DE102006029447A1 - Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Inhibitoren für Kinasen, Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren, Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Inhibitoren und Verwendungen solcher Inhibitoren.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  • Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen eigen sich zur Inhibition von Kinasen, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase (PKC θ Kinase). Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungen, die auf eine Fehlfunktion einer Kinase zurückzuführen sind, dies umfasst immunologische und generelle entzündliche Prozesse sowie onkologische Prozesse aber auch Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes Typ II und Asthma sowie Transplantationen; vorzugsweise entzündliche Prozesse und Immunantworten, die das klinische Bild der akuten Dermatitis, der Kontakt-Dermatitis aber auch der Psoriasis aufweisen.
  • Die Aktivierung von T-Zellen hängt von eine Serie von Wechselwirkungen zwischen Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und T-Zellen ab. Von zentraler Bedeutung ist hierbei die Präsentation von Antigen über MHC (major histon compatibility complex) Moleküle auf APZ dem T-Zell Rezeptor (TZR) auf T-Zellen gegenüber. Zusätzlich sind weitere Molekuüe, wie die sogenannten kostimulierenden Moleküle (z.B. CD28) zur vollständigen Aktivierung von T-Zellen erforderlich. Die Summe der verschiedenen Aktivierungssignale führt letztendlich zu einer Regulierung der Transkription von Genen, die z.B. für Zellbotenstoffe (=Zytokine) kodieren. Ein Zytokin von zentraler Bedeutung in der Zellantwort ist Interleukin 2 (IL-2), welches wiederum andere T-Zellen zur Proliferation stimuliert und die adaptive Immunantwort weiter vorantreibt.
  • In gesunden Individuen wird das T-Zellsystem durch eine Vielzahl von Mechanismen reguliert. Dies führt zu einer Immunantwort gegenüber Fremdantigen und einer Unterdrückung einer Immunantwort gegenüber Selbstantigen. Darüberhinaus wird eine Immunantwort nach erfolgreichen Effektorfunktionen wieder zurückreguliert. Bei nicht ausreichender Kontrolle dieser Mechanismen können dysregulierte T-Zellantworten mit verantwortlich sein, für die Entstehung einer Reihe von Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, sowie Transplantat Abstoßungen. Auch in entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie spielen T-Zellantworten eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen.
  • Untersuchungen der letzten Jahre bescheinigen der Familie der Protein Kinase C (PKC) eine wichtige Rolle in der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort (Newton 1997. Regulation of protein kinase C. Curr. Opin. Cell Biol. 9:161–167; Altman et al. 1990. Molecular events mediating T cell activation. Adv. Immunol. 48:227–360). Inhibition von PKC führt zu einer Hemmung der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine PKC-Defizienz in T-Zellen eine über den TZR getriggerte Proliferation von T-Zellen nur ungenügend zulässt.
  • Die PKC Familie wird in mehrere Isoformen eingeteilt. Eine besondere Schlüsselrolle in der Regulation der T-Zellaktivierung besitzt die Ca2+-abhängige Isoform PKC-θ. Diese wird selektiv in der T-Zellen exprimiert und zu einem kleinen Teil in Zellen der Skelettmuskulatur (Meller et al. 1998. New perspectives on PKCθ, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stem Cells 16:178–192; Altman et al. 2000. Protein kinase C θ: a new essential superstar on the T-cell stage. Immunol. Today 21:567–573; Arendt et al. 2002. Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T cell synapse. Current Opinion in Immunology. 14:323–330). Während in primären humanen T-Zellen 7 verschiedene PKC Isoformen (α, δ, ε, ζ, η, θ und ι) exprimert werden, zeigt nur PKC-θ (nicht aber die anderen Isoformen) die Fähigkeit die zentralen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappaB zu regulieren. Nach Stimulation des TZR und CD28 lokalisiert PKC-θ (nicht aber andere PKC isoformen) in sogenannten 'Lipid rafts' in das Zentrum der Immunologischen Synapse wobei es unmittelbar an der Übertragung des Aktivierungssignals vom TZR an weitere Zielmoleküle der T-Zelle (über Phosphorylierungen dieser Moleküle) bis hin zu Transkriptionsfaktoren beteiligt ist (Baier-Bitterlich et al. 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective stimulation of the transcription factor complex AP-1 in T lymphocytes. Mol. Cell. Biol. 16:1842–1850; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933–2940; Coudronniere et al. 2000. NF-kB activation induced by T cell receptor/CD28 costimulation is mediated by protein kinase C-θ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:3394–3399).
  • PKC-θ stellt aufgrund dieser engen Verknüpfung mit dem TZR Signalweg ein interessantes Molekül in der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen zur Regulierung der adaptiven Immunantwort dar.
  • Einen funktioneller Nachweis zur Schlüsselrolle dieses von PKC-θ in der T-Zellantwort konnte im besonderen durch die Generierung von sogenannten 'knockout' Mäusen erbracht werden (Sun et al. 2000. PKCθ is required for TCR-induced NF-kappaB activation in mature but not immature T lymphocytes. Nature 404:402–407; Pfeifhofer et al. 2003. Protein Kinase C theta affects calcium mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells. J. Exp. Med. 197:1525–1535; Marsland et al. 2004. Protein Kinase C theta is critical for the development of in vivo T helper (TH)2 cell but not Th1 cell responses. J. Exp. Med. 200:181–189; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ-participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase β. Mol. Cell. Biol. 20:2933–2940).
