CZ159098A3 - Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek - Google Patents

Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ159098A3
CZ159098A3 CZ981590A CZ159098A CZ159098A3 CZ 159098 A3 CZ159098 A3 CZ 159098A3 CZ 981590 A CZ981590 A CZ 981590A CZ 159098 A CZ159098 A CZ 159098A CZ 159098 A3 CZ159098 A3 CZ 159098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
solution
acid
cyclopentyl
stirred
Prior art date
Application number
CZ981590A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292617B6 (cs
Inventor
Fionna Mitchell Martin
Christopher Norman Lewis
Mark Whittaker
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9523937.2A external-priority patent/GB9523937D0/en
Priority claimed from GBGB9610985.5A external-priority patent/GB9610985D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Limited filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ159098A3 publication Critical patent/CZ159098A3/cs
Publication of CZ292617B6 publication Critical patent/CZ292617B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl1S-(methylkarbamoyl)propyl)]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamidu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátů. Tato sloučenina je inhibitorem metaloproteináz účastnících se degradace tkání a navíc je inhibitorem uvolňování tumorového nekrózního faktoru z buněk.
Dosavadní stav techniky
Předpokládá se, že sloučeniny, které mají vlastnosti inhibující působení metaloproteináz účastnících se rozpadu pojivových tkání jako je kolagenáza, stromelyzin a gelatináza (známé jako „metaloproteinázy působící na matrix“ a dále označované jako MMP) jsou potenciálně použitelné pro léčení a prevenci stavů jako je rozpad tkání, například revmatoidní artritida, osteoartritida, osteopenie jako je osteoporóza, periodontitida, gingivitida, vředy rohovky, epidermis nebo žaludku a metastázy, invaze a růst tumorů. Inhibitory MMP mají také možné použití při léčení zánětů nervů včetně poruch zahrnujících degradaci myelinu, například roztroušené sklerózy, stejně jako při léčení onemocnění závislých na růstu nových cév, mezi které patří artritické stavy a růst pevných tumorů stejně jako lupénka, proliferativní retinopatie, neovaskulární glaukom, tumory oka, angiofibromy a hemangiomy.
Metaloproteinázy jsou charakterizovány přítomností místa obsahujícího zinečnatý iont v aktivní oblasti jejich struktury. Nyní je známo, že existuje celá řada metaloproteinázových enzymů, mezi které patří fibroblastová kolagenáza (typ 1), PMN-kolagenáza, 72 kDa• · • ·
gelatináza, 92 kDa-gelatináza, stromelyzin, stromelyzin-2 a PUMP-1 (J. F. Woessner, FASEB J, 1991, 5, 2145 - 2154).
Tři známé třídy pseudopeptidových nebo peptidy napodobujících inhibitorů MMP mají jako vazebné skupiny pro zinek skupinu kyseliny hydroxamové, popřípadě skupinu N-formyl-N-hydroxyaminovou nebo skupinu karboxylovou. Až na několik málo výjimek mohou být tyto známé MMP popsány strukturním vzorcem (I)
R5
kde X je hydroxamová kyselina (-CONHOH), skupina N-formylN-hydroxyaminová (-NH(OH)CHO) nebo skupina karboxylová (-COOH) vázající zinek a skupiny Ri až Rs jsou proměnné v závislosti na konkrétních příkladech ve stavu techniky těchto sloučenin. Příklady patentových přihlášek zabývajících se těmito strukturami jsou uvedeny níže.
Tumorový nekrózní faktor (tumour necrosis factor, TNF) je cytokin, který je produkován na počátku jako prekurzor o molekulové hmotnosti 28 kD asociovaný s buňkou. Je uvolňován v aktivní formě o velikosti kD, která může zprostředkovat in vivo celou řadu škodlivých účinků. Jestliže se podává zvířatům nebo lidem, způsobuje záněty, horečku, kardiovaskulární poruchy, otoky, koagulaci a odezvy akutní fáze podobné stavům v průběhu akutních infekcí a šokových stavů. Chronické podávání může také způsobit sešlost a nechutenství. Hromadění většího množství TNF může mít za následek smrt.
