KR20080034483A - 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸 - Google Patents

단백질 키나제의 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 조건, 또는 질병의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
오로라, FLT-3, 또는 PDK1 단백질 키나제의 억제제

Description

단백질 키나제의 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸{Benzimidazoles useful as inhibitors of protein kinases}
본 발명은 단백질 키나제 억제제인 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물의 제조방법, 및 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 화합물은 FLT-3, PDK1, 및 오로라(Aurora) 키나제의 억제제이고, 키나제 억제제에 의해 완화되는 질환 상태, 예를 들면, 암을 치료하는데 유용하다.
오로라 단백질은 세포 사이클의 유사분열 기를 통한 진행에 필수적인 3개의 상당히 관련된 세린/트레오닌 키나제(오로라-A, -B 및 -C로 지칭됨)의 과이다. 구체적으로, 오로라-A는 세포중심 성숙 및 분리, 유사분열방추의 형성 및 염색체의 정확한 분리에 주요한 역할을 한다. 오로라-B는 메타상 플레이트에서 염색체의 정렬을 조절하고, 방추 어셈블리 체크 포인트 및 세포질분열의 정확한 완결에 있어 중심 역할을 하는 염색체 패신저 단백질이다.
오로라-A, -B 또는 -C의 과발현은 직장결장, 난소, 위 및 침습관 샘암종을 포함하는 다양한 사람 암에서 관찰된다.
다수의 연구는 사람 암 세포주에서 오로라-A 또는 -B가 siRNA, 우성 음성 또는 중성 항체에 의해 고갈되거나 억제되는 것은 4N DNA를 갖는 세포의 축적의 유사분열을 통한 진행을 중단시키고, 이러한 경우, 이는 핵내배가(endoreduplication) 및 세포사에 의해 후속된다는 것이 현재 증명되었다.
FLT-3은 조혈성 및 비-조혈성 세포의 유지, 성장, 및 발달에 주요한 역할을 한다[참조: Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 and Reilly, JT, British Journal of Hematology, 2002, 116, 744-757]. FLT-3은 줄기 세포/조기 선조 풀(progenitor pool)의 유지 뿐만 아니라 성숙 림프구 및 골수성 세포의 발달을 조절하는 수용체 티로신 키나제이다[참조: Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134] .
FLT-3은 다수의 조혈성 및 비-조혈성 악성종양에서 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다. FLT-3의 리간드 독립 활성을 유도하는 돌연변이는 급성-골수 백혈병(AML), 급성 림프성백혈병(ALL), 비만세포증 및 위장관 기질종양(GIST)에 연관된다. 돌연변이의 활성화 이외에, 과발현된 야생형 FLT-3의 리간드 의존(자가분비 또는 주변분비) 자극은 악성 표현형에 영향을 미칠 수 있다[참조: Scheijen, B, Griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314- 3333].
PDK1(3-포스포이노시타이드-의존 단백질 키나제-1)은 세포 생존, 성장, 증식 및 글루코스 조절과 같은 프로세스를 조절하는데 중요한 주요 조절 단백질을 포스포릴화하여 다수의 다양한 세포 이벤트를 매개하는 역할을 한다[참조: Lawlor, M.A. et al., J. Cell Sci. , 114, pp. 2903-2910, 2001, Lawlor, M.A. et al., EMBO J. , 21, pp. 3728-3738, 2002]. 전립샘 및 NSCL을 포함하는 다수의 사람 암은 PTEN 돌연변이 또는 특정한 주요한 조절 단백질의 과발현과 같은 다수의 독특한 유전자 이벤트로부터 야기되는 PDK1 시그널 전달의 경로 작용을 상승시킨다[참조: Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets, 6, pp. 103-113, 2002, Brognard, J., et al., Cancer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001]. 암을 치료하는 메카니즘으로서 PDK1의 억제는 PTEN 네가티브 사람 암 세포주(U87MG)를 PDK1에 대하여 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켜 증명되었다. 수득한 PDK1 단백질 수준의 감소는 세포 증식 및 생존의 감소를 야기했다[참조: Flynn, P., et al., Curr. Biol., 10, pp. 1439-1442, 2000].
단백질 키나제는 광범위한 사람 질환을 치료하기 위한 신규한 치료학적 제제로서 관심을 받아왔고 이러한 목적이 Gleevec 및 Tarceva를 포함하는 예로서 증명되었다. 오로라, FLT-3, 및 PDK1 키나제는 특히 다수의 사람 암과 이의 연관성 및 암 세포의 증식에서의 이들의 역할 때문에 관심사가 된다. 따라서, 단백질 키나제를 억제하는 화합물이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 화합물 및 단백질 키나제, 예를 들면, 오로라 단백질 키나제(오로라 A, 오로라 B, 오로라 C), FLT-3 키나제, 및 PDK1 키나제의 억제제로서 유용한 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 제공한다. 이들 화합물은 화학식 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는다.
Figure 112008014190984-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Q, R1 및 R2는 하기 정의된 바와 같다.
이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 및 다른 증식성 질병을 포함하는 다양한 질환, 질병 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 또는 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008014190984-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Q는
Figure 112008014190984-PCT00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 H, C1-6 지방족, 또는 0 내지 4개의 JR에 의해 임의로 치환된 C3-8 지환족이고;
R2는 각각 독립적으로 ZR, MR, (LR)-ZR 또는 (XR)-MR이고;
JQ는 각각 독립적으로 ZQ, MQ, (LQ)-ZQ, 또는 (XQ)-MQ이고;
LR, LQ, XR, 및 XQ는 각각 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N-OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, 또는 -SO2-로 2회 이하로 차단된 C1-6 알킬이고;
여기서, LR은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLR에 의해 임의로 치환되고;
LQ는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLQ에 의해 임의로 치환되고;
XR은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JXR에 의해 임의로 치환되고;
XQ는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JXQ에 의해 임의로 치환되고;
ZR 및 ZQ는 각각 독립적으로 H; C1-6 지방족; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고;
여기서, ZR은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 JZR에 의해 임의로 치환되고;
ZQ는 각각 독립적으로 0 내지 4개의 JZQ에 의해 임의로 치환되고;
MR 및 MQ는 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, NO2, OR, SR, 또는 N(R)2이고;
JR은 각각 독립적으로 C1-6 지방족, C1-6 할로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, NO2, 또는 CN이고;
JLR, JLQ, JXR, JXQ, JZR, 및 JZQ는 각각 독립적으로 V, M, (LV)-V, (LM)-M, C1-6 할로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, NO2, 또는 CN이고;
R은 각각 독립적으로 H, C1-6 지방족, C6-10 아릴, -(C1-6 지방족)-(C6-10 아릴), C3-8 지환족, -C(=O)(C1-6 지방족), -C(=O)(C3-8 지환족), 또는 -C(=O)O(C1-6 지방족)이고; 여기서, R은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 J에 의해 임의로 치환되고;
LV 및 LM은 각각 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N-OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, 또는 -SO2-로 2회 이하로 차단된 C1-6 알킬이고;
여기서, LV는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLV에 의해 임의로 치환되고;
LM은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLM에 의해 임의로 치환되고;
V는 각각 독립적으로 H; C1-6 지방족; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고; 여기서, V는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JV에 의해 임의로 치환되고;
J, JLV, JLM, 및 JV는 각각 독립적으로 R', C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CONH2, CONHR', CON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, NR'CONH2, NR'CONHR', NR'C0N(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R', 또는 NR'SO2R'이고;
R'는 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나; 2개의 R' 그룹은 이에 부착된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 환을 형성하고;
M은 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, NO2, OH, O(C1-6 알킬), SH, S(C1-6 알킬), NH2, NH(C1-6 알킬), 또는 N(C1-6 알킬)2이다.
