JP2021526156A - ジメチルホスフィンオキシド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、R1はハロゲン、OH、NH2、およびC1−6アルキルから選択される。ここで、C1−6アルキルは、任意に1、2、または3個のRaで置換される、Wは、N、VはC(R3)から選択される、または、WがC(R3)、VがNから選択される、R2はH、R3は
R3がHから選択される、
T1はNとCHから選択される、
T2は、-o-、-CH2-と-CH2CH2-から選択される、ここで、-CH2-は、任意に1または2個のRbで置換される、-CH2CH2-は、任意に1、2または3個のRbで置換される、
D1、D2は、それぞれ独立して単結合、-CH2-および-CH2CH2-から選択される、ここで、-CH2-は、任意に1または2個のRcで置換され、-CH2CH2-は、任意に1、2または3個のRcで置換され、D1とD2は、同時に単結合から選択しない、
D3、D4は、それぞれ独立して単結合、-o-、-CH2-および-CH2CH2-から選択される、ここで、-CH2-は、任意に1または2個のRbで置換され、-CH2CH2-は、任意に1、2または3個のRdで置換され、D3とD4は、同時に単結合から選択しない、
Raは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
Rcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
Rdは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選択される。ここで、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルは、任意に1、2、または3個のRで置換される、
Rは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
前記C1-6ヘテロアルキルには、それぞれ独立して-o-、-S-と-NH-から選択される1、2、または3個のヘテロ原子とヘテロ原子団を含む。
[実施例1]
(手順1)
0℃条件下で、臭化メチルマグネシウム(3.0Mテトラヒドロフラン溶液、160.00mL、480mmol)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)に1a(20.00g、144.82mmol、18.69mL)をゆっくりと滴下し、内部温度を10℃以下に制御する。ゆっくりと室温まで昇温し、5時間攪拌する。反応終了後、反応溶液を氷浴に入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液40mLとエタノール160mLを添加し、大量の白色固体が沈殿する。白色固体をろ過して除去し、ろ液を40mLに濃縮し、トルエン150mLを添加する。 濃縮終了後、ジクロロメタン130mL、エタノール13mLを添加し、1h撹拌し、ろ過し、濾液を濃縮して、次のステップ1bで直接使用される粗生成物を得る。
(手順2)
1c(12.50g、57.07mmol)と1b(5.35g、68.49mmol)、リン酸カリウム(14.54g、68.49mmol)、4,5-ビス(ジフェニルリン)-9,9-ジメチルキサンテン(660.44 mg、1.14 mmol)と酢酸パラジウム(256.26 mg、1.14 mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(80 mL)に入れ、反応混合物を窒素保護下で150℃に加熱し、16h撹拌する。混合物をろ過して濃縮し、得られた残留物を水性塩酸(1N、80mL)で希釈し、pHを約2に調整し、得られた混合物をろ過する。ろ液をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、水層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液でpH値を約9に調整した後、ジクロロメタン(200mL×2)で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。粗生成物を再結晶(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して1dを得る。1HNMR:(400MHz、CDCl3)δ7.20(m、1H)、7.04(m、1H)、6.69-6.58(m、2H)、5.35(brs、2H)、1.75(s、3H)、1.71(s、3H)。
16℃で、1d(2.50g、14.8mmol)と1e(2.85g、15.5mmol)を得たN、N-ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(3.82g、29.6mmol)を添加する。次に、反応混合物を70℃に加熱し、16h撹拌する。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。粗生成物をエタノール中で再結晶化して1fを得る。
炭酸カリウム(73.3mg、530μmol)を1g(50.0mg、265μmol)および1h(43.4mg、265μmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(1.00mL)溶液に加え、反応溶液を50℃で16h撹拌する。反応溶液を蒸発乾固し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィープレートで分離し、精製し、1iを得る。MS-ESI計算値[M+H]+280、測定値280。
1i(60.0mg、215μmol)の酢酸エチル(3.00mL)溶液に、ウェットパラジウムカーボン(5.00mg、含有量10%)を加え、20℃、水素(50psi)条件下で8時間撹拌する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させて1jを得る。MS-ESI計算値[M+H]+250、測定値250。
1j(50.0mg、200μmol)、1f(63.4mg、200μmol)およびtert-ブトキシドナトリウム(38.6mg、401μmol)のテトラヒドロフラン(4.00mL)溶液にメタンスルホン酸(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ- 2 ’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(7.97mg、10.0μmol )を加え、反応溶液を65℃で16時間撹拌する。反応溶液をろ過させ、蒸発乾固させ、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーによって分離し、精製し、1を得る。
実施例1の手順2を参照して2cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+264、測定値264。
実施例1の手順3を参照して2を得る。
実施例1の手順2を参照して3cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+250、計算値250。
実施例1の手順3を参照して3を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD) δ8.33(br s,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.28-7.20(m,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),3.91(s,3H),
3.78(s,4H),3.74-3.67(m,4H),1.91-1.79(m,10H).MS-ESI計算値[M+H]+529と531、計算値529と531。
実施例1の手順2を参照して4cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+264、計算値264。
