JP2000507975A - N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents
N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4、及びQは、明細書中に定義の通り]の化合物、該化合物を含有する薬剤組成物、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬及び腫瘍壊死因子(TNF)産生阻害薬としての医学的使用。
Description
【発明の詳細な説明】
N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリ
ックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
発明の背景
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産
生の阻害薬として、関節炎、骨粗鬆症、がん、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患
、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とす
るその他の疾患、例えばAIDS、敗血症、又は敗血症性ショック、及びTNF
の産生が関与するその他の疾患よりなる群から選ばれる状態の処置に有用なアリ
ールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体類に関する。さらに、本発明の化合
物は、標準の非ステロイド消炎薬(以後NSAID’S)及び鎮痛薬と併用して
関節炎の処置、及び、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポ
シド(etoposide)、タキソール(taxol)、タキソテレ(tax
otere)、及びビンクリスチンなどのアルカロイドのような細胞毒と併用し
てがんの処置に用いることができる。
また、本発明は、それらの化合物を哺乳動物、特にヒトにおける上記疾患の処
置に用いる方法、及びそのために有用な薬剤組成物にも関する。
構造タンパク質の破壊作用を持ち、構造的に関連したメタロプロテアーゼであ
る多数の酵素がある。ゼラチナーゼ、ストロメリシン(stromelysin)
、及びコラゲナーゼなどのマトリックス分解性メタロプロテイナーゼは、組織マ
トリックスの分解(例えばコラーゲン崩壊)に関与し、結合組織や基底膜マトリ
ックスの異常代謝が関与する多くの病的状態、例えば、関節炎(例えば骨関節症
及び慢性関節リウマチ)、組織潰瘍形成(例えば角膜、表皮、及び胃の潰瘍形成)
、創傷の異常治癒、歯周疾患、骨疾患(例えばパジェット病及び骨粗鬆症)、腫瘍
の転移又は浸潤、並びにHIV感染に関わることが示唆されている(J.Leu k.Biol
.,52(2):244−248,1992)。
腫瘍壊死因子は、多くの感染症及び自己免疫疾患に関与することが知られてい
る(W.Fiers,FEBS Letters,1991,285,199)。
また、TNFは、敗血症及び敗血症性ショックにみられる炎症反応の主な媒体で
あることも示されている(C.E.Spoonerら,Clinical Im munology and Immunopathology
,1992,62
S11)。
発明の要約
本発明は、次式で表される化合物:
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキ
シ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル(C=O)O−、(C1−C6)ア
ルコキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C=O)O−、(C6−C10)ア
リールオキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C
=O)O−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O
−であって、前記(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10
)アリール(C=O)O−、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)O−、(C6
−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−、又は(C6−C10)アリ
ール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−基の前記アリール部は、必要に応じ
て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、
パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及
び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ばれた1個以上(好ましくは1
〜3個)の置換基で置換されており;
R2は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;
R3及びR4は、水素、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン)
、(C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル、(C6−C10
)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)ア
ルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリー
ル(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−
C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C=
O)O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−(C1−
C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(
C6−C10)アリールオキシ(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(C6−C10
)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(C6−
C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C1
−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)ア
ルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキ
ル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アル
キル、[(C1−C6)アルキル]2アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アル
キル(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)N
H(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)NH(C1−C6)ア
ルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6
−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)NH(C1−C6)アルキル、
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)NH(C1−C6)アル
キル、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリ
ールスルホニル(C1−C6)アルキル、R5CO(C1−C6)アルキル、又はR8
(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選ばれるか;R3及びR4は、それ
らが結合している炭素原子と一緒になって(C3−C6)シクロアルキル又はベン
ゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成してもよく
、
式中、アステリスク付きの炭素原子はR3及びR4が結合する炭素原子、“n”及
び“m”は整数1及び2から独立して選ばれ、XはCF2、O、SO2、又はNR9
であり、式中R9は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C2
−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9
)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6
−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−、(C1−C6)ア
ルコキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリー
ルオキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)
−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−であって
、前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリー
ル(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(
C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10
)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)O−(C1−
C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−(C1
−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O
−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(
C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9
)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)
アリール(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−
C6)アルキル(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1
−C6)アルコキシ(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリー
ルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル、(C6−
C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=
O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−、(C3−
C6)シクロアルキル、又はベンゾ縮合(C3
−C6)シクロアルキル環の前記各(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロ
アリール、又は(C3−C6)シクロアルキル部は、追加の結合を形成できるいず
れかの環原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキ
ル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオ
ロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシからなる群から
独立して選ばれた置換基(好ましくは1個の環に1〜3個の置換基)を有してい
てもよく;
又は、R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって次式で表
される基を形成し、
追加の結合を形成できる前記環のいずれかの炭素原子は、必要に応じて、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオ
ロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6−
C10)アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基(好ましくは0〜
3個の置換基)で置換されていてもよく;
R5は、R6O又はR6R7Nで、式中、R6及びR7は、水素、(C1−C6)アルキ
ル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、又は(C2−C9)ヘテロアリ
ー-ル(C1−C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれ、前記(C6
−C10)アリール(C1−C6)アルキル又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1
−C6)アルキル基の前記各(C6−C10)アリール及び(C2−C9)ヘテロアリ
ール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1
−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ばれた1
個以上の置換基で置換されていてもよく;
又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラ
ジニル、(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C6−C10)アリールピペラジニル
、(C2−C9)へテロアリールピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)
アルキルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラ
ジニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C1−C6)アルコキ
シ(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペラジニル
、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C6
−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、モルホリ
ニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルから選ばれた、必要に応
じて置換された複素環を形成し、前記ピペラジニル、(C1−C6)アルキルピペラ
ジニル、(C6−C10)アリールピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリールピペラ
ジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C2−C9)
ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C1−C6)アルキル(C
=O)−ピペラジニル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、(C6
−C10)アリール(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)
アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコ
キシ(C=O)−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
又はアゼチジニルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原子
が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6
)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)
アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ばれた置換基(
好ましくは1個の環に1〜3個の置換基)を有していてもよく;
R8は、ピペラジニル、(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C6−C10)アリー
ルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C6−C10)アリー
ル(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)
アルキルピペラジニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C1−
C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C=O)−
ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラ
ジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=
O)−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アセチジニ
ル、ピペリジル、(C1−C6)アルキルピペリジル、(C6−C10)アリールピぺリ
ジル、(C2−C9)ヘテロアリールピペリジル、(C6−C10)アリール(C1−C6
)アルキルピペリジル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリ
ジル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペリジル、(C1−C6)アルコキシ(C