  • Diese Mäuse sind charakterisiert durch einen besonderen Phänotyp:
    • 1) Verminderte Fähigkeit eine optimale T-Zellantwort auszuüben. T-Zellen zeigen einen stark nicht-reaktiven Phänotyp bis hin zur Immunsuppression.
    • 2) Bei Stimulation der T-Zellen über den TZR ist die nachgeschaltete Aktivierung von Transkriptionsfaktoren stark vermindert. IL-2 als Schlüsselzytokin in der T-Zellantwort wird nur vermindert gebildet. Zusätzlich ist die Fähigkeit der T-Zellen zu proliferieren signifikant gehemmt.
    • 3) Defekte betreffen nur reife T-Zellen, da unreife T-Zellen im Thymus einen normalen Phänotyp aufweisen.
    • 4) Diese Tiere sind charakterisiert durch eine stark verminderte in vivo T-Zellantwort vom T Helfer (TH) Typ 2 (TH2 Antwort = charakterisiert z.B. durch ein typisches TH2 Zytokin IL-4) gezeigt in TH2 Modellen zur Infektion mit Nematoden, Asthma Modellen und Hautentzündungsmodellen.
    • 5) Diese Mäuse zeigten sonst einen normalen Phänotyp und sind nicht generelll immunsupprimiert. Zudem ist die Fähigkeit zur Fortpflanzung nicht beeinträchtigt.
  • Aufgrund dieser besonderen Eigenschaften der knockout Maus ist zu erwarten, dass eine spezifische Hemmung von PKC-θ durch selektive Inhibitoren nur ein Arm der adaptiven Immunantwort hemmt (T-Zellen), während ein zweiter Arm des adaptiven Immunsystems, die B Zellen, nicht betroffen ist. Dies würde ein Vorteil gegenüber klassischen Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) bei der Therapie von entzündlichen Erkrankungen mit T-Zellbeteiligung (TH2-anhängige Erkrankungen [atopische Dermatitis, Asthma, etc] und aufgrund der zentralen Rolle von PKC-θ im TZR Signalweg auch TH1-Erkrankungen [Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankungen etc]) in der Pathogenese darstellen.
  • Aus einer einzigen Publikation (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249–2252.) von Astra Zeneca sind Pyrimidin-Derivate mit einem angehängten Imidazo[1,2b]pyridazin-Rest als Kinase-Inhibitoren bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere am Imidazo[1,2b]pyridazin-Ring. Einzig Methoxy- und Trifluoroethoxy-Reste sind genannt. Ferner beinhalten auch alle in der WO2002/066481 (A1) von Astra Zeneca genannten Verbindungen einen Pyrimidin-Ring, der – synthetisch bedingt – direkt mit dem Imidazo[1,2b]pyridazin-Grundkörper verknüpft ist.
  • In WO 2006/015737 werden zwar mit der Formel IX Verbindungen beschrieben, die vom Grundgerüst den hier offenbarten ähneln, diese sind jedoch von der Wahl und Anzahl der Substituenten nicht vergleichbar.
  • WO 2005/041971 beschreibt ebenfalls Imidazo[1,2b]pyridazine ähnlich den hierin offenbarten Verbindungen. Es werden jedoch weder Beispiele expressis verbis aus dieser Substanzklasse offengelegt, noch wird ein Syntheseweg beschrieben, der die hinreichende Darstellung von Verbindungen aus dieser Substanzklasse erlaubt.
  • Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen und auch zellproliferativen Erkrankungen.
  • Es wurde nun gefunden, dass oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine der allgemeinen Formel I, ausgezeichnete PKC-θ Inhibitoren darstellen. Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00050001
    in der
    Q für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, welcher an beliebiger Position mit dem Imidazo[1,2b]pyridazin-rest verknüpft sein kann und welcher gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sein kann durch
    1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Cyanogruppen
    1-3 C1-C6-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1-3 Hydroxy und/oder 1-3 Halogen- oder Cyanogruppen und/oder 1-3(C1-C5)-Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR6-Gruppen und/oder 1-3 NHR6-Gruppen und/oder 1-3 NHCOR6-Gruppen und/oder 1-3 N(R2)2-Gruppen substituiert oder durch 1-3 Ketogruppen unterbrochen sein können,
    1-3 C1-C6-Fluoralkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1-3 Hydroxy und/oder 1-3 gegebenenfalls fluorierte (C1-C5)-Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR2-Gruppen substituiert sein können,
    1-3 Pyrrolidingruppen,
    1-3(CH2)u-SO2-R2-Gruppen, worin u für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht,
    1-3 R2-Gruppen,
    1-3 O-CO-R6-Gruppen,
    1-3 CO-O-R6-Gruppen,
    1-3 CO-N(R6)2-Gruppen,
    1-3 NH-CO-R6-Gruppen,
    1-3 CONR7R8-Gruppen,
    1-3 (CH2)n-NR7R8-Gruppen,
    1-3 NH-CONHR6-Gruppen,
    1-3 OR6-Gruppen,
    1-3 SO2-R2-Gruppen,
    1-3 SO2-OR2-Gruppen,
    1-3 SO2-N(R2)2-Gruppen,
    1-3 NHSO2R2-Gruppen,
    und/oder
    1-3 SR2-Gruppen,
    worin R2 jeweils unabhängig voneinander
    ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen gebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten C1-C5-Alkylrest oder
    einen C1-C5-Alkylrest, der seinerseits optional 1-5 fach mit Hydroxyresten, Cyanogruppen, Phenylgruppen, C3-C7-Cycloalkylresten, SO2(C1-C3-Alkyl)-resten, NH(C1-C3-Alkyl)-Resten, N[(C1-C3-Alkyl)]2-Resten, und/oder C1-C5-Alkoxyresten substituiert ist
    oder
    einen C3-C7-Cycloalkylrest
    darstellt
    worin R6 jeweils unabhängig voneinander entweder
    für einen Rest R2,
    für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1-3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder C1-C5-Alkoxyresten substituiert sein kann,
