JP7043098B2

JP7043098B2 - キナーゼ活性を阻害するためのジアニリノピリミジン系化合物

Info

Publication number: JP7043098B2
Application number: JP2020534864A
Authority: JP
Inventors: 義漢王; 煥銀李
Original assignee: Shenzhen Targetrx Inc
Current assignee: Shenzhen Targetrx Inc
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2022-03-29
Anticipated expiration: 2038-12-12
Also published as: WO2019120121A1; US11254696B2; JP2021506942A; CN109627263B; CN109627263A; EP3715343A4; US20210087213A1; EP3715343B1; EP3715343A1

Description

本発明は、医薬分野に属する。具体的には、本発明は、プロテインチロシンキナーゼに対して阻害活性を有するジアニリノピリミジン系化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。

退形成性リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体型プロテインチロシンキナーゼである。それは、１９９４年、ＭｏｒｒｉｓとＳｈｉｏｔａらによって、分化大細胞型リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌａｒｇｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡＬＣＬ）における染色体再構成の産物として発見された。最もよく見られる融合方式は、第５染色体のＮＰＭ（Ｎｕｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ）遺伝子が第２染色体のＡＬＫ遺伝子と融合する。ＡＬＫ陽性のＡＬＣＬ患者のほぼ７５％は、ＮＰＭ－ＡＬＫ融合タンパク質が検出された。

その後の研究より、炎症性筋線維芽細胞腫やびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのさまざまな癌に、異なるＡＬＫ融合方式が存在することが分かった。それにもかかわらず、抗腫瘍薬の有効な標的としてのＡＬＫキナーゼの重要性は、完全に認識されていなかった。２００７年にＳｏｄａらは、非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）におけるＥＭＬ４－ＡＬＫ融合タンパク質の発生率が５％であることを判明することまでに、ＡＬＫキナーゼは、抗腫瘍薬のターゲットとしての重要性が強調された。これは、世界中の癌患者の中で、肺癌が第１位にランクされているためである。米国では毎年８，０００件を超える新しいＡＬＫ陽性肺癌の症例があり、中国では毎年新しい症例が６５，０００件を超え、且つ世界中の肺癌の５年生存率はわずか１５％である。ＥＭＬ４－ＡＬＫ遺伝子陽性の患者が一般に上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）またはＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス（Ｋｉｒｓｔｅｎｒａｔｓａｒｃｏｍａｖｉｒｕｓ，ＫＲＡＳ）変異を持たないため、ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合遺伝子が非小細胞肺癌のユニークな分子標的になることは、注目されている。そのほか、ＡＬＫ遺伝子の増幅または点突然変異は、神経芽細胞腫（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｓ）、未分化甲状腺癌（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ）および卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ）で発見された。

ＡＬＫ融合遺伝子を標的とする世界初の小分子阻害剤クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ，Ｘａｌｋｏｒｉ）は、ファイザーによって開発された第一世代のＡＬＫ阻害剤である。しかしながら、クリゾチニブはＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣの患者で６０～７４％の客観的応答率および良好な無増悪生存期間の中央値（８－１１ヶ月）を達成したが、ほとんどの患者は治療の１年後に再発し、つまり、獲得耐性が生じた。ＡＬＫ融合遺伝子の強化、シグナル伝達バイパスの活性化、ＡＬＫキナーゼ領域の二次変異、およびその他のメカニズムを含む、クリゾチニブに対する獲得耐性のメカニズムは特定されている。ＡＬＫ陽性患者の約４０％は、クリゾチニブ治療を受けた当初、客観的な応答がなく、クリゾチニブ耐性患者の３分の１は、二次変異が発生し、二次耐性（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を誘発する。

セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ，Ｚｙｋａｄｉａ，ノバルティス社）やアレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ，Ａｌｅｃｅｎｓａ，ロシュ社）などの複数の第２世代のＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ治療に対する薬剤耐性の欠点を効果的に克服できる。しかし、これらの第２世代の阻害剤は、ほとんどのクリゾチニブ耐性変異を効果的に克服できるが、一部の変異にはまだ効果がない。例えば、セリチニブはＦ１１７４Ｃ／Ｖに治療効果がなく、アレクチニブはＩ１１７１Ｎ／Ｔ／Ｓに治療効果がなく、またどちらもＧ１２０２Ｒに治療効果がない。したがって、より効果的で安全な新規ＡＬＫ阻害剤の開発が切望されている。

本発明は、より良好なＡＬＫキナーゼ阻害活性、および薬剤耐性変異Ｌ１１９６Ｍに対する高い選択性を有し、ＡＬＫキナーゼによる疾患の治療、予防および緩和に用いられる新規ジアニリノピリミジン系化合物、ならびにそれらを含む医薬組成物、調製方法及び使用を提供する。

これに関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体を提供する。

ただし、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子とともに５～７員の縮合環を形成していてもよく；
連結基Ｗは、以下の１）～２）から選択され、
１）Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_３－Ｃ_８カルボシクリレン、３～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ_６－Ｃ_１４アリーレンまたは５～１０員のヘテロアリーレン；ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_４）－；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニルオキシ、または置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ_８は、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲ_２、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール、または５～１０員ヘテロアリールであり；２つの隣接するＲはともに、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、置換されていてもよい５～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１４アリール、または置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールを形成していてもよい。

別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記の医薬組成物に提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。

別の態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤を本発明の化合物と混合して医薬組成物を形成することを含む上記の医薬組成物を調製する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、本発明の化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含み、さらに他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とする被験者におけるＡＬＫ変異による癌関連病症を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫瘍（例えば、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫）；食道癌、軟部組織癌（例えば、横紋筋肉腫など）；未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られている非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のようなさまざまな形態のリンパ腫；さまざまな形態の白血病からなる群から選択される。好ましい実施形態において、非小細胞肺癌は、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌である。特定の実施形態において、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で前記の化合物を投与される。特定の実施形態において、前記の化合物は長期間投与される。

本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるである

定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４、Ｃ_１－Ｃ_３、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_５、Ｃ_２－Ｃ_４、Ｃ_２－Ｃ_３、Ｃ_３－Ｃ_６、Ｃ_３－Ｃ_５、Ｃ_３－Ｃ_４、Ｃ_４－Ｃ_６、Ｃ_４－Ｃ_５、およびＣ_５－Ｃ_６のアルキル基を含む。

本明細書中に記載される場合、以下に定義される基のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された基を含むことが、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。

「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基を指し、本明細書中では「低級アルキル基」とも称される。一部の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基は特に好ましい。前記のアルキル基の例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ_５）、第３級アミル（Ｃ_５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルキル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキル基」）か、または、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル基」）。一部の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル（例えば、－ＣＨ_３）である。一部の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基である。

