CN102924446B - Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物：

Description

PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶（CAMK）一族。研究证明，PIM激酶在造血组织中有着广泛的表达（J.Biol.Chem.,280,14168-14176,2005;Blood,105,4477-4483,2005），并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，并在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达（J.Exp.Med.,201,259-266,2005;Biochem.Soc.Trans.,32,315-319,2004）。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究***和免疫调节药物的靶标。PIM-1（Provirus Integration of Maloney 1）基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁***的部位，PIM-1激酶也因此而得名（Cell,37,141-150,1984）。此后发现，编码PIM-2（Provirus Integration of Maloney 2）的基因也有同样的弱点（J.Clin.Invest.,115,2679-2688,2005）。PIM-3最初名为KID-1（Kinase Induced byDepolarization 1），后因其蛋白序列与PIM-1高度一致（71%氨基酸重复度）而更名（Nature,428,332-337,2005;Cell,56,673-682,1989）。PIM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达（PNAS USA,86,8857-8861,1989）。PIM-1被发现在***癌发展过程中会有更多表达（J.Clin.Pathol.,59,285-288,2006），PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加（Leuk.Lymph.,45,951-955,2004），而PIM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤（Int.J.Cancer,114,209-218,2005）和胰腺癌（Cancer Res.,66,6741-6747,2006）的发展和扩散起了重要的作用。
PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种PIM的功能有所重叠（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），调节细胞周期的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol.Chem.,279,48319-48328,2004），以及调节蛋白质合成的4EBP1（Blood,105,4477-4483,2005）。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活于扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应（Immunology,116,82-88,2005）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌症，自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应的药物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂，结构式为以下通式I化合物：
本发明式I化合物为嘧啶类化合物结构的PIM激酶抑制剂。
本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。
上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m定义如下：
当m为0时，X为S，O，N或CH；
当m为1时，X为CH或N；
Z为CH或N；
Y为H或N(R1R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
Y为H或N(R1C(=O)R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基
E为OR22、SR22、SO2R22；R22为带有取代基的C1-C8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)N R18R19或带有取代基的C1-C8烃基；或R23，R24和R25相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基;
G1为CH2或N;
G2为NR28、CHR29或O;
B1和B2为0、1、2或3;
B3为0，1，2;
B4为0，1;
R26和R27各自为H或带有取代基的C1-C8烃基;
R28为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、C(=O)R30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30;
R29为OH、NHR30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30;
R30为H或带有取代基的C1-C8烃基;
Q为C、CH或N;
J1，J2各自为H、带有取代基的C1-C8烃基、OR31、NHR31或C(=O)R31;或
J1和J2与它们连接的CH一起形成3-8元烷基环或J1和J2与任选至少一个杂原子，如N，O或S一起形成4-7元杂环烷基环;所述3-8元烷基环或4-7元杂环烷基环任选在一个或多个位置分别被卤素、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的碳原子一起形成芳香环，如苯环，萘环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成5-6元芳香杂环，如吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、恶唑或吡咯；所述苯环和芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有或不带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烃基环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成4-7元杂环烃基环;所述4-7元杂环烃基环或4-7元杂环烃基环任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；
R31为H或带有取代基的C1-C8烃基;
R32，R33分别为H、带有取代基的C1-C8烃基、带有取代基的C3-C8环烃基、带有取代基的4-7元杂环烃基、C(=O)R34、C(=O)OR34或C(=O)NHR34；
R34为H或带有取代基的C1-C8烃基。
本发明化合物用词的定义描述：
本发明中所述“取代基”是指取代分子中的氢原子的其它原子或原子团。“可以带有取代基”的取代基，是指取代基的中的每个可以取代的氢原子都可以被其它原子或原子团所取代。
本发明中所述“烃基”包括烷基（饱和烃基），烯基（至少含有一个碳碳双键），炔基（至少含有一个碳碳三键），。它们可以是直链的，支链的，也可以是环状的。可以是脂肪族，也可以是芳香族。
本发明中所述“环烃基”包含环烷基，环烯基（至少含有一个碳碳双键），和芳香基。它们可以是单环，双环或多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中所述“杂环烃基”包含杂环烷基，杂环烯基（至少含有一个碳碳双键），和杂环芳香基。环中的一个或多个成环原子为杂原子。杂原子可以是N，O和S原子，以及它们的各种组合。它们可以是单环，双环或多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中所述“取代基”包括但不限于：卤素（指F，Cl，Br，I），-OR26，-OC(=O)R26，-OC(=O)N R26R27，=O，-SR26，-SOR26，-SO2R26，-SO2N R26R27，-C(=O)R26，-C(=O)OR26，-C(=O)NR26R27，-R26CN，-NR26R27，-NHC(=O)R26，-NHC(=O)N R26R27，-NHC(=S)N R26R27，卤（指F，Cl，Br，I）代烃。
R26和R27为H或可以带有取代基的C1-C8烃基。
本发明中所述含酸性基团的化合物，它们可以是与生理学相容的有机和无机碱形成的盐，例如易溶解的碱金属和碱土金属盐以及与氨，N-甲基-葡糖胺，二甲基-葡糖胺，乙基-葡糖胺，赖氨酸，1,6-乙二醇，乙醇胺，葡糖胺，肌氨酸，丝氨酸，三羟甲基-氨基甲烷，氨基乙二醇，1-氨基-2,3,4-丁三醇形成的盐。
本发明中所述含碱性基团的化合物，它们可以是与生理学相容的有机和无机酸的形成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲基磺酸，对甲苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，马来酸，醋酸，抗坏血酸的盐。
本发明的化合物可以是以纯手性化合物的形式，也可以是消旋混合物，光活性化合物，纯非对应体化合物，或是非对应体混合物。
本发明提供的PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物1)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环庚烷-4-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物3)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物4)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物5)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物6)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物7)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物8)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物9)；
N-(4-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物10)；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(化合物11)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物12)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物13)；
