JP7233410B2 - Egfrキナーゼ阻害薬としてのアリールホスフィンオキシド - Google Patents
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- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
本願は、中国特許出願第CN201710592778.X号(出願日2017.7.19)、第CN201711277584.7号(出願日2017.12.6)、第CN201810130633.2号(出願日2018.2.8)、第CN201810355614.X号(出願日2018.4.19)の優先権を主張する。
17」によると、ブリガチニブ(Brigatinib、別名AP26113)とセツキシマブなどのEGFRモノクローナル抗体とを併用する場合、C797S変異が引き起こす第三世代標的薬オシメルチニブの薬剤耐性を克服することができ、PC9(EGFR-C797S/T790M/del19)マウス薬力学モデルで、ブリガチニブとパニツムマブ又はセツキシマブとの併用はいずれも良好な抗腫瘍効果を示している。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員ヘテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルケニル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員ヘテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルケニル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
且つ、構造単位
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)NRR、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから独立して選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
アルケニルオキシ基、C4-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、Rは本発明に記載の定義に準拠する。
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロア
ルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R9とR10が連結して環Aを形成し、且つ、構造単位
又は、R10とR11が連結して環Aを形成し、
又は、R11とR12が連結して環Aを形成し、
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
R6は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
且つ、構造単位
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基又はC3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)NRR、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから独立して選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員へテロシクロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員へテロシクロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CF2H、CFH2から選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシ
クロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立し
て選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシ
クロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
(I’’)
ただし、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって
置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R9とR10が連結して環Aを形成し、
又は、R10とR11が連結して環Aを形成し、
又は、R11とR12が連結して環Aを形成し、
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
R6は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH 3 ) 2 CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-
、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
且つ、構造単位
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)NRR、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから独立して選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH 3 ) 2 CH、CH3O、CF3、CF2H、CFH2から選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH 3 ) 2 CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員へテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)N(R)2、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4、R5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記N原子、S原子、O原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環は所望により1
つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6は、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH 3 ) 2 CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
CH3O、=S、=Oから選ばれる。
H3O、(CH3)2N、
ただし、
環Aは、所望によりR6によって置換された、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員ヘテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルキル基から選ばれ、
且つ、構造単位
R1は、H、ハロゲンから選ばれるか、又は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換された、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6アルケニルオキシ基又はC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2から選ばれるか、又は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換された、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、3~14員複素環基から選ばれ、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C3-6アルケニルオキシ基又はC3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O)NRR、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OHから選ばれるか、又は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換された、C1-6アルキル基、1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、
R4は、H又はNH2から選ばれ、
R5は、H、ハロゲンから選ばれるか、又は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換された、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、フェニル基、5~6員複素環基から選ばれ、
又は、R4とR5が連結して、所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換された、N、S、Oから独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、
R6はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、=Sから独立して選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H、C1-6アルキル基から独立して選ばれ、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2から選ばれるか、又は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換された、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、フェニル基又は5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH 3 ) 2 CH、CH3Oから選ばれ、
「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、C1-6ヘテロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6へテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる。
特に説明されている場合を除き、本明細書で使用されている下記の用語及び文言は、以下記載の意味を有する。特定の用語又は文言は、特に定義されている場合を除き、不明確又は不明瞭なものとしてではなく、本分野において通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する製品又はその活性成分を指す。用語「薬学的に許容される」とは、ヒト及び動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性と刺激性を持たず、アレルギー反応やその他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、合理的な利益/リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対して使用される。
トリル等非水媒体が好ましい。
」、「エナンチオマーを大量に含有する」又は「エナンチオマーの大量含有」とは、特定の異性体又はエナンチオマーの含有量は60%以上、又は70%以上、又は80%以上、又は90%以上、又は95%以上、又は96%以上、又は97%以上、又は98%以上、又は99%以上、又は99.5%以上、又は99.6%以上、又は99.7%以上、又は99.8%以上、又は99.9%以上であり、且つ、100%未満であることを指す。
一の方向で環Aと環Bを連結して
れた化合物が安定的である場合、本明細書に記載の複素環は炭素の位置又は窒素の位置で置換されてもよい。複素環における窒素原子は所望により四級化されてもよい。一つの好ましい形態として、複素環でS原子及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。もう一つの好ましい形態として、複素環でS原子及びO原子の総数は1を超えない。本明細書で使用される用語「芳香族複素環官能基」又は「ヘテロアリール基」とは、炭素原子と、N、O及びSから独立して選ばれた1つ、2つ、3つ又は4つの環上ヘテロ原子を含む安定的な5員、6員、7員の単環又は二環又は7員、8員、9員又は10員の二環複素環基としての芳香環を指す。窒素原子は置換されていてもよいし置換されていなくてもよい(即ちN又はNRであり、ここでRはH又は本明細書で既に定義されているその他の置換基である)。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(即ちNO及びS(O)pであり、pは1又は2である)。なお、芳香族複素環におけるS原子とO原子の総数は1を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれている。1つ以上の原子(即ちC、O、N又はS)が2つの隣接しない炭素原子又は窒素原子を連結している場合、架橋環が形成される。架橋環としては、1つの炭素原子、2つの炭素原子、1つの窒素原子、2つの窒素原子及び1つの炭素-窒素基を含むものが好ましいが、これらに限定されない。なお、架橋により単環は三環に変換される。架橋環において、環上の置換基は架橋の部分に出現してもよい。複素環化合物の例としては、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオールフリル基、ベンゾチオールフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル基、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インデニリデン基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピロロオキサゾリル基、ピロロイミダゾリル基、ピロロチアゾリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基,6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、1H-1,2,3-トリアゾリル基、2H-1,2,3-トリアゾリル基、1H-1,2,4-トリアゾリル基、4H-1,2,4-トリアゾリル基、キサンテニル基が挙げられるが、これらに限定されず、縮合環式化合物及びスピロ環式化合物をさらに含む。
して直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭化水素原子団、又はその組み合わせを意味する場合、これは、完全飽和(例えば、アルキル基)、一不飽和であってもよいし多不飽和であってもよく(例えば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基)、単置換であってもよいし又は多置換でもよく、一価(例えば、メチル基)、二価(例えば、メチレン基)又は多価(例えば、メチン基)であってもよく、所定の数量の炭素原子数を有する二価又は多価の原子団を含んでもよい(例えば、C1-C12は、1個~12個の炭素原子を意味し、C1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及びC12から選ばれ、C3-12はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及びC12から選ばれる)。用語「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基、及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。前記脂肪族炭化水素基は、鎖状であってもよいし環状であってもよく、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されない。前記芳香族炭化水素基は、6~12員の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、ナフチル基などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖もしくは分岐鎖の原子団、又はそれらの組み合わせを表し、これらは、完全飽和、一不飽和であってもよいしもしくは多不飽和であってもよく、二価及び多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、及びn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子団の同族体、又は異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、エテニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル基)、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル基)、エチニル基、1-又は3-プロピニル基、3-ブチニル基、及びさらに高次の同族体及び異性体など、1つ以上の二重結合又は三重結合を有するものを含むが、これらに限定されない。
の例として、CH 2 =CH-O-、CH 3 CH=CH-O-が挙げられるが、これらに限定されない。
キノリニル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリニル基及び6-キノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。上記いずれかのアリール基又はヘテロアリール基環系の置換基は、後述の許容される置換基から選ばれる。
