BR112019027967A2

BR112019027967A2 - forma b cristalina isolada, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio, método de um composto ou composição, e, processo para produzir forma b cristalina.

Info

Publication number: BR112019027967A2
Application number: BR112019027967-9A
Authority: BR
Inventors: Alexander Smith; Hannah S. White; Patricia Andres; Xufeng Sun; Lei Zhu; Petinka I. Vlahova
Original assignee: G1 Therapeutics, Inc.
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2020-07-14
Also published as: EA201992768A1; AU2018291026A1; CN110913861A; US20200123168A1; NZ759691A; KR20200020893A; RU2019142591A; IL271543A; AU2022279510A1; JP2023123786A; WO2019006393A1; CA3067873A1; RU2019142591A3; CN110913861B; AU2018291026B2; EP3645001A4; ZA201907981B; US20230043305A1; US11261193B2; JP2020526492A

Abstract

Esta invenção provê uma forma altamente cristalina surpreendentemente estável do sal de di-HCl de 2?-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7?,8?-di-hidro-6?H-espiro[ciclo-hexano-1,9?-pirazino[1?2?:1?5]pirrol[2,3-d]pirimidin]-6?-ona para eficácia farmacêutica terapêutica e estabilidade da forma de dosagem vantajosas.

Description

FORMA B CRISTALINA ISOLADA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO, MÉTODO DE UM COMPOSTO OU COMPOSIÇÃO, E, PROCESSO PARA PRODUZIR FORMA B CRISTALINA REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. 62/526.937 que foi depositado em 29 de junho de 2017. A íntegra deste pedido está por meio disto incorporada aqui pela referência para todos os propósitos.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] Esta invenção provê uma forma mórfica isolada vantajosa do sal di-HCl, de GIT38, que é (2'-((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2- il)amino)-7' ,8'-di-hidro-6' H-spiro[ciclo-hexano-1,9"- pirazino[1º,2º:1,5]pirrol[2,3-d]pirimidin]-6'-a).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Patente U.S. Nos. 8.822,683, 8.598.197, 8.829.102 e

9.102,683 e WO 2012/061156 correspondente concedido a G1 Therapeutics, Inc. descreve uma classe de inibidores quinase dependentes de N-(heteroaril)- pirrol[3,2-d]pirimidin-2-amina ciclina incluindo 2'-((5-(4-isopropilpiperazin- 1-il)piridin-2-11)amino)-7' ,8*-di-hidro-6' H-spiro[ciclo-hexano-1,9"- pirazino[1',2º:1,5]pirrol[2,3-d]pirimidin]-6'-ona (Composto 1) a fórmula

A

O DRA SUL A 2

NOCNOCNO NH

O Composto 1 :

[004] O composto é atualmente referido como “G1T38”. O sal de di- HCI de GIT38 (Composto 2) é atualmente em Fase 1b/2a humano progenitoras hematopoiéticas contra radiação ionizante usando inibidores de CDKA4/6 a base de pirimidina. WO 2014/144847 depositado por Strum et al. e concedida a G1 Therapeutics descreve tratamentos preservadores de HSPC de proliferação celular anormal usando inibidores de CDK4/6 a base de pirimidina. WO2014/144740 depositado por Strum et al. e concedido a G1 Therapeutics descreve inibidores de CDK 4/6 a base de pirimidina antineoplástica e antiproliferativa altamente ativa WO 2015/161285 depositado por Strum et al. e concedido a Gl Therapeutics descreve inibidores de CDK a base de pirimidina tricíclica para uso em radioproteção. WO 2015/161287 depositado por Strum et al. e concedido a G1 Therapeutics descreve inibidores de CDK a base de pirimidina tricíclica análogos para a proteção de células durante quimioterapia. WO 2015/161283 depositado por Strum et al. e concedido a G1 Therapeutics descreve inibidores de CDK a base de pirimidina tricíclica análogos para uso em HSPC-sparing tratamentos de proliferação celular anormal RB-positivo. WO 2015/161288 depositado por Strum et al. e concedido a G1 Therapeutics descreve análogo inibidores de CDK a base de pirimidina tricíclica para uso como agentes antineoplásticos e anti-proliferativos. WO 2016/040858 depositado por Strum et al. e concedido a GI Therapeutics descreve o uso de combinações de inibidores de CDK4/6 a base de pirimidina com outros agentes antineoplásticas. WO 2016/040848 depositado por Strum et al. e concedido a Gl Therapeutics descreve compostos e métodos para tratar certos cânceres Rb-negativo com inibidores de CDKA4/6 e inibidores de topoisomerase.

[007] Outras spiro-lactamas biologicamente ativas fundidas e suas sínteses são descritos, por exemplo, nas publicações seguintes. Griffith, D. A., et al. (2013). “Inibidores de Acetil-CoA Carboxilase a base de spiro-lactam: Para Melhor Estabilidade Metabólica de uma Estrutura de Chumbo de Cromanona”, Journal of Medicinal Chemistry 56(17): 7110-7119, descrevem spiro-lactamas metabolicamente estáveis em que a lactama reside no anel fundido para o inibição de acetil-CoA carboxilase. WO 2013/169574 depositado por Bell er al. descreve spiro-lactamas alifáticas como antagonistas do receptor de CGRP em que a lactama reside no anel espiro. WO 2007/061677 depositado por Bell et al. descreve aril spiro-lactamas como antagonistas do receptor de CGRP em que a lactama reside no anel espiro. WO 2008/073251 depositado por Bell er al. descreve compostos de spiro-lactama restringido em que a lactama reside no anel espiro como antagonistas do receptor de CGRP. WO 2006/031606 depositado por Bell er al. descreve compostos de carboxamida spiro-lactama em que a spiro-lactama reside no anel espiro como antagonistas do receptor de CGRP. WO 2006/031610, WO 2006/031491, e WO 2006/029153 depositado por Bell et al. descreve compostos de anilida spiro-lactama em que a spiro-lactama reside no anel espiro. WO 2008/109464 depositado por Bhunai et al. descreve compostos de spiro-lactama em que a lactama reside no anel espiro que é opcionalmente fundido adicionalmente.

