DE102005042742A1

DE102005042742A1 - Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102005042742A1
Application number: DE102005042742A
Authority: DE
Inventors: Olaf Prien; Benjamin Bader; Ulrich ZÜGEL; Knut Eis; Judith GÜNTHER
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2005-09-02
Publication date: 2007-03-08
Also published as: JP5680824B2; JP2009506993A; EP2176266A2; CA2620534A1; WO2007025540A2; CA2620534C; WO2007025540A3

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Inhibitoren für Kinasen, Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren, Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Inhibitoren und Verwendungen solcher Inhibitoren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen eignen sich zur Inhibition von Kinasen, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Fehlfunktion einer solchen Kinase zurückzuführen sind, dies sind insbesondere immunologische und generelle entzündliche Prozesse sowie Transplantationen; vorzugsweise entzündliche Prozesse und Immunantworten, die das klinische Bild der akuten Dermatitis, der Kontakt-Dermatitis aber auch der Psoriasis aufweisen.
Die Aktivierung von T-Zellen hängt von eine Serie von Wechselwirkungen zwischen Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und T-Zellen ab. Von zentraler Bedeutung ist hierbei die Präsentation von Antigen über MHC (major histon compatibility complex) Moleküle auf APZ dem T-Zell Rezeptor (TZR) auf T-Zellen gegenüber. Zusätzlich sind weitere Moleküle, wie die sogenannten kostimulierenden Moleküle (z.B. CD28) zur vollständigen Aktivierung von T-Zellen erforderlich. Die Summe der verschiedenen Aktivierungssignale führt letztendlich zu einer Regulierung der Transkription von Genen, die z.B. für Zellbotenstoffe (=Zytokine) kodieren. Ein Zytokin von zentraler Bedeutung in der Zellantwort ist Interleukin 2 (IL-2), welches wiederum andere T-Zellen zur Proliferation stimuliert und die adaptive Immunantwort weiter vorantreibt.
In gesunden Individuen wird das T-Zellsystem durch eine Vielzahl von Mechanismen reguliert. Dies führt zu einer Immunantwort gegenüber Fremdantigen und einer Unterdrückung einer Immunantwort gegenüber Selbstantigen. Darüberhinaus wird eine Immunantwort nach erfolgreichen Effektorfunktionen wieder zurückreguliert. Bei nicht ausreichender Kontrolle dieser Mechanismen können dysregulierte T-Zellantworten mit verantwortlich sein, für die Entstehung einer Reihe von Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, sowie Transplantat Abstoßungen. Auch in entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie spielen T-Zellantworten eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen.

Untersuchungen der letzten Jahre bescheinigen der Familie der Protein Kinase C (PKC) eine wichtige Rolle in der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort (Newton 1997. Regulation of protein kinase C. Curr. Opin. Cell Biol. 9:161–167; Altman et al. 1990. Molecular events mediating T cell activation. Adv. Immunol. 48:227–360). Inhibition von PKC führt zu einer Hemmung der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine PKC-Defizienz in T-Zellen eine über den TZR getriggerte Proliferation von T-Zellen nur ungenügend zulässt.

Die PKC Familie wird in mehrere Isoformen eingeteilt. Eine besondere Schlüsselrolle in der Regulation der T-Zellaktivierung besitzt die Ca²⁺-abhängige Isoform PKC-θ. Diese wird selektiv in der T-Zellen exprimiert und zu einem kleinen Teil in Zellen der Skelettmuskulatur (Meller et al. 1998. New perspectives on PKCθ, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stem Cells 16:178–192; Altman et al. 2000. Protein kinase C θ: a new essential superstar on the T-cell stage. Immunol. Today 21:567–573; Arendt et al. 2002. Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T cell synapse. Current Opinion in Immunology. 14: 323–330). Während in primären humanen T-Zellen 7 verschiedene PKC Isoformen (α, δ, ε, ζ, η, θ und ι) exprimert werden, zeigt nur PKC-θ (nicht aber die anderen Isoformen) die Fähigkeit die zentralen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappaB zu regulieren. Nach Stimulation des TZR und CD28 lokalisiert PKC-θ (nicht aber andere PKC isoformen) in sogenannten "Lipid rafts" in das Zentrum der Immunologischen Synapse wobei es unmittelbar an der Übertragung des Aktivierungssignals vom TZR an weitere Zielmoleküle der T-Zelle (über Phosphorylierungen dieser Moleküle) bis hin zu Transkriptionsfaktoren beteiligt ist (Baier-Bitterlich et al. 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective stimulation of the transcription factor complex AP-1 in T lymphocytes. Mol. Cell. Biol. 16:1842–1850; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933–2940; Coudronniere et al. 2000. NF-kB activation induced by T cell receptor/CD28 costimulation is mediated by protein kinase C-θ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:3394–3399).