N-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物14)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物15)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物16)；
N-(4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物17)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物18)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(奎宁-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物19)；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(化合物20)
N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物22)；
5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺(化合物23)；
N-(4-(顺-4-氨基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物24)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物25)；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)；
5-氨基-N-(4-(反-4-胺环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物27)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)；
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物29)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物30)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物31)；
3-氨基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)吡啶-2-甲酰胺(化合物32)；
2-异丙基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物33)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物34)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丙硫基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物35)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)甲氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物36)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物37)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)乙氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物38)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物39)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物40)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物41)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物42)；
5-氨基-N-(4-(4-氨甲酰基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物43)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物44)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物45)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物46)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物47)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物48)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物49)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物50)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟丙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物51)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物52)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-巯基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物53)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物54)；
2-(2，6-二氟苯基)-5-甲酰氨基-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)；
2-(2，6-二氟苯基)-5-甲氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物56)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)恶唑-4-甲酰胺(化合物57)；
N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺(化合物58)；
2-(哌啶-4-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物59)；
2-吗啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)；
2-(哌啶-1-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物61)；
2-乙酰氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙磺酰基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物63)。
本发明优选的的化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物1)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环庚烷-4-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物3)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物4)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物5)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物6)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物7)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物8)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物9)；
N-(4-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物10)；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(化合物11)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物12)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物13)；
N-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物14)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物15)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物16)；
N-(4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物17)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物18)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(奎宁-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物19)；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(化合物20)
N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物22)；
N-(4-(顺-4-氨基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物24)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物25)；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)；
5-氨基-N-(4-(反-4-胺环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物27)
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物29)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物30)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物31)；