하나의 양태는
Q가
Figure 112008014190984-PCT00004
인 경우, R2는 벤즈이미다졸 환의 5 또는 6 위치에서
Figure 112008014190984-PCT00005
이 아니고;
Q가
Figure 112008014190984-PCT00006
또는
Figure 112008014190984-PCT00007
이고, R2가 벤즈이미다졸 환의 5 또는 6 위치에서 H, F, Cl, CH3, CF3, OCH3, 또는 OCH2CH3인 경우, JQ는 -O-(C1-3지방족)이 아니고;
Q가
Figure 112008014190984-PCT00008
또는
Figure 112008014190984-PCT00009
인 경우, JQ는 메틸에 의해 임의로 치환된
Figure 112008014190984-PCT00010
이 아니고;
R1 및 R2가 H인 경우, Q는
Figure 112008014190984-PCT00011
이 아니고;
Q가
Figure 112008014190984-PCT00012
인 경우, JQ는 Cl, NH2,
Figure 112008014190984-PCT00013
, 또는 NR"-Ar이 아니고,
여기서, Ar은 페닐, 피페로닐, 또는 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R"는 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 것을 포함하고, 추가로 본원에 기재된 부류, 하위 부류, 및 종류에 의해 설명된다. 본원에 기재된 바와 같이, 다른 언급이 없으면 다음의 정의를 적용한다. 본 발명의 목적을 위해서, 화학 원소가 문헌[참조: Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]에 따라 확인된다. 추가로, 유기화학의 일반 원리가 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로 인용되었다.
본원에 기재된 바와 같이, 원자의 특성한 수 범위는 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1-4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 벤즈이미다졸 환에 대한 넘버링은 다음과 같다.
Figure 112008014190984-PCT00014
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 이들은 상기에 일반적으로 기재되거나, 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종류에 의해 예시된다. 어구 "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 교환되어 사용되는 것으로 이해된다. 통상적으로, 용어 "치환된"은, "임의로"라는 용어가 선행되는지 여부에 관계없이, 주어진 구조 내의 수소 라디칼의 특정 치환체 라디칼로의 대체를 의미한다. 다른 언급이 없으면, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환체 위치에 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체의 배합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 생성시키는 것이다.
본원에 사용된, 용어 "안정한"은 이들의 제조, 검출, 및 바람직하게는 이들의 복원, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적에의 사용을 허용하는 조건이 적용되는 경우에 실직적으로 변화되지 않는 화합물을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건 없이, 적어도 1주 동안 유지한 경우 실질적으로 변화되지 않는 것이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖거나 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 같는, 직쇄(즉 비측쇄) 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 하이드로카본 쇄를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇의 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 직쇄 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 구체적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬")은 모노사이클릭 C3-C8 하이드로카본 또는 바이사이클릭 C8-C12 하이드로카본이고, 이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 단일한 부착 지점을 갖고, 여기서, 바이사이클릭 환 시스템에서 임의의 개별적인 환은 3-7개의 원을 갖는다. 적합한 지환족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함한다. 구체적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 및 사이클로부틸이다. 몇몇의 양태에서, 당해 지환족 그룹은 "브릿징"된다.
"브릿징된" 환은 추가의 알킬 쇄를 포함하는 환으로 이루어지고, 여기서, 당해 쇄의 각 말단은 환의 환 원에 결합되고, 단, 쇄의 양 말단은 동일한 환 원에 결합되지 않는다. 당해 알킬 쇄는 임의로 O, N, 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 간섭될 수 있다. 브릿징된 지환족 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바이사이클로[3.3.2]데칸, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" "헤테로사이클릴" "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환 원은 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 몇몇의 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원을 갖고, 여기서, 하나 이상의 환 원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 당해 시스템내에 각 환은 3 내지 7개의 환 원을 포함한다. 몇몇의 양태에서, 당해 환은 브릿징된다. 브릿징된 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 3-아자-바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다.
적합한 헤테로사이클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소를 의미한다(산화된 형태의 질소, 황, 인, 또는 규소를 포함함; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서), NH(피롤리디닐에서) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서)).
본원에 사용된 용어 "치환되지 않은"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 기본 탄소 쇄에 부착된 상기 정의된 알킬 그룹이다.
용어 "할로알킬" "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미하고, 이러한 경우, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
"아르알킬" "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 큰 잔기의 부분으로서 또는 단독으로 사용되는 용어 "아릴"은 전체 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템이고, 여기서, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 여기서, 당해 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환하여 사용될 수 있다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 큰 잔기의 부분으로서 또는 단독으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 전체 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 환 시스템이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 여기서, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 당해 시스템에서 각 환은 3 내지 7개의 환 원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환하여 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예를 들면, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들면, 2-인돌릴), 피라졸릴(예를 들면, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고, 이에 따라 "임의로 치환될" 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 포화되지 않은 탄소 원자 상 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; R°에 의해 임의로 치환된 페닐 (Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -O(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); R°에 의해 임의로 치환된 5-6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; -P(O)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; 또는 -(CH2CH2)0-2NHC(O)R°로부터 선택되고; 여기서, 각각 독립적으로 R°는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5-6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°는, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상에서, 각 R° 그룹에 결합된 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°의 지방족 그룹 상 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, 여기서, R°의 각각의 상기한 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있고, 이에 따라 "임의로 치환될" 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환 상 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 포화되지 않은 탄소에 대해서 상기 기재된 것으로부터 선택되고, 추가로 다음을 포함한다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2- =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬), 또는 =NR*이고, 여기서, 각각의 R*는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택된다.
달리 나타내지 않는 한, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상 임의의 치환체는 일반적으로 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2, 또는 -NR+SO2R+이고; 여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 치환되지 않은 5-6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R+는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체상에서 각 R+ 그룹에 결합된 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상 임의의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, -OH, -O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -O(할로 C1-4 지방족), 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기한 R+의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 갖고 나머지 분자와 두 지점에서 결합하는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "보호 그룹"은 잠정적으로 다기능 화합물에서의 하나 이상의 목적하는 반응 부위를 차단하는데 사용되는 제제를 나타낸다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음의 특징을 하나 이상, 또는 바람직하게는 모두 갖는다: a) 선택적으로 반응하여 좋은 수율로 하나 이상의 다른 반응 위치에서 일어나는 반응에 안정한 보호된 기질을 생성시키고, b) 재생성된 작용 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 좋은 수율로 선택적으로 제거가능하다. 전형적인 보호 그룹은 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로 인용되었다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 잠정적으로 다기능 화합물에서의 하나 이상의 목적하는 질소 반응 위치를 차단하는데 사용되는 제제를 나타낸다. 바람직한 질소 보호 그룹은 또한 상기 예시된 특징을 갖고, 특정 전형적인 질소 보호 그룹은 또한 문헌[참조: Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 상술되어 있고, 이의 전체가 본원에 참조로 인용되었다.
상술한 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에서 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)는, 이들이 결합된 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-12원 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 함께 결합된 경우 형성되는 예시적인 환은, 이에 제한되지는 않지만 다음을 포함한다: a) 동일한 원자에 결합하고 그 원자와 함께 환, 예를 들어, N(R°)2을 형성하는 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)이고, 여기서 R°는 모두 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성하고; b) 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 상이한 원자에 결합하고 그 원자와 함께 환을 형성하고, 이는 예를 들어, 페닐 그룹이 2개의 OR°
Figure 112008014190984-PCT00015
로 치환되고, 이들 2개의 R°는 이들이 결합한 산소 원자와 함께 융합된(fused) 6원 산소 포함 환:
Figure 112008014190984-PCT00016
을 형성한다. 다른 다양한 환이 2개의 독립적인 R°(또는 R+, R, R' 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)가 각각의 변수가 결합된 원자(들)와 결합하여 형성되고 상술한 예시가 이를 제한하지는 않는 것으로 이해된다.
