JP2013505927A - プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法 - Google Patents
プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2009年9月25日に出願された米国特許出願第61/245,773号に対する優先権を主張する。上記出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
新規治療剤の探求は近年、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解によって著しく促進されている。集中的になされている研究の主題となっている酵素の1つの重要な部類はプロテインキナーゼである。
R1は−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式(cycloaliphatic)、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、J1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2、R3、R4およびR5のそれぞれは独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2、R3、R4およびR5でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2、J3、J4およびJ5の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R3とR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R6で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはJBの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC3〜8脂環式であるか、あるいは任意選択で、R7はR1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換された5〜7員複素環を形成し、
R8は−HまたはR9であり、
R9はC1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1はJQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または各Q2は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはJBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択され、
qは0または1である]
を調製する方法に関する。
で表される化合物を生成させるステップと、
b)i)R12が−NO2であり、R11が−OR14である場合、
1)適切な環化条件下で、構造式(B)で表される化合物を環化させて構造式(II):
2)任意選択で、構造式(II)で表される化合物をR9−LG2(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(I)で表される化合物(R8は−H以外である)を生成させるステップ、または
ii)R12がハロゲンであり、R11が−NHR13である場合、
1)適切な環化条件下で、構造式(B)で表される化合物を環化させて構造式(I)で表される化合物を生成させ、
2)任意選択で、R13が−Hである場合、ステップb)ii)1)で生成された化合物をR9−LG2(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(I)で表される化合物(R8は−H以外である)を生成させるステップと
を含む。
本発明の方法は一般に、環化ステップの前に、構造式(I)のピリミジン環への−NR1R7の導入を利用してピリミジン環と縮合した環(例えばピペラジン−2−オン(peperazin−2−one)またはジアゼピン−5−オン)を形成させる。特定の理論に拘泥するわけではないが、環化に先行した早期アミノ化(特にアリールおよびヘテロアリールアミン、例えばアニリンのための早期アミノ化)は、最終化合物の精製プロセスの便宜上有益である可能性がある。一般に、アミン、特にアリールおよびヘテロアリールアミンは潜在的に有害である。もし製造ラインの後の方の段階(例えば、環化後のアニリン化)でそうした物質を使用した場合、それらから最終生成物を精製するのは、特に大規模な製造ラインにおいて、煩雑で費用がかかる可能性がある。例えば、精製プロセスの間にいくらかの中間体化合物を失うことは、いくらかの最終生成物を失うことより許容できることである。本発明の方法の特定の態様を、以下のスキームおよび後続の調製例で示す。別段の指定のない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は本明細書で説明する通りである。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換される。具体的には、R1は、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである。具体的には、R1は任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである。より具体的には、R1は任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである。より具体的には、R1は任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである。より具体的には、R1は任意選択で置換されたフェニルである。
具体的には、前記脂肪族および脂環式は独立にそれぞれアルキルおよびシクロアルキルである。
より具体的には、各Tはハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R6は−H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜7脂環式、任意選択で置換された3〜7員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである。
R8は−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
R1は、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC6〜10アリール、または任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである。
R7は−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
R1は任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC6〜10アリール、または任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである。
R6は−H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜7脂環式、任意選択で置換された4〜7員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである。
R1およびR7の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式(I)の変数の第2、第3、第4または第5のセットにおいて説明した通りである。
R2、R3、R4およびR5のそれぞれは独立に−H、ハロゲン、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族もしくは任意選択で置換されたC3〜7脂環式であるか、または任意選択でR2とR3、R3とR4およびR4とR5はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を独立に形成する。
R1、R6およびR7の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式(I)の変数の第2、第3、第4、第5、第6または第7のセットにおいて説明した通りである。
R8は−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式(I)の変数の第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8または第9のセットにおいて説明した通りである。