    einen Rest -(CH2)u-Qs steht, in dem u für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht und in dem Qs für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1-3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder C1-C5-Alkoxyresten substituiert sein kann,
    wobei in der Aryl- oder Heteroarylgruppe vorliegende vicinale Hydroxygruppen auch mit Aldehyden oder Ketonen oder halogenierten Aldehyden oder halogenierten Ketonen kondensiert sein können,
    und in der
    R1 für
    einen C1-C6-Alkylrest steht, der 1-3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
    einen C1-C6-Alkenylrest steht, der 1-3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
    einen C1-C6-Alkinylrest steht, der 1-3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
    einen -(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n eine Zahl 2-6 ist und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen -COR6-Rest, einen -SO2R2-Rest, oder einen C1-C5 Alkylrest stehen, der seinerseits optional 1-3-fach mit
    einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R2, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR3R4 Rest,
    wobei Z für eine Gruppe -O-, -S-, -NR2-, -CHR5- oder -C(R5)2- steht,
    m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, t für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht und worin
    R3 und R4 die oben genannte Bedeutung hat,
    und worin R5 für einen C1-C3-Alkyl-, C2-C3-Alkenyl-, C2-C3-Alkinyl-, einen Phenyl- oder einen C3-C6-Cycloalkyl-rest steht,
    einen -(CH2)n-NR7R8 Rest, wobei n eine Zahl 1-6 ist und worin R7 und R8 gemeinsam einen 3-7 gliedrigen Ring bilden, wobei der 3-7 gliedrige Ring ein weiteres Heteroatom enthalten kann und wobei der 3-7 gliedrige Ring optional 1-3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist oder durch 0-3 Ketogruppen unterbrochen ist,
    einen -(CH2)n-(CH)R7R8 Rest, wobei n, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR7R8 Rest,
    wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-(CH)R7R8 Rest,
    wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)r-Y1 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y1 für einen Piperidin oder Pyrrolidin-ring steht, wobei der Piperidin oder Pyrrolidin-ring optional 1-3 fach unabhängig voneinander mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y1 Rest,
    worin t, m, Z, Y1 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)r-Y2 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y2 für einen Morpholin-ring steht, wobei der Morpholin-ring optional 1-3 fach mit
    einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y2 Rest,
    wobei t, m, Z, Y2, die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)r-Y3 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y3 für einen Piperazin-ring steht, der am Stickstoffatom optional eine C1-C3-Alkyl- oder eine C1-C3-Acylgruppe trägt,
    wobei der Piperazin-ring optional 1-3 fach mit
    einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y3 Rest,
    wobei t, m, Z, Y3 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)r-Y4 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y4 für einen C3-C8-Cycloalkyl-ring steht, der optional 1-3 fach mit
    einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y4 Rest,
    wobei t, m, Z, Y4 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)r-Y5 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y5 für einen Aryl oder Heteroaryl-ring steht, der optional 1-3 fach mit
    einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6, einer Gruppe -SO2R2, einer Gruppe -SO2N(R2)2, einer Gruppe -NHSO2R2, einer Gruppe -NHCOR6, einer Gruppe -NHCONHR6 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y5 Rest,
    wobei t, m, Z, Y5 die oben genannte Bedeutung haben,
    einen -(CH2)r-Y6 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y6 für einen Rest
    Figure 00100001
    steht, der an beliebiger Stelle mit der (CH2)r-Gruppe verknüpft sein kann,
    einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y6 Rest,
    wobei t, m, Z, Y6 die oben genannte Bedeutung haben
    in der Form der verschiedenen Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    sowie die Salze der Stereoisomere der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl, zu verstehen.
  • Unter Fluoralkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist wie beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluorethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Perfluorpropyl und Perfluorisopropyl zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
  • Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl.
  • C3-C6-Cycloalkyl steht für einen 3-6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten kann.
  • Eine Heteroatom ist ein mehrbindiges, von Kohlenstoff verschiedenes Atom, bevorzugt ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom.
  • Der Begriff „unabhängig voneinander" bedeutet, dass mehrfache Substituenden verschieden voneinander sein können. Beispielsweise enthält die Verbindung 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine einen mit zwei Halogenatomen substituierten Phenylring. Die Halogenatome sind aber verschieden voneinander (Fluor und Chlor).
  • In der allgemeinen Formel I, steht Q für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, welcher an beliebiger Position mit dem Imidazo[1,2b]pyridazin-rest verknüpft sein kann. Dabei ist es für den Fachmann klar, dass alle synthetisch zugänglichen, unter physiologischen Bedingungen stabilen Aryl- oder Heteroarylverbindungen gemeint sind.