Existují dostatečné důkazy zjištěné na zvířecích modelech, že blokování účinků TNF specifickými protilátkami může být prospěšné u akutních infekcí, šokových stavů, reakcí hostitele na štěp a autoimunních onemocnění. TNF je také vlastním růstovým faktorem pro některé myelomy a lymfomy a může působit jako inhibitor normální krvetvorby u pacientů s těmito tumory.
Předpokládá se tedy, že sloučeniny inhibující vytváření nebo působení TNF jsou potenciálně použitelné pro léčení nebo prevenci mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických nebo rakovinných onemocnění. Mezi tato onemocnění patří bez omezení septický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, poškození po postischemické reperfuzi, malárie, Crohnova choroba, mykobakteriální infekce, meningitida, lupénka, městnavé poruchy srdce, fibrotická choroba, sešlost, odmítání štěpů, rakovina, autoimunní onemocnění, AIDS, revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, radiační poškození, toxické stavy po podání imunosupresívních monoklonálních protilátek jako je OKT3 nebo CAMPATH-1 a hyperoxické poškození plicních alveolů.
Protože u několika onemocnění nebo stavů, které jsou rovněž charakterizovány degradací tkání prostřednictvím MMP, byla pozorována nadměrná produkce TNF, sloučeniny inhibující tvorbu MMP a TNF mohou být zvláště výhodné při léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů, kterých se účastní oba mechanismy.
Jak bylo uvedeno výše, byly navrženy inhibitory MMP se skupinami kyseliny hydroxamové, N-formyl-N-hydroxyaminové nebo karboxylové kyseliny jako vazebnými skupinami pro zinek. Inhibitory MMP jsou popsány v následujících patentových přihláškách.
US 4599361 (Searle)
EP-A-2321081 (ICI)
EP-A-0236872 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Biotech)
WO 90/05719 (British Biotech)
WO 91/02716 (British Biotech)
WO 92/09563 (Glycomed) • ·
US 5183900 US 5270326 WO 92/17460 EP-A-0489577 EP-A-0489579 EP-A-0497192 US 5256657 WO 92/13831 WO 92/22523 WO 9309090 WO 93/09097 WO 93/20047 WO 93/24449 WO 93/24475 EP-A-0574758 EP-A-0575844 WO 94/02446 WO 94/02447 WO 94/21612 WO 94/21625 WO 94/24140 WO 94/25434 WO 94/25435 WO 95/04033 WO 95/04735 WO 95/04715 WO 95/06031 WO 95/09841 WO 95/12603 WO 95/19956 WO 95/19957 WO 95/19961
-4 (Glycomed) (Glycomed) (SB) (Celltech) (Celltech) (Roche) (Sterling) (British Biotech) (Research Corp) Yamanouchi) (Sankyo) (British Biotech) (Celltech) (Celltech) (Roche) (Roche) (British Biotech) (British Biotech) (Otsuka) (British Biotech) (British Biotech) (Celltech) (Celltech) (Celltech) (Syntex) (Kanebo) (Immunex) (British Biotech) (Syntex) (British Biotech) (British Biotech) (British Biotech) • · • * · · w ” • · · · · · • · · · · • · · · · ·
WO 95/19965
WO 95/22966
WO 95/23790
- 5 (Glycomed) (Sanofi Winthrop) (SB)
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl1S-(methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát.
Sloučenina podle vynálezu je silný širokospektrý inhibitor metaloproteináz působících na matrix a inhibitor uvolňování TNF z buněk. Po orálním podání laboratorním hlodavcům a kosmanům (primáti) je dosaženo vysokých koncentrací aktivní sloučeniny v krvi. V dalším hledisku se vynález týká použití 2S-cyklopentyl-N4-[2,2dimethyl-1S-(methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3Rizobutylsukcinamidu, nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu při výrobě prostředků pro prevenci nebo léčení onemocnění a stavů zprostředkovaných MMP a/nebo TNF.
Onemocnění nebo stavy zprostředkované MMP zahrnují stavy s degradací tkání jako je resorpce kostí, zánětlivá onemocnění, dermatologické stavy a invaze tumorů sekundárními metastázami, a zvláště revmatoidní artritida, osteoartritida, periodontitida, gingivitida, vředy na rohovce a invaze tumorů sekundárními metastázami stejně jako zánětlivé poruchy nervů včetně poruch s degradací myelinu, například roztroušené sklerózy. Onemocnění zprostředkované TNF zahrnují horečku, záněty, kardiovaskulární účinky, otoky, koagulace a odezvy akutní fáze, sešlost a nechutenství, akutní infekce, šokové stavy, reakce hostitele na štěp a autoimunní onemocnění.