[008] Dada a importância terapêutica de G1T38 para pacientes que sofrem de um distúrbio proliferativo tal como um tumor ou câncer, seria benéfico prover um meio vantajoso para distribuição que possa aumentar atividade e/ou estabilidade terapêutica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Descobriu-se que o Composto 2, sal de di-HCI de G1T38 (2º- ((5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7',8'-di-hidro-6' H- espiro[ciclo-hexano-1,9' -pirazino[1º,2':1,5]pirrol[2,3-d]pirimidin]-6"-a) pode ser preparado em uma forma mórfica, vantajosa altamente purificada, referida aqui como Forma B.

[0010] A Forma B do Composto 2 é uma forma altamente cristalina, altamente estável, inesperada, de Composto 2 sólido, que é benéfico para eficácia terapêutica e para a fabricação de formulações farmacêuticas. Como discutido no Exemplo 4, a Forma B é estável sob estresse térmico de 60ºC por compreendendo pelo menos três valores 2-teta selecionados de 6,5º+0,2, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1+0,2º, 19,7+0,2º, e 22,4+0,2º. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos os valores 2-teta de 9,5+0,2º. Em algumas modalidades, o Composto 2 isolado, a Forma B é distinguido pela ausência de pelo menos um dos picos a 4,6+0,2º 2teta. Em algumas modalidades o Composto 2 isolado, a Forma B, é distinguido pela ausência de um pico a 5,0+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma B isolada, é distinguida como tendo uma perda de 7,5% em peso entre 31 e 120ºC em uma análise termogravimétrica por infravermelho (TG-IR). Em uma modalidade, a Forma B isolada é distinguida como tendo endotermas de início do evento térmico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) a cerca de 105+20ºC, cerca de 220+20ºC, e cerca de 350+20ºC, por exemplo, a 105ºC, 220ºC, e 350ºC ou 92ºC, 219ºC, e 341ºC.

[0013] Assim, a presente invenção geralmente provê uma forma B mórfica isolada do Composto 2, composições farmacêuticas contendo tal forma mórfica, métodos de inibir ou reduzir a atividade de CDK4 ou CDK6 em um hospedeiro usando a dita forma mórfica isolada, e tratar um hospedeiro tendo um câncer pRb-positivo tal como, por exemplo, câncer de mama positivo do receptor de estrógeno (ER+), câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), ou câncer de próstata, usando a forma mórfica descrita aqui, e métodos para preparar tal forma mórfica.

[0014] Forma B do Composto 2 pode ser produzida, por exemplo, recristalizando o Composto 1 em HCl concentrado e acetona. Em uma modalidade, o Composto 1 é dissolvido em HCI concentrado e aquecido. Isso é seguido pela adição de acetona e isolamento do produto por resfriamento e filtração.

[0015] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 é produzida pela recristalização da Forma D do Composto 2. Em uma modalidade alternativa, a Forma B do Composto 2 é produzida por recristalizações repetidas. Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 puro é purificada da Forma B do Composto 2 impuro por uma pasta fluida de água:acetona (1:2) (v/v) seguido por secagem a vácuo.

[0016] A Forma A do Composto 2 tem menos estabilidade que a Forma B. A Forma A foi produzida quando MeOH, EtOH, e 1-BuOH foram usados como solventes nas cristalizações de úmido solvente e ela foi também produzida nas cristalizações de solvente binário usando água e MeOH como o solvente primário. Experimentos em pasta fluida usando n-heptano e c-hexano produzidos da Forma A igualmente.

[0017] A Forma D do Composto 2 tem menos estabilidade que a Forma B. Em uma modalidade, a Forma D é produzida agitando uma pasta fluida do Composto 2 em acetonitrila à temperatura ambiente. Em uma outra modalidade, a Forma D é produzida dissolvendo o Composto 1 em HCl concentrado antes do aquecimento. Então a solução é resfriada naturalmente e acetona é adicionada apenas após a cristalização começar a acionar a conclusão da precipitação. O precipitado é então isolado por meio de filtração. Em uma modalidade alternativa, a Forma D é produzida dissolvendo o Composto 1 em HCl concentrado antes do aquecimento. Então a solução é resfriada naturalmente e acetona é adicionada apenas uma vez que a cristalização tenha ocorrido e todos os sólidos sejam coletados por meio de filtração.

[0018] Em modalidades alternativas, uma combinação de duas ou mais Formas do Composto 2 é provida, tais como as Formas B e D; Formas B e A; ou Formas A e D. Em uma modalidade alternativa, uma combinação isolada de três formas é provida, por exemplo, as Formas A, B, e D.

[0019] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica é provida compreendendo a forma mórfica B do Composto 2 isolada e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, mas não se limitando a um antiestrógeno, antiandrógeno, um agente antineoplástico, um inibidor de aromatase, um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK), um inibidor de CYP17, um inibidor de quinase regulado por sinal extracelular (ERK), um superagonista do hormônio liberador de gonadotropina (agonista GNRH), um agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH-RH), um antagonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH-RH), um alvo mecanístico de inibidor de rapamicina (mTOR), um inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MEK), um análogo ou profármaco de nucleosídeo ou nucleotídeo, um inibidor do caminho de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), um inibidor de quinase de fibrossarcoma rapidamente acelerado (RAF), um inibidor de sistema renina-angiotensina (RAS), um degradador seletivo do receptor de estrógeno (SERD), um modulador de receptor de estrógeno seletivo (SERM), um inibidor de proteína serina-treonina quinase B (Akt), ou um inibidor de topoisomerase. Em uma modalidade, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de letrazol, anastrozol, fulvestrant, tamoxifeno, etopósido, enzalutamida, pictilisiby exemestano, ou uma combinação dos mesmos.