3-氨基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)吡啶-2-甲酰胺(化合物32)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物34)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((1S，3R)-3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物37)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物39)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物40)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物41)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物42)；
5-氨基-N-(4-(4-氨甲酰基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物43)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物45)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物46)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物47)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物48)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物49)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物50)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟丙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物51)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物52)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-巯基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物53)；
N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺(化合物58)。
本发明更优选的的化合物
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物1)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环庚烷-4-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物3)；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物4)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物5)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物9)；
N-(4-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物10)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物12)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物13)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物15)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物16)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物18)；
N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物22)；
N-(4-(顺-4-氨基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物24)；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物25)；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)；
5-氨基-N-(4-(反-4-胺环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物27)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)；
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物29)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物30)；
3-氨基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)吡啶-2-甲酰胺(化合物32)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物34)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物37)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物39)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物40)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物41)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物42)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物45)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物46)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物47)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物48)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物49)；
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物50)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物52)；
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-巯基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物53)。
本发明的另一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂的制备方法。
本发明的化合物，从市售的起始原料和试剂开始来制备。本发明的方法以下式表示：
上式中，X,Y,Z,JI，J2，R22如上述定义。
（一）制备式I中的E取代基为巯基或砜基的化合物：
带有或不带有保护基团的（B1）（1当量）在有碱，如DIEA（二异丙基乙基胺）（3当量）存在时，与4-氯-3-硝基吡啶（A）（1当量）,在溶剂，如二氧六环中加热，如40°C下反应1-16小时，生成硫醚中间体C1。C1（1当量）与Na2S2O4（3当量）在碱，如饱和NaHCO3溶液（3当量）存在时，在溶剂，如甲醇中加热，如35°C条件下反应1-10小时后还原成胺基吡啶D1。带有或不带有保护基团的芳香羧酸E（1当量）在偶合试剂，如HATU（苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯）（1-1.5当量），碱，如DIEA（二异丙基乙基胺）（3当量）存在下，在溶剂，如DMF（N,N,-二甲基甲酰胺中加热，如40°C与胺D1（1当量）反应0.5-8小时，生成硫醚K。若K中没有保护基团，则K即为式I中E取代基为砜基的硫醚化合物。若K带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯）或三甲基硅烷，再除去保护基团（与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂）后得到式I中的硫醚化合物K。
硫醚化合物K（1当量）与m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）（2.2当量），在溶剂中，如CH2Cl2(二氯甲烷)中在室温下氧化后生成硫砜产物J，若J中没有保护基团，则J即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物。若J带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯）或三甲基硅烷，则J再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的硫砜化合物J。
（二）制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
带有或不带有保护基团的的醇B2（1.1当量）先与碱，如NaH（1.1当量）在溶剂，如四氢呋喃中，在室温（25°C）下反应1小时，然后再与5-氨基-4-氯嘧啶H（1当量）在加热条件下，如100°C下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚D3。带有或不带有保护基团的芳香羧酸E（1当量）在偶合试剂，如HATU（1.1当量），碱，如DIEA（3当量）存在下，在溶剂，如DMF中与胺D3（1当量）反应，得到醚类化合物K2。若K2中没有保护基团，则K2即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物。若带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯）或三甲基硅烷，K2则再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷，或2当量浓度的盐酸甲醇溶液在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物K2。
本发明的又一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂在制药中的应用。
