SK11002001A3

SK11002001A3 - Heteroarylom substituované chinolin-2-ónové deriváty použiteľné ako protinádorové prostriedky

Info

Publication number: SK11002001A3
Application number: SK1100-2001A
Authority: SK
Inventors: Bingwei Vera Yang
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2000-02-04
Publication date: 2002-05-09
Also published as: ZA200106520B; HN2000000019A; HK1042096A1; CA2362394A1; US6388092B2; ID29584A; HUP0105231A3; EP1150973B1; JP2005002124A; US20020019530A1; AP2001002241A0; DZ3009A1; BG105860A; TNSN00028A1; DE60020812T2; IL144307A0; MA26718A1; HUP0105231A2; GT200000014A; KR20010102073A

Description

Predkladaný vynález sa týka série heteroarylom substituovaných derivátov chinolín-2-onu, ktoré sú použiteľné pri liečbe hyperproliferatívnych ochorení, akými sú nádory, u cicavcov. Vynález sa taktiež týka použitia takýchto zlúčenín pri liečbe hyperproliferatívnych ochorení u cicavcov, predovšetkým u ľudí, a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich takéto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Onkogény často kódujú proteínové zložky signálnych dráh, ktoré vedú k stimulácii rastu bunky a mitogenézii. Expresia onkogénu v kultivovaných bunkách vedie k transformácii buniek, ktorá je charakterizovaná schopnosťou rastu buniek na mäkkom agare a rastom buniek vo forme denzných ložisiek bez kontaktnej inhibície pozorovanej u netransformovaných buniek. Mutácia a/alebo nadmerná expresia niektorých onkogénov je často asociovaná s nádormi u človeka.

Na získanie transformačného potenciálu musí byť Ras onkoproteín farnesylovaný na cysteínovom zvyšku lokalizovanom na karboxylovom konci peptidu. Inhibítory enzýmu, ktorý katalyzuje túto modifikáciu, farnesyl-proteín transferázy, boli preto navrhnuté ako činidlá na liečbu nádorov, u ktorých Ras prispieva k transformácii. Mutované, onkogénne formy Ras sú často nachádzané u mnohých ľudských nádorov, napríklad u viac ako 50% karcinómov hrubého čreva a

-1 pankreásu (Kohl et äl., Science, zväzok 260, 1834-1837, 1993).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú aktivitu ako inhibítory farnesyl-proteín transferázy, a preto sa tvrdí, že sú použiteľné ako protinádorové lieky. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu aktívne proti akýmkoľvek nádorom, ktoré proliferujú pomocou farnesyl-proteín transferázy.

Iné zlúčeniny, ktoré inhibujú farnesyl-proteín transferázu, sú opísané v Medzinárodnej prihláške č. WO

97/21701, nazvanej Farnesyl Protein Transferase Inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-chinoline Derivatives, ktorá bola medzinárodne publikovaná 19.6.1997; v Medzinárodnej prihláške č. WO 97/16443, nazvanej Farnesyl Transferase

Inhibiting 2-chinoline Derivatives, ktorá bola medzinárodne publikovaná 9.5.1997; v PCT/IB99/01393 podanej 5.8.1999 nazvanej 2-Quinolone derivatives Useful as Anticancer Agents; a v PCT/IB99/01398 podané 6.8.1999 nazvanej

Alkynyl-Substituted Chinolin-2-one Derivatives Useful as

Anticancer Agents; ktoré sú tu všetky uvedené ako odkazy vo svojej úplnosti.

Uvedená publikácia Kohla a kol., rovnako ako ďalšie publikácie citované ďalej, sú uvedené ako odkazy vo svojej úplnosti.

-2Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín so vzorcom 1

alebo ich farmaceutický prijateľných 'solí a solvátov, kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolín-2-onového kruhu;

R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_q.

OR¹², -(CR¹³R¹⁴)qS02R¹⁵/-(CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁ocykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(C6-Ci0aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fúzované na C₆Cioarylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R znamená halogén, kyán, -C(O)OR alebo skupinu vybranú o

zo substituentov uvedených v definícii R ;

-3 každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny H, C^C^alkyl, C₂Cjoalkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C₁očykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR^l3R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C₆-C₁₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², . Ci-Cioalkyl, C2C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR^I3R¹⁴)t(C₆-Ci₀aryl) a (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina, substituovaná 1 až 4 substituentami R⁶;

R⁸ predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny sú substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴)t(imidazolyl) alebo (CR¹³R^l4)t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo

-4pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkýl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R^l4)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C5-C8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R¹³, C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a C]-C₆alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5 a každé q je nezávisle celé číslo od 1 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t alebo q väčšie ako 1;

R¹⁵ je vybraný zo substituentov definovaných pre R¹² s tou výnimkou, že R¹⁵ nie je H;

12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

171819 12

R , R , R^iy sú vybrané zo substituentov definovaných pre R s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H.

- 5 Výhodnými zlúčeninami so vzorcom 1 sú tie, kde Z predstavuje 5- alebo 6-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu substituovanú 1 až 4 substituentami R⁶. Výhodnejšie zlúčeniny so vzorcom 1 sú tie, kde Z predstavuje pyridínovú alebo tiofénovú skupinu substituovanú 1 až 4 substituentami R⁶. Inými výhodnými zlúčeninami so vzorcom 1 sú tie, kde Z predstavuje 5- alebo 6-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu fúzovanú na benzénovú skupinu substituovanú 1 až 4 substituentami R⁶. Výhodne obsahuje Z 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N.

Inými výhodnými zlúčeninami so vzorcom, 1 sú tie, kde R¹ predstavuje H, Ci~C₆alkyl alebo cyklopropylmetyl.

Inými výhodnými zlúčeninami so vzorcom 1 sú tie, kde R⁸ predstavuje -NR¹²R¹³, -OR¹² alebo -(CR^l3R¹⁴)_t(4-l 0 členný heterocyklus) substituované 1 až 4 substituentami R⁶, kde uvedený 4-10 členný heterocyklus je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a piperidinyl. Výhodnejšie je uvedený heterocyklus substituovaný jednou skupinou R . Výhodne je R hydroxy, amino alebo triazolyl.

Inými výhodnými zlúčeninami so vzorcom 1 sú tie, kde R⁸ predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny sú substituované 1 až 4 skupinami R⁶.

Inými výhodnými zlúčeninami so vzorcom 1 sú tie, kde

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén a C!-C₆alkoxy.

-6Medzi výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu patria:

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l -metyl-1 H-chinolin-2-ón (enantiomér A);

6-[amino-(6-chlór-pyridín-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-metyl- lH-chinolin-2-ón (enantiomér B);

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridín-3-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]- 1-cyklopropylmetyl-1Hchinolin-2-ón;

6-[amino-(6-chlórpyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl} -1 -cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2ón;

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl}-1 -cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2ón;

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-mety 1]-4-(3,5-dichlórfenyl} -1 -metyl- lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-7 yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-metyl-1 H-chinolin-2-ón;

6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-1 -metyl- lH-chinolin-2-ón;

amino-(5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-1-metyl- lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-mety 1-3 H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl) -1 -metyl- lH-chinolin-2-ón;

6-[benzo[b]tiofen-2-yl-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl) -1 H-chinolin-2-ón;

(-)-6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-cyklopropylmetyl- 1Hchinolin-2-ón;

6-[amino-(6-metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-chlór-fenyl} -1 -cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón;

(+)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl] -1 - cyklopropyl-metyl- 1Hchinolin-2-ón; a

-8farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.

Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín so

kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolínového kruhu;

R² predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR¹⁵ alebo skupinu vybranú zo substituentov uvedených v definícii R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, C₂Cioalkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₃-Ci₀cykloalkyl), (CR^I3R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C₅-Cs nasýtenú cyklickú skupinu

-9i alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR^HSO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C_r

Cioalkyl, C₂-Ci₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C6Cioaryl) a -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus);

R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴)t(imidazolyl) alebo (CR¹³R¹⁴)t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na C₆Cioarylovú skupinu, C₃-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne

- 10substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR^l3R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-Cealkyl a C,Cóalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-Cô alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t väčšie ako 1;

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R s tou výnimkou, že R¹⁵ nie je H;

R¹⁶ J^e vybraný zo substituentov definovaných pre R¹² a SiR¹⁷R^I8R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹²s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H.

Zlúčeniny so vzorcom 12 sú použiteľné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1. Zlúčeniny so vzorcom 12 sú taktiež preliečivá zlúčenín so vzorcom 1 a predkladaný vynález taktiež zahŕňa farmaceutický prijateľné soli a solváty zlúčenín so vzorcom 12. Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín so vzorcom 6

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, C]-C₁₀alkyl, C₂Cjoalkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁₀cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce

- 12 skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³,

C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵,

NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CjC10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Ci_Oaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-l0 členný heterocyklus);

R⁸ predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² alebo. -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný o heterocyklus), kde, uvedené heterocyklické R skupiny sú substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R¹² je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3Ciocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6C₁₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty i o

R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňsjúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴,

- 13C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Cj-Cgalkyl a C_r

Cčalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo C[-C6 alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR^,3R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

15* ' · 12

R¹⁶ je vybraný zo substituentov definovaných pre R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

Zlúčeniny so vzorcom 6 sú použiteľné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1. Zlúčeniny so vzorcom 6 sú taktiež proliečivá zlúčenín so vzorcom 1 a predkladaný vynález taktiež zahŕňa farmaceutický prijateľné soli a solváty zlúčenín so vzorcom 6.

- 14 Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín . so vzorcom 2

kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a

C-4 chinolínového kruhu;

R znamená Ci-C^alkyl;

R predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR alebo skupinu vybranú zo substituentov uvedených v definícii R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo' skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2Cio.alkenyl, C2-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NRⁱ³SO2R¹⁵, SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁₀cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus) a (CR^{1 j}R¹⁴)₍CsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na CôCioarylovou skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu

- 15 alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³,

C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C!Cioalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR^I3R¹⁴)t(C₆Cioaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴)_t(imidazolyl) alebo (CR¹³R¹⁴)_t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3CI0cykloalkyl), -(CR^,3R^,4)t(C₆-C_1(laryl), -(CR¹³R¹⁴),(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na C₆C₁₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne

- 16substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR^I3C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, C^Cgalkyl a C^

Cgalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-Cg alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR^,3R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t väčšie ako 1;

R¹⁶ je vybraný zo substituento definovaných pre R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R , R , R sú vybrané zo substituentov definovaných pre R s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H.

Zlúčeniny so vzorcom 2 sú použiteľné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1. Zlúčeniny so vzorcom 2 sú taktiež proliečivá zlúčenín so vzorcom 1 a predkladaný vynález taktiež zahŕňa farmaceutický prijateľné soli a solváty zlúčenín so vzorcom 2.

Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu inhibície abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri

- 17 inhibícii farnesyl-proteín transferázy.

Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu inhibície abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii abnormálneho rastu buniek.

Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu inhibície abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, v kombinácii s chemoterapeutikom. V jednom vyhotovení je chemoterapeutikum vybrané zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, alkylačné činidlá, antimetabolity, interkalačné antibiotiká, inhibítory rastových faktorov, inhibítory bunkového cyklu, enzýmy, inhibítory topoizomerázy, modulátory biologickej odpovede, anti-hormóny a antiandrogény.

Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu inhibície abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, kde množstvo zlúčeniny, soli alebo solvátu so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6 je podané v kombinácii s rádioterapiou účinnou pri inhibícii abnormálneho bunečného rastu u cicavca. Techniky rádioterapie sú známe v odbore a tieto techniky môžu byť použité v tu opísanej kombinovanej terapii. Podanie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinovanej terapii môže byť uskutočnené tu opísaným spôsobom.

- 18Predpokladá sa, že zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6 môžu zvyšovať senzitivitu buniek na žiarenie, a tak môžu prispievať k usmrcovaniu a/alebo inhibícii rastu takýchto buniek. Preto sa predkladaný vynález taktiež týka spôsobu senzibilizácie abnormálnych buniek u cicavca, vrátane človeka, na liečbu žiarením, v ktorom je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri senzibilizácii abnormálnych buniek na liečbu žiarením. Množstvo zlúčeniny, soli alebo solvátu v tomto spôsobe môže byť určené pomocou spôsobov na určenie účinných dávok takýchto zlúčenín, ktoré sú tu opísané.

Predkladaný vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedka na inhibíciu abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, ktorý obsahuje také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy, a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedka na inhibíciu abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, ktorý obsahuje také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, .12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii abnormálneho rastu buniek, a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález sa taktiež týka farmaceutického prostriedka na inhibíciu abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, ktorý obsahuje také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich

-19 farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, v kombinácii s chemoterapeutikom, a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom vyhotovení je chemoterapeutikum vybrané zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, alkylačné činidlá, antimetabolity, interkalačné antibiotiká, inhibítory rastových faktorov, inhibítory bunkového cyklu, enzýmy, inhibítory topoizomerázy, modulátory biologickej odpovede, anti-hormóny a antiandrogény.

Vynález sa taktiež týka spôsobu a farmaceutického prostriedka na liečbu ochorenia u cicavca, keď ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej karcinóm pľúc, NSCLC (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm hrubého čreva, karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, karcinóm prostaty, chronickej a akútnej leukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Barretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia, psoriáza, mycoses fungoides, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským

-20papilomavírom (HPV) a restenóza, keď v uvedenom spôsobe je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy.

Vynález sa taktiež týka spôsobu a farmaceutického prostriedka na liečbu ochorenia u cicavca, keď ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej karcinóm pľúc, NSCLC (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm hrubého čreva, karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, karcinóm prostaty, chronickej a akútnej leukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Barretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia, psoriáza, mycoses fungoides, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským papilomavírom (HPV) a restenóza, keď v uvedenom spôsobe je uvedenému cicavcovi podané také množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich

-21 farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy.

Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu a farmaceutického prostriedka pre inhibíciu abnormálneho rastu buniek u cicavca, vrátane človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6, ako sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu; a množstva jednej alebo viacerých substancií vybraných zo skupiny zahŕňajúcej činidlá pôsobiace proti angiogenéze, inhibítory prenosu signálu a antiproliferačné činidlá, kde uvedené množstvá sú účinné pri inhibícii abnormálneho rastu buniek.

Anti-angiogénne činidlá, ako sú inhibítory MMP-2 (matrix-metaloproteináza 2), inhibítory MMP-9 (matrixmetaloproteináza 9) a inhibítory COX-II (cyklooxygenázy II), môžu byť použité spoločne so zlúčeninou so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6 v spôsoboch a farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu. Príklady použiteľných inhibítorov COX-II sú CELEBREX^(tm) (ale coxib), valdecoxib a rofecoxib. Príklady použiteľných inhibítorov metaloproteináz matrix sú opísané vo WO 96/33172 (publikovanej 24. 10. 1996), WO

96/27583 prihláške patentovej WO 98/07697 (publikovanej

13.8.1998), (publikovanej 7. 3. 1996), č. 97304971.1 (podanej prihláške č. 99308617.2 (publikovanej 26.

29. 1. 1998), WO

WO 98/34915 (publikovanej 13.8.1998),

Európskej

8. 7. 1997), (podanej

2. 1998), 98/34918

29.

patentovej

Európskej

10. 1999),

WO 98/03516 (publikovanej

WO

98/33768 (publikovanej 6.8.1998), WO 98/30566 (publikovanej

16.7.1998), Európskej patentovej prihláške č. 606046 (publikovanej 13.7.1994), Európskej patentovej prihláške č. 931788 (publikovanej 28.7.1999), WO 90/05719 (publikovanej

31.5.1990), WO 99/52910 (publikovanej 21.10.1999), WO 99/52889 (publikovanej 21.10.1999), WO 99/29667 (publikovanej 17,6.1999), PCT Medzinárodnej prihláške č. PCTIIB98/01113 (podanej 21.7.1998), Európskej patentovej prihláške č. 99302232.1 (podanej 25.3.1999), GB patentovej prihláške č. 9912961.1 (podanej 3.6.1999), US dočasnej prihláške č. 60/148,464 (podanej 12.8. 1999), US patente

5,863,949 (údelenom 26.1.1999), US patente 5,861,510 (udelenom 19.1.1999) a Európskej patentovej prihláške 780,386 (publikovanej 25.6.1997), ktoré sú tu všetky uvedené ako odkazy. Výhodnými MMP-2 a MMP-9 inhibítormi sú tie, ktoré majú len slabú alebo žiadnu inhibičnú aktivitu na MMP-1. Výhodnejšie sú tie, ktoré selektívne inhibujú MMP-2 a/alebo MMP-9 vzhľadom k iným matrix-metaloproteinázam (t.z. MMP1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MMP-13).