実施例1の手順3を参照して4を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD) δ8.34(br s,1H),7.99(s,1H), 7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.23-7.12(m,1H),5.89(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.83-3.67(m,3H),3.60-3.46(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.80-1.68(m,4H),1.66-1.55(m,2H)MS-ESI計算値[M+H]+543と545、測定値543と545。
実施例1の手順2を参照して5bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+250、測定値250。
実施例1の手順3を参照して5を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(brs,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.28-7.20(m,1H),5.91(d,J=8.4Hz,1H),3.93-3.87(m,5H),3.86-3.81(m,2H),3.75-3.69(m,2H),1.91-1.82(m,8H),1.79-1.71(m,2H),1.63-1.55(m,2H).MS-ESI計算値[M+H]+529と531、測定値529と531。
実施例1の手順2を参照して6cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+250、測定値250。
実施例1の手順3を参照して6を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(br s,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.27-7.22(m,1H),5.88(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.78-3.73(m,4H),3.69-3.63(m,4H),1.94-1.89(m,2H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.70-1.63(m,2H)。MS-ESI計算値[M+H]+529と531、測定値529と531。
実施例1の手順2を参照して7cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+250、測定値250。
実施例1の手順3を参照して7を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34(br s,1H),7.99(s,1H),7.69-7.50(m,2H),7.42(brs,1H),7.24-7.14(m,1H),5.89(brd,J=8.4Hz,1H),3.90(s,5H),3.67-3.39(m,4H),2.29-1.95(m,6H),1.87(s,3H),1.84(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+529と531、測定値529と531。
実施例1の手順2を参照して8cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+278、測定値278。
実施例1の手順3を参照して8を得る。1HNMR(400MHz,44)δ8.41-8.28m,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.53(m,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),6.20(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.79-3.67(m,4H),3.58-3.44(m,4H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.71-1.63(m,4H),1.62-1.54(m,4H).MS-ESI計算値[M + H]+557と559、測定値557と559。
実施例1の手順2を参照して9cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+236、測定値236。
実施例1の手順3を参照して9を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(br s,1H),7.91(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.42-7.32(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.79(d,J=8.4Hz,1H),3.89-3.74(m,11H),2.13(t,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.73(s,3H)。MS-ESI計算値[M + H] +515と517、測定値515と517。
実施例1の手順2を参照して10cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+264、測定値264。
実施例1の手順3を参照して10を得る。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(brs,1H),7.97(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.47(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.24-7.12(m,1H),5.91-5.81(m,1H),3.89(s,3H),3.80-3.64(m,4H),3.55-3.44(m,2H),3.37(s,2H),1.98-1.90(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.70-1.58(m,4H). MS-ESI計算値[M + H] +543と545、測定値+543と545。
(手順1)
11a(320mg、1.50mmol)をテトラヒドロフラン(8.0mL)に溶解し、0℃で水素ナトリウム(480mg、12.0mmol、純度60%)を加え、10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(1.70g、12.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌する。 水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過させ、真空で濃縮する。分取薄層クロマトグラフィープレートで残留物を分離し、精製し、11bを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(s,2H),3.86(s,2H),3.77-3.73(m,1H),3.21(s,3H),2.47-2.44(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.42(s,9H).
(手順2)
11b(300mg、1.32mmol)をジクロロメタン(6.0mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.51 g、13.2 mmol)を加える。室温で2時間攪拌する。反応溶液を直接濃縮して11cを得る。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.09(s,2H),4.04(s,2H),3.84-3.81(m,1H),3.23(s,3H),2.64-2.59(m,2H),2.19-2.14(m,2H).