「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基」とは、２～６個の炭素原子と１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブテニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブテニル）。一部の実施形態において、Ｃ_２－４アルケニル基は特に好ましい。前記のアルケニル基の例として、エテニル（Ｃ_２）、１－プロペニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルケニル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル基」）か、または、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル基」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ_２－６アルケニル基である。一部の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ_２－６アルケニル基である。

「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基」とは、２～６個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合）、および必要に応じて、１個以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ_２－４アルキニル基は特に好ましい。一部の実施形態において、アルキニル基は、二重結合を全く含まない。１個以上の炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブチニル）か、または末端に存在し得る（例えば、１－ブチニル）。前記のアルキニル基の例として、エチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）、ペンチニル（Ｃ_５）、３－メチルブト－１－イニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各アルキニル基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル基」）か、または、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル基」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ_２－６アルキニル基である。一部の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ_２－６アルキニル基である。

「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基」とは、－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基は特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ基」とは、－ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ_１－Ｃ_６アルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、および１，２－ジメチルブチルチオが挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基」とは、－ＮＨＲまたは－ＮＲ_２基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミノ基は特に好ましい。具体的に、前記のＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル基」とは、－（＝Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_４アルカノイル基は特に好ましい。例示的な前記のＣ_１－Ｃ_６アルカノイル基として、－（＝Ｏ）ＣＨ_３、－（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆ、－ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、ＦまたはＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン含有基は、Ｆである。

したがって、「Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基」と「Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ基」とは、１個以上のハロゲン基に置換された前記の「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」と「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基」を指す。一部の実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル基は特に好ましく、Ｃ_１－Ｃ_２ハロアルキル基はより好ましい。一部の実施形態において、Ｃ_１－４ハロアルコキシ基は特に好ましく、Ｃ_１－Ｃ_２ハロアルコキシ基はより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ_２、２，２，２－トリフルオロ－１，１－エチル－エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシ基として、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３等が挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_３－Ｃ_８炭素環基」または「３～８員炭素環基」とは、３～８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、５～８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ_５－Ｃ_８炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、３～６個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基であるＣ_３－Ｃ_６炭素環基は好ましい。一部の実施形態において、５個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基である５員炭素環基は好ましい。炭素環基は、上記の炭素環基環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基とともに縮合した環系も含み、ここで、結合点は、炭素環基環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を示す。例示的な前記の炭素環基として、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロペンタジエニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）等が挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、各炭素環基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換炭素環基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換炭素環基」）。一部の実施形態において、炭素環基は非置換Ｃ_３－Ｃ_８炭素環基である。一部の実施形態において、炭素環基は置換Ｃ_３－Ｃ_８炭素環基である。

「３～８員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１～３個の環ヘテロ原子を有する３～８員の非芳香環系を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。その中には、炭素、窒素、硫黄およびリン原子もそれらの酸化状態で存在してもよく、例えばＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｐ（Ｏ）などである。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～７員非芳香環系である４～７員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香環系である５～８員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する４～６員非芳香環系である４～６員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子と１～３個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系である５～６員ヘテロシクリルは好ましい。一部の実施形態において、環炭素原子和１～３個の環ヘテロ原子を有する５員非芳香環系である５員ヘテロシクリルはより好ましい。一部の実施形態において、上述した３～８員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリル、５～８員ヘテロシクリル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロシクリル、および５員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）から選択される環ヘテロ原子を１～３個（より好ましくは１個または２個）含む。別段特定されない限り、各ヘテロシクリルは、独立して、置換されていてもよい、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、非置換３～８員ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ヘテロシクリルは、置換３～８員ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルには、結合点が炭素環基の環上に存在する上記のヘテロシクリル環が１つ以上の炭素環基とともに縮合した環系、或いは、結合点がヘテロシクリルの環上に存在する上記のヘテロシクリルが１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基とともに縮合した環系も含み、このような場合、環の員数は、引き続き複素環系内の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルとして、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリルとして、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサチオラニル（ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｙｌ）（１，２－オキサチオラニル、１，３－オキサチオラニル）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、およびオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルとして、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、ジヒドロピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルとして、トリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリルとして、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個または２個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基として、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、およびオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員のアリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル（本明細書中で５，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、インドリニルジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_６アリール環に縮合された例示的な６員のヘテロシクリル（本明細書中で６，６－二環式ヘテロシクリルとも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基」または「６～１４員アリール基」とは、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ_６－_１４アリール基」）を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール基」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール基」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール基」；例えば、アントリル）。「Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基」は、上記のアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合した環系も含み、ここで、原子団または結合点は、上記のアリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数は、引き続き上記のアリール環系内の炭素原子の数を示す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン（ａｃｅｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌｅｎｅ）、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、各アリール基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換アリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール基」）。一部の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ_６－１４アリール基である。一部の実施形態において、アリール基は置換Ｃ_６－１４アリール基である。

「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。一部の実施形態において、環炭素原子および１～４个環ヘテロ原子を有する５員の単環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有される６個のπ電子を有する）の基である５員ヘテロアリール基は好ましく、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、結合点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、上記のヘテロアリール環が１つ以上の炭素環基または複素環基と縮合した環系を含み、ここで、結合点は、上記のヘテロアリール環上に存在し、このような場合、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環の員数を示す。別段特定されない限り、各ヘテロアリール基は、独立して、置換されてもよく、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール基」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換５～１０員ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は置換５～１０員ヘテロアリール基である。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基などは、置換されていてもよい。一般に、用語「置換される」は、用語「されていてもよい」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所定の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基（安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基）による置換を含む。本発明では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、且つ安定した部分を形成する、本明細書中に記載される水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。

例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換される；

または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂもしくは＝ＮＯＲ^ｃｃ基で置換される；

各Ｒ^ａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換される；
各Ｒ^ｂｂは、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換される；

各Ｒ^ｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換される；

各Ｒ^ｄｄは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲ^ｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る；

各Ｒ^ｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｇｇ基で置換される；

各Ｒ^ｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｇｇ基で置換される；

各Ｒ^ｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１－６アルキル基）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１－６アルキル基）（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基、－ＳＯ_２ＯＣ_１－６アルキル基、－ＯＳＯ_２Ｃ_１－６アルキル基、－ＳＯＣ_１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ_１－６アルキル基）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１－６アルキル基）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１－６アルキル基）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１－６アルキル基）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１－６アルキル基）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－６アルキル基）_２、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ペルハロアルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_３－１０炭素環基、Ｃ_６－１０アリール基、３～１０員複素環基、５～１０員ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲ^ｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ^－は、対イオンである。

例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換され、ここで、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、上記の通りである。

他の定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機と有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、アミノ基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩であるか、あるいはイオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。