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有实施例中的化合物（1-都对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用。在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。实施例中的化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高达到100%。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备药物。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
本发明药物是由PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂的新用途，有较大的临床应用价值。
具体实施方式
以下实施例的目的是对本发明进行更详细的描述。本发明的范围并不局限于这些实施例。
实施例1
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物1)
（1）3-(5-氨基-嘧啶-4-羟基)-吡咯唍-1-甲酸叔丁酯（1D3）的制备
室温（25°C）条件下，将NaH（71mg，2.94mmol）加入3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（PM-01B2）（500mg，2.67mmol）的THF（四氢呋喃）（10mL）溶液并搅拌1小时，然后加入4-溴嘧啶-5-胺（H）（348mg，2.67mmol）。反应物在氮气保护下加热至100°C，搅拌4小时后在室温(20-30°C)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化（洗脱液：10-30%乙酸乙酯/石油醚）得到产物3-(5-氨基-嘧啶-4-羟基)-吡咯唍-1-甲酸叔丁酯(1D3)(336mg，1.2mmol)。(2）3-{5-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-嘧啶-4-羟基}-吡咯唍-1-甲酸叔丁酯(1A)的制备
化合物（1D3）（47mg，0.169mmol），化合物2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（40mg，0.169mmol），HATU（77mg，0.203mmol）和DIEA（93μL，0.507mmol）在DMF（5mL）中的混合物在50°C下搅拌1小时。冷却后用乙酸乙酯（50mL）稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后在室温(20-30°C)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后（洗脱液：10-30%乙酸乙酯/石油醚）得到产物3-{5-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-嘧啶-4-羟基}-吡咯唍-1-甲酸叔丁酯（1A）（30mg，0.0596mmol）。
（3）2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺（1）的制备
在室温（25°C）条件下，将TFA（三氟醋酸）（0.5mL）加入化合物（1A）（20mg，0.0394mmol）的CH2Cl2（1mL）溶液，搅拌10分钟，在室温（25°C）下真空旋转浓缩后,将残留物溶于CH2Cl2（10mL），溶液分别用1当量的氢氧化钠（5mL）和饱和食盐水（5mL）洗涤，有机相经Na2SO4干燥后在室温（25°C）下真空旋转浓缩制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺（1）（12mg，0.0298mmol）。
实施例2
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环庚烷-4-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（2B2）（250mg，1.16mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环庚烷-4-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺(2)（17mg，0.039mmol）。
实施例3
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物3)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（3B2）（250mg，1.276mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（3)（22mg，0.0526mmol）。
实施例4
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物4)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(4)（18mg，0.0431mmol）。
实施例5
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物5)
制备方法参照实施例1中的步骤（1）和步骤（2）。其中步骤（1）的化合物（1B2）用1,4-环己二醇（5B2）（250mg，1.47mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（5)（16mg，0.0370mmol）。
实施例6
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物6)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（PB2）用氧杂环丁烷-3-醇（6B2）（125mg，1.69mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（6)（23mg，0.0588mmol）。
实施例7
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物7)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用1,3-环戊二醇（7B2）（125mg，1.23mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（7)（17mg，0.0406mmol）。
实施例8
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物8)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用4-羟基-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（8B2）（250mg，1.09mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（8)（24mg，0.0507mmol）。
实施例9
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物9)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醇（9B2）（125mg，1.23mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（9)（25mg，0.0571mmol）。
实施例10
制备N-(4-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物10)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（10B2）（250mg，1.30mmol）代替，制得产物N-(4-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（10)（14mg，0.0347mmol）。
实施例11
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(化合物11)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（11E）（40mg，0.170mmol）代替，制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(11)（19mg，0.0462mmol）。
实施例12
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物12)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用四氢呋喃-3-基-甲醇（12B2）（30mg，0.294mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（12)（12mg，0.0286mmol）。
实施例13
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物13)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用四氢吡喃-4-甲醇（13B2）（30mg，0.259mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（13)(12mg，0.0286mmol）。
实施例14
制备N-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物14)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（14B2）（250mg，1.10mmol）代替，制得产物N-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（14)（14mg，0.0347mmol）。
实施例15
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物15)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（15B2）（250mg，1.16mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（15)（12mg，0.0278mmol）。
实施例16
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物16)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用四氢吡喃-4-醇（16B2）（30mg，0.290mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（16)（17mg，0.0406mmol）。
实施例17