(手順3)
1g(110mg、0.583mmol)および11c(148mg、1.17mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(322mg、2.33mmol)を加え、50℃で16時間攪拌する。 反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、水(2.0mL)を加え、酢酸エチル(8.0mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ブライン(10.0mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィープレートで分離し、精製し、11dを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=8.0Hz,1H),5.77(d,J=9.2Hz,1H),4.15(s,2H),4.12(s,2H),4.03(s,3H),3.89-3.82(m,1H),3.26(s,3H),2.62-2.56(m,2H),2.23-2.18(m,2H).
(手順4)
11d(74.0mg、0.265mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、ウェットパラジウムカーボン(7.0mg、含有量10%)を加え、反応溶液を水素(50psi)雰囲気下25℃で8h撹拌する 。反応終了後、ろ過し、濾液を減圧濃縮して11eを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J=7.6Hz,1H),5.76(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,2H),3.84(s,2H),3.82-3.79(m,1H),3.24(s,3H),2.54-2.50(m,2H),2.15-2.10(m,2H),1.60(s,2H).
(手順5)
1f(85.0mg、0.269mmol)、11e(67.0mg、0.269mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(51.7mg、0.537mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(10.7mg、0.0134mmol) を反応溶液に加え、70℃で16h撹拌し反応する。反応溶液をろ過させ、蒸発乾固させ、高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、11を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),8.58(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.91(s,1H),5.82(d,J=8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,2H),3.87-3.80(m,1H),3.25(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+529と531、測定値529と531。
(手順1)
1g(200mg、1.06mmol)と12a(116mg、1.17mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(366mg、2.65mmol)を加え、25℃で攪拌して4時間反応する。 反応終了後、水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過させ、濾液を減圧濃縮し、残留物に石油エーテル/酢酸エチル=1/1(20mL/20mL)を加え、0.5時間撹拌し、ろ過して12bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+252、測定値252。
12b(250mg、0.995mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、ウェットパラジウムカーボン(7.00mg、含有量10%)を加える。水素(50 psi)雰囲気下で、25℃で8h反応する。反応終了後、ろ過し、濃縮し、12cを得る。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84(d,J=8.0Hz,1H),5.77(d,J=8.0Hz,1H),4.68(s,4H),4.09(s,2H),3.90(s,4H),3.79(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+222、測定値222。
1f(85.0mg、0.269mmol)、12c(59.5mg、0.269mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(51.7mg、0.538mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(10.7mg、0.0134mmol) を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、12を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.58(dd,J=4.0,8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.32-7(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.94(s,1H),5.86(d,J=8.4Hz,1H),4.85(s,4H),4.12(s,4H),3.95(s,3H),1.86(s,3H),1.82(s,3H)MS-ESI計算値[M+H]+501と503、測定値501と503。
(手順1)
1g(80mg、0.424mmol)と13a(56.5mg、0.424mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(147mg、1.06mmol)を加え、50℃で攪拌して16時間反応する。反応終了後、水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に石油エーテル/酢酸エチル= 1/1(20mL/4mL)を加え、0.5時間撹拌し、ろ過し、13bを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.8Hz,1H),5.80(d,J=8.8Hz,1H),4.25(s,4H),4.04(s,3H),2.87(t,J=12.0Hz,4H).MS-ESI計算値[M+H]+286、測定値286。
13b(75.0mg、0.263mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、ウェットパラジウムカーボン(7.00mg、含有量10%)を加える。水素(50 psi)雰囲気下で、25℃で8h反応する。反応終了後、ろ過し、濃縮し、13cを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.79(d,J=8.0Hz,1H),3.96(s,4H),3.93(s,3H),3.31(s,2H),2.78(t,J =12.0Hz,4H).MS-ESI計算値[M+H]+256、測定値256。
1f(70.0mg、0.221mmol)、13c(56.5mg、0.221mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(53.2mg、0.553mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(8.8mg、0.0111mmol)を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、13を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.58(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.95(s,1H),5.85(d,J=8.4Hz,1H),4.04(s,4H),3.94(s,3H),2.81(t,J=12.0Hz,4H),1.86(s,3H),1.82(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+535と537、測定値535と537。
(手順1)
1g(100mg、0.530mmol)と14a(51.5mg、0.530mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(183mg、1.33mmol)を加え、50℃で攪拌して16時間反応する。 反応終了後、水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に石油エーテル/酢酸エチル(20mL)を加え、0.5時間撹拌し、ろ過して14bを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=9.2Hz,1H),5.76(d,J=9.2Hz,1H),4.11(s,4H),4.03(s,3H),2.26(t,J=7.6Hz,4H),1.95-1.87(m,2H).