몇몇의 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 임의로 또다른 원자 또는 그룹에 의해 차단될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 다른 원자 또는 그룹에 의해 임의로 치환된다는 것을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, 또는 -SO2-이고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의적 차단은 쇄 내부에서 및 쇄의 말단 둘 다에서 일어날 수 있고; 즉, 부착 지점 및/또한 말단 둘 다에서 일어날 수 있다. 2개의 임의의 치환은 또한 화학적으로 안정한 화합물이 수득되는 한 쇄 내부에 서로 인접할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 치환 또는 차단이 말단에서 일어나는 경우, 치환 원자는 말단 상 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 임의로 -O-로 차단되는 경웅, 수득한 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한 모든 이성질체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적이성체(또는 형태학적이성체)) 형태의 구조를 포함하는 것을 의미하고; 예를 들면, 각 비대칭 센터에서 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태학적 이성체를 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하학적이성체(또는 형태학적이성체)의 혼합물이 본 발명의 범위내에 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위내에 있다.
달리 나타내지 않는 한, 치환체는 자유롭게 회전 가능한 결합의 주위를 회전한다. 예를 들면,
Figure 112008014190984-PCT00017
의 치환체는 또한
Figure 112008014190984-PCT00018
로 존재한다.
추가적으로, 다른 언급이 없으면, 본원에 묘사된 구조는 또한 동위 원소가 풍부한 하나 이상의 원자의 존재에서만 차이가 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부(enriched) 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외하고 본원의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 탐침으로 유용하다.
다음 약어가 사용된다:
DBU 디아자바이사이클로운데칸
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-PrOH 이소프로필 알콜
MeCN 아세토니트릴
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TMP 2,2,6,6,테트라메틸피페리딘
Rt 보유 시간
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
1H NMR 핵자기 공명
본 발명의 하나의 양태에 따라서, R1은 H이다.
다른 양태에서, Q는
Figure 112008014190984-PCT00019
이다.
몇몇의 양태에서, Q는
Figure 112008014190984-PCT00020
이다.
몇몇의 양태에서, Q는
Figure 112008014190984-PCT00021
이다.
다른 양태에서, Q는
Figure 112008014190984-PCT00022
이다.
또다른 양태에서, Q는
Figure 112008014190984-PCT00023
이다.
몇몇의 양태에서, JQ는 (LQ)-ZQ 또는 (XQ)-MQ이다.
본 발명의 몇몇의 양태에서, Q는 화학식 II에 기재된 바와 같이 JQ로 일-치환된다.
Figure 112008014190984-PCT00024
몇몇의 양태에서, JQ는 (LQ)-ZQ이다.
특정 양태에서, LQ는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-, 또는 -NRSO2-로 2회 이하로 차단된 C1-6 알킬이다.
다른 양태에서, LQ는 -NR-, -O-, 또는 -S-로 2회 이하로 차단된 C1-6 알킬이다.
몇몇의 양태에서, LQ는 -NR-로 1회 이하로 차단된 C1-6 알킬이다. 특정 양태에서, 1회의 -NR-는 직접적으로 환 Q에 부착된다.
몇몇의 양태에서, LQ는 -NH-, -NR-, -NH (C1-5알킬)-, 또는 -NR(C1-5알킬)-이고; 여기서, R은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 몇몇의 양태에서, JLQ는 각각 독립적으로 할로, C1-6 지방족, 또는 C1-6 할로알킬이다.
본 발명의 또다른 양태에서, ZQ는 H, 또는 C1-6 지방족, C3-10 지환족, 페닐, 5 내지 8원의 헤테로아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다.
몇몇의 양태에서, ZQ는 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
다른 양태에서, ZQ는 임의로 치환된 페닐이다.
또다른 양태에서, ZQ는 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴이다. 몇몇의 양태에서, ZQ는 2개 이하의 질소 원자를 포함하는 5 내지 8원의 헤테로사이클릴이다. 몇몇의 양태에서, 당해 헤테로사이클릴은 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 또는 호모피페라진이다. 몇몇의 양태에서, 당해 헤테로사이클릴은 피페리딘 또는 피페라진이다.
본 발명의 또다른 양태에서, JQ는 (XQ)-MQ이다.
몇몇의 양태에서, XQ는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-, 또는 -NRSO2-로 2회 이하로 차단된 C1-6 알킬이다. 몇몇의 양태에서, XQ는 -NR-, -O-, 또는 -S-로 2회 이하로 차단된 C1-6 알킬이다. 다른 양태에서, XQ는 -NR-로 1회 이하로 차단된 C1-6 알킬이다. 또다른 양태에서, 1회의 -NR-는 환 Q에 직접 결합된다.
본 발명의 몇몇의 양태에서, JXQ는 각각 독립적으로 할로, C1-6 지방족, 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 양태에서, MQ는 OR 또는 N(R)2-이다. 다른 양태에서, MQ는 NH2이다.
몇몇의 양태에서, JQ는 ZQ 또는 MQ이다. 몇몇의 양태에서, JQ는 ZQ이다. 다른 양태에서, JQ는 MQ이다.
몇몇의 양태에서, JQ는 N(R)2, -NR-(C1-3알킬)-N(R)2, 또는 -NR-(5 내지 8원의 헤테로사이클릴)로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
본 발명의 하나의 양태에서, JQ는 NH2, -NHCH2CH2NH2, -NHCH(JXQ)CH2NH2, 또는
Figure 112008014190984-PCT00025
이다
몇몇의 양태에서, JQ는 -NHCH(JXQ)CH2NH2이다.
몇몇의 양태에서, JXQ는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이다.
다른 양태에서, R2는 ZR 또는 MR로부터 선택된다.
특정 양태에서, ZR은 H, 또는 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 및 C3-6 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇의 양태에서, ZR은 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 몇몇의 양태에서, ZR은 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 및 C3-6 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
몇몇의 양태에서, MR은 할로, CN, CF3, NO2, OR, 또는 N(R)2이고, 여기서, R은 H 또는 C1-3알킬이다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 IIa일 수 있다:
Figure 112008014190984-PCT00026
본 발명의 또다른 양태는 화학식 III일 수 있다:
Figure 112008014190984-PCT00027
본 발명의 또다른 양태는 화학식 IIIa일 수 있다:
Figure 112008014190984-PCT00028
본 발명의 몇몇의 양태에서, 하나 이상의 R2는 H가 아니다. 몇몇의 양태에서, R2는 둘다 H가 아니다. 몇몇의 양태에서, R2는 각각 독립적으로 ZR 또는 MR이다. 몇몇의 양태에서, R2 그룹 둘 다는 ZR 또는 MR이다. 몇몇의 양태에서, R2 그룹 둘 다는 ZR이다. 다른 양태에서, R2는 C1-3알킬이다. 몇몇의 양태에서, R2는 메틸이다.
몇몇의 양태에서, ZR은 C1-6 지방족; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8-원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화되지 않은 바이사이클릭 환 시스템이다. 몇몇의 양태에서, ZR은 C1-6 지방족이다.
몇몇의 양태에서, 변수는 표 1의 화합물에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 표 1에 기재된 바와 같다.