制备N-(4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物17)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]己烷-6-氧基)-3-甲酸叔丁酯（17B2）（250mg，1.17mmol）代替，制得产物N-(4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（17)（16mg，0.0372mmol）。
实施例18
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物18)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（18B2）（250mg，1.24mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（18)（22mg，0.0526mmol）。
实施例19
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(奎宁-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物19)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用(1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-)甲醇（19B2）（30mg，0.214mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(奎宁-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（19)（15mg，0.0328mmol）。
实施例20
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(化合物20)
制备方法参照实施例9。其中步骤（2）的化合物（1E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（20E）（40mg，0.160mmol）代替，制得产物3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺(20)（20mg，0.0467mmol）。
实施例21
制备N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯（18B2）（250mg，1.45mmol）代替，制得产物N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（21)（10mg，0.0256mmol）。
实施例22
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物22)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（18B2）（250mg，1.24mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（22)（13mg，0.0311mmol）。
实施例23
制备5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺(化合物23)
制备方法参照实施例15。其中步骤（2）的化合物（1E）用5-(2,6-二氟-苯基)-噻吩-2-甲酸（23E）（40mg，0.170mmol）代替，制得产物5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺(23)（9mg，0.0209mmol）。
实施例24
制备N-(4-(顺-4-氨基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物24)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）用顺-4-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯（24B2）（250mg，1.16mmol）代替，制得产物N-(4-(顺-4-氨基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（24)（13mg，0.0311mmol）。
实施例25
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物25)
制备方法参照实施例9。其中步骤（2）的化合物（1E）用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(25)（27mg，0.0644mmol）。
实施例26
制备5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)
制备方法参照实施例2。其中步骤（2）的化合物（1E）用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(26)（17mg，0.0380mmol）。
实施例27
制备5-氨基-N-(4-(反-4-胺环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物27)
制备方法参照实施例4。其中步骤（1）的化合物（3B2）用反-4-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯（27B2）（250mg，1.16mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(4-(反-4-胺环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(27)（16mg，0.0358mmol）。
实施例28
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)
制备方法参照实施例15。其中步骤（2）的化合物（1E）用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺(23)（21mg，0.0470mmol）。
实施例29
制备5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物29)
制备方法参照实施例4。其中步骤（1）的化合物（3B2）4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯（29B2）（100mg，0.529mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(27)（30mg，0.0713mmol）。
实施例30
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物30)
制备方法参照实施例4。其中步骤（1）的化合物（3B2）4-三甲基硅氧基丁烷-1-醇（30B2）（100mg，0.617mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(30)（32mg，0.0760mmol）。
实施例31
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物31)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）的化合物（1B2）(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（31B2）（250mg，1.14mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(31)（16mg，0.0367mmol）。
实施例32
制备3-氨基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)吡啶-2-甲酰胺(化合物32)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（20E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物3-氨基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)吡啶-2-甲酰胺(32)（23mg，0.0539mmol）。
实施例33
制备2-异丙基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物33)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用2-异丙基噻唑-4-甲酸（33E）（40mg，0.234mmol）代替，制得产物2-异丙基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(33)（27mg，0.0776mmol）。
实施例34
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物34)
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）的化合物（1E）用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(34)（18mg，0.0430mmol）。
实施例35
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丙硫基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物35)
第一步3-(5-胺基-嘧啶-4-基硫基)-丙烷-1-醇（35C1）的制备
将DIEA（1.11g，8.61mmol）加入含有4-溴-5-胺基嘧啶A（1.0g，5.74mmol）和3-巯基丙醇（0.53g，5.74mmol）的二氧六环（5mL）溶液。反应液氮气保护下，加热到50℃，搅拌30分钟后，LC/MS图谱显示反应完全。加水后，析出固体经过滤，25℃空气干燥后得到产物3-(5-胺基-嘧啶-4-基硫基)-丙烷-1-醇（35C1）（913mg，4.93mmol）。
第二步2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺（35）的制备
制备方法参照实施例1步骤（2）的方法，其中的化合物（1D3）用3-(5-胺基-嘧啶-4-基硫基)-丙烷-1-醇（35C1）（29mg，0.156mmol）代替；化合物（1E）用5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.156mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丙硫基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（35）（23mg，0.0545mmol）。
实施例36