,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンを、Pd(OAc)2は酢酸パラジウム(II)を、Pd(dppf)Cl2は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を、K3PO4はリン酸三カリウムを、K2CO3は炭酸カリウムを、NaHCO3は炭酸水素ナトリウムを、Na2CO3は炭酸ナトリウムを、HClは塩化水素を、Pd/Cはパラジウム炭素を、IClは一塩化ヨウ素を、NaHは水素化ナトリウムを、DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを、DIPEA/DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを、DPPFは1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを、DCEは1,2-ジクロロエタンを、DMEは1,2-ジメトキシエタンをそれぞれ表す。
化合物1A:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=5.3Hz,1H),7.16(d,J=5.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),3.67(br s,2H)。
、1.56mL)を滴加し、20℃で反応液を1時間反応させた。反応完了後、DCM100mLを加え、順に水、飽和食塩水を使用して洗浄した。有機相を合わせ、乾燥して濃縮させて化合物1Bを得た。
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをDMF30mLに溶解して、K2CO3(5.04g、36.48mmol)を加え、窒素ガスで保護して60℃で8時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物1Eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.05(s,1H),6.57(s,1H),3.96(s,3H),3.19-3.11(m,4H),2.42(m,4H),2.31(s,3H),1.71-1.67(m,4H),1.65-1.61(m,4H)。
gを水10mLに溶解)を加え、窒素ガスで保護して90℃で2時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮させて化合物1Fを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.71(s,1H),6.66(s,1H),4.73(br s,2H),3.77(s,3H),3.25(m,2H),3.06(m,2H),2.81(m,4H),2.74(s,3H),1.89(m,2H),1.74(m,2H),1.60(m,2H),1.49(m,2H)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.54(br s,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J=5.6Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),6.74(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.83(br s,3H),1.73(br s,4H)。
化合物2A:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.57(s,1H),6.53(s,1H),4.64(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.37(s,4H),2.78-2.69(m,4H),2.58-2.49(m,3H),2.19(d,J=15.8Hz,3H),1.97-1.89(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.54(br s,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J=5.6Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),6.74(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.83(br s,3H),1.73(br s,4H)。
化合物3A:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.02-7.88(m,1H),6.40(dd,J=2.5,9.5Hz,1H),6.29(d,J=2.5Hz,1H),3.99-3.84(m,5H),3.26-2.86(m,4H),2.65-2.41(m,8H),2.29(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.59(dq,J=4.0,12.0Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.56(d,J=8.3Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),6.34(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.45(br d,J=12.2Hz,3H),2.75-2.47(m,7H),2.46-2.36(m,3H),2.31-2.20(m,5H),1.85(br d,J=12.5Hz,2H),1.64(dq,J=3.8,12.0Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.14(d,J=8.8Hz,1H)
,8.04-7.87(m,4H),7.36(br d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=2.2Hz,1H),5.98(br d,J=8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.64-3.57(m,3H),2.96-2.56(m,10H),2.47(s,4H),2.02(br d,J=12.5Hz,2H),1.95(s,3H),1.91(s,3H),1.71-1.60(m,2H)。
化合物4A:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.3,17.6Hz,2H),7.54(ddd,J=1.2,7.2,8.4Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.47(br s,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.76(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),6.51(br
s,2H),2.05(s,3H),2.01(s,2H);LC-MS(ESI):m/z:220.1[M+1]。
化合物1Cを化合物4Bに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物4Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=13.05(s,1H),8.62(dd,J=4.0,9.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J=9.6Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.48(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.45(s,1H),8.24-8.17(m,2H),8.11(s,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.63(ddd,J=1.2,7.2,7.2Hz,1H),7.53(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),6.75(s,1H),3.89(s,3H),3.32-3.12(m,4H),2.98-2.90(m,4H),2.88(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.05-1.49(m,8H);LC-MS(ESI):m/z:653.0[M+1]。
化合物5:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.56(br s,1H),8.30
-8.21(m,2H),8.06(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.53(m,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),6.11(d,J=8.8Hz,1H),3.87(s,4H),3.84(s,3H),3.09-2.97(m,4H),2.88(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.94(m,4H);LCMS(ESI):m/z:591.1[M+1]。
化合物6:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.54(br s,1H),8.30-8.22(m,2H),8.06(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60-7.49(m,2H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.13(d,J=8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.63(d,J=12.4Hz,2H),2.79(br s,6H),2.71-2.61(m,3H),2.61-2.38(m,5H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),2.02(br d,J=12.8Hz,2H),1.72-1.61(m,2H);LCMS(ESI):m/z:634.1[M+1]。
化合物7A:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.75(dd,J=1.8,4.3Hz,1H),7.98(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),6.98(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),3.98(br s,2H)。
化合物7A(2.5g、17.34mmol)をAcOH75mLに溶解し、ICl(3.10g、19.07mmol、973.85μL)を酢酸25mLに溶解して反応液に滴加し、20℃で反応液を1時間攪拌させた。反応完了後、遠心脱水して酢酸を除去し、酢酸エチルで抽出して希釈し、水、飽和食塩水を順に使用して洗浄し、有機相を回収して乾燥させ、濃縮させて粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して化合物7Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.88(dd,J=1.5,4.3Hz,1H),7.95(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.21(dd,J=4.3,8.0Hz,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),5.10-4.63(m,2H)。
化合物1Bを化合物7Bに置き換える点以外、化合物1Cの調製方法と同様にして、化合物7Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.63(dd,J=1.8,4.3Hz,1H),7.88(td,J=1.5,7.9Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.10(dd,J=4.4,8.1Hz,1H),6.80(dd,J=3.9,8.8Hz,1H),6.73-6.23(m,1H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物1Cを化合物7Cに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物7Dを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=13.31(s,1H),8.93(dd,J=3.9,9.2Hz,1H),8.82(dd,J=1.8,4.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),7.38(dd,J=4.3,8.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.92-8.79(m,2H),8.50(br s,1H),8.23(br d,J=8.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.43(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.53(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),3.85(s,3H)
,3.74(br d,J=12.2Hz,2H),2.99-2.65(m,10H),2.62-2.56(m,1H),2.55(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.04(br d,J=12.5Hz,2H),1.76-1.65(m,2H)。
化合物8A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.18(s,2H),8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.58(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.36(d,J=9.2Hz,1H);LC-MS(ESI):m/z:176.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.60(d,J=1.6Hz,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),7.24(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.08(s,2H)。LC-MS(ESI):m/z:146.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.76(d,J=1.6Hz,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),6.38(br s,2H)。LC-MS(ESI):m/z:271.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.61(d,J=1.6Hz,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.22(d,J=9.2Hz,1H),6.38(br s,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z:222.1[M+1
]。
化合物1Cを化合物8Dに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物8Eを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=13.20(s,1H),9.12(dd,J=4.0,9.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.21(d,J=9.6Hz,1H),2.08(s,3H),2.05(s,3H);LC-MS(ESI):m/z:367.9[M+1]。
化合物1D、化合物1Fをそれぞれ化合物8E、化合物2Bに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物8を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.90(s,1H),9.09-8.96(m,1H),8.87(dd,J=2.0,7.6Hz,2H),8.31-8.24(m,2H),8.20(s,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.74(s,1H),3.78(s,3H),3.10(s,4H),2.77(t,J=5.2Hz,4H),2.33(s,3H),2.12(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.84(t,J=5.2Hz,4H);LC-MS(ESI):m/z:607.1[M+1]。
化合物9:
化合物1D、化合物1Fをそれぞれ化合物4C、化合物2Bに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物9を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.57(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.68-7.53(m,3H),6.65(s,1H),3.84(s,3H),3.58-3.50(m,4H),2.79-2.71(m,4H),2.66(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),1.98-1.90(m,4H),1.79(s,3H)。
化合物10:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.83(dd,J=1.7,4.4Hz,1H),8.71(dd,J=3.7,9.0Hz,1H),8.49(br s,1H),8.20(br d,J=8.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J=9.3Hz,1H),7.43(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),6.78(s,1H),3.89(s,3H),3.24(br