=O)−ピペリジル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペリジル、(C6−C1 0
)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−ビペリジル、又は(C6−C10)
アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペリジルであって、前記ピペラ
ジニル、(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C6−C10)アリールピペラジニル
、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)
アルキルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラ
ジニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C1−C6)アルコキシ
(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペラジニル、(
C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10
)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、モルホリニル
、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、(C1−C6)アルキ
ルピペリジル、(C6−C10)アリールピペリジル、(C2−C9)ヘテロアリールピ
ペリジル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリジル、(C2−C9)
ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル、(C1−C6)アルキル(C=O
)−ピペリジル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペリジル、(C6−C10)
アリール(C=O)−ピペリジル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル
(C=O)−ピペリジル、及び(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ
(C=O)−ビペリジルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいすれかの環炭
素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1
−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ばれた置
換基(好ましくは1個の環に1〜3個の置換基)を有していてもよく;
Qは、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール
オキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(
C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)
アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C2
−C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル(C6
−C10)アリール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)
アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリー
ル(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオ
キシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール
、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(
C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリー
ルオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6
)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6
)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)ア
ルキル(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)
アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C1−C6
)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6
)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、又は(
C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリー
ルであって、前記(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキシ(C6−
C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)ア
リール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキ
シ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アル
キル(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(
C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C1 0
)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロア
リールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロ
アリール、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)
アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテ
ロアリールオキシ(C2−C9)ヘテ
ロアリール、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘ
テロアリールオキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C6−C10)
アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテ
ロアリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)ア
リールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10
)アリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)
ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、又は(C1−C6)アルコキシ(
C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリールの(C6−C10)アリー
ル又は(C2−C9)ヘテロアリール部は、それぞれ、追加の結合を形成できるい
ずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6
)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パー
フルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシから独立
して選ばれた置換基(好ましくは1個の環に1〜3個の置換基)を有していても
よく;
ただし、R3又はR4のいずれか一方、又はR3及びR4の両方が水素の場合、R1
及びR2はどちらとも水素ということはあり得ないか、R1は、ヒドロキシ、(C1
−C8)アルコキシ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)
アルキル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C=O
)O−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)O−(C1−C6
)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール
アルキル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、又は(C6−C10)アリールア
ルコキシ(C=O)O−(C1−C6)アルキルでなければならないことを条件と
する;
又は、それらの製薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、また、式Iの化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩にも関する
。前述した本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩の調製に用
いられる酸は、非毒性の酸性付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを
含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート[すなわち、1,1’
−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]の各塩を形成する
酸である。
さらに、本発明は式Iの塩基性付加塩にも関する。酸性の性質を有する式Iの
化合物の製薬学的に許容しうる塩基性塩の調製に試薬として用いられる化学塩基
は、それらの化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒
性の塩基性塩は、アルカリ金属カチオン(例えばカリウムやナトリウム)及びア
ルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムやマグネシウム)のような製薬学的
に許容しうるカチオンから誘導された塩、N−メチルグルカミン(メグルミン)
、トリメチル−アンモニウム、またはジエチルアンモニウムのようなアンモニウ
ム又は水溶性アミン付加塩、及びトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモ
ニウムのような低級アルカノールアンモニウム塩、並びにその他の製薬学的に許
容しうる有機アミンの塩基性塩などであるが、これらに限らない。
本願中で使用している“アルキル”という用語は、他に記載のない限り、直鎖
、分枝、もしくは環状部、又は、それらの組合せを有する飽和1価炭化水素ラジ
カルを含む。
本願中で使用している“アルコキシ”という用語は、O−アルキル基を含む。
“アルキル”は上述の定義の通りである。
本願中で使用している“アリール”という用語は、他に記載のない限り、芳香
族炭化水素から1個の水素を取り除いて誘導される、フェニル又はナフチルなど
の有機ラジカルを含む。
本願中で使用している“ヘテロアリール”という用語は、他に記載のない限り
、芳香族複素環式化合物から1個の水素を取り除いて誘導される、ピリジル、フ
リル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ
フリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソイ
ンドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾ
リル、
ベンズチアゾリル、又はベンゾオキサゾリルなどの有機ラジカルを含む。
本願中で使用している“アシル”という用語は、他に記載のない限り、一般式
RCOで表されるラジカルを含む。式中、Rは、アルキル、アルコキシ、アリー
ル、アリールアルキル、またはアリールアルコキシで、“アルキル”又は“アリ
ール”という用語は上述の定義の通りである。
本願中で使用している“アシルオキシ”という用語は、O−アシル基を含む。
“アシル”は、上述の定義の通りである。
式Iの化合物は、キラル中心を有しているため、異なるジアステレオ異性体又
は鏡像異性体として存在する。本発明は、式Iの化合物のすべての光学異性体及
び立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。
式Iの好ましい化合物は、R1がOHでR2が水素である化合物を含む。
式Iのその他の好ましい化合物は、R3とR4がいずれも(C1−C6)アルキル
であるか、R3とR4が一緒になって、必要に応じて置換された(C3−C6)シク
ロアルキル環又はベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環又は次式で表される
基を形成する化合物を含み、
式中、アステリスク付きの炭素原子はR3及びR4が結合する炭素原子、“n”
及び“m”は整数1及び2から独立して選ばれ、XはCF2、O、SO2、又はN
R9であり、式中、R9は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(
C2−C9)ヘテロアルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−
C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(
C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−、(C1−C6)
アルコキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリ
ール(C1−C6)アルキル(C=O)−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6
)アルコキシ(C=O)−であって、前記(C6−C10)アリー
ル、(C2−C9)ヘテロアルキル、(C6−C10)アリール(C1−C10)アルキル、
(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホ
ニル、(C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)ア
ルキル(C=O)−、及び(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C
=O)−基の各(C6−C10)アリール及び(C2−C9)ヘテロアリール部は、
必要に応じて、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(
C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1
−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシからなる群から独立して
選ばれた1個以上の置換基(好ましくは1〜3個の置換基)で置換されていても
よい。
式Iのより好ましい化合物は、R3とR4が一緒になって、必要に応じて置換さ
れた(C3−C6)シクロアルキル環を形成する化合物を含む。
式Iのその他の好ましい化合物は、R1がヒドロキシである化合物を含む。
式Iのその他の好ましい化合物は、Qが(C6−C10)アリール又は(C6−C10
)アリールオキシ(C6−C10)アリールである化合物を含み、前記(C6−C10
)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリール基の各(
C6−C10)アリール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−
C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキル
から独立して選ばれた1個以上の置換基で置換されていてもよい。
式Iのより好ましい化合物は、Qが、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3
)アルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基で置換されたフェニル又はフ
ェノキシフェニルであり、更に好ましくは、置換基がフルオロ、クロロ、(C1−
C6)アルコキシ、又は(C1−C6)アルキルから選ばれ、最も好ましくは、置換
基が4位に入った化合物を含む。
式Iの好ましい化合物の具体例は次の通りである。
(2S)−2,N−ジヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)
プロピオンアミド、
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニル]−2,N−ジヒ
ドロキシプロピオンアミド、
2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シク
ロブチル]アセトアミド、
2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シク
ロペンチル]アセトアミド、
2−[1−(4−シクロブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,
N−ジヒドロキシアセトアミド、
2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,N−ジ
ヒドロキシアセトアミド、
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロブ
チル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド、又は、
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロペ
ンチル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド。
式Iのその他の化合物の具体例は次の通りである。
2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)シ
クロペンチル]アセトアミド、
2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−フェノキシベンゼンスルホニル)シ
クロブチル]アセトアミド、
酢酸{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロペ
ンチル}ヒドロキシカルバモイルメチルエステル、
酢酸{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロブ
チル}ヒドロキシカルバモイルメチルエステル、
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロペ
ンチル}−N−ヒドロキシ−2−メトキシーアセトアミド、
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロブ
チル}−N−ヒドロキシ−2−メトキシアセトアミド、
2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロヘキシル]−2,N−
ジヒドロキシアセトアミド、
2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロペンチル]−2,N−
ジヒドロキシアセトアミド、又は、
2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,N−ジ
ヒドロキシアセトアミド。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、(a)標準のNSAID’S及
び鎮痛薬と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん(細胞毒抗がん剤共力薬として)
、組織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマト
リックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばAIDS
、敗血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子(TNF)産生が関与するそ
の他の疾患からなる群から選ばれた状態の処置、又は(b)マトリックスメタロ
プロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のために、それらの処置
に有効な量の式Iの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許
容しうる担体を含む薬剤組成物にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、前記哺乳動物に有効量の式Iの
化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、(a)マトリッ
クスメタロプロテイナーゼ、又は(b)腫瘍壊死因子(TNF)産生を阻害する
ための方法にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、式Iの化合物を標準のNSAI
D’S及び鎮痛薬と併用、また細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、
がん、組織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及び
マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばAI
DS、敗血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子(TNF)産生が関与す
るその他の疾患からなる群から選ばれた状態を、前記哺乳動物に式Iの化合物又
はその製薬学的に許容しうる塩をそれらの状態の処置に有効な量投与することを
によって処置する方法にも関する。
発明の詳細な説明
以下の反応スキームにより、本発明の化合物の調製法を説明する。他に記載が
ない限り、反応スキーム及び以下の説明中のn、m、R1、R2、R3、R4、R5
、R6、R7、R8、Q、及びXは、上述の定義の通りである。スキーム 1 スキーム 2 スキーム 3 スキーム 4 スキーム1は、R3及びR4が水素である式Iの化合物の調製法を示す。スキー
ム1を参照すると、式Iの化合物は、式IIの化合物から、反応不活性溶媒中で、
触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、
硫酸バリウム上5%パラジウム、又は炭素上5%パラジウムなどであるが、硫酸
バリウム上5%パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、メタノール
、またはイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノールが好ま
しい。前述の反応は、約1〜約5気圧、好ましくは約3気圧で実施する。前述の
反応の適切な温度は、約20℃(室温)〜約60℃、好ましくは約20〜約25
℃(すなわち室温)である。反応は約0.5〜約5時間、好ましくは約3時間以
内で完了する。
式IIの化合物は、式IIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、O−ベンジルヒ
ドロキシルアミンヒドロクロリド、活性化剤、及び塩基との反応により調製する
。適切な活性化剤は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は1−(3−(ジメチル
アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを含むが、(ベン
ゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートが好ましい。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、又は4−N,N−ジメチルアミノピリジンなどの第三ア
ミン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約0
〜約60℃、好ましくは約20℃(室温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン
又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、又はTHFのようなエーテル類、又
はジエチルエーテルなどであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約4〜約
48時間、好ましくは約16時間で完了する。
式IIIの化合物は、式IVの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、
水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適切な触媒は、パラジウム又は
活性炭上5−10%のパラジウムを含むが、活性炭上10%のパラジウムが好ま
しい。適切な溶媒は、酢酸、アルコール類、例えばエタノール、メタノール、イ
ソプロパノールなどであるが、エタノールが好ましい。前述の反応は、約1〜約
5気圧、好ましくは約3気圧で実施する。前述の反応の適切な温度は、約20℃
(室温)〜約60℃、好ましくは約20〜約25℃(すなわち室温)である。反
応は約0.5〜約24時間、好ましくは約3時間以内で完了する。
式IVの化合物は、式Vの化合物から、反応不活性溶媒中で酸化剤との反応によ
り調製できる。適切な酸化剤は、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、又は過ホ
ウ酸ナトリウムなどであるが、m−クロロ過安息香酸が好ましい。適切な溶媒は
、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メ
チレンが好ましい。前述の反応の適切な温度は、約0〜約60℃、好ましくは約
20〜約25℃(すなわち室温)である。反応は約0.5〜約24時間、好まし
くは約3時間以内で完了する。
R1がヒドロキシである式Vの化合物は、式VIの化合物から、反応不活性溶媒
中でグリニャール試薬と式QSHのチオールとの反応により調製できる。適切な
グリニャール試薬は、臭化エチルマグネシウム又は臭化フェニルマグネシウムな
どであるが、臭化エチルマグネシウムが好ましい。適切な溶媒は、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、又は1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル類
などであるが、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合物が好ましい。前
述の反応の適切な温度は、約−78〜約50℃、好ましくは約0〜約25℃(す
なわち室温)である。反応は約1〜約24時間、好ましくは約3時間以内で完了
する。
R1が(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ又は(C1−C6)アルコ
キシである式Vの化合物は、R1がヒドロキシである式Vの化合物から、非プロ
トン性極性溶媒中で強塩基の存在下、式R1aL[式中、Lは脱離基、R1aは(C6
−C10)アリール(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アルキル]の化合物
との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシ
レート、トリフレート、トシレートなどである。好ましくは、脱離基はヨードで
ある。適切な塩基は、水素化ナトリウム、リチウムN−イソプロピル−N−シク
ロヘキシルアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキ
ルアミド類、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムアミド、又は水素化カリウム
などであるが、水素化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒は、エーテル類(例え
ばTHF、ジエチルエーテル、又は1,2−ジメトキシエタン)などであるが、
THFが好ましい。前述の反応は、約−78〜約0℃、好ましくは約0℃で実施
される。
R1が(C1−C6)アルキル(C=O)O−、(C1−C6)アルコキシ(C=O
)O−、(C6−C10)アリール(C=O)O−、(C6−C10)アリールオキシ(C
=O)O−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−、又は
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−である式Vの化
合物は、R1がヒドロキシである式Vの化合物から、反応不活性溶媒中で塩基の
存在下、式R1bL[式中、Lは脱離基、R1bは、(C1−C6)アルキル(C=O)
−、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C=O)−、(
C6−C10)アリールオキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)ア
ルキル(C=O)−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=
O)−]の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、又はR1bO(すなわち無水物)などである。適切な塩基は、トリエ
チルアミン、ピリジン、又は4−ジメチルアミノピリジンなどの第三アミン塩基
などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約0〜約3
0℃、好ましくは約20〜約25℃(すなわち室温)である。適切な溶媒は、塩
化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレ
ンが好ましい。反応は約1〜約24時間、好ましくは約2時間実施する。
式VIの化合物は、当業者に周知の方法で調製できる。また、式VIの化合物は、
Jerry March,Advanced Organic Chemist r
,735(第3版,1985)に記載されているように、対応するα,β−不
飽和ベンジルエステルの過酸酸化(例えばm−クロロ過安息香酸)によっても調
製できる。対応するα,β−不飽和ベンジルエステルは、H.O.House,Modern Synthetic Reactions
,649−651(第
2版,W.A.Benjamin,Menlo Park,Californi
a,1972)に記載されているように、ピペリジンの存在下で、マロネートモ
ノベンジルエステルとパラホルムアルデヒドとの間のクネーベナーゲル縮合によ
って調製される。
R2が水素である式VIの化合物は、W.Roush and B.Brown
,J.Org.Chem.,47,3387(1992)に報告されているよう
に、L−、D−、又はD,L−セリンの転化により、ラセミ体又は鏡像異性体を
純粋な形で調製することもできる。
スキーム2は、R2が水素でR1がOHである式Iの化合物の調製法を示す。ス
キーム2を参照すると、式Iの化合物は、式VIIの化合物から、反応不活性溶媒
中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製できることがわか
る。適切な触媒は、硫酸バリウム上5%パラジウム、又は炭素上5%パラジウム
などであるが、硫酸上5%パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール、
メタノール、又はイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタノー
ルが好ましい。前述の反応は、約1〜約5気圧、好ましくは約3気圧で実施する
。前述の反応の適切な温度は、約20℃(室温)〜約60℃、好ましくは約20
〜約25℃(すなわち室温)である。反応は約0.5〜約5時間、好ましくは約
3時間以内で完了する。
式VIIの化合物は、式VIIIの化合物から、極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物
との反応により調製できる。適切なアルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであるが、好ましくは水酸化リチウ
ムで、最も好ましくは約5当量のアルカリ金属水酸化物である。前述の反応は、
約0〜約60℃、好ましくは約20〜約25℃(すなわち室温)で実施する。適
切な溶媒は、水と、メタノール又はエタノールのようなアルコールと、必要に応
じて、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンのような水混和性エー
テルとの混合物などである。好ましくは、溶媒系はメタノール/水/テトラヒド
ロフランである。反応は、約1〜約72時間、好ましくは約24時間実施する。
式VIIIの化合物は、式IXの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒の存在下、
O−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調製する。適切
な触媒は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は1−(3−(ジメチルアミノプロ
ピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどであるが、(ベンゾトリ
アゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェートが好ましい。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであ
るが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約0〜約60℃、好
ましくは約20〜25℃(すなわち室温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン
又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒であるが、塩化メチレンが好ましい。
反応は、約4〜約48時間、好ましくは約16時間実施する。
式IXの化合物は、式Xの化合物から、三塩化ルテニウム水和物の触媒の存在下
で過剰の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によって調製する。前述の反応は、約0
〜約35℃、好ましくは約20〜25℃(すなわち室温)で実施する。適切な溶
媒は、アセトン、又はアセトニトリル、四塩化炭素、及び水の混合物などである
が、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素、及び水の1:1:2混合物である
。反応は、約0.5〜約2時間、好ましくは約1.25時間実施する。
“P”がピバロイル、アセチル、又はベンゾイルである式Xの化合物は、反応
不活性溶媒中で塩基の存在下、式XIの化合物を保護基試薬と反応させて調製する
。適切な保護基試薬は、ピバロイルクロリド、無水ピバル酸、アセチルクロリド
、無水酢酸、ベンゾイルクロリド、又は無水安息香酸などであるが、無水酢酸が
好ましい。適切な塩基は、ピリジン又は4−N,N−ジメチルアミノピリジンの
ような第三アミン塩基などであるが、4−N,N−ジメチルアミノピリジンが好
ましい。前述の反応の温度は、約0〜約30℃、好ましくは約20〜25℃(す
なわち室温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハ
ロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は、約1〜約24時
間、好ましくは約2時間実施する。
式XIの化合物は、式XIIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で、2−フル