各Z1は独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)C(O)2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の意味は、適用できる場合は必ず、独立に、上記の構造式(I)の変数の第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11または第12のセットにおいて説明した通りである。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6の意味(特定の意味を含む)は独立に、上記の構造式(I)の変数の第14から第19のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
R1、R2、R3、R4およびR5の意味(特定の意味を含む)は独立に、上記の構造式(I)の変数の第14から第19のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
R1、R2、R3、R4およびR5の意味(特定の意味を含む)は独立に、上記の構造式(I)の変数の第14から19のセットのいずれかのセットにおいて説明した通りである。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、Q1で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC1〜4アルキルである。あるいは、R1はC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である。具体的には、R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1は、1つまたは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR8の意味(特定の意味を含む)は独立に、上記の構造式(I)の変数の第26のセットにおいて説明した通りである。
R1、R2、R3、R4およびR5の意味(特定の意味を含む)は独立に、上記の構造式(I)の変数の第26のセットにおいて説明した通りである。
R1は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
qは1である。
R1は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである。
R6は−H、C1〜6脂肪族またはC3〜7脂環式であり、このC1〜6脂肪族およびC3〜7脂環式基のそれぞれは、J6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換される。
R1は、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである。
フェニル環Aは、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換される。
フェニル環Aは、−C(O)N(R)H、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−CO2H、−C(O)2Q2、−OC(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、および−N(R)C(O)N(R)Q2からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される。
フェニル環Aは、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、または−N(R)C(O)Q2で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される。
R6はC5〜6シクロアルキルである。
R2は−HまたはC1〜3アルキルであり、R3はC1〜3アルキルであるか、またはR2とR3は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜6シクロアルキル環を形成する。
メチル4−(9−シクロペンチル−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンゾエート
Claims (40)
- 構造式(I):
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2、R3、R4およびR5でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2、J3、J4およびJ5の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R3とR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R6で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはJBの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC3〜8脂環式であるか、あるいは任意選択で、R7はR1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換された5〜7員複素環を形成し、
R8は−HまたはR9であり、
R9はC1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1はJQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または各Q2は、Rおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはJBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択され、
qは0または1である)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
a)適切な条件下で、構造式(A):
R11は−NHR13であり、R12はハロゲンであるか、またはR11は−OR14であり、R12は−NO2であり、
R13は−HまたはR9であり、
R14はC1〜6アルキルであり、
LG1は適切な脱離基である)
で表される化合物を生成させるステップと、
b)i)R12が−NO2であり、R11が−OR14である場合、
1)適切な環化条件下で、構造式(B)で表される化合物を環化させて構造式(II):
2)任意選択で、構造式(II)で表される化合物をR9−LG2(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(I)で表される化合物(R8は−H以外である)を生成させるステップ、または
ii)R12がハロゲンであり、R11が−NHR13である場合、
1)適切な環化条件下で、構造式(B)で表される化合物を環化させて構造式(I)で表される化合物を生成させ、
2)任意選択で、R13が−Hである場合、ステップb)ii)1)で生成された化合物をR9−LG2(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(I)で表される化合物(R8は−H以外である)を生成させるステップと
を含む方法。 - R1が、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- R7が−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項2に記載の方法。
- R6が、−H、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、任意選択で置換されたC3〜7脂環式、任意選択で置換された3〜7員ヘテロシクリル、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- R2、R3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−H、ハロゲン、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族または任意選択で置換されたC3〜7脂環式であるか、あるいは任意選択でR2とR3、R3とR4およびR4とR5がそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を独立に形成している、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- R8が−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- LG1およびLG2のそれぞれが独立にハロゲンである、請求項7に記載の方法。
- LG1とLG2がどちらも−Clである、請求項8に記載の方法。
- R12が−NO2であり、R11が−OR14である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- R14がC1〜6アルキルである、請求項10に記載の方法。
