KR102085121B1 - 이미다조[1,2-b]피리다진계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 이미다조[1,2-b]피리다진계 화합물이 개시되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 어댑터 연관 키나제 1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료, 관리 및/또는 예방하기 위한 그의 사용 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112014095141616-pct00630

상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다.

Description

이미다조[1,2-B]피리다진계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도 {IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND USES THEREOF}
본원은 2012년 3월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/608,758을 우선권 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 어댑터 연관 키나제 1 (adaptor associated kinase 1: AAK1)의 억제제로서 유용한 이미다조[1,2-b]피리다진계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 단형 및 장형으로 명명되는 2종의 스플라이스 형태로 존재한다. 장형은 뇌 및 심장에서 우세하고 고도로 발현된다 (문헌 [Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706]). AAK1은 시냅토솜 제제 중에 풍부하고, 배양 세포에서 세포내이입 구조와 공동-국재화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린 코팅된 세포내이입을 조정한다. AAK1은 수용체 운반체를 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체인 AP2 복합체와 회합한다. AAK1에 대한 클라트린의 결합은 AAK1 키나제 활성을 자극한다 (문헌 [Conner et al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236]). AAK1은 운반체 수용체 상에 분류 모티프를 함유하는 티로신에 대한 mu-2의 결합을 촉진하는, AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화한다 (문헌 [Ricotta et al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929]). Mu2 인산화가 수용체 흡수에 요구되지는 않지만, 그러나 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다 (문헌 [Motely et al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308]).
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개의 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a (이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)로의 치료는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 유발한다. 이들 치료는 형질 막 내 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 유발한다 (문헌 [Kuai et al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906]). NRG1 및 ErbB4는 추정 정신분열증 감수성 유전자이다 (문헌 [Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131]). 상기 유전자 둘 다에서의 SNP는 다중 정신분열증 내적표현형과 연관이 있다 (문헌 [Greenwood et al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946]). 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태론적인 변화 및 행동 표현형을 제시하고 있다 (문헌 [Jaaro-Peled et al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216]). 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관이 있다 (문헌 [Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98]). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 양극성 장애 및 알츠하이머병의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로 하기 화학식의 AAK1 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112014095141616-pct00001
상기 식에서, R1은 R1A, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1A로 이루어지고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R2는 -NR2AR2B이고, 여기서 R2A는 수소이고, R2B는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2C로 이루어지거나; 또는 R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R3은 수소, 또는 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 개시된 화합물 (즉, 본 발명의 화합물)을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포괄한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 어댑터 결합된 키나제 1 (AAK1)을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1을 시험관내 및 생체내 둘 다에서 억제하는 방법을 포괄한다.
또 다른 실시양태는 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료 및 관리하는 방법을 포괄한다. 이러한 질환 및 장애의 예는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 및 정신분열증 (정신분열증에서의 인지 결핍 포함)을 포함하는 것으로 여겨진다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 측면은 AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼를 사용하여 포르말린 통증 모델로부터 수득된 결과를 제시하는 도 1에 예시되어 있다. AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼와 비교하여 급성 및 긴장성 통증 반응 둘 다에서 명백한 감소를 제시한다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로 AAK1 녹아웃 마우스가 통증에 대해 높은 내성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 그러한 발견은 궁극적으로 AAK1 억제제, 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법의 발견으로 이어지는 연구를 촉발하였다.
5.1. 정의
달리 나타내지 않는 한, 어구 "본 발명의 화합물", "본 개시내용의 화합물" 등은 본원에 개시된 화합물을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "히드로카르빌"은, 모든-탄소 백본을 가지며 탄소 및 수소 원자로 이루어진 지방족 또는 지환족 모이어티를 의미한다. 히드로카르빌 기의 예는 1-20, 1-12, 1-6 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 것 (각각 C1 -20 히드로카르빌, C1 -12 히드로카르빌, C1 -6 히드로카르빌 및 C1 -4 히드로카르빌로서 지칭됨)을 포함한다. 특정한 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 나프틸, 페닐 및 페닐에틸을 포함한다.
알킬 모이어티의 예는 1-20, 1-12, 1-6, 1-4 및 1-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 모이어티 (각각 C1 -20 알킬, C1 -12 알킬, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬 및 C1 -3 알킬로서 지칭됨)를 포함한다. 특정한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다.
알케닐 모이어티의 예는 직쇄 및 분지형 C2 -20, C2 -12 및 C2 -6 알케닐을 포함한다. 특정한 예는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐을 포함한다.
알키닐 모이어티의 예는 직쇄 및 분지형 C2 -20, C2 -12 및 C2 -6 알키닐을 포함한다. 특정한 예는 에티닐 및 2-프로피닐 (프로파르길)을 포함한다.
아릴 모이어티의 예는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 페난트레닐을 포함한다.
시클로알킬 모이어티의 예는 C3 -12, C3 -7, C4 -6 및 C6 시클로알킬을 포함한다. 특정한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로카르빌"은 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자로 구성된 백본을 갖는 모이어티를 지칭한다. 특정한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로카르빌 모이어티는 1개 이상의 탄소 원자, CH, CH2 또는 CH3 기가 1개 이상의 헤테로원자 및 필요한 수의 수소 원자로 대체되어 원자가를 충족시키는 것인 히드로카르빌 모이어티로 여겨질 수 있다. 헤테로카르빌의 예는 2-20, 2-12, 2-8, 2-6 및 2-4원 헤테로카르빌 모이어티를 포함하며, 여기서 수치 범위는 모이어티에서의 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자의 합계를 지칭한다. 따라서, 용어 "2-12원 헤테로카르빌"은 총 2-12개의 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자를 갖는 헤테로카르빌 모이어티를 지칭한다. 특정한 헤테로카르빌 모이어티는 직쇄 및 분지형 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐, 뿐만 아니라 헤테로사이클 및 헤테로아릴을 포함한다.
헤테로알킬 모이어티의 예는 2-8-원, 2-6-원 및 2-4-원 헤테로알킬 모이어티를 포함한다. 특정한 예는 알콕실, 아실 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일), 알킬아미노 (예를 들어, 디-(C1 -3-알킬)아미노), 아릴아미노, 아릴옥심, 카르바메이트, 카르바미드, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬술파닐, 아릴술파닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노 및 아릴술포닐아미노를 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 시클릭 (모노시클릭 또는 폴리시클릭) 헤테로카르빌 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 그 예는 4-10-원, 4-7-원, 6-원 및 5-원 헤테로사이클을 포함한다. 특정한 예는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀을 포함한다. 용어 "헤테로사이클"이 고리를 지칭하기 때문에, 단독으로 이는 치환된 헤테로사이클, 즉 옥소로 치환된 헤테로사이클로 간주되는 모이어티, 예컨대 옥사졸리디논 및 이미다졸리디논을 포괄하지는 않는다.
헤테로아릴 모이어티의 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "포함하나 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대 비제한적으로"와 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓는 환자에서 상기 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 상기 질환 또는 장애를 앓는 환자가 완화를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 조절하거나 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하거나 또는 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 앓는 동안 일어나는, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나 또는 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 작용을 고려한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
5.2. 화합물
본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure 112014095141616-pct00002
상기 식에서, R1은 R1A, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1A로 이루어지고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; R2는 -NR2AR2B이고, 여기서 R2A는 수소이고, R2B는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R2C로 이루어지거나; 또는 R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성하고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고; R3은 수소, 또는 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이다.
특정한 화합물에서, R1은 R1A이다. 특정한 화합물에서, R1은 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌이다. 특정한 화합물에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 특정한 화합물에서, R1은 임의로 치환된 2-12-원 헤테로카르빌 (예를 들어, 2-8원 헤테로카르빌, 2-6원 헤테로카르빌, 2-6원 헤테로카르빌)이다. 특정한 화합물에서, R1은 임의로 치환된 피리디닐, 티오펜 또는 이미다졸이다.
특정한 화합물에서, R1A는 할로이다. 일부에서, R1A는 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C 또는 -C(O)N(R1C)2이다. 일부에서, R1A는 -OR1C이다. 일부에서, R1B는 -N(R1C)2, -OR1C, 할로이다.
특정한 화합물에서, R2A 및 R2B는 함께 1개 이상의 R2C로 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클을 형성한다.
특정한 화합물에서, R1C는 수소이다. 일부에서, R1C는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필)이다.
특정한 화합물에서, R2C는 -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2 또는 -N(R2D)C(O)OR2D이다.
특정한 화합물에서, R2D는 수소이다. 일부에서, R2D는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필)이다.
특정한 화합물에서, R3은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure 112014095141616-pct00003
상기 식에서, A는 시클릭 C1 -12 히드로카르빌 또는 4-7-원 헤테로사이클이고; D는 4-7-원 헤테로사이클이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 또는 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고; n은 1-3이고; m은 0-3이다.
특정한 화합물에서, R2C는 히드록실, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이 아니다.
특정한 화합물에서, D가 디아제핀이고, A가 피리디닐인 경우에, R2C는 -C(O)O-tert-부틸이 아니다.
특정한 화합물에서, D가 피페라진이고, A가 페닐이고, R1A가 클로로인 경우에, R2C는 -C(O)O-tert-부틸이 아니다.
특정한 화합물에서, D가 피페리디닐이고, A가 피리디닐이고, R1A가 클로로인 경우에, R2C는 -NHC(O)O-tert-부틸이 아니다.
특정한 화합물에서, D가 피페리디닐이고, A가 피리디닐이고, R1A가 -NHCH2CH2CH(CH3)2인 경우에, R2C는 NH2가 아니다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure 112014095141616-pct00004
상기 식에서, A는 시클릭 C1 -12 히드로카르빌 또는 4-7-원 헤테로사이클이고; D는 4-7-원 헤테로사이클이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; n은 1-3이고; m은 0-3이다.
이러한 실시양태에 의해 포괄된 특정한 화합물에서: 1) R2C는 히드록실, 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이 아니고; 2) D가 디아자핀이고, A가 피리디닐인 경우에, R2C는 -C(O)O-tert-부틸이 아니고; 3) D가 피페라진이고, A가 페닐이고, R1A가 클로로인 경우에, R2C는 -C(O)O-tert-부틸이 아니고; 4) D가 피페리디닐이고, A가 피리디닐이고, R1A가 클로로인 경우에, R2C는 -NHC(O)O-tert-부틸이 아니고; 5) D가 피페리디닐이고, A가 피리디닐이고, R1A가 -NHCH2CH2CH(CH3)2인 경우에, R2C는 NH2가 아니다.
특정한 화합물에서, D는 피페라진 또는 피롤리딘이다.
특정한 화합물에서, n은 1이다.
특정한 화합물에서, m은 1 또는 2이다.
특정한 화합물에서, A는 피리디닐, 티오펜 또는 이미다졸이다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00005
상기 식에서, X는 CH 또는 N이다. 한 실시양태에서, X는 N이고, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure 112014095141616-pct00006
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고; m은 0-3이다.
이러한 실시양태의 일부 화합물에서, R2C는 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이 아니다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00007
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00008
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00009
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00010
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
Figure 112014095141616-pct00011
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; 각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고; 각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고; 각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고; 각각의 R2C는 독립적으로 -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 R2D로 이루어지고; 각각의 R2D는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 아미노, 시아노, 할로 또는 히드록실로 이루어지고; n은 0-3이다.
이러한 실시양태의 일부 화합물에서, X가 CH이고, m이 1이고, R1A가 클로로인 경우에, R2D는 t-부틸이 아니다.
이러한 실시양태의 일부 화합물에서, R2C는 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이 아니다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00012
일부에서, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00013
다른 것은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00014
특정한 화합물에서, R1A는 -OR1C이다.
특정한 화합물에서, R1C는 임의로 치환된 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1 -6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌)이다.
특정한 화합물에서, R2C는 -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2 또는 -N(R2D)C(O)OR2D이다. 다른 것에서, R2C는 -C(O)R2D이다.
특정한 화합물에서, 각각의 R2D는 독립적으로 수소 또는 C1 -12 히드로카르빌 (예를 들어, C1-6 히드로카르빌, C1 -4 히드로카르빌)이다. 다른 것에서, R2D는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 2-12-원 헤테로카르빌이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포괄한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 입체 장애 또는 고리 변형 때문에 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 한다. 동위원소는 동일한 원자 번호, 그러나 상이한 질량수를 갖는 상이한 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 다른 경우에 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변경하는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성이거나 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 또는 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시켜 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로아이오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 카르복시 기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물은 실시예에서 하기 기재된 P81 필터 플레이트 검정에서 측정시 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 미만의 IC50으로 AAK1을 억제한다. 본 발명의 특정한 화합물은 실시예에서 하기 기재된 HEK281 세포-기반 검정에서 측정시 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 미만의 IC50으로 AAK1을 억제한다.
5.3. 합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 특정한 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112014095141616-pct00015
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다. 이들 화합물은 하기 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1에서는, 화학식 1의 화합물의 염소 또는 플루오린을 아민으로 대체하여 2를 생성한다. 일부 예의 경우에는, 1에서의 할로겐을 가수분해하여 3을 제공하고, 이어서 아민과 반응시켜 2를 제공할 수 있다. 2와 적절한 보론산 또는 에스테르 [R3B(OR)2]와의 스즈키(Suzuki) 커플링은 화학식 4의 화합물을 제공한다. 화합물 2를 또한 그의 상응하는 보론산 5로 전환시킬 수 있고, 이를 적절한 브로마이드와 커플링시켜 4를 제공할 수 있다. 대안적으로, 1과 적절한 보론산 또는 에스테르 [R3B(OR)2]와의 스즈키 커플링은 화학식 6의 화합물을 제공하고, 이의 할로겐을 대체하여 4를 생성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112014095141616-pct00016
반응식 2는 화학식 1a의 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 화합물의 제조에 있어서의 유용한 접근법을 나타낸다. 3,6-디클로로피리다진 7은 7을 135℃에서 DMSO 중에서 분무 건조된 KF와 반응시킴으로써 3,6-디플루오로피리다진 8로 전환된다. 가열된 밀봉된 튜브에서 8로부터의 플루오린 중 1개를 NH4OH에 의해 대체하여 9를 생성한다. 클로로아세트알데히드를 사용한 9의 고리화는 중간체 10을 제공한다. 10의 브로민화는 1a를 제공한다.
<반응식 2>
Figure 112014095141616-pct00017
반응식 3은 화학식 1b의 4- 또는 5- 치환된 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 화합물을 제조하는 방법을 제시한다. 11로부터의 염소 중 하나의 2,4-디메톡시벤질아민에 의한 대체는 12의 위치-이성질체의 혼합물을 생성하고, 이는 분리된다. 2,4-디메톡시벤질 기의 제거는 13을 생성한다. 클로로아세트알데히드를 사용한 13의 고리화는 중간체 14를 제공한다. 14의 브로민화는 1b를 제공한다.
<반응식 3>
Figure 112014095141616-pct00018
반응식 4는 R2가 아릴인 본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 접근법을 제시한다. 여기서, 화합물 15와 적절한 보론산 또는 에스테르 [R3B(OR)2]와의 스즈키 커플링은 16을 제공한다. 16의 브로민화는 중간체 17을 제공한다. 제2 스즈키 커플링은 화합물 18을 제공한다.
<반응식 4>
Figure 112014095141616-pct00019
반응식 5는 화학식 20의 화합물의 제조를 기재하고 있다. 화학식 1의 화합물의 염소 또는 플루오린을 티올로 대체하여 19를 생성한다. 19와 적절한 보론산 또는 에스테르 [R1B(OR)2]와의 스즈키 커플링은 화학식 20의 화합물을 제공한다.
<반응식 5>
Figure 112014095141616-pct00020
화학식 21, 22 및 23의 화합물은 반응식 6에 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2의 화합물의 브로민을 시아노 기로 대체하여 21을 생성한다. 21에서의 시아노 기의 가수분해는 산 22를 제공한다. 산 22의 통상의 아미드 커플링은 아미드 23을 제공한다.
<반응식 6>
Figure 112014095141616-pct00021
반응식 7은 화합물 26, 27 및 30의 제조 방법을 기재하고 있다. 이 접근법에서, 화학식 24의 화합물의 아민 기를 염기성 조건에서 아세틸 클로라이드와 반응시켜 25를 제공한다. 25에서의 염소의 아민 대체는 화학식 26 및 27의 화합물을 제공한다. 또한 24에서의 아민 기를 말단 이탈기, 예컨대 브로민을 보유한 아실 클로라이드와 반응시켜 28을 제공한다. 강염기성 조건 하에 28의 분자내 고리화는 중간체 29를 제공한다. 29에서의 염소의 아민 대체는 화학식 30의 화합물을 제공한다.
<반응식 7>
Figure 112014095141616-pct00022
화학식 33 및 35의 화합물의 제조에 있어서 유용한 접근법이 반응식 8에 요약된다. 여기서, 화합물 31에서의 알데히드 관능기의 환원은 알콜 32를 제공한다. 32에서의 염소의 대체는 화학식 33의 화합물을 제공한다. 31의 카르보닐의 디플루오로메틸로의 전환은 34를 제공한다. 34에서의 염소의 대체는 화학식 35의 화합물을 제공한다.
<반응식 8>
Figure 112014095141616-pct00023
마크로시클릭 화합물은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 말단 아릴 브로마이드를 보유한 주의깊게 조립된 아민을 갖는 1a에서의 플루오린의 대체는 화합물 36을 제공한다. 36의 분자내 스즈키 유형 커플링은 마크로시클릭 화합물 37을 제공한다.
<반응식 9>
Figure 112014095141616-pct00024
5.4. 사용 방법
본 발명의 한 실시양태는 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1을 시험관내 및 생체내 둘 다에서 억제하는 방법을 포괄한다.
또 다른 실시양태는 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애를 치료 및 관리하는 방법을 포괄한다. AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 및 장애는 그의 중증도 또는 징후가 AAK1 활성에 의해 영향을 받는 하나 이상의 증상을 갖는 질환 및 장애이다. 이러한 질환 및 장애의 예는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 및 정신분열증 (정신분열증에서의 인지 결핍 포함)을 포함하는 것으로 여겨진다. 특정한 방법은 치료 또는 예방 유효량의 AAK1 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 화합물)를 그를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 또는 정신분열증 (정신분열증에서의 인지 결핍 포함)인 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 AAK1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법을 포괄한다. 특정한 유형의 통증은 만성 통증, 급성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한다. 특정한 유형의 신경병증성 통증은 섬유근육통 및 말초 신경병증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증)을 포함한다.
질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는데 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 일부로서 투여된다.
제약 조성물 또는 제제는 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 ("mg/kg"), 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg (체중)의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후에, 투여량은 그 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 효과적인 결과를 도출할 농도 수준으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 통증의 치료에 사용되는 경우에, 가능한 추가의 작용제는 면역억제제 및 항염증제를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 면역억제제는 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 그 예는 아미노프테린, 아자티오프린, 시클로스포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 라파마이신, 술파살라진, 타크롤리무스 (FK506) 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정한 면역억제제는 메토트렉세이트이다.