投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。

「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。

他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。

他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。

他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。

「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。

化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）で表れる化合物、その薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体を指す。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。

当該実施形態において、好ましくは、Ｒ_１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、またはオキシラニルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ_１はＣｌである。

当該実施形態において、好ましくは、Ｒ_２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、またはメチルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ_２はＨである。

当該実施形態において、好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子とともに５～７員の縮合環を形成していてもよく；好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０～２個含む５～７員縮合芳香環を形成し；好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子とともに、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を０～２個含む５員縮合芳香環を形成し；好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子とともに、縮合したピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環またはフラン環を形成する。

当該実施形態において、好ましくは、連結基Ｗは、以下の１）～２）から選択され、
１）Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_３－Ｃ_８カルボシクリレン、３～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ_６－Ｃ_１４アリーレンまたは５～１０員のヘテロアリーレン；ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_４）－；
好ましくは、Ｗは、以下の１）～２）から選択され、
１）Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３－Ｃ_１０カルボシクリレン、３～１０員カルボシクリレン、ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり、ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_４）－；
より好ましくは、Ｗは、以下の１）～２）から選択され、
１）－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣ（ＣＨ_３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、

；ここで、＊はベンゼン環に結合することを表し、＃はＮ原子に結合することを表し；
２）－Ｃ（＝Ｏ）－。

当該実施形態において、好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；より好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルからなる群から選択され、或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３員、４員、５員または６員のヘテロシクリルを形成する。

当該実施形態において、好ましくは、－Ｗ－ＮＲ_５Ｒ_６は、以下の構造から選択され、

好ましくは、－Ｗ－ＮＲ_５Ｒ_６は、以下の構造から選択され、

当該実施形態において、好ましくは、Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニルオキシ、または置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ_２は、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ_２は、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、または－ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択され；最も好ましくは、Ｒ_２は－ＯＣＨ_３である。

当該実施形態において、好ましくは、Ｒ_８は、化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲ_２、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－Ｃ_１４アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；２つの隣接するＲはともに、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、置換されていてもよい５～８員のヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ_６－Ｃ_１４アリール、または置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールを形成していてもよく；Ｒ_８は、化学的に許容される限り、Ｈ、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲ_２、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または３～１０員ヘテロシクリルであり；２つの隣接するＲはともに、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、置換されていてもよい５～８員ヘテロシクリルを形成していてもよく；好ましくは、Ｒ_８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ_２）、または－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ_８は、Ｈ、またはメチルから選択される。

他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）－（ＩＩｍ）で表われる化合物に関する。

ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＷは、上記で定義した通りである。

他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）－（ＩＩｍ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。

ここで、
Ｗは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３－Ｃ_１０カルボシクリレン、３～１０員カルボシクリレンからなる群から選択され、ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、または置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。

一部の実施形態において、Ｗは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３－Ｃ_１０カルボシクリレン、３～１０員カルボシクリレンからなる群から選択され、ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；ここで、Ｒ_３は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
好ましくは、Ｗは、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキレンから選択され；ここで、Ｒ_３は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；好ましくは、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣ（ＣＨ_３）Ｈ－、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－からなる群から選択され；

好ましくは、Ｗは、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリレンから選択され；ここで、Ｒ_３は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；好ましくは、Ｗは、

から選択され；
好ましくは、Ｗは、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよい３～１０員カルボシクリレンから選択され、且つＷがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、Ｒ_３は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；好ましくは、Ｗは、

から選択され；ここで、＊はベンゼン環に結合することを表し、＃はＮ原子に結合することを表す。

一部の実施形態において、好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；

一部の実施形態において、好ましくは、－Ｗ－ＮＲ_５Ｒ_６は、以下の構造から選択され、

一部の実施形態において、好ましくは、Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され；好ましくは、Ｒ_７は－ＯＣＨ_３である。

一部の実施形態において、好ましくは、Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ_８は、Ｈ、またはメチルから選択され。

他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）で表われる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体に関する。

ただし、
ＷはＣ_１－Ｃ_６アルキレンから選択され；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
Ｒ_３は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；或いは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシから選択され；
Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。

一部の実施形態において、好ましくは、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣ（ＣＨ_３）Ｈ－、または－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－からなる群から選択され；

一部の実施形態において、好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、またはメチルから選択され；好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい５～６員ヘテロシクリルを形成し；好ましくは、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよいピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環を形成する。

一部の実施形態において、好ましくは、Ｒ_７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ造から選択され；好ましくは、Ｒ_７は－ＯＣＨ_３である。

一部の実施形態において、好ましくは、Ｒ_８は、Ｈ、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ_８は、Ｈ、またはメチルから選択される。

最も好ましい実施形態において、上記の式（Ｉ）、（ＩＩａ）－（ＩＩｍ）で表れる化合物は、以下の化合物である。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。

本発明には、本発明の化合物のすべての適切な同位体誘導体も含む。本発明化合物の同位体誘導体は、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが原子質量において天然に典型的に見られる原子質量と異なる原子によって置換されていると定義される。本発明の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓおよび^３６Ｃｌが挙げる。例えば^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体を導入したものなどの本発明の化合物の一部の同位体誘導体は、薬物および／または基質の組織分布に関する研究に用いることができる。トリチウム化（即ち、^３Ｈ）と炭素－１４（即ち、^１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。また、同位体（例えば、重水素、すなわち^２Ｈ）で置換されることは、体内の半減期の増加または投与量の減少など、代謝の安定性が高くなることにより得られる治療上の利点を提供することができるため、好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体誘導体は、通常、通常のプロセス、例えば例示した方法や、以下の実施例で説明するような、同位体を含む適切な試薬を用いる方法により調製することができる。

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、非晶質または結晶質のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶形として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶形」という用語は、特定の結晶が積み重なって配列する化合物の結晶形（またはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての結晶形は同じ元素組成を持つ。通常、異なる結晶形は、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度も異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度、およびその他の要因により、１つの結晶形が支配的になる可能性がある。化合物の様々な結晶形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。

当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体を「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。

さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａ、ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎとＨ．Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄｏｒａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｏｖｅｒｃｏｍｅｂｙｔｈｅｕｓｅｏｆｐｒｏｄｒｕｇｓ”、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。

プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで式（Ｉ）で表れる化合物を放出する任意の共有結合の担体である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作、或いはインビボで切断させて母体化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミンまたはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミンまたはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表れる化合物のアルコール、メルカプト基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。

医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。

本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、ほかの治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。

以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。

例示的な製剤１－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３～３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１～１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤２－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で３０～９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０～３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤３－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で９０～１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０～５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤４－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０～２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０～８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤５－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０～２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０～９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤６－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０～４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０～１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤７－錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０～９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０～３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。