アルデヒドと強塩基との反応により調製する。適切な塩基はカリウムt−ブトキ
シド、リチウムジイソプロピルアミド、及びブチルリチウムなどであるが、好ま
しくは、2.5Mノn−ブチルリチウムのヘキサン溶液である。前述の反応の温
度は、約−78〜約0℃、好ましくは約−78℃である。適切な溶媒は、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、又は1,2−ジメトキシエタンなどであるが
、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約0.25〜約6時間、好ましく
は約0.33時間実施する。
式XIIの化合物は、式XIIIの化合物から、反応不活性溶媒中で酸化剤との反応
により調製する。適切な酸化剤は、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、又は過
ホウ酸ナトリウムなどであるが、m−クロロ過安息香酸が好ましい。適切な溶媒
は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化
メチレンが好ましい。前述の反応の適切な温度は、約0〜約60℃、好ましくは
約20〜約25℃(すなわち室温)である。反応は約0.5〜約24時間、好ま
しくは約3時間以内で完了する。
式XIIIの化合物は、式XIVの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下
、式QSHのチオールとの反応により調製する。適切な塩基は、水素化ナトリウ
ム、臭化エチルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カリウム
、またはナトリウムメトキシドなどであるが、水素化ナトリウムが好ましい。前
述の反応の温度は、約0〜約60℃、好ましくは約20〜約25℃(すなわち室
温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又はN,N−
ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒などであるが、N,N−ジメチ
ルホルムアミドが好ましい。反応は約1〜約48時間、好ましくは約16時間実
施する。
式XIVの化合物及び式QSHの化合物は市販されている。あるいは、当業者に
とって周知の方法で製造できる。式QSHの化合物は、Jerry March
,Advanced Organic Chemistrry,360及び58
9(第3版,1985)に記載されているように、ハロゲン化アルキル又はアリ
ールをナトリウムスルフヒドリドと反応させて調製することもできる。又は、式
QSHの化合物は、March id.の601に記載されているように、アリ
ールジアゾニウム塩をナトリウムスルフヒドリドと反応させて調製することもで
きる。又は、式QSHの化合物は、March id.の550に記載されてい
るように、グリニャール試薬を硫黄と反応させて調製することもできる。又は、
式QSHの化合物は、March id.の1107と1110に記載されてい
るように、塩化スルホニル、スルホン酸、又はジスルフィドの還元により調製す
ることもできる。
スキーム3は、R1がヒドロキシ以外でR2が水素である式Iの化合物の調製法
を示す。
スキーム3を参照すると、式Iの化合物は、式XVIIの化合物から、スキーム2
で式VIIの化合物を式Iの化合物に転化するために説明したのと同様の方法に従
って、水素化分解により調製する。
式XVIIの化合物は、式XVIの化合物から、スキーム2で前述したように式IXの
化合物を式VIIIの化合物に転化したのと同様の方法に従って、反応不活性溶媒中
で触媒及び塩基の存在下、O−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの
反応により調製する。
式XVIの化合物は、式XVの化合物から、スキーム2で前述したように式Xの化
合物を式IXの化合物に転化するのに用いたのと同様の方法に従って、触媒の存在
下、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムとの反応により調製する。
R1が(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ又は(C1−C6)アルコ
キシである式XVの化合物は、式XIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で強塩
基の存在下、式R1aL[式中、Lは脱離基、R1aは(C6−C10)アリール(C1
−C6)アルキル又は(C1−C6)アルキル]の化合物との反応により調製でき
る。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシレート、トリフレート、
又はトシレートなどである。好ましくは、脱離基はヨードである。適切な塩基は
、リチウムN−イソプロピル−N−シクロヘキシルアミド又はリチウムジイソプ
ロピルアミドのようなリチウムジアルキルアミド類、カリウムt−ブトキシド、
ナトリウムアミド、水素化カリウム、又は水素化ナトリウムなどであるが、水素
化ナトリウムが好ましい。適切な溶媒は、エーテル類(例えばTHF、ジエチル
エーテル、又は1,2−ジメトキシエタン)などであるが、THFが好ましい。
前述の反応は、約−78〜約0℃、好ましくは約0℃で実施する。
R1が(C1−C6)アルキル(C=O)O−、(C1−C6)アルコキシ(C=O
)O−、(C6−C10)アリール(C=O)O−、(C6−C10)アリールオキシ(C
=O)O−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−、又は
(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−である式XVの化
合物は、式XIの化合物から、反応不活性溶媒中で塩基の存在下、式
R1bL[式中、Lは脱離基、R1bは、(C1−C6)アルキル(C=O)−、(C1
−C6)アルコキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C1 0
)アリールオキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル
(C=O)−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)
−]の化合物との反応により調製できる。適切な脱離基は、クロロ、フルオロ、
ブロモ、又は(R1b)O−(すなわち無水物)などである。好ましくは、脱離基
はクロロである。適切な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、又は4−ジメチ
ルアミノピリジンなどの第三アミン塩基などであるが、トリエチルアミンが好ま
しい。前述の反応の温度は、約0〜約30℃、好ましくは約20〜約25℃(す
なわち室温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハ
ロゲン化溶媒などであるが、塩化メチレンが好ましい。反応は約1〜約24時間
、好ましくは約2時間実施する。
式XIの化合物はスキーム2の方法に従って製造できる。
スキーム4は、R2が水素以外、R3及びR4が水素以外である式Iの化合物の
調製法を示す。
スキーム4を参照すると、式Iの化合物は、式XXIIIの化合物から、反応不活
性溶媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製される。適
切な触媒は、硫酸バリウム上5%パラジウム、又は炭素上5%パラジウムなどで
あるが、硫酸バリウム上5%パラジウムが好ましい。適切な溶媒は、エタノール
、メタノール、またはイソプロパノールのようなアルコールなどであるが、メタ
ノールが好ましい。前述の反応は、約1〜約5気圧、好ましくは約3気圧で実施
する。前述の反応の適切な温度は、約20℃(室温)〜約60℃、好ましくは約
20〜約25℃(すなわち室温)である。反応は約0.5〜約5時間、好ましく
は約3時間以内で完了する。
式XXIIIの化合物は、式XXIIの化合物から、反応不活性溶媒中で、触媒及び塩
基の存在下、O−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応により調
製する。適切な触媒は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチ
ルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は1−(3−(ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドなどである
が、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートが好ましい。適明な塩基は、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような第三アミ
ン類などであるが、トリエチルアミンが好ましい。前述の反応の温度は、約0〜
約60℃、好ましくは約20〜25℃(すなわち室温)である。適切な溶媒は、
塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン化溶媒などであるが、塩化メチ
レンが好ましい。反応は、約4〜約48時間、好ましくは約16時間実施する。
式XXIIの化合物は、式XXIの化合物を極性溶媒中でアルカリ金属水酸化物との
反応による脱保護によって調製できる。適切なアルカリ金属水酸化物は、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであるが、好ましくは水
酸化リチウム、最も好ましくは約5当量のアルカリ金属水酸化物である。前述の
反応は、約0〜約60℃、好ましくは約20〜約25℃(すなわち室温)で実施
する。適切な溶媒は、水と、メタノール又はエタノールのようなアルコールと、
必要に応じて、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンのような水混
和性エーテルとの混合物などである。好ましくは、溶媒系はメタノール/水/テ
トラヒドロフランである。反応は、約1〜約72時間、好ましくは約24時間実
施する。
式XXIの化合物は、式XIIの化合物から、非プロトン性極性溶媒中で次式の化合
物及び強塩基との反応により調製できる。
式中、P’はメチル、エチル、またはベンジルである。適切な塩基は、水素化ナ
トリウム(NaH)、カリウムt−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、
及びブチルリチウムなどであるが、好ましくは、2.5Mのn−ブチルリチウム
のヘキサン溶液である。前述の反応の温度は、約−78〜約0℃、好ましくは約
−78℃である。適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は
1,2−ジメトキシエタンなどであるが、テトラヒドロフランが好ましい。反応
は、約0.25〜約6時間、好ましくは約0.33時間実施する。
あるいは、R1がヒドロキシ以外、R2が水素以外、R3及びR4が水素以外であ
る式Iの化合物は、式XXVの化合物から、スキーム4で前述したように式XXIIの
化合物を式Iの化合物に転化するのと同様の方法によって調製できる。
式XXVの化合物は、P’がベンジルである式XXIVの化合物から、反応不活性溶
媒中で、触媒の存在下、水素雰囲気下で水素化分解によって調製できる。適切な
触媒は、パラジウム又は活性炭上5−10%のパラジウムなどであるが、活性炭
上10%のパラジウムが好ましい。適切な溶媒は、酢酸、アルコール類、例えば
エタノール、メタノール、イソプロパノールなどであるが、エタノールが好まし
い。前述の反応は、約1〜約5気圧、好ましくは約3気圧で実施する。前述の反
応の適切な温度は、約20℃(室温)〜約60℃、好ましくは約20〜約25℃
(すなわち室温)である。反応は約0.5〜約24時間、好ましくは約3時間以
内で完了する。
R1が(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ又は(C1−C6)アルコ
キシである式XXIVの化合物は、式XXIの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩基
の存在下、ハロゲン化アリールアルキル又はアルキルとの反応により調製できる
。適切な塩基は、水素化ナトリウム、臭化エチルマグネシウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、水素化カリウム、またはナトリウムメトキシドなどであるが、
水素化ナトリウムが好ましい。前述の反応の温度は、約0〜約60℃、好ましく
は約20〜約25℃(すなわち室温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶
媒などであるが、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は約1〜約4
8時間、好ましくは約16時間実施する。
あるいは、R1が(C1−C6)アルキル(C=O)O−、(C1−C6)アルコ
キシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C=O)O−、(C6−C10)アリー
ルオキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O
)O−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−で
ある式XXIVの化合物は、式XXIの化合物から、非プロトン性溶媒中で塩
基の存在下、ハロゲン化アリールアシル又はアシルとの反応により調製できる。
適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は4−N,
N−ジメチルアミノピリジンのような第三アミン類などであるが、トリエチルア
ミンが好ましい。前述の反応の温度は、約0〜約60℃、好ましくは約20℃(
室温)である。適切な溶媒は、塩化メチレン又はクロロホルムのようなハロゲン
化溶媒、又はTHFのようなのエーテル類、又はジエチルエーテルなどであるが
、塩化メチレンが好ましい。反応は、約4〜約48時間、好ましくは約16時間
で終了する。
式Iの化合物は塩基性であるので、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を作る
ことができる。それらの塩は、動物への投与用として製薬学的に許容しうるもの
であろうが、実際的には、まず、式Iの化合物を反応混合物から製薬学的に非許
容の塩として単離し、次いで、単純にそれをアルカリ試薬で処理して遊離の塩基
性化合物に戻し、その後、該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸性付加塩に転化
するのが望ましい。本発明の塩基性化合物の酸性付加塩は、水性溶媒媒体又はメ
タノールやエタノールのような適切な有機溶媒中で、該塩基性化合物を実質的に
等量の選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に調製される。溶媒
を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸性付加塩の調製に用いられる
酸は、非毒性の酸性付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石
酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖
酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート[すなわち、1,1’
−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]の各塩を形成する酸
である。
酸性でもある式Iの化合物は、製薬学的に許容しうる様々なカチオンと塩基性
塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ
土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩である。これらの塩はいずれも従
来技術で調製する。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を調製するのに試薬
として用いられる化学塩基は、本願に記載の式Iの酸性化合物と非毒性の塩基性
塩を形成する塩基である。これらの非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、及びマグネシウムなどの製薬学的に許容しうるカチオンから誘導
されるものである。これらの塩は、対応する酸性化合物を、製薬学的に許容しう
る所望のカチオンを含有する水性溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好まし
くは減圧下で蒸発乾固させることにより、容易に調製できる。あるいは、酸性化
合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合し
、次いで得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固させて調製してもよ
い。いずれの方法にせよ、反応の完結と生成物の最大収量を確保するために、化
学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
式Iの化合物又はそれらの製薬学的に許容しうる塩(以後、本発明の化合物と
も称する)の、マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)
産生の阻害能力、ひいてはマトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子
産生を特徴とする疾患の処置に対する有効性を表す能力を、以下のin vit ro
検定試験によって示す。
生物検定 ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害
ヒト組換え型コラゲナーゼを下記の比率のトリプシンで活性化する:コラゲナ
ーゼ100mg当たりトリプシン10mg。トリプシンとコラゲナーゼは、室温
で10分間インキュベートし、次いで5倍過剰量(50mg/10mgトリプシ
ン)の大豆トリプシン阻害薬を加える。
阻害薬の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製し、次いで以
下の計画で希釈する。