Niektorými špecifickými príkladmi MMP inhibítorov použiteľných v predkladanom vynáleze sú AG-3340, RO 323555, RS 13-0830, a zlúčeniny uvedené v nasledujúcom zozname:

kyselina 3-[[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-(l- hydroxykarbamoyl-cyklopentyl) amino]-propiónová;

hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-fluór-fenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxa-bicyklo[3.2. l]oktán-3karboxylovej;

hydroxyamid kyseliny (2R,3R) l-[4-(2-chlór-4-fluórbenzyloxy)-benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metyl-piperidín-2karboxylovej;

-23 hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-fluór-fenoxy)benzénsulfonylamino]-tetrahydro-pyrán-4-karboxylovej;

kyselina 3-[[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-(lhydroxykarbamoyl-cyklobutyl)-amino]-propionová;

hydroxamid kyseliny 4-[4-(4-chlór-fenoxy)-benzénsulfonylamino]-tetrahydro-pyrán-4-karboxylovej;

hydroxamid kyseliny (R)-3-[4-(4-chlór-fenoxy}-benzénsulfonylamino]-tetrahydro-pyrán-3-karboxylovej;

hydroxamid kyseliny (2R,3R) 1 -[4-(4-fluór-2-metylbenzyloxy)-benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metyl-piperidín-2karboxylovej;

kyselina 3-[[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-( 1hydroxykarbamoyl-1 -metyl-etyl)-amino]-propiónová;

kyselina 3-[[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-(4hydroxykarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propiónová;

hydroxamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-chlór-fenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxy-bicyklo[3.2.1]oktán-3karboxylovej;

hydroxamid kyseliny 3-endo-3-[4-(4-fluór-fenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2. l]oktán-3karboxylovej; a hydroxamid kyseliny (R)-3-[4-(4-fluór-fenoxy)b enzénsul fony 1 ami no ]-te tr ahy dr o-furán-3-karboxylovej;

-24a farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.

Iné antiangiogénne činidlá, vrátane iných inhibítorov COX-II a iných inhibítorov MMP, môžu byť taktiež použité v predkladanom vynáleze.

Zlúčeniny so vzorcom 1,2, 12 alebo 6 môžu byť taktiež použité s inhibítormi prenosu signálu, ako. sú činidlá, ktoré inhibuj.ú EGFR (receptor pre epidermálny rastový faktor) odpovede, ako sú EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, ktoré sú EGFR inhibítory; VEGF (cievny endotelový rastový faktor) inhibítory; a inhibítory erbB2 receptora, ako sú organické molekuly alebo protilátky, ktoré sa viažu na erbB2 receptor, ako je napríklad HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. South San Francisco, California, USA).

EGFR inhibítory sú opísané napríklad vo WO 95/19970 (publikovanej 27.7.1995), WO 98/14451 (publikovanej

9.4.1998), WO 98/02434 (publikovanej 22.1.1998), a US patente 5,747,498 (udelenom 5.5.1998), a také substancie môžu byť použité v predkladanom vynáleze tu opísaným spôsobom. Medzi činidlá inhibujúce EGFR patria, napríklad, monoklonálne protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), zlúčeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 {Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC310 (Ventech Research) a EGF fúzny toxín (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes). Tieto a iné činidlá inhibujúce EGFR môžu byť použité v predkladanom vynáleze.

VEGF inhibítory, napríklad SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA), môžu byť taktiež

-25kombinované so zlúčeninou so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6. VEGF inhibítory sú opísané napríklad vo WO 99/24440 (publikovanej 20.5.1999), PCT medzinárodnej prihláške PCT/IB99/00797 (podanej 3.5.1999), vo WO 95/21613 (publikovanej 17.8.1995), WO 99/61422 (publikovanej 2.12.1999), US patente 5.834,504 (udelenom 10.1 1. 1998), WO 98/50356 (publikovanej

12.1 1.1998), US patente 5,883,1 13 (udelenom 16.3.1999), US patente 5,886,020 (udelenom 23.3.1999), US patente 5,792,783 (udelenom 1 1.8.1998), WO 99/10349 (publikovanej 4.3.1999), WO 97/32856 (publikovanej 12.9.1997), WO 97/22596 (publikovanej 26.6.1997), WO 98/54093 (publikovanej

3.12.1998) , WO 98/02438 (publikovanej 22.1.1998), WO 99/16755 (publikovanej 8.4.1999) a WO 98/02437 (publikovanej

22.1.1998) , ktoré sú tu všetky uvedené ako odkazy vo svojej v

úplnosti. Ďalšími príkladmi niektorých špecifických inhibítorov VEGF použiteľných v predkladanom vynáleze sú IM862 (Cytran Inc., KirkJand, Washington, USA); anti-VEGF monoklonálna protilátka od Genentech, Inc., South San Francisko, California); a angiozým, syntetický ribozým od Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California). Tieto a iné inhibítory VEGF môžu byť použité v predkladanom vynáleze opísaným spôsobom.

Inhibítory ErbB2 receptora, ako je GW-282974 (Glaxo Wellcome, plc) a monoklonálne protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), môžu byť taktiež kombinované so zlúčeninou so vzorcom 1,2, 12 alebo 6, napríklad tie, ktoré sú opísané vo WO 98/02434 (publikovanej 22.1.1998), WO 99/35146 (publikovanej

15.7.1999) , WO 99/35132 (publikovanej 15.7.1999), WO 98/02437 (publikovanej 22.1.1998), WO 97/13760 (publikovanej 17.4.1997), WO 95/19970 (publikovanej 27.7.1995), US patente

5587458 (udelenom 24.12.1996), a US patente 5877305 (udelenom 2.3.1999), ktoré sú tu vo svojej úplnosti uvedené ako odkazy. Inhibítory erbB2 receptora použiteľné v predkladanom vynáleze sú taktiež Opísané v US dočasnej prihláške č. 60/117341, podanej 27.1.1999 a v US dočasnej prihláške č. 60/117346, podanej 27.1.1999, ktoré sú tu vo svojej úplnosti uvedené ako odkazy. Zlúčeniny ,a substancie inhibujúce erbB2 receptor opísané v uvedených PCT prihláškach, US patentoch a US dočasných prihláškach, rovnako ako iné zlúčeniny a substancie inhibujúce erbB2 receptor, môžu byť použité so zlúčeninami 1, 2, 12 alebo 6, v súlade s predkladaným vynálezom.

Zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 alebo 6 môžu býť taktiež použité s inými činidlami použiteľnými pri liečbe abnormálneho bunkového rastu alebo nádorov, vrátane, napríklad, činidiel zosiľujúcich protinádorovú imunitnú reakciu, ako sú CTLA4 (cytotoxický lymfocytárny antigén 4) protilátky a iné činidlá blokujúce CTLA4; a antiproliferačných činidiel, ako sú iné inhibítory farnesyl-proteín transferázy, napríklad inhibítory farnesyl-protein transferázy uvedenej v časti „Doterajší stav techniky“. Špecifické CTLA4 protilátky, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, sú napríklad protilátky opísané v US dočasnej prihláške 60/113647 (podanej 23.12.1998), ktorá je tu uvedená ako odkaz vo svojej úplnosti, avšak v predkladanom vynáleze môžu byť použité aj iné CTLA4 protilátky.

-27Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín so vzorcom 13

kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolín-2-onového kruhu;

W je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm a jód;

R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-CiOalkyl, -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR^I3R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, (CR¹³R^I4)qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

» i c

R predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR alebo skupinu vybranú zo substituentov uvedených v definícii R ;

-28každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, C]-C₁₀alkyl, C₂Ci_Oalkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹²,

C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, t (CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR^1s, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiC10alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Ci_Oaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

Λ

R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴),(imidazolyl) alebo (CR¹³R¹⁴)_t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-C₁₀alkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3-29Ciocykloalkyl), -(CR¹³R^I4)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až .3 substituenťämi nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

C(O)R¹³, -C(O)OR¹³,	-OC(O)R¹³,	-NR¹³C.(O)R¹⁴, -
C(O)NR¹³R¹⁴, -nr¹³r¹⁴,	hydroxy,	Ci-C₆alkyl a Ci-
Cóúlkoxy;
každé t je nezávisle celé číslo	od 0 do 5 a	každé q je nezávisle
celé číslo od 0 do 5;
každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H	alebo Ci-C₆	alkyl, a keď sú R¹³ a

R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak sú t a q väčšie ako 1;

I R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a

-SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a !

I i 171210 . 17 í R , R , R sú vybrané zo substituentov definovaných pre R

I s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H.

I ! Zlúčeniny so vzorcom 13 sú použiteľné ako

I

I medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1.

-30Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín so vzorcom 29

kde

R predstavuje C!-C₆alkyl;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2CiOalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifíuórmetyl, trifíuórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R^l4)t(C3-Ci0cykloalkyl), . (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R^l4)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylová, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami

-31 nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³,

C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵,

NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CjC₁₀alkyl, C₂-Ci₀alkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C6Cioaryl) a -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C5-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruho uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Cj-Cgalkyl a CjC6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo C\-C^ alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR^I3R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R s tou

-32výnimkou, že R¹⁵ nie je H;

je vybraný zo substituentov definovaných pre R¹² a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹²s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H.

Zlúčeniny so vzorcom 29 sú použiteľné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1.

Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín so vzorcom 30

kde

R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, Cj-Cjoalkyl, -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, (CR¹³R¹⁴)qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne

-33 fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR alebo skupinu 1 o vybranú zo substituentov uvedených v definícii R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny ·.: zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, C₂Ci_Oalkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, . (CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6C]₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³,

C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR^I3C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Cioaryl) a-(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

7 každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej

-34nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3Ciocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarýlovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených ' vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro; trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆alkyl a CjCôalkoxy; .

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5 a každé q je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Cj-Cg alkyl, a keď sú Ŕ¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak sú t a q väčšie ako 1;

12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹²17 i O 10 s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H.

Zlúčeniny so vzorcom 30 sú použitelné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1.

-35 Predkladaný vynález sa taktiež týka zlúčenín so vzorcom 26

kde

R²⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -SR²⁰ a -SiR²¹R²²R²³, kde R²⁰ predstavuje H alebo fenyl a R²¹, R²² a R²³ sú nezávisle Ci-Côalkyl alebo fenyl;

R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-CiOalkyl, -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, (CR¹³R¹⁴)qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Ci0aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus),· kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fúzované na C₆Cioarylovú skupinu, C₅-C₃ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, -sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

O 1 ς

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny

-36zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C₂Cioálkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹²,

C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C₁₀cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tCs=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C₆Cjoarylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus;. a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CjC10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆C₁₀aryl) a-(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C]0cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Ci₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C_s-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty

-371 9

R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR^I3R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆alkyl a C_rC₆alkoxy;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C₆ alkyl, a keď sú R¹³ a - R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak sú t a q väčšie ako 1;

R¹⁶ je vybraný zo substituentov definovaných pre R¹² a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

Zlúčeniny so vzorcom 26 sú použiteľné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín so vzorcom 1.

Vynález sa taktiež týka spôsobu syntézy zlúčeniny so vzorcom

kde

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, C2-Cioalkeňyl, C2-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR , C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹²,

C(O)NR^I2R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), (CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R^,4)_t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6-Cjoarylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro,

1 r trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR SO₂R , SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵,

NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR'³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -OR¹², Cj-C^alkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl,

-39-(CR¹³R¹⁴),(C₆-C₁₍,aryl) a heterocyklus);

-(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cjoalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3Ciocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)1(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴),(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C^Cioarylovú skupinu, C5-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a CiCgalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t väčšie ako 1;

16* 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

-40R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹² s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H;

keď uvedený spôsob zahŕňa reakciu vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy zlúčeniny so vzorcom

O

\

OCH₃ kde Zje rovnaké, ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou so vzorcom

212223 kde R je rovnaké, ako bolo definované vyššie, a R , R a R sú nezávisle Ci-C₆alkyl alebo fenyl; pričom sa získa zlúčenina so vzorcom

a reakciu takto získanej zlúčeniny so vzorcom 32 vo vhodnom rozpúšťadle s kyselinou octovou alebo s fluoridačným činidlom. Uvedený spôsob môže byť použitý pri príprave zlúčenín so

-41 Vynález sa taktiež týka spôsobu syntézy zlúčeniny so vzorcom vzorcom 1.

kde

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C₂-C_i0alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹²,

C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), (CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6-Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heteročyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, SO₂NR^I2R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵,

NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -OR¹², Cj-Cjoalkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl,

-42 -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl) a -(CR^I3R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus);

9 každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃Cjocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na CfiCioarylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C^lkyl a C_r

C₆alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

f i c , i o

-43 R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹² s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H;

kde uvedený spôsob zahŕňa reakciu vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy zlúčeniny so vzorcom

N /CH, ; Z---C----N í OCH₃ i 28 kde Zje rovnaké, ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou so vzorcom

kde R⁶ je rovnaké, ako bolo definované vyššie, a R²⁰ je H alebo fenyl; pričom sa získa zlúčenina so vzorcom

* 9 Π « a odstráni skupina -SR z takto získanej zlúčeniny so vzorcom 3 1 (a) redukčné, s použitím niklového katalyzátora; alebo

-44(b) oxidačné, s použitím kyseliny dusičnej alebo vodného peroxidu vodíka v kyseline octovej. Uvedený spôsob môže byť použitý pri príprave zlúčenín so vzorcom 1. ’ > .

Vynález sa taktiež týka spôsobu syntézy zlúčeniny so vzorcom

kde každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, C^C^alkyl, C₂Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OŔ¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀aryl), -(CR^I3R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R^I4)_tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na Cô-Cjoarylovú skupinu,

C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny:

-45halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

-NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², , NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹²,

C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²Rⁱ³, -OR¹², Ci-Cioalkyl, C2C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl) a (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

2 každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3Ciocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, . C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, C₁-C₆alkyl a C_r

Cgalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-Cô alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

-46R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹² s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H;

pričom uvedený spôsob zahŕňa reakciu pri teplote približne 78 °C až približne 0 °C, vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom

kde W je vhodná odštiepiteľná skupina a R³, R⁴ a R⁵ sú rovnaké, ako boli definované vyššie, so zlúčeninou so vzorcom

A 7 kde R a R sú rovnaké, ako boli definované vyššie. Uvedený spôsob môže byť použitý pri príprave zlúčenín so vzorcom 1. Vo výhodnom vyhotovení vyššie opísaného spôsobu syntézy zlúčeniny so vzorcom 23 je rozpúšťadlom, v ktorom reaguje zlúčenina so vzorcom 34 a zlúčenina so vzorcom 35, etyléter.

Vynález sa taktiež týka spôsobu syntézy zlúčeniny so vzorcom

CN

-48 kde

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny:

H, Ci-Cioalkyl, C₂-Ci₀alkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(Ô)R¹², NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)_tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C₆Ci₀arylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(0)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆C₁₀aryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

kde uvedený spôsob zahŕňa (a) reakciu s kyanidom kovu v prítomnosti paládiového katalyzátora a vhodného rozpúšťadla, pri teplote od približne °C do približne 100 °C, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom

kde Tf je -SO₂-CF₃ a R⁶ je rovnaké, ako bolo definované vyššie;

pričom sa získa zlúčenina so vzorcom 37. Tento spôsob je použiteľný pri príprave zlúčenín so vzorcom 1.

V jednom vyhotovení uvedenom v predchádzajúcom odstavci sa syntetizuje zlúčenina so vzorcom

28a kde

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-CiOalkyl, C2-C10alkenyl, C2-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR , C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², NR^l3SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₃Ciocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus). a (CR¹³R^l4)_tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a

-50heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C₆C₁₀arylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CjCioalkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Ci_Oaryl) a-(CR¹³R¹⁴)_t(4-l0 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-C₁₀alkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na CôCioarylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, l

kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(0)0R¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆alkyl a C_r

Côalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR^l3R¹⁴)t, tak je t väčšie ako 1;

-51 1 S 17

12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹²s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H;

pričom uvedený spôsob zahŕňa (a) reakciu s kyanidom kovu v prítomnosti paládiového katalyzátora a vhodného rozpúšťadla, pri teplote od približne 25 °C do približne 100 °C, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom

kde Tf je -SO2-CF3 a R⁶ je rovnaké, ako bolo definované vyššie; pričom sa získa zlúčenina so vzorcom

CN (b) spracovanie takto získanej zlúčeniny 37 vhodnou bázou alebo vhodnou kyselinou pri hydrolyzačných

-52podmienkach;

pričom sa získa zlúčenina so vzorcom

kde Y predstavuje OH;

(c) premenu takto získanej zlúčeniny 38 na zlúčeninu so vzorcom

kde Y predstavuje -Cl alebo Nl-imidazol; a (d) spracovanie zlúčeniny so vzorcom 38 získanej v (c) Ν,Ο-dimetylhydroxyamínom v prítomnosti vhodnej bázy a vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote od približne 0 °C do približne 40 °C.

Uvedené vyhotovenie môže byť taktiež použité pri príprave zlúčenín so vzorcom 1.

Termín abnormálny bunkový rast, aok je tu použitý, označuje bunkový rast, ktorý je nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad so stratou kontaktnej

- 53 inhibície). Patrí sem, napríklad, abnormálny rast:

(1) nádorových buniek (nádorov) benígnych ako aj malígnych exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén;

(2) nádorových buniek (nádorov) benígnych ako aj malígnych, v ktorých je Ras onkogén aktivovaný v dôsledku onkogénnej mutácie iného génu;

(3) benígnych a malígnych buniek pri iných proliferatívnych ochoreniach, pri ktorých dochádza k aberantnej aktivácii Ras.

Príkladmi takýchto benígnych proliferatívnych ochorení je psoriáza, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským papillomavírom (HPV) a restenóza. Termín abnormálny bunkový rast taktiež zahŕňa a označuje abnormálny rast buniek benígnych ako aj malígnych vznikajúci v dôsledku aktivity enzýmu farnesyl-proteín transferázy.

Termín liečba, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje reverziu, zmiernenie, inhibíciu progresie alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, v súvislosti s ktorým je termín použitý, alebo jedného alebo viacerých príznakov takéhoto ochorenia alebo stavu. Termín liečenie, ako je tu použitý, označuje proces liečby.

Termín halogén, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodnými halogénmi sú fluór, chlór a bróm.