V dalším hledisku vynálezu se poskytuje farmaceutický nebo veterinární prostředek obsahující 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-1S• · • · ♦ · • · · • · · • · · • · · · · ·
- 6 (methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným excipientem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny pro podávání jakoukoliv cestou vhodnou z hlediska jejich farmakokinetických vlastností, ale zvláště jsou tyto prostředky přizpůsobeny pro orální podávání. Prostředky pro orální podávání mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, kapalných prostředků nebo prostředků ve formě gelů, jako jsou orální, místní nebo sterilní parenterálně podávané roztoky nebo suspenze. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být přítomny ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva jako například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky určené pro tablety jako například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla jako například bramborový škrob, nebo přijatelný smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být také potahovány způsoby známými v obvyklé farmaceutické praxi. Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být přítomny ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydrogenované jedlé tuky; emulgační prostředky jako například lecitin, monooleát sorbitolu nebo akácie; nevodné nosiče (mezi které mohou patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery jako je glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; ochranné látky, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a v případě potřeby běžné ochucovací nebo barvicí prostředky. Dávkovači jednotka používaná při • · • · • ·
- 7 orálním podávání může obsahovat od přibližně 1 do 250 mg, s výhodou od přibližně 5 do 100 mg sloučeniny podle vynálezu. Vhodná denní dávka pro savce se může ve velkých mezích lišit v závislosti na stavu pacienta. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I však může být vhodně přibližně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště od 0,1 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro místní použití na kůži může být léčivo ve formě krému, umývacího roztoku nebo masti. Krémy nebo masti používané pro léčiva jsou běžné prostředky známé v oboru, popisované například ve standardních učebnicích farmacie, jako je Britský lékopis.
Pro místní použití do oka může být léčivo ve formě roztoku nebo suspenze ve vhodném sterilním vodném nebo nevodném nosiči. Mohou být použity například pufry jako je metabisulfid sodný nebo edeát dvojsodný; ochranné látky včetně baktericidních a fungicidních prostředků jako je octan nebo dusičnan fenylrtuťnatý nebo benzalkoniumchlorid nebo chlorhexidin a zahušťující prostředky jako je hypromellóza.
Dávkování při místním podávání bude samozřejmě záviset na velikosti ošetřované plochy. Pro použití v očích může být každá dávka typicky v rozmezí od 10 do 100 mg léčiva.
Aktivní složka může být také podávána parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na vehikulu a použité koncentraci může být látka buď suspendována nebo rozpuštěna. S výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky jako jsou místní anestetika, ochranné látky a pufry.
Pro použití při léčení revmatoidní artritidy může být léčivo podáváno orální cestou nebo injekcí do postiženého kloubu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými v následujících příkladech:
• ·
Příklady provedení vynálezu
V následujícím textu byly použity následující zkratky:
DIPE Diizopropylether
DMAP 4-dimethyl-aminopyridin
DMF N,N-dimethylformamid
EDC hydrochlorid N-ethyl-N’-(3-dimethylaminpropyl)karbodiimidu
HOBt 1 -hydroxybenztriazol
NMR Nukleární magnetická rezonance
NMM N-methylmorfolin
NaHMDS Bis(trimethylsilyl)amid sodný
TESCI Chlortriethylsilan
TFA Kyselina trifluoroctová
THF Tetrahydrofuran
TLC Tenkovrstvá chromatografie
1H a 13NMR spektra byla pořizována přístrojem Bruker AC 250E spektrometr při 250,1 a 62,9 MHz. Mikroanalýza prvků byla vždy prováděna firmou CHN Analysis Lt., Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK, nebo MEDAC Ltd., Dept. of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH, UK.