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)甲氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物36)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（9B2）用(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-)甲醇（36B2）（100mg，0.758mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)甲氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(36)（27mg，0.0646mmol）。
实施例37
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物37)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用(1R,3S)-1,3-环戊二醇（37B2）（100mg，0.980mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(37)(14mg，0.0335mmol）。
实施例38
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)乙氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物38)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（9B2）用(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-)乙醇（38B2）（100mg，0.684mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)乙氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(38)（21mg，0.0440mmol）。
实施例39
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物39)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（PM-09B2）用3-甲基-1,3-丁二醇（39B2）（100mg，0.960mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(39)（18mg，0.0414mmol）。
实施例40
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物40)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用3-甲基-1,3-丁二醇（39B2）（100mg，0.960mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(40)（24mg，0.0571mmol）。
实施例41
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物41)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（9B2）用1,3-丁二醇（41B2）（100mg，1.11mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(41)（11mg，0.0261mmol）。
实施例42
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物42)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用1,3-丁二醇（41B2）（100mg，1.11mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(42)（24mg，0.0571mmol）。
实施例43
制备5-氨基-N-(4-(4-氨甲酰基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物43)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（9B2）用4-羟基环己甲酰胺（43B2）（100mg，0.699mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(4-(4-氨甲酰基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(43)（12mg，0.0253mmol）。
实施例44
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物44)
制备方法参照实施例4。其中步骤（1）的化合物（3B2）2-三甲基硅氧基乙醇（30B2）（100mg，0.746mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(44)（29mg，0.0738mmol）。
实施例45
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物45)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（9B2）用1,4-戊二醇（45B2）（100mg，0.960mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(42)（22mg，0.0506mmol）。
实施例46
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物46)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用1,4-戊二醇（45B2）（100mg，0.960mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(46)（26mg，0.0619mmol）。
实施例47
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物47)
制备方法参照实施例25。其中步骤（1）的化合物（9B2）用4-甲基-1,4-戊二醇（47B2）（100mg，0.848mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(47)（23mg，0.0512mmol）。
实施例48
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物48)
制备方法参照实施例5。其中步骤（1）的化合物（5B2）用4-甲基-1,4-戊二醇（48B2）（100mg，0.848mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(48)（25mg，0.0576mmol）。
实施例49
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3，4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物49)
在室温(25°C)条件下，将5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)乙氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(38)(20mg，0.0419mmol)溶于甲醇(2mL)后加入浓盐酸(0.5mL)，搅拌4小时后用10%Na2CO3溶液中和至pH=7，加水(20mL)后经真空过滤和25°C空气干燥后得到产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3，4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(49)11mg，0.0252mmol)
实施例50
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物50)
制备方法参照实施例38和49。其中实施例38步骤（2）中的化合物（2E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）(40mg，0.166mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(48)（15mg，0.0355mmol）。
实施例51
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2，3-二羟丙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物51)
制备方法参照实施例49。其中的化合物(38)用5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)甲氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(36)(20mg，0.0432mmol)代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟丙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(P51)(9mg，0.0213mmol)。
实施例52
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物52)
制备方法参照实施例29。其中的化合物（29B2）用N-甲基-4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯(52B2)（50mg，0.246mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(52)（13mg，0.0299mmol）。
实施例53
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-巯基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物53)
制备方法参照实施例35和实施例1步骤（3）。其中实施例35步骤（1）的化合物（35B1）用叔丁基4-巯基哌啶-1-甲酸酯(53B1)（250mg，1.15mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-巯基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(53)（16mg，0.0356mmol）。
实施例54
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
制备方法参照实施例47。其中步骤（2）的化合物（2E）用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲胺基噻唑-4-甲酸（54E）（40mg，0.148mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(54)（24mg，0.0518mmol）。