Termín alkyl, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje nasýtené monovalentné uhlovodíkové radikály '54s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príkladmi alkylových skupín sú, napríklad, metyl, etyl, propyl, izopropyl a t-butyl.

Termín cykloalkyľ, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje cyklické alkylové skupiny, v ktorých je alkyl rovnaký, ako je definovaný vyššie. Multicyklické, ako napríklad bicyklické alebo tricyklické, skupiny sú zahrnuté v tejto definícii.

Termín alkenyl, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje alkylové skupiny obsahujúce aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, v ktorých je alkyl rovnaký, ako je definovaný vyššie.

Termín alkinyl, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje alkylové skupiny obsahujúce aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, v ktorých je alkyl rovnaký, ako je definovaný vyššie. Príkladmi alkinylových skupín sú etinyl a 2-propinyl.

Termín alkoxy, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje O-alkylové skupiny, v ktorých je alkyl rovnaký, ako je definovaný vyššie.

Termín aryl, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje organický radikál odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného vodíka, napríklad fenyl alebo naftyl.

Termín heterocyklická, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny (vrátane nasýtených heterocyklických skupín) obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej O, Sa N, kde každý kruh

-55heterocyklickej skupiny obsahuje 4 až 10 atómov uhlíka. Nearomatické heterocyklické skupiny môžu obsahovať kruhy majúce len 4 atómy, ale aromatické heterocyklické kruhy musia obsahovať aspoň 5 atómov. Heterocyklické skupiny podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jeden kruh alebo viacej ako jeden kruh, t.z. môžu byť monocyklické alebo multicyklické, napríklad bicyklické (kde môžu obsahovať nearomatické a/alebo aromatické kruhy). Výhodne ’ obsahujú bicyklické heterocyklické skupiny podľa predkladaného vynálezu 6-9 atómov vo svojich kruhových systémoch. Monocyklické heterocyklické skupiny podľa predkladaného vynálezu výhodne obsahujú 5 alebo 6 atómov v kruhu. Aromatické multicyklické heterocyklické skupiny zahŕňajú benzo-fúzované kruhové systémy. Heterocyklické skupiny podľa predkladaného vynálezu môžu taktiež zahŕňať kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxo skupinami. Príkladom 4-člennej heterocyklickej skupiny je azetidinyl (odvodený od azetidine). Príkladom 5-člennej heterocyklickej skupiny je tiazolyl a príkladom 10-člennej heterocyklickej skupiny je chinolyl. Príkladmi nearomatických heterocyklických skupín sú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidín, morfolín, tiomorfolín, tioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, piperidyl, 1,2,3,6tetrahydropyridyl, pyrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, , pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo-[3.1 .Ojhexanyl, ·' 3azabicyclo[4.1.0]heptanyl,3H-indolyl a chinolizinyl. Príkladmi aromatických heterocyklických skupín sú pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl,

-56cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, izoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinazolyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Uvedené skupiny, ako sú odvodené od zlúčenín uvedených vyššie, môžu byť C-viazané alebo N-viazané, pokiaľ je to možné. Napríklad, skupina odvodená od pyrolu môže byť pyrol-l-yl (N-viazaný) alebo pyrol-3-yl (C-viazaný).

Keď sú R¹³ a R¹⁴ v ~(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak sú každý R¹³ a R¹⁴ nezávisle definované pre každé t a q väčšie ako 1. To znamená, napríklad, že keď t alebo q predstavuje 2, tak sú zahrnuté alkylénové skupiny typu -CH₂CH(CH₃)- a iné asymetricky rozvetvené skupiny.

Termín farmaceutický prijateľné soli, ako je tu použitý, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje soli acidických alebo bázických skupín, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách so vzorcom 1. Napríklad medzi farmaceutický prijateľné soli patria sodné, vápenaté, a draselné soli karboxylových skupín a hydrochloridové soli amino skupín. Inými farmaceutický prijateľnými soľami amino skupín sú hydrobromid, síran, hydrogénsíran, fosforečnan, hydrogénfosforečnan,· dihydrogénfosforečnan, octan, jantarán, citrát, vínan, laktát, mandelán, metánsulfonát (mesylát) a p-toluénsulfonát (tosylát). Príprava takýchto solí je opísaná ďalej.

Niektoré zlúčeniny so vzorcom 1 môžu obsahovať asymetrické centrá, a tak môžu existovať v rôznych enantiomerických formách. Všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín so vzorcom 1 a ich zmesi spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Z hľadiska zlúčenín so vzorcom 1 vynález zahŕňa použitie racemátu, jednej alebo

-57viacerých enantiomerických foriem, jednej alebo viacerých diastereomerických foriem alebo ich zmesí. Zlúčeniny so vzorcom 1 môžu existovať taktiež ako tautoméry. Predkladaný vynález sa týka použitia všetkých takýchto tautomérov a ich zmesí.

Vynález taktiež zahŕňa proliečivá zlúčenín so vzorcom 1, kde tieto proliečivá sú derivátmi zlúčenín so vzorcom 1, ktoré obsahujú voľné amino skupiny, a tieto deriváty obsahujú amidové, karbamidové alebo peptidové deriváty uvedených amino skupín. Takéto proliečivá môžu obsahovať aminokyselinový zvyšok alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých, napríklad štyroch, aminokyselinových zvyškov, ktoré sú kovalentne viazané peptidovými väzbami. Aminokyselinové zvyšky použiteľné pri príprave zlúčenín podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú 20 prirodzených aminokyselín označovaných trojpísmenným kódom, 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, β-alanín, kyselinu γ-aminomaslovú, citrulín, homocysteín, homoserín, arnitín a metionínsulfón. Výhodnými aminokyselinami sú aminokyseliny s nepolárnymi skupinami ako je Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe alebo s bázickou polárnou skupinou ako je Lys.

Vynález taktiež zahŕňa proliečivá zlúčenín so vzorcom 1, kde tieto proliečivá sú zlúčeniny so vzorcom 2, so vzorcom 12 a zlúčeniny so vzorcom 6, ako sú tu opísané.

Vynález takiež zahŕňa zlúčeniny označované izotopy, ktoré sú identické so zlúčeninami so vzorcom 1, ale jeden alebo viacero atómov je nahradených atómom majúcim atómové číslo odlišné od atómového čísla zvyčajne sa vyskytujúceho v prírode. Príklady izotopov, ktoré môžu byť obsiahnuté

-58 v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu, sú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je

príslušnom poradí. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ich proliečivá, a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín a uvedených proliečiv, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu označené izotopy, napríklad tie, ktoré obsahujú rádioaktívne izotopy ako je ³H a ¹⁴C, sú použiteľné ako lieky a/alebo substráty pri testoch tkanivovej distribúcie. Tritiované, t.z. ³H, a uhlík-14 (¹⁴C) izotopy sú predovšetkým vhodné pre ich jednoduchú prípravu a detekovateľnosť. Ďalej, substitúcie ťažšími izotopmi, ako je deutérium, t.z. ²H, môžu ® mať terapeutické výhody v dôsledku vyššej metabolickej stability, napríklad vyššieho polčasu alebo nutnosti nižšej dávky, a preto môžu byť za niektorých okolností výhodné. Izotopovo označené zlúčeniny so vzorcom 1 podľa predkladaného vynálezu a ich proliečivá môžu byť pripravené s použitím postupov opísaných v schémach a/alebo v príkladoch vyhotovenia vynálezu, s použitím substitúcie ľahko dostupného izotopom označeného činidla za činidlo neoznačené izotopom.

Medzi pacientov, ktorí môžu byť liečení zlúčeninou so vzorcom 1, 2, 6 alebo 12 alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou alebo solvátom s použitím spôsobu podľa predkladaného vynálezu, patria, napríklad, pacienti, u ktorých bol diagnostikovaný karcinóm pľúc, NSCLC (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm hrubého čreva,

-59karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, karcinóm prostaty, chronickej a akútnej deukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Bärretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia (napríklad psoriáza, mycosis fungoides).

Zlúčeniny so vzorcom 1, 2, 12 a 6 a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty môžu byť taktiež použité v paliatívnej, neoadjuvantnej/adjuvantnej terapii na zmiernenie príznakov spojených s ochoreniami uvedenými v predchádzajúcom odstavci, rovnako ako príznakov spojených s abnormálnym rastom buniek. Takáto terapia môže byť monoterapia alebo sa môže jednať o kombináciu chemoterapie a/alebo imunoterapie.

Medzi pacientov, ktorí môžu byť liečení spôsobmi podľa predkladaného vynálezu, taktiež patria pacienti s abnormálnym bunkovým rastom, ako bol definovaný vyššie.

Podrobný opis vynálezu

V nasledujúcich schémach a príkladoch Et predstavuje etyl a Me predstavuje metyl. Preto napríklad - OEt znamená etanol. THF znamená tetrahydrofurán a DMF znamená

-60dimetylformamid.

Zlúčeniny so vzorcom 1 môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom.

Podľa schémy 1 uvedenej ďalej môžu byť zlúčeniny so vzorcom 1 pripravené hydrolýzou éterového medziproduktu so vzorcom 2, kde R znamená Ci-C₆alkyl, spôsobom známym , odborníkom v odbore, ako je miešanie medziproduktu so vzorcom 2 vo vodnom roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je napríklad kyselina chlorovodíková. Získaný chinolinón so vzorcom 1, kde R¹ znamená vodík, môže byť potom transformovaný na chinolinón, kde R! má významy uvedené vyššie, okrem vodíka, pomocou N-alkylácie známej odborníkom v odbore.

Schéma 1

Na schéme 2 môže byť medziprodukt so vzorcom 2, opísaný vyššie, pripravený reakciou medziproduktu so vzorcom

10, kde W je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogén, s ketónovým medziproduktom so vzorcom 11. Táto reakcia je uskutočnená premenou medziproduktu so vzorcom 10 na

-61 organokovovú zlúčeninu pomocou miešania zlúčeniny so silnou bázou, ako je butyllítium, a následným pridaním ketónového medziproduktu so vzorcom 11. Aj keď je touto reakciou získaný najprv hydroxy derivát (R⁸ predstavuje hydroxy), môže byť uvedený hydroxy derivát premenený na medziprodukty, v ktorých má R⁸ inú definíciu, pomocou transformácie funkčných skupín, ktorá je známa odborníkom v odbore.

Schéma 2

Na schéme 3 môžu byť zlúčeniny so vzorcom 36, čo sú zlúčeniny so vzorcom 1, v ktorých je čiarkovaná línia väzba a R¹ predstavuje vodík, pripravené otvorením kruhu izoxazolovej skupiny medziproduktu so vzorcom 22 pomocou jeho miešania s kyselinou, ako je TiCl3, v prítomnosti vody. Nasledujúce spracovanie získaného medziproduktu so vzorcom 23 vhodným činidlom, ako je R²CH2COC1 alebo R²CH₂COOC₂H₅, kde R je rovnaké, ako je definované vyššie, vedie priamo k získaniu zlúčeniny so vzorcom 36 alebo k získaniu medziproduktu, ktorý môže byť potom premenený na zlúčeninu so vzorcom 36 reakciou s bázou, ako je terc.butoxid draselný. Medziprodukt so vzorcom 36 môže byť premenený na medziprodukt so vzorcom 10 miešaním s o-alkylačným činidlom, ako je

-62trimetyloxóniumtetrafluórboritán (BF₄OMe₃) počas určitej doby, zvyčajne 4 až 15 hodín, a potom pridaním vhodnej bázy, ako je vodný roztok hydroxidu sodného.

Schéma 3

n

Na schéme 4 môžu byť zlúčeniny so vzorcom 1, kde R predstavuje radikál so vzorcom -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ sú rovnaké, ako boli definované vyššie (uvedené zlúčeniny sú reprezentované ďalej vzorcom l(g)), pripravené reakciou zlúčeniny so vzorcom 13, kde W je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogén, s činidlom so vzorcom 14. Uvedená reakcia môže byť uskutočnená miešaním reaktantov vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF.

- 63 Schéma 4

hnr^|2r’³

Zlúčeniny so vzorcom l(g) alebo iné obmeny vzorca 1, kde čiarkovaná čiara predstavuje väzbu, môžu byť premenené na zlúčeniny, v ktorých čiarkovaná čiara nepredstavuje väzbu, hydrogenačnými spôsobmi známymi odborníkom v odbore. Zlúčeniny, v ktorých čiarkovaná čiara nepredstavuje väzbu, môžu byť premenené na zlúčeniny, v ktorých čiarkovaná čiara predstavuje väzbu, oxidačnými spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Na schéme 5 môžu byť zlúčeniny so vzorcom 1, kde R⁸znamená hydroxy (uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom l(b)), môžu byť premenené na zlúčeninu so vzorcom l(c), kde R má rovnaký význam ako vyššie s výnimkou vodíka, spôsobmi známymi odborníkom v odbore, vrátane 0alkylačných alebo O-acylačných reakcií; ako je napríklad reakcia zlúčeniny so vzorcom 1 (b) s alkylačným Činidlom ako je R -W, kde R je rovnaké, ak bolo definované vyššie, vo vhodných podmienkach, ako napríklad v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný. W je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogén alebo sulfonylová skupina.

-64Schéma 5

Alternatívne k vyššie uvedenému postupu môžu byť zlúčeniny so vzorcom l(c) taktiež pripravené reakciou zlúčeniny l(b) s činidlom so vzorcom R¹²-OH, kde R¹² je rovnaké, ako bolo definované vyššie, v kyslom médiu.

Zlúčeniny so vzorcom l(b) môžu byť taktiež premenené na zlúčeniny so vzorcom l(g), kde R¹² znamená vodík a R¹³ je nahradený C^Csalkylkarbonylom, reakciou zlúčenín so vzorcom l(b) v acidickom médiu, ako je kyselina sírová, s Ci-C6alkylCN v Ritterovej reakcii. Ďalej, zlúčeniny so vzorcom l(b) môžu byť taktiež premenené na zlúčeniny so vzorcom l(g), kde R¹² a R predstavujú vodík, reakciou zlúčeniny l(b) s octanom amónnym a následným spracovaním NH3 (vodným).

Na schéme 6 môžu byť zlúčeniny so vzorcom l(b) taktiež premenené na zlúčeniny so vzorcom l(d), kde R⁸ predstavuje vodík, spracovaním zlúčeniny l(b) vo vhodných redukčných podmienkach, ako je miešanie v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je bórohydrid sodný, alebo alternatívne, miešaním zlúčeniny so vzorcom l(b) v kyseline octovej v prítomnosti formamidu. Ďalej, zlúčenina so

- 65 vzorcom l(d), kde R⁸ predstavuje vodík, môže byť premenená na zlúčeninu so vzorcom l(e), kde R¹² predstavuje C]-C₁₀alkyl, reakciou zlúčeniny l(d) s činidlom so vzorcom 5, kde W je vhodná odštiepiteľná skupina, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je diglym, v prítomnosti bázy, ako je terc.butoxid draselný.

Podľa schémy 7 môže byť zlúčenina so vzorcom 1 pripravená reakciou nitrónu so vzorcom 6 s anhydridom karboxylovej kyseliny, ako je anhydrid kyseliny octovej, pričom sa získa príslušný ester na 2-pozícii chinolínovej skupiny. Uvedený chinolínester môže byť hydrolyzovaný in situ na príslušný chinolinón s použitím bázy, ako je uhličitan draselný.

-66Schéma 7

1. tvorba esteru

2. hydrolýza

Alternatívne môže byť zlúčenina so vzorcom 1 pripravená reakciou nitrónu so vzorcom 6 s elektrofílnym činidlom obsahujúcim sulfonyl, ako je p-toluénsulfonylchlorid, v prítomnosti bázy, ako je vodný roztok uhličitanu draselného. Reakcia najprv zahŕňa tvorbu 2-hydroxy-chinolínového derivátu, ktorý je potom tautomerizovaný na požadovaný chinolínonový derivát. Použitie podmienok katalýzy fázového prenosu, ktoré sú známe odborníkom v odbore, môže urýchliť rýchlosť reakcie.

Zlúčeniny so vzorcom 1 môžu byť taktiež pripravené intramolekulovým fotochemickým preskupením zlúčenín ‘so vzorcom 6, ktoré boli opísané vyššie. Uvedené preskupenie môže byť uskutočnené rozpustením , činidiel v inertnom rozpúšťadle a ožiarením svetlom s vlnovou dĺžkou 366 nm. Je výhodné použiť roztoky zbavené plynu a uskutočniť reakciu V inertnej atmosfére, ako je argón bez kyslíka alebo dusík, aby sa minimalizovali nežiadúce vedľajšie reakcie alebo zníženie výťažku.

Substituenty zlúčenín so vzorcom 1 môžu byť premenené

-67na iné substituenty spadajúce do rozsahu so vzorcom 1 reakciami alebo transformáciami funkčných skupín známymi odborníkom v odbore. Mnoho takýchto transformácií už bolo opísaných vyššie. Inými príkladmi sú hydrolýza karboxylových esterov na príslušné karboxylové kyseliny alebo alkoholy; hydrolýza amidov na príslušné karboxylové kyseliny alebo aminy; hydrolýza nitrilov na príslušné amidy; amino skupiny na imidazolových alebo fenylových skupinách môžu byť nahradené vodíkom v diazotačných reakciách známych odborníkom v odbore, a potom sa uskutoční nahradenie diazo-skupín vodíkom; alkoholy môžu byť premenené na estery a étery; primárne aminy môžu byť premenené na sekundárne alebo terciárne aminy; dvojité väzby môžu byť hydrogénované na príslušné jednoduché väzby.