[0020] Em uma outra modalidade, a forma mórfica B do Composto 2 é usada em combinação com um SERD descrito em WO 2017/100712, WO 2017/100715, US 2017/0166550, ou US 2017/0166551. Ainda em uma outra modalidade uma composição farmacêutica é provida compreendendo a forma mórfica B do Composto 2 isolada, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um SERD descrito em WO 2017/100712, WO 2017/100715, US 2017/0166550, ou US 2017/0166551.

[0021] Em um aspecto da presente invenção, um método para tratar um distúrbio de proliferação celular dependente de CDK4/6 é provido compreendendo administrar a um hospedeiro que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma B isolada do Composto 2.

[0022] É também provido o uso da forma B mórfica isolada na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pRb-positivo, tal como receptor de estrógeno positivo (ER+) câncer de mama, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), câncer de próstata, ou outra proliferação celular anormal em um hospedeiro.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0023] A FIG. 1 é uma comparação de padrões de XRPD da Forma A, Forma B e Forma C. Essas três formas foram obtidas de experimentos de cristalização e em pasta fluida como descrito no Exemplo 2 e mostrado nas Tabelas 1-4. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0024] A FIG.2 é uma comparação de padrões de XRPD da Forma D, da Forma E, e Forma F. Essas três formas foram obtidas de experimentos de cristalização e em pasta fluida como descrito no Exemplo 2 e mostrado nas Tabelas 1-4. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0025] A FIG. 3 é uma comparação de padrões de XRPD da Forma G e Forma H. Essas duas formas foram obtidas de experimentos de cristalização e em pasta fluida como descrito no Exemplo 2 e mostrado nas Tabelas 1-4. À Forma G é um anidrato e a Forma H é um solvato de n-PrOH. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0026] A FIG. 4A é uma análise de sorção de vapor dinâmica mostrando os resultados de um experimento de sorção de umidade da Forma A (Exemplo 3). Observou-se que o material é instável e a análise de XRPD de amostra seca na conclusão do experimento revelou uma nova Forma, a Forma K. A Forma A adsorveu 14,9% em peso a 60% de RH (umidade relativa) e 15,8% em peso a 90% de RH. O eixo geométrico x é umidade relativa medida com uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0027] A FIG. 4B é uma análise de sorção de vapor dinâmica mostrando os resultados de um experimento de sorção de umidade da Forma D (Exemplo 3). Observou-se que o material é instável e a análise de XRPD de amostra seca na conclusão do experimento revelou uma nova Forma, a Forma K. A Forma D adsorveu 4,4% em peso a 60% de RH (umidade relativa) e 4,4% em peso a 90% de RH. O eixo geométrico x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0028] A FIG. 4C é uma análise de sorção de vapor dinâmica mostrando os resultados de um experimento de sorção de umidade da Forma B (Exemplo 3). O material é estável e a análise de XRPD de uma amostra seca na conclusão do experimento confirmou a Forma B. A Forma B adsorveu 5,8% em peso a 60% de RH (umidade relativa), e 5,9% em peso a 90% de RH. O eixo geométrico x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0029] A FIG. 5A é uma comparação de padrões de XRPD da Forma A antes do experimento de sorção de umidade (topo) e após o experimento de sorção de umidade (base). Após o experimento de sorção de umidade, análise de XRPD revelou que a Forma A não é estável e se converteu em uma nova Forma, a Forma K (Exemplo 3). O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e Oo eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0030] A FIG. 5B é uma comparação de padrões de XRPD da Forma D antes do experimento de sorção de umidade (topo) e após o experimento de sorção de umidade (base). Após o experimento de sorção de umidade, análise de XRPD revelou que a Forma D não é estável e se converteu em uma nova Forma, a Forma K (Exemplo 3). O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e O eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0031] A FIG. 6 é uma comparação dos padrões de XRPD da Forma A, Forma B e Forma C após o estudo de estabilidade (Exemplo 4) com Forma A, Forma B e Forma C de referência. O topo desses padrões são formas de referência da Forma A, Forma B e Forma C. Após o estudo de estabilidade do dia sete, a Forma A se converteu em uma nova Forma (Forma A pós estudo), mas após equilíbrio à temperatura ambiente por 3 dias, a nova forma mudou novamente para a Forma A (Forma A após 3 dias). A Forma B e Forma C continuaram inalteradas durante o estudo de estabilidade. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0032] A FIG. 7 é o padrão de XRPD para a Forma B pura. Os picos, marcados com barras, são listados no Exemplo 6. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0033] A FIG. 8 é uma comparação dos padrões de XRPD de material da Forma B impura e material da Forma B pura como distinguido no Exemplo

6. O material da Forma B impura tem dois picos a aproximadamente 4,0 e 5,6 graus que estão faltando no material da Forma B pura. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade relativa como uma média para comparar os dois materiais da Forma B.