实施例55
制备2-(2，6-二氟苯基)-5-甲酰氨基-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
制备方法参照实施例47。其中步骤（2）的化合物（2E）用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基噻唑-4-甲酸（55E）（40mg，0.141mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-5-甲酰氨基-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(55)（24mg，0.0518mmol）。
实施例56
制备2-(2，6-二氟苯基)-5-甲氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物56)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲胺基噻唑-4-甲酸（54E）（40mg，0.148mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-5-甲氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(56)（19mg，0.0425mmol）。
实施例57
制备2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)恶唑-4-甲酰胺(化合物57)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用2-(2,6-二氟苯基)-噁唑-4-甲酸（57E）（40mg，0.180mmol）代替，制得产物2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)恶唑-4-甲酰胺(57)（19mg，0.0473mmol）。
实施例58
制备N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺(化合物58)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酸（58E）（40mg，0.194mmol）代替，制得产物N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺(58)（15mg，0.0392mmol）。
实施例59
制备2-(哌啶-4-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物59)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-)噻唑-4-甲酸（59E）（40mg，0.157mmol）代替，制得产物2-(哌啶-4-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(59)（8mg，0.0206mmol）。
实施例60
制备2-吗啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)
制备方法参照实施例3。其中步骤(2)的化合物(1E)用2-吗啉基噻唑-4-甲酸(60E)(40mg,0.187mmol)代替，制得产物2-吗啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(60)(14mg,0.0358mmol)
实施例61
制备2-(哌啶-1-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物61)
制备方法参照实施例3。其中步骤(2)的化合物（1E）用2-(1-哌啶基)-噻唑-4-甲酸(61E)(40mg，0.189mmol)代替，制得产物2-吗啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(61)（18mg，0.0463mmol）。
实施例62
制备2-乙酰氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)
制备方法参照实施例3。其中步骤（2）的化合物（1E）用2-乙酰胺基噻唑-4-甲酸（62E）（40mg，0.215mmol）代替，制得产物2-乙酰氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(62)（13mg，0.0358mmol）。
实施例63
制备5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙磺酰基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物63)
室温(25°C)将2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺(35)(60mg，0.142mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入咪唑(20mg，0.284mmol)和三甲基氯硅烷(17mg，0.156mmol)，搅拌30分钟，加20ml水，过滤后得到的固体直接溶于CH2CH2(1mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(54mg，0.312mmol),搅拌过夜。TLC显示反应完全。反应液分别用10%Na2SO3溶液，1当量HCl溶液及饱和Na2CO3溶液各1mL洗涤两次。有机相在室温(25°C)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后（洗脱液：10-40%乙酸乙酯/石油醚）得到产物5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙磺酰基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺（63）（22mg，0.0482mmol）。本发明实施例中所制备的化合物的结构分析数据如下：
实施例64本发明化合物的生物学活性的检测和结果。
本发明化合物的生物活性均委托保诺科技（北京）有限公司（北京市昌平区生命科学园路29号E座）负责测试。测试方法为激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
1.原理
PIM是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以将5-FAM标记的小肽底物磷酸化。未磷酸化的底物不能结合到结合试剂（固定化金属螯合珠）上，荧光偏振值较低。而磷酸化的小肽可以结合到结合试剂上，使得荧光偏振值升高。5-FAM标记的小肽底物磷酸化程度的高低反应了PIM激酶活性的大小。通过测试在一定浓度下的本发明化合物对PIM激酶活性的抑制作用，可以确定这些化合物对PIM激酶活性的抑制能力。
2.仪器
EnVision,PerkinElmer
3.试剂和384孔板
PIM1(Millipore目录号14-573)（购自美国Millipore Corporation公司）
PIM2(Millipore目录号14-607)（购自美国Millipore Corporation公司）
5-FAM标记的小肽(5-FAM-RSRHSSYPAGT，AnaSpec目录号#63801)（购自美国AnaSpec Inc.公司）
IMAP FP Screening Express kit（IMAP FP筛选试剂盒）(Molecular Devices目录号#R8127)（购自美国Molecular Devices公司）
IMAP Progressive binding reagent（IMAP结合剂）
IMAP Progressive binding buffer A(5X)（IMAP结合缓冲液A）
IMAP Progressive binding buffer B(5X)（IMAP结合缓冲液B）
384-well black plate(Corning,目录号#3573)（购自美国Corning公司）
4.测活缓冲液
Tris-HCl（三羟甲基氨基甲烷-盐酸）(pH 7.2):10mM
MgCl2:10mM
Triton X-100（聚乙二醇辛基苯基醚X-100）:0.01%
DTT（二硫苏糖醇）:2mM
5.步骤
本实验所用本发明化合物由上述实施例制得。
a)10mM的本发明化合物储液用100%DMSO（二甲基亚砜）稀释至相应浓度，然后化合物用测活缓冲液（二硫苏糖醇）稀释10倍，使DMSO浓度为10%。
b)测活体系10ul：
1ul化合物与4ul酶（PIM-1和PIM-3终浓度为0.025nM,PIM-2终浓度为3nM）于23℃孵育15分钟，加入2.5ul ATP（PIM-1，PIM-2和PIM-3的活性测定中，ATP的终浓度分别是30uM，5uM和30uM）和2.5ul 5-FAM标记的小肽（终浓度为100nM）起始反应。反应于23℃进行60分钟。最大值对照的反应体系中用DMSO代替化合物，最小值对照的反应体系中用测活缓冲液（二硫苏糖醇）代替酶。
c)加入30ul IMAP结合剂（含有75%IMAP结合缓冲液A,25%IMAP结合缓冲液B,1/600固定化金属螯合珠），终止反应，室温孵育60分钟。
d)读板得荧光偏振值mP，激发光485nm,发射光530nm。
6.数据处理
抑制百分比=（荧光偏振值mP-最小值）×100/（最大值-最小值）
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有实施例1-63中的化合物1-63都对PIM激酶的活性有明显的抑制作用，在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。实施例中的化合物对PIM-2和PM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PM-3激酶的活性抑制率最高达到100%。
下列化合物在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率在20-50%之间：
2-异丙基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物33)
2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)恶唑-4-甲酰胺(化合物57)
2-(哌啶-4-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物59)
2-吗啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)
2-(哌啶-1-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物61)
2-乙酰氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)
5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙磺酰基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺(化合物63)

Claims (13)