Na schéme 8 môžu byť medziprodukty so vzorcom 29, kde R bolo definované vyššie ako Ci-Cgalkyl, pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom 10 s medziproduktom so vzorcom 28 alebo jeho funkčným derivátom, vo vhodných podmienkach. Táto reakcia sa uskutoční premenou medziproduktu so vzorcom 10 na orgánokovovú zlúčeninu, pomocou miešania so silnou bázou, ako je butyllítium, a potom pridaním amidového medziproduktu so vzorcom 28.

-68Schéma 8

Na schéme 9 môžu byť nitrónové medziprodukty so vzorcom 6 pripravené N-oxidáciou chinolínového derivátu so vzorcom 12 s vhodným oxidačným činidlom, ako je kyselina mchlórperoxybenzoová slebo H₂O₂, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.

Uvedená N-oxidácia môže byť uskutočnená na prekursore chinolínu so vzorcom 12.

Medziprodukt so vzorcom 12 môže byť metabolizovaný in vivo na zlúčeniny so vzorcom 1 cez medziprodukty so vzorcom

6. Tak môžu medziprodukty so vzorcom 12 a 6 pôsobiť ako proliečivá zlúčenín so vzorcom 1. Taktiež medziprodukty zlúčenín so vzorcom 2 môžu byť metabolizované in vivo na zlúčeniny so vzorcom 1. Preto sa v predkladanom vynáleze zlúčeniny so vzorcom 2 považujú za proliečivá. Takéto proliečivá spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

-69Schéma 9

Na schéme 10 môže byť zlúčenina so vzorcom 30 pripravená hydrolýzou medziproduktu so vzorcom 29, kde R predstavuje Cj-Cgalkyl, spôsobom známym odborníkom v odbore, ako je miešanie medziproduktu so vzorcom 29 vo vodnom roztoku kyseliny alebo v organickom rozpúšťadle v prítomnosti Lewisovej kyseliny. Vhodnou kyselinou je, napríklad, kyselina chlorovodíková. Vhodnou Lewisovou kyselinou a rozpúšťadlom sú, napríklad, jódtrimetylsilán a dichlórmetán. Získaný chinolinón so vzorcom 30, kde R¹predstavuje vodík, môže byť transformovaný na chinolinón, kde R¹ má významy definované vyššie, okrem vodíka, N-alkyláciou, ako je známa odborníkom v odbore.

-70Schéma ,10

Na schéme 11 môže byť zlúčenina so vzorcom 26 pripravená reakciou zlúčeniny so vzorcom 30 s medziproduktom so vzorcom 27, kde R²⁴ predstavuje SR²⁰ alebo SiR²¹R²²R²³, kde R²⁰ predstavuje H alebo fenyl a R²¹, R²² a R²³ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej Ci-C₆alkyl a fenyl. Táto reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej bázy, ako je terc.butyllítium (keď R²⁴ predstavuje SR²⁰ a R²⁰ = H) alebo lítium-2,2,6,6-tetrametylpiperidín (keď R²⁴ predstavuje SR²⁰ a R²⁰ - fenyl) alebo n-butyllítium (keď . R²⁴ predstavuje SiR²¹R²²R²³), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF. -SR²⁰skupina môže byť redukčné odstránená zo zlúčeniny so vzorcom 26 niklovým katalyzátorom, ako je RANEY^(tm) nikel, alebo oxidačné s kyselinou dusičnou alebo vodným roztokom peroxidu vodíka v kyseline octovej. Keď R²⁴ predstavuje SiR²¹R²²R²³, tak môže byť R²⁴ odstránený zo zlúčeniny so vzorcom 26 reakciou s kyselinou octovou alebo fluoridovým činidlom ako je tetrabutylamóniumfluorid (TBAF) v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán. Tak môže byť syntetizovaná zlúčenina so vzorcom 1.

-71 Schéma 11

Na schéme 12 môžu byť medziprodukty so vzorcom 11a, čo sú zlúčeniny so vzorcom 11, kde R⁹ je imidazol substituovaný R⁶, kde R⁶ je rovnaký, ako je definované vyššie, pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom 28 s medziproduktom so vzorcom 27, kde R²¹, R²² a R²³ sú CiC₆alkyl alebo fenyl, pričom sa získa medziprodukt so vzorcom 32. Táto reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej bázy, ako je nbutyllítium, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF. Medziprodukt so vzorcom 32 reaguje s kyselinou octovou alebo fluoridovým činidlom ako je TBAF v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, pričom sa získa zlúčenina so vzorcom 11a. Alternatívne môže byť zlúčenina 11a pripravená reakciou zlúčeniny so vzorcom 28 s medziproduktom so vzorcom 27, kde R²⁰ predstavuje H alebo fenyl. Táto reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej bázy, ako je terc.butyllítium (keď R = H) alebo lítium-2,2,6,6-tetrametylpiperidín (keď R²⁰ = fenyl), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF. -SR²⁰ skupina môže byť redukčné odstránená zo zlúčeniny so vzorcom 31 niklovým katalyzátorom, ako je RANEY^(tm) nikel, alebo oxidačné s kyselinou dusičnou alebo vodným roztokom peroxidu vodíka v kyseline octovej.

-72Schéma 12

Na schéme 13 môžu byť medziprodukty so. vzorcom 23 taktiež syntetizované reakciou medziproduktu so vzorcom 34, kde W je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je halogén, s amidovým medziproduktom so vzorcom 35. Táto reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej bázy, ako je n-butyllítium, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, a uskutoční sa pri teplotách od približne -78 °C do približne 0 °C.

-73Schéma 13

Na schéme 14 môžu byť medziprodukty so vzorcom 28a, čo sú zlúčeniny so vzorcom 28, kde Z predstavuje pyridín substituovaný R⁶, pripravené reakciou medziproduktu so vzorcom 36 s kyanidom kovu, ako je Zn(CN)₂ alebo NaCN, v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF alebo DMF, pri teplotách od približne 25 °C do približne 100 °C. Ďalšie spracovanie získaného medziproduktu so vzorcom 37 bázou alebo kyselinou v hydrolyzačných podmienkach známych odborníkom v odbore vedie k získaniu zlúčeniny so vzorcom 38a, čo je zlúčenina so vzorcom 38, v ktorej Y predstavuje -OH. Medziprodukt so vzorcom 38 môže byť premenený na aktivovanú formu, medziprodukt so vzorcom 38b, čo je zlúčenina so vzorcom 38, v ktorej Y predstavuje -Cl alebo Nl-imidazol, s použitím metód známych odborníkom v odbore. Následná konverzia na 28a sa uskutoční s N,Odimetylhydroxyamínom v prítomnosti bázy, ako je trietylamin, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplotách od približne 0 °C do približne 40 °C. Na schéme 14 predstavuje Tf trifluórmetánsulfonyl, t.z. -SO₂-CF₃.

-74 Schéma 14

28a

Zlúčeniny so vzorcom 1 a niektoré ich medziprodukty opísané vyššie môžu mať vo svojej štruktúre jedno alebo viacero stereogénnych centier. Takéto stereogénne centrá môžu byť v R alebo S konfigurácii. Oximové skupiny, napríklad vtedy, keď R³, R⁴, R⁵, R⁶ alebo R⁷ predstavujú -CH^NOR¹², môžu existovať v E alebo Z konfiguráciách.

Zlúčeniny so vzorcom 1, ako sú pripravené spôsobmi uvedenými vyššie, sú zvyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť separované od seba jedným z nasledujúcich štiepiacich procesov známych odborníkom v odbore. Racemická zlúčenina so vzorcom 1 môže byť premenená na príslušné formy diastereomerickej soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené diastereomerické soli sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa z nich . uvoľnia bázou. Alternatívnym spôsobom separácie enantiomérov zlúčenín so vzorcom 1 sú kvapalinová chromatografia s použitím chirálnej stacionárnej fázy. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy môžu byť taktiež odvodené od príslušných stereoizomerických foriem vhodných počiatočných materiálov, s podmienkou, že reakcia prrbieha stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, tak bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými

-75spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.

Zlúčeniny so vzorcom 1, ktoré majú bázický charakter, môžu tvoriť rôzné soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď musia byť takéto soli farmaceutický prijateľné pre aplikáciu u zvierat, je často výhodné najprv izolovať zlúčeninu so vzorcom 1 z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom jednoducho premeniť túto soľ na zlúčeninu vo forme voľnej bázy reakciou s alkalickým činidlom a potom premeniť voľnú bázu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázickej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s kyselinou sa ľahko pripravia reakciou bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej organickej alebo anorganickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Po odparení rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná pevná soľ. Požadovaná adičná soľ s kyselinou môže byť taktiež vyzrážaná z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním vhodnej organickej alebo anorganickej kyseliny do roztoku. Katiónové soli zlúčenín so vzorcom 1 sa pripravia podobne s výnimkou reakcie karboxylovej skupiny s vhodným katiónovým činidlom, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík, amónium, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, N-metylglukamín (meglumín), etanolamín, trometamín alebo dietanolamín.

Zlúčeniny so vzorcom 1, 12 a 6 a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty (tu spoločne označované ako terapeutické zlúčeniny) môžu byť podávané orálne, transdermálne) napríklad v náplastiach), parenterálne alebo lokálne. Výhodné je orálne podanie. Vo všeobecnosti, zlúčeniny

-76so vzorcom 1, 12 a 6 a ich farmaceutický prijateľné' soli a solváty sú najvýhodnejšie podané v dávkach od približne 1,0 mg do približne 500 mg na deň, výhodnejšie od približne 1,0 mg do približne 100 mg na deň, v jednej alebo vo viacerých dávkach. Terapeutické zlúčeniny budú podávané v denných dávkach v rozmedzí od približne 0,01 do približne 10 mg na kg telesnej hmotnosti a deň, v jednej alebo vo viacerých dávkach. Môžu nastať odchýlky od týchto dávok podľa hmotnosti a stavu ’ liečenej osoby a podľa vybraného spôsobu podania.

V niektorých prípadoch sú vhodné dávky nižšie ako je uvedený dolný limit, zatiaľčo v iných prípadoch môžu byť vhodné dávky vyššie ako je uvedený horný limit bez toho, aby spôsobili akékoľvek škodlivé účinky, s podmienkou, že takéto vyššie dávky musia byť najprv rozdelené do niekoľkých menších denných dávok.

Terapeutické zlúčeniny môžu byť podané samostatne alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami jedným z dvoch uvedených spôsobov, a takéto podanie môže byť uskutočnené v jednej dávke alebo vo viacerých dávkach. Presnejšie, nové terapeutické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané v rôznych dávkových formách, t.z. môžu byť kombinované s rožnými farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, kapsúl, pastiliek, toboliek, zdravotných cukríkov, práškov, sprejov, krémov, obkladov, čípkov, želé, gélov, pást, pleťových mliek, mastí, elixírov, sirupov a podobne. Medzi takéto nosiče patria pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. okrom toho môžu byť orálne farmaceutické prostriedky sladené a/alebo ochutené.

Na orálne podanie môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný,

-77uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycín, spoločne s rôznymi činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty, spoločne s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská živica. Pri tabletovaní sa taktiež veľmi často používajú lubrikačné činidlá ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť taktiež použité ako náplne v želatínových kapsuliach; výhodnými materiálmi pre tento účel sú laktóza a mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď sú vodné suspenzie a/alebo elixíry požadované pri orálnom podaní, tak môže byť aktívna zložka kombinovaná s rožnými sladidlami alebo chuťovými korigens, farbivami a, pokiaľ je to žiadúce, emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, a riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podanie môžu byť použité roztoky terapeutickej zlúčeniny v sézamovom alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť podľa potreby pufrované a kvapalné riedidlo by malo byť izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne injekcie. Olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a podkožné injekcie. Príprava všetkých takýchto roztokov v sterilných podmienkach je ľahko uskutočnená štandardnými farmaceutickými technikami známými odborníkom v odbore.

Taktiež je možné podať terapeutické zlúčeniny lokálne a toto môže byť uskutočnené pomocou krémov, želé, pást, mastí a podobne, v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.

-78 Terapeutické zlúčeniny môžu byť taktiež podané cicavcom iným ako je človek. Dávka podaná cicavcovi bude závisieť od druhu cicavca a od typu liečeného ochorenia alebo poruchy. Terapeutické zlúčeniny môžu byť podané cicavcom vo forme kapsúl, bólov, tabliet alebo kvapalín. Terapeutické zlúčeniny môžu byť taktiež podané cicavcom injekčné alebo pomocou implantátov. Takéto prostriedky sú pripravené bežnými spôsobmi v súlade s bežnou veterinárnou praxou. Alternatívne môžu byť terapeutické zlúčeniny podané v krmive a pre tento účel môže byť pripravené koncentrované potravinové aditívum vhodné pre zmiešanie s normálnym krmivom.

Na kombinovanú liečbu a farmaceutické prostriedky, ktoré tu boli opísané, môžu byť účinné množstvá zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a chemoterapeutického alebo iného činidla použiteľného pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu (napríklad iného antiproliferačného činidla, antiangiogénneho činidla, inhibítora prenosu signálu alebo zosilovača imunitnej reakcie) určené odborníkom v odbore podľa účinných množstiev zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a známych alebo opísaných účinných množstiev chemoterapeutického alebo iného činidla. Prostriedky a spôsoby podnia takýchto terapií a prostriedkov môžu byť založené na tu uvedených informáciách pre prostriedky a terapie obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu ako jediné aktívne činidlo, a na informáciách poskytnutých s chemoterapeutickým alebo iným činidlom.

Zlúčeniny so vzorcom 1 sú aktívne ako inhibítory farnesylácie Ras a sú použité pri liečbe nádorov a pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane ľudí.

Aktivita zlúčenín so vzorcom 1 ako inhibítorov farnesylácie Ras môže byť určená ich schopnosťou, v porovnaní s kontrolou,

-79inhibovať Ras farnesyl transferázu in vitro. Príklad takéhoto postupu je uvedený ďalej.

Surový prípravok ľudskej farnesyl-transferázy (Ftázy), obsahujúci cytozólovú frakciu homogenizovaného mozgového tkaniva, sa použije na testovanie zlúčenín v 96-jamkovom testovacom formáte. Cytozólová frakcia sa pripraví homogenizáciou približne 40 gramov čerstvého tkaniva v 100 ml sacharóza/MgCl/EDTA pufre (s použitím Dounce homogenizátora; 10-15 úderov), odstredením homogenizátu pri 1000 g počas 10 minút pri 4 °C, reodstredením supernatanta pri 17000 g počas 15 minút pri 4 °C, a potom odberom získaného supernatanta. Tento supernatant sa nariedi tak, aby obsahoval konečnú koncentráciu 50 mM Tris HCI (pH 7,5), 5 mM DTT, 0,2 M KC1, 20 μΜ ZnCl₂, 1 mM PMSF a znovu sa odstredí pri 178,000 g počas 90 minút pri 4 °C. Supernatant, označený surová FTáza, sa testuje na koncentráciu proteínu, rozdelí sa do podielov a uskladní sa pri -70 °C.

Test použitý na meranie in vitro inhibície ľudskej FTázy je modifikáciou testu opísaného Amersham LifeScience pre použitie ich Farnesyl transferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA) kitu (TRKQ 7010). Aktivita FTázy sa určí v objeme 100 μΐ obsahujúcom 50 mM kyseliny N-(2hydroxyetyl)piperazín-N-(2-etánsulfónovej) (HEPES), pH 7,5, 30 mM MgCl₂, 20 mM KC1, 25 mM Na₂HPO₄, 5 mM ditiotreitolu (DTT), 0,01 % Triton X-100, 5% dimetylsulfoxidu (DMSO), 20 mg surovej FTázy, 0,12 mM [3H]-farnesylpyrofosforečnanu ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LjfeScience), a 0,2 μΜ biotinylovaného Ras peptidu KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), ktorý je N-koncovo biotinylovaný na alfa amino skupine a ktorý bol syntetizovaný a prečistený HPLC. Reakcia sa začne pridaním

-80enzýmu a ukončí sa pridaním EDTA (dodanej ako STOP činidlo v kite TRKO 7010) počas 45minútovej inkubácii pri teplote 37 °C. Prenylovaný a neprenylovaný BtKTKCVJS sa zachytí pridaním 150 μΐ streptavidínom potiahnutých SPA gorálok (TRKO 7010) na jamku a inkubáciou reakčnej zmesi počas 30 minút pri okolitej teplote. Množstvo rádioaktivity naviazanej na SPA gorálky sa určí s použitím MicroBeta 1450 čítačky platní. V týchto podmienkach testu je aktivita enzýmu lineárna vzhľadom na koncentrácie prenylovej akceptorovej skupiny, BtKTKCVIS, a surovej Ftázy, a inhibícia Bt-KTKCVIS interakcie s Ftázou môže byť detekovaná. Aktivita enzýmu je saturačná vzhľadom na prenyl donora, FPP. Reakčná doba testu je taktiež lineárna.

Testované zlúčeniny sa zvyčajne rozpustia v 100% DMSO. Inhibícia aktivity farnesyltransferázy sa určí výpočtom pércenta inkorporácie tritiovaného farnesylu v prítomnosti testovanej zlúčeniny versus jeho inkorporácia v kontrolných jamkách (v neprítomnosti inhibítora). Hodnota IC₅₀, to znamená koncentrácie nutnej k produkcii polovici maximálnej farnesylácie Bt-KTKCVIS, sa určí zo získanej krivky dávkaodpoved’.