s,4H),3.04-2.92(m,4H),2.86(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.93-1.59(m,8H)。
化合物11A:
1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンを化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物11Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=6.79(s,1H),6.68(s,1H),3.84(s,3H),3.24-2.76(m,8H),2.72(br s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.02(br d,J=10.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
化合物1Eを化合物11Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物11Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.04(s,1H),6.56(s,1H),4.02-3.91(m,3H),3.65(br d,J=12.1Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(br s,4H),2.56-2.37(m,5H),2.31(s,3H),1.98(br d,J=12.2Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.23(br d,J=8.7Hz,2H),8.16-8.10(m,1H),8.02(br d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.55(m,3H),6.85(s,1H),4.01(br s,2H),3.92(s,5H),3.73(br s,3H),3.69-3.56(m,2H),3.50(br d,J=10.1Hz,2H),3.08(s,3H),2.86(br t,J=11.5Hz,2H),2.36(br d,J=11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.11-2.02(m,2H)。
化合物12:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.84(br d,J=2.7Hz,1H),8.79(br dd,J=3.7,9.0Hz,1H),8.50(br s,1H),8.22(br d,J=8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(br d,J=9.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(dd,J=4.3,8.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.01(br s,4H),3.84(s,3H),2.95(s,3H),2.82(br s,4H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H),2.03(br s,4H)。
化合物13A:
6-ニトロ-1H-インダゾール(25g、153.25mmol)をDMF200mLに溶解して、0℃で数回に分けてNaH(6.74g、168.57mmol、純度60%)を加え、そして0℃で数回に分けてMeI(23.93g、168.57mmol、10.49mL)を加えて、25℃で1時間反応させた。反応完了後、反応液を水500mLにデカントし、EtOAcで抽出し、有機相を回収して、水20mL、飽和食塩水20mLを順に使用して洗浄し、有機相を回収して乾燥し、濃縮させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離して化合物13Aを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.71(d,J=0.7Hz,1H),8.29(d,J=0.7Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.96-7.92(m,1H),4.19(s,3H)。
化合物1Eを化合物13Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物13Bを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.68(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),6.50(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),6.45(s,1H),5.32(s,2H),3.81(s,3H)。
化合物7Aを化合物13Bに置き換える点以外、化合物7Bの調製方法と同様にして、化合物13Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),4.38(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(d,J=1.7Hz,1H),7.50(dd,J=1.1,8.7Hz,1H),6.55(dd,J=3.2,8.8Hz,1H),6.50(s,2H),4.05(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物1Cを化合物13Dに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物13Eを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.38(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),8.00(br d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),4.41(s,3H),1.88(s,3H),1.84(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.56(br s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J=1.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(dd,J=1.1,8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.25(s,1H),7.18(dd,J=2.9,8.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.37(s,3H),3.72(s,3H),3.21(s,4H),2.57(br
s,4H),2.39(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,7H)。
化合物14A:
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g、75.67mmol、9.09mL)を濃硫酸100mLに溶解して、0℃でKNO3(8.03g、79.45mmol)を加え、0~5℃で1.5時間反応させた。反応完了後、反応液を水300mLにデカントして濾過し、EtOAcで濾過ケーキを溶解して乾燥し、濃縮させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して化合物14Aを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.48(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),3.34-3.27(m,2H),2.90-2.83(m,2H)。
化合物1Eを化合物14Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物14Bを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.29-7.25(m,1H),7.02(s,1H),6.98(br d,J=8.3Hz,1H),3.81(br
s,2H),3.09-3.00(m,2H),2.74-2.66(m,2H);LCMS(ESI)m/z:147.9[M+1]。
化合物7Aを化合物14Bに置き換える点以外、化合物7Bの調製方法と同様にして、化合物14Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),5.49(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.65-2.60(m,2H);LCMS(ESI)m/z:273.9[M+1]。
化合物1Cを化合物14Dに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物14Eを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.09(s,1H),8.84(dd,J=3.5,8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),3.21-3.16(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.08(s,3H),2.04(s,3H);LC-MS(ESI)m/z:369.9[M+1]。
化合物1Dを化合物14Eに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物14を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.60(s,1H),8.61(br d,J=6.6Hz,1H),8.30(br s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.75(s,1H),7.63(br d,J=8.6Hz,1H),6.87(s,1H),3.84(s,3H),3.08-3.01(m,2H),2.93(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.60(m,4H),2.36(s,3H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.60(m,8H);LCMS(ESI)m/z:657.0[M+1]。
化合物15A:
室温で、5-ニトロ-1H-インドール(10g、61.6mmol)とBOC2O(1
4.1g、64.7mmol、14.9mL)とのテトラヒドロフラン(100mL)溶液にDMAP(376mg、3.08mmol)を加え、1時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮させ、石油エーテルでパルプ化して化合物15Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.52(d,J=1.88Hz,1H),8.17-8.35(m,2H),7.76(d,J=3.76Hz,1H),7.28(s,1H),6.74(d,J=3.64Hz,1H),1.72(s,9H),1.59(s,7H)。
化合物15Aを化合物7-ニトロキノリンに置き換える点以外、化合物7Aの調製方法と同様にして、化合物15Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.58(s,13H),3.41(s,1H),3.52(br s,2H),6.32(d,J=3.67Hz,1H),6.64(dd,J=8.68,2.20Hz,1H),6.77(d,J=2.20Hz,1H),7.19(s,1H),7.36-7.51(m,1H),7.74-7.93(m,1H)。
化合物15Bを化合物1Aに置き換える点以外、化合物1Bの調製方法と同様にして、化合物15Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58(s,9H),6.34(d,J=3.67Hz,1H),6.69(d,J=8.68Hz,1H),7.19(s,1H),7.43-7.56(m,1H),7.83(br d,J=8.44Hz,1H)。
化合物1Bを化合物15Cに置き換える点以外、化合物1Cの調製方法と同様にして、化合物15Dを得た。
1H NMR(400MHz,m)δ ppm 1.57(s,9H),2.88(s,3H),3.01(s,3H),6.47-6.56(m,1H),6.59(d,J=3.91Hz,1H),6.75(dd,J=9.05,4.16Hz,4H)。
化合物15E(1.5g、3.29mmol)をDCM20mLに溶解して、TFA(3.76g、32.9mmol、2.44mL)を加え、室温で1時間反応させた。反応完了後、有機相を濃縮させて、分取HPLCにより精製して化合物15Fを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.88(s,1H),8.45(d,J=8.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.41(s,1H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物15F(0.53g、1.49mmol)のDMF(10ml)溶液に、水素化ナトリウム(59.9mg、1.49mmol、純度60%)、ヨードメタン(211mg、1.49mmol、92.9μL)を加え、0℃に冷却して1時間反応させた。反応完了後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮させ、薄層分取クロマトグラフィーにより精製して化合物15Gを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.52-8.49(m,1H),8.21(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),3.87(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
化合物1Dを化合物15Gに、1Fを化合物2Bに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物15を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.31(s,1H),8.59(s,1H),8.41(dd,J=9.16,3.76Hz,1H),7.51(d,J=9.29Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),6.34(d,J=3.01Hz,1H),3.86(m,8H),3.72(s,3H),2.76(m,7H),2.11(s,3H),2.03-1.98(m,9H)。
化合物16A:
化合物1Aを化合物2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンに置き換える点以外、化合物1Bの調製方法と同様にして、化合物16Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),2.96-2.96(m,4H),2.76-2.73(m,2H)。
化合物1Bを化合物16Aに置き換える点以外、化合物1Cの調製方法と同様にして、化合物16Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),2.84-2.76(m,4H),2.08-2.06(m,2H),1.84(s,3H),1.81(s,3H)。
化合物1Cを化合物16Bに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物16Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=12.18(s,1H),8.41(dd,J=3.9,8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),2.93(t,J=7.4Hz,4H),2.15(qμμin,J=7.3Hz,2H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物1Dを化合物16Cに、化合物1Fを化合物2Bに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物16を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.50(s,1H),8.33(br s,1H),8.09(br dd,J=3.2,8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.47(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.77(s,3H),3.45(br s,3H),2.97(br t,J=7.1Hz,2H),2.80(br t,J=7.3Hz,2H),2.73(br s,4H),2.56-2.52(m,4H),2.07(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.87(br s,4H),1.80(s,3H),1.76(s,3H)。
化合物17A:
化合物2,4,5-トリクロロピリミジンを化合物2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジンに、化合物1Cを化合物4Bに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物17Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.78(s,1H),8.65-9.42(m,1H),8.02(d,J=9.29Hz,1H),7.68(d,J=8.56Hz,1H),7.49-7.57(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.36(s,1H),2.50(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,3H)。