Příklad 1
2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethvl-1S-(methvlkarbamoyl)propyll-N1hydroxy-3R-izobutylsukcinamid • ·
Krok A:
4R-benzyl-3-cyklopentalacetyl-oxazolidin-2-on
Kyselina cyklopentyloctová (59 ml, 470,4 mmol) byla převedena do suchého THF (1 I) a ochlazena na - 78 °C pod argonem. Byly přidány pivaloylchiorid (58 ml, 470,4 mmol) a triethylamin (85 mi,
611,5 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min při - 78 °C a potom ohřátá na 0 °C a míchána 40 min před opětným ochlazením na -78 °C. V oddělené baňce byl rozpuštěn 4R-benzyl-oxazolidin-2-on (100 g, 564 mmol) v suchém THF (1 I) a roztok byl ochlazen na - 78 °C pod argonem. K tomuto míchanému roztoku byl přidán 2,5 M roztok nbutyllithia v hexanech (226 ml, 565 mmol). Po ukončení přidávání byl výsledný roztok jehlou převeden do původní reakční baňky a směs byla míchána 15 min při - 78 °C a potom byla ohřátá na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem 1 M roztoku hydrogenuhličitanu draselného (600 ml). Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován třikrát do ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a zfiltrovány. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje, který stáním krystalizoval (139,8 g, včetně zbytkového rozpouštědla).
1H-NMR; 5 (CDCI3), 7,37 - 7,20 (5H, m), 4,69 (1H, m), 4,23 4,12 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 13,3, 3,3 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 16,6, 7,1 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,6, 7,1 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 13,3, 3,3 Hz), 2,34 (1H, m), 1,94 - 1,83 (2H, m), 1,69 - 1,52 (4H, m) a 1,30 -
1,14 (2H, m).
• ·
Krok B:
Terc.-butylester kyseliny 4-(4R-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl-3Rcyklopentyl-4-oxomáselné
4R-benzyl-3-cyklopentalacetyl-oxazolidin-2-on (krok A) (135 g,
469,8 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (2 I) a roztok byl ochlazen na - 78 °C pod argonem. K tomuto ochlazenému roztoku byl přidán 1,0 M roztok NaHMDS v THF (705 ml, 705 mmol). Výsledná směs byla míchána další hodinu při teplotě - 78 °C, byl přidán terc.butylbromacetát (114 ml, 705 mmol) a reakční směs byla potom 48 hod uchovávána v chladicím boxu (- 20 °C). Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (500 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný vodný zbytek byl třikrát extrahován do ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty byly spojeny, promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí bílé pevné látky. Rekrystalizace z ethylacetátu/hexanu poskytla požadovaný produkt (98,5 g, 52 %).
1H-NMR; δ (CDCIs), 7,38 - 7,23 (5H, m), 4,67 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,15 - 4,13 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J = 13,5, 3,2 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 16,8, 11,2 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 13,5, 11,2 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 16,8, 3,2 Hz), 2,00 (1H, m), 1,83 - 1,44 (6H, m), 1,42 (9H, s) a 1,41 1,17 (2H, m).
Krok C:
1-benzylester 4-terc.-butylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové
Benzylalkohol (40 ml, 386,1 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (800 ml) a roztok byl umístěn pod argonem a pomocí lázně methanol/led ochlazen na teplotu - 5 °C. K tomuto míchanému roztoku byl přidán pomalu v průběhu 45 min 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanech (116 ml, 290 mmol), takže teplota zůstala v průběhu • ·
- 11 přidávání nižší než 0 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána dalších 40 min při - 5 °C. Odděleně byl umístěn pod argonem roztok terc.-butylesteru kyseliny 4-(4R-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl3R-cyklopentyl-4-oxomáselné (krok B) (77,9 g, 193 mmol) v suchém THF (400 ml), ochlazen na - 5 °C a jehlou převeden do původní reakční nádoby a směs byla míchána dalších 15 min při - 5 °C a potom přes noc míchána při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem chloridu amonného (450 ml), rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl dvakrát extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí čirého oleje, který byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 20 % ethylacetát v hexanu) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (40,9 g, 86 %).
1H-NMR; δ (CDCIs), 7,45 - 7,29 (5H, m), 5,19 (2H, m), 2,92 -
2,73 (2H, m), 2,49 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,84 - 1,49 (6H, m), 1,41 (9H, s) a 1,38 - 1,19 (2H, m).