PKC-θ stellt aufgrund dieser engen Verknüpfung mit dem TZR Signalweg ein interessantes Molekül in der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen zur Regulierung der adaptiven Immunantwort dar.

Einen funktioneller Nachweis zur Schlüsselrolle dieses von PKC-θ in the T-Zellantwort konnte im besonderen durch die Generierung von sogenannten "knockout" Mäusen erbracht werden (Sun et al. 2000. PKCθ is required for TCR-induced NF-kappaB activation in mature but not immature T lymphocytes. Nature 404: 402–407; Pfeifhofer et al. 2003. Protein Kinase C theta affects calcium mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells. J. Exp. Med. 197:1525–1535; Marsland et al. 2004. Protein Kinase C theta is critical for the development of in vivo T helper (TH)2 cell but not Th1 cell responses. J. Exp. Med. 200:181–189; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933–2940).

Diese Mäuse sind charakterisiert durch einen besonderen Phänotyp:

T-1) Verminderte Fähigkeit eine optimale Zellantwort auszuüben. T-Zellen zeigen einen stark nicht-reaktiven Phänotyp bis hin zur Immunsuppression.
2) Bei Stimulation der T-Zellen über den TZR ist die nachgeschaltete Aktivierung von Transkriptionsfaktoren stark vermindert. IL-2 als Schlüsselzytokin in der T- Zellantwort wird nur vermindert gebildet. Zusätzlich ist die Fähigkeit der T-Zellen zu proliferieren signifikant gehemmt.
3) Defekte betreffen nur reife T-Zellen, da unreife T-Zellen im Thymus einen normalen Phänotyp aufweisen.
4) Diese Tiere sind charakterisiert durch eine stark verminderte in vivo T-Zellantwort vom T Helfer (TH) Typ 2 (TH2 Antwort = charakterisiert z.B. durch ein typisches TH2 Zytokin IL-4) gezeigt in TH2 Modellen zur Infektion mit Nematoden, Asthma Modellen und Hautentzündungsmodellen.
5) Diese Mäuse zeigten sonst einen normalen Phänotyp und sind nicht generelll immunsupprimiert. Zudem ist die Fähigkeit zur Fortpflanzung nicht beeinträchtigt.

Aufgrund dieser besonderen Eigenschaften der knockout Maus ist zu erwarten, dass eine spezifische Hemmung von PKC-θ durch selektive Inhibitoren nur ein Arm der adaptiven Immunantwort hemmt (T-Zellen), während ein zweiter Arm des adaptiven Immunsystems, die B Zellen, nicht betroffen ist. Dies würde ein Vorteil gegenüber klassischen Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) bei der Therapie von entzündlichen Erkrankungen mit T-Zellbeteiligung (TH2-anhängige Erkrankungen [atopische Dermatitis, Asthma, etc] und aufgrund der zentralen Rolle von PKC-θ im TZR Signalweg auch TH1-Erkrankungen [Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankungen etc]) in der Pathogenese darstellen.

Aus einer einzigen Publikation (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249–2252.) sind Pyrimidin-Derivate mit einem angehängten Imidazo[1,2b]pyridazin-Rest als Kinase-Inhibitoren bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere dem Substitutionsmuster am Imidazo[1,2b]pyridazin-Ring.

Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine der allgemeinen Formel I, in der Allgemeine Formel I

Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR³R⁴, -CN, oder -NO₂, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR³R⁴ oder -(CO)-NR³-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR³(CO)-L, -NR³(CO)-NR³-L, -(CO)-R⁶, -O-(CH₂)_p-R⁶, -(CO)-(NR³)-L, -NR³(CS)-NR³R⁴, oder -O(CH₂)_p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff-Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR³R⁴, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R¹ und R² ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R¹ und R² gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR³R⁴, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R³ und R⁴ ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können (Anm.: s.o.), der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, wobei diese Verbindungen wirksame Verbindungen zur Inhibition der PKC theta darstellen und bei den oben aufgeführten Erkrankungen zum Einsatz kommen können.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.

Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 – 6, bevorzugt 2 – 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl.

C3-C6-Heterocycloalkyl steht für einen 3-6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, wobei er das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder -SO₂- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten kann und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.

Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrolidonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Benzyl-Piperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxothiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl, Triazinthionyl, Chinuclidinyl, Nortropinyl, Pydridonyl.

Substituenten am Heterocycloalkylring können beispielsweise sein:
Cyano, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxyalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C₁-C₆-Alkylthio substituiertes C₁-C₆-Alkyl
oder ein Substituent aus der Gruppe -(CO)-C₁-C₆-Alkyl, -(CO)-O-C₁-C₆-Alkyl, -(SO₂)-C₁-C₆-Alkyl, -(SO₂)-Phenyl, -NH₂, -N(C₁-C₆-Alkyl)₂, -NH(C₁-C₆-Alkyl) etc.

Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Der Heteroarylrest umfasst jeweils 5 – 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.

Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl, etc.

Bevorzugte Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen, Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.

Der Arylrest umfasst jeweils 3-12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.

Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc.

Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.

Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.

Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) – und damit auch die gleiche Summenformel – unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.

Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere.

Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen.

Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.

Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30.).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure u.a.

Bevorzugt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen, in denen R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A, B, R³, R⁴, R⁶, R⁷, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.

Des Weiteren bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A, B, R³, R⁴, R⁶, R⁷, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Q ist: -OH, -Hal, -CN, alkyl, -OR⁶, oder -NR³R⁴ substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. R³, R⁴, R⁶, R⁷, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR³R⁴ substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiert, optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³(CO)-L, -NR³R⁴, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C5-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Heterocycloalkyl, wobei R³ und R⁴ optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl sein können, wobei R³ und R⁴ gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR³R⁴ substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiert, wobei R³ und R⁴, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl sind, wobei R³ und R⁴ gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.

Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I: (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amine (kann ggf. Gegenstand eines spezifischen Disclaimers sein), [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-ylmethyl-amine, (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-ylmethyl-amine, (3-Imidazol-1-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (4-Fluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, Cyclohexylmethyl-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (2,4-Difluorobenzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, 1-[2-(3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino)-ethyl]-imidazolidin-2-one, (2-Morpholin-4-ylethyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, N*1*,N*1*-Diethyl-N*4*-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1,4-diamine, N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1,3-diamine, (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-ylmethyl-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(4-fluoro-benzyl)-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-cyclohexylmethyl-amine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2,4-difluoro-benzyl)-amine, 1-{2-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino]-ethyl}-imidazolidin-2-one, N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1*,N*1*-diethyl-pentane-1,4-diamine, N'-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine, [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine, (3-Imidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine, (4-Fluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-yl]-amine, Cyclohexylmethyl-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin- 6-yl]-amine, (2,4-Difluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine, [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-yl][3-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-amine, 1-{2-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino]-ethyl}-imidazolidin-2-one, [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine, N*1*,N*1*-Diethyl-N*4*-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-yl]-pentane-1,4-diamine, N,N-Diethyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1,3-diamine, [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine, Pyridin-3-ylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (3-Imidazol-1-yl-propyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, 4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, Cyclohexylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-thiophen-3-yl-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, 1-[2-(3-Thiophen-3-yl-imidazo-[1,2-b]pyridazin-6-ylamino)-ethyl]-imidazolidin-2-one, (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine, N*1*,N*1*-Diethyl-N*4*-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1,4-diamine, N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1,3-diamine, (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]-pyridazin-6-yl)-amine. Im Falle, dass eine oder mehrere der vorstehenden Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt sind, können solche Verbindungen Gegenstand eines Disclaimers werden. Entsprechendes gilt für eine oder mehrere konkrete Gruppen der in den Ansprüchen definierten Formeln.

Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I dar, in der

Allgemeine Formel IIa Y ersetzt ist durch -H oder -Hal,
R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R¹ und R² ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R¹ und R² gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR³R⁴, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R³ und R⁴ ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substi tuiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,

Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel I dar, in der

Allgemeine Formel IIb Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR³R⁴, -CN, oder -NO₂, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR³R⁴ oder -(CO)-NR³-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR³(CO)-L, -NR³(CO)-NR³-L, -(CO)-R⁶, -O-(CH₂)_p-R⁶, -(CO)-(NR³)-L, -NR³(CS)- NR³R⁴, oder -O(CH₂)_p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR³R⁴, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterotycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
X Chlor, Brom, O-SO₂-CF₃ oder O-SO₂-C₄F₉ ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R³ und R⁴ ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb stellen vorteilhafte Zwischenstufen dar und können bei der Synthese der oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Einsatz kommen.

Für die Verbindungen der Formeln IIa und IIb gelten die vorstehend für die Verbindungen der Formel I getroffenen Erläuterungen, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen der Reste, grundsätzlich analog. Besonders bevorzugt ist es, wenn Q -OH, -Hal, -CN, Alkyl, -OR⁶ oder -NR³R⁴ substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn X -Cl oder -Br ist.

Besonders bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Zwischenprodukte: 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine, Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine.

Syntheseschema:

Die Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit den folgenden Verfahrensstufen:

A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR¹R² in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R¹)-(R²)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird mit einer Säure, beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,

oder

B1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird mit einer Säure, beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR¹R² in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.

oder

C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR¹R² in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R¹)-(R²)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R¹)-(R²)-amin umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird mit einer Säure, beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die Stufen A1, B1 und C1 können beispielsweise durch Erhitzen auf 60 bis 130°C, insbesondere 100 bis 130°C, in n-Butanol als Lösungsmittel und für eine Dauer von 1 Stunde bis 10 Tage, insbesondere 3 bis 6 Tage, ausgeführt werden.

Die Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion (Stufen A3, B4 bzw. C2) kann beispielsweise gemäß einer der Literaturstellen D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5:2413–2415 (2003) oder S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452–459 (2003) durchgeführt werden.

Die Umsetzung zum 3-Bromo-Zwischenprodukt (Stufen A2, B2 bzw. C3) kann durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Chloroform und Zugabe des N-Brom-Succinimid bei –5 bis 30°C, insbesondere bei 0 bis 10°C, erfolgen, woran sich eine Reaktion über 1 Stunde bis 2 Tage, insbesondere 5 bis 15 Stunden, bei 0 bis 30°C, insbesondere bei 15 bis 25°C anschließt.

Die Stufen A4, B3 bzw. C4 können durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Dimethoxyethan und Zugabe einer Boronsäure in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(O), eines Liganden, beispielsweise Tri-o-tolylphosphin sowie einer Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat im Wege der Erhitzung unter Rückfluss für 5 bis 40 Stunden, insbesondere 10 bis 20 Stunden, durchgeführt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Zu lediglich beispielhaften Synthesedetails wird ergänzend auf die Beispiele verwiesen.

Die Erfindung betrifft des Weiteren auch Zwischenprodukte gemäß der Ansprüche 16 und 17 der vorstehenden Verfahren.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Kinase Inhibitoren, insbesondere der Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen, geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem Inhibitoren der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.

Ein Inhibitor einer Kinase kann daher einerseits zur Untersuchung der Funktionsmechanismen der Kinase, insbesondere der Erforschung einer Erkrankung, die auf einer Fehlfunktion der Kinase zurückgeht, eingesetzt werden. Aber auch eine auf die Fehlfunktion der Kinase zurückgehende Erkrankung kann mit dem Kinase Inhibitor behandelt oder verhindert werden.