  • Bevorzugte Reste Q sind die Phenyl-, Thiophenyl-, Biphenyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Pyridinyl-, Benzothiophenyl- und die Naphthalinyl-Gruppe.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die in Q enthaltenen Aryl- oder Heteroarylgruppen in vielfacher Weise substituiert sein können. Bevorzugte Substituenden in Q sind Cyclopropylmethoxy-, Fluor, Chlor, Hydroxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl-, Methoxy-, Pyrrolidinyl-, -CO-OCH3, -CO-CH3, -CO2H, -CO-NH2, -CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-S-CH3, -S-CH3, -SO2-CH2CH3 oder -NHCOCH3.
  • Die im Rest R6 gegebenenfalls enthaltenen Aryl- oder Heteroarylgruppen können beispielsweise die o.g. Aryl- oder Heteroarylsysteme sein. Bevorzugt stehen die im Rest R6 gegebenenfalls enthaltenen Aryl- oder Heteroarylgruppen für Phenyl-, Thiophenyl-, Biphenyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Pyridinyl-, Benzothiophenyl- und die Naphthalinyl-Gruppe.
  • Ein bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gebildet durch solche, bei denen R1 steht für
    3-Dimethylaminopropyl-
    3-Diethylaminopropyl-
    3-Piperidin-1-yl-propyl-
    2-Dimethylaminoethyl-
    2-Diethylaminoethyl-
    1-Methylpiperidin-3-yl-methyl-
    1-Methylpyrrolidin-2-yl-ethyl-
    4-Diethylamino-1-methyl-butyl-
    oder
    3-(4-Methyl)piperazin-1-yl-propyl.
  • Ein weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gebildet durch solche Verbindungen, bei denen R1 steht für einen -(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für einen C1-C3 Alkylrest stehen.
  • Ein weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gebildet durch solche Verbindungen, bei denen R1 steht für einen -(CH2)n-NR7R8 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R7 und R8 gemeinsam einen 5-7 gliedrigen Ring bilden.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten können. Es ist daher klar, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I alle derartigen stereoisomeren Verbingungen umfassen, insbesondere alle Enantiomeren und Diastereomeren, sowohl in reiner Form, als auch als Racemate.
  • Der Begriff Stereoisomere umfaßt weiterhin auch alle möglichen Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Kationen oder Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Natriumsalzes, Kaliumsalzes, Magnesiumsalzes, Ammoniumsalzes, N-Methyl-glukaminsalzes, N,N-Dimethyl-glukaminsalzes, des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
  • Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
  • Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Kinase Inhibitoren, insbesondere der Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen, geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem Inhibitoren der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
  • Ein Inhibitor einer Kinase kann daher einerseits zur Untersuchung der Funktionsmechanismen der Kinase, insbesondere der Erforschung einer Erkrankung, die auf einer Fehlfunktion der Kinase zurückgeht, eingesetzt werden.
  • Aber auch eine auf die Fehlfunktion der Kinase zurückgehende Erkrankung kann mit dem Kinase Inhibitor behandelt oder verhindert werden.
  • Die Erfindung betrifft daher des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Inhibierung einer zellulären Kinase, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase, bzw. zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer solchen zellulären Kinase, einhergeht. Derartige Erkrankungen sind insbesondere entzündliche Erkrankungen, onkologische Erkrankungen und auto-immun Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls zur Hersellung von Verbindungen zur Immunsuppression geeignet. Ganz besonders geeignet sind die erfindungsgemäße Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes Typ II, Asthma, Dermatitis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen oder Transplantatabstoßungen. Die vorliegenden Verbindungen können darüber hinaus aber auch für die Modulierung einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung, eingesetzt werden.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich herstellen, indem eine physiologisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.
  • Als physiologisch wirksame Dosis kommt beispielsweise eine Menge von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 500 mg, je Gabeeinheit pro Tag für einen 75 kg schweren Menschen in Frage, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cl–, Br–, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Salben Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.v., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind zur topischen Applikation (Salben, transdermale Systeme, Pflaster, Verbände), zur oralen Applikation (Tabletten, Dragees, Säfte, Pulver) oder zur parenteralen Anwendung (Suspension, Injektion).
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
  • Herstellungsverfahren (Syntheseschema):
  • Die Erfindungen können durch das nachfolgend dargestellte Syntheseschema hegestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft daher weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit den folgenden Verfahrensstufen:
    Figure 00160001
  • In der Syntheseübersicht haben R1 und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen. Hal und X stehen für die Halogenatome Chlor, Brom und Iod.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
    Figure 00160002
    worin R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIb sind 3-Brom-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, [3-(3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2b]pyridazin, [4-(3-Brom-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-dimethyl-amin, [4-(3-Brom-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin und 3-Brom-6-phenoxy-imidazo[1,2b]pyridazin.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIb, mit einem Aryl- oder Heteroarylderivat in einer, gegebenenfalls metallkatalysierten, Kreuzkupplungsreaktion, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Derartige Verfahren sind beispielsweise beschrieben in King, Yasuda: Topics Organomet Chem (2004) 6:205–245.
  • Beispiele
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert, ohne das die Beispiele limitierend sein sollen.
  • Die Benennung der mit ISIS/Draw 2.4 gezeichneten Verbindungen gemäß IUPAC-Nomenklatur erfolgte mit der Software AutoNom 2000 von der Firma MDL.
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien:
  • 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (OP 3055)
    Figure 00170001
  • 5.0 g (38.6 mmol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zusammen mit 4.7 mL (40 mmol) Chloracetaldehyd (55%ig in Wasser) in 15 mL n-Butanol für die Dauer von 5 Tagen auf 120°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt.
  • Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 4.17 g (70%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
    1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1H) ppm.