Krok D:
1-benzylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové
1-benzylester 4-terc.-butylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové (krok C) (36,43 g, 109,6 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (300 ml) a TFA (200 ml) a výsledný roztok byl uchován při 4 °C přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl azeotropně destilován s toluenem (3 x) za poskytnutí produktu jako hnědého oleje (30,30 g, kvantitativní výtěžek).
1H-NMR; δ (CDCI3), 11,50 (1H, br s), 7,45 - 7,29 (5H, m), 2,94 -
2,74 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,84 - 1,52 (6H, m) a 1,38 1,22 (2H, m).
Krok E:
1-benzylester 4-(methylallyl)ester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové
1-benzylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové (krok D) (23,5 g, 85 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (200 ml) a EDC (19,5 g, 102 mmol), DMAP (200 mg, katalytické množství) a byl přidán 2methyl 2-propen-1-ol (7,5 ml, 89 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl postupně promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou, 1 M uhličitanem sodným a roztokem soli, potom sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl čištěn chromatografii na koloně (silikagel, 20 % ethylacetát v hexanu) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (21,4 g, 76 %).
1H-NMR; δ (CDCIs), 7,36 - 7,27 (5H, m), 5,19 - 5,07 (2H, m),
4,93 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (2H, s), 2,89 - 2,71 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,73 (3H, s), 1,64 - 1,49 (6H, m), 1,36 - 1,16 (2H, m). Krok F:
4-benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-(2-methylallyl) jantarové
Diizopropylamin (29,3 ml, 209 mmol) byl převeden do suchého THF (700 ml) a ochlazen pod argonem na - 78 °C před přídavkem
2,3 M roztoku butyllithia ve směsi hexanů (83,3 ml, 192 mmol). Reakční směs byla rychle ponechána ohřát na - 30 °C a potom ochlazena zpět na - 78 °C. Byl přidán 1-benzylester 4- (methylallyl)ester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové (krok E) (57,54 g, • · • · • · ·’ · · · · · · i :·.·
........... · ?
·..* : ·· ··
- 13 174 mmol) a získaná směs byla míchána 45 min. Potom byl přidán TESCI (32,2 ml, 192 mmol) a po míchání 30 min při teplotě -78 °C byla reakční směs ohřátá na 55 °C a míchána přes noc. Reakce byla zastavena přídavkem 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a koncentrován za sníženého tlaku za získání hnědého oleje. Čištění chromatografií na koloně (silikagel, 10 % methanol v dichlormethanu) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (24,74 g, 43 %).
1H-NMR; δ (CDCIs), 7,36 (5H, m), 5,12 (2H, m), 4,71 (2H, d, J =
11,2 Hz), 2,94 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 8,3, 8,4 Hz), 2,33 (1H, m),
2,14 (2H, m), 1,89 - 1,45 (6H, br m), 1,68 (3H, s) a 1,28 (2H, br m).
Krok G:
Benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-[2,2-dimethyl-1 S-(methylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-5-methylhexanové
4-benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-(2-methylallyl) jantarové (krok F) (38,2 g, 115,6 mmol) byl rozpuštěn v ethylacetátu (1 I) a k roztoku byl přidán EDC (24,4 g, 127,1 mmol) a HOBt (17,18 g, 127 mmol). Směs byla pod argonem zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hod a potom byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Organický roztok byl postupně promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M roztokem uhličitanu sodného, sušen nad síranem hořečnatým a filtrován. K filtrátu byl přidán terc.leucin-Nmethylamid (18,3 g, 127,1 mmol) a směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem přes noc pod argonem. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M roztokem uhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným, • · • ·
zfiltrována a odpařena za poskytnutí požadovaného produktu jako hnědého oleje (45,1 g, 85 %).
1H-NMR; δ (CDCI3): 7,35 (5H, s), 6,68 (1H, m), 6,56 (1H, d, J =
9,2 Hz), 5,11 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 21 Hz), 4,32 (1H, d, J = 9,2 Hz),
2,75 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,31 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,40 - 1,81 (10H, br m), 1,62 (3H, s), 1,23 (1H, m) a 0,97 (9H, s).