例示的な製剤８－カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。

例示的な製剤９－液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。

例示的な製剤１０－注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。

投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。

通常、有効量で本発明によって提供される化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。

本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。

本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。

本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体を通過する活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。

経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。

経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。

経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。

注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えない。

経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。

注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。

経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。

経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。

本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。

治療法
本発明は、癌の治療に使用するための、治療を必要とする対象への本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは本発明の前記の医薬組成物の投与を提供する。一部の実施形態において、癌は、ＡＬＫによる癌である。一部の実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。

「治療有効量」は、癌細胞の増殖または拡散、腫瘍のサイズまたは数、或いは癌のレベル、病期、進行または重症度などの他の尺度の検出可能な死滅または阻害に有効な量である。必要とされる正確な量は、対象に応じて異なり、対象の種族、年齢、および全体的な健康状態、疾患の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法、他の治療法との併用治療などによって確定される。

本明細書は、キナーゼ関連疾患、このような疾患の症状、またはキナーゼによって媒介される他の生理学的事象の影響を治療または調節するための生物学的特性を有する化合物が開示される。例えば、本明細書に開示される多くの化合物は、ＡＬＫ、ｆａｋおよびｃ－ｍｅｔのチロシンキナーゼ活性を阻害することができ、特に、癌の成長、進行および／または転移を媒介すると考えられるチロシンキナーゼを阻害することができる。また、本明細書に開示される多くの化合物は、癌細胞株に対して有効なインビトロ活性を有することが見出された。したがって、このような化合物は、癌（固形腫瘍およびリンパ腫ならびに他の治療法に耐性のある癌を含む）を治療する目的で使用される。

一部の実施形態において、癌は、ＡＬＫ駆動の癌である。一部の実施形態において、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態において、癌はＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、癌は局所進行性または転移性のＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、癌／患者は、以前にクリゾチニブまたは別のチロシンキナーゼ阻害剤で治療されたことがある。一部の実施形態において、癌／患者は、以前にＡＬＫ阻害剤で治療されたことがない。

このような癌には、乳癌、非小細胞肺癌、神経腫瘍（例えば、膠芽細胞腫および神経芽細胞腫）；食道癌、軟部組織癌（例えば、横紋筋肉腫など）；未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られる非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのさまざまな形態のリンパ腫；さまざまな形態の白血病；およびＡＬＫまたはｃ－ｍｅｔに媒介される癌が含まれるが、これらに限定されない。

未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体サブファミリーに属する細胞膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られているヒト非ホジキンリンパ腫サブタイプに関与することにより、最初に同定された。通常、ＡＬＫは、哺乳類細胞での分布が制限されており、胚発生時の神経系のみに顕著なレベルで見られ、脳発生におけるＡＬＫの役割の可能性を示す。

正常発生におけるその役割に加えて、神経芽細胞腫、神経外胚葉腫瘍および膠芽細胞腫ならびに乳癌および黒色腫などの様々な腫瘍に由来する細胞株で全長の正常ＡＬＫの発現を検出した。

他のＲＴＫと同様に、転座はＡＬＫ遺伝子に影響を及ぼし、その結果、発癌性融合キナーゼの発現をもたらし、最も一般的に見られるのはＮＰＭ－ＡＬＫである。例えば、未分化大型細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の約６０％は、ヌクレオホスミン（ＮＭＰ）とＡＬＫの細胞内ドメインからなる融合タンパク質を生成する染色体変異に関連する。このような変異タンパク質、ＮＰＭ－ＡＬＫは、下流のエフェクターの活性化を介してその発癌特性を発揮する恒常的活性チロシンキナーゼドメインを有する。実験データは、恒常的活性ＡＬＫの異常な発現がＡＬＣＬの発病に直接関係すること、およびこのようなＡＬＫの阻害がＡＬＫ陽性リンパ腫細胞の増殖を著しく阻害する可能性があることを示した。また、恒常的に活性化されたキメラＡＬＫは、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）（主に子供および若い成人に影響を与えるゆっくりと成長する肉腫である）の約６０％に存在することが実証された。さらに、最近の報告では、食道の扁平上皮癌（ＳＣＣ）の症例の場合、バリアントＡＬＫ融合体ＴＰＭ４－ＡＬＫが発生したことを記載した。したがって、ＡＬＫは、非造血系および造血系の両方の悪性腫瘍における発癌に関係するＲＴＫの数少ない例の１つである。最近、染色体２ｐ内の反転により、非小細胞肺癌細胞において棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の一部を含む融合遺伝子を形成することが報告された。

一部の実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、単一の治療剤として、または現在の化学療法と組み合わせて、ＡＬＣＬ、ＩＭＴ、増殖性病症、膠芽細胞腫および本明細書で引用される他の可能性のある固形腫瘍に用いられる場合、耐久性のある治療法を作り出すことができ、または単一の治療剤としてそのような治療を必要とする患者の再発を予防する維持作用に使用することができる。

本明細書に開示される化合物は、化合物が唯一の活性薬剤である治療レジメンの一部として投与するか、または併用療法の一部として１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。併用療法の１つの成分として投与される場合、投与される治療薬は、異なる時点（例えば、互いに７２時間、４８時間、または２４時間以内に）で同時または順次に投与される別個の組成物として調製され、或いは、治療剤は、一緒に単一の医薬組成物として調製され、同時に投与される。

したがって、本発明の化合物の投与は、癌を予防または治療する少なくとも１つ当業者に知られている別の治療剤（例えば、放射線療法または細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤、およびほかの薬物）と併用して、癌の症状またはいずれかの薬物の副作用を改善することができる。別の治療剤の例としては、免疫療法用薬剤（例えば、ＰＤ－１またはＰＤＬ－１阻害剤）、抗血管新生薬剤（例えば、ベバシズマブ）、および／または化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。

固定用量として調製される場合、このような組み合わせ製品は、許容される用量範囲内で本明細書に開示される化合物を使用することができる。また、組み合わせ製剤が適切である場合、本明細書に開示される化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤と順次に投与することができる。本明細書に開示される化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の投与の前に、同時に、または後に投与することができる。

現在、原発腫瘍の標準的な治療は、手術切除、その後の適切な時期の放射線療法または化学療法からなり、一般的に静脈内投与される。典型的な化学療法レジメンは、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管阻害薬からなる。使用される化学療法剤の用量は、最大許容用量をわずかに下回るので、用量制限毒性には、通常、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症などが含まれる。

商業的使用、臨床評価、および前臨床開発において利用可能な抗腫瘍剤は多く存在し、それらを選択して併用薬物の化学療法によって癌の治療に用いられる。また、このような抗腫瘍剤として、数種類の主要な抗腫瘍薬、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤、および混合薬剤がある。