  • 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (OP 3056)
    Figure 00180001
  • 478 mg (3.11 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 10 mL Chloroform vorgelegt und unter Eiskühlung mit 664 mg (3.73 mmol) N-Brom-Succuinimid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei dem abschließenden Entfernen des Solvens i. Vak. wurde das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert, der ohne weitergehende chromatographischen Reinigung in nachfolgende Reaktionen eingesetzt wurde.
    1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.12 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.90, (d, 1H) ppm.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte:
  • 3-Bromo-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine (OP 3081 I) Variante 1:
    Figure 00190001
  • 1.36 g (5.18 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 40 mL Chloroform gelöst, mit 1.11 g (6.22 mmol, 1.2 eq.) N-Brom-Succinimid versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt.
  • Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetqat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen noch jeweils einmal mit gesättigter Natriumdithionit-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 1.08 g (61%) des gewünschten Produktes isoliert.
    1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.98–2.14 (m, 2H); 2.45–2.64 (m, 6H); 3.75 (m, 4H); 4.48 (m, 2H); 6.71 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.77 (d, 1H) ppm.
    MS (Cl+): m/z = 341/343 [M + H]+ 100%
  • 3-Bromo-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine (OP) Variante 2:
    Figure 00200001
  • Zu einer Suspension von 620 mg (25.8 mmol) Natriumhydrid in 30 mL Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung 3.7 g (25.8 mmol) 1-Piperidinpropanol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt, dann werden 3.0 g (12.9 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine in das Reaktiongemisch gegeben und dieses über Nacht bei RT gerührt.
  • Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit wenig gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 1.75 g (40%) des gewünschten Produktes isoliert.
    1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.98–2.14 (m, 2H); 2.45–2.64 (m, 6H); 3.75 (m, 4H); 4.48 (m, 2H); 6.71 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.77 (d, 1H) ppm.
    MS (Cl+): m/z = 341/343 [M + H]+ 100%
  • In analoger Weise wurden hergestellt:
  • Tabelle 1:
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • 6-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine (OP 3079 II)
    Figure 00230001
  • Zu einer Suspension von 1.04 g (26.05 mmol) Natriumhydrid in 18 mL Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung 3.8 g (26.05 mmol) 1-Morpholino-propanol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt, dann werden 2.0 g (13.02 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine in das Reaktionsgemisch gegeben und dieses über Nacht bei RT gerührt.
  • Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 1.36 g (40%) des gewünschten Produktes erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 2.04 (m, 2H); 2.51 (m, 6H); 3.74 (m, 4H); 4.37 (m, 2H); 6.67 (d, 1H); 7.60, (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.78 (d, 1H) ppm.
  • In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 2:
    Figure 00240001
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte:
  • 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine (OP 3082 I)
    Figure 00250001
  • 1.08 g (3.17 mmol) 3-Bromo-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 20 mL Dimethoxyethan vorgelegt. Nacheinander wurden 544 mg (3.48 mmol, 1.1 eq.) m-Chlorphenylboronsäure, 364 mg (0.63 mmol, 0.2 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 193 mg (0.63 mmol, 0.2 eq.) Tri-o-tolylphosphin sowie 4.8 mL gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Der Ansatz wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel wurden 200 mg (17%) des gewünschten Produktes isoliert.
    1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 2.03 (m, 2H); 2.46 (m, 4H); 2.052 (m, 2H); 3.70 (m, 4H); 4.43 (m, 2H); 6.70 (d, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.19 (m, 1H) ppm.
  • Alternativ zu der vorab beschriebenen Reaktionsführung kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Endverbindungen auch parallelsynthetisch, beispielsweise in einem Syntheseautomaten erfolgen.
  • 6[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-thiophen-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine (KE1374-001)
    Figure 00260001
  • In einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 48.8 mg (0.15 mmol) in 1 ml eines Gemisches aus THF und DMF (1:1) zunächst eine Lösung von 38.4 mg (0.3 mmol) Thiophen-3-yl-boronsäure in 0.73 ml THF gegeben. Anschließend wurde ein Gemisch aus 8.9 mg (0.02 mmol) 1,3-Bis-(2,6-dipropylphenyl)-imidazoliumchlorid und 9.6 mg (0.01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-palladium gelöst in 0.91 ml THF zugegeben. Nach Zugabe von 147 mg (0.45 mmol) Cäsiumcarbonat gelöst in 0.25 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch 12h bei 80°C geschüttelt. Nach Zugabe von 1 ml Wasser und 3 ml Essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert.
  • Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 40 mg (75%) eines Feststoffes erhalten.
  • HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes:
    (Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125 × 4mm, 5 μ (Merck KgGa, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min):
    Retentionszeit des Produktes = 4.17 min; MS des Produktes: m/z = 358 ([M + H]+)
  • In der beschriebenen Weise werden hergestellt:
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
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    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
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    Figure 00520001
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    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
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    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
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    Figure 00720001
    Figure 00730001
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    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • Bedeutung von IL-2 in der T-Zellimmunantwort
  • Im folgenden Testsystem wurde untersucht, in welchem Maße Prüfsubstanz die Antikörper-induzierte Interleukin 2 (IL-2) Sekretion beeinflussen. IL-2 stellt ein zentrales Zytokin dar, welches von aktivierten T-Zellen gebildet und ausgeschüttet wird. Die IL-2 Synthese in den T-Zellen wird von mehreren Kinasen reguliert. Eine inhibitorische Wirkung von Substanzen an Kinasen führt u.a. zu einer Hemmung der IL-2 Synthese und einer Hemmung der T-Zellimmunantwort. Die Zytokin-Bestimmungen wurden mittels ELISA-Kits durchgeführt.