[0034] A FIG. 9 é uma comparação da Forma B impura, Amostras | e 4 do experimento em pasta fluida descrito no Exemplo 8, e Forma B pura. À Forma B pura é a Forma B distinguida no Exemplo 6. Inúmeros experimentos foram conduzidos para converter material da Forma B impura em Forma B pura, incluindo um experimento em pasta fluida com 1:1 (v/v) de HC] 0,1 M:acetona (Amostra 1) e 1:2 (v/v) de HCI 0,5 M:acetona (Amostra 4). As misturas de acetona aquosas acídicas não conseguiram converter material impuro em material puro. Os padrões de XRPD da Amostra | e 4 não foram consistentes com o padrão de XRPD da Forma B pura uma vez que um pico a aproximadamente 4,0 graus ainda estava presente. O eixo geométrico x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0035] A FIG. 10 é uma comparação de amostras da Forma B impura, Amostras 3 e 5 do experimento em pasta fluida descrito no Exemplo 8, e Forma B pura. Inúmeros experimentos foram conduzidos para converter material da Forma B impura em Forma B pura, incluindo um experimento em pasta fluida com 75:25 (v/v) de HCl 0,1IM:acetona (Amostra 3) e 50:50 (v/v) de HCl 0,5 M:acetona (Amostra 5). As misturas de acetona aquosas acídicas não conseguiram converter material impuro em material puro. A Forma B pura é a Forma B distinguida no Exemplo 6. A Forma B impura é o material usado como material de partida nos experimentos em pasta fluida e Amostra 2 da Forma B impura é uma segunda forma impura usada como uma referência. O eixo geométrico x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0036] A FIG. 11 é uma comparação da Forma B impura, Amostras 6, 7, e 11 do experimento em pasta fluida descrito no Exemplo 8, e Forma B pura. Inúmeros experimentos foram conduzidos para converter material da Forma B impura em Forma B pura, incluindo experimentos em pasta fluida com 1:2 (v/v) de água:acetona que foram agitados à temperatura ambiente. As amostras 6, 7, e 11 variaram na concentração da Forma B impura e na duração de tempo que as amostras agitaram (detalhes são dados na Tabela 12). Todas as três condições converteram Forma B impura em Forma B pura uma vez que os padrões de XRPD das Amostras 6, 7, e 11 corresponderam ao padrão de XRPD da Forma B pura. A Forma B pura é a Forma B distinguida no Exemplo 6 e a Forma B impura é o material usado como material de partida nos experimentos em pasta fluida. O eixo geométrico x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0037] A FIG. 12 é uma comparação da Forma B impura, Amostras 12 e 14 do experimento em pasta fluida descrito no Exemplo 8, e Forma B pura. Experimentos em pasta fluida com 1:3 (v/v) de água:acetona (Amostra 14) e 1:2 água:acetona seguido por acetona adicional (Amostra 12) foram conduzidos em um esforço para melhorar o rendimento do processo de recristalização. Os padrões de XRPD das Amostras 12 e 14 não foram consistentes com o padrão de XRPD da Forma B uma vez que um pico a aproximadamente 4,0 graus ainda estava presente. A Forma B pura é a Forma B distinguida no Exemplo 6 e a Forma B impura é o material usado como material de partida nos experimentos em pasta fluida. O eixo geométrico x é umidade relativa medida como uma porcentagem e o eixo geométrico y é o peso de água do material medido como uma porcentagem.

[0038] A FIG. 13 é um gráfico do experimento de TG-IR da Forma B pura, Amostra 11 (Exemplo 8). Os dados de TG mostraram uma perda de 6,4% em peso a 33-137ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em graus Celsius e o eixo geométrico y é o peso do material medido como uma porcentagem.

[0039] A FIG. 14 são dados IR do experimento de TG-IR da Forma B pura, Amostra 11 (Exemplo 8). Os eixos geométrico x são número de onda medido em cem' e tempo medido em minutos. O eixo geométrico y é absorbância.

[0040] A FIG. 15 compara espectros da Forma B pura, Amostra 11 obtidos a 2,691 minutos e 5,382 minutos no experimento de TG-IR com espectros de água e cloreto de hidrogênio. Durante o experimento de TG-IR, apenas água, e sem cloreto de hidrogênio, foi liberada como um volátil. O eixo geométrico x é número de onda medido em cem" e o eixo geométrico y é absorbância.

[0041] A FIG. 16 é uma comparação da Amostra 8 seca em um forno a vácuo por 15 horas a aproximadamente 40ºC (Exemplo 8, Tabela 15). O XRPD após o procedimento a vácuo não correlacionou com o padrão de XRPD da Forma B pura. Amostra seca 8 é uma nova Forma cristalina. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0042] A FIG. 17 são os padrões de XRPD da Amostra 11 e Amostra 23 que foram ambas secas em um forno a vácuo, mas em diferentes condições (Exemplo 8, Tabela 15) comparados com o padrão de XRPD da Forma B pura. Ambas as Amostra 11 e 23 exibiram padrões de XRPD da Forma B. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0043] FIG. 18 é uma comparação de padrões de XRPD da Forma B impura, a Forma B pura, e o material que foi convertido da Forma B impura como descrito no Exemplo 8. O padrão de XRPD do material convertido alinhado com o material da Forma B pura. A Forma B pura é a Forma B distinguida no Exemplo 6 e a Forma B impura é o material usado como material de partida no procedimento de conversão. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0044] A FIG. 19 são os dados de TGA da batelada convertido em material da Forma B pura da Forma B impura como descrito no Exemplo 8. Os dados de TGA mostraram uma perda de 7,6% em peso a 31-120ºC eles também mostraram uma perda de aproximadamente 20% em peso de 120 a 350ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em graus Celsius e o eixo geométrico y é o peso do material medido como uma porcentagem.

[0045] A FIG. 20 são padrões de XRPD da Forma I e Forma J. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

[0046] A FIG. 21 são os dados de DSC de uma Dbatelada representativa do material da Forma B. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (3,9 mg) de 25 a 400ºC a uma taxa de 10º C/minuto. Endotermas foram observadas a 113ºC (1), 231ºC (2), 262ºC (3), e 348ºC (4). Endoterma 1 (integral = -237 mJ; normalizada = -60 J/g) exibiu um início do evento térmico de 113ºC e um término de ação de 140ºC. Endoterma 2 (integral = -182 mJ; normalizada = -46 J/g) exibiu um início do evento térmico de 219ºC e um término de ação de 239ºC. Endoterma 3 (integral = 177 mJ; normalizada = 45 J/g) exibiu um início do evento térmico de 250ºC e um término de ação de 271ºC. Endoterma 4 (integral = -728 mJ; normalizada = -186 J/g) exibiu um início do evento térmico de 341ºC e um término de ação de 350ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mW).