1.PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂的结构式为以下式I：
上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m定义如下：
当m为0时，X为S，O，N或CH；
当m为1时，X为CH或N；
Z为CH或N；
Y为H或N(R1R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
Y为H或N(R1C(＝O)R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
E为OR22、SR22、SO2R22；R22为带有取代基的C1-C8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(＝O)N R18R19或带有取代基的C1-C8烃基；或R23，R24和R25相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基；
G1为CH2或N；
G2为NR28、CHR29或O；
B1和B2为0、1、2或3；
B3为0，1，2；
B4为0，1；
R26和R27各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R28为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、
C(＝O)R30、C(＝O)OR30或C(＝O)NHR30；
R29为OH、NHR30、C(＝O)OR30或C(＝O)NHR30；
R30为H或带有取代基的C1-C8烃基；
Q为C、CH或N；
J1和J2与它们连接的CH一起形成3-8元烷基环或J1和J2与任选至少一个杂原子N，O或S一起形成4-7元杂环烷基环；所述3-8元烷基环或4-7元杂环烷基环任选在一个或多个位置分别被卤素、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的碳原子一起形成芳香环，如苯环，萘环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成5-6元芳香杂环：吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、恶唑或吡咯；所述苯环和芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有或不带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烃基环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成4-7元杂环烃基环；所述4-7元杂环烃基环或4-7元杂环烃基环任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；
R31为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R32，R33分别为H、带有取代基的C1-C8烃基、带有取代基的C3-C8环烃基、带有取代基的4-7元杂环烃基、C(＝O)R34、C(＝O)OR34或C(＝O)NHR34；
R34为H或带有取代基的C1-C8烃基。
2.根据权利要求1所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂为式I化合物的非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐。
3.根据权利要求1所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂为下列化合物：
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(吡咯唍-3-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(氮杂环庚烷-4-羟基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基环己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(氧杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺9；
N-(4-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
N-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
N-(4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(奎宁-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-吡啶甲酰胺；
N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-(顺-4-氨基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(反-4-胺环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)吡啶-2-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(吡咯唍-3-氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丙硫基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-((1S,3R)-3-羟基环戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)乙氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(4-氨甲酰基环己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟乙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(2,3-二羟丙氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-巯基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰氨基-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)恶唑-4-甲酰胺；
N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(哌啶-4-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-吗啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
2-(哌啶-1-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙磺酰基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺。
4.如权利要求1-3中任一所述PIM激酶抑制剂的制备方法,其特征在于，该方法包括下列步骤：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如权利要求1所述定义；
(一)制备式I中的E取代基为巯基或砜基的化合物：
带有或不带有保护基团的B11当量，在碱DIEA3当量存在时，与4-氯-3-硝基吡啶A 1当量,在溶剂二氧六环中加热，40℃下反应1-16小时，生成硫醚中间体C1；C11当量与Na2S2O43当量，在碱饱和NaHCO3溶液3当量存在时，在溶剂甲醇中加热，35℃条件下反应1-10小时后，还原成胺基吡啶D1；带有或不带有保护基团的芳香羧酸E 1当量，在偶合试剂HATU 1-1.5当量，碱DIEA3当量存在下，在溶剂DMF中加热40℃，与胺D11当量反应0.5-8小时，生成硫醚K；当K中没有保护基团，则K即为式I中E取代基为砜基的硫醚化合物；当K带有保护基团BOC或三甲基硅烷时，则K与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂后，除去保护基团后得到式I中的硫醚化合物K；
硫醚化合物K 1当量与m-CPBA 2.2当量，在溶剂CH2Cl2中，在室温25℃下氧化后生成硫砜产物J；当J中没有保护基团，则J即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合物；当J带有保护基团BOC或三甲基硅烷时，则J与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中E取代基为砜基的硫砜化合物J；
(二)制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义；
带有或不带有保护基团的的醇B21.1当量，先与碱NaH 1.1当量，在溶剂四氢呋喃中，在室温25℃下反应1小时，然后再与5-氨基-4-氯嘧啶H 1当量，在加热条件下，100℃下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚D3；带有或不带有保护基团的芳香羧酸E 1当量，在偶合试剂HATU 1.1当量，碱3当量存在下，在溶剂DMF中与胺D31当量反应，得到醚类化合物K2；当K2中没有保护基团，则K2即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物；当带有保护基团BOC(叔丁氧基甲酸酯)或三甲基硅烷时，K2则与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷，或2当量浓度的盐酸甲醇溶液在室温25℃混合后搅拌1-16小时，然后在室温25℃下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团后得到式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物K2。
5.如权利要求1-3中任一所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
11.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
12.如权利要求4所述PIM激酶抑制剂的制备方法制备得到的PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中、在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中、在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物、在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中或在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
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