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
次に、各濃度の25μlを、96ウエルのマイクロフルオルプレート(mic
rofluor plate)の適当なウエルに3組ずつ添加する。阻害薬の最
終濃度は、酵素と基質を添加後1:4希釈となる。陽性対照(酵素あり、阻害薬
なし)をD1−D6のウエルに、ブランク(酵素なし、阻害薬なし)をD7−D
12のウエルにセットする。
コラゲナーゼを400ng/mlに希釈し、25mlをマイクロフルオルプレ
ートの適当なウエルに添加する。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は100
ng/mlである。
基質(DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−
Lys(NMA)−NH2)をジメチルスルホキシド中で5mMのストック溶液
として作成し、次いで検定緩衝液中で20mMに希釈する。検定は、マイクロフ
ルオルプレートの各ウエルに50mlの基質を添加し、最終濃度を10mMにし
て開始する。
蛍光の読み取り(360nM励起、460nm発光)は、時間0、及び以後2
0分間隔で行った。検定は室温で通常の検定時間の3時間実施する。
次に、蛍光vs時間を、ブランク及びコラゲナーゼ含有試料の両方についてプ
ロットする(3組の測定データを平均する)。良好な信号(ブランク)を提供し、
かつ曲線の直線部にある時点(通常120分付近)を選び、IC30値を決定する
。各濃度の各化合物についてはゼロ時をブランクとして用い、これらの値を12
0分のデータから差し引く。データは、阻害薬濃度vs%対照(阻害薬の蛍光÷
コラゲナーゼのみの蛍光×100)としてプロットする。IC50は、対照の50
%の信号を与える阻害薬濃度から決定する。
IC50が<0.03mMと報告された場合、阻害薬は0.3mM、0.03m
M、0.03mM、及び0.003mMの濃度で検定する。
ゼラチナーゼ(MMP−2)の阻害
ゼラチナーゼ活性の阻害は、Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me
)−His−Ala−Lys(NMA)−NH2基質(10mM)を用いて、ヒ
トコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同じ条件下で検定する。
72kDのゼラチナーゼを1mMのAPMA(p−アミノフェニル酢酸水銀(I
I))を用いて、4℃で15時間活性化し、希釈して検定における最終濃度を10
0mg/mlとする。阻害薬は、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害と同様
に希釈し、検定における最終濃度を30mM、3mM、0.3mM、及び0.0
3mMとする。各濃度とも三重に行う。
蛍光の読み取り(360nM励起、460nm発光)は、時間0、及び以後2
0分間隔で4時間行う。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合と同様に決定する。I
C50が0.03mM未満と報告された場合、阻害薬は0.3mM、0.03mM
、0.003mM、及び0.0003mMの最終濃度で検定する。
ストロメリシン活性(MMP−3)の阻害
ストロメリシン活性の阻害は、Weingarten及びFederによる改
変分光測光検定に基づく(Weingarten,H.及びFeder,J.,
Spectrophotometric Assay for Vertebr
ate Collagenase,Anal.Biochem.147,437
−440(1985))。チオペプトリド(thio peptolide)基質
[Ac−Pro−Leu−Gly−SCH[CH2CH(CH3)2]CO−Le
u−Gly−OC2H5]の加水分解により、エルマン試薬の存在下でモニターで
きるメルカプタン画分が得られる。
ヒト組換え型プロストロメリシンを、ストロメリシン26mg当たり10mg
/mlのトリプシンストック1mlの比率のトリプシンで活性化する。トリプシ
ンとストロメリシンは37℃で15分間インキュベートし、次いで10mg/m
lの大豆トリプシン阻害薬10mlを加えて37℃で10分間インキュベートし
、トリプシン活性を失活させる。
検定は、総容量250mlの検定緩衝液(200mMの塩化ナトリウム、50
mMのMES、及び10mMの塩化カルシウム、pH6.0)の中で、96ウエ
ルのマイクロリッタープレートで実施する。活性化ストロメリシンは、検定緩衝
液中で25mg/mlに希釈される。エルマン試薬(3−カルボキシ−4−ニト
ロフェニルジスルフィド)をジメチルホルムアミド中で1Mのストックとして作
成し、検定緩衝液中で5mMに希釈する。ウエル当たり50mlは、最終濃度1
mMとなる。
阻害薬の10mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製し、検定緩衝
液中に順次希釈してゆき、適当なウエルに50mL添加したときの最終濃度が3
mM、0.3mM、0.003mM、及び0.0003mMとなるようにする。
いずれの条件とも三重に行う。
ペプチド基質の300mMのジメチルスルホキシドストック溶液を検定緩衝液
中で15mMに希釈し、基質の最終濃度が3mMとなるように各ウエルに50m
lを添加することにより、検定を開始する。ブランクはペプチド基質とエルマン
試薬で構成され、酵素は入っていない。生成物の形成は、Molecular
Devices UVmaxプレートリーダーを用いて405nmでモニターし
た。
IC50は、コラゲナーゼの場合と同様の方法で決定した。
NMP−13の阻害
ヒト組換え型MMP−13を2mMのAPMA(p−アミノフェニル酢酸水銀
(II))を用いて37℃で1.5時間活性化させ、検定緩衝液(50mM Tri
s、pH7.5、200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、20mM
塩化亜鉛、0.02% brij)中で400mg/mlに希釈する。25μl
の希釈酵素を96ウエルのマイクロフルオルプレートの各ウエルに添加する。次
に、酵素は、阻害薬と基質の添加により、検定においては1:4の比率に希釈さ
れ、検定における最終濃度は100mg/mlとなる。
阻害薬の10mMのストック溶液をジメチルスルホキシド中に調製し、次いで
検定緩衝液中に、ヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合の阻害薬希釈計
画に従って希釈する。各濃度25μlをマイクロフルオルプレートに3組ずつ添
加する。検定における最終濃度は、30mM、3mM、0.3mM、及び0.0
3mMである。
基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−
Lys(NMA)−NH2)をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合と
同様に調製し、各ウエルに50mlずつ添加し、最終濃度を10mMにする。蛍
光の読み取り(360nM励起、460nm発光)は、時間0、及び5分おきに
1時間行う。
陽性対照は、酵素及び基質あり、阻害薬なしで構成され、ブランクは基質のみ
で構成される。
IC50をヒトコラゲナーゼ(MMP−1)の阻害の場合と同様に決定する。I
C50が0.03mM未満と報告された場合、阻害薬は最終濃度0.3mM、0.
03mM、0.003mM、及び0.0003mMで検定する。
MMP−13の阻害検定で試験した本発明の化合物はすべて、IC50が50n
M未満であった。
TNF産生の阻害
本発明の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩のTNF産生阻害能力、ひい
ては、TNF産生が関与する疾患を処置するための有効性を、以下のin vi tro
検定で示す。
ヒト単核細胞を、抗凝固ヒト血液から、ワンステップのFicoll−hyp
aque分離技術を用いて単離した。(2)該単核細胞は、ハンクス緩衝塩類溶
液(HBSS)中で2価のカチオンを用いて3回洗浄し、2×106/mlの濃
度になるように1%BSA含有HBSS中に再懸濁した。Abbott Cel
l Dyn 3500アナライザを用いて百分率数を測定したところ、これらの
調製物中、単核細胞は全細胞の17〜24%であることがわかった。
180mlの細胞懸濁液を平底96ウエルプレート(Costar)に分取し
た。化合物とLPS(100ng/ml最終濃度)を添加して最終容積200m
1とした。すべての条件とも三重に実施した。加湿CO2インキュベータ中で3
7℃で4時間インキュベートした後、プレートを取り出して遠心分離にかけた(
約
いてTNFαについて検定した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害の
ために、ヒトを含む哺乳動物へは、各種の従来経路、例えば、経口、非経口(例
えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)、バッカル、肛門、及び局所経路を用いて投
与できる。一般に、活性化合物は、1日当たり、処置される患者の体重1kgに
つき約0.1〜25mg、好ましくは約0.3〜5mg/kgの用量を投与する
。好ましくは、活性化合物は経口又は非経口的に投与する。しかしながら、処置
される患者の状態に応じて用量の若干の変更は必然的に発生する。いずれにして
も、投与責任者は、個々の患者に対して適切な用量を決定する。
本発明の化合物は各種の剤型で投与できるが、一般に、治療効果のある本発明
の化合物は、それらの剤型中に約5.0〜約70重量%の濃度で含まれる。
経口投与については、微晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
、リン酸二カルシウム、及びグリシンなど種々の賦形剤を、デンプン(好ましく
はコーン、ポテト、又はタピオカスターチ)、アルギン酸、及びある種の複合ケ
イ酸塩などの種々の崩壊剤、並びに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、.ゼラチ
ン、及びアカシアなどの粒状化バインダなどと共に含有する錠剤を使用する。さ
らに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの
潤滑剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様の種類の固体組成
物をゼラチンカプセルに詰めて用いることもできる。この場合の好ましい材料に
は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールも含ま
れる。経口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が所望であれば、活性成
分に、種々の甘味料、香料、着色料、並びに、所望であれば乳化剤及び/又は懸
濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種
々の組合せなどの希釈剤と共に組み合わせることができる。動物の場合、動物飼
料又は飲料水に5〜5000ppm、好ましくは25〜500ppm含まれるの
が都合がよい。
非経口投与(筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内)用には、通常、活性成分の
無菌注射溶液を調製する。本発明の治療用化合物をゴマ油もしくはピーナツ油、
又は水性プロピレングリコールのいずれかに溶かした溶液も使用できる。水性溶
液は、必要であれば、好ましくはpHを8より大に、適切に調整又は緩衝液で調
節しなければならない。また、液体希釈剤をまず等張にする。このような水性溶
液は静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用
に適している。無菌条件下におけるこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準
製薬技術によって容易に達成できる。動物の場合、化合物を筋肉内又は皮下に、
1回量、又は最大3分割量にして約0.1〜50mg/kg/日、好都合的には
0.2〜10mg/kg/日を投与できる。
本発明の活性化合物は、坐剤又は保持浣腸剤などの直腸組成物に製剤すること
もできる。これらの坐剤又は浣腸剤は、ココアバター又はその他のグリセリド類
などの従来の坐剤基剤を含む。
鼻腔内投与又は吸入投与用には、本発明の活性化合物を、患者が圧搾するか汲
み上げるポンプ式スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で放出させるか、適切
な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素(又はその他の適切なガスを利用して、
加圧容器又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で放出させるのが都合が
よい。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を放出させるためのバル
ブを備えることによって決めてもよい。加圧容器又はネブライザには活性化合物
の溶液又は懸濁液が含まれる。吸入器に使用するカプセル及びカートリッジ(例
えばゼラチンから作られる)は、本発明の化合物の散剤混合物と乳糖又はデンプ
ンのような適切な散在基剤を含んだ形で製剤される。
以下の実施例に、本発明の化合物の調製法を示す。融点は補正していない。N
MRデータはppm(d)で報告し、試料溶媒からのジュウテリウムロック信号
に対照される(他に記載のない限り、ジュウテリオクロロホルム)。市販の試薬は
それ以上の精製をせずに用いた。THFはテトラヒドロフランのことである。D
MFはN,N−ジメチルホルムアミドのことである。クロマトグラフィーは、3
2−63mmのシリカゲルを用いて窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条
件下で実施したカラムクロマトグラフィーのことである。室温又は周囲温度は2
0〜25℃のことである。すべての非水性反応は便宜上かつ最大限の収量を得る
ために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮の意味は、回転減圧蒸発器を使用
したことを示す。
実施例1 (2S)−2,N−ジヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プ ロピオンアミド
(A)(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニルスルファニル) プロピオン酸ベンジルエステル
1Mの臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(16.6mL,16
.7mmole)をテトラヒドロフラン(32mL)で希釈し、氷浴中で冷却し
た。4−メトキシベンゼンチオール(2.3g,16.7mmole)の無水テ
トラヒドロフラン溶液(5mL)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で1時
間攪拌し、次いでベンジル(2S)−グリシデート(2.3g,12.9mmo
le)
のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を添加した。この混合物を室温で3時間攪
拌した。水で反応を停止した後、混合物をエーテルで抽出した。水性層をpH5
に酸性化し、再度ジエチルエーテルで抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出
物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物にし
た。生成物の(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニルスルファ
ニル)プロピオン酸ベンジルエステル(3.6g,88%)を、1:1のジエチ
ルエーテル/ヘキサンを溶離液として使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーによって淡黄色の油状物として単離した。
(B)(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プ ロピオン酸ベンジルエステル
(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニルスルファニル)プロ
ピオン酸ベンジルエステル(3.6g,11mmole)の塩化メチレン溶液(
25mL)を氷浴中で冷却し、50%のm−クロロ過安息香酸(8.4g,24
mmole)の塩化メチレン溶液(75mL)を滴下添加した。得られた混合物
を室温で4時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で反応停止後、混合
物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮して白色固体を得た。1:1ヘキ
サン/酢酸エチルから再結晶し、(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキ
シベン・ゼンスルホニル)プロピオン酸ベンジルエステル(3.2g、84%)
の白色結晶固体を得た。
(C)(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プ ロピオン酸
(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プロピ
オン酸ベンジルエステル(1.0g,2.8mmole)のメタノール溶液(7
0mL)を活性炭上10%パラジウム(100mg)で処理し、Parrシェー
カ中で3気圧で3時間水素化した。触媒を珪藻土を通してろ過除去し、ろ液を濃
縮して(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プ
ロピオン酸(729mg,100%)の白色泡沫を得た。
(D)(2S)−N−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシシ−3−(4−メトキシ ベンゼンスルホニル)プロピオンアミド
(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プロビ
オン酸(800mg,3.0mmole)、O−ベンジルヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリド(526mg,3.3mmole)、及びトリエチルアミン(1.