Die Erfindung betrifft daher des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Inhibierung einer zellulären Kinase, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase, bzw. zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer solchen zellulären Kinase, einhergeht. Die Erkrankung kann eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus „epidermaler Hyperproliferation wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma" sein. Die vorliegenden Verbindungen können darüber hinaus aber auch für die Modulierung einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung, eingesetzt werden.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich herstellen, indem eine physiologisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.

Als physiologisch wirksame Dosis kommt beispielsweise eine Menge von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 500 mg, je Gabeeinheit pro Tag für einen 75 kg schweren Menschen in Frage, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na⁺, K⁺, Li⁺ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cl^–, Br^–, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Salben Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.v., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind zur topischen Applikation (Salben, transdermale Systeme, Pflaster, Verbände), zur oralen Applikation (Tabletten, Dragees, Säfte, Pulver) oder zur parenteralen Anwendung (Suspension, Injektion).

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.

Im Folgenden wird die Erfindung an Hand von lediglich beispielhafte Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert.

Herstellung der Ausgangsmaterialien:
6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1)
5.0 g (38.6 mmol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zusammen mit 4.7 mL (40 mmol) Chloracetaldehyd (55%ig in Wasser) in 15 mL n-Butanol für die Dauer von 5 Tagen auf 120°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 4.17 g (70%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
¹H-NMR (CDCl₃, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H) ppm.
3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 2)
478 mg (3.11 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 10 mL Chloroform vorgelegt und unter Eiskühlung mit 664 mg (3.73 mmol) N-Brom-Succuinimid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei dem abschließenden Entfernen des Solvens i. Vak. wurde das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert, der ohne weitergehende chromatographischen Reinigung in nachfolgende Reaktionen eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H) ppm.
Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte:
Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (Beispiel 3)
100 mg (0.65 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 9 mL Tetrahydrofuran und 3 mL Dimethylformamid vorgelegt. Nacheinander wurden 83 mg (0.65 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin, 60 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) (Dibenzylidenaceton)palladium(0), 41 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl und 125 mg (1.3 mmol, 2.0 eq) Natrium-tert-butylat zugegeben und dann für 4 h auf 80°C erhitzt.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 53 mg (39%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
¹H-NMR (CDCl₃, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.77-1.89 (m, 6H); 2.54 (m, 4H); 2.66 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 6.18 (s. br, 1H); 6.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.57, (d, 1H); 7.61 (d, 1H) ppm.
LC-MS (ACN/H₂O 0.01% HCOOH; 33 × 4.6 × 1.5μ ODSII, Gradient: 100% H₂O → 90% ACN in 4.5 min): t = 0.41 min; m/z = 246 [M+H]⁺ 38%; 123 [M+H]⁺⁺ 100%; 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 4)
500 mg (2.15 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 25 mL Dimethoxyethan vorgelegt. Nacheinander wurden 290 mg (2.4 mmol, 1.1 eq.) Phenylboronsäure, 250 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 130 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Tri-o-tolylphosphin sowie 2.2. mL gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 239 mg (48%) des gewünschten Produktes isoliert.
¹H-NMR (CDCl₃, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.02 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.95-8.0 (m, 3H) ppm.