  • Beschreibung des Testsystems
  • Periphäre Blut Mononukleäre Zellen (PBMC) wurden aus heparinisierten humanem Vollblut über Gradientenzentrifugation mit Histopaque 1077 (Sigma) bei Raumtemperatur isoliert, die Erythrozyten hypotonisch lysiert und nach zweimaligem Waschen in PBS in Zellkulturmedium (10 % fötales inaktiviertes Kälberserum in RPMI-1640 + Glutamax-I [Gibco]) aufgenommen.
  • Die 96 well Kulturplatten (Costar) wurden zuvor mit 100 μl Antikörper-Lösung in PBS 0.1 μg/ml in PBS [Gibco]) pro Well für 18 Stunden bei 4 °C inkubiert. Die verwendeten Antikörper waren anti-CD3 und anti-CD28 monoklonale Antikörper (PharMingen). Nach dreimaligem Waschen mit PBS wurden die Platten mit 200 μl der Zellsuspension versehen (40000 Zellen/well). Zusätzlich wurden die Prüfsubstanzen in Konzentrationen dazugegeben, so dass sie in den Konzentrationen von 1 × 10–6 – 1 × 10–12 M vorlagen.
  • Die Kulturen wurden über 20 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Platten kurz geschüttelt, zentrifugiert und 250 μl Überstand abgenommen, die Überstände wurden dann bei –20°C eingefroren.
  • Die Interleukin-2 Bestimmung erfolgte mit einem ELISA-Kit (Bioscience) und die Absorption des Farbumschlages wurde am SpectraMax 340 PC (Wellenlänge 450 nm) analysiert. Wirksame Substanzen bewirkten eine Herabsetzung der Absorption.
  • Tabelle 1: Assay-Daten
    Figure 00880001
  • PKC-theta Kinase Assay
  • Die Hemmung der Enzymaktivität der Proteinkinase C theta wurde mit Hilfe des PKC-theta HTRF-Assays bestimmt.
  • Rekombinantes PKC-theta Protein wurde von der Firma ProQinase (Freiburg) gekauft. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid mit der Aminosäuresequenz biotin-RFARKGSLRQKNVHEVK verwendet, das bei der Fa. Biosynthan (Berlin) gekauft wurde.
  • PKC-theta [0.7 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie 10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001–20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 1.0 mM MnCl2, 10.0 mM MgCl2, 1.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadat, 10 μM Adenosine-tri-phosphat (ATP), 0.5 μM Substratpeptid, 0.1 mg/ml Phosphatidylserin, 0.01 mg/ml Diacylglycerol, 1 % (v/v) Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 μl einer EDTA/Detektions-Lösung [50 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 400 mM KF, 40 mM EDTA, 0.1 % Bovinem Serumalbumin, 100 nM Streptavidin-XLIent (Fa. Cisbio, #611SAXLB), 1.8 nM anti-phospho PKC Substrat Krypat Konjugat Antikörper (CisBio: #61P03KAZ)] gestoppt. Nach 60 Minuten Inkubation bei 22°C, in der die Bildung des trimeren Komplexes aus biotinyliertem und phosphoryliertem Substratpeptid, Streptavidin-XLIent und anti-phospho PKC Substrat Europiumkrypat Konjugat Antikörpers erfolgte, wurde die zeitaufgelöste Fluoreszenz der Testansätze in einem Rubystar HTRF-Messgerät (Fa. BMG Labsystems) nach Anregung mit Licht der Wellenlänge 350 nM bei den Wellenlängen 620 nm (Europiumkryptat Fluoreszenz) und 665 nm (Fluoreszenzresonanz Energietransfer vom Europiumkryptat auf Streptavidin-XLIent) bestimmt. Der Phosphorylierungsgrad des Substratpeptids ist dabei proportional zu Ratio der Emissionen bei 665 nm und 620 nm.
  • Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (Assaykomponenten ohne Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.