(手順2)
14b(50.0mg、0.201mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、ウェットパラジウムカーボン(7.00mg、含有量10%)を加える。水素(50psi)雰囲気下で、25℃で8h反応する。反応終了後、ろ過し、濃縮し、14cを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.76(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(s,4H),3.26(s,2H),2.19(t,J=7.6Hz,4H),1.90-1.82(m,2H).
(手順3)
1f(57.0mg、0.180mmol)、14c(39.5mg、0.180mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(43.3mg、0.451mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(7.2mg、0.009mmol) を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、14を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.58(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.91(s,1H),5.82(d,J=8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,4H),2.21(t,J=7.6Hz,4H),1.91-1.88(m,2H),1.85(s,3H),1.81(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+499と501、測定値499と501。
(手順1)
1g(100mg、0.530mmol)と15a(63.1mg、0.530mmol)をN、N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解し、炭酸カリウム(183mg、1.33mmol)を加え、50℃で攪拌して16時間反応する。 反応終了後、水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に石油エーテル/酢酸エチル(20mL/2mL)を加え、2時間撹拌し、ろ過し、15bを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.8Hz,1H),5.86(d,J=8.8Hz,1H),4.38(d,J=9.2Hz,2H),4.22(d,J=9.2Hz,2H),4.05(s,3H),1.60(t,J=8.4Hz,2H).
(手順2)
15b(100mg、0.369mmol)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、ウェットパラジウムカーボン(7.00mg、含有量10%)を加える。水素(50 psi)雰囲気下で、25℃で8h反応する。反応終了後、ろ過し、濃縮し、15cを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(d,J=7.6Hz,1H),5.83(d,J=7.6Hz,1H),4.14(d,J=8.0Hz,2H),3.96(d,J=8.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.33(s,2H),1.46(t,J=8.4Hz,2H).
(手順3)
1f(55.0mg、0.174mmol)、15c(42.0mg、0.174mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(41.8mg、0.435mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(6.9mg、0.009mmol) を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、15を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),8.58(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),5.90(d,J=8.4Hz,1H),4.21(d,J=8.4Hz,2H),4.04(d,J=8.4Hz,2H),3.95(s,3H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.50(t, J=8.4Hz,2H).MS-ESI計算値[M+H]+521と523、測定値521と523。
16a(300mg、1.29mmol)と塩化アンモニウム(345mg、6.45mmol)をエタノール(6.0 mL)と水(2.0 mL)に溶解し、鉄粉(720mg、12.9mmol)を加える。25℃で6時間攪拌する。反応終了後、混合物をろ過して濃縮し、濾液を酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、16bを得る。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J=2.4Hz,1H),6.98(d,J=2.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.83(s,3H).
(手順2)
16b(255mg、1.26mmol)とトリエチルアミン(152mg、1.51mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、それにジクロロメタン(5ml)に溶解したジ-tert-ブチルジカルボナート(329mg、1.51mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(154mg、1.26mmol)の混合液を加える。50℃で16h攪拌する。反応終了後、水(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。 有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し、精製し、16cを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),6.95(s,1H),3.98(s,3H),1.54(s,9H)
(手順3)
16c(90.0mg、0.297mmol)、9a(33.6mg、0.297mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(71.3mg、0.742mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(11.8mg、0.0148mmol) を反応溶液に加え、70℃で16h撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取薄層クロマトグラフィープレートで残留物を分離し、精製し、16dを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.97(s,1H),3.93(s,3H),3.92(s,2H),3.87-3.84(m,6H),1.53(s,9H).MS-ESI計算値[M+H]+336、測定値336。
16d(75.0mg、0.224mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.00mL)を添加し、25℃で4h撹拌する。反応溶液を直接濃縮し、16eを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),4.19(s,3H),4.08(s,4H),3.98(s,2H),3.93(t,J=7.2Hz,2H),2.28(t, J=7.2Hz,2H).