추가의 예는 항-TNF 항체, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트 및 인플릭시맙을 포함한다. 다른 예는 인터류킨-1 차단제, 예컨대 아나킨라를 포함한다. 다른 예는 항-B 세포 (CD20) 항체, 예컨대 리툭시맙을 포함한다. 다른 예는 T 세포 활성화 차단제, 예컨대 아바타셉트를 포함한다.
추가의 예는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®) 및 미코페놀산 (마이포르틱(Myfortic)®)을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항염증 약물은 당업계에 공지된 것들을 포함한다. 그 예는 글루코코르티코이드 및 NSAID를 포함한다.
글루코코르티코이드의 예는 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티손, 데옥시코르티코스테론, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
NSAID의 예는 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 페이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴알칸산 (예를 들어, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브로민페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴프로피온산 (예를 들어, 이부프로펜, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴안트라닐산 (예를 들어, 메클로페남산, 메페남산 및 그의 제약상 허용되는 염), 피라졸리딘 유도체 (예를 들어, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 술핀피라존 및 그의 제약상 허용되는 염), 옥시캄 (예를 들어, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄 및 그의 제약상 허용되는 염), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 그의 제약상 허용되는 염) 및 술폰아닐리드 (예를 들어, 니메술리드 및 그의 제약상 허용되는 염)를 포함한다.
통증 (신경병증성 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 치료에 사용된 다른 작용제는 프레가발린, 리도카인, 둘록세틴, 가바펜틴, 카르바마제핀, 캡사이신 및 다른 세로토닌/노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 및 오피에이트 (예컨대 옥시콘틴, 모르핀 및 코데인)와 같은 작용제를 포함한다.
공지된 질환 또는 상태, 예컨대 당뇨병, 감염 (예를 들어, 대상 포진 또는 HIV 감염) 또는 암에 의해 유발된 통증의 치료에서, 본 발명의 화합물은 기저 질환 또는 상태에서 지시된 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신경병증을 치료하는데 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질저하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 및 식욕 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 항당뇨병제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance)), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 및 나트륨-글루코스 공동-수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 LX-4211)를 포함한다.
5.5. 제약 조성물
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내 또는 피부내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시켜 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은, 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스에 충전시킴으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐이 섭취되는 경우에 의약 이용률을 개선할 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 베토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린으로 통과시켜 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물은 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 자유 유동의 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압축될 수 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료를 이들 코팅에 첨가하여 상이한 단위 투여형을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 예정량의 화합물을 함유하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 향미 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 한편 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출을 연장 또는 지속하도록 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 조대 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 뿐만 아니라, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
5.6. 실시예
본 발명의 특정 측면은 하기 실시예로부터 이해될 수 있다.
5.6.1. AAK1 녹아웃 마우스
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 2가지 방법에 의해 제조하였다; 유전자 트랩핑 및 상동 재조합.
유전자 트랩핑은 리포터 또는 선택 마커 유전자를 코딩하는 DNA 단편을 돌연변이원으로서 사용하는 무작위 삽입 돌연변이유발 방법이다. 세포 스플라이싱 기구가 벡터 코딩된 엑손을 세포 mRNA로 스플라이싱하도록 하는 방식으로 인트론 또는 엑손에 통합되도록 유전자 트랩 벡터를 설계하였다. 통상적으로, 유전자 트랩 벡터는 강한 스플라이스 수용자 서열이 선행하고 프로모터는 선행하지 않는 선택 마커 서열을 함유한다. 따라서, 이러한 벡터가 유전자 내로 통합되는 경우에, 세포 스플라이싱 기구는 트랩핑된 유전자로부터의 엑손을 선택 마커 서열의 5' 말단 상에서 스플라이싱한다. 전형적으로, 이러한 선택 마커 유전자는 유전자를 코딩하는 벡터가 인트론에 통합된 경우에만 발현될 수 있다. 생성된 유전자 트랩 사건은 후속적으로 선택 배양에서 생존할 수 있는 세포를 선택함으로써 확인된다.
흥미로운 유전자 내로 유전자 조작된 벡터 서열의 적어도 일부의 삽입을 포함하는 과정에 의해 배아 줄기 세포 (파생된 뮤린 균주 A129로부터의 Lex-1 세포)를 돌연변이시켰고, 돌연변이된 배아 줄기 세포를 배반포 내로 미세주사하고, 이를 후속적으로 가임 암컷 숙주에 도입하고, 확립된 방법을 사용하여 수태시켰다. 예를 들어, 문헌 ["Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX]을 참조한다. 생성된 키메라 동물을 후속적으로 번식시켜, 조작된 돌연변이를 흥미로운 유전자 내에 함유하는 대립유전자의 배선 전이를 가능하게 하는 자손을 생산하였다.
AAK1-유전자 파괴 마우스를 또한 상동 재조합에 의해 제작하였다. 이 경우에, 뮤린 AAK1 유전자 (진뱅크 등록 번호 NM_177762 참조)의 제2 코딩 엑손을 당업계에 공지된 방법에 의해 제거하였다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,487,992, 5,627,059 및 5,789,215를 참조한다.
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. 이 분석 동안, 마우스를, 포유동물 대상체의 주요 기관계의 기능을 평가하도록 설계된 의료 진단 절차의 통합 도구를 사용하여 의학적 후처리에 적용하였다. 동형접합 (-/-) "녹아웃" 마우스를 그의 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. AAK1 유전자의 파괴를 서던(Southern) 분석에 의해 확인하였다. AAK1의 뮤린 상동체의 발현은 뮤린 뇌; 척수; 눈; 흉선; 비장; 폐; 신장; 간; 골격근; 골; 위, 소장 및 결장; 심장; 지방; 천식 폐; LPS 간; 혈액; 밴딩된 심장; 대동맥계; 전립선; 및 유선 (5주령 버진, 성숙한 버진, 12 DPC, 분만-후 3일 (수유중), 이유-후 3일 (조기 퇴화) 및 이유-후 7일 (후기 퇴화))에서 RT-PCR에 의해 검출되었다.
AAK1 동형접합 (-/-) 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼는 그의 급성 및 긴장성 침해수용성 반응을 평가하기 위해 포르말린 발 시험을 사용하여 시험되었다. 이들 시험을 위해, 자동 침해수용 분석기 (캘리포니아 대학교 샌디에고 캠퍼스의 오자키(Ozaki) 실험실로부터 구입함)를 사용하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 각 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 적응 기간 후, 5% 포르말린 20 μl를 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 45분 동안 원통형 챔버에 개별적으로 하우징하였다. 컴퓨터는 전자기장을 통해, 분당 움찔거림, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔거림 및 II기 (긴장기 = 20 - 40분 사이의 시간) 동안의 총 움찔거림를 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다.
도 1에 제시된 바와 같이, 1기 및 2기 데이터를 동형접합 (-/-) 마우스 암컷 (n = 16), 야생형 암컷 (n = 15), 동형접합 (-/-) 마우스 수컷 (n = 9) 및 야생형 수컷 (n = 18)을 사용하여 수득하였다. 모든 군에서 및 상기 기 둘 다에서, AAK1 동형접합 (-/-) 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼보다 상당히 더 적게 기록된 발 움찔거림을 나타내었다.
5.6.2. 1-[5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00025
파트 A. 6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112014095141616-pct00026
6-플루오로-피리다진-3-일아민 [108784-42-5] (10 g, 89 mmol)을 n-부탄올 (150 mL) 중 클로로아세트알데히드 [107-20-0] (23 mL, 177 mmol)의 50% (w/v) 수용액과 합하고, 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 용액을 부피를 감소시키고, 디에틸 에테르로 희석하여 갈색 고체를 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하여 12.0 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00027
파트 B. 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112014095141616-pct00028
빙초산 (20 mL) 중 6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.1 g, 15.3 mmol)의 주위 온도의 교반 용액에 브로민 (2.5 g, 15.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 첨가의 완료시, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% (v/v) 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 용리됨)하여 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 0.9 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00029
파트 C. 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논
Figure 112014095141616-pct00030
3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (620 mg, 2.9 mmol), 5-아세틸-2-티오펜보론산 [206551-43-1] (634 mg, 3.7 mmol), 탄산칼륨 [584-08-7] (792 mg, 5.7 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 [13965-03-2] (100 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 중 물의 25% (v/v) 용액 (4.5 mL)이 들은 마이크로웨이브 반응 바이알에 현탁시키고, 이어서 교반하고, 145℃의 내부 온도로 15분 동안 조사시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 1N 수성 수산화나트륨과 추가의 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% (v/v) 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 용리됨)하여 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논을 황색 고체 300 mg으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00031
파트 D. 1-[5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논
Figure 112014095141616-pct00032
1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논 (60 mg, 0.2 mmol) 및 부틸아민 [109-73-9] (0.1 mL, 10.2 mmol)을 120℃의 내부 온도로 10분 동안 마이크로웨이브 조사시켰다. 생성물 1-[5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 10.1 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00033
5.6.3. 1-{5-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00034
탄산세슘 [534-17-8] (150 mg, 0.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논 (60 mg, 0.2 mmol) 및 에탄올아민 [141-43-5] (29 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물의 분석으로 목적 아릴아민 생성물 대 에테르의 제조비가 대략 2:1인 것으로 밝혀졌다. 정제용 RP-HPLC는 1-{5-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논 22 mg을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure 112014095141616-pct00035
5.6.4. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00036
파트 A. 3-브로모-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00037
3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (844 mg, 3.77 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (1.44 mL)의 용액을 170℃ (마이크로웨이브)에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 3-브로모-N-(2-메톡시에틸)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-아민 (630 mg, 62% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00038
파트 B. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00039
3-브로모-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (229 mg, 0.85 mmol), (4-(아미노메틸)페닐)보론산 (395 mg, 2.11 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (62 mg, 0.085 mmol) 및 인산칼륨 (540 mg, 2.54 mmol)의 혼합물에 1:1 디메톡시에탄/물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 6분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 1:1:1 메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (산성)로 정제하여 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 모노 아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00040
5.6.5. 4-(6-((2-메톡시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00041
3-브로모-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (57.6 mg, 0.21 mmol), (4-카르바모일페닐)보론산 (87.4 mg, 0.53 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (7.7 mg, 0.011 mmol) 및 인산칼륨 (134 mg, 0.63 mmol)의 혼합물에 1:1 디메톡시에탄/물 (0.75 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 6분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 1:1:1 메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (9mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00042
5.6.6. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00043
파트 A. 3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00044
3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.2 g, 5.2 mmol) 및 N-부틸아민 (2 mL)의 용액을 170℃ (마이크로웨이브)에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (887 mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00045
파트 B. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00046
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (190 mg, 0.71 mmol), (4-(아미노메틸)페닐)보론산 (331 mg, 1.76 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (26 mg, 0.036 mmol) 및 제3 인산칼륨 (452 mg, 2.13 mmol)의 혼합물에 1:1 디메톡시에탄/물 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 6분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 1:1:1 메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (산성)에 의해 정제하여 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 모노 아세트산 염 (21 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00047
5.6.7. {3-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00048
탄산세슘 [534-17-8] (125 mg, 0.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논 (50 mg, 0.2 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 [150349-36-3] (72 mg, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 증발시키고, 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 단리하여 {3-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00049
5.6.8. 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00050
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (100 mg, 0.37 mmol), (4-(메틸카르바모일)페닐)보론산 (166 mg, 0.93 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (15 mg, 0.02 mmol) 및 인산칼륨 (236 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 1:1 디메톡시에탄/물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 6분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 1:1:1 메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (산성)에 의해 정제하여 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-메틸벤즈아미드 (32.1 mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00051
5.6.9. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00052
파트 A. 테트라히드로-2H-피란-4-아민
Figure 112014095141616-pct00053
디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.3 mL, 25 mmol) 및 메탄올 (54 mL)의 혼합물을 포름산암모늄 (15.8 g, 250 mmol) 및 H2O (6 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 이것이 균질해질 때까지 격렬한 교반하여 실온에서 유지하였다. 이어서, 혼합물을 탄소 상 팔라듐 (2.5 g)으로 처리하고, 실온에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 휘발성 유기부를 제거한 다음, 이후에 수성부를 에틸 아세테이트로 철저하게 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (2.2 g, 88%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00054
파트 B. 3-브로모-N-(테트라히드로-피란-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00055
3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.4 g, 6.6 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1.0 g, 9.9 mmol), 탄산세슘 (4.3 g, 13 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 유지한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 3-브로모-N-(테트라히드로-피란-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (1.6 g, 80%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00056
파트 C. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민
Figure 112014095141616-pct00057
3-브로모-N-(테트라히드로-피란-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (100 mg, 0.34 mmol), 4-(아미노메틸) 페닐보론산 히드로클로라이드 (160 mg, 0.84 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (25 mg, 0.034 mmol), 인산칼륨 (360 mg, 1.7 mmol), DME (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 160℃에서 360초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (20.5 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00058
5.6.10. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-시클로헥실아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00059
파트 A. 3-브로모-N-시클로헥실이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00060
3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.1 g, 5.0 mmol), 시클로헥실아민 (0.86 mL, 7.5 mmol), 탄산세슘 (3.3 g, 10 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 유지한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 H2O (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 3-브로모-N-(테트라히드로-피란-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (1.1 g, 73%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00061
파트 B. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-시클로헥실아민
Figure 112014095141616-pct00062
3-브로모-N-시클로헥실이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (100 mg, 0.34 mmol), 4-(아미노메틸) 페닐보론산 히드로클로라이드 (160 mg, 0.84 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (25 mg, 0.034 mmol), 인산칼륨 (360 mg, 1.7 mmol), DME (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 160℃에서 360초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-시클로헥실아민 (48 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00063
5.6.11. 1-{5-[6-(3-메틸아미노-프로필아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00064
실시예 5.6.3에서와 같이 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논 (50 mg, 0.2 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 [150349-36-3] (72 mg, 0.4 mmol)로부터 제조하고, 메탄올 중 무수 HCl로 탈보호시켰다. 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 1-{5-[6-(3-메틸아미노-프로필아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논 디아세테이트를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00065
5.6.12. 3-(3-(아미노메틸)페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00066
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (62 mg, 0.23 mmol), (3-(아미노메틸)페닐)보론산 (108 mg, 0.58 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (8.4 mg, 0.01 mmol) 및 인산칼륨 (146 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 1:1 디메톡시에탄/물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 6분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 1:1:1 메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (산성)에 의해 정제하여 3-(3-(아미노메틸)페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 모노 트리플루오로아세트산 염 (24.1 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00067
5.6.13. N-부틸-3-(4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00068
파트 A. 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈알데히드
Figure 112014095141616-pct00069
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (100 mg, 0.37 mmol), (4-포르밀페닐) 보론산 (139 mg, 0.93 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (13.5 mg, 0.02 mmol) 및 인산칼륨 (236 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 3:1 디메톡시에탄/물 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃ (마이크로웨이브)에서 6분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 2개 층으로 분리한 후에, 암색 상위 층을 여과하고, 1:1:1 메탄올/물/아세토니트릴의 혼합물로 희석한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈알데히드 (78 mg, 72% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00070
파트 B. N-부틸-3-(4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00071
2 mL 디클로로에텐 중 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈알데히드 (74 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (21 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (106 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 최종적으로 정제용 HPLC (산성)에 의해 정제하여 N-부틸-3-(4-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 모노 트리플루오로아세트산 염 (55.8 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00072
5.6.14. 1-{5-[6-(2-메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00073
실시예 5.6.3에서와 같이 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논 (50 mg, 0.2 mmol) 및 라세미 2-메틸부틸아민 [96-15-1] (42 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 1-{5-[6-(2-메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00074
5.6.15. 1-{5-[6-(3-플루오로-프로필아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-티오펜-2-일}-에타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00075
실시예 5.6.3에서와 같이 1-[5-(6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-티오펜-2-일]-에타논 (50 mg, 0.2 mmol) 및 3-플루오로프로필아민 히드로클로라이드 [64068-31-1] (43 mg, 0.4 mmol)로부터 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00076
5.6.16. N-부틸-3-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00077
1.5 mL 디클로로에텐 중 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈알데히드 (58 mg, 0.20 mmol)의 용액에 피롤리딘 (15.4 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (83.5 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 최종적으로 정제용 HPLC (산성)에 의해 정제하여 N-부틸-3-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 모노 트리플루오로아세트산 염 (32.2.8 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00078
5.6.17. {3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00079
파트 A. 3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-온
Figure 112014095141616-pct00080
1,2-디메톡시에탄 (9 mL) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (425.7 mg, 1.8 mmol)의 용액에 물 (9.0 mL) 중 수산화칼륨 [1310-58-3] (185.4 mg, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반된 생성된 용액을 N2 하에 3일 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수상을 증발 건조시키고, 메탄올에 녹이고, 여과하고, 증발시켜 3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-온을 황색 고체 340 mg으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00081
파트 B. [3-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00082
아세토니트릴 (16.0 mL)을 3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-온 (344.3 mg, 1.6 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) [56602-33-6]의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 용해가 달성되도록 하였다. DMF (4.0 mL) 중 (3-아미노-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [150349-36-3] (0.8 g, 3.98 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) [6674-22-2] (2.4 mL, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 건조 (MgSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 2-프로판올 / 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하여 [3-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 투명한 황색 오일 0.4 g으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00083
파트 C. {3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [3-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (381.0 mg, 1.0 mmol), 4-아미노메틸페닐보론산 히드로클로라이드 [75705-21-4] (222.8 mg, 1.2 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (632.4 mg, 3.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (164.8 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대을 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 치밀하게 패킹된 필터 보조제를 통해 여과하고, 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트 중 1% 진한 NH4OH를 사용하여 용리됨)하여 갈색 오일 81.2mg을 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 {3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 4.6 mg로서 단리하였다.
Figure 112014095141616-pct00084
5.6.18. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(3-페닐-프로필)-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00085
파트 A. (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(3-페닐-프로필)-아민
Figure 112014095141616-pct00086
n-PrOH (1 mL) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (232 mg, 1 mmol) 및 페닐프로필 아민 (1 ml, 7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 추가의 페닐프로필 아민 (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20분, 이어서 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코(ISCO) (40 g 칼럼, DCM 3분, 이어서 30분에 걸쳐 DCM 중 0-10% MeOH)에 적용하여 생성물 (380 mg ~90% 순도 및 후속 단계에 직접 사용)을 수득하였다.
파트 B. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(3-페닐-프로필)-아민. MeCN/물 (3.6ml/0.9 ml) 중 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(3-페닐-프로필)-아민 (100 mg, 0.3 mmol), (4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (67 mg, 0.36 mmol), K2CO3 (124 mg, 0.9 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (11 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 AcOH 염 (29.9 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00087
5.6.19. 펜틸-[3-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00088
파트 A. tert-부틸 2-(4-(6-(펜틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00089
3-브로모-N-펜틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 150 mg (0.530 mmol)에 tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (237 mg, 0.636 mmol), K3PO4 (225 mg, 1.060 mmol), PdCl2(PPh3)3 (37 mg, 0.053 mmol), DME 3 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 140℃에서 마이크로파로 처리하였다. 냉각 후, 이를 EtOAC 25 mL로 희석하고, 염수 약 20 mL로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 12 g 실리카 겔 칼럼 (이스코)에 의해 15-100% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 159 mg (67%)을 수득하였다.