他の治療剤の例としは、抗癌性アルキル化剤または挿入剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、およびイホスファミド）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート）；プリン拮抗薬またはピリミジン拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル、シタラビール、およびゲムシタビン）；紡錘体阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびパクリタキセル）；ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン）；無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンまたはオキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ））；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドまたはメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５７３、または米国特許第７０９１２１３号に開示されている他の化合物）；プロテアソーム阻害剤（（例えば、ベルケイド）、他のプロテアソーム阻害剤（例えば、Ｓｒｃ、Ｂｃｒ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、ａｕｒｏｒａ－２、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ－３）、ＥＧＦＲキナーゼ（例えば、イレッサ、タルセバなど）、ＶＥＧＦ－Ｒキナーゼ、ＰＤＧＦ－Ｒキナーゼなどの阻害剤）；抗体、可溶性受容体、癌に関する受容体またはホルモンに対する他の受容体拮抗薬（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびＩＧＦ－Ｒなどの受容体；およびハーセプチン、アバスチン、アービタックスなどの薬剤を含む）などの１つまたは複数の薬物が挙げられるが、これらに限定されない。他の治療剤の例としては、ジロプリム、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原に対する抗体（例えば、ＭＬＮ－５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬおよびＭＬＮ２７０４）、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、グリアデル・ウェファー（ＧｉａｄｅｌＷａｆｅｒ）、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン－エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーム、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓＢ溶液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５－ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブ－オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イリノテカン（または、ＭＬＮ５７６（ＸＲｌ１５７６）などの抗体を含む他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミゾール、リポソームダウノルビシン、メルファラン、Ｌ－ＰＡＭ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８またはＭＬＮ６０８（または、ｆｌｔ－３受容体チロシンキナーゼ、ＰＤＦＧ－Ｒまたはｃ－ｋｉｔの他の阻害剤）、イトキサントロン（ｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、リツキシマブ、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テニポシド、ＶＭ－２６、トポテカン、トレミフェン、２Ｃ４（または、ＨＥＲ２を介したシグナル伝達を妨害する他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、またはパミドロネート、ゾレドロネートまたは他のビスホスホネートが挙げられるが、これらに限定されない。

実施例
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。

一般に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、不活性溶媒中、室温から還流温度（例えば、０℃～１００℃、好ましくは０℃～８０℃）で行われる。通常、反応時間は０．１～６０時間、好ましくは０．５～２４時間である。

実施例１（２－（（５－クロロ－２－（（６－（４－（ジメチルアミノ）メチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１（０．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、濃硫酸（１ｍＬ）をゆっくり滴下した後、昇温して還流させ、窒素雰囲気下でこの温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８２．１％の収率で０．５２ｇの無色液体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋１）^＋．

工程２化合物３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２（０．５ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４，９０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、窒素雰囲気下でこの温度を保持して攪拌しながら１時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）で反応をクエンチし、５分間攪拌し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９２．２％の収率で白色固体０．４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．１（Ｍ＋１）^＋．

工程３化合物４の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３（４００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ，１０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（９０４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で反応混合物を攪拌して１時間反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、精製した固体を濾過し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製し、７４．９％の収率で白色固体３００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋１）^＋．

工程４化合物５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物４（１８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，２Ｍ）および氷酢酸（１滴）を滴下し、窒素雰囲気下、室温で攪拌して１０分間反応させ、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で攪拌して１時間反応させた。水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６０．０％の収率で白色固体１２６ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋１）^＋．

工程５化合物６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物５（１２６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（８ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（３．６ｍｍｏｌ，２０２ｍｇ）および塩化アンモニウム（０．６ｍｍｏｌ，３２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７４．１％の収率で褐色固体８０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８１．１（Ｍ＋１）^＋．

工程６化合物Ｔ－１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた２５ｍＬの一つ口フラスコに、化合物６（８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、化合物７（１３８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（０．６６ｍｍｏｌ，０．１３ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、４９．５％の収率で白色固体１００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ／ｐｐｍ：１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．

実施例２（２－（（２－（（４－（２－アミノエチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－２）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物１０の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物８（５．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を順次に加え、窒素雰囲気下で攪拌して溶液を形成し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（３．６ｇ，９０ｍｍｏｌ，６０％）をゆっくり添加し、０℃で攪拌して３０分間反応させ、化合物９（１１．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した後、氷浴を取り外し、反応混合物を１００℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製し、９８．１％の収率で白色固体８．３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ－１）^－．

工程２化合物１１の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１０（２．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、ＮａＣｌ（１．１７ｇ，２０ｍｍｏｌ）および水（０．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら３時間反応させた。室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製し、８４．１％の収率で白色固体１．９ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ－１）^－．

工程３化合物１２の合成
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１１（１．９ｇ，８．４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（３２０ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、窒素雰囲気下でこの温度を保持して攪拌しながら１時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）で反応をクエンチし、５分間攪拌し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９．０％の収率で白色固体１．３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９８．１（Ｍ＋１）^＋．

工程４化合物１３の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１２（１．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（４０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（３９．６ｍｍｏｌ，２．２３ｇ）および塩化アンモニウム（６．６ｍｍｏｌ，３５０ｍｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７７．１％の収率で褐色固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋１）^＋．

工程６化合物１４の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１３（８５０ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ）、化合物７（１．６ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（７．６４ｍｍｏｌ，１．５３ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５２．９％の収率で白色固体１．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６） δ／ｐｐｍ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．

工程７化合物１５の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１４（１．７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ＣＢｒ_４（４．１ｍｍｏｌ，１．３６ｇ）を添加し、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ，１．０８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して１ｈ反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、４９．５％の収率で白色固体９６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．１，５１１．１（Ｍ＋１）^＋．

工程８化合物Ｔ－２の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１５（１０２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、アンモニア水（３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６７．４％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例３（２－（（５－クロロ－２－（（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－３）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１５（１０２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６３．４％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０４－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例４（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－４）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１５（１０２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ピペリジン（５１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５８．５％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ／ｐｐｍ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６２（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ）．

実施例５（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－５）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１５（１０２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｎ－メチルピペラジン（６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５６．８％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ／ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例６（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２－モルホリノエチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－６）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１５（１０２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、モルホリン（５２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５８．２％の収率で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ／ｐｐｍ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例７（２－（（２－（（４－（１－アミノエチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－７）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物１７の合成
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの３つ口フラスコに、化合物１（２．７５ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で攪拌して溶液を形成し、０℃まで冷却し、無水ＤＭＦ（３滴）を添加した後、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（１６．７４ｍｍｏｌ，８．３７ｍＬ，２Ｍ）をゆっくり滴下し、その後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して１時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、トルエン（４０ｍＬ）に溶解し、攪拌して窒素雰囲気下でＭｇＣｌ_２（９２７ｍｇ，９．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３８ｇ，３３４．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物９（２．２１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で攪拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６１．７％の収率で淡黄色固体１．６８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９６．１（Ｍ＋１）^＋．