표 1: 화학식 I의 화합물의 예
Figure 112008014190984-PCT00029
Figure 112008014190984-PCT00030
Figure 112008014190984-PCT00031
Figure 112008014190984-PCT00032
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 하기 반응식에 설명한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008014190984-PCT00033
반응식 I은 Q가 2,4-피리미딘인 화합물의 제조방법을 도시한다. NHR'는 JQ 그룹이고, 여기서, JQ는 피리미딘에 질소 원자를 통해 부착된다.
[반응식 I']
Figure 112008014190984-PCT00034
반응식 I'는 Q가 2,4-피리미딘인 화합물의 제조방법을 도시한다. NH-JJ는 JQ 그룹이고, 여기서, JQ는 피리미딘에 질소 원자를 통해 부착된다.
Figure 112008014190984-PCT00035
반응식 Ia는
Q가
Figure 112008014190984-PCT00036
이고,
R1, R2, 및 JQ가 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법을 도시한다.
반응식 Ia에 사용할 수 있는 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, DIPEA, TEA, DBU, 및 TMP를 포함한다.
반응식 Ia에 사용될 수 있는 적합한 용매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, DMF, i-PrOH, n-부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, THF, 및 디옥산을 포함한다.
Figure 112008014190984-PCT00037
반응식 Ib는
Q가
Figure 112008014190984-PCT00038
이고,
R1, R2, 및 JQ가 본원에 정의된 바와 같고;
-B(ORX)2가 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 보론산 에스테르 또는 보론산인 화합물의 제조방법을 도시한다.
당해 기술분야의 숙련가들이 인지하고 있는 바와 같이, 보론산 및 에스테르를 벤즈이미다졸의 질소 원자에 다양한 공지된 조건을 통해 결합시킬 수 있다. 통상적으로, 당해 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 촉매, 염기 및 리간드를 적합한 용매 중에 포함한다.
적합한 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3을 포함한다.
적합한 용매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 톨루엔, 자일렌, 및 디옥산을 포함한다.
적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 및 Cs2CO3을 포함한다.
적합한 리간드의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, BINAP, DPPF, (o-tol)3P, 및 (±)PPF-OMe를 포함한다.
Figure 112008014190984-PCT00039
반응식 II은 R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물의 제조방법을 도시한다.
하나의 양태는 화학식 a의 화합물을 화학식 b의 화합물과 적합한 보론산/에스테르 커플링 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008014190984-PCT00040
화학식 a
Figure 112008014190984-PCT00041
화학식 b
Figure 112008014190984-PCT00042
상기 화학식 I, a 및 b에서,
R1, R2, 및 JQ는 상기 정의된 바와 같고;
환 Q는
Figure 112008014190984-PCT00043
이다.
또다른 양태는 화학식 a의 화합물을 화학식 c의 화합물과 적합한 치환 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008014190984-PCT00044
화학식 a
Figure 112008014190984-PCT00045
화학식 c
Figure 112008014190984-PCT00046
상기 화학식 I, a 및 c에서,
R1, R2, 및 JQ는 상기 정의된 바와 같고;
환 Q는
Figure 112008014190984-PCT00047
이다.
몇몇의 양태에서, 화학식 c에서 할로는 클로로이다.
또다른 양태는 화학식 7의 화합물을 CN-Br과 적합한 고리화 조건하에 폐환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008014190984-PCT00048
화학식 7
Figure 112008014190984-PCT00049
상기 화학식 I 및 7에서,
R1, R2, 환 Q 및 JQ는 상기 정의된 바와 같다.
고리화 조건의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, MeOH 중 실온에서 3O시간 동안 교반함을 포함한다.
또다른 양태는 화학식 6의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 환원 조건하에 환원시켜 화학식 7의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 7의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 6
Figure 112008014190984-PCT00050
상기 화학식 6에서,
R2 및 환 Q는 상기 정의된 바와 같다.
환원 조건의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, SnCl2/EtOH, Fe/AcOH, In/HCl, 및 Pd/C를 포함한다.
또다른 양태는 화학식 5의 화합물을
Figure 112008014190984-PCT00051
[여기서, 환 Q는 상기 정의된 바와 같다]과 적합한 치환 조건하에 반응시켜 화학식 6의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 6의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 5
Figure 112008014190984-PCT00052
상기 화학식 5에서,
R2는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 치환 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기 및 용매를 포함한 다. 적합한 염기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Cs2CO3 및 K2CO3을 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, DMF 및 EtOH를 포함한다.
또다른 양태는 화학식 4의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 적합한 탈보호 조건하에 탈보호시켜 화학식 5의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 5의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 4
Figure 112008014190984-PCT00053
적합한 탈보호 조건의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 산(예를 들면, HCl 또는 H2SO4)을 적합한 용매(예를 들면, MeOH, EtOH) 중에 사용함을 포함한다.
또다른 양태는 화학식 3의 화합물을 H2N-C(CH3)3과 적합한 치환 조건하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 3
Figure 112008014190984-PCT00054
적합한 치환 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 적합한 염기, 예를 들면, DIPEA, TEA, DBU, 또는 TMP를 적합한 용매, 예를 들면, DMF, 디옥산, 또는 THF 중에 포함한다.
또다른 양태는
Figure 112008014190984-PCT00055
를 R2-B(ORX)2(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같고, -B(ORX)2는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 보론산 에스테르 또는 산이다)와 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 적합한 스즈키(보론산/에스테르) 커플링 조건하에 커플링시켜 화학식 3의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조방법을 제공한다. 적합한 스즈키 커플링 조건은 통상적으로 촉매, 염기, 및 보론산 또는 에스테르를 적합한 용매 중에 사용하는 것을 포함한다. 적합한 촉매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. 적합한 염기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, K2CO3 및 Na2CO3을 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 및 에탄올을 포함한다.
또다른 양태는 화학식 a의 화합물을
Figure 112008014190984-PCT00056
과 적합한 치환 조건하에 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112008014190984-PCT00057
화학식 a
Figure 112008014190984-PCT00058
상기 화학식 I 및 a에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 치환 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 적합한 염기, 예를 들면, DIPEA, TEA, DBU, 또는 TMP를 적합한 용매, 예를 들면, DMF, 디옥산, 또는 THF 중에 사용하는 것을 포함한다.
또다른 양태는 화학식 1의 화합물을 NH2-JJ(반응성 아미노 그룹을 포함하는 JQ 그룹)와 적합한 치환 조건하에 가열하여 화학식 2의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 2
Figure 112008014190984-PCT00059
적합한 치환 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 적합한 염기, 예를 들면, DIPEA, TEA, DBU, 또는 TMP를 적합한 용매, 예를 들면, DMF, 이소프로판올, 디옥산, 또는 THF 중에 가열함을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면은 단백질 키나제 억제제를 사용한 치료에 의해 완화 되는 환자의 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서, 당해 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.
당해 방법은 특히 오로라 키나제(오로라 A, 오로라 B, 오로라 C), FLT-3, 또는 PDK1의 억제제의 사용에 의해 완화되는 질환 상태를 치료하기 위해 유용하다.
단백질 키나제 억제제로서 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 키나제의 키나제 활성 또는 ATPase 활성 중 하나의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을, 결합시키기 전에, 억제제를 방사능 표지화하고, 억제제/키나제 복합체를 분리하고, 결합된 방사능 표지된 양을 측정하여 정량화하고, 경쟁 시험을 수행하여 측정할 수 있고, 여기서, 새로운 억제제를 공지된 방사능리간드에 결합된 키나제와 항온처리한다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 항암제를 연속적으로 또는 함께 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 피험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇의 양태에서, 당해 항암제는 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라스틴, 탁솔, 탁소테레, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 또는 보리노스타트로부터 선택된다.
단백질 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 매개된 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 단백질 억제제의 양 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이들 약제학적 조성물은 본 발명의 또다른 양태이다.