파트 B. 펜틸-[3-(4-피롤리딘-2-일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민. 0℃에서 10 mL MeOH 중에 용해된 이 화합물 45 mg에 1.0 ml (과량) AcCl (천천히)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축 건조시켜 목적 화합물의 HCl 염 32 mg (100% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00090
5.6.20. 부틸-[3-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00091
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (100 mg, 0.37 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산 (90 mg, 0.45 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스피노) 팔라듐 (II) (15 mg, 0.021 mmol), 인산칼륨 (80 mg, 0.56 mmol), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 160℃에서 1000초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 부틸-[3-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민 (60 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00092
5.6.21. 부틸-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-3-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00093
파트 A. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤즈알데히드
Figure 112014095141616-pct00094
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (300 mg, 1.1 mmol), 3-플루오로-4-포르밀페닐보론산 (230 mg, 1.3 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스피노) 팔라듐 (II) (40 mg, 0.055 mmol), 탄산칼륨 (230 mg, 1.7 mmol), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 160℃에서 1000초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤즈알데히드 (240 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00095
파트 B. 부틸-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-3-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로-벤즈알데히드 (30 mg, 0.10 mmol) 및 디클로로에탄 (DCE, 1 mL)의 혼합물을 tert-부틸 아민 (0.011 mL, 0.11 mmol)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (23 mg, 0.11 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 LCMS가 알데히드의 완전한 소모를 나타낼 때까지 유지하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 부틸-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-3-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민 (32 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00096
5.6.22. N-(3-((3-(5-아세틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)-N-이소프로필아세트아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00097
파트 A. N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)프로판-1,3-디아민
Figure 112014095141616-pct00098
프로필렌 디아민 [109-76-2] (7.5 mL, 90.3 mmol)을 톨루엔 (18.1mL) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (2.1 g, 9.0 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, N2 블랭킷 하에 7일 동안 환류로 가열한 다음, , 수성 1N 수산화나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 물로 세척한 다음, 증발시켜 황색 반고체 1.1 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00099
파트 B. N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N3-이소프로필프로판-1,3-디아민
Figure 112014095141616-pct00100
아세톤 [67-64-1] (2.0 mL, 43.5 mmol)에 이어서 분말화 활성화된 4 옹스트롬 분자체를 메탄올 (4.8 mL) 중 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)프로판-1,3-디아민 (367.2 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 닫고, 혼합물을 급속하게 17시간 동안 주위 온도에서 교반되도록 하고, 이어서 그의 내용물을 메탄올 (50 mL) 중 수소화붕소나트륨 [16940-66-2] (0.3 g, 6.9 mmol)의 교반 현탁액에 신속하게 옮겼다. 1시간 후에, 혼합물을 중력 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 이어서, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체 196.9 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00101
파트 C. N-(3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)-N-이소프로필아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00102
아세틸 클로라이드 [75-36-5] (1.0 mL, 14.1 mmol)를 피리딘 (6.5 mL) 중 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N3-이소프로필프로판-1,3-디아민 (196.9 mg, 0.6 mmol)의 주위 온도 용액에 조금씩 첨가하고, N2 블랭킷 하에 17시간 동안 교반하였다. 피리딘을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 수성 5% (w/v) 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 암색 오일 219.2 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00103
파트 D. N-(3-((3-(5-아세틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)-N-이소프로필아세트아미드. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 N-(3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)-N-이소프로필아세트아미드 (219.2 mg, 0.6 mmol), (5-아세틸티오펜-2-일)보론산 [206551-43-1] (128.4 mg, 0.8 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (266.5 mg, 1.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로- 팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (53.6 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (13 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 크로마토그래피 분획을 합하고, 수성 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 N-(3-((3-(5-아세틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)-N-이소프로필아세트아미드를 황색 고체 45.7 mg으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00104
5.6.23. 6-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00105
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (160 mg, 0.61 mmol), (1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)보론산 (200 mg, 0.73 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (50 mg, 0.06 mmol), 인산칼륨 (250 mg, 1.2 mmol), DME (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 160℃에서 360초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (90 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00106
5.6.24. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00107
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (75 mg, 0.28 mmol), tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (107 mg, 0.33 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (10 mg, 0.014 mmol) 및 인산칼륨 (58 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 3:1 아세토니트릴/물 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃ (마이크로웨이브)에서 1000초 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 최종적으로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (50.3 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00108
5.6.25. 부틸-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-2-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00109
파트 A. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-플루오로-벤즈알데히드
Figure 112014095141616-pct00110
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (810 mg, 3.0 mmol), 2-플루오로-4-포르밀페닐보론산 (1.2 g, 7.5 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (200 mg, 0.30 mmol), 인산칼륨 (1.9 g, 9.0 mmol), DME (9 mL) 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기 내 80℃에서 12시간 동안 유지하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-플루오로-벤즈알데히드 (600 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00111
파트 B. 부틸-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-2-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-플루오로-벤즈알데히드 (120 mg, 0.40 mmol) 및 디클로로에탄 (DCE, 4 mL)의 혼합물을 tert-부틸 아민 (0.050 mL, 0.50 mmol)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (170 mg, 0.80 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 LCMS가 알데히드의 완전한 소모를 나타낼 때까지 유지하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 부틸-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-2-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민 (98 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00112
5.6.26. 부틸-[3-(1H-인다졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00113
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (140 mg, 0.50 mmol), (1H-인다졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (150 mg, 0.60 mmol), 디클로로-비스(트리페닐포스피노) 팔라듐 (II) (20 mg, 0.025 mmol), 탄산칼륨 (110 mg, 0.75 mmol), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 160℃에서 1000초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 부틸-[3-(1H-인다졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민 (100 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00114
5.6.27. (3-{[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-메틸-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00115
파트 A. N-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N'-메틸-프로판-1,3-디아민 및 N*1*-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N*1*-메틸-프로판-1,3-디아민
Figure 112014095141616-pct00116
3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (1.0 g, 4.5 mmol)을 N-메틸-프로판-1,3-디아민 [6291-84-5] (8.0 mL, 77.3 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 N2 블랭킷 하에 65℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물의 혼합물로서 황색 오일 1.31 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00117
파트 B. N-{3-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-메틸-아미노]-프로필}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00118
N-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N'-메틸-프로판-1,3-디아민 및 N*1*-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N*1*-메틸-프로판-1,3-디아민 (1.31 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 교반하면서 에틸 아세테이트 (46 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 [407-25-0] (6.4 mL, 46.1 mmol)을 주위 온도의 교반 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 50℃에서 8시간 동안 가열하여 완전한 트리플루오로아세틸화를 보장하였다. 반응물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% (v/v) 아세톤 / 헥산을 사용하여 용리됨)하여 2종의 잘 분해된 생성물을 수득하였다: Rf = 0.35 (목적 모노-트리플루오로아세틸화 생성물) 및 Rf = 0.53 (디-트리플루오로아세틸화 생성물). Rf = 0.53인 성분의 크로마토그래피 분획을 합하고, 증발시켜 황색 고체 0.87 g을 수득하였다. Rf = 0.35 (목적 생성물)인 성분의 크로마토그래피 분획을 합하고, 증발시켜 투명한 황색 오일 0.54 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00119
파트 C. {3-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00120
물 (10mL)을 메탄올 (10 mL) 중 N-{3-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-메틸-아미노]-프로필}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (0.5 g, 1.4 mmol) 및 탄산칼륨 [584-08-7] (1.1 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 에틸 아세테이트 현탁액에서 그의 불용성 고체를 여과하고, 여기에 디-tert-부틸 디카르보네이트 [24424-99-5] (0.3 g, 1.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린 [109-02-4] (0.5 mL, 4.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 황색 오일 0.5 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00121
파트 D. (3-{[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-메틸-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르. (3-{[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-메틸-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 5.6.17에 상세화된 절차와 유사하게 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (30 mL) 중 {3-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-메틸-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), 5-아세틸-2-티오펜보론산 [206551-43-1] (0.3 g, 1.5 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (0.5 g, 2.5 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (0.1 g, 0.1 mmol)의 혼합물로부터 제조하고 단리하여 황색 분말 0.16 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00122
5.6.28. N-[3-(5-아미노메틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N'-메틸-N'-페닐-에탄-1,2-디아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00123
파트 A. N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N3-메틸-N3-페닐프로판-1,3-디아민
Figure 112014095141616-pct00124
3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 300 mg (1.389 mmol)에 N1-메틸-N1-페닐프로판-1,3-디아민 (456 mg, 2.778 mmol) Cs2CO3 (903 mg, 2.778 mmol) 및 10 mL DMF을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 30 mL EtOAc 및 물 15 mL로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 0 - 10% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코)를 사용하여 정제하여 생성물 301 mg (60%)을 수득하였다.
파트 B. N-[3-(5-아미노메틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N'-메틸-N'-페닐-에탄-1,2-디아민. 파트 A로부터 수득된 단리된 생성물을 실시예 5.6.19에 기재된 스즈키 반응에 의해 (4-(아미노메틸)페닐)보론산과 커플링시켜 표제 화합물로부터 56% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00125
5.6.29. 부틸-[3-(1H-이미다졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00126
파트 A. (6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)보론산
Figure 112014095141616-pct00127
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (200 mg, 0.74 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4 mL)의 사전냉각된 (-78℃) 용액을 n-부틸리튬 (1.2 mL, 1.6 M, 1.9 mmol)으로 적하 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 유지한 다음, 트리스(이소프로필)보레이트 (0.21 mL, 0.89 mmol)로 적하 처리하고, -78℃에서 2.5시간 동안 유지하였다. 반응물을 H2O (1 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 유기 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수성 층을 백색 침전물이 형성될 때까지 1 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여 (6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)보론산 (100 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00128
파트 B. 부틸-[3-(1H-이미다졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민. (6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)보론산 (120 mg, 0.5 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸 (75 mg, 0.5 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (40 mg, 0.050 mmol), 인산칼륨 (210 mg, 1.0 mmol), DME (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 밀봉된 원추형 용기에서 140℃에서 600초 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 부틸-[3-(1H-이미다졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아민 (95 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00129
5.6.30. 3-(4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00130
파트 A. tert-부틸 4-브로모-2-플루오로벤질카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00131
1:1 1,4-디옥산/물 (8 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄아민 모노 HCl 염 (336 mg, 1.4 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (312 mg, 3.08 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (366 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 유지한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 (8 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (8 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (8 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-브로모-2-플루오로벤질카르바메이트 (419 mg 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00132
파트 B. tert-부틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00133
tert-부틸 4-브로모-2-플루오로벤질카르바메이트 (419 mg, 1.38 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (385 mg, 1.52 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (101 mg, 0.138 mmol), 아세트산칼륨 (406 mg, 4.13 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트 (293mg, 61% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00134
파트 C. tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤질카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00135
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (187 mg, 0.7 mmol), tert-부틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질카르바메이트 (293 mg, 1.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (24 mg, 0.034 mmol) 및 제3 인산칼륨 (144 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 3:1 아세토니트릴/물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃ (마이크로웨이브)에서 800초 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해된 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤질카르바메이트 (110 mg, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00136
파트 D. 3-(4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민. tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-플루오로벤질카르바메이트 (91 mg, 0.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (518 mg, 6.6 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 3-(4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 HCl 염 (75 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00137
5.6.31. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-메틸-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00138
파트 A. (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-메틸-아민
Figure 112014095141616-pct00139
N-메틸 부틸아민 [110-68-9] (3.0 mL, 24.3 mmol) (0.6 mL, 3.5 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (522.9 mg, 2.3 mmol)의 순수한 용액을 N2 블랭킷 하에 65℃에서 밤새 교반한 다음, 증발시켜 황색 고체 0.9 g을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014095141616-pct00140
파트 B. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-메틸-아민. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-메틸-아민 (377.7 mg, 1.3 mmol), 4-아미노메틸페닐보론산 히드로클로라이드 [75705-21-4] (302.4 mg, 1.6 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (612.7 mg, 2.7 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (110.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (15 mL) 및 교반용 자석 막대을 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트 중 1% NH4OH를 사용하여 용리됨)하여 갈색 고체를 단리하고, 이를 헵탄 중에 연화처리하하여 갈색 고체를 침전시켰다. 이어서, 연화처리 용매를 증발시켜 [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-메틸-아민을 41.8 mg 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00141
5.6.32. N-부틸-3-(이소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00142
파트 A. tert-부틸 5-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00143
(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)보론산 (47 mg, 0.2 mmol), tert-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카르복실레이트 (47 mg, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (7 mg, 0.01 mmol) 및 제3 인산칼륨 (41 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 3:1 아세토니트릴 /물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃ (마이크로웨이브)에서 800초 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해된 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (43 mg, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00144
파트 B. N-부틸-3-(이소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민. tert-부틸 5-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (38 mg, 0.09 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (220 mg, 2.8 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 N-부틸-3-(이소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 히드로클로라이드 (12 mg, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00145
5.6.33. 1-{3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00146
파트 A. 1-(3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)피롤리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00147
3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진을 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N3-메틸-N3-페닐프로판-1,3-디아민 실시예 5.6.29의 합성에서 사용된 바와 동일한 반응 조건 하에 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온으로 알킬화시켜 68% 생성물을 수득하였다.
파트 B. 1-{3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-피롤리딘-2-온. 1-(3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)피롤리딘-2-온을 또한 실시예 5.6.19에 기재된 스즈키 커플링 조건을 사용하여 (4-(아미노메틸)페닐)보론산에 커플링시켜 표제 생성물을 64% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00148
5.6.34. 5-(6-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00149
파트 A. 5-(6-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티오펜-2-카르복실산
Figure 112014095141616-pct00150
실시예 5.6.19에 기재된 절차를 사용하는 5-보로노티오펜-2-카르복실산 및 1-(3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로필)피롤리딘-2-온의 스즈키 커플링으로 64%의 표제 화합물을 수득하였다.
파트 B. N-(2,4-디메톡시벤질)-5-(6-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티오펜-2-카르복스아미드
Figure 112014095141616-pct00151
카르복실산과 2,4-디메톡시-벤질아민과의 아미드 커플링 반응으로 83% 생성물을 수득하였다.
파트 C. 5-(6-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티오펜-2-카르복스아미드. 1 mL DCM 중에 용해된 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-(6-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)티오펜-2-카르복스아미드 50 mg (0.094 mmol)에 TFA 5 mL를 첨가하였다. 생성된 용매를 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이를 정제용 HPLC에서 정제하여 목적 생성물 26 mg (72%)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00152
5.6.35. N-(2-아미노에틸)-4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00153
파트 A. 메틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조에이트
Figure 112014095141616-pct00154
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (386 mg, 1.43 mmol), (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (310 mg, 1.72 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (50 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (296 mg, 2.15 mmol)의 혼합물에 3:1 아세토니트릴/물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃ (마이크로웨이브)에서 800초 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해된 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 실리카 겔 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조에이트 (312 mg, 67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00155
파트 B. N-(2-아미노에틸)-4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드. 톨루엔 (2 mL) 중 메틸 알루미늄 (헥산 중 2.0 M, 0.31 mL, 0.62 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반 용액에 각각 에탄-1,2-디아민 (37.4 mg, 0.62 mmol), 및 톨루엔 (1 mL) 중 메틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조에이트 (126 mg, 0.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응물을 110℃에서 밤새 환류한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 물 (0.05 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 클로로포름 (0.2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 증기조 상에서 15분 동안 환류시키고, 이어서 황산나트륨 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-아미노에틸)-4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드 아세트산 염 (5.7 mg, 4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00156
5.6.36. N-부틸-3-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00157
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 알루미늄 (헥산 중 2.0 M, 0.31 mL, 0.62 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반 용액에 각각 에탄-1,2-디아민 (37.4 mg, 0.62 mmol), 및 톨루엔 (1 mL) 중 메틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조에이트 (126 mg, 0.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응물을 110℃에서 밤새 환류한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 물 (0.05 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 클로로포름 (0.2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 증기조 상에서 15분 동안 환류시키고, 이어서 황산나트륨 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-부틸-3-(4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아세트산 염 (3.9 mg, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00158
5.6.37. 3-(6-(아미노메틸)피리딘-3-일)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00159
(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)보론산 (36 mg, 0.15 mmol), (5-브로모피리딘-2-일)메탄아민 (35 mg, 0.18 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (5 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨 (31 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 3:1 아세토니트릴 /물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃ (마이크로웨이브)에서 800초 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해된 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 최종적으로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(6-(아미노메틸)피리딘-3-일)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아세트산 염 (13 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00160
5.6.38. {3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00161
파트 A. 2,2,2-트리플루오로-N-(3-메틸아미노-프로필)-아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00162
에틸 트리플루오로아세테이트 [383-63-1] (7.5 mL, 62.9 mmol)을 무수 THF (100 mL) 중 N1-메틸프로판-1,3-디아민 [6291-84-5] (6.5 mL, 62.8 mmol)의 주위 온도 용액에 천천히 첨가한 다음, N2 블랭킷 하에 17시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액을 증발시켜 투명한 무색 액체 12.3 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00163
파트 B. 메틸-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-프로필]-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure 112014095141616-pct00164
에틸 아세테이트 (65 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(3-메틸아미노-프로필)-아세트아미드 (6.0 g, 32.4 mmol) 및 N-메틸모르폴린 [109-02-4] (7.1 mL, 64.6 mmol)의 급속 교반된 0℃의 N2 블랭킷 용액에 톨루엔 (32.4 mL) 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0M 용액을 10분의 기간에 걸쳐 꾸준히 첨가하였다. 반응물을 교반되도록 하고, 주위 온도로 밤새 가온하고, 이 시간에 이를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 황색 오일 9.0 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00165
파트 C. (3-아미노-프로필)-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure 112014095141616-pct00166
50% (v/v) 메탄올 / 물 (200 mL) 중 메틸-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-프로필]-카르밤산 이소프로필 에스테르 (9.0 g, 33.15 mmol) 및 탄산칼륨 [584-08-7]의 현탁액을 주위 온도에서 N2 블랭킷 하에 17시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 그의 부피를 감소시켰다. 생성된 수성 생성물 용액을 연속식 추출기에 넣고, 에틸 아세테이트로 2d 동안 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 투명한 황색 오일 6.3 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00167
파트 D. [3-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-프로필]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure 112014095141616-pct00168
(3-아미노-프로필)-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 (3.0 g, 17.0 mmol), 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (723.7 mg, 3.1 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.6 mL, 3.2 mmol)의 교반 혼합물을 3일 동안 N2 블랭킷 하에 85℃로 가열하고, 이어서 실리카 겔 상에 사전 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하여 투명한 황색 오일 1.0 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00169
파트 E. {3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [3-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-프로필]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 (601.4 mg, 1.6 mmol), (4-(아미노메틸)페닐)보론산 히드로클로라이드 [75705-21-4] (366.3 mg, 2.0 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (1.1 g, 4.9 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로- 팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (138.7 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (12 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 크로마토그래피 분획을 합하고, 수성 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 {3-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로필}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르를 투명한 황색 오일 19.4 mg으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00170
5.6.39. 5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-인단-1-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00171
파트 A. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure 112014095141616-pct00172
5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.1 g, 5.0 mmol), 비스(피나콜레이타)디보론 (1.9 g, 7.5 mmol), 아세트산칼륨 (2.5 g, 25 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (400 mg, 0.5 mmol) 및 DMF (25 mL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 H2O (240 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 이어서 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 암색 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00173
파트 B. 5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-인단-1-온. 3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (400 mg, 1.5 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (770 mg, 3.0 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (240 mg, 0.30 mmol), 인산칼륨 (1.0 g, 4.5 mmol), DME (6 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-인단-1-온 (410 mg, 85%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00174
5.6.40. [3-(1-아미노-인단-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00175
5-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-인단-1-온 (50 mg, 0.16 mmol), 아세트산암모늄 (500 mg) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 유지한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 (500 mg)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 유지하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하여 [3-(1-아미노-인단-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-아민 (26 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00176
5.6.41. N-부틸-3-(4-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00177
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 알루미늄 (헥산 중 2.0 M, 0.32 mL, 0.64 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반 용액에 각각 프로판-1,3-디아민 (48 mg, 0.64 mmol), 및 톨루엔 (1 mL) 중 메틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조에이트 (130 mg, 0.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응물을 110℃에서 밤새 환류한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 물 (0.05 mL), 메탄올 (0.2 mL) 및 클로로포름 (0.2 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 증기조 상에서 15분 동안 환류시키고, 이어서 황산나트륨 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-부틸-3-(4-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아세트산 염 (23.3 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00178
5.6.42. 1-(5-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-티오펜-2-일)-에타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00179
파트 A. 3-브로모-N-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00180
아릴 플루오라이드 400 mg (1.852 mmol)에 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 (347 mg, 2.222 mmol), 이소프로판올 2 mL 및 트리에틸아민 (0.52 ml, 3.704 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 실리카 겔 (이스코)에 의해 0-10 MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 아릴 아민 486 mg (74%)을 수득하였다.