[0047] A FIG. 22 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma A. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (4,4 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 110ºC (1), 275ºC (2), e 344ºC (3). Endoterma 1 (integral = -670 mJ; normalizada = -151 J/g) exibiu um início do evento térmico de 84ºC. Endoterma 2 (integral = -480 mJ; normalizada = - 108 J/g) exibiu um início do evento térmico de 242ºC. Endoterma 3 exibiu um início do evento térmico de 344ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mM W).

[0048] A FIG. 23 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma B. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (2,6 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 95ºC (1), 225ºC (2), 254ºC (3), e 348ºC (4). Endoterma 1 (integral = -256 mJ; normalizada = -97 J/g) exibiu um início do evento térmico de 75ºC. Endoterma 2 (integral = -265 mJ; normalizada = - 101 J/g) exibiu um início do evento térmico de 199ºC. Endoterma 3 (integral

= -140 mJ; normalizada = -53 J/g) exibiu um início do evento térmico de 239ºC. Endoterma 4 (integral = -94 mJ; normalizada = -36 J/g) exibiu um início do evento térmico de 344ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mM W).

[0049] A FIG. 24 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma C. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (2,5 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 95ºC (1), 235ºC (2), 257ºC (3), e 344ºC (4). Endoterma 1 (integral = -88 mJ; normalizada = -36 J/g) exibiu um início do evento térmico de 77ºC. Endoterma 2 (integral = -58 mJ; normalizada = -23 J/g) exibiu um início do evento térmico de 216ºC. Endoterma 3 (integral = - 31 mJ; normalizada = -12 J/g) exibiu um início do evento térmico de 247ºC. Endoterma 4 (integral = -379 mJ; normalizada = -154 J/g) exibiu um início do evento térmico de 338ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mW).

[0050] A FIG. 25 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma D. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (2,5 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 103ºC (1), 260ºC (2) e 345ºC (3). Endoterma 1 (integral = -370 mJ; normalizada = -149 J/g) exibiu um início do evento térmico de 73ºC. Endoterma 2 (integral = -271 mJ; normalizada = -109 J/g) exibiu um início do evento térmico de 228ºC. Endoterma 3 (integral = -321 mJ; normalizada = -129 J/g) exibiu um início do evento térmico de 340ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mW).

[0051] A FIG. 26 são os dados de DSC de uma Dbatelada representativa da Forma E. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (2,5 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto.

Endotermas foram observadas a 70ºC (1), 219ºC (2), 275ºC (3), e 345ºC (4). Endoterma 1 (integral = -495 mJ; normalizada = -194 J/g) exibiu um início do evento térmico de 38ºC. Endoterma 2 (integral = 25 mJ; normalizada = 10 J/g) exibiu um início do evento térmico de 209ºC. Endoterma 3 (integral = - 208 mJ; normalizada = -81 J/g) exibiu um início do evento térmico de 242ºC. Endoterma 4 (integral = -339 mJ; normalizada = -133 J/g) exibiu um início do evento térmico de 340ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mW).

[0052] A FIG. 27 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma F. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (3,0 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 73ºC (1), 214ºC (2), 277ºC (3), 303ºC (4), e 329ºC (5). Endoterma 1 (integral = -991 mJ; normalizada = -323 J/g) exibiu um início do evento térmico de 43ºC. Endoterma 2 (integral = -121 mJ; normalizada = -39 J/g) exibiu um início do evento térmico de 205ºC. Endoterma 3 (integral = 98 mJ; normalizada = 32 J/g) exibiu um início do evento térmico de 265ºC. Endoterma 4 (integral = -15 mJ; normalizada = -5 J/g) exibiu um início do evento térmico de 297ºC. Endoterma 5 (integral = - 283 mJ; normalizada = -92 J/g) exibiu um início do evento térmico de 318ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mM W).

[0053] A FIG. 28 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma G. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (2,8 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 81ºC (1), 120ºC (2), 260ºC (3), e 347ºC (4). Endoterma 1 (integral = -167 mJ; normalizada = -59 J/g) exibiu um início do evento térmico de 56ºC. Endoterma 2 (integral = -183 mJ; normalizada = -65 J/g) exibiu um início do evento térmico de 103ºC. Endoterma 3 (integral = - 251 mJ; normalizada = -89 J/g) exibiu um início do evento térmico de 235ºC.

Endoterma 4 (integral = -164 mJ; normalizada = -58 J/g) exibiu um início do evento térmico de 344ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mW).

[0054] A FIG. 29 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma H. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (2.7 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 110ºC (1), 225ºC (2), 274ºC (3), e 346ºC (4). Endoterma 1 (integral = -300 mJ; normalizada = -110 J/g) exibiu um início do evento térmico de 109ºC. Endoterma 2 (integral = -41 mJ; normalizada = -15 J/g) exibiu um início do evento térmico de 210ºC. Endoterma 3 (integral = -138 mJ; normalizada = -50 J/g) exibiu um início do evento térmico de 242ºC. Endoterma 4 (integral = -301 mJ; normalizada = - 110 J/g) exibiu um início do evento térmico de 346ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (mn W).