工程２化合物１８の合成
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、化合物１７（５００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、酢酸アンモニウム（１．９７ｇ，２５．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（３２２ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応装置に設置し、１２０℃に昇温し、攪拌して１０分間反応させた。室温まで冷却し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、９９．５％の収率で無色油状物５００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋１）^＋．

工程３化合物１９の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１８（５００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、トリエチルアミン（１．２９ｇ，１２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で冷却して無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ，１．０７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で攪拌して３０分間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３０．９％の収率で淡黄色固体２３０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４化合物２０の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物１９（２３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，６０％）を添加し、真空にして水素で３回置換し、水素ガスのバルーン下、室温で攪拌して一晩反応させた。触媒を濾別し、メタノール（５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、溶媒を留去し、８７．２％の収率で黄色固体１８０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋１）^＋．

工程５化合物２１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２０（１８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、化合物７（２３９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１．０３ｍｍｏｌ，０．２１ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８０．６％の収率で白色固体０．３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋１）^＋．

工程６化合物Ｔ－７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２１（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ，１１６ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌して一晩反応させた。水（１０ｍＬ）を添加してジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、８１．０％の収率で白色固体０．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８および実施例９（２－（（５－クロロ－２－（（４－（１－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－８）および（２－（（５－クロロ－２－（（４－（１－（メチルアミノ）エチル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－９）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｔ－７（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ホルムアルデヒド（１４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して１０分間反応させた。０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌して１時間反応させた。水（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、２５．７％の収率で白色固体として３０ｍｇのＴ－８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｓ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）；
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、１５％の収率で白色固体として１７ｍｇのＴ－９を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３ｚ，Ｊ＝３．０ｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，９Ｈ）．

実施例１０（２－（（２－（（４－（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１０）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物２３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２２（２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．７ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し、ヨードメタン（５．８ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下で室温で攪拌して一晩反応させた。水（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７７．３％の収率で白色固体１．８４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋１）^＋．

工程２化合物２４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、硝酸テトラブチルアンモニウム（６．７ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（８４５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＴＦＡＡ（１３ｍＬ）を滴下し、１５分間攪拌し、化合物２３（４．０ｇ，２２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して２時間反応させた。水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、５分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６１．６％の収率で無水油状物３．１ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．

工程３化合物２５の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２４（３．２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（６０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（７０．５ｍｍｏｌ，３．２ｇ）および塩化アンモニウム（１４．９ｍｍｏｌ，７９０ｍｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９１．８％の収率で褐色固体２．６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．１（Ｍ＋１）^＋．

工程４化合物２６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２５（１．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、化合物７（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１１．８ｍｍｏｌ，２．４ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３２．４％の収率で白色固体１．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋１）^＋．

工程５化合物Ｔ－１０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２６（１．２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ボランテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して攪拌しながら４時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３８．０％の収率で白色固体４６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．

実施例１１および実施例１２（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１１）および（２－（（５－クロロ－２－（（４－（１－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１２）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｔ－１０（３００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ホルムアルデヒド（１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して１０分間反応させた。０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌して１時間反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、１６．３％の収率で白色固体として５０ｍｇのＴ－１１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）；
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３０．０％の収率で白色固体として１５０ｍｇのＴ－１２を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．

実施例１３（２－（（２－（（４－（２－アミノプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１３）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物２７の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２６（１．６ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加え、攪拌しながら濃硫酸（１０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で反応液を１００に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ～５に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５１．１％の収率で白色固体８５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ－１）^－．

工程２化合物Ｔ－１３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２７（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して１５分間反応させ、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ，１４７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに攪拌して３時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流し、室温まで冷却し、塩酸（２０ｍＬ，６Ｍ）を加え、さらに還流して３時間反応させた。室温まで冷却し、アンモニウム水でｐＨ～１０に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、５８．４％の収率で白色固体１１０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１５（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ．Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）．

実施例１４および実施例１５（２－（（５－クロロ－２－（（４－（２－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１４）および（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１５）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｔ－１３（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ホルムアルデヒド（１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して１０分間反応させた。０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌して１時間反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３０．０％の収率で白色固体として１５０ｍｇのＴ－１４を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）；
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、１５．０％の収率で白色固体として５０ｍｇのＴ－１５を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ．Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．

実施例１６（２－（（２－（（４－（１－アミノプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１６）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物２８の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２２（４ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、－１０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２９．９２ｍＬ，２９．９２ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下し、１０分間攪拌し、ヨードメタン（４．３ｇ，２９．９２ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で窒素雰囲気下で室温で攪拌して一晩反応させた。水（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、７３．５％の収率で白色固体３．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）：７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２化合物２９の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、硝酸テトラブチルアンモニウム（６．７ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（８４５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＴＦＡＡ（１３ｍＬ）を滴下し、１５分間攪拌し、化合物２８（３．７ｇ，２２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して２時間反応させた。水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、５分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、６８．６％の収率で３．１ｇの無水油状物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋１）^＋．

工程３化合物３０の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物２９（３．１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（６０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（７０．５ｍｍｏｌ，３．２ｇ）および塩化アンモニウム（１４．９ｍｍｏｌ，７９０ｍｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９１．５％の収率で褐色固体２．４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７７．１（Ｍ＋１）^＋．

工程４化合物３１の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３０（１．４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、化合物７（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１１．８ｍｍｏｌ，２．４ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３３．４％の収率で白色固体１．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋１）^＋．

工程５化合物Ｔ－１６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３１（１．２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ボランテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して攪拌しながら４時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３７．８％の収率で白色固体４６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋１）^＋． ^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１７および実施例１８（２－（（５－クロロ－２－（（４－（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１７）および（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１８）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｔ－１６（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ホルムアルデヒド（１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して１０分間反応させた。０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌して１時間反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３０．０％の収率で白色固体として１５０ｍｇのＴ－１７を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、１５．０％の収率で白色固体として５０ｍｇのＴ－１８を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１９（２－（（２－（（４－（２－アミノエチル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－１９）の調製。

以下の経路によって合成された。

工程１化合物３４の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、ＮａＯＨ（２．７ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、化合物３２（１．１２ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）および化合物３３（１．０ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を滴下した後、反応混合物を窒素雰囲気下でさらに攪拌して２時間反応させた。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、９４．２％の収率で白色固体１．３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋１）^＋．

工程２化合物３５の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３４（３．１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）およびエタノール／水（６０ｍＬ，３／１）を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉（７０．５ｍｍｏｌ，３．２ｇ）および塩化アンモニウム（１４．９ｍｍｏｌ，７９０ｍｇ）を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して１時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９１．５％の収率で褐色固体２．４ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７７．１（Ｍ＋１）^＋．