化合物17A(0.94g、2.60mmol)をDCE25mLに溶解して、BBr3(6.51g、25.9mmol、2.50mL)を加えて、窒素ガスで3~5回置換し、約25℃の室温で2時間攪拌し、温度を80℃に上げ1時間攪拌した。反応液を0℃に冷却して飽和NaHCO3溶液を加えてpHを7~8に調整し、濾過してDCMで濾液を抽出し、有機相を乾燥して濃縮させ、化合物17Bを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.05(s,3H),2.08(s,3H),6.54(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.60(ddd,J=8.50,6.91,1.47Hz,1H),7.78(s,1H),7.92-8.04(m,2H),8.13(d,J=9.54Hz,1H),8.64(dd,J=9.41,3.55Hz,1H),12.73(br s,1H)。LCMS(ESI):m/z:348.0[M+1]。
化合物17B(0.2g、575μmol)、N,N-ジメチルカルバモイルクロリド(92.7mg、862μmol、79.3μL)をDMF4mLに溶解して、K2CO3(158mg、1.15mmol)を加え、25℃で2時間攪拌した。反応完了後、反応液にEtOAcを加えて希釈し、飽和食塩水で2回洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させ、化合物17Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.13(d,J=13.05Hz,6H),3.07(s,3H),3.28(s,3H),7.46(t,J=7.03Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.69(d,J=8.78Hz,1H),7.88(d,J=8.03Hz,1H),8.04(d,J=9.29Hz,1H),8.15(s,1H),8.80(dd,J=9.16,3.89Hz,1H),12.87(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:419.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.85(br s,4H),2.03(s,3H),2.07(br d,J=10.03Hz,6H),2.40(s,3H),2.75(br s,4H),2.92(s,3H),3.12-3.18(m,4H),3.22(s,4H),3.80(s,3H),6.71(s,1H),7.43-7.51(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.80(s,1H),7.86-8.03(m,4H),8.33(s,1H),8.71(br d,J=5.87Hz,1H),12.52(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:658.1[M+1]。
化合物18A:
化合物4-メトキシ-3-ニトロフェノール(1.25g、7.39mmol)、化合物2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(1.60g、8.13mmol)をDMF(15mL)に溶解し、K2CO3(1.12g、8.13mmol)を加えて、100℃で4時間攪拌した。水10mLを加えてクエンチし、酢酸エチル100mLで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥し濃縮させて粗生成物を得た。
(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.28-1.25(m,6H),3.78-3.65(m,4H),3.92(s,3H),4.02-4.00(m,2H),4.85(m,1H),7.28-7.15(m,1H),7.03(d,J=9.2Hz,1H),7.46(s,1H)。
化合物18A(1.95g、6.88mmol)をTHF(30mL)に溶解し、塩酸溶液(0.5M、223.80mL)を加えて、70℃で12時間攪拌した。水10mLを加えてクエンチし、酢酸エチル100mLで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥し濃縮させて化合物18Bを得た。
(400MHz,CDCl3)δ ppm:3.95(s,3H),4.65(s,2H),7.09(m,1H),7.25(d,J=9.2Hz,1H),7.46(s,1H),9.86(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.64(s,1H),8.38-8.40(m,3H),7.24-7.42(m,1H),6.93-7.21(m,2H),4.03-4.30(m,4H),3.91(s,3H),3.01-3.18(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.67(s,1H),8.54-8.57(m,1H),8.49(d,J=2.38Hz,1H),6.70(d,J=8.78Hz,1H),6.37(d,J=2.89Hz,1H),6.27(dd,J=8.78,2.89Hz,1H),4.03-4.10(m,4H),3.82(s,3H),3.06(t,J=5.21Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.05-2.19(m,7H),2.79(br s,2H),3.61-3.75(m,2H),3.86(s,3
H),4.04(s,2H),6.54(dd,J=8.80,2.81Hz,1H),6.88(d,J=8.93Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.60(br t,J=7.70Hz,1H),7.82(d,J=2.69Hz,1H),7.93(br d,J=7.95Hz,1H),8.03(d,J=9.05Hz,1H),8.11-8.22(m,2H),8.31(dd,J=9.05,3.91Hz,1H),8.44-8.67(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.60-8.42(m,3H),8.29(dd,J=3.9,9.0Hz,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.62(ddd,J=1.5,6.9,8.5Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=3.2,8.8Hz,1H),3.89-3.84(m,5H),3.74-3.55(m,2H),2.67(br t,J=5.0Hz,2H),2.19-2.06(m,7H)。
化合物20A:
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン、化合物2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル-2-t-ブトキシカルボニルに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物20Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.48(s,9H),1.90-1.98(m,4H),2.26(s,3H),2.91-2.95(m,4H),3.73(s,4H),3.96(s,3H),6.54(s,1H),7.82-7.86(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.05-2.09(m,4H),2.28(s,3H),2.98-3.02(m,4H),3.33(s,4H),3.94(s,3H),6.74(s,1H),7.78(s,1H)。
させて粗生成物を得た。薄層分取クロマトグラフィーにより粗生成物を分離して、化合物20Cを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.77(s,1H),6.72(s,1H),3.93-3.95(m,3H),3.60-3.64(m,2H),3.41(s,4H),3.04(t,J=6.15Hz,2H),2.95-2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.03(s,2H),1.97-2.00(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.94-1.97(m,3H),2.16(s,3H),2.41-2.46(m,6H),2.58-2.66(m,3H),2.67-2.79(m,4H),3.01(t,J=6.53Hz,2H),3.50-3.56(m,4H),3.82(s,3H),6.62(d,J=2.76Hz,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm =12.48(br s,1H),8.38(br d,J=5.9Hz,1H),8.28(br s,2H),8.14(s,1H),8.05(br d,J=8.6Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.91(br d,J=10.0Hz,2H),7.59(br t,J=7.3Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),3.77-3.75(m,3H),3.38(s,4H),2.88(br t,J=6.0Hz,2H),2.72(br s,4H),2.48-2.44(m,2H),2.28(s,6H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.86(br s,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=12.46(s,1H),8.64(dd,J=3.5,9.3Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.87(br d,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41(s,1H),3.87(s,3H),3.71(s,3H),2.77(br s,4H),2.51(br s,4H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.01(br s,4H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.79(s,3H),1.87-1.97(m,4H),2.10(s,3H),2.13(s,2H),2.66-
2.85(m,4H),3.20(q,J=9.78Hz,2H),3.84(s,3H),4.65(br s,5H),4.78-4.85(m,2H),6.66(s,1H),7.54-7.67(m,3H),7.94(d,J=8.29Hz,1H),8.01(d,J=8.95Hz,1H),8.08(s,1H),8.22(dd,J=9.17,4.03Hz,1H),8.27(d,J=8.80Hz,1H)。LC-MS(ESI):m/z:673.0[M+1]。
化合物22A:
化合物2,4-ジクロロ-7-トルエンスルホニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、化合物4Bをイソブタノール25mLに溶解して、メタンスルホン酸(842.54mg、8.77mmol、624.10μL)を加え、110℃で12時間反応させた。反応完了後、反応液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離して化合物22Aを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.83(br d,J=5.6Hz,1H),8.20(br d,J=9.0Hz,1H),8.08(br d,J=8.1Hz,1H),8.03-7.95(m,3H),7.77(br d,J=3.7Hz,1H),7.62(br t,J=7.5Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),6.82(br d,J=2.9Hz,1H),2.39(s,3H),2.11(br d,J=13.2Hz,6H)。
.1μmol)、XPhos(18.2mg、38.1μmol)、K2CO3(52.6mg、380μmol)を順に加え、100℃で12時間攪拌した。反応完了後、反応液に水を加え、DCMで3回抽出し、無水Na2SO4で有機相を乾燥して濃縮させ、薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物22Bを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.86(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(d,J=3.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(s,4H),2.84-2.78(m,4H),2.73(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),2.01-1.96(m,4H)。
化合物23A:
化合物5-ブロモ-2,4-ジクロロ-ピリミジン(1.04g、4.56mmol)、化合物4B(0.5g、2.28mmol、1eq)をエタノール(10mL)に溶解して、DIEA(1.18g、9.12mmol、1.59mL)を加え、温度を約90℃に上げ12時間攪拌した。反応液を濃縮させて水を加えてクエンチし、EtOAcで3回抽出し、有機相を濃縮させて化合物23Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.48(dd,J=9.16
,3.89Hz,1H),8.38(s,1H),8.05(d,J=9.29Hz,1H),7.91(d,J=8.03Hz,1H),7.73(d,J=8.53Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.47-7.53(m,1H),2.16(s,3H),2.19(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.83(br s,4H),1.94(s,3H),2.03(d,J=13.20Hz,5H),2.00-2.06(m,1H),2.44(br s,3H),2.70(br s,4H),3.28(br s,4H),3.77(s,3H),6.68(s,1H),7.42(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.54-7.62(m,1H),7.87-7.97(m,3H),8.06(d,J=8.80Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),8.37(br s,1H)。
化合物24A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.17(s,1H),9.36-9.28(m,1H),8.85(s,1H),8.28(br d,J=13.3H
z,2H),8.06(br d,J=9.0Hz,1H),7.96(br s,1H),7.57(br dd,J=3.3,6.3Hz,3H),7.25(br s,1H),6.55(br s,1H),3.74(s,3H),3.31(br s,3H),2.55(m,4H),2.53-2.52(m,6H),2.47(br s,4H),1.81(br s,4H),1.79-1.75(m,6H)。
化合物25:
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 0.55-0.66(m,2H),0.85-0.96(m,2H),1.71-1.78(m,1H),1.83(br s,4H),1.96-2.01(m,3H),2.03(s,3H),2.07(s,3H),2.45(br s,3H),2.70(br s,5H),3.30(br d,J=7.09Hz,4H),3.79(s,3H),6.67(s,1H),7.44-7.53(m,2H),7.57(br t,J=7.58Hz,1H),7.71(s,1H),7.85(s,1H),7.91(br d,J=8.07Hz,1H),7.96(d,J=9.17Hz,1H),8.03(d,J=8.56Hz,1H),8.37(br s,1H),8.56(dd,J=9.17,3.55Hz,1H),12.25(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:611.2[M+1]。
化合物26:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.83(br s,4H),2.04(br d,J=13.20Hz,8H),1.91-2.12(m,1H),2.40(br s,3H),2.73(br s,4H),3.21(br s,4H),3.76(s,3H),6.70(s,1H),7.24(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.88(br s,2H),8.10(br d,J=8.31Hz,1H),8.33(br s,2H),8.46(s,1H),8.78(br s,1H)。LCMS(ESI):m/z:596.2[M+1]。
化合物27A:
化合物24(0.1g、153μmol)をEtOH5mLに溶解して、Pd(dppf)Cl2(11.3mg、15.40μmol)、Et3N(46.7mg、461μmol、64.2μL)を順に加え、80℃の一酸化炭素(50psi)雰囲気の中で反応液を24時間反応させた。反応完了後、反応液を濾過して濃縮させ、分取TLCにより粗生成物を精製して化合物27Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.17(br d,J=6.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.55(br s,1H),8.16(br d,J=8.5Hz,1H),8.02(br d,J=7.3Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.42(br s,1H),6.58(s,1H),4.64(br s,4H),3.83(br s,3H),2.85(br s,3H),2.66(br s,6H),1.97(br d,J=13.1Hz,6H),1.92(br