Krok H:
Kyselina 2S-cyklopentyl-3R-[2,2-dimethyl-1 S-(methylkarbamoyl) propylkarbamoyl]-5-methylhexanová
Benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-(2,2-dimethyl-1methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5-methylhexanové (krok G) (47,4 g, 103,7 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (1 I) a roztok byl umístěn do atmosféry argonu. Bylo přidáno 10 % paladium na aktivním uhlí (0,34 g) a suspenzí byl 15 min prováděn jemný proud plynného vodíku a roztok byl ponechán v atmosféře plynného vodíku za míchání přes noc. Analýzou TLC bylo zjištěno, že veškerý výchozí materiál byl spotřebován. Systém byl propláchnut argonem a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pěny (36 g, 94 %).
1H-NMR; δ (CD3OD), 7,94 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,81 (1H, d, J =
9,2 Hz), 4,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,71 (1H (1H, m), 0,89 (9H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,9, 6,0 Hz), 1,91 (1H, m), 1,15 1,80 (11 ,H, br m), 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).
Krok J: 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-1S-(methylkarbamoyl)propyl]-N1hydroxy-3R-izobutylsukcinamid
K ochlazenému roztoku kyseliny 2S-cyklopentyl-3S-[2,2dimethyl-1S-(methylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-5-methylhexanové (17,45 g, 47,5 mmol) v DMF (180 ml) byl přidán HOBt (7,7 g, 56,9 mmol) a EDC (10,9 g, 56,9 mmol). Směs byla míchána při O °C 1 had-, potom při pokojové teplotě 2 hodiny, a tím bylo zajištěno úplné vytvoření aktivního esteru. Roztok byl opět ochlazen na 0 °C a byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (4,95 g, 71,2 mmol) a potom NMM (7,83 ml, 71,2 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a potom byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a suspendována v ethylacetátu. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 h a potom ochlazena na pokojovou teplotu a bílá pevná látka byla odfiltrována. Rekrystalizace ze směsi methanol-DIPE poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (6,1 g, 35 %; směs diastereomerů 12 : 1), teplota tání 220 °C za rozkladu.
1H-NMR; δ (CD3OD, hlavní diastereoizomer), 7,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,13 (1H, m), 2,71 (1H, ddd, J = 10,8, 3,4, 3,4 Hz), 2,59 (3H, s), 2,17 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 1,80 (1H, m), 1,67 - 1,25 (8H, m), 1,16 - 0,99 (3H, m), 0,91 (9H, s), 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,72 (3H, d, J =
6,4 Hz). 13C-NMR; δ (CD3OD), 177,1, 173,1, 172,5, 62,6, 50,9, 47,6, 42,7, 42,5, 35,0, 32,0, 29,6, 27,3, 27,0 26,0, 25,6, 24,5, 22,0. IR; Vmax(KBr); 3376, 3294, 2957, 1630, 1542, 1466, 1368 cm'1. Nalezeno: C 62,58 %, H 9,78 %, N 10,95 %; pro C2oH37N304 vypočteno C 62,63 %, H 9,72 %, N 10,96 %.
Zastupuje:

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-1 S-(methylkarbamoyl)propylj-
    5 N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu io s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je upraven pro orální podávání.