- R12がハロゲンであり、R11が−NHR13である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- R12が−Brまたは−Iであり、R13がC1〜6アルキルである、請求項12に記載の方法。
- R12が−Brである、請求項13に記載の方法。
- 各Z1が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Z2が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−S(O)2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)である、
請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、Q1で置換され、かつ任意選択で、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されたC1〜4アルキルである、請求項15に記載の方法。
- R1が、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ任意選択で独立に置換されたC6〜10アリールまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各Tが、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−SH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−SQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2である、請求項15に記載の方法。
- R7が−HまたはC1〜6アルキルである、請求項16または17に記載の方法。
- R6が、−H、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたは任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキルである、請求項18に記載の方法。
- R8が−HまたはC1〜6アルキルである、請求項19に記載の方法。
- R2、R3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−Hまたは任意選択で置換されたC1〜6アルキルであるか、あるいは任意選択でR2とR3が、それらが結合している原子と一緒になって任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキル環を形成している、請求項20に記載の方法。
- i)R2が−HまたはC1〜3アルキルであり、R3がC1〜3アルキルであり、R4が−HまたはC1〜3アルキルであり、R5が−HまたはC1〜3アルキルであるか、あるいは
ii)R2とR3が、それらが結合している原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル環を形成し、R4が−HまたはC1〜3アルキルであり、R5が−HまたはC1〜3アルキルである、請求項21に記載の方法。 - R4とR5がどちらも−Hである、請求項22に記載の方法。
- R1が、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、各Tは、ハロゲン、シアノ、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2または−N(R)C(O)N(R)Q2である、請求項17から23のいずれか一項に記載の方法。
- R7が、−Hである、請求項24に記載の化合物。
- R6が、任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルである、請求項25に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- qが1である、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式(III):
R1は、−H、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、R1で表される前記脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれはJ1の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R2、R3、R4およびR5でそれぞれ表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれは、J2、J3、J4およびJ5の1つまたは複数でそれぞれ任意選択で独立に置換され、
任意選択で、R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R3とR4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
任意選択で、R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換されたC3〜7脂環式環を形成し、
R6は、−H、C1〜6脂肪族またはC3〜10脂環式であり、R6で表される前記脂肪族および脂環式基のそれぞれはJ6の1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
R7は、−H、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはJBの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC3〜8脂環式であるか、あるいは任意選択で、R7はR1およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つまたは複数で任意選択で置換された5〜7員複素環を形成し、
R8は−HまたはR9であり、
R9はC1〜6脂肪族またはC3〜8脂環式であり、前記脂肪族基はJAの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、前記脂環式基はJBの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各J1は独立に、Tであるか、または1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
J2、J3、J4、J5およびJ6のそれぞれは独立に、Mであるか、またはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Tは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、Q1、−Z1−Hまたは−Z2−Q2であり、
各Z1は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−および−SO2N(R)−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Z2は独立に、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NOR)−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から独立に選択される1つまたは複数の基からなる単位であり、
各Q1は独立に、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルであり、各Q1はJQの1つまたは複数で独立に任意選択で置換され、
各Q2は独立に、C1〜6脂肪族、C3〜10脂環式、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリルまたはQ1−Q1であり、これらはそれぞれJQの1つもしくは複数で任意選択で独立に置換されるか、または各Q2はRおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各JQは独立に、MまたはMの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Mは独立に、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−CONR’2、−OCOR’’、−OCON(R’)2、−NRCOR’、−NRCO2R’、−NRCON(R’)2、−S(O)R’’、−SO2R’’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’’、−NRSO2N(R’)2、C3〜10脂環式、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、Mで表される前記脂環式、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれはJBの1つまたは複数で任意選択で独立に置換され、