파트 B. 1-(5-{6-[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-티오펜-2-일)-에타논. 실시예 5.6.19에 기재된 스즈키 커플링 조건 하에 3-브로모-N-(3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민과 (5-아세틸티오펜-2-일 포함)보론산과의 반응으로 목적 화합물을 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00181
5.6.43. (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)메타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00182
파트 A. 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조산
Figure 112014095141616-pct00183
3-브로모-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (340 mg, 1.26 mmol), 4-보로노벤조산 (210 mg, 1.26 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (44 mg, 0.063 mmol) 및 탄산칼륨 (261 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 3:1 아세토니트릴 /물 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃ (마이크로웨이브)에서 800초 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 농축시켜 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조산 (886 mg, >100% 수율)을 조 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00184
파트 B. tert-부틸 (1-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00185
4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조산 (93 mg, 0.3 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (66 mg, 0.33 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (63 mg, 0.33 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)의 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 생성된 용액을 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (76 mg, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00186
파트 C. (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)메타논. tert-부틸 (1-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (47 mg, 0.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (225 mg, 2.86 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)메타논 아세트산 염 (34 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00187
5.6.44. (4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00188
파트 A. tert-부틸 4-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00189
4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조산 (124 mg, 0.4 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (82 mg, 0.44 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (84 mg, 0.44 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)의 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 생성된 용액을 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (89 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00190
파트 B. (4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논. tert-부틸 4-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.14 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (320 mg, 4.07 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 (4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논 아세트산 염 (52 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00191
5.6.45. 부틸-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00192
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-아민 (327.5 mg, 1.2 mmol), [[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]보론산 [179942-55-3] (287.2 mg, 1.5 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (564.7 mg, 2.5 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (103.7 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (20 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트 중 1% 아세트산을 사용하여 용리됨)하여 황갈색 고체를 단리하고, 이를 비등하는 2-프로판올로부터 재결정화하여 부틸-{3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-아민 101.7 mg을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00193
5.6.46. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸]-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00194
파트 A. (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112014095141616-pct00195
3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (232 mg, 1 mmol) 및 2-(2-메톡시-페녹시)-에틸아민 (2 g, 12 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이스코 (40 g 칼럼, DCM 3분, 이어서 30분에 걸쳐 DCM 중 0-10% MeOH)에 적용하여 생성물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00196
파트 B. [3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸]-아민
MeCN/물 (3.2ml/0.8 ml) 중 ((3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸]-아민 (75 mg, 0.21 mmol), (4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (51 mg, 0.27 mmol), K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (7.4 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (3 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 AcOH 염 (59.6 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00197
5.6.47. 3-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00198
파트 A. 메틸 3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로파노에이트
Figure 112014095141616-pct00199
메틸 3-아미노프로파노에이트를 사용한 아릴 플루오라이드의 알킬화를 실시예 5.6.42에 기재된 아민 대체 절차에 따라 수행하였다.
파트 B. 3-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르. 이어서, 메틸 3-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)프로파노에이트를 실시예 5.6.19에 기재된 바와 같은 (5-아세틸-티오펜-2-일)보론산과의 스즈키 커플링 반응에 적용하였다. 그러나, 이 반응 동안, 트리에틸아민을 통상의 염기 (K2CO3) 대신 염기로서 사용하였다. 목적 생성물을 79% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00200
5.6.48. N-부틸-3-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00201
3-브로모-6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진 (100 mg, 0.38 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산 (45 mg, 0.38 mmol), PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 탄산칼륨 (98 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 CH3CN (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 이어서 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 N-부틸-3-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 아세테이트 염을 황색 고체 (1.7 mg, 2% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00202
5.6.49. 3-[4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00203
3-(4-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 [16672-19-8] (502.7 mg, 2.1 mmol), 아세트산칼륨 [127-08-2] (615.4 mg, 6.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) [73183-34-3] (582.6 mg, 2.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (53.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 무수 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 교반된 물에 부어 생성물을 침전시켰다. 조 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조되도록 하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014095141616-pct00204
실시예 5.6.45에 기재된 스즈키 커플링 조건에 따라 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-아민 (213.1 mg, 0.8 mmol) 및 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (308.2 mg, 1.1mmol)으로부터 3-[4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-페닐]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 70.9 mg을 백색 결정질 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00205
5.6.50. N-부틸-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00206
실시예 5.6.48에 기재된 스즈키 커플링 조건을 사용하여 표제 화합물을 16% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00207
5.6.51. 4-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-부티르산의 합성
Figure 112014095141616-pct00208
파트 A. 에틸 4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)부타노에이트
Figure 112014095141616-pct00209
에틸 4-아미노부타노에이트를 사용한 아릴 플루오라이드의 알킬화를 실시예 5.6.46에 기재된 조건 하에 진행하여 표제 화합물을 수득하였다.
파트 B. 에틸 4-((3-(5-아세틸티오펜-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)부타노에이트
Figure 112014095141616-pct00210
에틸 4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)부타노에이트를 염기로서의 트리에틸아민 및 실시예 5.6.19에 기재된 절차를 사용하여 (5-아세틸티오펜-2-일)보론산과 스즈키 커플링에 적용하여 생성물을 74% 수율로 수득하였다.
파트 C. 4-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-부티르산
Figure 112014095141616-pct00211
이 에스테르 200 mg (0.566 mmol)에 LiOH.H2O (71.4 mg, 1.700 mmol), THF 10 mL 및 물 3 mL를 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 3의 pH로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용매를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시켜 목적 생성물 148 mg (76%)을 수득하였다. 정제가 필요하지 않았다.
Figure 112014095141616-pct00212
5.6.52. 부틸-(3-이소퀴놀린-6-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00213
파트 A. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이소퀴놀린
Figure 112014095141616-pct00214
DMSO (3 ml) 중 6-브로모이소퀴놀린 (208 mg, 1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (279 mg, 1.1 mmol), KOAc (323 mg, 3.3 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (73 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, EtOAc (4 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 EtOAc를 물 (15 ml) 및 염수 (15 ml)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
파트 B. 부틸-(3-이소퀴놀린-6-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민. MeCN/물 (4 ml/1 ml) 중 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-아민 (100 mg, 0.37 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이소퀴놀린 (파트 A, ~1 mmol), K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (13 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 수층을 제거하고, 반응 혼합물을 MeCN (3 ml)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (80.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00215
5.6.53. 4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-N,N-디메틸-부티르아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00216
파트 A. 4-((3-(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)부탄산
Figure 112014095141616-pct00217
에틸 4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)부타노에이트를 염기로서의 4.0 당량 K2CO3 및 실시예 5.6.19에 기재된 절차를 사용하여 N-Boc-벤질 아민 보론산과의 스즈키 커플링에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
파트 B. tert-부틸 4-(6-((4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤질카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00218
카르복실산을 통상의 아미드 커플링 조건 하에 디메틸아민과 반응시켜 59% 생성물을 수득하였다.
파트 C. 4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-N,N-디메틸-부티르아미드. 정제된 아미드 (20.4 mg, 0.045 mmol)를 DCM 2 mL 중에 용해시키고, TFA 3 mL를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 표제 생성물의 TFA 염을 100% (21 mg) 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00219
5.6.54. N-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드의 합성:
Figure 112014095141616-pct00220
파트 A. 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴:
Figure 112014095141616-pct00221
톨루엔 (3 mL) 중 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-브로마이드 (820 mg, 2.34 mmol), NaCN (137 mg, 2.8 mmol), CuI (45 mg, 0.23 mmol), KI (78 mg, 0.47 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.25 mL, 2.34 mmol)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc 및 물로 녹이고, 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 이스코 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴을 담황색 고체 (460 mg, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00222
파트 B. 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산:
Figure 112014095141616-pct00223
NaOH의 10% 수용액 (15 mL) 중 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (250 mg, 1.16 mmol)의 용액을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH = 5-7로 중화시키고, DCM로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산을 백색 고체 (150 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00224
파트 C. tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미도)벤질카르바메이트:
Figure 112014095141616-pct00225
CH3CN (1 mL) 중 6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (150 mg, 0.64 mmol)의 용액에 BOP 시약 (567 mg, 1.28 mmol), 트리에틸 아민 (0.26 mL, 1.92 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 (143 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실리카 겔 상에서 이스코 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)하여 tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미도)벤질카르바메이트를 백색 고체 (280 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. 20 mg을 정제용 HPLC (중성)에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미도)벤질카르바메이트 (5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00226
파트 D. N-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드. 메탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미도)벤질카르바메이트 (230 mg, 0.53 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.37 mL, 5.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 N-(4-(아미노메틸)페닐)-6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (25 mg, 20% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00227
5.6.55. [3-(4-아미노메틸-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00228
파트 A. 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일아민
Figure 112014095141616-pct00229
i-PrOH (5 ml) 중 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (1.35 g, 8.28 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (11.1 g, 66.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 50분 (30 +20분) 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (120 g 칼럼, 헥산 5분, 90분에 걸쳐 헥산 중 0-55% EtOAc)에 적용하여 (6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-(2,4-디메톡시-벤질)-아민 (680 mg) 플러스 6-메틸 유사체 (320 mg)를 수득하였다.
DCM (8 ml) 중 상기로부터의 (6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-(2,4-디메톡시-벤질)-아민 (680 mg)의 용액에 TFA (8 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 정치되도록 하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
파트 B. 3-브로모-6-클로로-7-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112014095141616-pct00230
n-BuOH 중 파트 A로부터의 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일아민 (~ 2.3 mmol) 및 클로로아세트알데히드 수용액 (50% 물, 880 ul, ~7 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH (15 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, Et2O (15 ml)로 처리하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
AcOH (6 ml) 중 상기 생성물의 현탁액에 Br2 (358 ul, 6.96 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O (80 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 고체 생성물 (~800 mg)을 여과에 의해 수집하고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
파트 C. (3-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-아민
Figure 112014095141616-pct00231
파트 B로부터의 3-브로모-6-클로로-7-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진에 n-BuNH2 (10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 60분 (30 +30분) 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 헥산 3분, 25 분에 걸쳐 헥산 중 0-100% EtOAc, EtOAc 10분)에 적용하여 표제 화합물 (348 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00232
파트 D. [3-(4-아미노메틸-페닐)-7-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-아민. MeCN/물 (3.2ml/0.8 ml) 중 (3-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-아민 (115 mg, 0.41 mmol), (4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (99.9 mg, 0.53 mmol), K2CO3 (170 mg, 1.23 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (14.4 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 AcOH 염 (66.5 mg)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00233
5.6.56. [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00234
2-프로판올 (28 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.4 g, 6.3 mmol), N-(2-아미노에틸)-n-메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르 [121492-06-6] (961 mg, 5.5 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (1.1 mL, 6.4 mmol)의 용액을 4일 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고, 실리카 겔 상에 사전 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 /에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하였다. 단리된 담황색 고체 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헵탄)하여 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.2 g을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00235
5.6.57. 이소프로필-카르밤산 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤질 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00236
파트 A. 이소프로필-카르밤산 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르
Figure 112014095141616-pct00237
실온에서 THF (50 ml) 중 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올 (2.34 g, 10 mmol) 및 피리딘 (890 ul, 11 mmol)의 용액에 THF (10 ml) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.22 g, 11 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 목적 화합물 (4.2 g, 약간의 피리딘 HCl 염을 함유할 수 있음)을 수득하였다.
THF (3 ml) 중 상기 생성물 (400 mg, 1 mmol)의 용액에 이소프로필 아민 (1.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00238
파트 B. 이소프로필-카르밤산 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤질 에스테르. MeCN/물 (2 ml/0.5 ml) 중 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-부틸-아민 (50 mg, 0.19 mmol), 이소프로필-카르밤산 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질 에스테르 (파트 A로부터, ~0.5 mmol), K2CO3 (77 mg, 0.56 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (6.5 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응을 파트 A로부터의 보론산 에스테르의 또 다른 절반으로 반복하였다. 2개의 반응물을 정제 동안 합하였다. 수층을 제거하고, 반응 혼합물을 MeCN (3 ml)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00239
5.6.58. 2-[4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-페녹시]-아세트아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00240
파트 A. 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세트산
Figure 112014095141616-pct00241
상업적으로 입수가능한 에스테르 135 mg (0.441 mmol)에 KOH 99 mg (1.765 mmol) 및 3:1 MeOH/H2O 용액 8 mL를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. pH을 2M HCl 용액을 사용하여 4로 조정하였다. 3회 추출을 EtOAc을 사용하여 수행하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 용매를 증발시켜 목적 카르복실산 72 mg (59%)을 수득하였다.
파트 B. 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00242
카르복실산 72 mg에 SOCl2 8 mL (과량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 수득된 고체 산 클로라이드 중간체에 0.5 M NH3/디옥산 용액 2.6 mL를 천천히 첨가하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 1급 아미드를 수득하였다.
파트 C. 2-[4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-페녹시]-아세트아미드. 실시예 5.6.19에 대해 기재된 바와 동일한 조건 하에 보론산 에스테르 및 아릴 브로마이드의 스즈키 커플링으로 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00243
5.6.59. 3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-부틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00244
실시예 5.6.48에 기재된 스즈키 커플링 조건을 사용하여 표제 화합물을 63% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00245

5.6.60. {2-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00246
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (285.5 mg, 0.8 mmol), (5-아세틸티오펜-2-일)보론산 [206551-43-1] (157.3 mg, 0.9 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (354.8 mg, 1.5 mmol) 및 [1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4]의 혼합물 (63.4 mg, 0.1 mmol)에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (12.5 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하고, 결정화 (에틸 아세테이트/헵탄)하여 {2-[3-(5-아세틸-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 121.3 mg을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00247
5.6.61. 2-[4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-페녹시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00248
파트 A. 에틸 2-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)아세테이트
Figure 112014095141616-pct00249
에틸 2-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)아세테이트를 실시예 5.6.19에 기재된 바와 동일한 조건 하에 보론산 에스테르 및 아릴 브로마이드의 스즈키 커플링 반응에 의해 합성하였다.
파트 B. 2-(4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)아세트산
Figure 112014095141616-pct00250
THF 15 mL 중에 용해된 에스테르 368 mg (1.00 mmol)에 LiOH.H2O (82 mg, 2.00 mmol) 및 물 5 mL를 첨가하였다. 이를 50℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, 이어서 물 중에 현탁시켰다. pH를 1N HCl을 사용하여 약 3으로 조정하였다. EtOAc을 추출에 사용하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 카르복실산으로 100% 수율 (340 mg)로 농축시켰다.
파트 C. 2-[4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-페녹시]-N-메틸-아세트아미드. 카르복실산 50 mg (0.147 mmol)에 메틸 아민 (HCl 염) 20 mg (0.294 mmol)에 이어서 HOBt (30 mg, 0.221 mmol), EDC (42 mg, 0.221 mmol), 트리에틸아민 (0.30 mg, 0.294 mmol) 및 5 mL DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg (52%)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00251
5.6.62. (R)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤질아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00252
파트 A. (R)-tert-부틸 (1-((4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤질)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00253
(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민 및 (R)-2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산은 둘 다 상업적으로 입수가능하고, 이들은 통상의 아미드 커플링 반응에 적용되고, 94% 생성물을 수득하였다 (어떠한 정제도 필요하지 않음). 이 생성물을 실시예 5.6.19에 기재된 조건 하에 아릴 브로마이드와 스즈키 반응에 의해 커플링시켰다. 조 혼합물을 이스코 (실리카 겔)에 의해 2-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하였다.
파트 B. (R)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤질아미드. (R)-tert-부틸 (1-((4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤질)-아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 100 mg (0.197 mmol)에 4 M HCl /디옥산 10 mL를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 목적 생성물의 TFA 염 102 mg (100%)으로 농축 건조시켰다.
Figure 112014095141616-pct00254
5.6.63. {2-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00255
{2-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물 (25 mL) 중 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (367.4 mg, 1.0 mmol), (4-카르바모일페닐)보론산 [123088-59-5] (196.7 mg, 1.2 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (418.4 mg, 1.8 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (82.1 mg, 0.1 mmol)으로부터 85℃에서 17시간 동안 실시예 5.6.60에 대한 절차와 유사하게 제조하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터의 백색 분말.
Figure 112014095141616-pct00256
5.6.64. [3-(4-아미노메틸-시클로헥스-1-에닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00257
파트 A. 메틸 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00258
실시예 5.6.19에 기재된 바와 동일한 조건 하에 아릴 브로마이드 및 상업적으로 입수가능한 보론산 에스테르의 스즈키 커플링으로 표제 화합물을 97% 수율로 수득하였다.
파트 B. (4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메탄올
Figure 112014095141616-pct00259
0℃에서 THF 15 mL 중에 용해된 단리된 생성물 200 mg (0.610 mmol)에 1M 수소화알루미늄리튬 THF 용액 2.44 mL (2.439 mmol)를 첨가하였다. 교반 15분 후, 반응이 완료되었다. 이를 THF 40 mL로 희석하고, Na2SO4.10H2O 2.0 g을 천천히 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 알콜 182 mg (99%)을 수득하였다.
파트 C. 2-((4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)시클로헥스-3-엔-1-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112014095141616-pct00260
0℃에서 15 mL THF 중에 용해된 알콜 150 mg (0.500 mmol)에 프탈이미드 (80.9 mg, 0.55 mmol), DIAD (121 mg, 0.599 mmol) 및 트리페닐포스핀 (157 mg, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 교반 0.5시간 후, 빙조를 제거하고, 교반을 실온에서 약 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 이를 20 mL EtOAc로 희석하고, 10 mL 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이스코 (실리카 겔)에 의해 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 163 mg (76%) 생성물을 수득하였다.