Všetky zlúčeniny uvedené v nadpisoch v nasledujúcich príkladoch boli testované na inhibičnú aktivitu vzhľadom na ľudskú farnesyl-transferázu in vitro s použitím testu opísaného vyššie a bolô zistené, že majú IC₅₀ hodnoty inhibície farnesylácie biotinylovaného KTKCVIS peptidu menšie alebo rovné 500 nM.

Nasledujúce príklady sú uvedené pre ilustráciu aspektov predkladaného vynálezu. Nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu, ktorý je definovaný v pripojených

- 81 patentových nárokoch.

Príklad 1

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ón

A) 5-bróm-3-(3-chlór-fenyl)-benzo[c]izoxazol

Do roztoku hydroxidu sodného (19,8 g, 495 mmólov) v metanole (36 ml) sa pridá 3-chlóracetonitril (17,5 ml, 149 mmólov) pri teplote 0 °C v atmosfére suchého N₂. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút, a pri rovnakej teplote sa pridá l-bróm-4-nitrobenzén (20 g, 99 mmólov) v pevnej forme. Roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín a potom sa zahrieva pri teplote spätného toku počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a MeOH sa odstráni vo vákuu. Získaný červený olej sa rozdelí na etylacetát (EtOAc) a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu, pričom sa získa svetlohnedý pevný materiál. Pevný materiál sa suspenduje v MeOH a titulná zlúčenina 1A sa vyzráža vo forme žltej pevnej látky (17,3 g, 55,9 mmólov, 56,7% výťažok), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

IB) (2-amino-5-bróm-fenyl)-(3-chlórfenyl)-metanón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 1A (22,14 g,

78,1 mmólov) v THF (300 ml) sa pridá 276 ml chloridu titanu (III) (10% hmôt.). Roztok v 20-30 % hmôt, kyseline chlorovodíkovej (HC1). Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadovej vody. THF sa odstráni zo získaného heterogénneho roztoku. Vodná zmes sa

- 82extrahuje dichlórmetánom (DCM). DCM vrstva sa postupne premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a solankou. DCM vrstva sa vysuší cez MgSCU, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu, pričom sa získa titulná zlúčenina 1B vo forme svetložltej pevnej látky (21,86 g, 70,4 mmólov, 98% výťažok). Pevná látka sa použije bez ďalšieho prečištenia.

IC) 6-bróm-4-(3-chlór-fenyl)-lH-chinolin-2-ón

Titulná zlúčenina Príkladu 1B (21,86 g, 70,4 mmólov) sa suspenduje v bezvodom toluéne (140 ml) pod atmosférou suchého N₂. Do tohto roztoku sa pridá postupne 26,7 ml (282 mmólov) anhydridu kyseliny octovej (Ac₂O), 80 ml (56,3 mmólov) trietylamínu (NEt₃) a 8,60 g (70,4 mmólov) 4dimetylaminopyridínu (DMAP). Reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote spätného toku a mieša sa pri tejto teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zrazenina sa odeberie odsatím s filtráciou. Pevná látka sa premyje etyléterom (Et₂O) a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa titulná zlúčenina Príkladu IC (21,57 g). Filtrát sa odparí a zvyšok sa suspenduje v ľadovo chladnom EtOAc so vznikom zrazeniny, čím sa získa 4,64 g titulnej zlúčeniny. Celkem sa získa 20,21 g (60,4 mmólov, 85,8% výťažok) titulnej zlúčeniny Príkladu IC, ktorá sa použije bez ďalšieho prečištenia.

ID) 6-bromo-4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolín

Titulná zlúčenina Príkladu IC (6,45 g, 19,4 mmólov) sa suspenduje v DCM (30 ml) pod atmosférou suchého N₂. Do tejto suspenzie sa pridá trimetyloxóniumtetrafluoroboritán (BF₄0Me₃, 2,99 g, 202 mmólov). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0 °C a pridá sa 10% vodný roztok NaOH (40 ml). Reakčná zmes sa nechá

- 83 zahriáť na izbovú teplotu a mieša sa počas 6 hodín a potom sa rozdelí na DCM a vodu. DCM vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa 6,11 g surového produktu. Tento produkt sa prečistí chromatografiou s DCM ako eluens a získa sa titulná zlúčenina Príkladu ID vo forme žltej pevnej látky, 5,23 g (15 mmólov, 78% výťažok).

CI-MS: m/z 348/350 • Λ

IE) [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(6-chlórpyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 1D (1,47 g, 348,6 mmólov) v THF (10 ml) sa po kvapkách pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 1,58 ml) pri teplote -78 °C pod atmosférou suchého N₂. Po miešaní pri -78°C počas 30 minút sa pridá roztok (6chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanónu (582,7 mg, 2,64 mmólov) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa 15 hodín. Do zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho pri teplote 0 °C. THF sa odstráni zo získaného heterogénneho roztoku. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom (CHCI3). Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Ten sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 1E vo forme žltej pevnej látky (943 mg, 1,92 mmólu, 73% výťažok).

CI-MS: m/z 491,1, 493,1 [M + 1]

IF) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3 H-im i daz o 1-4-y 1)-metyl] -1 H-chinolin-2-ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 1E (4,67 g,

-849,53 mmólov) v THF (340 ml) sa po kvapkách pridá koncentrovaný chlorovodík (HC1, 14 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C 5 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa THF odstráni. pH vodného roztoku sa upraví na pH = -9 pomocou 40% vodného roztoku NaOH a extrahuje sa niekoľkokrát CHC1₃₎Kombinovaná organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 1 vo forme špinavobielej pevnej látky (2,46 g, 5,17 mmólov, 54 % výťažok).

CI-MS: m/z 476,8

Príklad 2

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3mety 1-3 H-imidazol-4-y l)-metyl]-l -metyl- lH-chinolin-2-ón

Do roztoku 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl- lH-chinolin-2-ónu (351 mg, 0,737 mmólu) v THF (15 ml) sa pridá 40% vodný roztok NaOH (2 ml), benzyltrietylamónium,chlorid (84 mg, 0,369 mmólu) a roztok metyljodidu (0,078 ml, 1,25 mmólu) v THF (4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 4 hodiny a potom sa rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (200,3 mg, 0,408 mmólu, 55 % výťažok).

CI-MS: m/z 491,1

- 85 Príklad 3

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l -metyl- lH-chinolin-2-ón

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ón (2 g, 4,08 mmóly) sa rozpustí v 25 ml tionylchloridu (SOC1₂) a mieša sa pri izbovej teplote pod atmosférou suchého N₂ 2 hodiny. Tionylchlorid sa odstráni počas redukovaného tlaku. Surový chlorid sa odoberie v toluéne a zahustí sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa rozpustí v THF (20 ml) a týmto roztokom sa nechá prebublávať amoniak (NH₃) počas 30 minút. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou NH₃ počas 15 hodín. Po odstránení THF sa získaná zmes rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa hnedá pevná látka. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéle s CHC1₃, a potom MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1:99:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (1,065 g, 2,02 mmóly, 50 % výťažok).

C.I. m/z 490,2, 492,2 [M+l]

Príklad 4 a Príklad 5

Separácia enantiomérov 6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- 1-metyllH-chinolin-2-ónu

Titulná zlúčenina Príkladu 3, 6-[amino-(4-chlór-fenyl)(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-etinyl-fenyl) -1 - mety 1lH-chinolin-2-ón (159 mg), sa separuje na jej enantioméry a

- 86prečistí sa vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou cez

CHIRALCEL™ OD (Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka,

Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 pm; eluens:

hexán/etanol/metanol/dietylamín 80/10/10/0,02; 25 °C). V týchto podmienkach sa získa 28 mg rýchlejšie eluujúceho enantioméru A (Príklad 4) a 3 mg pomaljšie eluujúceho enantioméru B (Príklad 5). Obidva enantioméry majú optickú čistotu >97%.

Príklad 6

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl- 1Hchinolin-2-ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 1, 4-(3-chlórfenyi)-6-[(6-chlórpyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyI-3H-imidazol4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu (100 mg, 0,210 mmólu), v DMF (2 ml) sa pridá NaCl (8 mg), uhličitan cézny (CS₂CO₃, 103 mg, 0,315 mmólu) a (brómmetyl)-cyklopropán (0,041 ml, 0,420 mmólu). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 hodín. Pridajú sa ďalšie 0,041 ml (brómmetyl)cyklopropánu a 100 mg Cs₂CO₃. Reakčná zmes sa zahrieva pri 60 °C počas 1 hodiny a potom sa rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO4 a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (3:97:0) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (25 mg, 22 % výťažok).

CI-MS: m/z 531,1, 533,1 [M+1]

- 87 Príklad 7

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fény 1)-1 -cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hy droxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-y l)-mety 1-1-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón (400 mg, 0,75 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3 H-imidazol-4-y l)-metyl]-1-méty 1-1 H-chinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, 137 mg (0,26 mmólu, 34% výťažok).

C.I. m/z 530,1, 532,1 [M+l]

Príklad 8

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-izobutyl-lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 6 sa l-bróm-2-metylpropán (0,041 ml, 0,42 mmólu) použije namiesto (brómmetyl)cyklópropánu. Alkylácia 4-(3-chlórfenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu (99,8 mg, 0,21 mmólu) vedie k získaniu titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, 20 mg (0,03 8 mmólu, 18% výťažok).

C.I. m/z 533,1, 535,1 (M+l)

-88 Príklad 9 ,4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1E sa z 6-bróm-4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-ehinolínu (2,89 g, 8,31 mmólov) a (5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metanónu (1,47 g, 6,65 mmólov) získa 4,05 g surového 4-(3chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanolu.

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa získaný 4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(6-chlórpyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina, 1,02 g (2,14 mmóly, 26% výťažok).

C.I. m/z 477,1, 479,1 [M+l]

Príklad 10

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l -metyl-lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3-chlórfenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl-lH-chinolin-2-ón (230 mg, 0,485 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-lH-chinolin-2-ónu, sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, 195 mg (0,40 mmólu, 81% výťažok).

-89Príklad 11

6-[amino-(5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1 -metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlórpyridin-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l- ' · cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón (170 mg, 0,35 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl- 1Hchinolin-2-ónu, a získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, 69 mg (0,14 mmólu, 40% výťažok).

C.I. m/z 490,0 [M+l] .

Príklad 12

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]- 1-cyklopropylmetyl-lHchinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 6 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlórpyridin-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lHchinolin-2-ón (550 mg, 1,16 mmólu) sa použije namiesto 4-(3chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-y 1)-hydroxy-(3-mety 1-3 Himidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina, 57 mg, (0,11 mmólu, 9% výťažok).

C.I. m/z 531,1 [M+l]

- 90Príklad 13

6-[amino-(5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4y l)-metyl]-4-(3-chlór-feny 1)- 1-cyklopropy lmetyl-1 H-chinolin-2ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade ’3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlórpyridin-2-yl)-hydroxy-(3-mehyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lcyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón (258 mg, 0,486 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lHchinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (112 mg, 0,21 mmólu, 43% výťažok).

C.I. m/z 530,0 [M+l]

Príklad 14

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-cyklopropylamino-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-1Hchinolin-2-ón

Na prípravu príslušného chloridu sa použije rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-1 -metyl-lH-chinolin-2-ón (55 mg, 0,112 mmólu) ša použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpy ridin-3-yl)-hydroxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metyl]-lHchinolin-2-ónu. Získaný chlorid sa rozpustí v DMF (8 ml). Do tohto roztoku sa pridá uhličitan draselný (K₂CO₃) a cyklopropylamín (0,049 ml, 0,786 mmólu). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 15 hodín a potom sa rozdelí na CHCI3

-91 a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOHCHC1₃-NH₄OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (19 mg, 0,036 mmólu, 32 % výťažok).

C.I. m/z 529,9 [M+l] , Príklad 15

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-cyklopropylamino-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 14 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlórpyridin-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón (52 mg, 0,098 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)hydroxy-(3-metyl-3 H-imidazol-4-y l)-mety 1] -1-mety 1-1Hchinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (24 mg, 0,042 mmólu, 43 % výťažok).

C.I. m/z 569,9 [M+l]

Príklad 16

6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-4-(3,5-dichlór-fenyl)-l-metyl- lH-chinolin-2-ón

16A) 6-bróm-4-(3,5-dichlór-fenyl)- lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v

- 92 Príklade IC s tou výnimkou, že (2-amino-5-brómfenyl)-(3,5dichlór-fenyl)-metanón (1,50 g, 4,35 mmóly) sa použije namiesto (2-amino-5-bróm-fenyl)-(3-chlór-fenyl)-metanónu a získa sa titulná zlúčenina 16A vo forme bielej pevnej látky,

1,61 g (100% výťažok).

16B) 6-bróm-4-(3,5-dichlór-fenyl)-2-metoxy-chinolín

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade ID s tou výnimkou, že 6-bróm-4-(3,5-dichlór-fenyl)lH-chinolin-2-ón (6,42 g, 17,4 mmólov) sa použije namiesto 6bróffi-4-(3-chlór-fenyl)-lH-chinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina 16B vo forme bielej pevnej látky, 3,47 g, (52 % výťažok).

16C) [4-(3,5-dichlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(6chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)inetanol

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade IE sa z 6-bróm-4-(3,5-dichlórfenyl)-2-metoxychinolínu (1,88 g, 4,91 mmóly) a (6-chlór-pyridin-3-yl)-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanónu (0,94 g, 4,27 mmóly) získa titulná zlúčenina 16C vo forme žltej pevnej látky (0,885 g, 39,5 % výťažok).

16D) 4-(3,5-dichlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v

Príklade 1F sa [4-(3,5-dichlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl](6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3 H-imidazol-4yl)-metanol (886 mg, 1,68 mmólu) spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina 16D. Táto zlúčenina sa použije v ďalšej

-93 reakcii bez ďalšieho prečistenia.

16E) 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3,5-dichlór-fenyl)-1-metyl- 1Hchinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3,5-dichlórfenyl)-6-[(6-chlórpy ridin-3-y 1)-hydroxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metyl]-lHchinolin-2-ón (1,68 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlórfeny l)-6-[(6-chlór-pyridin-3-y l)-hy droxy-(3-metyl-3 H-imidazol4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina 16E vo forme bielej pevnej látky, 3 88,6 mg (44% výťažok pre 16D a 16E).

C.I. m/z 525,0, 527,0 [M+l]

Príklad 17

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-4-(3,5-dichlór-fenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 3 s tou výnimkou, že 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)-metyl]-4-(3,5-dichlórfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón (298,6 mg, 0,567 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metyl] -1 -mety 1-1Hchinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, 40 mg (0,076 mmólu, 13% výťažok).

C.I. m/z 523,9, 526,0 [M+l]

-94Príklad 18

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3metyl-3 H-imidazol-4-y 1)-metyl] -1 -metyl- lH-chinolin-2-ón

18A)[4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(5chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 1E sa z 6-bróm-4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (1,0 g, ,1,87 mmólu) a (5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metanónu (170 mg, 3,44 mmolu) pripraví titulná zlúčenina 18A vo forme žltej pevnej látky (919 mg, 65 % výťažok). ,

C.I. m/z 507,1 [M+l]

18B) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 1F sa [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(5chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol (740 mg, 1,49 mmólu) spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina 18B vo forme žltej pevnej látky, 469,2 mg (0,97 mmólu, 65 % výťažok).

C.I. m/z 483,9 [M+l]

18C) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký ' postup ako je postup opísaný v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór

-95tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lHchinolin-2-ón (76 mg, 0,157 mmólu) sa použije namiesto 4-(3chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu, a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, 49 mg (0,10 mmólu, 63 % výťažok).

C.I. m/z 497,9 [M+l]

Príklad 19

6-[amino-(6-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1 -metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v Príklade 3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlórtiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl] -1metyl-lH-chinolin-2-ón (69 mg, 0,139 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky, 14 mg (0,028 mmólu, 20 % výťažok).

C.I.. m/z 523,9, 526,0 [M+l]

Príklad 20

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl-lHchinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako je postup opísaný v

Príklade 3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlórtiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl] -1 -96metyl-lH-chinolin-2-ón (75 mg, 0,155 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina (15 mg, 20% výťažok).

C.I. m/z 536,2, 538,2 [M+l]

Príklad 21

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(3-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

A) [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(3chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol

Postupom podľa Príkladu IE sa zo 6-bróm-4-(3-chlórfenyl)-2-metoxy-chinolínu (300 mg, 0,859 mmólu) a (3-chlórtiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanónu (230 mg, 1,032 mmólu) získa titulná zlúčenina 21A vo forme žltej pevnej látky (218,5 mg, 51 % výťažok).

2IB) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(3-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(3-chlór-tiofen-2yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol (208 mg, 0,42 mmólu) spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina 21B vo forme žltej pevnej látky (164,7 mg, 81 % výťažok).

-9721 C) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(3-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(3-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metylj-lH-chinolin-2-ón (164,7 mg, 0,342 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lHchinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (70 mg, 41% výťažok).

C.I. m/z [M+l]

Príklad 22

6-[amino-(3-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1 -metyl- lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(3-chlór-tiofen-2-yl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-1-metyl- 1Hchinolin-2-ón (65 mg, 0,13 mmólu) sa použije namiesto 4-(3chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (4,7 mg, 7% výťažok).