본원에 사용된 용어 "단백질 키나제-매개된 상태"는 단백질 키나제가 역할을 하는 것으로 공지된 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식을 포함한다.
용어 "암"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음 암을 포함한다: 표피유사 경구: 구강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종(편평세포 또는 표피유사, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 샘암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 샘종, 육종, 림프종, 연골종증성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평세포 암종, 후두, 샘암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, vip종), 소장(샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 섬유종, 섬유종), 대장(샘암종, 관샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 직장결장; 고환, 비뇨생식관: 신장 (샘암종, 윌름 종양[신장모세포종] , 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 샘암종), 전립샘 (샘암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유샘종, 유선종 종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종, 혈관종, 담도; 뼈: 골형성육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 에빙 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 오스테오크론프 로마(osteochronfroma)(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골 유점액섬유종, 유골 골연화증 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골연화증, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(별아교세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천 종양), 척수 섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과질환: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 형성이상), 난소(난소 암종[장액 낭샘암종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종], 과립층-난포막 세포 종양, 세르톨리라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음(편평세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포 암종, 편평세포 암종, 포도육종(배아 횡문근육종), 난관(암종), 유방; 혈액: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구백혈병, 만성림프성백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 모발 세포; 림프구 질병; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각질가시세포종, 기태(moles) 형성이상모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상샘: 유두 갑상샘 암종, 소포 갑상샘 암종; 수질성 갑상샘 암종, 미분화 갑상샘 암, 다중 내분비 신생물 타입 2A, 다중 내분비 신생물 타입 233, 가족성 수질성 갑상샘 암, 크롬친화세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경모세포종을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "암 세포"는 상기 확인된 상태의 하나에 의해 병든 세포를 포함한다. 몇몇의 양태에서, 암은 직장결장, 갑상샘, 또는 유방 암으로부터 선택된다. 본원에 사용 된 용어 "오로라-매개된 상태" 또는 "오로라-매개된 질환"은 오로라(오로라 A, 오로라 B, 및 오로라 C)가 공지된 역할을 하는 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암, 예를 들면, 직장결장, 갑상샘, 및 유방 암; 및 골수증식 질병, 예를 들면, 진성적혈구증가증, 고혈소판증, 골수섬유증을 갖는 골수성 화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단핵구백혈병, 과호산구성 증후군, 소아 골수단핵구백혈병, 및 전신성 비만 세포 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "FLT-3-매개된 질환" 또는 "FLT-3-매개된 상태"는 FLT-3 과 키나제가 역할을 하는 것으로 알려된 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 조건은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 조혈성 질병, 특히, 급성-골수 백혈병(AML), 만성-골수 백혈병(CML), 급성-전골수구성백혈병(APL), 및 급성 림프성백혈병(ALL)을 포함한다.
본 발명의 화합물에 추가하여, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 또한 상기-확인된 질환을 치료하거나 예방하는 조성물로 또한 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미하고, 이는 수용자에게 투여되자마자 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 억제적으로 활성인 대사 산물 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있다. 특히 선호되는 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물이 환자에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 생체 이용율을 증가시키거나(예를 들어, 경구적으로 투여되는 화합물이 더욱 용이하게 혈액으로 흡수되는 것을 허용함으로써) 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)에 모(parent) 부류에 비해 모 화합물의 전달을 향상시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에스테르, 아미노 산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산 염의 추가의 예는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노네이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 옥살 산과 같은 다른 산은, 이 들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 유용한 중간체로서 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 구상한다. 수용성 또는 오일 용해성 또는 분산가능한 생성물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다.
이러한 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는, 이에 제한되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 소르베이트 칼륨, 포화 식물 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 황산 프로타민과 같은 전해질, 디나트륨 하이드로젠 포스페이트, 칼륨 하이드로젠 포스페이트, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 밀납, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로, 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구적"은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 포막내(intrathecal), 간장내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복막내로 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 살균 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살군 주사 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 내의 용액으로, 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비이클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장 염화 나트륨 용액이다. 추가로, 살균, 불휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 무자극성 불휘발성 오일은 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태로, 주사가능한 제제에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 트윈(Tweens), 스판(Spans)과 같은 계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체 이용율 향상제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구적 사용을 위해 요구될 때, 활성 성분이 유화제 및 현탁제와 혼합된다. 요구되는 경우, 특정 감미료, 조미료 및 착색제가 또한 첨가된다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장내 또는 질내 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는 약제를 실온에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 첨가물과 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 눈, 피부 또는 하부 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하여, 특히 치료 대상이 국소적 투여가 이용되기 쉬운 범위나 기관을 포함할 경우 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 범위나 기관에 대해 쉽게 제조된다.
하부 장관에의 국소적 투여는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소적-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소적 투여를 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 담체는 이제 제한되지는 않지만, 광유(mineral oil), 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 밀납 및 물을 포함한다. 다른 방안으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 이에 제한되지는 않지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 밀납, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 등장성, pH 조절된 멸균 식염수 내의 미분화된 현탁액, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 있거나 없는, 등장성, pH 조절된 살균 식염수 내의 용액으로 제형화될 수 있다. 다른 방안으로, 눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제(promoter), 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 내의 용액으로 제조될 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 키나제 억제제의 양은 치료되는 수용자, 투여의 특정 형태에 따라 다양할 수 있다. 바람직하게는, 조성물이 제형화되어 0.01 내지 100mg/kg 체중/일 사이의 억제제의 투여량이 이러한 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있어야 한다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획이 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식단, 투여의 시간, 배출 속도, 약제 배합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요소에 의존한다는 것이 이해되어야 한다. 억제제의 양은 또한 조성물의 특정 화합물에 의존할 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오로라-매개된 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.
또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT-3-매개된 상태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 장애 또는 암을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 오로라 또는 FLT-3 활성을 억제하는 것에 관한 것이다.
하나의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 오로라 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 FLT-3 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PDK1 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
몇몇의 양태에서, 당해 방법은 암, 예를 들면, 유방암, 결장암, 전립샘암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 비뇨생식관암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암(폐 샘암종 및 소세포 폐 암을 포함함); 뇌졸증, 당뇨병, 골수종, 간비대증, 심장비대증, 알츠하이머 질환, 낭성섬유증, 및 바이러스 질환, 또는 본원에 기재된 임의의 특정 질환 또는 장애부터 선택된 상태를 치료하거나 예방하는데 사용된다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 장애 또는 암으로부터 선택된 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
몇몇의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공 한다. 몇몇의 양태에서, 당해 암은 뇌(신경교종), 유방, 결장, 두경부, 신장, 폐, 간, 흑색종, 난소, 췌장, 전립샘, 육종, 또는 갑상샘으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 당해 암은 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 또는 결장, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 폐, 중추신경계(CNS), 신장, 전립샘, 방광, 또는 췌장 암 으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 당해 암은 췌장, 전립샘, 또는 난소 암으로부터 선택된다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FLT-3-매개된 상태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 당해 방법은 조혈성 질병, 특히, 급성-골수 백혈병(AML), 급성-전골수구성백혈병(APL), 만성-골수 백혈병(CML), 및 급성 림프성백혈병(ALL)으로부터 선택된 상태를 치료하거나 예방하는데 사용된다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 활성을 억제하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 활성을 억제하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검된(biopsied) 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 기관-이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 검정을 포함한다.
또다른 양태는 오로라를 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물로 억제하여 암 세포의 유사분열을 중단시키는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는 FLT-3을 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물로 억제하여 암 세포의 유사분열을 중단시키는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
치료되거나 예방되는 특정한 질환 또는 상태에 의존하여, 상태를 치료하거나 예방하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 약물은 본 발명의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학요법 제제 또는 다른 항증식성 제제를 증식성 질환을 치료하기 위해 본 발명의 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 억제제와 함께 배합할 수 있다.