[0055] A FIG. 30 são os dados de DSC de uma batelada representativa da Forma A. Os dados de DSC foram coletados aumentando a temperatura da amostra (6,0 mg) de 30 a 350ºC a uma taxa de 10ºC/minuto. Endotermas foram observadas a 121ºC (1), 242ºC (2), 290ºC (3), e 348ºC (4). Endoterma 1 (integral = -541 mJ; normalizada = -90 J/g) exibiu um início do evento térmico de 93ºC. Endoterma 2 (integral = 133 mJ; normalizada = 22 J/g) exibiu um início do evento térmico de 233ºC. Endoterma 3 (integral = -272 mJ; normalizada = -45 J/g) exibiu um início do evento térmico de 268ºC. Endoterma 4 (integral = -1131 mJ; normalizada = -198 J/g) exibiu um início do evento térmico de 344ºC. O eixo geométrico x é a temperatura medida em Celsius e o eixo geométrico y é o fluxo térmico medido em miliWatts (MW).

[0056] A FIG. 31 é o padrão de XRPD para a Forma I e Forma J. O eixo geométrico x é 2teta medido em graus e o eixo geométrico y é intensidade medida em contagens.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0057] Não se pode predizer com antecedência se um composto existe em mais que uma forma sólida ou quais as várias propriedades de qualquer forma sólida pode ser se uma ou mais existirem, ou se as propriedades são vantajosas para uma forma de dosagem terapêutica. Como um exemplo, o fármaco ritonavir é ativo em uma forma polimórfica e inativo em uma outra forma, e a forma inativa é a mais estável.

[0058] Formas sólidas de compostos podem ser distinguidas por métodos analíticos tais como padrão de difração de pó de raios-X (XRDP), análise termogravimétrica (TGA), TGA com análise de gás de processo IR, Calorimetria de varredura diferencial (DSC), ponto de fusão, Espectroscopia de FT-Raman, Sorção Dinâmica de Vapor (DVS), microscopia de luz polarizada (PLM) ou outras técnicas conhecidas na técnica.

[0059] Onze formas do Composto 2 foram descobertas pelos experimentos em pasta fluida e cristalização. Dessas onze formas, observou- se que a Forma A, Forma B e Forma D têm propriedades adequadas para desenvolvimento adicional. Experimentos de sorção de umidade revelaram que a Forma B é um sólido estável cristalino superior imprevisto. Forma mórfica B

[0060] A Forma mórfica B isolada do Composto 2 é provida nesta invenção.

[0061] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD em ou substancialmente similar àquele apresentado na FIG. 7. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos três valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1:0,2º, 19,7+0,2º, e 22,4+0,2º. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo um pico com um valor 2teta de 9,5:+0.4º,

[0062] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida como tendo uma perda de 7,5% em peso entre 31 e 120ºC em uma análise termogravimétrica por infravermelho (TG-IR).

[0063] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada não tem um pico em um ou em ambos de 2teta 4,0+0,2º e 5,6:+0,2º, ou o pico em um ou em ambos de 2teta 4,0:+0,2º e 5,6:+0,2º não é maior que 200, 150, 100, ou 75 Contagens Por Segundo (CPS).

[0064] A Forma B pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado tratando uma solução compreendendo umí(ns) solvente(s) adequado(s) e Composto 2 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes compreendendo a Forma B em condições que permitem a cristalização da Forma B. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente adequado. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solvente aprótico ou uma mistura do mesmo. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 40ºC a cerca de 65ºC. Em uma outra modalidade a cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 45ºC a cerca de 60ºC ou cerca de 45ºC a cerca de 55ºC.

[0065] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 é produzida por recristalização em uma solução de ácido clorídrico. O Composto 1 é dissolvido em HCl aquoso e aquecido a pelo menos 55+10ºC. A solução é agitada por aproximadamente 45 minutos e filtrada através de um filtro em linha. Acetona é lentamente adicionada à solução quente para induzir cristalização. A temperatura da solução é então diminuída para 25+5ºC ou menos e agitada por pelo menos 2 horas. O sólidos resultantes são coletados por meio de filtração para disponibilizar a Forma B.+

[0066] Em uma modalidade alternativa, a Forma B do Composto 2 é recristalizada a partir da Forma D do Composto 2. A Forma D do Composto 2 é primeiro formada dissolvendo o Composto 1 em HCl aquoso e aquecendo a solução a cerca de 5S5+10ºC. A solução é agitada por aproximadamente 45 minutos e a solução resultante é filtrada através de um filtro em linha. À temperatura da solução é então diminuída a cerca de 25+5ºC e a solução é agitada por pelo menos 2 horas. Acetona é adicionada a uma temperatura de cerca de 25+5ºC no curso de cerca de um hora após a cristalização ter começado para conduzir a cristalização à conclusão. A solução é agitada por cerca de mais 2 horas e os sólidos resultantes são coletados por meio de filtração para disponibilizar a Forma D do Composto 2. A Forma D é então dissolvida em HCl concentrado e a solução é aquecida. Acetona é adicionada à solução quente antes da formação de qualquer sólido. A medida que a solução resfria, os sólidos são coletados por meio de filtração para disponibilizar a Forma B.

[0067] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 impuro é convertida à Forma B pura em uma pasta fluida de água:acetona (1:2) (v/v) a 30ºC. Isso é seguido por filtração lenta que resulta em uma torta úmida. À torta úmida é seca em condições ambientes por cerca de 3,5 horas seguido por secagem a vácuo à temperatura ambiente.