s,4H),1.30(br s,4H)。
化合物28A:
化合物(ピラジン-2-イル)メチルアミンを化合物ピペラジニル-2-オンに置き換える点以外、化合物18Aの調製方法と同様にして、化合物28Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.44(d,J=2.89Hz,1H),7.23-7.34(m,1H),7.16(dd,J=9.16,3.01Hz,1H),4.13(t,J=5.21Hz,2H),3.95(s,3H), 3.37-3.49(m,2H),3.33(s,2H),2.92(t,J=5.27Hz,2H),2.84(br t,J=5.27Hz,2H)。
化合物1Eを化合物28Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物28Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.85(dt,J=15.50,5.36Hz,4H)3.31(s,2H)3.35-3.51(m,2H)3.82(s,3H)3.89-4.17(m,2H),6.36(d,J=2.89Hz,1H),6.70(d,J=8.66Hz,1H),7.29(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.18(s,3H),2.21(s,3H),3.45(br s,2H),3.53-3.73(m,4H),3.82(br s,2H),3.88(s,3H),3.97-4.24(m,2H),6.99(br d,J=8.44Hz,1H),7.11(d,J=8.98Hz,1H),7.31(br s,1H),7.65-7.78(m,2H),8.08(br d,J=8.19Hz,2H),8.15-8.33(m,3H)。
化合物1Fを化合物29Bに、化合物1Dを化合物4Cに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物29を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.18(s,3H),2.21(s,3H),3.45(br s,2H),3.53-3.73(m,4H),3.82(br s,2H),3.88(s,3H),3.97-4.24(m,2H),6.99(br d,J=8.44Hz,1H),7.11(d,J=8.98Hz,1H),7.31(br s,1H),7.65-7.78(m,2H),8.08(br d,J=8.19Hz,2H),8.15-8.33(m,3H)。
化合物30A:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.78(s,3H),1.95-2.06(m,4H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.71-2.83(m,4H),3.24-3.31(m,1H),3.71-3.81(m,1H),3.85(s,3H),3.88-3.96(m,4H),4.58-4.86(m,7H),6.67(s,1H),7.53-7.59(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.94(d,J=8.07Hz,1H),8.02(d,J=9.17Hz,1H),8.09(s,1H),8.21(dd,J=9.05,3.91Hz,1H),8.30(br d,J=8.93Hz,1H),8.55(s,1H)。
化合物31A:
化合物20B(200mg、686μmol)、アセトン(199mg、3.43mmol、252.34μL)をメタノール4mLに溶解して、酢酸(82.4mg、1.37mmol、78.52μL)を加え、25℃で攪拌1時間した。反応液を冷却してNaBH3CN(86.2mg、1.37mmol)を加え、0℃で引き続き1時間攪拌した。反応完了後、反応液を濃縮させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、DCMで3回抽出した。無水Na2SO4で有機相を乾燥して濃縮させ、化合物31Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.15(d,J=6.27Hz,6H),1.99-2.03(m,5H),2.25(s,4H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,3H),3.44(s,3H),3.96(s,3H),6.55-6.56(m,1H),7.83(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:334.1[M+1]。
化合物1Eを化合物31Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物31Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(d,J=6.60Hz,5H),1.82(br d,J=7.34Hz,4H),2.07(s,3H),2.25(br s,1H),2.72(br s,4H),3.28-3.53(m,4H),3.74(s,3H),4.00-4.14(m,2H),6.42(s,1H),7.96(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:304.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.23(d,J=6.60Hz,6H)1.66(s,2H)1.70(s,1H)1.93(s,3H)1.96(s,7H)2.75(br s,4H)4.58(s,8H)6.64(s,1H)7.48(s,1H)7.87(d,J=5.38Hz,2H)8.07-8.17(m,3H)8.55(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:639.1[M+1]。
化合物32A:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.44(s,3H),3.15-3.22(m,4H),3.19(s,8H),3.98(s,3H),6.57(
s,1H),8.23(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.27(s,2H),1.80-2.01(m,4H),2.39(s,3H),2.91(s,2H),2.96-3.03(m,4H),3.51(s,1H),3.93-4.04(m,3H),5.27-5.35(m,1H),5.71(d,J=17.69Hz,1H),6.51(s,1H),6.72(dd,J=17.63,10.98Hz,1H),8.04(s,1H),8.12(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.58-0.55(m,3H)1.93-2.07(m,4H)2.11-2.05(s,9H)2.74-2.71(m,4H)2.76(s,3H),3.86(d,J=2.89Hz,8H),7.19(d,J=3.14Hz,1H),7.28(s,1H),7.37(s,1H),7.51(d,J=9.29Hz,1H),8.06(s,1H),8.11(s,1H),8.41(dd,J=9.16,3.76Hz,1H),8.59(s,1H),11.31(s,1H)。
化合物33:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.22(d,J=6.36Hz,6H)1.70(s,3H)1.89-2.02(m,4H)2.10(d,J=13.45Hz,6H)2.76(br s,4H)3.85(s,3H)4.64(s,4H)6.65(s,1H)7.55-7.60(m,2H)7.61-7.69(m,
1H)7.96(d,J=8.31Hz,1H)8.02-8.10(m,2H)8.19(s,1H)8.38(d,J=8.80Hz,1H)8.56(s,1H)LCMS(ESI)m/z:677.0[M+1]。
化合物34A:
化合物2,4,5-トリクロロピリミジンを化合物5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンに置き換える点以外、化合物8Eの調製方法と同様にして、化合物34Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.17(s,3H),2.21(s,3H),8.28(d,J=9.54Hz,1H),8.54(s,1H),8.87(d,J=2.01Hz,1H),8.90(d,J=2.01Hz,1H),9.04(dd,J=9.41,4.14Hz,1H)。
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロトルエン、化合物3Bに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物34Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=7.74(s,1H),6.47(s,1H),3.86(s,3H),3.27(br d,J=12.2Hz,2H),2.71-2.52(m,10H),2.44(br s,1H),2.37-2.29(m,1H),2.68-2.27(m,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.92(br d,J=12.2Hz,2H),1.73-1.59(m,2H)。
化合物1Eを化合物34Bに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物34Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=6.57(d,J=5.0Hz,2H),3.87-3.80(m,3H),3.08(br d,J=12.0Hz,2H),2.84-2.41(m,11H),2.38-2.27(m,5H),2.21-2.13(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.76-1.61(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.64-1.82(m,2H),2.09(s,3H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.43(s,3H),2.50(br t,J=11.43Hz,2H),2.72(br t,J=11.13Hz,6H),2.82(br s,3H),3.15-3.25(m,2H),3.37(s,1H),3.86(s,3H),6.76(s,1H),7.61(s,1H),7.99(d,J=9.41Hz,1H),8.23(s,1H),8.55(br s,1H),8.83(dd,J=17.12,1.83Hz,2H),8.97(dd,J=9.48,4.10Hz,1H)。
化合物35:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.71(br dd,J=12.05,3.26Hz,2H),1.82(s,3H),1.85(s,3H),1.98-2.12(m,3H),2.17(quin,J=7.34Hz,2H),2.61(s,3H),2.72(br t,J=11.54Hz,3H),2.94-2.98(m,10H),3.15(br t,J=7.15Hz,3H),3.68(br d,J=12.55Hz,2H),3.86(s,3H),6.34(dd,J=8.91,2.13Hz,1H),6.65(d,J=2.26Hz,1H),7.43(d,J=8.03Hz,1H),7.62(d,J=8.78Hz,1H),8.00(s,1H),8.52(br s,1H)。
化合物36:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.00-2.05(m,4H
),2.08(s,3H),2.14(s,3H),2.17(s,3H),2.85(s,7H),2.80-2.84(m,2H),3.85(d,J=4.65Hz,5H),3.80-3.88(m,1H),3.85-3.87(m,1H),6.73(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J=9.54Hz,1H),8.22(s,1H),8.57(s,1H),8.83(dd,J=18.95,1.71Hz,2H),8.95(dd,J=9.48,4.10Hz,1H)。
化合物37:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.99-2.03(m,4H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.54(s,6H),2.77-2.80(m,2H),2.82(br d,J=6.53Hz,4H),3.17(t,J=6.02Hz,2H),3.71(s,4H),3.84(s,4H),6.70(s,1H),7.61(s,1H),7.95(br d,J=9.54Hz,1H),8.19(d,J=1.51Hz,1H),8.54(br s,1H),8.79(d,J=1.26Hz,1H),8.84(s,1H),8.92(br dd,J=9.16,3.39Hz,1H)。
化合物38A:
化合物2,4,5-トリクロロピリミジンを化合物5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンに、化合物1Cを16Bに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、
化合物38Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.89(s,2H),1.89-1.89(m,1H),1.92(s,3H),2.12-2.20(m,2H),2.95(t,J=7.34Hz,2H),3.08-3.16(m,2H),7.49(d,J=8.07Hz,1H),7.96(d,J=3.91Hz,1H),8.37(s,1H)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.66-1.76(m,2H),1.82(d,J=13.30Hz,6H),2.04(br d,J=11.80Hz,2H),2.17(quin,J=7.40Hz,2H),2.63(s,4H),2.70(br t,J=11.80Hz,2H),2.97(br t,J=7.28Hz,12H),3.17(br t,J=7.28Hz,2H),3.67(br d,J=12.30Hz,2H),3.85(s,3H),6.29(dd,J=8.78,2.01Hz,1H),6.63(d,J=2.26Hz,1H),7.44(d,J=8.28Hz,1H),7.57(d,J=8.78Hz,1H),8.09(s,1H),8.52(br s,1H)。
化合物39:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.11(dd,J=9.54,4.27Hz,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J=9.54Hz,1H),7.63(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.55(s,4H),3.03(t,J=6.53Hz,2H),2.82-2.88(m,4H),2.65(t,J=6.65Hz,2H),2.46(s,6H),2.17(s,3H),2.12-2.15(m,1H),2.13(d,J=3.51Hz,5H),1.98-2.03(m,4H)。
化合物40:
化合物1Fを化合物32Bに、化合物1Dを化合物34Aに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物40を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.86(br t,J=7.34Hz,3H),1.22-1.28(m,2H),2.03(s,4H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.51(q,J=7.46Hz,2H),2.85(br s,4H),2.89(s,3H),3.86(s,3H),3.90(s,4H),6.79(s,1H),7.67(s,1H),8.00(d,J=9.54
Hz,1H),8.26(s,1H),8.56(br s,1H),8.82(d,J=1.83Hz,1H),8.87(d,J=1.83Hz,1H)。
化合物41A:
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ ppm 1.72-1.83(m,2H),1.98(br d,J=12.10Hz,4H),2.29(s,3H),2.64(br d,J=4.28Hz,5H),2.70-2.79(m,4H),3.61(br d,J=12.23Hz,2H),3.94(s,3H),6.54-6.60(m,1H),8.18-8.21(m,1H)。
化合物23を化合物41Aに、化合物(1-エトキシエテニル)トリブチルスタンナンを化合物トリブチル(エテニル)スタンナンに置き換える点以外、化合物24Aの調製方法と同様にして、化合物41Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.26-1.42(m,1H),1.27-1.41(m,1H),1.66(s,3H),1.68-1.78(m,2H),1.99(br d,J=11.86Hz,2H),2.31(s,2H),2.39(ddt,J=11.20,7.57,3.58,3.58Hz,2H),2.50(br s,2H),2.66(br s,2H),2.71-2.79(m,2H),3.48(br d,J=12.59Hz,2H),3.96(s,3H),5.2