(手順5)
1f(70.0mg、0.221mmol)、16e(52.0mg、0.221mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(85.1mg、0.886mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(8.8mg、0.0111mmol) を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、16を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),8.59(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.03(d,J=2.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.90(s,2H),3.85(t,J=8.0Hz,2H),3.69(s,4H),2.17(t,J=8.0Hz,2H),1.89(s,3H),1.86(s,3H).MS-ESI計算値,[M+H]+515と517、測定値515と517。
(手順1)
16c(100mg、0.330mmol)、10a(46.6mg、0.297mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(79.3mg、0.825mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(13.1mg、0.0165mmol) を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液に水(1.0mL)を加え、酢酸エチル(5.0mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をろ過し、回転蒸発させ、薄層液体クロマトグラフィープレートで残留物を分離し、精製し、17aを得る。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.08(d,J=2.8Hz,1H),6.97(s,1H),3.93(s,3H),3.76-3.66(m,4H),3.35(t,J=6.8Hz,2H),3.18(s,2H),1.92(t,J=6.8Hz,2H),1.68-1.60(m,4H),1.54(s,9H).
(手順2)
17a(45.0 mg、0.124 mmol)をジクロロメタン(3.00 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を添加し、25℃で4時間撹拌する。反応溶液を直接濃縮し、17bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+264、測定値264。
17b(32.0mg、0.120mmol)、1f(38.0mg、0.120mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(46.2mg、0.480mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(4.8mg、0.006mmol) を反応溶液に加え、100℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、17を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),8.62(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J=2.4Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.15-7.07(m,2H),3.97(s,3H),3.76-3.68(m,2H),3.67-3.59(m,2H),3.22(t,J=6.8Hz,2H),3.05(s,2H),1.88(s,3H),1.86(s,2H),1.84(s,3H),1.63-1.59(m,4H)MS-ESI計算値,[M+H]+543と545、測定値543と545。
(手順1)
18a(100mg、0.330mmol)、12a(32.7mg、0.297mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(79.3mg、0.825mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(13.1mg、0.0165mmol) を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液に水(3.0mL)を加え、酢酸エチル(8.0mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をろ過し、回転蒸発させ、薄層液体クロマトグラフィープレートで残留物を分離し、精製し、18aを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.00(d,J=2.8Hz,1H),6.97(s,1H),4.83(s,4H),4.00(s,4H),3.93(s,3H),1.53(s,9H)MS-ESI計算値[M + H] +322、測定値322。
18a(70.0 mg、0.218 mmol)をジクロロメタン(3.00 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を添加し、25℃で4時間撹拌する。反応溶液を直接濃縮して18bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+222、測定値222。
18b(48.0mg、0.218mmol)、1f(69.0mg、0.218mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(83.9mg、0.873mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(8.70mg、0.0109mmol) を反応溶液に加え、100℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、18を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H),8.57(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),4.80(s,4H),3.97(s,3H),3.83(s,4H),1.89(s,3H),1.86(s,3H)
MS-ESI計算値[M+H]+501と503、測定値501と503。
(手順1)
16c(100mg、0.330mmol)、3a(42.0mg、0.330mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(79.3mg、0.825mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(13.1mg、0.0165mmol)を反応溶液に加え、70℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液に水(3.0mL)を加え、酢酸エチル(8.0mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相をろ過し、回転蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィープレートで残留物を分離し、精製し、19aを得る。