[0068] Em certas modalidades, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo todos ou pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 valores 2-teta selecionados de: a) 6,5, 8,1, 9,4, 9,6, 10,2, 10,6, 11,2, 12,2, 12,9, 13,0, 13,3, 13,4, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 15,9, 16,2, 16,4, 16,5, 16,8, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 20,6, 21,3, 21,4, 21,8, 22,0, 22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 23,0, 23,1, 23,4, 23,8, 24,1, 24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 25,4, 25,6, 25,7, 25,9, 26,0, 26,1, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,2, 27,3, 27,5, 27,6, 27,7, 27,9, 28,3, 28,4, 28,5, 28,7, 28,9, 29,0, 29,1, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,9, 31,2, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 33,1, 33,2, 33,3, 33,6, 33,7, 33,8, 34,0, 34,1, 34,2, 34,3, 34,6, 34,7,

34,8, 35,0 35,2, 35,3, 35,5, 35,6, 35,9, 36,0, 36,2, 36,5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,1, 37,2, 37,3, 37,4, 37,5, 37,6, 37,7, 37,8, 37,9, 38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9, 39,0, 39,1, 39,2, 39,3, 39,4, 39,5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, e 40,0º28; ou b) 6,5, 9,4, 9,5, 9,6, 10,2, 10,6, 13,3, 13,4, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 16,2, 16,4, 16,5, 16,8, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 23,0, 23,1, 23,4, 23,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,2, 27,3, 27,5, 27,6, 27,7, 27,9,28,3, 28,4, 28,5, 28,7, 28,9, 29,0, 29,1, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, e 30,0, º20; ou c) 6,5, 9,4, 9,5, 9,6, 10,2, 10,6, 13,3, 13,4, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 16,2, 16,4, 16,5, 16,8, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, 27,9, 29,0, 29,1, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, e 30,0, º20; ou d.) 6,5, 9,4, 9,5, 9,6, 10,2, 10,6, 13,3, 13,4, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 16,2, 16,4, 16,5, 16,8, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou e) 6,5, 9,4, 9,5, 9,6, 10,2, 10,6, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 16,2, 16,4, 16,5, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou D 6,5, 9,5, 14,0, 14,4, 14,6, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, € 27,9, º28; ou 8) 9,5, 14,6, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6,

26.7, 26.8, 26.9, 27.7, 27.9, e 27.9, º20; ou h) 9,5, 14,6, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 20,4, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou

1) 9,5, 14,6, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,9, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 22,3, 22,4, 22,5, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou

1) 9,5, 18,1, 18,4, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 22,3, 22,4, 22,5, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º28; ou k) 9,5, 18,1, 18,4, 19,3, 19,7, 22,3, 22,4, 22,5, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou

1) 9,5, 18,1, 18,4, 19,3, 19,7, 22,4, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou m) 9,5, 18,1, 18,4, 19,3, 19,7, 22,4, 26,6, 27,7, 27,9, e 27,9, º20; ou n) 9,5, 18,1, 18,4, 19,3, 19,7, 22,4, 26,6, e 27,7, º28; ou

0) 9,5, 18,1, 19,3, 19,7, 22,4, 26,6, e 27,7, º20; ou p) 9,5, 18,1, 19,3, 22,4, 26,6, e 27,7, º20; ou q) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º20 é + 0,1; ou r) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º20 é + 0,2;

s) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º20 é + 0,3;

1) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º28 é + 0,4;

u) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º20 do pico a 9,5 é + 0,4;

v) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º20 do pico a 9,5 é + 0.4 e os pico restantes são+0,1º20;

24 /120 w) qualquer uma das listas de pico anterior em que o º28 do pico a 9,5 é + 0,4 e os pico restantes são+0,2º20;

[0069] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter picos maiores que 200 CPS entre 4 e 6 º20. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter picos maiores que 150 CPS entre 4 e 6 º20. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter picos maiores que 100 CPS entre 4 e 6 º20. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter picos maiores que 75 CPS entre 4 e 6 º20.

[0070] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 4,0 º26 maior que 150 CPS. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 4,0 º26 maior que 100 CPS. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 4,0 º26 maior que 75 CPS.

[0071] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 5,6 º26 maior que 150 CPS. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 5,6 º28 maior que 100 CPS. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 5,6 º20 maior que 75 CPS entre 4 e 6 “20.

[0072] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 5,3 º26 maior que 150 CPS. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 5,3 º26 maior que 100 CPS. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD descrito anteriormente e é distinguida adicionalmente por não ter pico de cerca de 5,3 º26 maior que 75 CPS entre 4 e 6 º20.

[0073] Em uma modalidade adicional, a contagens CPS anteriores são corrigidas em linha de base.

[0074] Métodos utilizados na preparação da Forma B são descritos adicionalmente no Exemplo 2 e Exemplo 8 a seguir. Forma Mórfica D

[0075] Em uma modalidade, a Forma D é distinguida por endotermas de início do evento térmico de DSC a cerca de 100+20ºC, cerca de 270+20ºC, e cerca de 347+20ºC, por exemplo, a 108,3ºC, 266,1ºC, e 347,0ºC ou 95ºC, 257ºC e 344ºC.

[0076] A Forma D pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado tratando uma solução compreendendo umí(ns) solvente(s) adequado(s) e Composto 2 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes compreendendo a Forma D em condições que permitem a cristalização da Forma D. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente adequado. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solvente aprótico ou uma mistura do mesmo. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 55ºC.

[0077] Em uma modalidade, a Forma D do Composto 2 é formada dissolvendo o Composto 1 em aquoso HCI 2M (10 volumes) e aquecendo a solução a 55+10ºC. A solução é agitada por aproximadamente 45 minutos e a solução resultante é filtrada através de um filtro em linha. A temperatura da

26 /120 solução é então diminuída para 25+5ºC e a solução é agitada por pelo menos 2 horas. Acetona (30 volumes) é adicionada a uma temperatura de 25+5ºC no curso de uma hora após a cristalização ter começado para conduzir a cristalização à conclusão. A solução é agitada por mais 2 horas e os sólidos resultantes são coletados por meio de filtração para disponibilizar a Forma D do Composto 2.

[0078] Em uma modalidade alternativa, a Forma D do Composto 2 é formada dissolvendo o Composto 1 em HCl 2M aquoso (10 volumes) e aquecendo a solução a S5+10ºC. A solução é agitada por 45 minutos e a solução resultante é filtrada através de um filtro em linha. A solução é resfriada a 25+5ºC e a solução é agitada por pelo menos 2 horas. Os sólidos resultantes são coletados por meio de filtração e acetona é adicionada para disponibilizar a Forma D do Composto 2.