파트 D. [3-(4-아미노메틸-시클로헥스-1-에닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-부틸-아민. EtOH 10 mL 중에 용해된 아민 보호된 프탈이미드 130 mg (0.303 mmol)에 히드라진 1수화물 45.5 mg (0.909 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 목적 화합물 88 mg (97%)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00261
5.6.65. 메틸-[2-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00262
메틸-[2-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물 (12.5 mL) 중 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (370.3 mg, 1.0 mmol), 페닐보론산 [98-80-6] (146.4 mg, 1.2 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (460.2 mg, 2.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (81.9 mg, 0.1 mmol)로부터 실시예 5.6.60에 대한 절차와 유사하게 85℃에서 17시간 동안 제조하였다. 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터의 회백색 분말.
Figure 112014095141616-pct00263
5.6.66. 4-{6-[2-(3-tert-부틸-1-메틸-우레이도)-에틸아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00264
파트 A. 4-[6-(2-메틸아미노-에틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014095141616-pct00265
진한 염산을 메탄올 (130 mL) 중 2-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (784.1 mg, 1.9 mmol)의 주위 온도 용액에 첨가하고, N2 블랭킷 하에 2일 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 4-[6-(2-메틸아미노-에틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드 디-히드로클로라이드를 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00266
파트 B. 4-{6-[2-(3-tert-부틸-1-메틸-우레이도)-에틸아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-벤즈아미드. 2-이소시아네이토-2-메틸프로판을 디클로로메탄 (4.6 mL) 중 4-[6-(2-메틸아미노-에틸아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드 디히드로클로라이드 (177.3 mg, 0.5 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.3 mL, 1.8 mmol)의 교반된 0℃ 현탁액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 교반되도록 하고, 17시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 건조 (MgSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트로 용리됨)하고, 2-프로판올 / 물로부터 백색 분말 50.2 mg으로 결정화시켰다.
Figure 112014095141616-pct00267
5.6.67. 6-(부틸아미노)-N-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드의 합성:
Figure 112014095141616-pct00268
실시예 5.6.54에 기재된 아미드 커플링 반응 조건을 사용하여 표제 화합물을 색상 있는 고체로서 43% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00269
5.6.68. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00270
파트 A. 3-브로모-N-(2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민:
Figure 112014095141616-pct00271
이소프로판올 (2 mL) 중 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (216 mg, 1.0 mmol), 트리에틸 아민 (0.35 mL, 2.5 mmol) 및 2-(tert-부톡시)에탄아민 (180 mg, 1.5 mmol)의 용액을 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 조물질로서 후속 합성을 위한 정량적 수율로 수득하였다. 20 mg을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 순수한 3-브로모-N-(2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민을 백색 고체 (8 mg)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00272
파트 B. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-(tert-부톡시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민. 실시예 5.6.48에 기재된 스즈키 커플링 조건을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 40% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00273
5.6.69. 4-((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸부탄-2-올의 합성
Figure 112014095141616-pct00274
파트 A. 4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸부탄-2-올
Figure 112014095141616-pct00275
3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 사용하여 4-아미노-2-메틸부탄-2-올과 반응시켜 82% 생성물을 수득하였다.
파트 B. 4-((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸부탄-2-올. 4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-메틸부탄-2-올을 실시예 5.6.19에 기재된 바와 같이 (4-(아미노메틸)페닐)보론산과 커플링시켜 표제 화합물을 78% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00276
5.6.70. N-알릴-4-(6-(알릴아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00277
파트 A. N-알릴-3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00278
3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1000 mg, 4.32 mmol) 및 알릴아민 (6.0 mL, 80 mmol)의 용액을 80℃ (밀봉된 튜브)에서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 N-알릴-3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (550 mg, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00279
파트 B. N-알릴-4-(6-(알릴아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드. N-알릴-3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (365 mg, 1.44 mmol), (4-(알릴카르바모일)페닐)보론산 (615 mg, 3.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (62 mg, 0.085 mmol)의 혼합물에 n-부탄올 (3 mL) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)에 이어서 정제용 HPLC (아세토니트릴/수성 포름산암모늄, 선파이어 칼럼)에 의해 정제하여 N-알릴-4-(6-(알릴아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00280
5.6.71. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(tert-부톡시)프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00281
실시예 5.6.68에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00282
5.6.72. [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00283
파트 A. N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)에탄-1,2-디아민
Figure 112014095141616-pct00284
에틸렌디아민 [107-15-3] (25.0 mL, 373.1 mmol) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (5.0 g, 21.5 mmol)의 교반 현탁액을 질소 블랭킷 하에 65℃로 가열하였다. 상기 온도가 되면, 혼합물은 투명한 황색 용액이 되었다. 이들 조건을 17시간 동안 유지하고, 이 때 뜨거운 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 철저하게 벌크 추출하였다. 합한 추출물을 합하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체 1.79 g을 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 재결정화하여 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)에탄-1,2-디아민 1.4 g을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00285
파트 B. N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N2-이소프로필에탄-1,2-디아민
Figure 112014095141616-pct00286
빙초산 [64-19-7] (1.6 mL, 28.0 mmol)을 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)에탄-1,2-디아민 (7.0 g, 27.2 mmol), 아세톤 [67-64-1] (2.4 mL, 32.6 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 [25895-80-7] (1.8 g, 27.2 mmol) 및 분말화 활성화된 4 옹스트롬 분자체 (4 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 N2 블랭킷화하고, 격막으로 닫고, 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반되도록 한 다음, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 10% (w/v) 수성 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 투명한 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 헵탄으로 연화처리하여 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N2-이소프로필에탄-1,2-디아민을 황색 분말 2.3 g으로서 침전시켰다.
Figure 112014095141616-pct00287
파트 C. [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N2-이소프로필에탄-1,2-디아민 (633.3 mg, 2.1 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.5 mL, 2.9 mmol)의 급속 교반된 주위 온도 N2 블랭킷 용액에 고체 디-tert-부틸 디카르보네이트 [24424-99-5] (556.6 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 완료시, 반응물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체 894.5 mg을 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 헵탄으로부터 재결정화하여 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 결정질 분말 559.5 mg으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00288
5.6.73. {2-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-페닐-카르밤산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00289
파트 A. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-페닐아미노-에틸)-아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00290
에틸 트리플루오로아세테이트 [383-63-1] (5.5 mL, 46.1 mmol)를 THF (125 mL) 중 N1-페닐에탄-1,2-디아민 [1664-40-0] (5.0 mL, 38.4 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 첨가하고, 교반되도록 하고, 17시간에 걸쳐 N2 블랭킷 하에 주위 온도로 가온한 다음, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 암황색 액체 10.2 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00291
파트 B. 페닐-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-카르밤산 에틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00292
에틸 클로로포르메이트 [541-41-3] (1.4 mL, 14.7 mmol)를 에틸 아세테이트 (145 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(2-페닐아미노-에틸)-아세트아미드 (3.4 g, 14.6 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 [109-02-4] (2.0 mL, 17.7 mmol)의 주위 온도 용액에 첨가하고, N2 블랭킷 하에 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 묽은 수성 염산, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 후속 합성 단계에 추가의 단리 없이 사용하였다.
파트 C. [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-페닐-카르밤산 에틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00293
조 페닐-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-카르밤산 에틸 에스테르 (2.2 g, 7.3 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 중 물 20% (v/v) 용액 (25 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (892.5 mg, 4.1 mmol) 및 탄산칼륨 [584-08-7] (2.9 g, 20.6 mmol)과 합하고, 85℃로 5일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 추출물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하여 백색 결정질 분말 863.1 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00294
파트 D. {2-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-페닐-카르밤산 에틸 에스테르. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-페닐-카르밤산 에틸 에스테르 (354.7 mg, 0.9 mmol), (4-카르바모일페닐)보론산 [123088-59-5] (174.2mg, 1.1mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (368.8 mg, 1.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (74.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (13 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트로 용리됨)하고, 정제용 RP-HPLC에 의해 추가 정제하여 {2-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-페닐-카르밤산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00295
5.6.74. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00296
파트 A. 4-(6-(부틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조산
Figure 112014095141616-pct00297
아릴 브로마이드 및 보론산 에스테르를 실시예 5.6.19와 동일한 스즈키 반응 조건을 사용하여 커플링시켜 카르복실산 생성물을 수득하였다.
파트 B. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-벤즈아미드. 카르복실산과 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민과의 통상의 아미드 커플링으로 71% 생성물을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00298
5.6.75. 4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,3-디히드록시-프로필)-벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00299
4-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-벤즈아미드 150 mg (0.355 mmol)에 AcOH 15 ml 및 물 5 mL를 첨가하고, 60℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이를 농축시키고, 조 물질을 아세트산 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 107 mg (79%)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00300
5.6.76. 7-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴나졸린-4-올의 합성
Figure 112014095141616-pct00301
파트 A. 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-올
Figure 112014095141616-pct00302
포름알데히드 5 mL 중에 용해된 4-브로모-2-니트로벤즈아미드 87.2 mg (0.356 mmol)에 철 분말 (50 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 20 mL EtOAc 및 2:1 DCM/IPA 용액 10 mL로 희석하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 모래 패드를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 수득된 잔류물에 비스(피나콜레이토)디보론 99 mg (0.391 mmol)에 이어서 KOAc (105 mg, 1.07 mmol), PdCl2(dppf).DCM (29 mg, 0.04 mmol) 및 디옥산 18 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 이스코 (실리카 겔) 상에서 정제하고, 1-10% MeOH/DCM으로 용리시켜 보론산 에스테르 78 mg (81%)을 수득하였다.
파트 B. 7-(6-부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴나졸린-4-올. 마이크로웨이브가능한 바이알에 들은 아릴 브로마이드 (60 mg, 0.223 mmol)에 보론산 에스테르 (73 mg, 0.268 mmol), K3PO4 (142 mg, 0.669 mmol), PdCl2(PPh3)3 (16 mg, 0.022 mmol), DME 3 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 140℃에서 마이크로파로 처리하였다. EtOAC 15 mL로 희석하고, 염수 약 10 mL로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 2:1 MeOH/H2O 3 ml 용액 중에 재용해시켰다. 이를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 41 mg (55%)을 수득하였다. [절차는 달리 언급되지 않는 한 모든 스즈키 커플링 반응을 위해 사용됨. 보론산은 보론산 에스테르와 같이 작용함.]
Figure 112014095141616-pct00303
5.6.77. 이소-프로필 메틸(2-((3-(4-(피롤리딘-2-일)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸)카르바메이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00304
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00305
5.6.78. tert-부틸 (2-((3-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6 일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00306
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00307
5.6.79. 이소프로필 메틸(2-((3-(티아졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸)카르바메이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00308
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00309
5.6.80. 4-(6-((2-(2-시아노-N-메틸아세트아미도)에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00310
파트 A. N-(2-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸)-2-시아노-N-메틸아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00311
tert-부틸 (2-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트를 TFA/DCM 용액 (2:1) 중에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 아민-TFA 염을 실시예 5.6.61, 파트 C에 기재된 절차 하에 2-시아노아세트산을 사용하여 아미드화하여 아미드를 63% 수율로 수득하였다.
파트 B. 4-(6-((2-(2-시아노-N-메틸아세트아미도)에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤즈아미드. 실시예 5.6.19에 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 조건 하에 아미드와 (4-카르바모일페닐)보론산과의 반응으로 목적 생성물을 28% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00312
5.6.81. 2-((3-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸 tert-부틸(메틸)카르바메이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00313
파트 A. N-(tert-부틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드:
Figure 112014095141616-pct00314
THF (18 mL) 중 N, N'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 1.76 g, 11 mmol)의 현탁액에 t-부틸메틸아민 (1.2 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류한 다음, 냉각시키고, 농축시키고, DCM 및 물에 녹이고, 추출하였다. 유기 층 (DCM)을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(tert-부틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드를 점착성 오일 (0.27 g, 15% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00315
파트 B. 1-(tert-부틸(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰:
Figure 112014095141616-pct00316
아세토니트릴 (3 mL) 중 N-(tert-부틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복스아미드 (0.27 g, 1.5 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (0.4 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반 한 후에 진공 하에 농축시켜 1-(tert-부틸(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 (0.28 g, 100%)을 수득하였다.
파트 C. 2-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸 tert-부틸(메틸)카르바메이트:
Figure 112014095141616-pct00317
THF/DMF (6.0 mL/3.0 mL) 중 2-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에탄올 (0.35 g, 1.5 mmol) 및 1-(tert-부틸(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 (0.30 g, 1.5 mmol)의 용액에 NaH (0.15 g, 광유 중 60%, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, 농축시키고, 이스코 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸 tert-부틸(메틸)카르바메이트를 생성물 (0.17 g, 31% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00318
파트 D. 2-((3-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸 tert-부틸(메틸)카르바메이트. 표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 바와 같은 스즈키 커플링을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00319
5.6.82. N-(2-이소프로폭시에틸)-3-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00320
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00321
5.6.83. [2-(3-시클로프로필-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00322
파트 A. [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure 112014095141616-pct00323
에틸 아세테이트 (32 mL) 중 N1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N2-이소프로필에탄-1,2-디아민 (945.0 mg, 3.2 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.7 mL, 3.8 mmol)의 급속 교반된 주위 온도 N2 블랭킷 용액에 톨루엔 (3.2 mL) 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0M 용액을 첨가하였다. 완료시, 반응물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 황갈색 고체 1.2 g을 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 헵탄로부터 재결정화하여 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 이소프로필 에스테르를 백색 결정질 분말 750mg로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00324
파트 B. [2-(3-시클로프로필-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 이소프로필 에스테르. THF 중 10% (v/v) 물의 용액 (25mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 이소프로필 에스테르 (515.1 mg, 1.34 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 [1065010-87-1] (396.8 mg, 2.7 mmol), 탄산세슘 [534-17-8] (1.3 g, 4.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (110.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 4일 동안 환류로 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리된 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 흑색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 [2-(3-시클로프로필-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-이소프로필-카르밤산 이소프로필 에스테르 41.6 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00325
5.6.84. (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00326
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00327
5.6.85. (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00328
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00329
5.6.86. (R)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00330
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00331
5.6.87. N-(2-이소프로폭시에틸)-3-(이소티아졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00332
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00333
5.6.88. tert-부틸 2-(2-((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00334
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00335
5.6.89. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-(시클로펜틸옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00336
파트 A. 3-브로모-N-(2-(시클로펜틸옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민
Figure 112014095141616-pct00337
2-(시클로펜틸옥시)에탄아민을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 아민 대체 조건을 사용하여 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진과 반응시켜 69% 생성물을 수득하였다.
파트 B. tert-부틸 4-(6-((2-(시클로펜틸옥시)에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤질카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00338
3-브로모-N-(2-(시클로펜틸옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민을 실시예 5.6.76, 파트 B에 기재된 스즈키 커플링 조건 하에 (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산과 커플링시켜 70% 생성물을 수득하였다.
파트 C. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-(시클로펜틸옥시)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민. tert-부톡시카르보닐 보호를 0℃에서 4시간에 걸쳐 MeOH 중 10 당량의 AcCl을 사용함으로써 제거하여 목적 화합물을 100% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00339
5.6.90. (S)-이소프로필 2-(((3-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00340
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00341
5.6.91. (S)-이소프로필 2-(((3-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00342
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00343
5.6.92. (S)-이소프로필 2-(((3-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00344
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00345
5.6.93. N-(2-(시클로펜틸옥시)에틸)-3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00346
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00347
5.6.94. (S)-tert-부틸 3-(((3-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00348
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00349
5.6.95. (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00350
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00351
5.6.96. (S)-이소프로필 2-(((3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00352
톨루엔 (0.8 mL) 중 (S)-이소-프로필 2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.79 mmol), NaCN (46 mg, 0.94 mmol), CuI (15 mg, 0.08 mmol), KI (27 mg, 0.16 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.085 mL, 0.79 mmol)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc 및 물로 녹이고, 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 이스코 (0-5% MeOH/DCM)에 이어서 다음 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 2-(((3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (63 mg, 25% 수율)를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00353
5.6.97. (3-시클로펜트-1-에닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2-(2-에톡시-페닐)-에틸]-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00354
파트 A. (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2-(2-에톡시-페닐)-에틸]-아민
Figure 112014095141616-pct00355
이소프로필 알콜 (2 ml) 중 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (648 mg, 3 mmol), 2-에톡시-페네틸아민 (1 g, 6 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼)에 적용하여 표제 화합물 (980 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00356
파트 B. (3-시클로펜트-1-에닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2-(2-에톡시-페닐)-에틸]-아민. MeCN/물 (2.8 ml/0.7 ml) 중 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2-(2-에톡시-페닐)-에틸]-아민 (90 mg, 0.25 mmol), 2-시클로펜트-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (97 mg, 0.5 mmol), K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (8.8 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 적용하였다. 생성물을 추가로 정제용에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00357
5.6.98. (S)-tert-부틸-2-(((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00358
파트 A. 4-브로모-N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)부탄아미드
Figure 112014095141616-pct00359
THF 15 mL 중에 용해된 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민 1.0 g (5.930 mmol)에 4-브로모부타노일 클로라이드 (1.21 g, 6.52 mmol) 및 피리딘 (0.96 mL, 11.86 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 30 mL EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수득된 고체 (1.39 g, 74% 수율)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하기에 충분하게 순수하다.
파트 B. 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피롤리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00360
39 mL DMF 중에 용해된 4-브로모-N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)부탄아미드 1.0 g (3.15 mmol)에 NaH (189 mg, 4.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 50 mL EtOAc로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 생성물 0.49 g (66%)을 수득하였다. 어떠한 정제도 필요하지 않았다.
파트 C. (S)-tert-부틸 2-(((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)피롤리딘-2-온을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 아민 대체 조건을 사용하여 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜 목적 생성물을 73% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00361
5.6.99. 1-{2-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-3-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00362
파트 A. 1-[2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-3-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00363
THF (50 ml) 중 1-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온 (1.42g, 10 mmol) 및 NaH (600 mg, 60% 오일 분산액, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. THF (30 ml) 중 브로모아세토니트릴 (1.4 ml, 20 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 소량의 물로 처리한 다음, 혼합물을 실리카 패드에 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 짧은 칼럼에 적용하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 또 다른 짧은 칼럼에 의해 추가 정제하여 생성물을 수득하였다.
0℃에서 THF (20 ml) 중 상기 생성물 (1.6g, 8.8 mmol)의 용액에 THF 중 BH3THF의 용액 (1 M, 100 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 강한 산성 pH까지 차가운 HCl (6 N, 20 ml)로 처리하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 NaOH (4 N, ~30 ml)로 pH>10까지 처리한 다음, EtOAc (5 x75 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
이소프로필 알콜 (1.5 ml) 중 상기 생성물 (350 mg, 1.89 mmol), 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (216 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼)에 적용하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00364
파트 B. 1-{2-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-3-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온. MeCN/물 (2.8 ml/0.7 ml) 중 1-[2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-3-tert-부틸-이미다졸리딘-2-온 (75 mg, 0.2 mmol), (4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (49 mg, 0.26 mmol), K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (7 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (64.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00365
5.6.100. (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00366
파트 A. (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00367
실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 아민 대체 조건 하에 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 반응으로 아릴 아민을 38% 수율로 수득하였다.