이들 추가 제제는 다중 투여방식의 부분으로서, 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 억제제-함유 화합물 또는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 투여형의 부분일 수 있고, 오로라, FLT-3, 또는 PDK1 억제제와 함께 단 일 조성물에서 혼합할 수 있다.
본 발명을 보다 완전하게 이해하기 위해, 다음의 예비 및 시험 실시예를 기재하였다. 하기 실시예는 단지 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위를 어떤 방법으로 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
Figure 112008014190984-PCT00060
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1):
환저 플라스크에 4,6-디클로로피리미드(1.69g, 11.3mmol), 2-아미노-5,6-디메틸벤즈이미다졸(1.83g, 11.3mmol), DIPEA(1.92ml, 11.3mmol) 및 DMF(50ml)를 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 6일 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 상에 흡수시키고, 이어서 용리액으로서 헥산(40-60)/EtOAc 0% 내지 100%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 수득하였다(1.09g, 35%).
Figure 112008014190984-PCT00061
Figure 112008014190984-PCT00062
1-(6-((S)-1-아미노-3-메틸부탄-2-일아미노)피리미딘-4-일)-5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민, diTFA 염(화합물 2):
관을 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(1)(0.27g, 1.0mmol), 3급-부틸(S)-2-아미노-3-메틸부틸카바메이트(0.20g, 1.0mmol), DIPEA(0.34ml, 2.0mmol) 및 이소프로필 알콜(5ml)로 충전시킨 다음, 밀봉시키고, 120℃로 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각한 후, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 헥산(40-60)/EtOAc 0% 내지 100%를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 왁스상 백색 고체를 수득하였다. 당해 물질을 DCM(5ml) 및 TFA(2ml)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사를 예비 HPLC로 C-18 역상 칼럼상에서 용리액으로서 0% 내지 100% 구배의 MeCN 및 물/0.05%w/v TFA를 사용하여 정제하였다. 이어서, 생성물을 포함하는 분획을 냉동 건조시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(0.13g, 29.6%)
Figure 112008014190984-PCT00063
화합물 1-15 및 19-44를 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 화합물 45-58을 또한 실시예 1과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 2
Figure 112008014190984-PCT00064
3-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘
2.0g의 3-피리딘 보론산, 3.22g의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로 벤젠, 및 285mg의 Pd(PPh3)2Cl2를 연속적으로 50mL의 탈기된 1,4-디옥산에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 50mL의 탈기된 탄산나트륨 수용액(1M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 화합물(3)을 암갈색 고체로서 수득하였다. 조 혼합물을 2% MeOH /CHCl3을 용리액으로서 사용하는 60-120메쉬 실라카 겔 칼럼 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 형성하였다(1.58g, 80%). m.p. 87-88℃;
Figure 112008014190984-PCT00065
N-3급-부틸-2-니트로-4-(피리딘-3-일)벤젠아민
5.0mL DMF 중 1.58g의 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘의 교반된 용액에 1.124g의 N-에틸 디이소프로필아민에 이어서 2.116g의 3급-부틸 아민을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5.0시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다(1.57g, 85%) m.p. 67-69℃;
Figure 112008014190984-PCT00066
2-니트로-4-(피리딘-3-일)벤젠아민
15mL의 메탄올 중 1.5g의 N-3급-부틸-2-니트로-4-(피리딘-3-일)벤젠아민의 교반된 용액에 9mL의 6N HCl을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 매스를 클로로포름으로 희석시키고, pH를 7로 NaHCO3 포화용액을 사용하여 조절하였다. 유기 층을 분리시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다(1.06g, 90%).
Figure 112008014190984-PCT00067
2-(2-니트로-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리딘-3-카보니트릴
3mL의 DMF 중 0.5g의 2-니트로-4-(피리딘-3-일)벤젠아민의 교반된 용액에 2.267g의 Cs2CO3에 이어서 0.386g의 2-클로로-3-시아노-피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 5시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다(0.440g, 60%) . mp: 91-92℃.
Figure 112008014190984-PCT00068
2-(2-아미노-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리딘-3-카보니트릴
15mL의 에탄올 중 0.3g의 2-(2-니트로-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리딘-3-카보니트릴의 교반된 용액에 0.471의 염화주석을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 매스를 20mL의 에틸아세테이트 및 15mL의 물로 희석시키고, pH-8-9로 중탄산나트륨 포화용액을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 유기 층을 분리하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다(0.217g, 80%) . mp: 67-68℃;
Figure 112008014190984-PCT00069
2-(2-아미노-5-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-3-카보니트릴(화합물 18)
5mL의 메탄올 및 5mL의 물 중 170mg의 2-(2-아미노-4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피리딘-3-카보니트릴의 교반된 용액에 65mg의 브롬화시아노겐을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이 온도에서 3시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 매스를 20mL의 에틸아세테이트, 및 15mL의 물로 희석시킨 다음, 중탄산나트륨 포화용액을 사용하여 pH-8로 알칼리성으로 만들었다. 유기 층을 분리하고, 물에 이어 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 고체를 수득하였다. 조 화합물을 용리액으로서 5% MeOH/CHCl3을 사용하는 예비 TLC 상에서 정제하여 엷은 황색 고체를 수득하였다(25mg, 10.6%).
Figure 112008014190984-PCT00070
화합물 16-18을 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
하기 표 2는 특정한 예시적 화합물에 대한 데이타를 도시한 것이다. 화합물 번호는 표 1에 기재된 화합물과 일치한다.
다음 분석 방법을 사용하였다.
방법 A
질량 스펙트럼 샘플을 단일 MS 모드에서 전기분무 이온화로 작동되는 마이크로매스 콰트로 마이크로 질량 분광계(MicroMass Quattro Micro mass spectrometer) 상에서 분석하였다. 샘플을 질량 분광계로 크로마토그래피를 사용하여 도입하였다. 모든 질량 스펙트럼 분석에 대한 이동상은 1OmM pH 7 암모늄 아세테이트 및 1:1 아세토니트릴-메탄올 혼합물로 이루어지고, 칼럼 구배 조건은 4.5분 구배 시간 및 6.2분 작동 시간 동안 ACE C8 3.0 x 75mm 칼럼 상 5%-100% 아세토니트릴-메탄올이다. 유속은 1.0 ml/min이다.
방법 B
질량 스펙트럼 샘플을 단일 MS 모드에서 전기분무 이온화로 작동되는 마이크로매스 콰트로 마이크로 매스 분광계 상에서 분석하였다. 샘플을 유동 주입(FIA) 또는 크로마토그래피를 사용하는 질량 분광계로 도입한다. 모든 질량 스펙트럼 분석에 대한 이동상은 0.2% 포름산 또는 0.1% TFA를 완화제로 갖는 아세토니트릴-물 혼합물로 이루어진다. 칼럼 구배 조건은 3분 구배 시간 및 5분 작동 시간 동안 Waters YMC Pro-C18 4.6x50mm 칼럼 상에서 10%-90% 아세토니트릴이다. 유속은 1.5 ml/min이다.
방법 C
칼럼 구배 조건이 5분 구배 시간 및 7분 수행시간 동안 Waters YMC Pro-C18 2x50mm 칼럼 상에서 5%-45% 아세토니트릴인 것을 제외하고는 방법 C와 동일함.