各Rは独立に、−HまたはC1〜6脂肪族であるか、あるいは各Rは、Q2およびそれが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を任意選択で形成し、
各R’は独立に、−H、またはJAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは2つのR’基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、JBの1つもしくは複数で任意選択で置換されている4〜7員複素環を形成し、
各R’’は独立に、JAの1つもしくは複数で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
各JAは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜7シクロアルキルおよびC3〜7シクロ(ハロアルキル)からなる群から独立に選択され、
各JBは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、およびJAの1つまたは複数で任意選択で置換されたC1〜C4脂肪族からなる群から独立に選択される)
による化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、
a)適切な条件下で、構造式(A)
qは1であり、
R11は−NHR13であり、R12はハロゲンであるか、またはR11は−OR14であり、R12は−NO2であり、
R13はHまたはR9であり、
R14はC1〜6アルキルであり、
LG1は適切な脱離基である)
で表される化合物を生成させるステップと、
b)i)R12が−NO2であり、R11が−OR14である場合、
1)適切な環化条件下で構造式(B)で表される化合物を環化させて構造式(II):
2)任意選択で、構造式(II)で表される化合物をR9−LG2(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(I)で表される化合物(R8はR9である)を生成させるステップ、または
ii)R12がハロゲンであり、R11が−NHR13である場合、
1)適切な環化条件下で構造式(B)で表される化合物を環化させて構造式(I)で表される化合物を生成させ、
2)任意選択で、R13が−Hである場合、ステップb)、ii)、1)で生成された化合物をR9−LG2(LG2は適切な脱離基である)と反応させて構造式(I)で表される化合物(R8はR9である)を生成させるステップと
を含む方法。 - R1が、任意選択で置換されたC6〜10アリールまたは任意選択で置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各Z1が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−SO2N(R)−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Z2が独立に、−N(R)−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−OC(O)N(R)−、−N(R)CO2−、−N(R)C(O)N(R)−、−C(O)N(R)CO2−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)−であり、
各Q1が独立に、任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された5〜6員ヘテロアリールまたは任意選択で置換された4〜7員ヘテロシクリルであり、
R2およびR3、R4およびR5のそれぞれが独立に、−H、ハロゲン、シアノもしくはC1〜6脂肪族であるか、または任意選択でR2とR3、R3とR4およびR4とR5がそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル環を独立に形成し、前記脂肪族およびシクロアルキル環のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換され、
R6が−H、C1〜6脂肪族またはC3〜7脂環式であり、これらはそれぞれ、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
R7およびR8のそれぞれが独立に−HまたはC1〜6アルキルである、
請求項29に記載の方法。 - 前記方法によって生成される化合物が、構造式(IV):
フェニル環Aは、1つもしくは複数のTで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族およびTからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、
各Tは、ハロゲン、シアノ、Q1、−N(R)H、−OH、−CO2H、−C(O)N(R)H、−OC(O)N(R)H、−N(R)C(O)N(R)H、−SO2N(R)H、−N(R)SO2N(R)H、−S(O)2Q2、−N(R)Q2、−OQ2、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2、−C(O)N(R)CO2Q2、−N(R)C(O)N(R)Q2、−SO2N(R)Q2、−N(R)SO2Q2または−N(R)SO2N(R)Q2であり、
Q1は、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
各Q2は独立に、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは4〜7員ヘテロシクリルであるか、あるいは各Q2はRと一緒になって、任意選択で置換された4〜7員複素環を任意選択で独立に形成し、Q2で表される前記C1〜6アルキルは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)および−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で任意選択で置換され、Q2で表される前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換され、
R2およびR3のそれぞれは独立に、−H、ハロゲンまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、あるいは任意選択でR2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキル環を形成し、
R6は、任意選択で置換された−H、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたは任意選択で置換されたC3〜6シクロアルキルである)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項30に記載の方法。 - R6がC5〜6シクロアルキルである、請求項31に記載の方法。
- i)R2が−HもしくはC1〜3アルキルであり、かつR3がC1〜3アルキルであるか、または
ii)R2とR3が、それらが結合している原子と一緒になってC3〜6シクロアルキル環を形成している、請求項32に記載の方法。 - 前記フェニル環Aが、−C(O)N(R)H、−C(O)N(R)Q2、−N(R)C(O)Q2、−CO2H、−CO2Q2、−OC(O)Q2、−N(R)CO2Q2、−OC(O)N(R)Q2および−N(R)C(O)N(R)Q2からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される、請求項31から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フェニル環Aが、−OC(O)Q2、−C(O)N(R)Q2、または−N(R)C(O)Q2で置換され、任意選択でさらに、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−O(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4シアノアルキル、C1〜C4アミノアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキルおよびC2〜C4アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される1つまたは1つまたは複数の置換基で置換される、請求項34に記載の方法。
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