CZ19981590A 1995-11-23 1996-11-21 Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek CZ292617B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9523937.2A GB9523937D0 (en) 1995-11-23 1995-11-23 Metalloproteinase inhibitors
GBGB9610985.5A GB9610985D0 (en) 1996-05-24 1996-05-24 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ159098A3 true CZ159098A3 (cs) 1998-11-11
CZ292617B6 CZ292617B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=26308164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981590A CZ292617B6 (cs) 1995-11-23 1996-11-21 Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6127427A (cs)
EP (1) EP0873304B1 (cs)
JP (1) JP2000500761A (cs)
AT (1) ATE205184T1 (cs)
AU (1) AU711804B2 (cs)
CZ (1) CZ292617B6 (cs)
DE (1) DE69615058T2 (cs)
ES (1) ES2164264T3 (cs)
HU (1) HUP9903863A3 (cs)
NZ (1) NZ322553A (cs)
WO (1) WO1997019053A1 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU711804B2 (en) * 1995-11-23 1999-10-21 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
BR9712019A (pt) 1996-09-10 1999-08-24 British Biotech Pharm Derivados de cidos hirox-mico citoest ticos
AU6822398A (en) * 1997-02-26 1998-09-18 Glaxo Group Limited Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
EP1121118A4 (en) * 1998-08-26 2002-09-11 Glaxo Group Ltd FORMAMIDE-BASED THERAPEUTIC AGENTS
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
GB9818621D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therapeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
BR9917082A (pt) 1998-12-24 2001-11-06 Du Pont Pharm Co Compostos inibidores da produção de proteìnas a"beta", método de tratamento de disfunções neurológicas associadas com a produção de "beta"-amilóide, composição farmacêutica e, método de inibição da atividade de y-secretase
GB9918869D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
EP1222176A1 (en) 1999-10-08 2002-07-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION
WO2001026575A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Methods of diagnosing and treating urinary incontinence
US6525044B2 (en) 2000-02-17 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-β protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
AU2001253108A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
IL151576A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
US6632812B2 (en) 2000-04-11 2003-10-14 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of Aβ protein production
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
CA2379445C (en) 2000-06-01 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN114276231A (zh) * 2021-12-30 2022-04-05 江苏云朴医药新材料科技有限公司 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JPH05503720A (ja) 1990-12-03 1993-06-17 セルテック　リミテッド ペプチジル誘導体
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2228292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5256657A (en) 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
CZ112694A3 (en) 1991-11-08 1994-12-15 Sankyo Co Derivatives of piperizinecarboxylic acids and process for preparing thereof
AU3899193A (en) 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
GB9211707D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
CA2158352A1 (en) 1993-03-16 1994-09-29 Michael John Crimmin Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU672888B2 (en) 1993-03-18 1996-10-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
ATE182137T1 (de) 1993-04-27 1999-07-15 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
AU7270794A (en) 1993-08-02 1995-02-28 Celltech Limited Succinamide derivatives, processes for their preparation and their use as gelatinase and collagenase inhibitors
NZ271765A (en) 1993-08-05 1996-11-26 Syntex Inc Bridged [1,3]indolo macrocyclic lactam compounds and pharmaceutical compositions
EP0712838B1 (en) 1993-08-09 1998-11-04 Kanebo Ltd. Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
WO1995006031A1 (en) 1993-08-23 1995-03-02 Immunex Corporation Inhibitors of tnf-alpha secretion
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
UA48121C2 (uk) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
ES2144819T3 (es) * 1994-01-20 2000-06-16 British Biotech Pharm L-terc-leucina-2-piridilamida.
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
JP3827324B2 (ja) 1994-01-22 2006-09-27 ブリテッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5514716A (en) 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9404046D0 (en) 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU711804B2 (en) * 1995-11-23 1999-10-21 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
DE102008040465A1 (de) 2008-07-16 2010-01-21 Robert Bosch Gmbh Werkzeugmaschine, insbesondere Tischkreissäge

Also Published As

Publication number Publication date
DE69615058T2 (de) 2002-06-27
US6329373B1 (en) 2001-12-11
DE69615058D1 (de) 2001-10-11
JP2000500761A (ja) 2000-01-25
US6127427A (en) 2000-10-03
HUP9903863A2 (hu) 2000-03-28
ATE205184T1 (de) 2001-09-15
WO1997019053A1 (en) 1997-05-29
AU7633096A (en) 1997-06-11
EP0873304B1 (en) 2001-09-05
ES2164264T3 (es) 2002-02-16
CZ292617B6 (cs) 2003-11-12
NZ322553A (en) 1998-12-23
AU711804B2 (en) 1999-10-21
HUP9903863A3 (en) 2000-11-28
EP0873304A1 (en) 1998-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ159098A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
EP0905126B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
US5763621A (en) Metalloproteinase inhibitors
AU671724B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP0740653B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
HU220625B1 (hu) Metalloproteáz enzimeket gátló hidroxámsavszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás e vegyületek előállítására
AU688164B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
KR20010005627A (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
JP2009504625A (ja) ジヒドロキシアントラキノンおよびそれらの使用
WO2005084658A1 (en) Derivatives of actarit and their therapeutic use
EP0835240B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU747977B2 (en) Cytostatic agents
AU732796B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
GB2428675A (en) Ifenprodil derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061121