Claims (16)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00900001
    in der Q für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, welcher an beliebiger Position mit dem Imidazo[1,2b]pyridazin-rest verknüpft sein kann und welcher gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Cyanogruppen 1-3 C1-C6-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1-3 Hydroxy und/oder 1-3 Halogen- oder Cyanogruppen und/oder 1-3 (C1-C5)-Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR6-Gruppen und/oder 1-3 NHR6-Gruppen und/oder 1-3 NHCOR6-Gruppen und/oder 1-3 N(R2)2-Gruppen substituiert oder durch 1-3 Ketogruppen unterbrochen sein können, 1-3 C1-C6-Fluoralkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1-3 Hydroxy und/oder 1-3 gegebenenfalls fluorierte (C1-C5)-Alkoxygruppen und/oder 1-3 COOR2-Gruppen substituiert sein können, 1-3 Pyrrolidingruppen, 1-3 (CH2)u-SO2-R2-Gruppen, worin u für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht, 1-3 R2-Gruppen, 1-3 O-CO-R6-Gruppen, 1-3 CO-O-R6-Gruppen, 1-3 CO-N(R6)2-Gruppen, 1-3 NH-CO-R6-Gruppen, 1-3 CONR7R8-Gruppen, 1-3 (CH2)n-NR7R8-Gruppen, 1-3 NH-CONHR6-Gruppen, 1-3 OR6-Gruppen, 1-3 SO2-R2-Gruppen, 1-3 SO2-OR2-Gruppen, 1-3 SO2-N(R2)2-Gruppen, 1-3 NHSO2R2-Gruppen, und/oder 1-3 SR2-Gruppen, worin R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen gebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten C1-C5-Alkylrest oder einen C1-C5-Alkylrest, der seinerseits optional 1-5 fach mit Hydroxyresten, Cyanogruppen, Phenylgruppen, C3-C7-Cycloalkylresten, SO2(C1-C3-Alkyl)-resten, NH(C1-C3-Alkyl)-Resten, N[(C1-C3-Alkyl)]2-Resten, und/oder C1-C5-Alkoxyresten substituiert ist oder einen C3-C7-Cycloalkylrest darstellt worin R6 jeweils unabhängig voneinander entweder für einen Rest R2, für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1-3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder C1-C5-Alkoxyresten substituiert sein kann, einen Rest -(CH2)u-Qs steht, in dem u für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht und in dem Qs für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1-3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder C1-C5-Alkoxyresten substituiert sein kann, wobei in der Aryl- oder Heteroarylgruppe vorliegende vicinale Hydroxygruppen auch mit Aldehyden oder Ketonen oder halogenierten Aldehyden oder halogenierten Ketonen kondensiert sein können, und in der R1 für einen C1-C6-Alkylrest steht, der 1-3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat, einen C1-C6-Alkenylrest steht, der 1-3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat, einen C1-C6-Alkinylrest steht, der 1-3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat, einen -(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n eine Zahl 2-6 ist und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen -COR6-Rest, einen -SO2R2-Rest, oder einen C1-C5 Alkylrest stehen, der seinerseits optional 1-3-fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R2, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR3R4 Rest, wobei Z für eine Gruppe -O-, -S-, -NR2-, -CHR5- oder -C(R5)2- steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, t für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht und worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung hat, und worin R5 für einen C1-C3-Alkyl-, C2-C3-Alkenyl-, C2-C3-Alkinyl-, einen Phenyl- oder einen C3-C6-Cycloalkyl-rest steht, einen -(CH2)n-NR7R8 Rest, wobei n eine Zahl 1-6 ist und worin R7 und R8 gemeinsam einen 3-7 gliedrigen Ring bilden, wobei der 3-7 gliedrige Ring ein weiteres Heteroatom enthalten kann und wobei der 3-7 gliedrige Ring optional 1-3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist oder durch 0-3 Ketogruppen unterbrochen ist, einen -(CH2)n-(CH)R7R8 Rest, wobei n, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR7R8 Rest, wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-(CH)R7R8 Rest, wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y1 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y1 für einen Piperidin oder Pyrrolidin-ring steht, wobei der Piperidin oder Pyrrolidin-ring optional 1-3 fach unabhängig voneinander mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y1 Rest, worin t, m, Z, Y1 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y2 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y2 für einen Morpholin-ring steht, wobei der Morpholin-ring optional 1-3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y2 Rest, wobei t, m, Z, Y2, die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y3 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y3 für einen Piperazin-ring steht, der am Stickstoffatom optional eine C1-C3-Alkyl- oder eine C1-C3-Acylgruppe trägt, wobei der Piperazin-ring optional 1-3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y3 Rest, wobei t, m, Z, Y3 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y4 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y4 für einen C3-C8-Cycloalkyl-ring steht, der optional 1-3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y4 Rest, wobei t, m, Z, Y4 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y5 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y5 für einen Aryl oder Heteroaryl-ring steht, der optional 1-3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6, einer Gruppe -SO2R2, einer Gruppe -SO2N(R2)2, einer Gruppe -NHSO2R2, einer Gruppe -NHCOR6, einer Gruppe -NHCONHR6 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y5 Rest, wobei t, m, Z, Y5 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y6 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y6 für einen Rest
    Figure 00950001
    steht, der an beliebiger Stelle mit der (CH2)r-Gruppe verknüpft sein kann, einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y6 Rest, wobei t, m, Z, Y6 die oben genannte Bedeutung haben in der Form der verschiedenen Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze der Stereoisomere der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin der Aryl oder Heteroarylrest für Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, Indenyl, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und 4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1H- und 4H-Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonylgruppe, Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1H-Pyridin-2-onyl, 1H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1,4]oxazinyl, 1,2-Dihydro[1,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1,4]thiazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, Dihydro-1H-[1,5]naphthyridyl, 1H-[1,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1H-naphthyridin-4-onyl, 1,2-Dihydropyrido[3,2-d][1,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1,2-Dihydroindazolyl, 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl oder für die Reste
    Figure 00960001
    steht.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 für einen 3-Dimethylaminopropyl- 3-Diethylaminopropyl- 3-Piperidin-1-yl-propyl- 2-Dimethylaminoethyl- 2-Diethylaminoethyl- 1-Methylpiperidin-3-yl-methyl- 1-Methylpyrrolidin-2-yl-ethyl- 4-Diethylamino-1-methyl-butyl- oder 3-(4-Methyl)piperazin-1-yl-propyl-rest steht.
  4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 für einen -(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für einen C1-C3 Alkylrest stehen.
  5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 für einen -(CH2)n-NR7R8 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R7 und R8 gemeinsam einen 5-7 gliedrigen Ring bilden.
  6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Q für einen gebenenfalls substituierten Phenyl- Thiophenyl-, Biphenyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Pyridinyl-, Benzothiophenyl- oder Naphthalinyl-Rest steht.