MS (ES+): m/z = 230 (100%)([M+H]⁺; 232 (45%).
In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 1:
Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte:
Methode A: (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (Beispiel 8)
100 mg (0.435 mmol) 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 6 mL Tetrahydrofuran und 2 mL Dimethylformamid gelöst. Nacheinander wurden 56 mg (0.435 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin, 40 mg (0.07 mmol, 0.16 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (Pd₂dba₃), 27 mg (0.0435 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (rac-BINAP) und 84 mg (0.87 mmol, 2 eq.) Natrium-tert-butylat (NaOtBu) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 80°C erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Auftrennung wurden nach mehrfacher Reinigung an Kieselgel 9 mg (6%) des gewünschten Produktes in sauberer Form isoliert.
¹H-NMR (CDCl₃, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.8 (m, 4H); 1.88 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 3.51 (m, 2H); 6.19 (s, br. 1H); 6.38 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.12 (d, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 322 (100%)([M+H]⁺.
In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 2:
Methode B: [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-ylmethyl-amine (Beispiel 12)
35 mg (0.15 mmol) 6-Chloro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 0.67 mL Tetrahydrofuran und 0.33 mL Dimethylformamid vorgelegt. Anschließend wurden 0.5 mL einer 0.45 M Lösung von Pyridin-3-yl-methylamin (0.225 mmol) in Toluol zugegeben. Nach Zugabe von Lösungen von 1.72 mg Pd₂dba₃ (18.8 μmol) und 3.5 mg rac-BINAP (56.3 μmol) in 0.91 mL THF und 31.7 mg NaOtBu (0.3 mmol) in 0.91 mL THF wurde das Reaktonsgemisch für 12 h bei 80°C geschüttelt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 1 mL Wasser und 3 mL Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC aufgereinigt. Es wurden 8.7 mg (19%) des gewünschten Produktes isoliert.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes
(Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125 × 4 mm, 5 μ (Merck KGaA, Darmstadt); Flussmittel: A: H₂O/0.1% TFA, B: CH₃CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min):
Retentionszeit des Produktes = 3.85 min; MS des Produktes: m/z = 301 ([M+H]⁺)
In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 3:
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Bedeutung von IL-2 in der T-Zellimmunantwort
Im folgenden Testsystem wurde untersucht, in welchem Maße Prüfsubstanzen die Antikörper-induzierte Interleukin 2 (IL-2) Sekretion beeinflussen. IL-2 stellt ein zentrales Zytokin dar, welches von aktivierten T-Zellen gebildet und ausgeschüttet wird. Die IL-2 Synthese in den T-Zellen wird von mehreren Kinasen reguliert. Eine inhibitorische Wirkung von Substanzen an Kinasen führt u.a. zu einer Hemmung der IL-2 Synthese und einer Hemmung der T-Zellimmunantwort. Die Zytokin-Bestimmungen wurden mittels ELISA-Kits durchgeführt.
Beschreibung des Testsystems
Periphäre Blut Mononukleäre Zellen (PBMC) wurden aus heparinisierten humanem Vollblut über Gradientenzentrifugation mit Histopaque 1077 (Sigma) bei Raumtemperatur isoliert, die Erythrozyten hypotonisch lysiert und nach zweimaligem Waschen in PBS in Zellkulturmedium (10% fötales inaktiviertes Kälberserum in RPMI-1640 + Glutamax-I [Gibco]) aufgenommen.
Die 96 well Kulturplatten (Costar) wurden zuvor mit 100 μl Antikörper-Lösung in PBS 0.1 μg/ml in PBS [Gibco]) pro Well für 18 Stunden bei 4°C inkubiert. Die verwendeten Antikörper waren anti-CD3 und anti-CD28 monoklonale Antikörper (PharMingen). Nach dreimaligem Waschen mit PBS wurden die Platten mit 200 μl der Zellsuspension versehen (40000 Zellen/well). Zusätzlich wurden die Prüfsubstanzen in Konzentrationen dazugegeben, so dass sie in den Konzentrationen von 1 × 10^–6–1 × 10^–12 M vorlagen.
Die Kulturen wurden über 20 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Platten kurz geschüttelt, zentrifugiert und 250 μl Überstand abgenommen, die Überstände wurden dann bei –20°C eingefroren.
Die Interleukin-2 Bestimmung erfolgte mit einem ELISA-Kit (Bioscience) und die Absorption des Farbumschlages wurde am SpectraMax 340 PC (Wellenlänge 450 nm) analysiert. Wirksame Substanzen bewirkten eine Herabsetzung der Absorption. Tabelle 1: Assay-Daten