Figure 112008014190984-PCT00071
Figure 112008014190984-PCT00072
Figure 112008014190984-PCT00073
Figure 112008014190984-PCT00074
Figure 112008014190984-PCT00075
Figure 112008014190984-PCT00076
생물학적 방법 실시예 1:
오로라 B 억제 분석(방사능분석)
분석용 완충 용액을 25mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 10% 글리세롤로 이루어지도록 제조한다. 또한 1.7mM DTT 및 1.5mM Kemptide (LRRASLG)를 함유하는 22nM 오로라-B 용액을 검정 완충액에서 제조하였다. 96-웰 플레이트 에서 22㎕의 오로라-B 용액에 DMSO 중 2㎕의 화합물 원료 용액을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 25 ℃에서 평형에 이르도록 하였다. 효소 반응이 검정 완충액에서 제조된 16㎕ 원료 [γ-33P]-ATP 용액(약 20nCi/㎕)의 첨가로 시작되어, 800μM의 최종 분석 농도가 된다. 반응은 16㎕의 500mM 인산의 첨가에 의해 3시간 이후 정지하고 펩타이드 기질로의 33P 결합의 수준을 다음의 방법에 의해 측정한다.
포스포셀룰로오즈 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHNOB50)를 효소 반응 혼합물(40㎕)의 첨가 전에 100㎕의 100mM 인산으로 전처리한다. 용액을 포스포셀룰로오즈 막에 30분 동안 담그고 후속적으로 플레이트를 200㎕의 100mM 인산으로 4회 세척한다. 건조 플레이트의 각각의 웰에 30㎕의 옵티페이즈 '슈퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Optiphase 'SuperMix' liquid scintillation cocktail)(Perkin Elmer)을 섬광 카운팅(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 이전에 첨가한다. [γ-33P]-ATP 용액의 첨가 이전에 비효소 촉매화 배경 방사능을 16㎕의 500mM 인산을 모든 검정 성분을 함유하고 있는(효소를 변성시키도록 작용하는) 대조 웰에 첨가함으로써 측정한다. 효소 촉매화된 33P 결합의 수준을 각각의 억제제 농도에서 측정된 값으로부터 평균 배경 계산을 빼서 계산한다. 8개 데이터 지점의 각각의 Ki 측정은, 전형적으로 0 내지 10μM 의 농도 범주의 화합물을 포함하고 이중으로 수득된다(DMSO 원료 용액은 10 mM의 초기 화합물 원료와 후속적인 1:2.5의 순차적인 희석으로부터 제조된다). Ki 값을 초기의 속도 데이터로부터 프리즘 소프트웨어 패키지(Prism software package, Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀에 의해 계산한다.
다음 화합물은 오로라-B를 Ki 값 < 1uM으로 억제하였다: 화합물 1-4, 14, 및 28.
실시예 2: FLT-3 억제 검정
화합물을 방사능분석 필터-결합 검정을 사용하여 FLT-3 활성을 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 이 검정은 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y)로 33P 결합을 모니터링한다. 반응을 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT, 0.01% BSA 및 2.5% DMSO을 함유하는 용액에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 90μM ATP 및 0.5mg/ml pE4Y(제조원: Sigma Chemicals, St Louis, MO)이다. 본 발명의 화합물의 최종 농도는 일반적으로 0.01 내지 5μM이다. 통상적으로, 12-지점 적정을 시험 화합물을 10mM DMSO 원료로부터 연속 희석하여 제조하여 수행하였다. 반응을 실온에서 수행하였다.
2개의 검정 용액을 제조하였다. 용액 1은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mg/ml pE4Y 및 180mM ATP(각 반응에 대해 0.3mCi의 [γ-33p]ATP)를 함유한다. 용액 2는 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT, 0.02% BSA 및 3nM FLT-3을 함유한다. 검정을 96 웰 플레이트에서 각각 50㎕ 용액 1 및 2.5mL의 본 발명의 화합물을 혼합하여 수행한다. 반응을 용액 2로 개시하였다. 20분 동안 실온에서 항온처리한 후, 반응을 50㎕의 20% TCA 함유 0.4mM의 ATP로 정지시켰다. 이어서, 모든 반응 용적을 필터 플레이트로 옮기고, 5% TCA로 Harvester 9600[제조원: TOMTEC, Hamden, CT]에 의해 세척하였다. pE4y로의 33P 결합된 양을 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter; 제조원: Meriden, CT)로 분석하였다. 데이타는 프리즘 소프트웨어를 사용하여 설정하고 IC50 또는 Ki를 수득하였다.
다음 화합물은 FLT-3을 Ki 값 < 1uM으로 억제하였다: 화합물 1-5, 8-17, 20-42, 및 44.
실시예 3: PDK-1 억제 검정
화합물을 방사능활성-포스페이트 결합 검정을 사용하여 PDK-1을 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다[참조: Pitt and Lee, J. Biomol . Screen., (1996) 1, 47]. 검정은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT의 혼합물 중에 수행된다. 검정에서 최종 기질 농도는 40μM ATP(Sigma Chemicals) 및 65μM 펩타이드(PDKtide, Upstate, Lake Placid, NY)이다. 검정을 30℃에서 및 25nM PDK-1에서 약 27.5nCi/㎕의 [γ-32P]ATP[참조: Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK]의 존재하에 수행하였다. 검정 원료 완충액을 ATP 및 관심의 대상인 시험 화합물을 제외하고는 상기한 시약을 모두 함유하도록 제조하였다. 15㎕의 원료 용액을 96 웰 플레이트에 넣고, 시험 화합물을 함유하는 1㎕의 0.5mM DMSO 원료 용액을 첨가하였다(최종 화합물 농도 25μM, 최종 DMSO 농도 5%). 플레이트를 약 10분 동안 30℃에서 미리 항온처리 하고, 반응을 4㎕ ATP를 첨가하여 개시하였다(최종 농도 40μM) .
반응을 10분 후에 l00㎕ 10OmM 인산, 0.01% Tween-20을 첨가하여 정지시켰다. 포스포셀룰로스 96 웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHNOB50)를 반응 혼합물(l00㎕)을 부가하기 전에 l00㎕ 10OmM 인산, 0.01% Tween-20으로 전처리하였다. 당해 지점을 세척 단계 전에 5분 이상 동안 침지하였다(4 X 200㎕ 10OmM 인산, 0.01% Tween-20). 건조 후, 20㎕의 옵티페이즈 '슈퍼믹스' 액체 섬광 칵테일을 신틸레이션 계수(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 이전에 첨가한다.
시험 화합물 없이 검정 혼합물 및 DMSO을 함유하는 표준 웰에 대해서 50% 초과의 억제율을 나타내는 화합물을 적정하여 IC50 값을 측정하였다.