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트. (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 각각의 보론산과 함께 실시예 5.6.19, 파트 B에 기재된 스즈키 커플링 반응에 적용하여 목적 생성물 (S)-tert-부틸 2-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00368
5.6.101. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-((2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00369
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00370
5.6.102. 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00371
파트 A. 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00372
3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [13526-66-4] (1.1 g, 4.5 mmol) 및 피페라진 [110-85-0] (3.6 g, 41.8 mmol)을 막자사발에서 친밀한 혼합물로 함께 분쇄하고, 교반용 자석 막대가 들은 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 플라스크에 환류 응축기를 구비하고, N2를 블랭킷화하고, 반응 포트를 주위 온도 오일조에 담지하였다. 순수한 고체 혼합물을 교반하면서, 상기 조를 120℃로 0.5시간에 걸쳐 가열하고, 공칭 온도에서 총 17시간 동안 유지하였다. 조를 제거하고, 용융 반응물을 냉각되도록 하고 고체화시켰다. 고체 질량을 메탄올 중에 용해시키고, 분리 깔때기에 옮기고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 0.9 g을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014095141616-pct00373
에틸 아세테이트 (160 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (4.3 g, 15.3 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 [24424-99-5] (3.7 g, 16.9 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (3.0 mL, 17.2 mmol)의 용액을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 염수로 세척하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체 5.5 g을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 재결정화하여 4-(3-브로모-이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.9 g을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00374
파트 B. 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드
Figure 112014095141616-pct00375
진한 염산 (6.4mL)을 메탄올 (150 mL) 중 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.9 g, 7.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반되도록 한 다음, 증발 건조시켰다. 생성된 황색 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 교반 용액을 디에틸 에테르로 희석하여 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드를 백색 분말 2.6 g으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00376
파트 C. 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르. 에틸 아세테이트 (60 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (0.9 g, 3.1 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.8 mL, 4.6 mmol)의 급속 교반된 주위 온도의 N2 블랭킷 용액에 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트 1.0M 용액 (3.3 mL)을 첨가하였다. 완료시, 반응물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 겔 상에 사전로딩하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하고, 헵탄으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말 717.7 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00377
5.6.103. 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00378
이 화합물을 실시예 5.6.111에 기재된 접근법을 사용하여 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (281.1 mg, 0.8 mmol) 및 3-메톡시피리딘-4-보론산 수화물 [1072952-50-1] (217.4 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하여 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 디-히드로클로라이드 209.4 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00379
5.6.104. (S)-tert-부틸 2-(((3-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00380
디옥산 (2 mL) 중 PdCl2dppf (25 mg, 0.03 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 디에틸아연 (0.24 ml, 헥산 중 1 M), DiBAL-H (0.008 mL, 톨루엔 중 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 여과하고, 여과물을 농축하고, 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-(((3-에틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00381
5.6.105. (S)-2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00382
헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 (5.8 mL, 9.3 mmol)을 -73℃에서 유지된 무수 THF (100 mL) 중 (S)-2-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 4.6 mmol)의 교반된 무색 N2 블랭킷 용액 내로 급속하게 시린징하였다. 반응 용액은 색상이 즉시 갈색으로 변하였고, 이를 5분 동안 교반되도록 하였다. 생성된 아릴 리튬을 포화 수성 NH4Cl (2 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 용액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v 메탄올 / 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하고, 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 S)-2-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 분말 1.5 g으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00383
5.6.106. [3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민의 합성
Figure 112014095141616-pct00384
파트 A. (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민
Figure 112014095141616-pct00385
2-프로판올 (40 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.7 g, 7.6 mmol), 4,4,4-트리플루오로-부틸아민 히드로클로라이드 [84153-82-2] (1.3 g, 7.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (4.0 mL, 23.0 mmol)의 교반 용액을 N2 블랭킷 하에 3일 동안 65℃로 가열하고, 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체 2.3 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00386
파트 B. [3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 (3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민 (442.4 mg, 1.4 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-벤조푸란 [934586-50-2] (404.4 mg, 1.6 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (632.1 mg, 2.7 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (116.7 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 [3-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아민 모노히드로클로라이드 염 162.0 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00387
5.6.107. (S)-2-[(3-아이오도-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00388
N-아이오도숙신이미드 [516-12-1] (1.1 g, 4.7 mmol)를 DMF (43 mL) 중 (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 4.3 mmol)의 주위 온도 용액에 첨가하고, N2 블랭킷 하에 밤새 교반되도록 한 다음, 5% (w/v) 메타중아황산나트륨 침전 생성물의 교반 용액에 붓고, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시키고, 냉각 에틸 아세테이트 재결정화시켜 (S)-2-[(3-아이오도-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.6 g을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00389
5.6.108. 4-(3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00390
이 화합물을 실시예 5.6.111에 기재된 접근법을 사용하여 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (101.1 mg, 0.3 mmol) 및 피리딘-4-보론산 [1692-15-5] (39.9 mg, 0.3 mmol)으로부터 제조하여 4-(3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 디-히드로클로라이드 51.3 mg을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00391
5.6.109. (S)-tert-부틸 2-(((3-(히드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00392
파트 A. (6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올:
Figure 112014095141616-pct00393
메탄올 (20 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르브알데히드 (0.55 g, 3 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (0.15 g, 4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하여 조 생성물 (0.55 g, 100% 수율)을 수득하였다. 조 생성물 40 mg을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00394
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-(히드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00395
5.6.110. (R)-3-{2-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00396
파트 A. (R)-3-[2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00397
THF (50 ml) 중 (R)-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온 (1.3g, 10 mmol) 및 NaH (480 mg, 60% 오일 분산액, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. THF (30 ml) 중 브로모아세토니트릴 (1.4 ml, 20 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 소량의 물로 처리한 다음, 혼합물을 실리카 패드를 통해 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 짧은 칼럼에 적용하여 조 생성물을 수득하였다. 과정을 반복하고, 조 생성물 둘 다를 합하고, 또 다른 짧은 칼럼에 의해 추가 정제하여 생성물 (3.3g)을 수득하였다.
0℃에서 THF (40 ml) 중 상기 생성물 (3.3g, 19 mmol)의 용액에 THF 중 BH3THF의 용액 (1 M, 200 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 차가운 HCl (6 N, 20 ml)로 강한 산성 pH까지 처리하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 NaOH (4 N, ~40 ml)로 pH>10까지 처리한 다음, EtOAc (5 x 80 ml) 및 DCM (5 x 80 ml)으로 추출하였다. 용매 둘 다로부터 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. EtOAc 농축물을 1.9 g 목적 생성물 ( 깨끗하지 않음) 및 더 깨끗한 생성물 650 mg을 DCM 농축물로부터 수득하였다.
이소프로필 알콜 (8 ml) 중 상기 생성물 (1.9 g, 11 mmol), 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (650 mg, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 2회 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼)에 적용하여 표제 화합물 (345 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00398
파트 B. (R)-3-{2-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노]-에틸}-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온. MeCN/물 (3.2 ml/0.8 ml) 중 (R)-3-[2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온 (95 mg, 0.26 mmol), (4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (63.7 mg, 0.34 mmol), K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (9.1 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 HCOOH 염 (86.3 mg)으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00399
5.6.111. 4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00400
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (330.0 mg, 0.9 mmol), 페닐 보론산 [98-80-8] (131.4 mg, 1.1 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (416.4 mg, 1.8 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (77.1 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 모노히드로클로라이드 염 154.6 mg을 백색 결정질 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00401
5.6.112. 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00402
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (524.4 mg, 1.4 mmol), 3-메톡시피리딘-4-보론산 수화물 [1072952-50-1] (253.1 mg, 1.7 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (632.2 mg, 2.8 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (117.6 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00403
5.6.113. 1-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00404
에틸 아세테이트 (50 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (디히드로클로라이드 (400.5 mg, 1.1 mmol) 및 3,3-디메틸부타노일 클로라이드 [7065-46-5] (0.2 mL, 1.4 mmol)의 급속 교반된 주위 온도의 N2 블랭킷 현탁액에 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.8 mL, 4.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 완료시, 반응물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 냉각 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말 392.5 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00405
5.6.114. 1-(4-(3-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00406
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 1-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 (168.9 mg, 0.4 mmol), 3-메톡시피리딘-4-보론산 수화물 [1072952-50-1] (82.3mg, 0.5mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (210.4mg, 0.9mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (33.8 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (13 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 1-(4-(3-(3-메톡시피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-3,3-디메틸부탄-1-온 디-히드로클로라이드 염 59.7 mg을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00407
5.6.115. 4-[3-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00408
4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (310.0 mg, 0.8 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 [5720-06-9] (153.6 mg, 1.0 mmol)으로부터 실시예 5.6.111과 유사하게 4-[3-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 모노히드로클로라이드 172.7 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00409
5.6.116. (S)-tert-부틸 2-(((3-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00410
실시예 5.6.19에 기재된 절차에 따른 스즈키 커플링으로 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00411
5.6.117. (S)-tert-부틸 2-(((3-프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00412
이중 결합의 환원을 대기압 하에 8시간 동안 수소 상에서 MeOH 25 mL 중 0.135 mmol을 0.2 당량의 탄소 상 팔라듐 (10% Pd/C)과 함께 격렬한 교반함으로써 수행하였다. 이어서, 이를 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 58% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00413
5.6.118. (S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00414
파트 A. (S)-3-브로모-N-(피롤리딘-2-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민:
Figure 112014095141616-pct00415
MeOH (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (13.4 g, 33.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (24 mL, 338 mL)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 농축시켜 (S)-3-브로모-N-(피롤리딘-2-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (11 g, 100% 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00416
파트 B. (S)-2-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 비닐 에스테르
Figure 112014095141616-pct00417
DCM (10 ml) 중 (S)-2-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 1.14 mmol)의 용액에 TFA (4 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 밤새 건조시켰다.
상기로부터 수득된 생성물을 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, DIEA (993 ul, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 비닐 클로로포르메이트 (145 ul, 1.17 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼)에 적용하여 표제 화합물 (251 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00418
파트 C. (S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온. MeCN/물 (3.2 ml/0.8 ml) 중 (S)-2-[(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 비닐 에스테르 (125 mg, 0.34 mmol), (2-메톡시페닐)보론산 (67.2 mg, 0.44 mmol), K2CO3 (141 mg, 1.02 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (12 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 140℃에서 반복하였다. 물을 제거한 후, 반응 혼합물을 합하고, MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (S)-2-[3-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 (76.5 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00419
5.6.119. 3-(4-(아미노메틸)페닐)-N-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민의 합성:
Figure 112014095141616-pct00420
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00421
5.6.120. 4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00422
파트 A. 4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00423
6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 [6775-88-6] (4.1 g, 26.5 mmol) 및 피페라진 [110-85-0] (11.4 g, 132.8 mmol)의 친밀한 혼합물을 120℃로 가열하고, N2 블랭킷 하에 2시간 동안 용융물로서 교반하였다. 냉각된 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 5.6 g을 수득하였고, 이를 정제 없이 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 현탁시켰다. 교반 혼합물에 휘니그 염기 [7087-68-5] (9.6 mL, 55.1 mmol) 및 디-tert-부틸 피로카르보네이트 [24424-99-5] (7.2 g, 33.2 mmol)를 첨가하였다. N2을 블랭킷 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00424
파트 B. 4-(3-아이오도-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00425
DMF (120 mL) 중 4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.6 g, 11.8 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 [516-12-1] (3.1 g, 13.1 mmol)의 용액을 N2 블랭킷 하에 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 5% (w/v) 수성 메타중아황산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 백색 결정질 분말을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00426
파트 C. 4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 5.6.112에 기재된 접근법을 사용하여 4-(3-아이오도-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (513.4 mg, 1.2 mmol) 및 페닐 보론산 [98-80-6] (178.3 mg, 1.5 mmol)으로부터 제조하여 백색 분말 220.2mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00427
5.6.121. 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00428
파트 A. tert-부틸 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00429
2-프로판올 (25 mL) 중 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.6 g, 7.6 mmol), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 [112275-50-0] (4.4 mL, 22.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (5.3 mL, 30.4 mmol)의 교반 용액을 65℃로 3일 동안 가열한 다음, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 투명한 오렌지색 액체 5.9 g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 백색 분말 2.0 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00430
파트 B. 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 tert-부틸 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (329.9 mg, 0.8 mmol), (3-메톡시 피리딘-4-일)보론산 1수화물 [1072952-50-1] (153.6 mg, 1.0 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (384.1 mg, 1.7 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (69.2 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 6시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 4-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 79.5 mg을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00431
5.6.122. [1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00432
이소프로필 알콜 (3 ml) 중 메틸-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 6 mmol), 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (648 mg, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.67 ml, 12 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 정치되도록 하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 표제 화합물 (750 mg)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼)에 적용하여 추가의 표제 화합물 (360 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00433
5.6.123. (S)-5-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00434
파트 A. (S)-2-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112014095141616-pct00435
25 mL THF 중에 용해된 (S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (2.00g, 17.39 mmol)에 프탈이미드 (2.81 g, 19.13 mmol), 트리페닐포스핀 (5.01 g, 19.13 mmol) 및 디이소프로필아조디-카르복실레이트 (3.33 g, 19.13 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 16시간 동안 교반한 다음, 헥산 200 mL 및 DCM 2 mL 로 희석하고, 이어서 -30℃로 냉각시켰다. 생성물이 침전되었고, 이를 여과하고, 건조시켰다 (4.11g, 96%, 백색 고체).
파트 B. (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00436
EtOH 25 mL 중에 용해된 (S)-2-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 244 mg (1 mmol)에 히드라진 (500 mg, 10 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 표제 화합물을 결정화시키고, 이를 여과하고, 건조시켰다 (114 mg, 100% 수율).
파트 C. (S)-5-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온. (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 아민 대체 조건 하에 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진과 반응시켜 표제 화합물을 62% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00437
5.6.124. (S)-5-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소펜틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00438
파트 A. (S)-2-((1-이소펜틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112014095141616-pct00439
DMSO 4 mL 중에 용해된 (S)-2-((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 244 mg (1.000 mmol)에 1-브로모-3-메틸부탄 (227 mg, 1.500 mmol) 및 60% NaH (42 mg, 1.050 mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 실리카 겔에 의해 15-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 48%를 수득하였다.
파트 B. (S)-5-(아미노메틸)-1-이소펜틸피롤리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00440
(S)-2-((1-이소펜틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 실시예 5.6.123, 파트 B에 기재된 프탈이미드 탈보호 절차에 적용하여 목적 생성물을 100% 수율로 수득하였다.
파트 C. (S)-5-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소펜틸피롤리딘-2-온. 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 아민 대체 조건 하에 (S)-5-(아미노메틸)-1-이소펜틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜 60% 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00441
5.6.125. 2,2-디메틸-1-[4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00442
파트 A. 1-[4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온
Figure 112014095141616-pct00443
휘니그 염기 [7087-99-5] (1.8 mL, 10.3 mmol)를 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드 (907.1 mg, 2.6 mmol)의 주위 온도 교반 현탁액에 첨가하였다. 30분 후, 피발로일 클로라이드 [3282-30-2] (0.3 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 N2 블랭킷 하에 17시간 동안 교반한 다음, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 헵탄으로 희석하였다. 차가운 교반 용액을 백색 분말로 결정화시키고, 이를 여과에 의해 단리하였다 (618.5 mg).