Claims

Verbindung der Formel I Formel I
wobei Q Aryl oder Heteroaryl ist; A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR³R⁴, -CN, oder -NO₂, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR³R⁴ oder -(CO)-NR³-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR³(CO)-L, -NR³(CO)-NR³-L, -(CO)-R⁶, -O-(CH₂)_p-R⁶, -(CO)-(NR³)-L, -NR³(CS)-NR³R⁴, oder -O(CH₂)_p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, p 0 bis 4 ist, L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR³R⁴, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R¹ und R² ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R¹ und R² gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR³R⁴, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R³ und R⁴ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R³ und R⁴ ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R¹ und R² ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R¹ und R² gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR³R⁴, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂-Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R¹ und R² ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R¹ und R² gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6--Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR³R⁴, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q -OH, -Hal, -CN, Alkyl, -OR⁶, oder -NR³R⁴ substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR³R⁴ substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiert, wobei R³ und R⁴ optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl sein können, wobei R³ und R⁴ gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 4, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR³R⁴ substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiert, wobei R³ und R⁴, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl sind, wobei R³ und R⁴ gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-, oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amine [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-Imidazol-1-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Flouro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Diflouro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine 1-[2-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]-imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl))-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine N*1,N*1*-Diethyl-N*4-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1,4-diamine N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo(1,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1,3-diamine (3-Phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(4-flouro-benzyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-cyclohexylmethyl-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2,4-diflouro-benzyl)-amine 1-{2-[3-(3-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}-imidazolidin-2-one N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1*,N*1*-diethyl-pentane-1,4-diamine N'-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo(1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine (3-Imidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine (4-Fluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine Cyclohexylmethyl-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine (2,4-difluoro-benzyl)-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-amine [3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-[5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propyl]-amine 1-{2-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}-imidazolidin-2-one (3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amine N*1,N*1*-Diethyl-N*4-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pentane-1,4-diamine N,N-Diethyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1,3-diamine [3-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine Pyridin-3-yl-methyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-propylj-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine 1-[2-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine N*1,N*1*-Diethyl-N*4-[3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-pentane-1,4-diamine N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1,3-diamine (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, mit den folgenden Verfahrensstufen: A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR¹R² in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R¹)-(R²)-amin umgesetzt, A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt, oder B1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6-halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II umgesetzt, B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR¹R² in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt. oder C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno-imidazo[1,2-b]pyridazin umgesetzt, C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR¹R² in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem Imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R¹)-(R²)-amin umgesetzt, C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit N-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R¹)-(R²)-amin umgesetzt, C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Inhibierung einer zellulären Kinase, insbesondere einer Kinase aus der Gruppe der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 10, einhergeht.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus „epidermaler Hyperproliferation, wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma" ist.
Verwendung nach Anspruch 9 zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer Darreichungsform hergerichtet wird.
Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase einhergeht, insbesondere einer Erkrankung nach Anspruch 12, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
Zwischenprodukt gemäß der Formel IIa
Allgemeine Formel IIa wobei Y ersetzt ist durch -H oder -Hal, R¹ und R² gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R⁶, -NR³R⁴, -NR³(CO)-L, oder -NR³COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R¹ und R² ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R¹ und R² gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR³R⁴, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R³ und R⁴ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R³ und R⁴ ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel IIb
Allgemeine Formel IIb Q Aryl oder Heteroaryl ist; A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, Hal, -OH, -NR³R⁴, -CN, oder -NO₂, ii) optional einfach oder mehrfach mit Hal, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR³R⁴ oder -(CO)-NR³-L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR³(CO)-L, -NR³(CO)-NR³-L, -(CO)-R⁶, -O-(CH₂)_p-R⁶, -(CO)-(NR³)-L, -NR³(CS)-NR³R⁴, oder -O(CH₂)_p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, p 0 bis 4 ist, L optional einfach oder mehrfach mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR³R⁴, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; X Chlor, Brom, O-SO-CF₃ oder O-SO₂-C₄F₉ ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R³ und R⁴ ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO₂)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -Hal, -OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -(CO)-R⁶ oder -COOR⁷ und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -Hal, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R⁶ substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -Hal, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO₂- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.