  7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin der in Q enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest durch mindestens einen der folgenden Reste substituiert ist: Cyclopropylmethoxy- Fluor, Chlor, Hydroxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl-, Methoxy-, Pyrrolidinyl-, -CO-OCH3 -CO-CH3 -CO2H -CO-NH2 -CH2-CN -CH2-OH -CH2-S-CH3 -S-CH3 -SO2-CH2CH3, oder -NHCOCH3.
  8. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, nämlich 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 1-(3-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-ethanone; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; (3-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-methanol; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1- yl)-propoxy]-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Methyl-furan-2-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-benzonitrile; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; (4-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-acetonitrile; 3-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-benzoic acid methyl ester; 3-(1H-Indol-4-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo(1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-6-methyl-pyridin-3-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; Diethyl-[4-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; {4-[3-(2,4-Dichloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; Diethyl-[4-(3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; {4-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; [4-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amine; Diethyl-{4-[3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(4-fluoro- phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; 1-{3-[6-(4-Diethylamino-1-methyl-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; Diethyl-{4-[3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; [4-(3-Biphenyl-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amine; {3-[6-(4-Diethylamino-1-methyl-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; Diethyl-{4-[3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; {4-[3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; Diethyl-{4-[3-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-[4-(3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; {4-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; {4-[3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; 3-[6-(4-Diethylamino-1-methyl-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; Diethyl-{4-[3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; {4-[6-(4-Diethylamino-1-methyl-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(4-Diethylamino-1-methyl-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoicacid methyl ester; Diethyl-{4-[3-(1H-indol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; [4-(3-Benzofuran-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amine; Diethyl-[4-(3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; Diethyl-{4-[3-(3-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; [4-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amine; {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; Diethyl-{4-[3-(6-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; {5-[6-(4-Diethylamino-1-methyl-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-thiophen-2-yl}-methanol; {4-[3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)- imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 1-(3-{6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-ethanone; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; (3-{6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-methanol; 6-[2-(1-Methyl-pyrqrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin; 3-{6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-benzonitrile; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; (4-{6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-acetonitrile; 3-{6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-benzoic acid methyl ester; 3-(1H-Indol-4-yl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(2-(1- methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-6-methyl-pyridin-3-yl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 1-{3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; {3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Methyl-furan-2-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; {4-[6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; 3-(1H-Indol-4-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; Diethyl-[3-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-[3-(3-naphthalen-1-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-[3-(3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; {3-(3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; [3-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-[3-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-{3-[3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; 1-{3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; Diethyl-{3-[3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; [3-(3-Biphenyl-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amine; {3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; Diethyl-{3-[3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(2-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-[3-(3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; {3-[3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; 3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; Diethyl-{3-[3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {4-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; Diethyl-{3-[3-(1H-indol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; [3-(3-Benzofuran-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amine; Diethyl-[3-(3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-{3-[3-(3-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; [3-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl)-diethyl-amine; {3-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(6-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}- amine; {3-[3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-naphthalen-1-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Methoxy-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; {3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Methyl-furan-2-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Methoxy-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; {4-[6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(1-Methyl-piperidin-3- yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; 3-(1H-Indol-4-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo; [1,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-naphthalen-1-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 1-{3-[6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; {3-[6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo(1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-[6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-[6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(1H-indol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(6-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(1-Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Naphthalen-1-yl-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Methoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Phenyl-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 1-{3-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; 3-(2-Methylsulfanyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-(3-trifluoromethoxy- phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy}-3-(3-trifluoromethyl-phenyl}-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; {3-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; 3-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Methyl-furan-2-yl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Methoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 3-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; {4-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy}-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; 3-(1H-Indol-4-yl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1-yl-propoxy)-3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine; Dimethyl-[4-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; Dimethyl-[4-(3-naphthalen-1-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)- butyl]-amine; {4-[3-(4-Methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-m-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; {4-[3-(4-Fluoro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; 1-{3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; Dimethyl-{4-[3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; [4-(3-Biphenyl-3-yl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-dimethyl-amine; {3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; Dimethyl-{4-[3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; {4-[3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-o-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; {4-[3-(3-Methoxy-phenyl)-imidazo(1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; {4-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; {4-[3-(1H-Indol-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-p-tolyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; Dimethyl-{4-[3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; {4-[3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; 6-Phenoxy-3-m-tolyl-imidazo[1,2b] pyridazin.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
    Figure 01100001
    worin R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht mit einem Aryl- oder Heteroarylderivat in einer, gegebenenfalls metallkatalysierten, Kreuzkupplungsreaktion, umgesetzt wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 01100002
    worin R1 und Q, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.
  10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
    Figure 01100003
    worin R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht, mit einer Aryl- oder Heteroarylboronsäure des gewünschten Aryl- oder Heteroarylderivates palladiumkatalysiert umgesetzt wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 01110001
    worin R1 und Q, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.
  11. Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, nämlich: 3-Brom-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, [3-(3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-imidazo[1,2b]pyridazin, [4-(3-Brom-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-dimethyl-amin, [4-(3-Brom-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-(1-methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-phenoxy-imidazo[1,2b]pyridazin.
  12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen, autoimmun-Erkrankungen, oder zur Herstellung von Arzneimitteln zur Immunsuppression.
  14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes Typ II, Asthma, Dermatitis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie, Multiple Sklerose, entzündlicher Darmerkrankungen oder Transplantatabstoßungen.
  15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von soliden Tumoren oder Metastasen.
  16. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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