6-5.32(m,1H),5.69(d,J=17.61Hz,1H),6.51(s,1H),6.71(dd,J=17.67,10.94Hz,1H),8.10(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.90(d,J=1.8Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.82(br s,1H),8.26(s,1H),8.05(br d,J=9.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.91(s,1H),3.87(s,3H),3.38(br s,6H),3.33(d
,J=1.7Hz,2H),3.26(br s,4H),3.12-3.02(m,1H),2.95(br t,J=11.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.56(q,J=7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.99-1.85(m,2H),0.96(br t,J=7.2Hz,3H)。
化合物42A:
化合物1Aを化合物ベンゾ[d]チアゾリル-5-アミンに置き換える点以外、化合物1Bの調製方法と同様にして、化合物42Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.37(br s,2H),6.91(d,J=8.56Hz,1H),7.62-7.75(m,1H),9.00(s,1H)。
化合物1Cを化合物42Bに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物42Cを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.02(s,3H),2.05(s,3H),8.43(d,J=9.16Hz,1H),8.47(s,1H),8.67(dd,J=9.16,3.26Hz,1H),9.53-9.60(m,1H),12.82(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.61-1.73(m,2H),2.00-2.06(m,1H),2.04(br d,J=14.43Hz,1H),2.08(s,2H),2.07-2.09(m,1H),2.12(s,3H),2.30(s,3H),2.34-2.44(m,2H),2.54(br s,4H),2.67-2.77(m,4H),3.73(br d,J=12.47Hz,2H),3.85(s,3H),6.53(dd,J=8.68,2.32Hz,1H),6.68(d,J=2.32Hz,1H),7.66(d,J=8.68Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J=9.17Hz,1H),8.77(dd,J=9.17,3.55Hz,1H),9.30(s,1H)。
化合物43:
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 1.67-1.79(m,2H),2.06(br d,J=12.10Hz,2H),2.14(s,3H),2.17(s,3H),2.63(s,3H),2.77(br t,J=11.37Hz,2H),2.95(br s,6H),3.76(br d,J=12.35Hz,2H),
3.86(s,3H),4.60(br s,2H),6.55(dd,J=8.68,2.45Hz,1H),6.70(d,J=2.32Hz,1H),7.45(dd,J=8.13,4.34Hz,1H),7.71(d,J=8.68Hz,1H),7.93(d,J=9.29Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(br d,J=8.07Hz,1H),8.45(br s,1H),8.84(dd,J=4.28,1.59Hz,1H),8.88(dd,J=9.11,3.73Hz,1H)。
化合物44A:
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン、化合物N,N-ジメチルピペリジニル-4-アミンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物44Aを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83(s,1H),6.55(s,1H),3.94(s,3H),3.34(br d,J=12.5Hz,2H),2.72(dt,J=2.0,11.9Hz,2H),2.35(s,6H),2.32-2.27(m,1H),2.25(s,3H),1.97(br d,J=12.5Hz,2H),1.70(dq,J=3.8,12.0Hz,2H)。
化合物1Eを化合物44Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物44Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.58(s,1H),6.57(s,1H),3.82(s,3H),3.56(br s,2H),3.08(brd,J=12.0Hz,2H),2.61(dt,J=1.6,11.6Hz,2H),2.34
(s,6H),2.30-2.20(m,1H),2.18(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.93(dd,J=4.3,9.5Hz,1H),8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J=9.5Hz,1H),7.60(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.16(br d,J=11.8Hz,2H),2.69(br t,J=11.0Hz,2H),2.53-2.47(m,1H),2.45(s,6H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.71(dq,J=3.8,11.9Hz,2H)。
化合物45A:
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン、化合物1-メチルピペラジンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物45Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.97(dd,J=4.3,9.4Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.55(br s,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),7.67(s,1H),6.78(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.12(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.82(br
s,3H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H)。
化合物46A:
1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-2-ビニルベンゼン、化合物N,N-ジメチルピペリジニル-4-アミンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物46Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.12(s,1H),7.29(s,1H),6.84-6.63(m,1H),6.53(s,1H),5.71(dd,J=1.0,17.6Hz,1H),5.30(dd,J=1.0,11.0Hz,1H),4.00-3.96(m,3H),3.51(s,5H),3.00(br d,J=6.6Hz,1H),2.82-2.72(m,2H),2.55(s,1H),2.39(s,6H),2.00(br d,J=12.5Hz,2H),1.79-1.67(m,2H)。
化合物1Dを化合物34Aに、化合物1Fを化合物46Bに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物46を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.84(s,2H),8.80(br
s,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J=9.5Hz,1H),7.69(s,1H),6.79(s,1H),3.85(s,3H),3.22-3.08(m,3H),2.87-2.78(m,8H),2.50(q,J=7.3Hz,2H),2.16(s,4H),2.12(s,4H),2.09-1.82(m,2H),0.85(br t,J=7.3Hz,3H)。
化合物47A:
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼン、N1,N1,N2-トリメチルエチル-1,2-ジアミンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物47Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),6.55(s,1H),3.93(s,3H),3.23-3.16(m,2H),2.87(s,3H),2.53-2.47(m,2H),2.24(s,9H)。
化合物1Eを化合物47Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物47Bを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ=6.70(s,1H),6.60(s,1H),5.00-4.78(m,1H),4.91(s,3H),3.81(s,3H),3.02-2.95(m,2H),2.60(s,3H),2.46-2.40(m,2H),2.24(s,5H),2.26-2.22(m,1H),2.15(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.98(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.53(br s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J=9.4Hz,1H),7.71(s,1H),6.86(s,1H),3.88(s,3H),3.26(t,J=6.6Hz,2H),3.08-2.99(m,2H),2.69(s,9H),2.17(s,3H),2.12(d,J=7.6Hz,6H)。
化合物48A:
化合物34A(100mg、242μmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリシクロヘキサンを1,4-ジオキサンの水溶液に溶解して、Pd(dppf)Cl2(8.87mg、12.1μmol)、K2CO3(66.9mg、484μmol)を加え、温度を110℃に上げて、窒素ガス雰囲気の中で1時間攪拌した。反応完了後、濃縮させて酢酸エチルを加え、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を遠心脱水して分取薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物48Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.03(br s,1H),8.95(s,2H),8.18(d,J=9.41Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),3.98-4.00(m,1H),3.99(s,2H),3.97(s,1H),3.82(br d,J=10.51Hz,5H),3.70(br d,J=10.27Hz,3H),3.27-3.37(m,5H),3.09(s,3H),2.48-2.65(m,4H),2.36(d,J=12.59Hz,6H),2.20(d,J=14.55Hz,7H)。
化合物49A:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.14(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J=9.8Hz,1H),7.71(s,1H),6.77(s,1H),3.87(s,3H),3.19(br d,J=13.2Hz,2H),2.84-2.48(m,10H),2.47-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.03(br d,J=12.0Hz,2H),1.79-1.66(m,2H),1.34(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物50:
。反応完了後、反応系にDCMを加えて希釈し、水で1回洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させ、粗生成物を得た。酸性分取高速液体クロマトグラフィーにより粗生成物を分離して化合物50を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.19(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),8.82(d,J=1.7Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.52(br s,1H),7.96(d,J=9.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.18(br d,J=11.7Hz,2H),3.02(br s,8H),2.71(br t,J=11.7Hz,3H),2.67(s,3H),2.18-2.09(m,9H),2.04(br d,J=11.0Hz,2H),1.83-1.71(m,3H),1.08-1.01(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
化合物51A:
化合物2,4,5-トリクロロピリミジンを化合物5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンに、化合物1Cを化合物42Bに置き換える点以外、化合物1Dの調製方法と同様にして、化合物51Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 9.31(s,1H),8.55(dd,J=9.17,3.42Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=9.17Hz,1H),7.67(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.31(dt,J=3.21,1.64Hz,2H),2.63-2.98(m,10H),2.52-2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),2.01(br s,2H),1.64-1.76(m,2H)。
化合物52A:
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物N,N-ジメチルピペリジニル-4-アミンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物52Aを得た。
化合物52A(0.1g、279μmol、1eq)、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(234mg、1.40mmol、5eq)をDMEとH2Oの混合溶剤に溶解し、Pd(PPh3)4(32.2mg、27.9μmol、0.1eq)、Na2CO3(59.1mg、558μmol、2eq)を加え、窒素ガスで3回置換し、窒素ガス雰囲気の中で、110℃で12時間攪拌した。DCMで反応液を希釈し、水で3回洗浄して分液し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して濾過し遠心脱水して化合物52Bを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.96(d,J=6.85Hz,6H),1.74-1.86(m,2H),2.10(br d,J=12.47Hz,2H),2.14(s,3H)2.17(s,3H),2.64(s,6H),2.85(br t,J=11.19Hz,3H),3.13(br d,J=11.86Hz,3H),3.85(s,3H),6.86(s,1H),7.58(s,1H),7.96(d,J=9.29Hz,1H),8.26(s,1H),8.80(d,J=1.83Hz,1H),8.85(d,J=1.83Hz,1H)。
化合物53A:
化合物2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを化合物シクロプロピルボロン酸に置き換える点以外、化合物52Bの調製方法と同様にして、化合物53Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.28(br d,J=3.
91Hz,2H),0.59(br d,J=7.83Hz,2H),1.81-1.97(m,2H),2.16(d,J=14.43Hz,9H),2.78(s,6H),2.80-2.88(m,2H),3.05(br t,J=11.86Hz,1H),3.47(br d,J=12.23Hz,2H),3.86(s,3H),6.77(s,1H),7.17(s,1H),7.95(d,J=9.54Hz,1H),8.24(s,1H),8.56(s,1H),8.80(d,J=1.83Hz,1H),8.86(d,J=1.83Hz,1H)。
化合物54A:
1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物54Aを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=6.79(s,1H),6.68(s,1H),3.84(s,3H),3.24-2.76(m,8H),2.72(br s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.02(br d,J=10.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