본 발명의 다수의 양태를 기재하였지만, 당해 기본 실시예는 본 발명의 화합물, 방법, 프로세스를 이용하는 다른 양태를 제공하도록 변경할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원의 실시예의 방법으로 나타낸 특정한 양태 보다 첨부된 청구항에 의해 한정되는 것이 바람직할 것이다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008014190984-PCT00077
    상기 화학식 I에서,
    Q는
    Figure 112008014190984-PCT00078
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 H, C1-6 지방족, 또는 0 내지 4개의 JR에 의해 임의로 치환된 C3-8 지환족이고;
    R2는 각각 독립적으로 ZR, MR, (LR)-ZR 또는 (XR)-MR이고;
    JQ는 각각 독립적으로 ZQ, MQ, (LQ)-ZQ, 또는 (XQ)-MQ이고;
    LR, LQ, XR, 및 XQ는 각각 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N-OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, 또는 -SO2-로 2회 이하로 임의로 차단된 C1-6 알킬이고;
    여기서, LR은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLR에 의해 임의로 치환되고;
    LQ는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLQ에 의해 임의로 치환되고;
    XR은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JXR에 의해 임의로 치환되고;
    XQ는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JXQ에 의해 임의로 치환되고;
    ZR 및 ZQ는 각각 독립적으로 H; C1-6 지방족; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고;
    여기서, ZR은 각각 독립적으로 0 내지 4개의 JZR에 의해 임의로 치환되고;
    ZQ는 각각 독립적으로 0 내지 4개의 JZQ에 의해 임의로 치환되고;
    MR 및 MQ는 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, NO2, OR, SR, 또는 N(R)2이고;
    JR은 각각 독립적으로 C1-6 지방족, C1-6 할로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, NO2, 또는 CN이고;
    JLR, JLQ, JXR, JXQ, JZR, 및 JZQ는 각각 독립적으로 V, M, (LV)-V, (LM)-M, C1-6 할로알킬, 할로, OH, C1-3알콕시, NO2, 또는 CN이고;
    R은 각각 독립적으로 H, C1-6 지방족, C6-10 아릴, -(C1-6 지방족)-(C6-10 아릴), C3-8 지환족, -C(=O)(C1-6 지방족), -C(=O)(C3-8 지환족), 또는 -C(=O)O(C1-6 지방족)이고; 여기서, R은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 J에 의해 임의로 치환되고;
    LV 및 LM은 각각 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -C(=N-OH), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, 또는 -SO2-로 2회 이하로 임의로 차단된 C1-6 알킬이고;
    여기서, LV는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLV에 의해 임의로 치환되고;
    LM은 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JLM에 의해 임의로 치환되고;
    V는 각각 독립적으로 H; C1-6 지방족; 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-8원의 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 모노사이클릭 환; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-12원의 포화되거나 부분적으로 불포 화되거나 완전히 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이고; 여기서, V는 각각 독립적으로 0 내지 2개의 JV에 의해 임의로 치환되고;
    J, JLV, JLM, 및 JV는 각각 독립적으로 R', C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CONH2, CONHR', CON(R')2, NHCOR', NR' COR', NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, NR' CONH2, NR'CONHR', NR'CON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R', 또는 NR'SO2R'이고;
    R'는 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나; 2개의 R' 그룹은 이에 부착된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-8원의 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 환을 형성하고;
    M은 각각 독립적으로 할로, CN, CF3, NO2, OH, O(C1-6 알킬), SH, S(C1-6 알킬), NH2, NH(C1-6 알킬), 또는 N(C1-6 알킬)2이고,
    단,
    Q가
    Figure 112008014190984-PCT00079
    인 경우, R2는 벤즈이미다졸 환의 5 또는 6 위치에서
    Figure 112008014190984-PCT00080
    이 아니고;
    Q가
    Figure 112008014190984-PCT00081
    또는
    Figure 112008014190984-PCT00082
    이고, R2가 벤즈이미다졸 환의 5 또는 6 위치에서 H, F, Cl, CH3, CF3, OCH3, 또는 OCH2CH3인 경우, JQ는 -O-(C1-3지방족)이 아니고;
    Q가
    Figure 112008014190984-PCT00083
    또는
    Figure 112008014190984-PCT00084
    인 경우, JQ는 메틸에 의해 임의로 치환된
    Figure 112008014190984-PCT00085
    이 아니고;
    R1 및 R2가 H인 경우, Q는
    Figure 112008014190984-PCT00086
    이 아니고;
    Q가
    Figure 112008014190984-PCT00087
    인 경우, JQ는 Cl, NH2,
    Figure 112008014190984-PCT00088
    , 또는 NR"-Ar이 아니고,
    여기서, Ar은 페닐, 피페로닐, 또는 피리딜로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    R"는 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가
    Figure 112008014190984-PCT00089
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Q가
    Figure 112008014190984-PCT00090
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Q가
    Figure 112008014190984-PCT00091
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, JQ가 (LQ)-ZQ 또는 (XQ)-MQ인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, LQ가 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-, 또는 -NRSO2-로 2회 이하로 임의로 차단된 C1-6 알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, LQ가 -NR-로 1회 이하로 임의로 차단된 C1-6 알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 1회의 -NR-이 환 Q에 직접적으로 부착된 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, JQ가 ZQ 또는 MQ인 화합물.
  11. 제6항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, ZQ가 H, 또는 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 페닐, 5 내지 8원의 헤테로아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물.
  12. 제6항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, XQ가 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NR-, -NRCO-, -SO2NR-, 또는 -NRSO2-로 2회 이하로 임의로 차단된 C1-6 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, XQ가 -NR-로 1회 이하로 임의로 차단된 C1-6 알킬인 화합물.
  14. 제6항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 환 Q가 JQ로 2회 치환되고, 여기서, 하나의 JQ는 (LQ)-ZQ 또는 (XQ)-MQ이고, 다른 하나의 JQ는 ZQ 또는 MQ인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 각각 ZR 또는 MR로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 III에 나타낸 바와 같이 치환된 화합물.
    화학식 III
    Figure 112008014190984-PCT00092
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 R2가 H가 아닌 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008014190984-PCT00093
    Figure 112008014190984-PCT00094
  19. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008014190984-PCT00095
    Figure 112008014190984-PCT00096
    Figure 112008014190984-PCT00097
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  21. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 오로라 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  22. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 오로라 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  23. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 FLT-3 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  24. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 FLT-3 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  25. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 PDK1 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  26. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 PDK1 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
  27. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 단일 투여형으로서 조성물과 함께, 또는 당해 조성물로부터 분리되어 다중 투여형의 부분으로서 추가의 치료학적 제제를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  29. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 또는 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계(CNS)암, 신장암, 전립샘암, 방광암, 췌장암, 뇌암(신경교종), 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 육종, 또는 갑상샘 암으로부터 선택된 암을 치료하는 방법.
  30. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물로 오로라를 억제하여 암 세포의 유사분열을 중지시키는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  31. a) 제20항의 조성물; 또는 b) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물로 FLT-3을 억제하여 암 세포의 유사분열을 중지시키는 단계를 포함하는, 이를 필 요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  32. 화학식 a의 화합물을 화학식 b의 화합물과 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르 커플링 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008014190984-PCT00098
    화학식 a
    Figure 112008014190984-PCT00099
    화학식 b
    Figure 112008014190984-PCT00100
    상기 화학식 I, a 및 b에서,
    R1, R2, 및 JQ는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    환 Q는
    Figure 112008014190984-PCT00101
    이다.
  33. 화학식 a의 화합물을 화학식 c의 화합물과 적합한 치환 조건하에 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008014190984-PCT00102
    화학식 a
    Figure 112008014190984-PCT00103
    화학식 c
    Figure 112008014190984-PCT00104
    상기 화학식 I, a 및 c에서,
    R1, R2, 및 JQ는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    환 Q는
    Figure 112008014190984-PCT00105
    이다.
  34. 화학식 7의 화합물을 CN-Br과 적합한 고리화 조건하에 폐환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008014190984-PCT00106
    화학식 7
    Figure 112008014190984-PCT00107
    상기 화학식 I 및 7에서,
    R1, R2, 환 Q 및 JQ는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  35. 화학식 1의 화합물을 NH2-JJ와 적합한 치환 조건하에 가열하여 화학식 2의 화합물을 형성함을 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112008014190984-PCT00108
  36. 제35항에 있어서, 화학식 a의 화합물을
    Figure 112008014190984-PCT00109
    과 적합한 치환 조건하에 반 응시켜 화학식 1의 화합물을 형성함을 포함하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112008014190984-PCT00110
    화학식 a
    Figure 112008014190984-PCT00111
    상기 화학식 1 및 a에서,
    R1 및 R2는 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
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