工程３化合物３６の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３５（１．４ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、化合物７（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液（１１．８ｍｍｏｌ，２．４ｍＬ，５Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で１２０℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３３．４％の収率で白色固体１．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋１）^＋．

工程４化合物Ｔ－１９の合成
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３１（１．２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ボランテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ，１Ｍ）を滴下し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して攪拌しながら４時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３７．８％の収率で白色固体４６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４７－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例２０および実施例２１（２－（（５－クロロ－２－（（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－２０）および（２－（（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－５－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（化合物Ｔ－２１）の調製。

以下の経路によって合成された。

マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの一つ口フラスコに、化合物Ｔ－１９（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶液を形成し、ホルムアルデヒド（１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して１０分間反応させた。０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温下で攪拌して１時間反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、３０．０％の収率で白色固体として１５０ｍｇのＴ－２０を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、１５．０％の収率で白色固体として５０ｍｇのＴ－２１を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋１）^＋．１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．

実施例２２化合物の生物学的評価
本発明の化合物は、複数の試験で評価を行い、それらの生物学的活性を決定する。例えば、本発明の化合物は、注目されている様々なプロテインキナーゼを阻害する能力について試験される。試験された一部の化合物は、ＡＬＫキナーゼに対して強力な阻害活性を示す。

（１）キナーゼ阻害効果の評価
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭの原液を調製した。使用前に化合物をＤＭＳＯで０．１ｍＭ（１００倍の最終濃度の希釈液）に希釈し、３倍の勾配で１１個の濃度に連続希釈した。投与時に緩衝液で希釈して４倍の最終濃度の希釈液を調製した。

キナーゼアッセイ：緩衝液を調製した後、酵素を、異なる濃度で事前に希釈された化合物と混合し、各濃度２つのウェルで、室温下、３０分間置いた。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で６０分間反応させた（陰性対照および陽性対照を設置した）。反応完了後、抗体を加えて検出し、室温で６０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎ検出を行い、データを収集した。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェアによってデータを分析し、プロットグした。ＩＣ_５０値は次の式で算出した。（ＩＣ_５０＝［（ＡＢＳ試験－ＡＢＳ開始）／（ＡＢＳ対照－ＡＢＳ開始）］×１００）。ここで、ＡはＩＣ_５０≦２ｎＭを表し、ＢはＩＣ_５０が２～５ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ_５０が５～１０ｎＭであることを表す。

本発明の化合物は、上記のキナーゼ阻害アッセイで測定された結果、ＡＬＫおよびＡＬＫ［Ｌ１１９６Ｍ］に対して強力な活性を有することが見出された。代表的な実施例化合物の結果を以下の表１に示す。

（２）細胞毒性実験
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ法により、本発明の化合物のインビトロで培養した３つの細胞に対するインビトロ抗増殖活性を検出した。実験結果は、本発明の化合物が、インビトロで培養したＥＭＬ４－ＡＬＫおよびＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ変異細胞のインビトロ増殖に対して強力な阻害効果を有することを示す。

細胞株：Ｂａ／Ｆ３ｐａｒｅｎｔａｌ；Ｂａ／Ｆ３［ＥＭＬ４－ＡＬＫ］（ＷｕＸｉＰｈａｒｍａＴｅｃｈから入手）およびＢａ／Ｆ３［ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ］（ＷｕＸｉＰｈａｒｍａＴｅｃｈから入手）；ここで、Ｂａ／Ｆ３ｐａｒｅｎｔａｌは、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－３、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養し；Ｂａ／Ｆ３［ＥＭＬ４－ＡＬＫ］およびＢａ／Ｆ３［ＥＭＬ４－ＡＬＫＬ１１９６Ｍ］は、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。

試薬および材料：ＲＰＭＩ－１６４０（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号Ａ１０４９１－０１）；ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９１４１）；０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号２５２００）；ペニシリン－ストレプトマイシン、液体（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１５１４０－１２２）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０）；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３３６５）。

具体的な実験方法：
１．試験化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液を作製し、勾配希釈を行い、１０倍の作業濃度の溶液を得た。
２．対数増殖期の細胞を培養液で希釈して特定の細胞濃度に調整し、９６ウェルプレートに９０μｌの細胞懸濁液を加えて、細胞密度を所定の濃度にした。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで、一晩インキュベートした。
３．細胞を接種した９６ウェルプレートの各ウェルに１０μｌの薬物溶液を加えた。試験化合物は、最高濃度が２０μＭで、１０個の濃度で３倍勾配希釈し、２つのウェルで繰り返して測定した。
４．７２時間連続培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏで細胞生存率を検出した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して用量反応曲線を作成して、ＩＣ_５０を算出した。

本発明の化合物は、上記の細胞毒性実験で測定された。本発明の化合物が、Ｂａ／Ｆ３ＡＬＫおよびＢａ／Ｆ３ＡＬＫ［Ｌ１１９６Ｍ］に対して強力な活性を有し、且つＢａ／Ｆ３ｐａｒｅｎｔａｌ細胞よりも優れた選択性を有することを見出した。インビトロでの癌細胞の増殖に対する本発明の代表的な実施例の化合物の阻害効果の結果を以下の表２に示す。ここで、ＡはＩＣ_５０≦２５ｎＭを表し、ＢはＩＣ_５０が２５～５０ｎＭであることを表し、ＣはＩＣ_５０が５０～１００ｎＭであることを表し、ＤはＩＣ_５０が１００～２００ｎＭであることを表し、ＥはＩＣ_５０が２００～１０００ｎＭであることを表し、且つＥはＩＣ_５０≧１０００ｎＭを表す。

（３）代謝安定性評価。
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，ＳｉｇｍａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。

ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。

リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め調製された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨを７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。

ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ－６－ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。

停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液である。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソーム８１２．５μＬをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。

サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソーム或いはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。

代謝安定性アッセイ：予め冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。

データ分析：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ_1／２及びＣＬ_ｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク濃度に等しい。

ｔ_１／２（ｍｉｎ）；ＣＬ_ｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）

ヒトおよびラットの肝臓ミクロソームにおける本発明の化合物の代謝安定性を評価した。代謝安定性の指標としての半減期および肝固有クリアランスを以下の表３に示す。本発明の化合物は、代謝安定性を著しく改善することができる。

（４）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２つの群に分け、各群３匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物（経口１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。

標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。

ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。

血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称および時点を示した。分析まで血漿を－８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。

実験は、本発明の化合物が動物の体内でもより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示した。

上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
［請求項１］
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体であって、
［化１］