C.I. m/z 459,0 [M+l]

-98 Príklad 23

6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ón

23A) 6-bróm-4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolín

Do suspenzie 6-bróm-4-(3-etoxy-fenyl)-lH-chinolin-2ónu (7,4 g, 21,5 mmólov) v 60 ml dichlóretánu sa pridá trimetyloxóniumtetrafluoroboritán (BF₄0Me₃, 3,66 g,

24,7 mmólov). Získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Po ochladení na 0 °C sa po kvapkách pridá 60 ml 10% vodného roztoku NaOH. Reakčná zmes sa mieša ďalších 6 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa rozdelí na dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu a získa sa špinavobiela pevná látka. Pevná látka sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle s elúciou dichlórmetánom a získa sa titulná zlúčenina 23A vo forme bielej pevnej látky (4,48 g, 58% výťažok).

23B) (5-chlór-tiofen-2-yl)-[4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxychinolin-6-yl]-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)-metanol

Postupom podľa Príkladu 1E sa z 6-bróm-4-(3-etoxyfenyl)-2-metoxy-chinolínu (800 mg, 2,23 mmólu) a (5-chlórtiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanónu (610 mg, 2,68 mmólu) pripraví titulná zlúčenina 23B (810 mg, 72% výťažok).

23C) 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F

-99sa (5-chlór-tiofen-2-y 1)-[4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6yl]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol (810 mg, 1,60 mmólu) spracuje HC1 vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina (578 mg, 74 % výťažok).

C.I. m/z 492,1 [M+l]

Príklad 24

6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4y l)-metyl]-4-(3-etoxy-fény 1) -1-metyl- lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)- lH-chinolin-2-ón (578,4 mg, 1,18 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (241 mg, 40,4% výťažok).

C.I. m/z 506,2 [M+l]

- 100Príklad 25

Amino-(5-chlór-tiofen-2-y 1)-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-y lamety l]-4-(3-etoxy-feny 1)-1-metyl- lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 3 s tou výnimkou, že 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón (240 mg, 0,47 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyridin-3-y l)-hy droxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metylJ-1metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (196 mg, 82% výťažok).

C.I. m/z 505,1, 507,2 [M+l]

Príklad 26

6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-(3-etoxy-fenyl)- lH-chinolin-2-ón

26A) (6-chlór-pyridin-3-yl)-[4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxychinolin-6-yl]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1E sa z 6-bróm-4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (2 g, 5,59 mmólov) a (6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metanónu (1,48 g, 6,70 mmólov) pripraví titulná zlúčenina 26A (1,458 g, 52% výťažok).

26B) 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa (6-chlór-pyridin-3-yl)-[4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolin-101 6-yl-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol (1,458 g, 2,92 mmólov) spracuje HC1 vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina (1,21 g, 85% výťažok).

C.I. m/z 487,2 [M+1]

Príklad 27

6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydŕoxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)- l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl-4-(3-etoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ón (80,6 mg, 0,166 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (43 mg, 52 % výťažok).

C.I. m/z 501,2 [M+1]

Príklad 28

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-l -metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 3 s tou výnimkou, že 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl-4-(3-etoxy-fenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2ón (20 mg, 0,04 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-1-metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (4,5 mg, 22,5% výťažok).

C.I. m/z 501,2 [M+1]

- 102 Príklad 29

6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)- 1-izobutyl- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 8 sa z 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl-4-(3-etoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ónu (50 mg, 0,103 mmólu) a 1 -bróm-2-metylpropánu (0,022 ml, 0,206 mmólu) pripraví titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (24 mg, 40 % výťažok).

C.I. m/z 543,3 [M+l]

Príklad 30

6-[(6-chlór-pyridin-3-y 1)-hydroxy-(3-metyl-3 H-imidazol4-yl)-metyl]-l -cyklopropylmety 1-4-(3-etoxy-fenyl)-1 H-chinolin-

2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 8 sa z 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ónu (50 mg, 0,103 mmólu) a (brómmetyl)cyklopropánu (0,020 ml, 0,206 mmólu) pripraví titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (4 mg, 7% výťažok).

C.I. m/z 541,3 [M+l]

Príklad 3 1

6-[(5'-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-metoxy-fenyl)-l-metyl- lH-chinolin-2-ón

A) (5-chlór-tiofen-2-yl)-[2-metoxy-4-(3-metoxy-fenyl)- 103chinolin-6-y 1]-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metanol

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade IE sa z 6-bróm-4-(3-metoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (1 g, 2,91 mmólu) a (5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metanónu (0,78 g, 3,49 mmólov) pripraví titulná zlúčenina 31A (1,147 g, 80,2% výťažok).

C.I. m/z 492,1 [M+l]

31B) 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-metoxy-fenyl)- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa (5-chlór-tiofen-2-yl)-[4-(3-metoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolin6-yl]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol (1,14 g, 2,34 mmólov) spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina 31B (1,12 g, 100% výťažok).

C.I. m/z 478,1 [M+l]

- 10431 C) 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-metoxy-fény 1)-1 -mety 1-1 H-chinolin2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-metoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ón (1,12 g; 2,34 mmólov) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl-lH-chinolin-2-ónu a získajú sa (po chromatografickom prečistení) dve zlúčeniny. Frakcia s vyššou Rf hodnotou obsahuje titulnú zlúčeninu Príkladu 31 vo forme bielej pevnej látky (422 mg, 36,7% výťažok).

C.I. m/z 492,1 [M+1]

Príklad 32

6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-metoxy-(3-metyl-3H-imidazol-4y 1)-metyl]-4-(3-metoxy-fény 1)- l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Z reakcie v Príklade 31C obsahuje frakcia s nižšou hodnotou Rf titulnú zlúčeninu Príkladu 32 vo forme bielej pevnej látky (50 mg, 4,2% výťažok).

C.I. m/z 506,2 [M+1]

Príklad 33

6-[amino-(5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-metoxy-fény 1)-1 -metyl-1 H-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 3 s tou výnimkou, že 6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-nietyl-3H- 105 imidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-metoxy-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin2-ón (43 mg, 0,087 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlórfenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (18 mg, 42% výťažok).

C.I. m/z 493,1 [M+l]

Príklad 34

6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-metyl]-4-(3-izopropoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ón

34A) 3-(6-bróm-2-metoxy-chinolin-4-yl)-fenol

Do roztoku 6-bróm-4-(3-metoxy-fenyl)-2-metoxychinolínu (1,31 g, 3,81 mmólov) v dichlórmetáne (CH₂C1₂, 30 ml) sa pridá roztok Bbr₃ v CH₂C1₂ (IM, 11,4 ml, 11,4 mmólov) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na okolitú teplotu a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa naleje do vody. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa. Získa sa titulná zlúčenina Príkladu 34A (640 mg, 41% výťažok).

34B) 6-bróm-4-(3-izopropoxy-fenyl)-'2-metoxy-chinolín

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 34A (460 mg, 1,39 mmólä) v DMF (10 ml) sa pridá uhličitan cézny (Cs₂CO₃, 906 mg, 2,78 mmólov) a izopropylbromid (0,458 ml, 4,88 mmólov). Reakčná zmes sa mieša pri okolitej teplote počas 15 hodín. Pridá sa ďalších 0,041 ml (brommetyl)-cyklopropánu a 100 mg Cs₂CO₃. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 1 hodiny a potom sa rozdelí na etyléter a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo

-106vákuu. Získa sa surová titulná zlúčenina Príkladu 34B (458 mg, 89% výťažok).

CI-MS: m/z 372,1, 374,1 [M+l]

34C) 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[4-(3-izopropoxy-fenyl)-2metoxy-chinolin-6-yl]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metänol

Rovnakým postupom ako je postup opísaný'v Príklade 1E sa z 6-bróm-4-(3-izopropoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (238,4 mg, 0,640 mmólu) a (6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metanónu (156 mg, 0,705 mmólu) pripraví titulná zlúčenina 34C (80 mg, 24% výťažok).

34D) 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-izopropoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[4-(3-izopropoxy-fenyl)-2-metoxychinolin-6-yl]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol (75 mg, 0,14 mmólu) spracuje HC1 vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina (20 mg, 27% výťažok).

C.I. m/z 581,0 [M+l]

- 107 Príklad 35

6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-hydroxy-fenyl)-l-metyl- lH-chinolin-2-ón

Postupom podľa Príkladu 34A sa titulná zlúčenina Príkladu 31 (100 mg, 0,203 mmólu) spracuje Bbr₃ v CH₂C1₂(1 M;· 1,02 ml, 1,02 mmólu) a získa sa titulná zlúčenina (64 mg, 67% výťažok).

C.I. m/z 478,1 [M+l]

Príklad 36

4-(3-chlór-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-metyl)-lmetyl- lH-chinolin-2-ón

36A) [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-dipyridin-3-yl-metanol

Postupom podľa Príkladu 1E sa z 6-bróm-4-(3-metoxyfenyl)-2-metoxy-chinolinu (400 mg, 1,15 mmólu) a di-pyridin-3yl-metanónu (232 mg, 1,26 mmólu) pripraví titulná zlúčenina 36A (303 mg, 58% výťažok).

C.I. m/z 454,0, 456,0 [M+l]

- 108 36Β) 4-(3-chlór-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-ylmetyl)-lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-di-pyridin-3-ylmetanol (300 mg, 0,66 mmólu) spracuje HC1 vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina (290 mg, 100% výťažok).

C.I. m/z 581,0 [M+l]

36C) 4-(3-chlór-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-ylmetyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-ylmetyl)-lH-chinolin-2-ón (78 mg, 0,178 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 36C vo forme bielej pevnej l.átky (23 mg, 29% výťažok).

C.I. m/z 454,2 [M+l] .

- 109Príklad 3 7

4-(3-etoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-metyl)-1 metyl-lH-chinolin-2-ón

7A) [4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-dipyridin-3-yl-metanol

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1E sa z 6-bróm-4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (400 mg, 1,11 mmólu) a di-pyridin-3-yl-metanónu (225 mg, 1,22 mmólu) pripraví titulná zlúčenina 37A (212 mg, 41,2% výťažok).

C.I. m/z 464,1 [M+l]

37B) 4-(3-etoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-ylmetyl)-lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa [4-(3-etoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-di-pyridin-3-ylmetanol (212 mg, 0,457 mmólu) spracuje HC1 vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina (91 mg, 44,3% výťažok).

C.I. m/z 450,1 [M+l]

37C) 4-(3-etoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-ylmetyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3-etoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-ylmetyl)-lH-chinolin-2-ón (91 mg, 0,202 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazo-4-yl)-metylJ-1 H-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 37C vo forme bielej pevnej látky (12 mg, 13% výťažok).

-noC.I. m/z 464,1 [M+l]

Príklad 38

4-(3-chlór-fenyl)-6-[hydroxy-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)chinolin-3-yl-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

38A) [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-metanol

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1E sa z 6-bróm-4-(3-metoxy-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (233 mg, 0,668 mmólu) a (chinolin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metanónu (232 mg, 1,26 mmólu) pripraví titulná zlúčenina 38A (81 mg, 24% výťažok).

C.I. m/z 507,1 [M+l]

38B) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-chinolin-3-yl-metyl]-lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa titulná zlúčenina 38A (81 mg, 0,16 mmólu) spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 38B (56,4 mg, 71 % výťažok).

C.I. m/z 493,0, 495,0 [M+l]

38C) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol4-yl)-chinolin-3-yl-metyl]- l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-metyl-lH-chinolin-2-ón (56,4 mg,

0,115 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór- 111 pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lHchinólin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 38C vo forme bielej pevnej látky (31 mg, 53% výťažok).

C.I. m/z 507,2 [M+l]

Príklad 39

6-[amino-(3-métyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-ylmetyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 3 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ón (26 mg, 0,0514 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6[(6-chlór-pyridin-3-y 1)-hydroxy-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (8,3 mg, 32% výťažok).

C.I. m/z 506,2 [M+l]

Príklad 40

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-imidazol-l-ylmetyl]-I-metyl- IH-chinolin-2-ón

40A) [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(5chlór-tiofen-2-yl)metanón

Do roztoku 6-bróm-4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (500 mg, 1,43 mmólu) v THF (2 ml) sa po kvapkách pridá nbutyllítium (2,5 M v hexáne, 0,63 ml, 1,58 mmólu) pri teplote 78 °C pod atmosférou suchého N₂. Po miešaní pri -78 °C počas 30 minút sa pridá roztok metoxy-metylamidu kyseliny 5chlór-tiofen-2-karboxylovej (440 mg, 2,15 mmólov) v THF

- 112(1 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na okolitú teplotu a mieša sa počas 15 hodín. Do zmesi sa pri teplote 0 °C pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. THF sa odstráni zo získaného heterogénneho roztoku. Vodný roztok sa extrahuje chloroformom (CHCI3). Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 40A (273,5 mg, 46% výťažok).

CI-MS: m/z 414,0 [M+l]

40B) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-karbonyl)-llH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F [4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(5-chlór-tiofen-2yl)-metanón (273 mg, 0,66 mmólu) spracuje HCI vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 40B vo forme bielej pevnej látky (145 mg, 53% výťažok).

C.I. m/z 413,0, 415,0 [M+l]

-11340C) 4-(3-chlór-fenyl)-6-(5-chlór-tiofen-2-karbonyl)-lmetyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-(5-chlór-tiofen-2-karbonyl)-1lH-chinolin-2-ón (56 mg, 0,14 mmólu) sa použije namiesto 4(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 40C vo forme bielej pevnej látky (58 mg, 100% výťažok).

C.I. m/z 413,9 [M+l]

40D) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór~tiofen-2-yl)-hydroxymetyl]-1 -metyl- lH-chinolin-2-ón

Do suspenzie 4-(3-chlór-fenyl)-6-(5-chlór-tiofen-2karbonyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ónu (58 mg, 0,154 mmólu) v MeOH (1 ml) sa pridá borohydrid sodný vo forme pevnej látky (NaBH₄, 7 mg, 0,185 mmólu) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a potom sa rozdelí na chloroform a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa špinavobiela pevná látka (49 mg , 78,5% výťažok).

40E) 6-[chlór-(5-chlór-tiofen-2-yl)-metyl]-4-(3-chlórfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

Do roztoku 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)hydroxy-metyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-ónu (49 mg,

0,12 mmólu) v CH₂C1₂ (0,5 ml) sa po kvapkách pridá tionylchlorid. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas hodín. Tionylchlorid sa odstráni pri redukovanom tlaku.

Surový chlorid sa odeberie v toluéne a zahustí sa vo vákuu a

-114získa sa žltá pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

40F) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-imidazol1-yl-metyl]-1-metyl- lH-chinolin-2-ón

Surový produkt z Príkladu 40E sa rozpustí v acetonitrile (CH₃CN, 1 ml). Do tohto roztoku sa pridá imidazol (29 mg, 0,42 mmólu) a K₂CO₃ (58 mg, 0,42 mmólu). Zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku počas 15 hodín a potom sa rozdelí na chloroform a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,2) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina (17 mg, 30% výťažok pre dva stupne).

CI-MS: m/z 398,0, 400,0 [M - C₃H₃N₂ (imidazol)].

Príklad 41

6-[benzo[b]tiofen-2-yl-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón

A) Benzo[b]tiofen-2-yl-[4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxychinolin-6-yl]-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)-metanol

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade IE sa z 6-bróm-4-(3-chlórfenyl)-2-metoxy-chinolínu (273 mg, 0,784 mmólu) a benzo[b]tiofen-2-yl-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metanónu (247 mg, 1,01 mmólu) pripraví titulná zlúčenina 41A (248 mg, 62% výťažok).

C.I. m/z 507,1 [M+l]

41B) 6-[benzo[.b]tiofen-2-yl-hydroxy-(3-metyl-3H-115imidazol-4-yl)-mety 1)-4-(3-chlór-fény 1)- lH-chinolin-2-ón

Rovnakým postupom ako je postup opísaný v Príklade 1F sa benzo[b]tiofen-2-yl-[4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6yl]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl) (147,2 mg, 0,287 mmólu) spracuje HC1 vo vodnom roztoku THF a získa sa titulná zlúčenina 41B vo forme žltého pevného materiálu (40 mg, 28% výťažok).

C) 6-[benzo[b]tiofen-2-yl-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-mety 1)-4-(3-chlór-feny 1)-1-metyl-lH-chinolin-2ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 2 s tou výnimkou, že 6-[benzo[b)tiofen-2-yl-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-lH-chinolin-2-ón (40 mg, 0,08 mmólu) sa použije namiesto 4-(3-chlór-fenyl)-6[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl)-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (5,3 mg, 13% výťažok).

C.I. m/z 512,1 [M+l]

Príklad 42

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-lH-chinolin-2-ón

Do 6-bróm-4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (20,95 g, 42,76 mmólov) v toluéne (150 ml) pod atmosférou suchého

N₂, sa po kvapkách pridá tionylchlorid (31,19 ml, 427 mmólov).

Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 85 °C počas 15 hodín.

Rozpúšťadlo a nadbytok tionylchloridu sa odstráni pri redukovanom tlaku. Surový chlorid sa odoberie v toluéne a

- 116zahustí sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa rozpustí v THF (10 ml) a týmto roztokom sa pri -78 °C nechá prebublávať plynný amoniak (NH₃) počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou N₂ počas ďalšej 1,5 hodiny. Po odstránení THF sa zmes produktov rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový produkt. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle š CHC1₃ a potom s MeOH-CHCl₃NH₄OH (2:98:0,1 až 7:93:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina (17,89 g, 88% výťažok).