Figure 112014095141616-pct00444
파트 B. 2,2-디메틸-1-[4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 1-[4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (526.7 mg, 1.4 mmol), 페닐 보론산 [98-80-8] (211.3 mg, 1.7 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (664.4 mg, 2.9 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (123.2 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 2,2-디메틸-1-[4-(3-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 모노히드로클로라이드 염 85.8 mg을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00445
5.6.126. (S)-5-(((3-(4-(아미노메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소펜틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00446
실시예 5.6.19에 기재된 절차에 따른 스즈키 커플링으로 표제 화합물을 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00447
5.6.127. 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(tert-부틸)피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00448
디클로로메탄 (26 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드 (934.9 mg, 2.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (1.8 mL, 10.6 mmol)의 급속 교반된 0℃의 N2 블랭킷 현탁액에 2-이소시아네이토-2-메틸프로판 [1609-86-5] (340 μL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 교반되도록 하고, 주위 온도로 17시간에 걸쳐 가온한 다음, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 부피 감소시켜 생성물을 황색 고체 442.1 mg으로서 침전시켰다. 분취액 129.3 mg을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(tert-부틸)피페라진-1-카르복스아미드 61.8 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00449
5.6.128. (S)-2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-N-(tert-부틸)피롤리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00450
DCM (10 mL) 중 (S)-3-브로모-N-(피롤리딘-2-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-아민 (400 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.5 mmol)의 용액에 t-부틸 이소시아네이트 (0.2 mL, 1.75 mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-N-(tert-부틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 (360 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00451
5.6.129. (S)-1-(2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온의 합성:
Figure 112014095141616-pct00452
THF (10 mL) 중 (S)-1-(2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (380 mg, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (120 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 염화암모늄 용액으로 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 이스코 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 비-순수한 생성물을 수득하였다. 이를 추가로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온을 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00453
5.6.130. (S)-3-메틸-1-(2-((메틸(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)부탄-1-온 (소량의 회전이성질체 포함)의 합성:
Figure 112014095141616-pct00454
이 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00455
5.6.131. N-(tert-부틸)-4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00456
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(tert-부틸)피페라진-1-카르복스아미드 (301.0 mg, 0.8 mmol), 페닐 보론산 [98-80-8] (117.8 mg, 1.0 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (366.4 mg, 1.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (68.7 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 N-(tert-부틸)-4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복스아미드 모노히드로클로라이드 염 39.3mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00457
5.6.132. tert-부틸 (1-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)카르바메이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00458
이 화합물을 실시예 5.6.42에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00459
5.6.133. (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00460
이 화합물을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00461
5.6.134. 3-브로모-6-(3-페닐피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성
Figure 112014095141616-pct00462
이 화합물을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00463
5.6.135. tert-부틸 2-(1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-2-일)아세테이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00464
이 화합물을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00465
5.6.136. S-이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르보티오에이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00466
휘니그 염기 [7087-68-5] (0.4mL, 2.4mmol)에 이어서 S-이소프로필 카르보노클로라이도티오에이트 [13889-93-5] (0.2 mL, 1.6 mmol)를 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (450.0 mg, 1.6 mmol)의 교반된 주위 온도 용액에 첨가하였다. 이어서, 급속하게 형성된 현탁액을 N2 블랭킷 하에 밤새 교반하고, 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 백색 분말 482.9 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00467
5.6.137. 3-브로모-6-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성
Figure 112014095141616-pct00468
이 화합물을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00469
5.6.138. tert-부틸 (2-(1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00470
이 화합물을 실시예 5.6.42, 파트 A에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00471
5.6.139. 메틸-[1-(3-피리딘-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00472
MeCN/물 (3.2 ml/0.8 ml) 중 [1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.25 mmol), 4-피리디닐보론산 (40 mg, 0.33 mmol), K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (8.8 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (25.3 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00473
5.6.140. S-이소프로필 4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르보티오에이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00474
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 S-이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르보티오에이트 (360.9 mg, 0.9 mmol), 페닐 보론산 [98-80-8] (137.5 mg, 1.1 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (438.1 mg, 1.9 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (78.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 S-이소프로필 4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르보티오에이트 모노히드로클로라이드 염 226.9 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00475
5.6.141. N-이소프로필-4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00476
파트 A. 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112014095141616-pct00477
2-이소시아네이토프로판 [1795-48-8] (120 μL, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 (334.6 mg, 1.2 mmol)의 교반된 주위 온도의 투명한 무색 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 용액을 17시간 동안 진행되도록 하고, 이어서 증발 건조시켜 담황색 고체 발포체 481.5 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00478
파트 B. N-이소프로필-4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복스아미드. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-이소프로필피페라진-1-카르복스아미드 (481.5 mg, 1.3 mmol), 페닐 보론산 [98-80-8] (191.8 mg, 1.6 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (608.4 mg, 2.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (111.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 N-이소프로필-4-(3-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복스아미드 모노히드로클로라이드 염 219.4 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00479
5.6.142. (S)-tert-부틸 2-(((3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(((3-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00480
파트 A. N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)아세트아미드:
Figure 112014095141616-pct00481
DCM (25 mL) 중 용액 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민 및 트리에틸아민 (0.8 mL, 6.0 mmol)에 아세틸 클로라이드를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이스코 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 매우 순수하지 않은 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)아세트아미드 (500 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 비-순수한 물질 60 mg을 추가로 정제용 HPLC (중성)에 의해 정제하여 순수한 N-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00482
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(((3-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
(S)-tert-부틸 2-(((3-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
Figure 112014095141616-pct00483
(S)-tert-부틸 2-(((3-아세트아미도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
Figure 112014095141616-pct00484
5.6.143. 4-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00485
이 화합물을 실시예 5.6.111에 기재된 접근법을 사용하여 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (452.7 mg, 1.2 mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-보론산 [762262-09-9] (225.6 mg, 1.5 mmol)으로부터 4-[3-(2-메톡시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 디-히드로클로라이드 229.7 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00486
5.6.144. (S)-1-(3,3-디메틸부틸)-5-(((3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-2-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00487
이 화합물을 실시예 5.6.126에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00488
5.6.145. 4-[3-(2-이소프로폭시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00489
이 화합물을 실시예 5.6.111에 기재된 접근법을 사용하여 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (370.2 mg, 1.0 mmol) 및 2-이소프로폭시페닐보론산 [138008-97-6] (217.4 mg, 1.2 mmol)으로부터 4-[3-(2-이소프로폭시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 모노히드로클로라이드 250.7 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00490
5.6.146. 이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00491
파트 A. tert-부틸 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00492
2-프로판올 (40 mL) 중 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 [120737-59-9] (987.7 mg, 4.9 mmol), 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (361.7 mg, 4.9 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (0.9 mL, 5.2 mmol)의 교반 현탁액을 N2 블랭킷 하에 65℃로 21일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 현탁액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 투명한 갈색 오일 1.2 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00493
파트 B. 3-브로모-6-(2-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드
Figure 112014095141616-pct00494
진한 염산 (3.0 mL)을 메탄올 (60 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 N2 블랭킷 하에 3일 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 용액을 증발 건조시켜 밝은 갈색 고체 1.1 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00495
파트 C. 이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 휘니그 염기 [7087-68-5] (2.1 mL, 12.1 mmol)를 에틸 아세테이트 (150 mL) 중 3-브로모-6-(2-메틸피페라진-1-일) 이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드 (1.1 g, 3.0 mmol)의 주위 온도의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 1.5시간 동안 교반한 다음, 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0M 용액 (3.0 mL)을 천천히 첨가하고, 반응을 17시간 동안 진행되도록 하고, 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 생성물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 라세미 이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 52.1 mg을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00496
5.6.147. 이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00497
파트 A. 4-tert-부틸 1-이소프로필 2-메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00498
에틸 아세테이트 (300 mL) 중 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 [120737-59-9] (3.0 g, 148.4 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-65-5] (31.0 mL, 178.0 mmol)의 교반된 0℃의 용액에 톨루엔 (150 mL) 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 교반되도록 하고, 주위 온도로 밤새 N2 블랭킷 하에 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 투명한 황색 오일 4.2 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00499
파트 B. 이소프로필 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112014095141616-pct00500
진한 염산 (6.0 mL)을 메탄올 (250 mL) 중 4-tert-부틸 1-이소프로필 2-메틸피페라진-1,4-디카르복실레이트 (4.2 g, 14.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 N2 블랭킷 하에 3일 동안 교반되도록 한다. 이어서, 용액을 증발 건조시키고, 생성된 점성 황색 오일을 아세톤 중 연화처리하여 미세 백색 분말을 침전시키고, 이를 여과에 의해 N2 블랭킷 하에 단리하여 2.0 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00501
파트 C. 이소프로필 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트. 2-프로판올 (40 mL) 중 이소프로필 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.8 g, 8.0 mmol), 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.5 g, 6.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (5.5 mL, 31.6 mmol)의 교반 현탁액을 N2 블랭킷 하에 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 현탁액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 밝은 갈색 고체 3.0 g을 수득하였다. 이 샘플 217 mg의 분취액을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 라세미 이소프로필 4-(3-브로모이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 76.4 mg을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00502
5.6.148. 4-[3-(2-히드록시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00503
4-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 메탄올 중 염산 가수분해에 의해 제조하여 4-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 디-히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00504
5.6.149. (S)-tert-부틸 2-(((3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00505
파트 A. 6-클로로-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진:
Figure 112014095141616-pct00506
DCM (1 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르브알데히드 (0.36 g, 2 mmol)의 용액에 실온에서 DCM (2 mL) 및 EtOH (0.023 mL, 0.5 mmol) 중 데옥소-플루오르 (0.67 mL, 3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (2x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 이스코 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAC/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진을 백색 고체 (180 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00507
파트 B. (S)-tert-부틸 2-(((3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 이 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00508
5.6.150. (S)-N-(tert-부틸)-2-(((3-시아노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복스아미드의 합성:
Figure 112014095141616-pct00509
이 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00510
5.6.151. 4-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00511
이 화합물을 실시예 5.6.111에 기재된 접근법을 사용하여 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (309.2 mg, 0.8 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 [163105-90-6] (154.8 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하여 4-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페라진-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 디-히드로클로라이드 94.0 mg을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00512
5.6.152. tert-부틸 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)헥사히드로피롤로[3,2-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트의 합성:
Figure 112014095141616-pct00513
이 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00514
5.6.153. (S)-tert-부틸 2-(((3-(메틸카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00515
파트 A. 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산:
Figure 112014095141616-pct00516
t-BuOH (90 mL) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르브알데히드 (1.82 g, 10 mmol), 및 THF 중 2-메틸-2-부텐 (30 mL, 2.0 M)의 용액에 물 (45 mL) 중 아염소산나트륨 (80%, 9.0 g, 100 mmol) 및 NaH2PO4 (1 g, 8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석하고, PH = 4로 산성화시키고, 백색 고체를 침전시키고, 여과하여 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산을 백색 고체 (1.2 g, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00517
파트 B. 6-클로로-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드:
Figure 112014095141616-pct00518
통상의 아미드 커플링 반응으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00519
파트 C. (S)-tert-부틸 2-(((3-(메틸카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. 이 화합물을 실시예 5.6.68에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00520
5.6.154. 이소프로필 5-(3-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00521
파트 A. (1S,4S)-2-tert-부틸 5-이소프로필 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00522
에틸 아세테이트 (120 mL) 중 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 [113451-59-5] (1.0 g, 5.0 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (1.4 mL, 8.0 mmol)의 교반된 주위 온도의 용액에 10분에 걸쳐 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 1.0M 용액 (5.1 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 한 다음, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 오일 1.3 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00523
파트 B. (1S,4S)-이소프로필 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00524
(1S,4S)-2-tert-부틸 5-이소프로필 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디카르복실레이트 (1.3 g, 4.6 mmol)를 메탄올 (200 mL) 중에 용해시켰다. 진한 염산 (6 mL, 72 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜 (1S,4S)-이소프로필 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.9 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00525
파트 C. 이소프로필 5-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00526
2-프로판올 (21 mL) 중 (1S,4S)-이소프로필 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.9 g, 4.2 mmol), 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (3.0 mL, 17.2 mmol)의 용액을 환류에서 N2 블랭킷 하에 3일 동안 교반한 다음, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체 1.6 g을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00527
파트 D. 이소프로필 5-(3-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 이소프로필 5-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (429.1 mg, 1.1 mmol), 2-메톡시페닐보론산 [5720-06-9] (206.7 mg, 1.4 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (520.7 mg, 2.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (93.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (25 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% (v/v) 메탄올 / 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 생성물 모노히드로클로라이드 염 207.1 mg을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00528
5.6.155. [4-(3-피리딘-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논의 합성
Figure 112014095141616-pct00529
파트 A. [4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112014095141616-pct00530
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 3-브로모-6-피페라진-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진 디히드로클로라이드 (3.1 g, 8.8 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (6.2 mL, 35.6 mmol)의 기계식으로 교반된 주위 온도의 N2 블랭킷 용액에 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 [1192-63-8] (1.2 mL, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 진행되도록 하여 잘 교반된 현탁액을 생성하였다. 완료시, 반응물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 헵탄으로 희석하여 미세 담황색 분말 2.6 g을 2개 수확물로 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00531
파트 B. [4-(3-피리딘-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논 (381.0 mg, 01.0 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 [874186-98-8] (512.7 mg, 2.5 mmol), 염화구리 [7758-89-6] (99.4 mg, 1.0mmol), 탄산세슘 [534-17-8] (651.8 mg, 2.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (82.1 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 무수 DMF 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 100℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 진한 염산으로 희석하고, 증발 건조시키고, 메탄올 중에 재용해시키고, 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하여 [4-(3-피리딘-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논 디히드로클로라이드 염 83.2 mg을 담황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00532
5.6.156. {(S)-1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00533
파트 A. [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00534
이소프로필 알콜 (10 ml) 중 (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.8 g, 15 mmol), 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (2.16 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (5.58 ml, 40 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 짧은 칼럼에 통과시켜 목적 생성물 (3.8 g)을 수득하였다. 0℃에서 DMF (40 ml) 중 상기 생성물 (3.8 g)의 용액에 MeI (1.13 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, NaH (800 mg, 60% 오일 분산액, 20 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 이를 물로 처리하고, EtOAc (250 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 역추출하였다. 합한 EtOAc을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (120 g 칼럼)에 적용하여 표제 화합물 (3.1 g)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00535
파트 B. [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르. 0℃에서 MeOH (80 ml) 중 [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.35 g, 3.4 mmol)의 용액에 AcCl (2.5 ml, 35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 생성물 (1.25 g)로서 수득하였다.
상기 생성물 (610 mg, 1.65 mmol) 및 DIEA (1.44 ml, 8.25 mmol))를 THF (15 ml) 중에 현탁시켰다. 현탁액에 톨루엔 중 이소프로필 클로로포르메이트의 용액 (1M, 2 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (12 g 칼럼)에 적용하여 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00536
파트 C. {(S)-1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르. MeCN/물 (3.2 ml/0.8 ml) 중 [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 (88 mg, 0.23 mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (46 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (95 mg, 0.69 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (8.4 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (82.5 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00537
5.6.157. 시클로펜탄카르복실산 {(S)-1-[3-(2-히드록시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00538
파트 A. {(S)-1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00539
MeCN/물 (3.2 ml/0.8 ml) 중 [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (83 mg, 0.21 mmol), 2-메톡시피리딘-3-보론산 (43 mg, 0.28 mmol), K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (7.4 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 수층을 제거하고, 유기 층을 MeCN로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (69.3 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00540
파트 B. 시클로펜탄카르복실산 {(S)-1-[3-(2-히드록시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드. 0℃에서 MeOH (40 ml) 중 {(S)-1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (540 mg, 1.27 mmol)의 용액에 AcCl (1.2 ml, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
DCM (2 ml) 중 상기 생성물 (80 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (112 ul, 0.8 mmol)의 혼합물에 실온에서 시클로펜탄카르보닐 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 적용하여 표제 화합물 (49.9 mg)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00541
5.6.158. (S)-N-(1-(3-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00542
이 화합물을 실시예 5.6.42에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00543
5.6.159. (S)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)-N-메틸피롤리딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure 112014095141616-pct00544
이 화합물을 실시예 5.6.42에 기재된 접근법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112014095141616-pct00545
5.6.160. (S)-이소프로필 (1-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00546
파트 A. [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민
Figure 112014095141616-pct00547
[(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2g, 3.1 mmol)을 15mL DMF에 녹이고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 아이오도메탄 (342uL, 5.42 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 오일 중 수소화나트륨 60% (251mg, 6.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 빙조로부터 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 2x 추출하였다. 에틸 아세테이트 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 이를 26mL DCM에 녹이고, 4mL TFA를 첨가하였다. LC/MS에 따라 완료시까지 1시간 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 세척하고, DCM 층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켜 조 생성물 951mg을 수득하였고, 이를 파트 B에 그대로 사용하였다.
Figure 112014095141616-pct00548
파트 B. [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure 112014095141616-pct00549
[(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 (951 mg, 3.2mmol)을 DCM에 녹이고, 에틸 클로로포르메이트 (459uL, 4.8mmol) 및 트리에틸아민 (895uL, 6.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 이어서 1N HCl로 세척하였다. DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켜 조 생성물 (1.1g)을 수득하였고, 이를 파트 C에 그대로 사용하였다.
Figure 112014095141616-pct00550
파트 C. (S)-이소프로필 (1-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트. [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 (120mg, 0.3mmol), 5-플루오로-2-메톡시 페닐 보론산 (107mg, 0.6mmol), 탄산칼륨 (65mg, 0.45mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 (26mg, 0.03mmol)을 2mL 아세토니트릴 및 1mL 물에 녹이고, 밀봉된 튜브 내 140℃에서 15분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 반응물을 아세토니트릴을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 감소시킨 다음, 시마즈(shimadzu) 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 생성물 분획을 동결건조시켜 52mg (S)-이소프로필 (1-(3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00551
5.6.161. (S)-이소프로필 (1-(3-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00552
[(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 (120mg, 0.3mmol), 2-메톡시-5-메틸피리딘-3-보론산 (105mg, 0.6mmol), 탄산칼륨 (65mg, 0.45mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 (26mg, 0.03mmol)을 2mL 아세토니트릴 및 1mL 물에 녹이고, 밀봉된 튜브 내 140℃에서 15분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 반응물을 아세토니트릴을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 감소시킨 다음, 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 생성물 분획을 동결건조시켜 65mg (S)-이소프로필 (1-(3-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00553
5.6.162. {(S)-1-[3-(1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112014095141616-pct00554
파트 A. 3-브로모-1,6-디메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112014095141616-pct00555
3-브로모-6-메틸피리딘-2-올 (2g, 10.6mmol)을 THF에 녹이고, 교반하였다. 수소화나트륨 (오일 중 60%, 510mg, 12.7mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 브로민화리튬 (1.85g, 21.2mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (1.32mL, 21.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1.19g 생성물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112014095141616-pct00556
파트 B. 1,6-디메틸-1H-피리딘-2-온-3-보론산
Figure 112014095141616-pct00557
3-브로모-1,6-디메틸-1H-피리딘-2-온 (1.19g, 5.9mmol)을 질소 하에 10mL DMF에 녹였다. 비스(피나칼레이토)디보란 (2.24g, 8.8mmol), 아세트산칼륨 (1.73g, 17.7mmol) 및 PD(dppf)Cl2 디클로로메탄 (481mg, 0.59mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 이를 진공 하에 감소시키고, 1N NaOH에 녹이고, DCM으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1N HCl을 사용하여 산성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. DCM 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감소시켜 파트 C에 사용하기 위한 929mg >90%를 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00558
파트 C. {(S)-1-[3-(1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르. [(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 (120mg, 0.3mmol), 1,6-디메틸-1H-피리딘-2-온-3-보론산 (105mg, 0.6mmol), 탄산칼륨 (65mg, 0.45mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 (26mg, 0.3mmol)을 2mL 아세토니트릴 및 1mL 물에 녹이고, 밀봉된 튜브 내 140℃에서 15분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세토니트릴을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 감소시키고, 시마즈 중성 상 프렙 상에서 정제하고, 생성물 분획을 동결건조시켜 {(S)-1-[3-(1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 이소프로필 에스테르 43mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00559
5.6.163. (S)-이소프로필 (1-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00560
마이크로웨이브 바이알에 들은 (S)-이소프로필 (1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 80 mg (0.217 mmol)에 (2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)보론산 54 mg (0.326 mmol), K3PO4 92 mg (0.435 mmol), PdCl2(dppf)2 18 mg (0.022 mmol), DME 3 mL 및 이어서 물 1 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 중성 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 50.6 mg을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00561
5.6.164. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온의 합성
Figure 112014095141616-pct00562
파트 A. (S)-tert-부틸 (4-메틸-1-옥소-1-(피페라진-1-일)펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00563
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 1.00 g (4.33 mmol)에 피페라진 750 mg (8.66 mmol), DCM 20 mL, DCC 1.34 g (6.5 mmol) 및 TEA 17.9 mL (12.99 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음 날 아침, 이를 추가의 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 40 그램 칼럼을 사용하고 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 이스코에서 정제하여 목적 생성물을 79% 수율로 수득하였다.
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00564
6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 305 mg (2.23 mmol)에 (S)-tert-부틸 (4-메틸-1-옥소-1-(피페라진-1-일)펜탄-2-일)카르바메이트 1.00g (3.34 mmol), 이소프로필 알콜 10 mL 및 TEA 0.93 mL (6.68 mmol)를 첨가하였다. 이를 150℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 이를 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 40 그램 칼럼을 사용하는 이스코 상에서 정제하여 목적 생성물을 78% 수율로 수득하였다.
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2일)카르바메이트
Figure 112014095141616-pct00565
AcOH 5 mL 중에 용해된 (S)-tert-부틸 (1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 104 mg (0.25 mmol)에 브로민 (48 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.25시간 후, 반응을 완료하고, 회전증발기에 이어서 고진공 펌프에 의해 농축시켜 목적 생성물의 모노-아세트산 염 139 mg (100% 수율)을 수득하였다.
파트 D. (S)-2-아미노-1-[4-(3-브로모-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-피페라진-1-일]-4-메틸-펜탄-1-온
Figure 112014095141616-pct00566
5 ml DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 모노-아세트산 염 139 mg (0.25 mmol)에 TFA 2 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 100% 목적 생성물 (디-TFA 염으로서)을 수득하였다.