化合物1Eを化合物54Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物54Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.04(s,1H),6.56(s,1H),4.02-3.91(m,3H),3.65(br d,J=12.1Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(br s,4H),2.56-2.37(m,5H),2.31(s,3H),1.98(br d,J=12.2Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.88(dd,J=4.2,9.4Hz,1H),8.85(d,J=1.7Hz,1H),8.81(d,J=1.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J=9.4Hz,1H),7.97(s,1H),6.78(s,1H),3.90(s,3H),3.39(br d,J=11.1Hz,2H),2.95-2.56(m,10H),2.48(br t,J=11.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.15(d,J=14.4Hz,6H),2.01(br d,J=11.6Hz,2H),1.82-1.67(m,2H)。
化合物55A:
化合物52Aを化合物1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼンに置き換える点以外、化合物52Bの調製方法と同様にして、化合物55Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.95(d,J=7.9Hz,1H),6.78(d,J=12.3Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),3.97(s,3H),2.14(s,3H)。
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物55A、化合物1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物55Bを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.83(d,J=1.8Hz,2H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.94(br d,J=9.8Hz,1H),7.53(s,1H),6.84(s,1H),3.83(s,3H),3.45-3.37(m,2H),3.08(br d,J=10.9Hz,2H),2.91-2.47(m,1H),2.79(br t,J=11.1Hz,8H),2.41(br s,1H),2.33(s,3H),2.14(d,J=14.4Hz,6H),2.03(br d,J=11.0Hz,2H),1.77-1.64(m,2H),1.30(s,2H),0.95(br d,J=6.8Hz,6H)。
化合物56A:
化合物52Aを化合物1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼンに置き換える点以外、化合物53Aの調製方法と同様にして、化合物56Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.57(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=11.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.08-1.92(m,1H),1.09-0.94(m,2H),0.81-0.65(m,2H)。
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン、化合物3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンをそれぞれ化合物56A、化合物1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物56Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.51(s,1H),6.57-6.48(m,1H),3.94(s,3H),3.63(br d,J=12.0Hz,2H),2.83-2.45(m,11H),2.43-2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.06-1.93(m,4H),1.79-1.67(m,2H),1.34-1.21(m,1H),1.07-0.94(m,2H),0.78-0.69(m,2H)。
化合物1Eを化合物56Bに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物56Cを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.62-6.51(m,1H),6.13(s,1H),3.84-3.80(m,3H),3.33-3.21(m,2H),2.81-2.40(m,12H),2.32(s,3H),1.93(br d,J=11.5Hz,2H),1.78-1.68(m,2H),1.31-1.17(m,1H),0.92-0.84(m,2H),0.67-0.53(m,2H)。
化合物1Dを化合物34Aに、化合物1Fを化合物56Cに置き換える点以外、化合物1の調製方法と同様にして、化合物56を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.85-8.79(m,2H),8.77(d,J=1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.98-7.86(m,1H),7.11(s,1H),6.73(s,1H),3.82(s,3H),3.38(br d,J=11.7Hz,2H),2.87-2.49(m,10H),2.42(br t,J=11.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.13(d,J=14.4Hz,6H),2.02(br d,J=10.9Hz,2H),1.79-1.64(m,2H),1.42-1.07(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.56(br d,J=7.8Hz,2H),0.25(br d,J=3.8Hz,2H)。
化合物57A:
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼンを化合物1-フルオロ-5-メトキシ-2-メチル-4-ニトロベンゼンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物57Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75(s,1H),6.48(s,1H),3.87(s,3H),2.93-2.85(m,4H),2.33(br s,4H),2.23(s,3H),2.16(s,3H),1.61-1.53(m,8H)。
化合物1Eを化合物57Aに置き換える点以外、化合物1Fの調製方法と同様にして、化合物57Bを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.62(s,1H),6.58(s,1H),3.85(s,3H),3.61-3.50(m,2H),2.82-2.75(m,4H),2.41(br s,4H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),1.65-1.60(m,8H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.89(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),8.81(d,J=1.7Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J=9.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.73(s,1H),3.83(s,3H),3.16(br s,4H),2.89-2.82(m,4H),2.81(s,3H),2.12(d,J=14.2Hz,6H),2.04(s,3H),1.84(br s,4H),1.73(br s,4H)。
化合物58A
化合物1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼンを化合物1-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ-2-ビニルベンゼンに置き換える点以外、化合物1Eの調製方法と同様にして、化合物58Aを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.03(s,1H),6.64(dd,J=11.0,17.9Hz,1H),6.45(s,1H),5.61(dd,J=1.1,17.7Hz,1H),5.19(dd,J=1.1,10.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.02-2.93(m,4H),2.36-2.28(m,4H),2.23(s,3H),1.56(td,J=5.5,15.1Hz,8H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.88-8.82(m,2H),8.80(d,J=1.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J=9.5Hz,1H),7.64(s,1H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.13(br s,4H),2.92-2.83(m,4H),2.79(s,3H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),2.14(d,J=14.4Hz,6H),1.85(br s,4H),1.74(br s,4H),0.84(br t,J=7.5Hz,3H)。
化合物59
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.08(d,J=4.2,9.5Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.75(d,J=1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J=9.5Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),6.63(d,J=2.3Hz,1H),6.46(d,J=2.3,8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.74-3.66(m,6H),3.70(d,J=12.2Hz,2H),2.69(t,J=11.6Hz,3H),2.55(s,1H),2.52(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.00(d,J=12.2Hz,2H),1.67
(q,J=3.7,12.0Hz,2H)。
化合物60
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.98(dd,J=4.2,9.5H
z,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J=9.5Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),6.50(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(br d,J=12.7Hz,2H),2.97-2.61(m,10H),2.60-2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),2.03(br d,J=12.3Hz,2H),1.78-1.63(m,2H)。
化合物61
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.05(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),8.80(d,J=1.7Hz,1H),8.75(d,J=1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J=9.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.69(s,1H),3.81(s,3H),3.14(br d,J=11.7Hz,2H),3.01-2.54(m,11H),2.52(s,3H),2.13(s,2H),2.16-2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.00(br d,J=11.7Hz,2H),1.79-1.65(m,2H)。
化合物62:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.92(s,1H),9.08-8.94(m,1H),8.87(dd,J=2.0,9.2Hz,2H),8.35(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.04(d,J=9.6Hz,1H),7.72(s,1H),6.90(s,1H),3.84(s,3H),3.00-2.92(m,4H),2.56-2.53(m,4H),2.32(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),1.65-1.54(m,8H);LC-MS(ESI):m/z:655.0[M+1]。
対照例1A:
1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ=8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.22-8.19(m,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ=7.93(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.78-6.75(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ=8.00(s,1H),7.34(m,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ=7.88(s,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),2.03(s,1H),1.99(s,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.84(s,1H),12.33(s,1H),8.43-8.36(m,3H),7.82(d,J=9.6Hz,,1H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)d=8.50(s,1H),8.36-8.08(m,2H),8.00(s,1H),7.82-7.68(m,1H),7.59(br s,1H),6.63(d,J=1.8Hz,1H),6.24(br s,1H),3.84(s,3H),3.66(br d,J=11.9Hz,2H),3.13-2.78(m,8H),2.76-2.56(m,6H),2.01(br d,J=14.1Hz,8H),1.80-1.59(m,2H)。
試験手順
1.化合物の調製
1)10mMに希釈された被験化合物10μLと、参照化合物とをEcho LDVプ
レートに加え、超微量非接触分注システムEchoを利用して化合物の設定情報に従って希釈した。
1)1×酵素反応バッファーとして、1×酵素バッファー、5mMのMgCl2、1mMのDTT(ジチオトレイトール)、水を用意した。
2)希釈された酵素反応バッファーで10nMの酵素(最終濃度5nM)と2μMの基質(最終濃度1μM)の混合液、基質だけを含む溶液を調製した。
3)将A1-H1、J24-P24(ウェル位置番号)に基質5μLを加え、残りのウェルに酵素と基質の混合液5μLを加えた。
4)23℃で、1000rpmで30秒遠心分離した。
5)23℃で、15分間インキュベートした。
6)1×酵素バッファーで調製された40μMのATP5μLを加えた(EGFR(Δ19del/T790M/C797S)、ATPの最終濃度は20μM)。
7)23℃で、1000rpmで30秒遠心分離した。
8)23℃で、60分間インキュベートした。
9)Detection(検出)バッファーで調製された250nMのTK Antibody-Crypate(最終濃度125nM)10μL、1×D2(最終濃度0.5倍)を加えた。
10)23℃で、1000rpmで30秒遠心分離した。
11)23℃で、60分間インキュベートした。
12)マルチラベルプレートリーダーEnvisionを利用してデータを読み取り、比値を算出して、化合物による酵素活性阻害のIC50を得た。
1.化合物の勾配希釈:
0.1mMに希釈された被験化合物溶液40μL、0.1mM及び0.03mMの参照化合物をそれぞれ取得してEcho 384ウェルPPプレートに加え、ラボサイト社提供の超微量非接触分注システムEchoを利用して化合物の希釈転移を行い、3倍に希釈し、11の用量を設定し、反応ウェル毎に化合物100nLを加えた。キナーゼ反応液で被験化合物の最高濃度は1000nMである。キナーゼ反応液で参照化合物(クリゾチニブ、別名AP26113)の最高濃度は1000nMである。キナーゼ反応液で参照化合物(AZD9291)の最高濃度は300nMである。