19a(40.0 mg、0.114mmol)をジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、25℃で3時間撹拌する。反応溶液を直接濃縮し、19bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+250、測定値250。
1f(35.0mg、0.111mmol)、19b(27.6mg、0.111mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(42.6mg、0.443mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(4.4mg、0.006mmol) を反応溶液に加え、100℃で16h撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、19を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),8.58(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.39-7.37(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.45(s,4H),3.99(s,3H),2.93-2.90(m,4H),1.96-1.93(m,4H),1.88(s,3H),1.85(s,3H)
(手順1)
20a(1.24g、7.82mmol)およびトリエチルアミン(949mg、9.38mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート(2.05g、9.38mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(955 mg、7.82 mmol)のジクロロメタン溶液(10.0 mL)を反応溶液に加え、50℃で16時間撹拌して反応させる。反応終了後、水(20mL)を加え、ジクロロメタン(20.0mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって残留物を分離し、精製し、20bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+259と261、測定値259と261。
20b(120.0mg、0.464mmol)、9a(52.5mg、0.464mmol)、1,1’-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィン(28.9mg、0.046mmol)およびtert-ブトキシドナトリウム(111mg、1.16mmol)を1,4-ジオキサン(2.00mL)に溶解し、窒素保護下で酢酸パラジウム(5.2mg、0.023 mmol)を反応溶液に加え、110℃で16時間撹拌し反応する。 水(1mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出する。 有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィーで分離し、精製し、20cを得る。MS-ESI計算値[M+H]+336、測定値336。
20c(60.0 mg、0.179 mmol)をジクロロメタン(3.00 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を添加し、25℃で3時間撹拌する。反応溶液を直接濃縮して20dを得る。MS-ESI計算値[M+H]+236、測定値236。
1f(55.0mg、0.174mmol)、20d(40.9mg、0.174mmol)とtert-ブチルアルコキシドナトリウム(66.9mg、0.696mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(6.9mg、0.0087mmol) を反応溶液に加え、100℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固させ、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、20を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H),8.56(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.81-7.80(m,1H),7.62(s,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.15(m,1H),4.07(s,4H),3.95(s,2H),3.88(t,J=6.8Hz,2H),3.72(s,3H),2.21(t,J=6.8Hz,2H),1.88(s,3H),1.84(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+515と517、測定値515と517。
(手順1)
20b(100.0mg、0.387mmol)、14a(37.5mg、0.387mmol)、1,1’-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィン(24.1mg、0.039mmol)およびtert-ブトキシドナトリウム(92.9mg、0.966mmol)を1,4-ジオキサン(2.00mL)に溶解し、窒素保護下で酢酸パラジウム(3.4mg、0.023 mmol)を反応溶液に加え、110℃で16時間撹拌し反応する。水(2mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出する。 有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィーで分離し、精製し、21aを得る。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=5.6Hz,1H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),7.12(s,1H),4.01(s,4H),3.66(s,3H),2.20(t,J=7.2Hz,4H),1.91-1.83(m,2H),1.53(s,9H).
(手順2)
21a(55.0 mg、0.172 mmol)をジクロロメタン(3.00mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、25℃で3時間撹拌する。反応溶液を直接濃縮して21bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+220、測定値220。