ただし、
Ｒ _１およびＲ _２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシ、置換されていてもよいＣ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ _１およびＲ _２は、それらが結合している原子とともに５～７員の縮合環を形成していてもよく；
連結基Ｗは、以下の１）～２）から選択され、
１）Ｃ _１－Ｃ _６アルキレン、Ｃ _１－Ｃ _６アルケニレン、Ｃ _１－Ｃ _６アルキニレン、Ｃ _３－Ｃ _８カルボシクリレン、３～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ _６－Ｃ _１４アリーレンまたは５～１０員のヘテロアリーレン；ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ _３で置換されていてもよく；
２）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ _４）－；
Ｒ _３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２、オキソ、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６ハロアルキル、またはＣ _１－Ｃ _６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ _４は、Ｈ、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル、またはＣ _１－Ｃ _６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ _５およびＲ _６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシ、置換されていてもよいＣ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ _５およびＲ _６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ _７は、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ _２－Ｃ _６アルケニルオキシ、または置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ _８は、化学的に許容される限り、Ｈ、ハロゲン、－Ｒ、－ＣＮ、－ＮＯ _２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲ _２、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－ＮＲＳ（＝Ｏ） _２Ｒ、－ＮＲＳ（＝Ｏ） _２ＮＲＲ、－ＯＲ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＲ、－Ｓ（＝Ｏ） _２Ｒ、－Ｓ（＝Ｏ） _２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ） _２ＮＲＲ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、または－ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲＲからなる群から選択され；ここで、Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _１－Ｃ _６アルコキシ、Ｃ _１－Ｃ _６ハロアルコキシ、Ｃ _１－Ｃ _６アルケニル、Ｃ _１－Ｃ _６アルキニル、Ｃ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ _６－Ｃ _１４アリールまたは５～１０員のヘテロアリールであり；２つの隣接するＲはともに、置換されていてもよいＣ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、置換されていてもよい５～８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ _６－Ｃ _１４アリール、または置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールを形成していてもよい、
式（Ｉ）で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
［請求項２］
Ｒ _１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシ、置換されていてもよいＣ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ _１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＨ _２Ｆ、－ＣＨＦ _２、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、またはオキシラニルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ _１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ _１はＣｌであり；
Ｒ _２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ _２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ _２、－ＯＨ、またはメチルからなる群から選択され；より好ましくは、Ｒ _２はＨであり；
或いは、Ｒ _１およびＲ _２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０～２個含む５～７員縮合芳香環を形成し；好ましくは、Ｒ _１およびＲ _２は、それらが結合している炭素原子とともに、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を０～２個含む５員縮合芳香環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
前記の化合物は、
［化２］

からなる群から選択され、
ここで、
Ｗは、Ｃ _１－Ｃ _６アルキレン、Ｃ _３－Ｃ _１０カルボシクリレン、３～１０員カルボシクリレンからなる群から選択され、ここで、Ｗがベンゼン環に結合している原子はＣである必要があり；ここで、上記の基は、１つまたは複数のＲ _３で置換されていてもよく；
Ｒ _３は、Ｈ、Ｃ _１－Ｃ _６アルキル、Ｃ _１－Ｃ _６ハロアルキル、またはＣ _１－６アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ _５およびＲ _６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシ、置換されていてもよいＣ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ _５およびＲ _６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ _７は、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルコキシ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６ハロアルコキシ、または置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ _８は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択される、
請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
［請求項４］
Ｗは、－ＣＨ _２－、－ＣＨ _２ＣＨ _２－、－Ｃ（ＣＨ _３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ _３） _２－、－Ｃ（ＣＨ _３）ＨＣＨ _２－、－Ｃ（ＣＨ _３） _２ＣＨ _２－、－Ｃ（ＣＨ _３）ＨＣ（ＣＨ _３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ _３） _２Ｃ（ＣＨ _３） _２－、
［化３］

からなる群から選択され；ここで、＊はベンゼン環に結合することを表し、＃はＮ原子に結合することを表す、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］
Ｒ _５およびＲ _６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ _１－Ｃ _６アルキル、置換されていてもよいＣ _３－Ｃ _１０カルボシクリル、または置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ _５およびＲ _６は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルを形成する、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項６］
－Ｗ－ＮＲ _５Ｒ _６は、
［化４］

［化５］

からなる群から選択され；
好ましくは、－Ｗ－ＮＲ _５Ｒ _６は、
［化６］

からなる群から選択される、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項７］
Ｒ _７は、－ＯＣＨ _３、－ＯＣＨ _２ＣＨ _３、－ＯＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _３、－ＯＣＨ（ＣＨ _３） _２、－ＯＣＦ _３、－ＯＣＨＦ _２、－ＯＣＨ _２Ｆ、または－ＯＣＨ _２ＣＦ _３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ _７は、－ＯＣＨ _３、－ＯＣＨ（ＣＨ _３） _２、または－ＯＣＨ _２ＣＦ _３からなる群から選択され；好ましくは、Ｒ _７は－ＯＣＨ _３である、
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項８］
Ｒ _８は、Ｈ、またはＣ _１－Ｃ _６アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ _８は、Ｈ、またはメチルから選択される、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項９］
前記の化合物は、
［化７］

からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
［請求項１０］
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
［請求項１１］
ＡＬＫに媒介される癌関連病症を治療するための薬物の調製における、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体、若しくは請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
［請求項１２］
前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病から選択される、請求項１１に記載の使用。
［請求項１３］
前記の非小細胞肺癌はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であり、前記のリンパ腫は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項１２に記載の使用。

Claims

式（Ｉ）：

ただし、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、および置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；或いは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子とともに５～７員の縮合環を形成していてもよく；
連結基Ｗは、Ｃ _１－Ｃ_６アルキレンであって、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
Ｒ _３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ _５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、および置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ _７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニルオキシ、および置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１－Ｃ _６アルキルから選択される、
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、および置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ _２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、および置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択され；
或いは、Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を０～２個含む５～７員縮合芳香環を形成する、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
前記の化合物は、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｗは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンであって、１つまたは複数のＲ_３で置換されていてもよく；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、および置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ _７は、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、および置換されていてもよい３～７員シクロアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、
請求項２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）ＨＣ（ＣＨ_３）Ｈ－、および－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－からなる群から選択される、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_１０カルボシクリル、および置換されていてもよい３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
－Ｗ－ＮＲ_５Ｒ_６は、

からなる群から選択される、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
Ｒ_７は、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、および－ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択される、
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
Ｒ_８は、Ｈ、およびＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択される、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
前記の化合物は、

からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
からなる群から選択される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
ＡＬＫに媒介される癌関連病症を治療するための医薬の調製における、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体、若しくは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病から選択される、請求項１２に記載の使用。
前記の非小細胞肺癌はＡＬＫ陽性非小細胞肺癌であり、前記のリンパ腫は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項１３に記載の使用。