2mL,9.0mmole)の塩化メチレン溶液(80mL)に、(ベンゾトリ
アゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート(1.4g,3.3mmole)を添加した。反応混合物を室
温で16時間攪拌し、次いで塩化メチレンで希釈した。当該溶液を、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液、水、0.5M塩酸水溶液、及び飽和食塩水で順に洗浄した。
硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。所望の生成物(
2S)−N−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシシ−3−(4−メトキシベンゼン
スルホニル)プロピオンアミド(400mg,36%)を、シリカゲルを用いた
フラッシュクロマトグラフィーで、クロロホルム、1%メタノールのクロロホル
ム溶液、及び2%メタノールのクロロホルム溶液で順に溶出して単離した。
(E)(2S)−2,N−ジヒドロキシシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホ ニル)プロピオンアミド
(2S)−N−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼ
ンスルホニル)プロピオンアミド(400mg,1.0mmole)のメタノー
ル溶液(30mL)を硫酸バリウム上5%パラジウム(200mg)で処理し、
Parrシェー力中で3気圧で4時間水素化した。触媒を0.45μmのナイロ
ンフィルタを通して除去し、ろ液を濃縮した。所望の生成物(2S)−2,N−
ジヒドロキシシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド(
180mg,65%)を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで
、5%メタノールのクロロホルム溶液で溶出して単離し、次いでクロロホルム/
メタノールから再結晶して得た。
融点138〜144℃;MS m/z 276(M+1);C10H13NO6S
の分析計算値:C,43.63;H,4.76;N,5.09。実測値:C,4
3.51;H,4.68;N,4.95。
実施例2 3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニル]−2,N−ジヒド ロキシプロピオンアミド
3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニル]−2,N−ジヒ
ドロキシプロピオンアミドを、出発物質に(4−フルオロフェノキシ)フェニル
チオールを用い、実施例1に記載したのと同様の方法で調製した。
融点129〜130℃;MS m/z 356(M+1);C15H14FNO6
S.0.75H2Oの分析計算値:C,48.84;H,4.24;N,3.8
O。実測値:C,49.03;H,4.06;N,3.86。
実施例3 2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロ ブチル]アセトアミド
(A)1−シクロブチルスルファニル−4−メトキシベンゼン
4−メトキシベンゼンチオール(5.7g,40.7mmole)を、水素化
ナトリウム(1.17g,49mmole)を無水N,N−ジメチルホルムアミ
ドに懸濁させた溶液(50mL)に添加した。1時間の攪拌後、シクロブチルブ
ロミド(6.0g,44.4mmole)を添加した。反応混合物を16時間攪
拌後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して反応を停止させた。溶媒を蒸発
させた。残渣をジエチルエーテルに取り出し、0.5N塩酸水溶液、水、及び食
塩水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、ジエチルエーテルを蒸発さ
せて1−シクロブチルスルファニル−4−メトキシベンゼンの油状物を得た(7
.9g,100%)。
(B)1−シクロブチルスルホニル−4−メトキシベンゼン
1−シクロブチルスルファニル−4−メトキシベンゼン(7.9g,40.7
mmole)の塩化メチレン溶液(50mL)を氷浴中で冷却し、57%のm−
クロロ過安息香酸(28g,92mmole)の塩化メチレン溶液(100mL
)を滴下添加した。得られた混合物を室温で7日間攪拌した。重亜硫酸ナトリウ
ムの飽和水溶液で反応を停止後、混合物をろ過して白色沈殿物を取り出し、塩化
メチレンで抽出した。抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、及び食塩
水で順に洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶液を濃縮して白色固体を得
た。
酢酸エチルから再結晶し、1−シクロブチルスルホニル−4−メトキシベンゼン
(7.28g,79%)の白色結晶固体を得た。
(C)フラン−2−イル[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロブチ ル]メタノール
1−シクロブチルスルホニル−4−メトキシベンゼン(4.0g,17.7m
mole)の無水テトラヒドロフラン溶液(80mL)を−78℃に冷却し、2
.5Mのn−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加した。混合物は−50℃に温ま
ったが、再度−78℃に冷却した。次に2−フルアルデヒド(4mL,48mm
ole)を添加した。−78℃で20分間攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液
を加えて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させる
と油状物が得られ、それからフラン−2−イル[1−(4−メトキシベンゼンス
ルホニル)シクロブチル]メタノール(4.3g,75%)を、シリカゲルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーで1:3酢酸エチル/ヘキサンで溶出して単
離した。
(D)2,2−ジメチルプロピオン酸フラン−2−イル[1−(4−メトキシベ ンゼンスルホニル)シクロブチル]メチルエステル
フラン−2−イル[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]
メタノール(1.57g.4.9mmole)と4−ジメチルアミノピリジン(
0.89g,7.3mmole)の塩化メチレン溶液(50mL)を氷浴中で冷
却した。塩化ピバロイル(0.66mL,5.4mmole)を添加した。当該
混合物を0℃で2時間攪拌し、塩化メチレンで希釈して、0.5N塩酸水溶液と
食塩水で順に抽出した。MgSO4上で乾燥後、溶媒を蒸発させると油状物が残
った。これから所望の生成物2,2−ジメチルプロピオン酸フラン−2−イル[
1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]メチルエステル(1.
60g,81%)を、フラッシュクロマトグラフィーで16%の酢酸エチルヘキ
サン溶液で溶出して単離した。
(E)2,2−ジメチルプロピオン酸カルボキシ[1−(4−メトキシベンゼン スルホニル)シクロブチル]メチルエステル
2,2−ジメチルプロピオン酸フラン−2−イル[1−(4−メトキシベンゼ
ンスルホニル)シクロブチル]メチルエステル(1.6g,3.94mmole
)をアセトニトリル(12mL)、四塩化炭素(12mL)、及び水(22mL
)に溶かした溶液に、室温で、過ヨウ素酸ナトリウム(6.73g,31mmo
le)と塩化ルテニウム(III)水和物(21mg)を順に添加した。当該混合
物を室温で1.25時間攪拌し、次に水と酢酸エチルで希釈した。水性層を分離
し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
粗生成物の2,2−ジメチルプロピオン酸カルボキシ[1−(4−メトキシベン
ゼンスルホニル)シクロブチル]メチルエステルを油状物として得た。
(F)2,2−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−[1−(4 −メトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]メチルエステル
ステッブEで得られた2,2−ジメチルプロピオン酸カルボキシ[1−(4−
メトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]メチルエステルの粗試料すべてを
塩化メチレン(60mL)に溶解した。次に、O−ベンジルヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド(0.69g,4.3mmole)、トリエチルアミン(1.6m
L,11.5mmole)、及び(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.91g,
4.3mmole)を順に添加した。当該混合物を室温で16時間攪拌し、次い
で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り出し、得られた溶液を、0.5M塩酸
水溶液、重炭酸ナトリウム飽和氷溶液、及び食塩水で順に洗浄した。硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。所望の生成物の2,2−ジ
メチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−[1−(4−メトキシベンゼ
ンスルホニル)シクロブチル]メチルエステル(0.87g,46%)を、シリ
カゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで30%酢酸エチルのヘキサン溶
液で溶出して単離した。
(G)N−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−2[1−(4−メトキシベンゼン スルホニル)シクロブチル]アセトアミド
2,2−ジメチルプロピオン酸ベンジルオキシカルバモイル−[1−(4−メ
トキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]メチルエステル(0.87g,1.
78mmole)をメタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、
及び水(5mL)に溶かした溶液に、水酸化リチウム水和物(0.37g,8.