21b(36.9mg、0.111mmol)、1f(35.0mg、0.111mmol)およびtert-ブチレートナトリウム(42.6mg、0.443mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2 -ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム (II)(4.4 mg、0.0055 mmol)を反応溶液に加え、90℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固し、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、21を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),8.48(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.55(s,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.12-7.08(m,1H),3.97(s,4H),3.62(s,3H),2.14(t,J=7.8Hz,4H),1.84-1.82(m,1H),1.80(s,3H),1.78-1.77(m,1H),1.76(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+499と501、測定値499と501。
(手順1)
21b(100mg、0.387mmol)、12a(38.3mg、0.387mmol)、1,1’-ビナフチル-2,2’-ビスジフェニルホスフィン(24.1mg、0.039mmol)およびtert-ブトキシドナトリウム(92.9mg、0.966mmol)を1,4-ジオキサン(2.00mL)に溶解し、窒素保護下で酢酸パラジウム(3.4mg、0.023 mmol)を反応溶液に加え、110℃で16時間撹拌し反応する。水(3mL)を加え、酢酸エチル(6mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過させ、濾液を減圧濃縮する。 残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって分離し、精製し、22aを得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=5.6Hz,1H),7.51(d,J=5.6Hz,1H),7.12(s,1H),4.85(s,4H),4.21(s,4H),3.66(s,3H),1.54(s,9H).
(手順2)
22a(100mg、0.311mmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、25℃で3時間撹拌する。反応溶液を直接濃縮し、22bを得る。MS-ESI計算値[M+H]+222、測定値222。
22b(63.0 mg、0.285mmol)、1f(90.0mg、0.111mmol)およびtert-ブチレートナトリウム(109mg、1.14mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、窒素保護下で(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(11.3mg、0.014 mmol)を反応溶液に加え、100℃で16時間撹拌し反応する。反応溶液をろ過し、蒸発乾固し、分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、22を得る。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),8.55(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.61(s,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.86(s,4H),4.24(s,4H),3.70(s,3H),1.87(s,3H),1.84(s,3H).MS-ESI計算値[M+H]+501と503、測定値501と503。
試験目的:リン酸化Fluorescein-ERM(LRRKtide)peptideリン酸基とLanthaScreen(R)RTb-pERM(pLRRKtide)抗体の組み合わせによって生成されるエネルギー信号伝達(520nM/485nM蛍光信号比)を均一な時間分解蛍光によって検出し、試験化合物のLRRK2キナーゼ阻害IC50値を計算する。
1.反応溶液:10mMヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(PH7.5);2mM塩化マグネシウム;0.5mMエチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸; 0.002%ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル;1mMジチオスレイトールおよび 1%DMSO;
2.試験溶液:TR-FRET Dilution Buffer
3.LRRK2ヒト組換えタンパク質:GSTタグを使用して、バキュロウイルスを含む昆虫Sf9細胞で組換え完全長ヒトLRRK2タンパク質を発現させる。
均一な時間分解蛍光技術(HTRF)
485nMと520nMの間のFluorescein-ERM(LRRKtide)peptideペプチドとLanthaScreen(R)RTb-pERM(pLRRKtide)抗体の共鳴エネルギー移動。
1、Echo550ナノリミットレベルの非接触型ソニックピペッティングシステムを介して試験化合物のDMSO溶液を加える。
試験例2:invitroでのLRRK2細胞(pSer935)阻害活性の評価
細胞準備:
1、細胞解凍
293T細胞を液体窒素から取り出し、37℃の水中に置く。氷が完全に溶けたら、細胞を5mlの温かい培養液に移し、遠心分離して上清を捨て、懸濁した細胞を新しい細胞として培地中で培養する。
293T細胞を培地中で2〜3日間培養する。
培養細胞株を新鮮な培養液に入れ、濃度を1*10^7に希釈し、同量の培養液と混合する。それぞれ1mLに均等に分割し、−80℃で1日置き、液体窒素に移して保存する。
1、(1回目)293T細胞播種
培養用プレートに1.4×10^6/293T細胞を植える。2日間の培養後、細胞数は5×10^6に成長する可能性があるため、N96ウェルプレートでの実験にはN+1プレートで十分である。
2、(2回目)293T細胞のトランスフェクション
一、5μl0.5μg/μlのpcmv-flag- lrrk2を145μlのDMEM培養液に加え、ピペットで完全に混合する。
4.(4日目)阻害剤処理
一、遠心機で化合物を処理する。
一、2μg/25μl/標識抗体をMSDプレートに加え、2時間培養する(50μl 3.9μg/μl Flag抗体+2.5 mlウシ胎児血清/プレート)。10秒間遠心する(1000rpm)。
試験結果:
試験目的:C57BL/6マウスにおける化合物の薬物動態---脳組織と血漿薬物濃度比を研究
試験材料:C57BL/6マウス(オス、8週齢、体重25g〜30g)
試験手順:
経口投与後の化合物のげっ歯類の薬物動態特性は、標準的なプロトコルによって試験する。実験では、候補化合物は1mg/mL懸濁液として調製され、マウスに単回経口投与する。経口溶媒は、10%ジメチルスルホキシド/10%Tween 80/20%ポリエチレングリコール400水溶液である。この試験は、C57BL / 6マウスを使用し、強制経口投与し、投与量は5 mg / kgである。投与後0.5、1、2、4時間で、脳全体のデーターを収集する。組織試料を15mMウシの胎児血清[ウシ胎児血清(pH=7.4)緩衝液:メタノール(体積比、2:1)]でホモジナイズし、ホモジナイズ比は1:5(w:v)、ホモジネートを2つのアリコートに分割する。1つは分析用、もう1つは保存しておく。また、投与0.5、1、2、4h後に血漿を採取し、30分以内に血漿試料を採取した30分内で、約4℃、3000g、15分で遠心処理して上清を分離し、血漿試料を得る。血漿試料はポリプロピレンチューブに保存し、乾燥氷上で急速に凍結し、LC/MS/MS分析まで−80℃で保存する。内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、よく混合し、遠心分離して上澄み液を注入し、LC-MS / MS分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、ピーク濃度(Cmax)、半減期(T1/2)、ピーク到達時間(Tmax)、異なる組織薬物濃度(AUC0-last)、脳組織および血漿薬物濃度比(B/P)などの薬物動態パラメーターを計算する。
試験目的:化合物は、マウス脳組織におけるLRRK2のリン酸化、および末梢血単核細胞(PBMC)におけるLRRK2およびRab10のリン酸化阻害効果を確認する。
動物:C57BL/6Jマウス(オス、6〜7週齢、体重20g〜22g)。
1、群決定:すべてのマウスの体重を試験の前日に測定し、体重に応じてランダムに6つの群に分ける。各群には4つのマウスがあり、各群の平均体重が一定になるように、過体重と過小体重のマウスを除去する。試験の群は以下の表4に示す。合計6つの群であり、すなわちブランク対照群(群1、n=4、溶媒)、陽性対照薬(群2〜3、n=4、GNE-7915およびMLi-2)、 試験薬実施例11(群4〜6、n=4,11)。
溶媒:10%ジメチルスルホキシド/10%Tween 80/20%ポリエチレングリコール400水溶液
2.試験手順:
2.1投薬と組織収集
各群の動物に、表4の設計に従って、溶媒または試験化合物を時間の順で2分ごとに経口投与する。投与1時間後、すべての動物を時間の順でCO2で安楽死させ、600μlの全血を心臓穿刺により採取してEDTA-K2含有の抗凝固チューブに注入し、100μlの全血を分離し、4℃、8000rpmで10分間遠心分離する。血漿を分離し、液体窒素で凍結した後、次の研究のために乾燥氷に移す。残りの血液は、細胞分離溶液の密度勾配遠心によって末梢血単核細胞(PBMC)を分離する。同時に、動物の脳、肺、腎臓組織を採取し、乾燥氷で凍結した後、−80℃雰囲気に移す。
各群の残りの血液試料(500μl)に2倍量(1mL)のウシ胎児血清を加え、緩やかに混合し、3mLの分離溶液を50ml遠心チューブに加え、希釈した血液試料を遠心溶液の上層液面に緩やかに加え、800g、室温で20分間遠心分離し、上昇速度と下降速度はすべて0である。遠心分離後、3層が表示される。上層は血漿、中間層は分離液、下層は赤血球である。血漿と分離液の間に雲層があり、雲層を新しい15mL遠心チューブに緩やかに吸引し、ウシの胎児血清を加えて8mLに希釈し、800g、4℃、5分間遠心する。上清を捨て、上清がきれいに吸引されていることを確認し、各チューブに1mLのACK赤血球溶解物を加え、室温で10分間放置する。 10分後、ウシの胎児血清を10mLに加え、よく混合し、800g、4℃、5分間で遠心分離する。上清を廃棄し、1mlのウシ胎児血清を加えて再懸濁し、混合する。50μlの細胞溶液を吸引し、450μlのウシ胎児血清細胞を加えてカウントする。 すべての試料をカウントした後、800g、4℃で5分間遠心分離し、上清を捨て、細胞をドライアイスに挿入して急速冷凍し、−80℃冷蔵庫に保存する。
(1)BCA法による脳組織試料のタンパク質定量後、同量のタンパク質試料を4〜15%勾配のプレキャストゲルになるまで添加する。
3.1脳組織ウェスタンブロット試験(Western Blot)の結果を図1に示す。
Claims (12)
- 式(1)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、R1はハロゲン、OH、NH2、およびC1-6アルキルから選択され、C1-6アルキルは、任意に1、2、または3個のRaで置換される、WはN、VはC(R3)から選択される、または、WがC(R3)、VはNから選択される、R2はH、R3は
T1はNとCHから選択される、
T2は、-o-、-CH2-と-CH2CH2-から選択される、ここで、-CH2-は、任意に1または2個のRbで置換される、-CH2CH2-は、任意に1、2または3個のRbで置換される、
D1、D2は、それぞれ独立して単結合、-CH2-および-CH2CH2-から選択される、ここで、-CH2-は、任意に1または2個のRcで置換され、-CH2CH2-は、任意に1、2または3個のRcで置換され、D1とD2は、同時に単結合から選択しない、
D3、D4は、それぞれ独立して単結合、-o-、-CH2-および-CH2CH2-から選択される、ここで、-CH2-は、任意に1または2個のRbで置換され、-CH2CH2-は、任意に1、2または3個のRdで置換され、D3とD4は、同時に単結合から選択しない、
Raは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
Rcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
Rdは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルから選択される。ここで、C1-6アルキルおよびC1-6ヘテロアルキルは、任意に1、2、または3個のRで置換される、
Rは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択される、
前記C1-6ヘテロアルキルには、それぞれ独立して-o-、-S-と-NH-から選択される1、2または3個のヘテロ原子とヘテロ原子団を含む。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、R1は、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1-3アルキルから選択され、そのうち、C1-3アルキルは、任意に、1、2または3のRaで置換される。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、R1は、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびCF3から選択される。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、D1、D2は、それぞれ独立して単結合、-CH2-と-CH2CH2-から選択され、かつD1とD2は同時に単結合から選択しない。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Rdは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキルとC1-3アルコキシから選択され、そのうち、C1-3アルキルとC1-3アルコキシは、任意に1、2または3個のRで置換される。
- 請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Rdは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3アルキルとC1-3アルコキシから選択される。
- LRRK2キナーゼ阻害に関連する薬物の調製における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の適用。
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