(1)384ウェル検出プレートで、ウェルA1-H1、I24-P24を除き、ウェル毎に2×EGFR WTとポリペプチドTKの混合液(0.1nMのEGFR WT、2μMのTK)5μL、又は2×EGFR C797S T790M L858RとポリペプチドTKの混合液(0.4nMのEGFR C797S/T790M/L858R、2μMのTK)5μLを加え、ウェルA1-H1、I24-P24に100%阻害対照としてキナーゼ反応バッファー5μLを加えた。1000rpmの速度で60秒遠心分離した。23℃で検出プレートを15分間インキュベートした。
(2)検出プレートには、ウェル毎に2×ATP溶液5μL(EGFR WT:ATPは50μM、EGFR(C797S/T790M/L858R):ATPは20μM)を
加え、1000rpmの速度で60秒遠心分離した。
(3)フィルムで検出プレートを封止し、23℃で90分間インキュベートした。
(4)検出プレートに2×検出液(4nMのTK抗体、125nMのXL665)をウェル毎に10μL加え、1000rpmの速度で60秒遠心分離し、フィルムで封止し、23℃で60分間インキュベートした。
(5)マルチラベルプレートリーダーEnvisionで、測定値を読み取った。
試験方法:
1)細胞培養と継代
(1)A431培地:88%DMEM+10%ウシ胎児血清+1%L-グルタミン+1%ペニシリン-ストレプトマイシン溶液
(2)3~4日ごとにA431細胞の分離と継代を行い、継代3日目の細胞数は5e6(5×106)個/T75培養瓶で、継代4日目の細胞数は3e6(3×106)個/T75培養瓶である。
(1)リン酸塩バッファー、パンクレアチン、培地を37℃の恒温水槽に入れて予熱した。
(2)細胞培養瓶に入れてあった培地を除去し、PBS6mLで1回洗浄した。
(3)リン酸塩バッファー5mLを吸い取って培養瓶に加え、細胞(第17世代)をリンスし、液体を除去した。
(4)細胞培養瓶にパンクレアチン3.5mLを加え、パンクレアチンと細胞が充分に接触するように軽く揺動して、パンクレアチンを除去し、培養瓶を5%CO2の37℃インキュベイターに約1分間保持した。
(5)細胞培地10mLで細胞を再懸濁し、細胞懸濁液を約0.6mL取り出して計数した(ViCell XR)。
(6)所定の細胞密度5e4(5×104)個/mL(細胞濃度2500個/ウェル)になるよう、培地で細胞懸濁液を希釈した。
(7)マイクロプレートの四周の各ウェルにリン酸塩バッファー100μLを加え、残りのウェルに細胞懸濁液50μLを加え、5%CO2の37℃インキュベイターに入れて一晩培養した。
(1)化合物9μL(濃度1mM)を超微量非接触分注システムEcho用浅底ウェルマイクロプレートに加えた。
(2)浅底ウェルマイクロプレートを1000rpmで10秒間遠心分離し、インキュベイターからマイクロプレートを取り出した。
(3)上記のマイクロプレート設定情報に従って、超微量非接触分注システムEchoを利用して化合物を3倍勾配希釈し、化合物毎に10の濃度勾配に希釈して各250nLをマイクロプレートに加え、マイクロプレートをインキュベイターに戻して3日培養した。
(1)72時間培養して、マイクロプレートの各ウェルに25μLのCellTitergloを加え、暗所で10分間揺動した。
(2)マルチラベルプレートリーダーEnvisionで測定値を読み取った。
試験方法:
Ba/F3(EGFR Δ19del/T790M/C797S)懸濁細胞を使用し、超
微量非接触分注システムEchoを利用して被験化合物を3倍勾配希釈して、10μM~0.508nMの10の用量濃度を得た。化合物を384ウェルマイクロプレートに転移し、ウェル毎に化合物125nLを加えた。細胞密度を調整し、ウェル毎に2000個のBa/F3(EGFR Δ19del/T790M/C797S)細胞を接種し、体積は50μLとした。37℃のCO2インキュベイターで3日培養し、3日後、検出試薬25μLを加えた。室温で10分間インキュベートし、マルチラベルプレートリーダーEnvisionで測定値を読み取った。
試験方法:
100%DMSOで被験化合物及び参照化合物をそれぞれ10mM又は1mMに希釈し、化合物の設定情報に従って超微量非接触分注システムEchoを用いて勾配希釈し、ウェル毎に150nLで3倍希釈し、10の用量の反応曲線を得て、化合物の最終濃度は100μM又は10μMである。1000rpmで懸濁細胞を5分間遠心分離し、ハンクス平衡塩溶液で懸濁させ、10μL/120K/ウェル(細胞密度1.2×107)で化合物を含む384ウェルマイクロプレートに加え、1200rpmで30秒遠心分離し、37℃で30分間インキュベートした。ウェル毎に0.1%BSA ハンクス平衡塩溶液で希釈されたEGFを5μL加え、EGFの最終濃度は1μMである。1200rpmで30秒遠心分離し、37℃で20分間インキュベートした。ウェル毎に4×ブロッキング溶液含有細胞溶解バッファー5μLを加え、1200rpmで30秒遠心分離し、37℃で30分間インキュベートした。ウェル毎に0.25×EuとD2の混合液5μLを加え、1200rpmで30秒遠心分離し、暗所で操作してプレートをフィルムで封止し、室温(22~26℃)で4~24時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを利用して665nm/620nm蛍光信号を読み取った。
い。
実験方法:
Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)由来皮下移植が実施された異種移植(CDX)BALB/cヌードマウスを用いて、インビボ薬力学実験を行った。SPF基準の環境で、体重が約18~22gで6~8週齢の雌性BALB/cヌードマウスを飼育し、ケージ毎に単独で送排気を実施した(1ケージ当たりマウス5匹)。全てのケージにおいて、床敷及び水は使用前に滅菌されていた。全ての動物は関連の認証済みの商業実験室用飼料を自由に摂取できる。当該研究には、北京維通利華社から購入したマウス48匹を用いた。各マウスは右脇腹に細胞を皮下移植して、腫瘍の成長を観察した。平均腫瘍体積が約80~120mm3に達すると実験を開始し、毎日被験化合物を経口投与した。化合物ブリガチニブ(15mg/kg)、化合物34(5mg/kg、15mg/kg、45mg/kgとそれぞれ投与)、化合物41(5mg/kg、15mg/kg、45mg/kgとそれぞれ投与)の連続13日投与を実施し、データを表3に示す。週に2回ノギスで腫瘍体積を測定し、体積は、mm3単位でV=0.5a×b2により算出し、ここで、aは腫瘍の長径、bは短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理の動物における平均腫瘍増加体積で割ることで決定された。インビボに
おける被験薬物の腫瘍成長阻害効果を評価するためにTGI(the tumor inhibition value、腫瘍体積阻害率)を利用し、化合物ブリガチニブ(15mg/kg)群のTGIは8.6%、化合物34(それぞれ45mg/kg投与)群のTGIは101%、化合物34(それぞれ45mg/kg投与)群のTGIは109%であった。
本発明の化合物は、Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)由来皮下移植が実施された異種移植(CDX)BALB/cヌードマウス薬剤耐性モデルにおいて良好な抗腫瘍活性を示している。本発明の化合物の半減期、血漿及び組織における曝露量が顕著に上昇していることから、同化合物はインビボでマウスに優れた薬力学的効果を有することが判明した。
実験方法:
1.細胞培養:肺がんPC-9細胞をインビトロで単層培養し、培養条件はRPMI-1640(細胞培養液)に10%ウシ胎児血清、100U/mLのペニシリンと100μg/mLのストレプトマイシンを加え、37℃の5%CO2インキュベイターを用いて培養した。週に2回パンクレアチン-EDTAを使用して通常の消化処理を用いて継代させた。細胞飽和度が80~90%になり、所定の数量になると、細胞を回収し、計数した。細胞密度は5×106個/mLとした。
週に2回ノギスで腫瘍直径を測定した。腫瘍体積の算出式は、V=0.5a×b2であり、ここで、aは腫瘍の長径であり、bは短径である。
実験結果:表5に示す。化合物34の23日目のTGIは100%であった。
Claims (29)
- 下記の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
ただし、
環Aは、フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員ヘテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルケニル基、及びC5-7シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記フェニル基、5~6員ヘテロアリール基、5~7員ヘテロシクロアルキル基、C5-7シクロアルケニル基、及びC5-7シクロアルキル基は所望によりR6によって置換され、
且つ、構造単位
が除外され、
R1は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、及びC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C2-6アルケニルオキシ基、及びC3-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、及び3~14員複素環基から選ばれ、ただし、前記NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-14シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、フェニル基、及び3~14員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR、-OC(=O
)NRR、-NRC(=O)OR、-NHC(=O)OR、-NHC(=O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及び1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及び1つ、2つ又は3つのN原子又はO原子を含む5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
nは、0、1、2、3、4から選ばれ、
Ra及びRbはそれぞれ、H、C1-5アルキル基、及びC1-5ヘテロアルキル基から独立して選ばれ、前記C1-5アルキル基、及びC1-5ヘテロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、RaとRbが連結して5~6員複素環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、及び5~6員複素環基から独立して選ばれ、ただし、前記NH2、C1-4アルキル基、C1-4ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、フェニル基、及び5~6員複素環基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
又は、R4とR5が連結して、N原子、S原子、及びO原子から独立して選ばれた1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含む5~6員環を形成し、ただし、前記5~6員環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
R6はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、=O、及び=Sから独立して選ばれ、
R7、R8はそれぞれ、H及びC1-6アルキル基から独立して選ばれ、
又は、R7とR8が連結して5~6員複素環を形成し、前記5~6員複素環は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換され、
Rは、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、及び5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、ただし、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C4-6シクロアルキニル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、及び5~6員ヘテロアリール基は所望により1つ、2つ又は3つのR’によって置換され、
R’は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、及びCH2Fから選ばれ、
「ヘテロ/複素」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、前記5~6員複素環基、5~6員複素環、5~7員ヘテロシクロアルキル基、3~14員複素環基、C1-4ヘテロアルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、3~6員ヘテロシクロアルキル基、5~6員ヘテロアリール基の「ヘテロ/複素」はそれぞれ、-C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=NR)-、-(R)C=N-、-S(=O)2N(R)-、-S(=O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R)C(=O)N(R)-から独立して選ばれ、
上記のいずれの場合において、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量はそれぞれ、1、2又は3から独立して選ばれる下記の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、H、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、C2-5アルケニルオキシ基、及びC4-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、ただし、前記C1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、C2-5アルケニルオキシ基、及びC4-6シクロアルキルオキシ基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NH2、C3-12シクロアルキル基、及び3~12員へテロシクロアルキル基から選ばれ、前記NH2、C3-12シクロアルキル基、及び3~12員へテロシクロアルキル基は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6は、H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、=S、及び=Oから選ばれる、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aは、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、シクロペンチルケト基、シクロペンテニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、及びピロリル基から選ばれ、前記フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、シクロペンチルケト基、シクロペンテニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、及びピロリル基は所望によりR6によって置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ra及びRbはそれぞれ、H、CH3、CH3CH2、及び-S(=O)2CH3から独立して選ばれ、前記CH3、CH3CH2、及び-S(=O)2CH3は所望により1つ、2つ又は3つのRによって置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7及びR8はそれぞれ、H及びCH3から独立して選ばれる、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
-
ただし、
R1は、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の定義に準拠し、
R2は、請求項1~請求項2又は請求項5~請求項7のいずれか1項に記載の定義に準拠し、
R3は、請求項1~請求項2又は請求項13~請求項14のいずれか1項に記載の定義に準拠し、
R4は、請求項1~請求項2又は請求項17に記載の定義に準拠し、
R5は、請求項1~請求項2又は請求項15~請求項17のいずれか1項に記載の定義に準拠し、
R6は、請求項1~請求項2又は請求項8のいずれか1項に記載の定義に準拠し、
R7及びR8は、請求項1~請求項2又は請求項18のいずれか1項に記載の定義に準拠する、請求項1~請求項18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の請求項1~請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
- がん治療薬を製造するための、請求項1~請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項22に記載の薬物組成物の使用。
- 前記がんは肺がんである、請求項23に記載の使用。
- がん治療薬を製造するための、請求項1~請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項22に記載の薬物組成物とEGFRモノクローナル抗体との併用方法。
- がん治療に使用するための、前記請求項1~請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項22に記載の薬物組成物。
- がん治療に使用するための、前記請求項1~請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項22に記載の薬物組成物と、EGFRモノクローナル抗体との組み合わせ物。
- 前記EGFRモノクローナル抗体とはセツキシマブである、請求項27に記載の組み合わせ物。
- がん治療に使用するための、前記請求項1~請求項21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項22に記載の薬物組成物と、MEK阻害薬との組み合わせ物。
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