8mmole)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。次に、メタノー
ル洗浄アンバーライト(Amberlite)IR−120イオン交換樹脂(6
g)を添加した。15分間攪拌後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を酢
酸エチルに取り出した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮して所望の生成物のN−ベンジルオ
キシ−2−ヒドロキシ−2[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロブ
チル]アセトアミドを油状物(0.72g,100%)として得た。
(H)2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル) シクロブチル]アセトアミド
N−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−2[1−(4−メトキシベンゼンスル
ホニル)シクロブチル]アセトアミド(0.13g,0.32mmole)のメ
タノール溶液(30mL)を硫酸バリウム上5%パラジウム(0.07g)で処
理し、Parrシェーカ中で3気圧で4時間水素化した。0.45μmのナイロ
ンフィルタを通して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。所望の生成物2,N−ジヒ
ドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]アセ
トアミド(0.061g,65%)を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマト
グラフィーで、クロロホルム、1%メタノールのクロロホルム溶液、及び2%メ
タノールのクロロホルム溶液で順に溶出し、泡沫物として単離した。MS m/
z 314(M−1)。
実施例4 2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シクロ ペンチル]アセトアミド
2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シク
ロペンチル]アセトアミドを、出発物質に4−メトキシベンゼンチオールとシク
ロペンチルブロミドを用い、実施例3に記載したのと同様の方法で調製した。M
S m/z 328(M−1)。
実施例5 2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロブチ ル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロブ
チル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミドを、出発物質に4−(4−フルオロ
フェノキシ)ベンゼンチオールとシクロブチルブロミドを用い、実施例3に記載
したのと同様の方法で調製した。MS m/z 394(M−1)。
4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンチオールを以下のようにして得た。
クロロスルホン酸(26mL,0.392mole)を、氷冷した4−フルオロ
フェノキシベンゼン(36.9g,0.196mole)に機械攪拌しながら滴
下添加した。添加完了後、混合物を室温で4時間攪拌した。次に当該混合物を氷
水に注いだ。生成物の4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロ
リド(18.6g,33%)をろ過により回収し、空気乾燥した。
4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(5.1g,1
7.7mmole)を氷冷した濃硫酸(7mL)と水(37mL)との混合物に
機械攪拌しながら添加した。次に、亜鉛末(6.2g,95mmole)を少量
ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で2時間攪拌し、3時間還流した
。室温に冷却後、当該混合物に氷を加えて反応を停止させた。得られた混合物を
トルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発させて4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンチオールの白色
固体を得た(3.3g,84%)。
実施例6 2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロペン チル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド
2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロペ
ンチル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミドを、出発物質に(4−フルオロフ
ェノキシ)ベンゼンチオールとシクロペンチルブロミドを用い、実施例3に記載
したのと同様の方法で調製した。MS m/z 408(M−1)。
実施例7 2−[1−(4−シクロブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,N −ジヒドロキシアセトアミド
2−[1−(4−シクロブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,
N−ジヒドロキシアセトアミドを、実施例3に記載したのと同様の方法で、ステ
ップBの出発物質として1−シクロブトキシ−4−シクロブチルスルファニルベ
ンゼンを用いて調製した。MS:354(M−1)。
実施例8 2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,N−ジヒ ドロキシアセトアミド
2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,N−ジ
ヒドロキシアセトアミドを、実施例3に記載したのと同様の方法で、ステップB
の出発物質として1−ブトキシ−4−シクロブチルスルファニルベンゼンを用い
て調製した。MS:356(M−1)。
調製A 4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸(26mL,0.392mole)を、氷冷した4−フルオ
ロフェノキシベンゼン(36.9g,0.196mole)に機械攪拌しながら
滴下添加した。添加完了後、当該混合物を室温で4時間攪拌した。次に当該混合
物を氷水に注いだ。標記化合物(18.6g,33%)をろ過により回収し、空
気乾燥した。
調製B 4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンチオール
4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(5.1g,1
7.7mmole)を氷冷した濃硫酸(7mL)と水(37mL)との混合物に
機械攪拌しながら添加した。次に、亜鉛末(6.2g,95mmole)を少量
ずつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で2時間攪拌し、3時間還流した
。室温に冷却後、当該混合物に氷を加えて反応を停止させた。得られた混合物を
トルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発させて標記化合物の白色固体を得た(3.3g,84%)。
調製C 4−シクロブチルスルファニルフェノール
4−ヒドロキシベンゼンチオール(10.0g,79.3mmole)を、水
素化ナトリウム(1.9g,79.2mmole)をN,N−ジメチルホルムア
ミドに懸濁させた溶液(50mL)に添加した。水素発生が終了し、混合物が室
温に下がってから、シクロブチルブロミド(11.4g,84.4mmole)
を添加した。反応混合物を室温で2.5時間攪拌後、水と6N塩酸水溶液を添加
して反応を停止させた。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮して黄色油状物を得た。当該
材料のおよそ半量をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで9:1:1のヘキ
サン/酢酸エチル/塩化メチレンで溶出し、標記化合物を透明油状物として得た
(8.85g)。
調製D 1−シクロブトキシ−4−シクロブチルスルファニルベンゼン
油に懸濁した60%の水素化ナトリウム(1.97g,49mmole)を、
4−シクロブチルスルファニルフェノール(7.2g,40mmole)のN,
N−ジメチルホルムアミド溶液(25mL)に添加した。水素発生終了後、シク
ロブチルブロミド(6.4g,47mmole)を添加した。反応混合物を室温
で4時間攪拌し、次に70℃の油浴中て16時間攪拌した。冷却し、水で反応停
止後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物の油状の不純試料を得た
。これを精製せずに用いた。
調製E 1−ブトキシ−4−シクロブチルスルファニルベンゼン
油に懸濁させた60%の水素化ナトリウム(2.2g,55mmole)を、
氷冷した4−シクロブチルスルファニルフェノール(8.85g,49.lmm
ole)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(35mL)に添加した。水素発
生終了後、1−ブロモブタン(6.7mL,58.9mmole)を添加した。
次に、反応混合物を室温で16時間攪拌した。冷却し、水で反応停止後、混合物
をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物の油状の不純試料を得た(11.2g)
。これを精製せずに用いた。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,GH,HU,ID,IL,IS
,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,
LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M
N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU
,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,
TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z
W
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I): [式中、R1は、水素、ヒドロキシ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキ シ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル(C=O)O−、(C1−C6)ア ルコキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C=O)O−、(C6−C10)ア リールオキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C =O)O−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O −であって、前記(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10 )アリール(C=O)O−、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)O−、(C6 −C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−、又は(C6−C10)アリ ール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−基の前記アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、 パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及 び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ばれた1個以上の置換基で置換 されており; R2は、水素又は(C1−C6)アルキルであり; R3及びR4は、水素、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(ジフルオロメチレン)、( C1−C3)アルキル(ジフルオロメチレン)(C1−C3)アルキル、(C6−C10) アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アル キル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール (C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6 )アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキ ル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)O− (C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)O−(C1−C6)アル キル、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(C6 −C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、 (C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)O−(C1−C6)アル キル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキ シ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1− C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6 )アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1− C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノ(C1−C6)アルキル、(C1− C6)アルキル(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C =O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)NH(C1− C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)NH(C1−C6)アルキ ル、(C6−C10)アリール(C4−C6)アルキル(C=O)NH(C1−C6)ア ルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)NH(C1−C6 )アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキル、(C6−C1 0 )アリールスルホニル(C1−C6)アルキル、R5CO(C1−C6)アルキル、 又はR8(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選ばれるか;R3及びR4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−C6)シクロアルキル 又はベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成し てもよく、 式中、アステリスク付きの炭素原子はR3及びR4が結合する炭素原子、“n”及 び“m”は整数1及び2から独立して選ばれ、XはCF2、O、SO2、又はNR9 であり、式中R9は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C2 −C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2 −C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、 (C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−、(C1−C6 )アルコキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)ア リールオキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C= O)−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−であ って、前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10) アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキ ル、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6− C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)O−( C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)O −(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C= O)O−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールオキシ(C1−C6)アル キル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2 −C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C6− C10)アリール(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール( C1−C6)アルキル(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリー ル(C1−C6)アルコキシ(C=O)NH(C1−C6)アルキル、(C6−C10) アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル(C1−C6)アルキル、( C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル (C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−、(C3 −C6)シクロアルキル、又はベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環の前記 各(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、又は(C3−C6)シク ロアルキル部は、追加の結合を形成できるいずれかの環原子が、必要に応じて、 フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パー フルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び( C6−C10)アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基を有してい てもよく; 又は、R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって次式で表 される基を形成し、追加の結合を形成できる前記環のいずれかの炭素原子は、必要に応じて、フルオ ロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオ ロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6− C10)アリールオキシからなる群から独立して選ばれた置換基によって置換され ていてもよく; R5は、R6O又はR6R7Nで、式中、R6及びR7は、水素、(C1−C6)アルキ ル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、又は(C2−C9)ヘテロアリ ール(C1−C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれ、前記(C6 −C10)アリール(C1−C6)アルキル又は(C2−C9)ヘテロアリール(C1 −C6)アルキル基の前記各(C6−C10)アリール及び(C2−C9)ヘテロアリ ール部は、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、( C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1 −C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ばれた 1個以上の置換基によって置換されていてもよく; 又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラ ジニル、(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C6−C10)アリールピペラジニル 、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6) アルキルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラ ジニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C1−C6)アルコキシ (C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペラジニル、( C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10 )アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、モルホリニル 、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルから選ばれた、必要に応じて 置換された複素環を形成し、前記ビペラジニル、(C1−C6) アルキルピペラジニル、(C6−C10)アリールピペラジニル、(C2−C9)ヘテロ アリールピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペラジニ ル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C1−C6) アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペラ ジニル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール (C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1− C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピ ロリジニル、又はアゼチジニルは、それぞれ、追加の結合を形成できるいずれか の環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキ ル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ (C1−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシから独立して選ば れた置換基(好ましくは1個の環に1〜3個の置換基)を有していてもよく; R8は、ピペラジニル、(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C8−C10)アリー ルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C6−C10)アリー ル(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6) アルキルピペラジニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル、(C1− C6)アルコキシ(C=O)−ビペラジニル、(C6−C10)アリール(C=O)− ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラ ジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ビペラジニ ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジル、 (C1−C6)アルキルピペリジル、(C6−C10)アリールピペリジル、(C2−C9) ヘテロアリールピペリジル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキルピペリ ジル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル、(C1−C6) アルキル(C=O)−ピペリジル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペリジ ル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペリジル、(C6−C10)アリール(C1 −C6)アルキル(C=O)−ピペリジル、又は(C6−C10)アリール(C1− C6)アルコキシ(C=O)−ピペリジルであって、前記ピペラジニル、(C1− C6)アルキルピペラジニル、(C6−C10) アリールピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリールピペラジニル、(C6−C10) アリール(C1−C6)アルキルピペラジニル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1 −C6)アルキルピペラジニル、(C1−C6)アルキル(C=O)−ピペラジニル 、(C1--C6)アルコキシ(C=O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C =O)−ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O) −ピペラジニル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピ ペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペ リジル、(C1−C6)アルキルピペリジル、(C6−C10)アリールピぺリジル、(C2 −C9)ヘテロアリールピペリジル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル ピペリジル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキルピペリジル、(C1 −C6)アルキル(C=O)−ピペリジル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピ ペリジル、(C6−C10)アリール(C=O)−ピペリジル、(C6−C10)アリール (C1−C6)アルキル(C=O)−ピペリジル、及び(C6−C10)アリール( C1−C6)アルコキシ(C=O)−ピペリジルは、それぞれ、追加の結合を形成 できるいずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、( C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキ ル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシ から独立して選ばれた置換基を有していてもよく; Qは、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリールオキ シ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール、(C6 −C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10) アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C2 −C9)ヘテロアリール(C2−C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルキル(C6 −C10)アリール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10 )アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリー ル(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオ キシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリール 、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6 −C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2− C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール オキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6)ア ルキル、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリー ル、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリ ール、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9)ヘテロア リール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリ ール、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10) アリール、又は(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C2−C9 )ヘテロアリールであって、前記(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリー ルオキシ(C6−C10)アリール、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール 、(C6−C10)アリール(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10 )アリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロアリール、( C1−C6)アルキル(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10 )アリール、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリー ル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C2 −C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキル(C2 −C9)ヘテロアリール、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、( C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C2 −C9)ヘテロアリールオキシ(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリー ルオキシ(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルキル(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10)アリ ール、(C1−C6)アルキル(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C10)ア リール、(C1−C6)アルキル(C6−C10、)アリールオキシ(C2−C9)ヘテ ロアリール、(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C6−C10) アリール、(C1−C6)アルコキシ(C2−C9)ヘテロアリールオキシ(C6−C1 0 )アリール、又は(C1−C6)アルコキシ(C6−C10)アリールオキシ(C2 −C9)ヘテロアリールの(C6−C10)アリール又は(C2−C9)ヘテロアリー ル部は、それぞれ、追加の結合を形 成できるいずれかの環炭素原子が、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、 (C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキ ル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシ から独立して選ばれた置換基を有していてもよく; ただし、R3又はR4の一方、又はR3及びR4の両方が水素の場合、R1及びR2 がどちらとも水素ということはあり得ないか、R1は、ヒドロキシ、(C1−C6) アルコキシ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキ ル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C=O)O− (C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール(C=O)O−(C1−C6)アル キル、(C6−C10)アリールオキシ(C=O)O−、(C6−C10)アリールアルキ ル(C=O)O−(C1−C6)アルキル、又は(C6−C10)アリールアルコキ シ(C=O)O−(C1−C6)アルキルでなければならないことを条件とする] の化合物; 又は、それらの製薬学的に許容しうる塩。 2.R1がOH、及びR2が水素である、請求項1に記載の化合物。 3.R3及びR4がいずれも(C1−C6)アルキルであるか、R3及びR4が、そ れらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された(C3− C6)シクロアルキル環又はベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は次 式で表される基を形成し、 式中、“n”及び“m”は整数1及び2から独立して選ばれ、XはCF2、O 、SO2、又はNR9であり、式中、R9は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6− C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6) アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキ ルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アルキル (C=O)−、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−、(C6−C10)アリール(C =O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−、又は(C6 −C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−であって、前記(C6− C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6 )アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C6−C10)ア リールスルホニル、(C8−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリール( C1−C6)アルキル(C=O)−、及び(C6−C10)アリール(C1−C6)ア ルコキシ(C=O)−基の前記(C6−C10)アリール及び(C2−C9)ヘテロ アリール部は、それぞれ、必要に応じて、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6 )アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パーフルオロ(C1−C3)アルキル、パー フルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び(C6−C10)アリールオキシからなる 群から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求 項1に記載の化合物。 4.R3及びR4がいずれも(C1−C6)アルキルであるか、R3及びR4が、そ れらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環又は ベンゾ縮合(C3−C6)シクロアルキル環、又は次式で表される基を形成し、 式中、“n”及び“m”は整数1及び2から独立して選ばれ、XはCF2、O 、SO2、又はNR9であり、式中、R9は、水素、(C1−C6)アルキル、(C6− C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアルキル、(C6−C10)アリール(C1−C6) アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキ ルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニ ル、(C1−C6)アルキル(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ(C=O)−、( C6−C10)アリール(C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル (C=O)−、又は(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキ シ(C=O)−であって、前記(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアル キル、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル、(C2−C9)ヘテロアリール (C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリール (C=O)−、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル(C=O)−、及び (C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシ(C=O)−基の前記(C6−C10 )アリール及び(C2−C9)ヘテロアリール部は、それぞれ、必要に応じて、 フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、パー フルオロ(C1−C3)アルキル、パーフルオロ(C1−C3)アルコキシ、及び( C6−C10)アリールオキシからなる群から独立して選ばれた1個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。 5.R3及びR4が、一緒になって、必要に応じて置換された(C3−C6)シク ロアルキル環を形成する、請求項1に記載の化合物。 6.R3及びR4が、一緒になって、必要に応じて置換された(C3−C6)シク ロアルキル環を形成する、請求項2に記載の化合物。 7.Qが、(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C1 0 )アリールであって、前記(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリール オキシ(C6−C10)アリール基の各(C6−C10)アリール部は、必要に応じて 、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、又 はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基に よって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 8.Qが、(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C1 0 )アリールであって、前記(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリール オキシ(C6−C10)アリール基の各(C6−C10)アリール部は、必要に応じて 、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、又 はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基に よって置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。 9.Qが、(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6−C1 0 )アリールであって、前記(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリール オキシ(C6−C10)アリール基の各(C6−C10)アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、 又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。 10.Qが、(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6− C10)アリールであって、前記(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリー ルオキシ(C6−C10)アリール基の各(C6−C10)アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、 又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。 11.Qが、(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリールオキシ(C6− C10)アリールであって、前記(C6−C10)アリール又は(C6−C10)アリー ルオキシ(C6−C10)アリール基の各(C6−C10)アリール部は、必要に応じ て、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、 又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基 によって置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。 12.Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ア ルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項1に記載の化合物。 13.Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ア ルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項2に記載の化合物。 14.Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ア ルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項3に記載の化合物。 15.Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ア ルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個 以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニル である、請求項4に記載の化合物。 16.Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ア ルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個以 上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニルで ある、請求項5に記載の化合物。 17.Qが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6) アルコキシ、又はパーフルオロ(C1−C3)アルキルから独立して選ばれた1個 以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニル又はフェノキシフェニル である、請求項8に記載の化合物。 18.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。 19.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項2に記載の化合物。 20.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項5に記載の化合物。 21.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルである、請求項8に記載の化合物。 22.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は4位である、請 求項1に記載の化合物。 23.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は4位である、 請求項2に記載の化合物。 24.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は4位である、請 求項5に記載の化合物。 25.Qが、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルコキシ、又は(C1−C6)ア ルキルから独立して選ばれた1個以上の置換基によって必要に応じて置換された フェニル又はフェノキシフェニルであって、前記置換基の位置は4位である、請 求項8に記載の化合物。 26.前記化合物が、 (2S)−2,N−ジヒドロキシ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル) プロピオンアミド、 3−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルスルホニル]−2,N−ジヒ ドロキシプロピオンアミド、 2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シク ロブチル]アセトアミド、 2,N−ジヒドロキシ−2−[1−(4−メトキシベンゼンスルホニル)シク ロペンチル]アセトアミド、 2−[1−(4−シクロブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2, N−ジヒドロキシアセトアミド、 2−[1−(4−ブトキシベンゼンスルホニル)シクロブチル]−2,N−ジ ヒドロキシアセトアミド、 2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロブ チル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド、及び、 2−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]シクロペ ンチル}−2,N−ジヒドロキシアセトアミド からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。 27.ヒトを含む哺乳動物において、(a)標準のNSAID’S及び鎮痛薬 と併用して、また、細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん、組織 潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリック スメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばAIDS、敗血 症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子(TNF)産生が関与するその他の 疾患からなる群から選ばれた状態の処置、又は(b)マトリックスメタロプロテ イナーゼ又は腫瘍壊死因子(TNF)産生の阻害のために、それらの処置に有効 な量の請求項1の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。 28.ヒトを含む哺乳動物において、前記哺乳動物に有効量の請求項1の化合 物を投与することを含む、(a)マトリックスメタロプロテイナーゼ、又は(b) 腫瘍壊死因子(TNF)産生を阻害するための方法。 29.ヒトを含む哺乳動物において、式Iの化合物を標準のNSAID’S及 び鎮痛薬と併用、また細胞毒抗がん剤と併用して、関節炎、骨粗鬆症、がん、組 織潰瘍形成、黄斑変性、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、強膜炎、及びマトリッ クスメタロプロテイナーゼ活性を特徴とするその他の疾患、例えばAIDS、敗 血症、敗血症性ショック、並びに腫瘍壊死因子(TNF)産生が関与するその他 の疾患からなる群から選ばれた状態を処置するために、前記哺乳動物に請求項1 の化合物をそれらの状態の処置に有効な量投与することを含む処置方法。
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