파트 E. (S)-2-아미노-1-(4-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온. 마이크로웨이브로 처리가능 바이알에 들은 (S)-2-아미노-1-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1-온 (디-TFA 산 염) 124 mg (0.20 mmol)에 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 51 mg (0.33 mmol), K2CO3 110 mg (0.80 mmol), PdCl2(dppf)2 31 mg, MeCN 3 mL 및 물 1.5 mL를 첨가하였다. 이를 0.5시간 동안 140℃에서 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이를 중성 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 51.6 mg (61%)을 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00567
5.6.165. 메틸 1-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure 112014095141616-pct00568
파트 A. 3-브로모-6-히드라지닐이미다조[1,2-b]피리다진
Figure 112014095141616-pct00569
히드라진 1수화물 (10 mL) 중 3-브로모-6-플루오로이미다조[1,2-b]피리다진 (2.16 g, 10 mmol)의 현탁액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 표제 화합물 (1.78g)을 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112014095141616-pct00570
파트 B. 메틸 1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112014095141616-pct00571
EtOH (20 mL) 중 3-브로모-6-히드라지닐이미다조[1,2-b]피리다진 (866 mg, 3.8 mmol) 및 메틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (500 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH로 처리하였다. 표제 화합물 (410 mg)을 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112014095141616-pct00572
파트 C. 메틸 1-(3-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 표제 화합물을 메틸 1-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 적절한 보론산과 함께 전형적 스즈키 커플링 조건을 사용하여 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00573
5.6.166. 마크로사이클의 합성
Figure 112014095141616-pct00574
파트 A. 2-(3-브로모-페녹시)-에탄올
Figure 112014095141616-pct00575
2-브로모에탄올 [540-51-2] (5.8 mL, 78.9 mmol)을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 아세톤 (260 mL) 중 3-브로모페놀 [591-20-8] (9.0 g, 52.3 mmol) 및 탄산칼륨 [584-08-7] (36.2 g, 262.1 mmol)의 교반된 주위 온도 현탁액에 첨가하였다. 반응 플라스크에 환류 응축기를 구비하고, 밤새 환류로 가열하고, 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 담갈색 오일 11.7 g을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% (v/v) 에틸 아세테이트 / 헵탄을 사용하여 용리됨)하여 2-(3-브로모-페녹시)-에탄올 4.5 g을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00576
파트 B. N1-(2-(3-브로모페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민
Figure 112014095141616-pct00577
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 2-(3-브로모-페녹시)-에탄올 (3.6 g, 16.7 mmol) 및 N-메틸모르폴린 [109-02-4] (2.2 mL, 20.0 mmol)의 기계식으로 교반된 주위 온도 용액에 메탄술포닐 클로라이드 [124-63-0] (1.3 mL, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 염수로 세척하고, 상 분리된 에틸 아세테이트 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 15분의 기간에 걸쳐 첨가 깔때기를 평형화시키는 압력으로부터 에틸 아세테이트 (300 mL) 중 에틸렌디아민 [107-15-3] (33.3 mL, 497.0 mmol)의 교반된 주위 온도 용액에 첨가하였다. 첨가 깔때기를 응축기로 대체하고, 반응물을 4시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 N1-(2-(3-브로모페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민을 투명한 황색 액체 4.7 g으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00578
파트 C. N-{2-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸아미노]-에틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112014095141616-pct00579
무수 테트라히드로푸란 (180 mL) 중 N1-(2-(3-브로모페녹시)에틸)에탄-1,2-디아민 (4.7 g, 17.9 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 [383-63-1] (2.1 mL, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 N2 블랭킷 하에 교반되도록 한 다음, 증발 건조시켜 N-{2-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸아미노]-에틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 황색 고체 6.3 g으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00580
파트 D. [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00581
디-t-부틸 피로카르보네이트 [24424-99-5] (4.7 g, 21.44 mmol)를 에틸 아세테이트 (150 mL) 중 N-{2-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸아미노]-에틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (6.3 g, 17.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (3.1 mL, 17.8 mmol)의 주위 온도 용액에 첨가하고, N2 블랭킷 하에 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 염수로 세척하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% (v/v) 에틸 아세테이트 / 헵탄을 사용하여 용리됨)하여 [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.5 g을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00582
파트 E. (2-아미노-에틸)-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00583
탄산칼륨 [584-08-7] (35.8 g, 259.2 mmol)을 10% (v/v) 수성 메탄올 (200 mL) 중 [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.7 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 (2-아미노-에틸)-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.8 g을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00584
파트 F. [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014095141616-pct00585
2-프로판올 (45 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.9 g, 9.0 mmol), (2-아미노-에틸)-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.8 g, 10.6 mmol) 및 휘니그 염기 [7087-68-5] (3.1 mL, 17.8 mmol)의 교반 혼합물을 N2 블랭킷 하에 65℃로 17시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일 5.1 g을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리됨)하고, 이어서 생성물을 결정화 (에틸 아세테이트 / 헵탄)하여 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 미세 백색 결정질 분말 2.7 g으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00586
파트 G. 마크로사이클. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 들은 [2-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-[2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (818.1 mg, 1.47 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 [73183-34-3] (1.9 g, 7.4 mmol), 제3 인산칼륨 1수화물 [27176-10-9] (1.7 g, 7.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)- 페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 [95464-05-4] (241.2 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 중 30% (v/v) 물의 용액 (125 mL) 및 교반용 자석 막대를 첨가하였다. 반응 포트에 환류 응축기를 구비하고, 주위 온도 오일조 내로 낮추고, 시스템을 10회 배기 / N2 블랭킷 주기를 통과시키면서 급속하게 교반하였다. 급속 교반된 N2 블랭킷 반응물을 85℃의 오일조 온도로 17시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 염수 (pH는 3N 수성 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정됨)와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상 분리된 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 크로마토그래피 분획을 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (CaSO4)시키고, 헵탄으로 희석하여 마크로사이클 생성물을 백색 분말 39.4 mg으로서 수득하였다.
Figure 112014095141616-pct00587
5.6.167. P81 필터 플레이트 검정
멀티프로브(Mutiprobe) (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 및 바이오멕(Biomek) FX (베크만 쿨터(Beckman Coulter))를 사용하여 화합물을 랩사이트(Labcyte) LDV 플레이트 (랩사이트, cat# LP-0200) 내로 연속 희석하여, 최고 화합물 농도가 96 μM이 되도록 하였다. 이어서, ECHO 550 리퀴드 핸들러(Liquid Handler) (랩사이트)를 사용하여 화합물을 그라이너(Greiner) 384-웰 반응 플레이트 (그라이너, # 781076) 내로 핑잉하였다 (웰당 75 nL). 이어서, 총 12μl의 반응 완충제 (트윈(Tween) 및 DTT를 함유하는 IMAP 완충제, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)로부터)를 음성 대조군을 위해 칼럼 1 및 13의 각 웰에 첨가하고, 12μl의 2X AAK1 (0.2 nM 전장 인간 단백질, NCBI 접수 번호 NP_055726.2)을 나머지 웰에 첨가하였다. 이어서, 효소를 화합물과 함께 10분 동안 실온에서 사전-인큐베이션하였다. 2X Mu2 (0.2 μM, 전장 인간 단백질), 2x 차가운 ATP (2 μM) 및 1.3 μCi의 뜨거운 33P-ATP를 함유하는 12μl 기질 혼합물의 미니트랙(Minitrak) (퍼킨엘머) 첨가에 따라 반응을 개시하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 진행하였다. 한편, 밀리포어(Millipore) 384-웰 P81 필터 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 # MZPHN0W10)를 플레이트 세척기 (줌 ZW(Zoom ZW), 타이터텍(Titertek)으로부터)에 넣고, 50μl 1% 인산으로 사전-습윤시켰다. 이어서, 각 웰에 24μl의 2% 인산의 첨가에 따라 키나제 반응을 중단시키고, 이어서 미니택을 사용하여 40μl를 각 웰로부터 사전-습윤된 밀리포어 384-웰 P81 필터 플레이트 내로 옮겼다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 P81 플레이트 내에서 인큐베이션한 다음, 줌 필터 세척기를 사용하여 100μl/웰의 1% 인산으로 5회 세척하였다. 각 필터 플레이트의 하단부를 밀봉한 다음, 각 웰에 20μl 마이크로신트(Microscint) 40을 첨가하고, 플레이트의 상부를 플래쉬플레이트(Flashplate) 커버로 밀봉하고, 이어서 탑카운트(TopCount) (퍼킨엘머) 상에서 판독시까지 1시간 기다렸다.
5.6.168. HEK281 세포-기반 검정
HEK293F 세포를 DMEM (깁코(Gibco), cat. #11965), 10% FBS (SAFC 바이오사이언시스(SAFC Biosciences), cat. #12103C), 1X GPS (글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신)를 함유하는 배지 중에서 배양하였다. 제1일에, 세포를 10cm 디쉬 상에 플레이팅하여, 이들이 형질감염시 ~80% 전면생장이 되도록 하였다. 대략 1200만개의 세포가 형질감염시 10cm 디쉬에 존재하였다. 제2일에, 각 디쉬를 48 ug DNA 및 144 ul 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (인비트로젠(Invitrogen), cat.# 11668-019)으로 형질감염시켰다. DNA는 3 ug AAK1/HA/pIRES (전장 인간, NCBI 등록 번호 NP_055726.2), 45 μg 플래그(Flag)/AP2MI/pcDNA (전장 인간) 및 1.5 ml OPTI-MEM을 함유하는 혼합물 (10cm 디쉬당)로 구성되었다. 리포펙타민 2000은 144 μl 리포펙타민 2000 및 1.5 ml OPTI-MEM을 함유하는 혼합물 (10cm 디쉬당)로 구성되었다. 각 혼합물을 개별 15ml 튜브에 옮기고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, 2종의 믹스를 합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 성장 배지를 각 10cm 플레이트로부터 흡인하고, 10ml의 DMEM+10% FBS (GPS 없음)로 대체하였다. 최종적으로, 3 ml DNA/리포펙타민 믹스를 각 10cm 디쉬에 첨가하고, 부드럽게 혼합한 다음, 플레이트를 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
제3일에, 화합물을 100% DMSO 중에 1000X 최종 농도로 희석한 다음, 시험되는 총 5종의 농도를 위해 3-배 연속 희석하였다. 4종의 화합물을 10cm 디쉬당 시험하였다. 이어서, 1 ul의 각 화합물 희석액을 딥-웰 96-웰 플레이트 내로 피펫팅한 다음, 500 μl DMEM + 0.5% FBS를 각 웰 내로 각 화합물의 2X 최종 농도를 위해 첨가하였다. 세포를 단순 피펫팅에 의해 10cm 디쉬에서 재현탁시키고 (HEK293 세포는 이 시점에서 플레이트로부터 쉽게 떨어짐), 이어서 50 ml 원추형 튜브에 옮기고, 1000rpm에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 이어서, 세포 펠릿을 10cm 디쉬당 2.75 ml DMEM + 0.5% FBS 중에 재현탁시키고, 100 μl의 세포 현탁액을 96-웰 TC 플레이트의 각 웰 내로 옮겼다. 이어서, 최종적으로, DMEM + 0.5% FBS 중에 희석된 2X 화합물 100 μl를 1X 최종 농도를 위해 세포 현탁액을 함유한 웰 내로 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션한 다음, 각 웰로부터의 세포 현탁액을 12-튜브 PCR 스트립 내로 옮겼다. PCR 스트립을 팁 랙에서 1000rpm에서 5분 동안 회전시켜 세포를 펠릿화하고, 이어서 세포 펠릿을 파괴하지 않고 피펫팅함으로써 배지를 제거하였다.
웨스턴 블롯 분석을 준비하기 위해, 세포 펠릿을 40ul 1X LDS-PAGE 샘플 완충제 (인비트로젠, cat.# NP0008) + 2X 할트(Halt) 포스파타제 및 프로테아제 억제제 칵테일 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), cat.#1861284) 중에 재현탁시킨 다음, 5에서 설정된 마이크로팁 소니케이터를 사용하여 8-10초 동안 각각을 초음파처리하였다. 5 ul의 10X NuPage 샘플 환원제 (50 mM DTT 함유)를 각 샘플에 첨가한 다음, 70℃에서 10분 동안 PCR 기계 상에서 열 변성시켰다. 샘플당 총 10μl를 4-20% 트리스-글리신(Tris-Glycine) 기준 26-웰 겔 (바이오라드(Biorad), cat.# 345-0034)의 각 레인 내로 포스포-mu2 블롯을 위해 로딩하고, 레인당 10μl를 4-12% 비스-트리스(Bis-Tris) (+MES 완충제) NuPAGE 26-웰 겔 (인비트로젠, cat.# WG1403BX10)에서 mu2 블롯을 위해 로딩하였다. 대조군을 위해, 2ng의 포스포-mu2 또는 20ng mu2/플래그 단백질을 각 겔의 마지막 웰에 로딩하였다. SDS-PAGE 후에, 각 겔 상의 샘플을 아이블롯(iBlot)을 사용하여 PVDF 막에 옮기고, 막을 TBST + 5% 밀크 중에서 1시간 동안 차단한 다음, 5-10분 동안 TBST로 3X 세척하였다. 기준 겔을 TBST + 5% BSA 중 토끼 항-포스포-mu2 (1:5000; 뉴잉글랜드 펩티드(New England Peptide)에 의해 제조되고 렉시컨(Lexicon)에서 친화도 정제된 토끼 폴리클로날 항체)로 프로빙하고, 한편, NuPAGE 겔을 TBST + 5% 밀크 중 마우스 항-플래그 (1:500; 시그마(Sigma), cat.# F1804)로 프로빙하고, 이들 1차 항체를 밤새 4℃에서 락커 상에서 인큐베이션하였다.
제4일에, 웨스턴 블롯을 5-10분 동안 TBST로 3X 세척하고, TBST + 5% 밀크 중 항-토끼-HRP (1:2000; 바이오라드(BioRad), cat.# 170-6515) 또는 항-마우스-HRP (1:2000; 바이오라드, cat.# 170-6516)로 실온에서 1시간 동안 프로빙하고, 10분 동안 TBST로 3X 세척하고, ECL 시약 (지이 헬스케어(GE Healthcare), cat.# RPN2132)을 사용하여 베르사독(Versadoc) 상에서 현상하였다. 최종적으로, 카메라를 설정하여 10분 동안 매 30초마다 사진을 찍고, 최선의 이미지를 포화 신호 전혀 없이 각 블롯에 대해 저장하였다 (신호가 포화되는 경우에, 밴드는 강조된 적색이될 것임). 각 밴드에 대한 부피 분석을 수행하여 밀도값을 수득하였다. 먼저 총 Mu2 발현 수준에 대해 정규화하고, 이어서 0% 및 100% 대조군과 비교함으로써 퍼센트 억제를 각 샘플에 대해 계산하였다. 이어서, IC50 값을 엑셀(Excel) 적합화 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
5.6.169. 시험관내 데이터
본 발명의 다양한 화합물에 대해 수득된 시험관내 데이터는 표 1에서 하기 제공되며, 여기서 "MW"는 분자량을 의미하고, "P81 검정"은 상기 기재된 P81 필터 플레이트 검정을 지칭하고, "CBA"는 상기 기재된 HEK281 세포-기반 검정을 지칭하고, "--"는 주어진 검정에 대한 결과가 수득되지 않았음을 의미하고, "*"는 1.0 μM 이하를 의미하고, "**"는 0.1 μM 이하의 값을 의미하고, "***"는 0.01 μM 이하를 의미한다.
<표 1>
Figure 112014095141616-pct00588
Figure 112014095141616-pct00589
Figure 112014095141616-pct00590
Figure 112014095141616-pct00591
Figure 112014095141616-pct00592
Figure 112014095141616-pct00593
Figure 112014095141616-pct00594
Figure 112014095141616-pct00595
Figure 112014095141616-pct00596
Figure 112014095141616-pct00597
Figure 112014095141616-pct00598
Figure 112014095141616-pct00599
Figure 112014095141616-pct00600
Figure 112014095141616-pct00601
Figure 112014095141616-pct00602
Figure 112014095141616-pct00603
Figure 112014095141616-pct00604
Figure 112014095141616-pct00605
Figure 112014095141616-pct00606
Figure 112014095141616-pct00607
Figure 112014095141616-pct00608
Figure 112014095141616-pct00609
Figure 112014095141616-pct00610
Figure 112014095141616-pct00611
Figure 112014095141616-pct00612
Figure 112014095141616-pct00613
5.6.170. 약리학적 효과
AAK1 녹아웃 마우스의 연구는 포르말린 발 시험을 사용하여 측정시 AAK1 유전자의 파괴가 통증 반응에 영향을 미친다는 것을 제시하였다. 상기 실시예 5.6.1을 참조한다. 동일한 시험을 사용하여 AAK1 억제제의 투여가 또한 통증 반응에 영향을 미칠 수 있다는 것을 확인하였다.
마우스를 자동 침해수용 분석기 (캘리포니아 대학교 샌디에고 캠퍼스의 오자키 실험실로부터 구입함)를 사용하여 침해수용에 대해 시험하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 강력접착제를 사용하여 각 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 적응 기간 후에, 5% 포르말린 20 μl를 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 원통형 챔버에 45분 동안 개별 하우징하였다. 새로운 5% 포르말린 용액을 포름알데히드 (포름알드-프레시(Formalde-fresh) 20%, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(뉴저지주 페어 론))를 증류수로 희석함으로써 제조하였다. 연구 화합물을 포르말린 주사 30분 전에 투여하였다.
컴퓨터 소프트웨어는 전자기장을 통해, 분당 움찔거림, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔거림 및 II기 (20 - 40분 사이의 긴장기) 동안의 총 움찔거림를 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다.
본 발명의 다양한 화합물을 다양한 용량으로 시험하였다. 가바펜틴 및 프레가발린을 양성 대조군으로서 사용하였다. 결과는 표 2에서 하기 제시되고, 여기서 "*"는 200 mpk에서의 가바펜틴의 효과의 50퍼센트 이상의 효과를 의미하고, "**"는 200 mpk에서의 가바펜틴의 효과의 100퍼센트 이상의 효과를 의미하고, "sc"는 피하 투여를 의미하고, "ip"는 복강내 투여를 의미하고, "po"는 경구 투여를 의미한다.
<표 2>
Figure 112014095141616-pct00614
Figure 112014095141616-pct00615
이들 결과는 AAK1 억제제가 통증을 치료하는데 사용될 수 있음을 입증한다.
상기 인용된 모든 공개 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112018016985798-pct00632

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    각각의 R1A는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 1개 이상의 R1B로 이루어지고;
    각각의 R1B는 독립적으로 -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, 시아노 또는 할로이고;
    각각의 R1C는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 2-12-원 헤테로카르빌이고, 상기 임의적인 치환은 시아노, 할로 또는 히드록실 중 1개 이상으로 이루어지고;
    R2C는 -C(O)R2D이고;
    R2D는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 2-12-원 헤테로카르빌이고;
    m은 0 내지 3이되,
    단, X가 CH이고, m이 1이며, R1A가 클로로인 경우, R2D는 t-부틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112018016985798-pct00633
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112018016985798-pct00634
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112018016985798-pct00635
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R1A가 할로인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 R1A가 -OR1C인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1C가 임의로 치환된 C1-12 히드로카르빌 또는 C1-6 히드로카르빌 또는 C1-4 히드로카르빌인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1C가 메틸인 화합물.
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