C.I. m/z 473,8 [M+l]

Príklad 43

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[(4-metoxybenzylidén)-amino]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lcyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón

43A) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[(4metoxy-benzylidén)-amino]-(3-metyl-3H-imidazoI-4-yl)-metyl]lH-chinolin-2-ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 42 (11,89 g, 25,03 mmólov) v kyseline octovej (75 ml) sa po kvapkách pridá panizoaldehyd (6,09 ml, 50,06 mmólov). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín a potom sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 10 ml hydroxidu amónneho a potom etylacetát. Po separácii sa organická vrstva premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový produkt. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOHCHC13-NH₄OH (1:99:0,1 až 5:95:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 43A vo forme bielej pevnej látky

-117(11,58 g, 78% výťažok).

CI-MS: m/z 594,1, 596,1 [M+l]

43B) 4-(3-chlór-fenyl-2-yl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[(4metoxy-benzy lidén)-amino]-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metyl]l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 43A (10,78 g, 18,14 mmólov) v THF (2,5 ml) sa pridá (brómmetyl)cyklopropán (2,42 ml, 24,96 mmólov), benzyltrietylamóniumchlorid (2,59 g, 11,34 mmólov), jodid sodný (0,85 g, 5,67 mmólov) a roztok 40% vodného NaOH (30 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri 65 °C počas 4 hodín a potom sa THF odstráni. Zmes sa rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1,5:98,5:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (8,49 g, 13,10 mmólov, 72% výťažok).

CJ-MS: m/z 648,1 [M+l]

Príklad 44 a Príklad 45 (+) a (-) enantioméry 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyridin-3-yl)-[(4-metoxy-benzyliďén)-amino]-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl] -1 -cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2-ón

Titulná zlúčenina Príkladu 43 (1,322 g) sa separuje na svoje enantioméry a prečistí sa vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou na CHIRALCEL™ OD (Daicel Chemical

Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 gm; eluens:

hexán/etanol/metanol/dietylamín 80/10/10/0,1; 25 °C). Pri

- 118týchto podmienkach sq získa 0,595 g rýchlejšie eluujúceho enantioméru A (Príklad 44): (+)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyridin-3-yl)-[(4-metoxy-benzylidén)-amino]-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu a 0,511 g pomalšie eluujúceho enantioméru B (Príklad 45): (-)-4(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[(4-metoxybenzylidén)-amino]-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)-mety 1]-1cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu. Obidva enantioméry majú >99% optickú čistotu.

Príklad 46

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-(4-metoxybenzylamino)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lcyklopropylmetyl- lH-chinolin-2-ón

46A) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-(4metoxy-benzy lamino)-(3-metyl-3 H-imidazol-4-y l)-metyl]-lHchinolin-2-ón

Do 6-bróm-4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolínu (1,08 g, 2,21 mmólov) v toluéne (8,5 ml) pod atmosférou suchého N₂ sa po kvapkách pridá tionylchlorid (1,61 ml, 22,06 mmólov). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 85 °C. počas 15 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytok tionylchloridu sa odstráni pri redukovanom tlaku. Surový chlorid sa odeberie v toluéne a zahustí sa vo vákuu. Získaná pevná látka sa rozpustí v THF (10 ml) a do tohto roztoku sa pri teplote -78 °C pridá pmetoxybenzylamín (1,44 ml, 11,03 mmólov) v THF (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C počas 3 hodín pod atmosférou N₂. Po odstránení THF sa získaná zmes rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje, vysuší sa cez MgSO₄ a

- 119zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃NH4OH (2:98:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina

Príkladu 46A (0,482 g, 52% výťažok).

C.I. m/z 596,1 [M+l]

46B) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)~(4metoxy-benzylamino)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lcyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón

Použije sa rovnaký postup ako v Príklade 43B s tou výnimkou, že 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-(4metoxy-benzy lamino)-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-mety 1] -1Hchinolin-2-ón (0,682 g, 1,14 mmólu) sa použije namiesto 4-(3chlórfenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-[(4-metoxy-benzylidén)amino]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lH-chinolin-2-ónu a získa sa titulná zlúčenina (0,315 g, 0,485 mmólu, 43% výťažok).

C.I. m/z 650,1 [M+l]

Príklad 47 a Príklad 48 (+) a (-) enantioméry 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyridin-3-yl)-(4-metoxy-benzylamino)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]- 1-cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2-ón

Titulná zlúčenina Príkladu 46, 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6chlór-pyridin-3-yl)-(4-metoxy-benzylamino)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl] -1 - cyklopropylmetyl-1 H-chinolin-2-ón (3,05 g) sa separuje na svoje enantioméry a prečistí sa vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou cez CH1RALPAK™ AD (Daicel Chemical Industries, L m, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25

-120cm, 10 pm; eluens: hexán/etanol/metanol/dietylamín

80/10/10/0,1; 25 °C). Pri týchto podmienkach sa získa 1,56 g rýchlejšie eluujúceho enantioméru A (Príklad 47): (+)-4-(3chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-(4-metoxy-benzyl-amino)(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-cyklopropyl-metyl- 1Hchinolin-2-ónu a 1,07 g pomalšie eluujúceho enantioméru B (Príklad 48): (-)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)(4metoxy-benzylamino)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lcyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu. Obidva enantioméry majú >99% optickú čistotu.

Príklad 49 (+) 6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- 1-cyklopropylmetyl- 1Hchinolin-2-ón

Postup 1, konverzia Príkladu 45

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 45, pomalšie eluujúceho enantioméru 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3yl)-[(4-metoxy-benzylidén)-amino]-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu (1,41 g, 1,74 mmólu) v THF (200 ml), sa pomaly pridá 2N kyselina chlorovodíková (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny a potom sa zmes ochladí na 0 °C. Pridá sa vodný roztok uhličitanu draselného a potom etylacetát. Po separácii sa organická vrstva premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOHCHCI3-NH4OH (1:99:0,1 až 2:98:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (0,844 g, 1,59 mmólu, 90% výťažok). Jedná sa o rýchlejšie eluujúci

-121 enantiomér 6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-y l)-mety 1]-4-(3-chlór-fény 1)-1-cyklopropylmety 1-1 Hchinolin-2-ón s >99 % optickou čistotou.

C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l]

Postup 2, konverzia Príkladu 48

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 48 (pomalšie eluujúci enantiomér), (-) 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-

3-yl)-(4-metoxy-benzy l-amino)-(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu, (1,07 g, 1,64 mmólu) v dichlórmetáne (6,5 ml) sa pomaly pri teplote 0 °C pridá kyselina trifluóroctová (TFA, 6,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 80 minút a potom sa zriedi DCM (10 ml) a naleje sa do chladného vodného roztoku uhličitanu draselného. Po separácii sa organická vrstva premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový produkt. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1,5:98,5:0,15) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (0,588 g, 1,11 mmólu, 68% výťažok). Jedná sa o rýchlejšie eluujúci enantiomér 6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H- imidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-cyklopropylmetyl-.lHchinolin-2-ónu s >99 % optickou čistotou.

C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l]

- 122Príklad 50 (-) 6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- 1-cyklopropylmetyl-lHchinolin-2-ón

Postup 1, konverzia Príkladu 44

Postupom podľa Príkladu 49 pre konverziu Príkladu 45 sa z titulnej zlúčeniny Príkladu 44, rýchlejšie eluujúceho enantioméru 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chIór-pyridin-3-yl)-[(4metoxy-benzylidén)-amino]-(3-metyl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu (1,98 g, 3,05 mmólu) získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (1,51 g, 2,85 mmólu, 93% výťažok). Jedná sa o pomalšie eluujúci enantiomér 6[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu s >99 % optickou čistotou.

C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l]

Postup 2, konverzia Príkladu 47

Postupom podľa Príkladu 49 pre konverziu Príkladu 48 sa z titulnej zlúčeniny Príkladu 47, rýchlejšie eluujúceho enantioméru (+)-4-(3-chlórfenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-(4metoxy-benzylamino)-(3-metyl-3-metyl]-l-cyklopropyl-metyllH-chinolin-2-ónu (0,249 g, 0,384 mmólu), získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (0,137 g, 0,252 mmólu, 66% výťažok). Jedná sa o pomalašie eluujúceho enantiomér 6[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- 1-cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2-ónu s >98 % optickou čistotou.

- 123 C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l]

Príklad 51

6-[amino-(6-metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4y l)-metyl]-4-(3-chlór-fény 1)-1-mety 1-1 H-chinolin-2-ón

51A) 4-(3-chlór-fenyl)-2-metoxy-chinolin-6-yl]-(6-metylpyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanol

Postupom podľa Príkladu 1E sa z 6-bróm-4-(3-chlórfenyl)-2-metoxy-chinolínu (0,200 g, 0,574 mmólu) a (6-metylpyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanónu (0,105 g, 0,522 mmólu) pripraví 0,118 g (48% výťažok) [4-(3-chlórfenyl)2-metoxy-chinolin-6-yl]-(6-metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3 Himidazol-4-yl)-metanolu.

C.I. m/z: 470,9 [M+l]

IB) 6-[amino-(6-metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-lH-chinolin-2-ón

Do titulnej zlúčeniny Príkladu 51A (0,118 g,

0,251 mmólu) v toluéne (5 ml) pod atmosférou suchého N₂ sa po kvapkách pridá tionylchlorid (0,18 ml, 2,51 mmólov). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 85 °C počas 15 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytok tionylchloridu sa odstráni pri redukovanom tlaku. Surový chlorid sa odeberie v toluéne a zahustí sa vo vákuu. Získaný pevný materiál sa rozpustí v THF (10 ml) a tento roztok sa pri teplote -78 °C nechá prebublávať amoniakom (NH₃) počas 10 minút. Reakčná zmes sa mieša pri izbov.ej teplote pod atmosférou N₂ počas ďalšej 1,5 hodiny. Po odstránení THF sa zmes rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje,

- 124vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa hnedý pevný materiál. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéle s CHC1₃ a potom MeOH-ČHCl₃-NH₄OH (5:95:0,1 až 10:89:1) ako eluens. Získa sa titulná zlúčenina Príkladu 51B vo forme bielej pevnej látky (53 mg, 0,116 mmólu, 46,4% výťažok).

C.I. m/z 456,3 [M+l]

5IC) 6-[amino-(6~metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-metyl- lH-chinolin-2ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 51B (26 mg, 0,057 mmólu) v THF (2,5 ml) sa pridá 40% vodný roztok NaOH (0,1 ml), benzyltrietylamóniumchlorid (6,5 mg, 0,074 mmólu) a metyljodid (0,0046 ml, 0,0743 mmólu). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín a potom sa THF odstráni. Surová zmes sa rozdelí na CHC1₃ a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu. Získa sa surový materiál. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na tenkej vrstve s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (5:95:0,1) ako mobilnou fázou a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (14,4 mg, 0,031 mmol, 54% výťažok).

CI-MS: m/z 470,0 [M+l] l

Príklad 52

6-[amino-(6-metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l -cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 51B (26 mg,

- 1250,057 mmólu) v THF (2,5 ml) sa pridá (brómmetyl)cyklopropán (0,0075 ml, 0,080 mmólu), benzyltrietylamóniumchlorid (6,5 mg, 0,0286 mmólu), jodid sodný (2,57 mg, 0,0171 mmólu) a 40% vodný roztok NaOH (0,57 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 65 °C počas 3 hodín a potom sa THF odstráni. Surová zmes sa rozdelí na CHCI3 a vodu. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu. Získa sa surový produkt. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,1 až 5:95:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (11 mg, 0,022 mmólu, 38% výťažok).

CI-MS: m/z 510,3 [M+l]

Príklad 53

6-[amino-(pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)mety l]-4-(3-chlór-fény l)-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ón

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 7, 6-[amino-(6chlór-pyridin-3-y 1) (3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-4-(3chlór-fenyl)-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu (0,408 , g, 0,77 mmólu) v pyridíne (0,77 ml), sa pridá trichlóretylchlórformiát (0,159 ml, 1,15 mmólu) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa postupne zahreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Po odstránení pyridínu sa zmes odoberie v dichlórmetáne a vode. Po separácii sa organická vrstva premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1:99:0,1) ako eluens a získa sa trichlóretylkarbamát vo forme bielej pevnej látky (0,451 g, 0,64 mmólu, 83% výťažok).

CI-MS: m/z 705,8, 708,0 [M+l]

- 126Do roztoku trichlóretylkarbamátu (34 mg, 0,048 mmólu) v kyseline mravčej (0,96 ml) sa pridá zinok v práškovej forme (87 mg). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút. Po pridaní metanolu sa zmes prefiltruje cez Celit a potom sa pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Filtrát sa odparí a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa surový materiál. Tento materiál sa spracuje chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHC13-NH₄OH (2:98:0,) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (25 mg, 100% výťažok).

CI-MS: m/z 496,1 [M+l]

Príklad 54 a Príklad 55 (+) a (-) enantioméry 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-lcyklopropylmetyl-TH-chinolin-2-ónu

Do roztoku titulnej zlúčeniny Príkladu 43 (4,31 g,

6,64 mmólov) v THF (30 ml) sa pridá 38 ml 1 N kyseliny sírovej. Po ochladení zmesi na 0 °C sa po kvapkách pridá roztok dusitanu sodného (NaNO₂, 1,45 g, 20,99 mmólov) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 7 hodín a potom sa pridá etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného, solankou, vysuší sa cez MgSO₄ a zahustí sa vo vákuu a získa sa surový materiál. Tento materiál sa prečistí chromatografiou na silikagéle s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,1) ako eluens a získa sa titulná zlúčenina Príkladu 6, 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-1 cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu, vo forme bielej pevnej

- 127látky (3,32 g, 94% výťažok).

CI-MS: m/z 530,9 [M+1] (+/-)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-1 -cyklopropyl-metyl-lHchinolin-2-ón (3,002 g) sa separuje na svoje enantioméry vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou na CHIRALCEL™ OD (Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 pm; eluens: hexán/etanol/metanol 85/7,5/7,5; 25 °C). Pri týchto podmienkach sa získa 1,14 g rýchlejšie eluujúci enantiomér A, (Príklad 54): (-)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlórpyr idin-3-y 1)-hydroxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-y 1)-metyl] -1cyklopropyl-metyl-lH-chinolin-2-ónu, a 0,7 g pomalšie eluujúceho enantioméru B (Príklad 55): (+)-4-(3-chlór-fenyl)-6[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu. Obidva enantioméry majú >98 % optickú čistotu.

Príklad 56 (+)-6-[amino-(6-.chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-cyklopropylmetyl-1Ήchinolin-2-ón, dihydrochloridová soľ

Do roztoku (+)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl)-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2-ónu (0,844 g, 1,59 mmólu) v DCM (10 ml) sa pridá roztok HCI v etylétere (IM, 4,77 ml,

4,77 mmólov). Kašovitý roztok sa mieša počas 2 hodín. Po prefiltrovaní sa titulná zlúčenina Príkladu 56 získa vo forme bielej pevnej látky (0,78 g, 1,29 mmólu, 81,4% výťažok).

- 128 Príklad 57 (-)-6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-cyklopropylmetyl-lHchinolin-2-ón, dihydrochloridová soľ

Rovnakým postupom ako v Príklade 56 sa z (-)-4-(3chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl)-l-cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2-ónu (0,252 g, 0,474 mmólu) pripraví dihydrochloridová soľ vo forme bielej pevnej látky (0,167 g, 0,28 mmólu, 58% výťažok).

- 129-

Claims

1. Zlúčenina so vzorcom rr ' ' alebo ich farmaceutický prijateľných solí a soívátov, kde

I l

čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a [

C-4 chinolín-2-onového kruhu;

i i R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-C₁₀alkyl,

-(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, -(CR^,3R¹⁴)_q.

j OR¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO2R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁₀cyklo.alkyl), l ' l (CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný i heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a i .

I heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na C₆Cioarylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu ' alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne ; fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne ¹ · -6

I substituované 1 až 4 skupinami R ;

i .

I R² znamená halogén, kyán, -C(O)OR¹⁵ alebo skupinu vybranú

I ₁₂ zo substituentov uvedených v definícii R ;

- 130každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny H, Ci-CiOalkyl, C2Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R^í2, -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR^I3R¹⁴)_tC^CR¹⁶, í ' ' ' kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na Cé-Cioarylovú skupinu,

Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo heterocyklus; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické^:

4-10 členný alkenylové, skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², Ci-C10alkyl, C2CI0alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl) a (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

R⁸ predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný

Q heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R skupiny sú substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴)t(imidazolyl) alebo (CR¹³R^I4)t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo

- 131 pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová ···'= a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na CgCi0arylovú skupinu, C5-C8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R¹³, C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a C]-C₆alkoxy; .

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-Cg alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t alebo q väčšie ako 1;

16 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

- 132-

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje H, CiCóalkyl alebo cyklopropylmetyl.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁸ predstavuje

NR¹²R¹³, -OR¹² alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus) substituovaný 1 až 4 substituentami R⁶, kde uvedený 4-10 Členný heterocyklus je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a piperidinyl. ^; o

4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR^l2C(O)R¹³, kyano,

C(O)OR¹³, -SR¹² alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus), o

kde uvedené heterocyklická R skupiny sú substituované 1 až 4 skupinami R⁶.

5. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R⁸ znamená hydroxy, amino alebo triazolyl.

6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³, R⁴, R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén a C_rC₆alkoxy.

7. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahŕňajúcej

I

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-ón (enantiomér A); ¹

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1 -metyl- ÍH-chinolin-2-ón (enantiomér B);

- 133 4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridín-3-yl)-hydroxy-(3metyl-3H-imidazol-4-yl)-metyl]-l-cyklopropylmetyl-lHchinolin-2-ón;

6-[amino-(6-chlórpyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-cnlór-fenyl} -1 -cyklopropylmetyl-lH-chinoIin-2ón;

4-(3-chlór-fenyl)-6-[(5-chlór-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-mety 1-3 H-imidazol-4-yl)-metyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

ϊ 6-[amino-(5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4i y l)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1 -metyl-1 H-chinolin-2-ón;

I

I 6-[amino-(5-chlór-pyridin-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4: yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl}-l-cyklopropylmetyl-lH-chinolin-2| ón;

i . .

í 6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3,5-dichlórfenyl}-l-metyl- lH-chinolin-2-ón;

! .

i i 6-[amino-(5-clilór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-metyl-1 H-chinolin-2-ón;

i

6-[(5-chlór-tiofen-2-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4i yl)-metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

amino-(5-chlór-tiofen-2-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)I metyl]-4-(3-etoxy-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

i 6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazolI j 4-y 1)-mety l]-4-(3-etoxy-fenyl) -1 -metyl- lH-chinolin-2-ón;

-1346-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-etoxý-fenyl)-1-metyl-ÍH-chinolin-2-ón;

6-[benzo[b]tiofen-2-yl-hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- lH-chinolin-2-ón;

(-)-6-[amino-(6-chlór-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)- 1-cyklopropylmety 1-1Ήchinolin-2-ón;

6-[amino-(6-metyl-pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4yl)-metyl]-4-(3-chlór-fenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-ón;

6-[amino-(pyridin-3-yl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-chlór-fenyl} - 1-cyklopropylmetyl- lH-chinolin-2-ón;

(+)-4-(3-chlór-fenyl)-6-[(6-chlór-pyridin-3-yl)-hydroxy(3-metyl-3 H-imidazol-4-yl)-metyl] -1 -cyklopropyl-metyl-lHchinolin-2-ón; a farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.

- 135-

8. Zlúčenina so vzorcom kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolínového kruhu;

R znamená Cj-Cóalkyl;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-CiOalkyl, C2CiOalkenyl, C2-Ci0alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6- 136C₁₀arylovou skupinu, Cg-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle, vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, . -NR¹²R¹³, -OR¹², CiC10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Ci_Oaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na Ce-, C₁₀arylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne

- 137fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zó skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

C(O)R¹³, -C(O)OR¹³,. -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Cj-Cgalkyl a C_r

Côalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

15 12

1 <7 1 O t Q ‘19

R , R , R sú vybrané zo substituentov definovaných pre R * 1 7 1 R 1 O s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H.

- 138-

9. Zlúčenina so vzorcom kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolín-2-onového kruhu;

W je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm a jód;

R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, (CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO2R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(C₃C₁₀cykloalkyl), -(CR^I3R¹⁴)t(C6-C

10aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fúzované na C^Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR¹⁵ alebo skupinu

- 139vybranú zo substituentov uvedených v definícii R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-C^alkyl, C2CiOalkenyl, C2-Ci0alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR , -C(O)R , C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR^I3C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CjC10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Cioaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

- 14012 každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6C₁₀arylovú skupinu, Cs-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆alkyl a ,C_r

C₆alkoxy;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C6 alkýl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR^I3R¹⁴)_t, tak sú t a q väčšie ako 1;

16“ 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a -SiR¹⁷R^I8R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹² s tou výnimkou, že aspoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nie je H.

- 141 10. Zlúčenina so vzorcom kde

R predstavuje Ci.₆alkyl;

R² predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR^1? alebo skupinu vybranú zo substituentov uvedených v definícii R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-CiOalkyl, C2C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R^I4)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Cioarylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu

- 142alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR^1jSO2R¹⁵, -SO2NR¹²R^1j, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiC10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Cioaryl) a -(CR¹³R^I4)_t(4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3Cjocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-Ci₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňsjúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆alkyl a C_r

Cgalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-C₆ alkyl, a keď sú R¹³ a

- 143R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t väčšie ako 1;

11. Zlúčenina so vzorcom alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát kde čiarkovaná čiara označuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolínového kruhu;

- 144I každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C₂Ci_Oalkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹²,

C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R^I4)_t(C₃-C₁₀cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, -or¹², CjC10alkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Ci_Oaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-l0 členný heterocyklus);

R⁸ predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný Q heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R skupiny sú substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴)t(imidazolyl) alebo (CR¹³R¹⁴)t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo

- 145 pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty „ R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nežávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej . nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, C!-C₆alkyl a CiC₆alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

1 r ‘ t O

16

12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹²

17 1 R 1Q s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H.

- 14612. Zlúčenina so vzorcom alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde čiarkovaná čiara predstavuje voliteľnú druhú väzbu medzi C-3 a C-4 chinolínového kruhu;

2 15

R predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR alebo skupinu

1 9 vybranú zo substituentov uvedených v definícii R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-C10alkyl, C2CiOalkenyl, C2-Ci0alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylovú, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6- 147Ci₀arylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami ‘ nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆! Ci_Oaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

' Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina, i substituovaná 1 až 4 substituentami R⁶;

i ' i

I

R⁸ predstavuje H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² alebo -(CR¹³R^l4)_t(4-10 členný Q i heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R skupiny sú j substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

í

I

I ! R⁹ predstavuje -(CR¹³R¹⁴)_t(imidazolyl) alebo (CR¹³R¹⁴)_t(pyridinyl), kde uvedená imidazolylová alebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 alebo 2 ¹ r i substituentami R ;

i ; každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃I j C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová ; a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C₆l j Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne

- 148fúzovaných kruho uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, C^Cgalkyi a C_r

Céalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

16 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

13. Zlúčenina so vzorcom

- 149- kde

R¹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej H, C^Cioalkyl,

-(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, (CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO2R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(C₃C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fúzované na C₆Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2Cjoalkenyl, C2-Ci0alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tC^CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce

-150skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³,

C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C_r

C₁₀alkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C6Cioaryl) a-(CR¹³Rⁱ⁴)t(4-10 členný heterocyklus);

každý R , je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Cj-Cioalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3Ciocykloalkyl),' -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, C!-C₆alkyl a CjCóalkoxy;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Cj-Cô alkyl, a keď sú R¹³ a

- 151 15 · 12

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹²

17 12 1 Q s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H.

14. Zlúčenina so vzorcom kde

R¹ je vybraný zo. skupiny zahŕňajúcej H, Ci-C₁₀alkyl, -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, (CR^I3R¹⁴)_qOR¹², -(CR^I3R¹⁴)qSO2R¹⁵, -(CR^l3R¹⁴)t(C₃- 152 C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Ci0aryl) a -(CR¹³R¹⁴)q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina sú voliteľne fuzované na ΟβCi₀arylovú skupinu, Cs-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² predstavuje halogén, kyán, -C(O)OR¹⁵ alebo skupinu 1 7 vybranú zo substituentov uvedených v definícii R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-C10alkyl, C2CiOalkenyl, C2-Ci0alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a (CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6C₁₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³,

C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², Cj- 153Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆Cioaryl) a-(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)r(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Ci₀arylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Cj-Cgalkyl a C_1? i Cgalkoxy;

i každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Cj-Cé alkyl, a keď sú R¹³ a

I R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)q alebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak sú t a ! q väčšie ako 1;

I

I : R¹⁵ je vybraný zo substituentov definovaných pre R¹² s tou ! výnimkou, že R¹⁵ nie je H;

i i

16 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a

- 154SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

15. Spôsob inhibície abnormálneho bunkového rastu u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy.

16. Spôsob inhibície abnormálneho bunkového rastu u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu.

17. Spôsob inhibície abnormálneho bunkového rastu u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu v kombinácii s chemoterapeutickým činidlom.

18. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu abnormálneho bunkového rastu u cicavca vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy a farmaceutický prijateľný nosič.

19. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu abnormálneho bunkového rastu u cicavca vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku

- 15511 alebo nároku 12 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu, ktoré je účinné pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu, a farmaceutický prijateľný nosič.

20. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu abnormálneho bunkového rastu u cicavca vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12 alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu, v kombinaci s chemoterapeutickým činidlom.

21. Spôsob liečby ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej karcinóm pľúc, NSCLC (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm hrubého čreva, karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinova chorobu, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, karcinóm prostaty, chronickej a akútnej leukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Barretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia, psoriáza, mycoses fungoides, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským papilomavírom (HPV) a restenózu u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi

- 156je podané také množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy.

22. Spôsob liečby ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej karcinóm pľúc, NSCLC (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory,, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, •nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm hrubého čreva, karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, karcinóm prostaty, chronickej a akútnej leukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Barretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia, psoriáza, mycoses fungoides, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským papilomavírom (HPV) a resténózu u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané také množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, ktoré je účinné pri liečbe uvedeného ochorenia.

23. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej karcinóm pľúc, NSCLC

- 157- (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm hrubého čreva, karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinovä choroba, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, karcinóm prostaty, chronickej a akútnej leukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Barretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia, psoriáza, mycoses fungoides, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským papilomavírom (HPV) a restenózu u cicavca vyznačuj úci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, ktoré je účinné pri inhibícii farnesyl-proteín transferázy, a farmaceutický prijateľný nosič.

24. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia vybraného zo skupiny zahŕňajúcej karcinóm pľúc, NSCLC (nemalobunkový karcinóm pľúc), kostné nádory, karcinóm pankreasu, karcinómy kože, nádory hlavy a krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, karcinóm maternice, karcinóm vaječníkov, karcinóm rekta, karcinóm anu, karcinóm žalúdka, karcinóm

- 158 - hrubého čreva, karcinóm prsníka, gynekologické nádory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm vajíčkovodu, endometriálny karcinóm, karcinóm krčka maternice, karcinóm pošvy a karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, karcinóm pažeráka, karcinóm tenkého čreva, karcinómy endokrinného systému (ako je karcinóm štítnej žľazy, príštítných teliesok alebo nadobličiek), sarkómy mäkkých tkanív, karcinómy uretra, karcinóm penisu, , karcinóm' prostaty, chronickej a akútnej leukémie, solídne nádory detského veku, lymfocytárne lymfómy, karcinóm močového mechúra, karcinómy obličiek alebo uretero (napríklad karcinóm obličiek, karcinóm panvičky obličkovej), pediatrické malignity, nádory centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, nádory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy hypofýzy), Barretov pažerák (pre-maligný syndróm), kožná neoplázia, psoriáza, mycoses fungoides, benígna hyperplázia prostaty, infekcia ľudským papilomavírom (HPV) a restenózu u cicavca vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, ktoré je účinné pri liečbe uvedeného ochorenia, a farmaceutický prijateľný nosič.

25. Spôsob liečby abnormálneho rastu buniek u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, a množstvo jednej alebo viacerých substancií vybraných zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory MMP-2, inhibítory MMP-9, inhibítory prenosu signálu, antiproliferatívne činidlá a činidlá blokujúce CTLA4, kde množstvo zlúčeniny a substancie alebo substancií sú spoločne účinné pri liečbe abnormálneho rastu buniek.

26. Farmaceutický prostriedok na liečbu abnormálneho rastu buniek u cicavca vyznačujúci sa tým, že

- 159- uvedenému cicavcovi je podané množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, a množstvo jednej alebo viacerých substancií vybraných zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory MMP-2, inhibítory MMP-9, inhibítory prenosu signálu, antiproliferatívne činidlá a činidlá blokujúce CTLA4, a farmaceutický prijateľný nosič, kde množstvo zlúčeniny a substancie alebo substancií sú spoločne účinné pri liečbe abnormálneho rastú buniek.

27. Spôsob liečby abnormálneho rastu buniek u cicavcov vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, v kombinácii s rádioterapiou, kde množstvo zlúčeniny je v kombinácii s rádioterapiou účinné pri liečbe abnormálneho rastu buniek.

28. Spôsob senzibilizácie abnormálnych buniek u cicavca vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi je podané také množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, nároku 8, nároku 11 alebo nároku 12, ktoré je účinné pri senzibilizácii abnormálnych buniek na liečbu žiarením.

29. Spôsob syntézy zlúčeniny so vzorcom kde

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny:

- 160H, Ci-Cioalkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-Cioalkinyl, halogén,

1 7 kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR , C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹²,

NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹²,

C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6“Cioaryl), (CR¹³R¹⁴)t(C₃-C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R¹⁴)tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a. heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na Cé-Cioarylovú skupinu, C5-C8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵,

NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NRⁱ²R¹³, NR¹²R¹³, -OR¹², Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-Ci_Oaryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina, substitúovaná 1 až 4 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny Zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃Ciocykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C6-C10aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na Ce~ Ci₀arylovú skupinu, C₅-C8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty

- 161 12

R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆álkyl a C_K

Côalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Cí-Có alkyl, a keď sú R¹³ a

R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

1512

i r19

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a

SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

17121019

R , R , R sú vybrané zo substituentov definovaných pre R

17 ÍR1 Q s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H;

vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom \

och₃

- 162kde Zje rovnaké, ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou so vzorcom kde R⁶ je rovnaké, ako bolo definované vyššie, a R²¹, R²² a R²³sú nezávisle Ci-C₆alkyl alebo fenyl; pričom sa získa zlúčenina so vzorcom a reakciu takto získanej zlúčeniny so vzorcom 32 vo vhodnom rozpúšťadle s kyselinou octovou alebo s fluoridačným činidlom.

30. Spôsob syntézy zlúčeniny so vzorcom

- 163- kde

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-C₁₀alkyl, C₂-C₁₀alkenyl, C₂-C₁₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹²,

C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Ci0aryl), (CR¹³R¹⁴)t(C3-C₁₀cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R¹⁴)tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6-Ci0arylovú skupinu, C5-C8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵,

NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -OR¹², Cj-Cjoalkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina,

- 164substituovaná 1 až 4 substituentami R⁶;

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, C^C^alkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R^l4)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR^l3R¹⁴),(4-10 Členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylovú, arylová a heterocyklická R skupina sú voliteľne fúzované na Cf,Ci0arylovú skupinu, C5-C8 nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Cj-Cgalkyl a Cr

C₆alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Cj-Cg alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

16' 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

v y z n ačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu vo vhodnom

- 165rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom /CH₃ ^xoch₃ kde Zje rovnaké, ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou so vzorcom

6 20 kde R je rovnaké, ako bolo definované vyššie, a R jé H alebo fenyl; pričom sa získa zlúčenina so vzorcom

Ί Λ _{t f} a odstránení skupiny -SR z takto získanej zlúčeniny so vzorcom 3 1 (a) redukčné, s použitím niklového katalyzátora; alebo

- 166(b) oxidačné, s použitím kyseliny dusičnej alebo vodného peroxidu vodíka v kyseline octovej.

31. Spôsob syntézy zlúčeniny so vzorcom kde každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, C^C^alkyl, C2Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-Ci₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylovú, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na Cô-Cioarylovú skupinu, C5-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny:

- 167halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido,

-NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹²,

C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², Ci-C10alkyl, C2C10alkenyl, C2-Ci0alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-Ci_Oaryl) a (CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-Ci_Oalkyl, -(CR¹³R¹⁴)t(C3C10cykloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina sú voliteľne fúzované na C6Cjoarylovú skupinu, C₅-Cg nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výnimkou H, ale vrátane akýchkoľvek voliteľne fúzovaných kruhov uvedených vyššie, sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C₆alkyl a C_r

Côalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle H alebo Ci-Cg alkyl, a keď sú R¹³ a R¹⁴ rovnaké ako v -(CR¹³R¹⁴)_t, tak je t väčšie ako 1;

16 12

R je vybraný zo substituentov definovaných pre R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

- 168 R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ sú vybrané zo substituentov definovaných pre R¹² * I 7 1 R 1 Q s tou výnimkou, že aspoň jeden z R , R a R nie je H;

vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu pri teplote 'približne -78 °C až približne 0 °C, vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom kde W je vhodná odštiepiteľná skupina a R³, R⁴ a R⁵ sú rovnaké, ako boli definované vyššie, so zlúčeninou so vzorcom

6 7^ <

kde R a R sú rovnaké, ako boli definované vyššie.

32. Spôsob podľa nároku 21 vyznačujúci sa t ý m , že vhodným rozpúšťadlom je etyléter.

- 169-

33. Spôsob syntézy zlúčeniny so vzorcom kde 37

R⁶ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: H, Ci-C₁₀alkyl, C₂-Ci₀alkenyl, C₂-Ci₀alkinyl, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -OR¹², C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀aryl), -(CR¹³R¹⁴)t(C3-C10cykloalkyl), (CR¹³R¹⁴)t(4-10 členný heterocyklus) a -(CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina sú voliteľne fúzované na C6-Ci₀arylovú skupinu, C₅-C₈ nasýtenú cyklickú skupinu alebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce skupiny: halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -OR¹², Cj-Cjoalkyl, C2-Ci0alkenyl, C2-Ci0alkinyl, (CR¹³R¹⁴)t(C₆-Ci₀aryl) a -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10 členný heterocyklus);

vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu s kyanidom kovu v prítomnosti paládiového

- 170katalyzátora a vhodného rozpúšťadla, pri teplote od približne 25 °C do približne 100 °C, v ktorej reaguje zlúčenina so vzorcom

OTf kde Tf je -SO₂-CF₃ a R⁶ je rovnaké, ako bolo definované vyššie; pričom sa získa zlúčenina so vzorcom 37.