[0079] Em uma modalidade, a Forma D é novamente recristalizada para produzir a Forma B.

[0080] Métodos utilizados na preparação de Forma D são descritos adicionalmente no Exemplo 2 a seguir. Forma Mórfica A

[0081] Em uma modalidade, a Forma A é distinguida por picos de XRPD a cerca de 7,4+0,2 e 9,0+0,2 2teta, Em uma modalidade adicional, a Forma A é distinguida por endotermas de início do evento térmico de DSC a cerca de 110+20ºC, cerca de 275+20ºC, e cerca de 350+20ºC, por exemplo, a 110,3ºC, 275,6ºC, e 344,8ºC ou 103ºC, 260ºC, e 345ºC.

[0082] A Forma A pode ser preparada usando cristalização seletiva. O método pode ser realizado tratando uma solução compreendendo umí(ns) solvente(s) adequado(s) e Composto 2 opcionalmente na presença de uma ou mais sementes compreendendo a Forma A em condições que permitem a cristalização da Forma D. A cristalização seletiva pode ser realizada em qualquer solvente adequado. Por exemplo, ela pode ser realizada em um solvente prótico ou uma mistura do mesmo. Em uma modalidade, o solvente é MeOH, EtOH, ou 1-BuOH. A cristalização seletiva pode ser realizada, por exemplo, a uma temperatura na faixa de cerca de 5ºC a cerca de 75ºC. Em uma modalidade, a cristalização é realizado a uma temperatura de cerca de 60ºC.

[0083] Métodos utilizados na preparação de Forma A são descritos adicionalmente no Exemplo 2 a seguir. Descrição Química e Terminologia

[0084] Compostos são descritos usando nomenclatura padrão. À menos que de outra forma definida, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como é comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção diz respeito.

[0085] Os termos “um” e “uma” não denotam uma limitação de quantidade, mas, ao contrário, denotam a presença de pelo menos um dos itens referenciados. O termo “ou” significa “e/ou”. A citação de faixas de valores é meramente para servir como um método taquigráfico para referir individualmente a cada valor separado que caia na faixa, a menos que de outra forma indicado aqui, e cada valor separado é incorporado na especificação como se ele fosse individualmente citado aqui. Os pontos finais de todas as faixas são incluídos na faixa e independentemente combináveis.

[0086] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra forma indicada aqui ou de outra forma claramente contradita pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”), é destinado meramente a ilustração e não propõe uma limitação ao escopo da invenção a menos que de outra forma reivindicada.

[0087] Um “agente ativo” é um composto (incluindo um composto descrito aqui), elemento, ou mistura que, quando administrada a um paciente, sozinha ou em combinação com um outro composto, elemento, ou mistura,

confere, diretamente ou indiretamente, um efeito fisiológico no paciente. O efeito fisiológico indireto pode ocorrer por meio de um metabólito ou outro mecanismo indireto.

[0088] “Deuteração” e “deuterado” significam que um hidrogênio é substituído por um deutério de maneira tal que o deutério exista acima da abundância natural, e fique assim “enriquecido”. Um enriquecimento de 50% significa que, em vez de hidrogênio na posição especificada, o teor de deutério é 50%. Para clareza, confirmou-se que o termo “enriquecido” como usado aqui não significa porcentagem enriquecida em relação à abundância natural. Em outras modalidades, haverá pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% de enriquecimento de deutério na posição ou posições deuteradas especificadas. Em outras modalidades haverá pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% de enriquecimento de deutério na posição ou posições deuteradas especificados indicadas. Na ausência de indicação ao contrário, o enriquecimento de deutério na posição especificados do composto descrito aqui é pelo menos 90%.

[0089] Uma “forma de dosagem” significa uma unidade de administração de um agente ativo. Exemplos não limitantes de formas de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, injeções, suspensões, líquidos, fluidos intravenosos, emulsões, cremes, unguentos, supositórios, formas inaláveis, formas transdérmicas, e similares.

[0090] “Composições farmacêuticas” são composições compreendendo pelo menos um agente ativo, tal como um composto ou sal de um dos compostos ativos descritos aqui, e pelo menos uma outra substância, tal como um carreador. Composições farmacêuticas opcionalmente contêm mais que um agente ativo. “Combinações farmacêuticas” ou “terapia de combinação” se referem à administração de pelo menos dois agentes ativos, e em uma modalidade, três ou quatro ou mais agentes ativos que podem ser combinados em uma forma de dosagem única ou providos juntos em formas

29 /120 de dosagem separadas opcionalmente com instruções que os agentes ativos devem ser usados juntos para tratar um distúrbio.

[0091] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” inclui derivados dos compostos descritos nos quais o composto pai é modificado produzindo ácido inorgânico e orgânico, adequadamente não tóxico ou sais de adição de base do mesmo. Os sais dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir de um composto pai que contém uma fração básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou reagindo formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. O sal farmaceuticamente aceitável pode ser na forma de um cristal puro, ou única forma mórfica, ou pode ser usado em forma não cristalina ou amórfica, vítrea ou vidrosa, ou uma mistura das mesmas. Em uma modalidade alternativa, o composto ativo pode ser provido na forma de um solvato.

[0092] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitando a sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário do composto pai formado, por exemplo, dos ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, sais de ácido não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succeínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico,

hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, HOOC-(CH;)n- COOH onde n é 0-4, e similares. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).

[0093] O termo “carreador” significa um diluente, excipiente, ou veículo com o qual um composto ativo é provido.

[0094] Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição/combinação farmacêutica que é geralmente segura, é suficientemente não tóxica, e nem biologicamente nem de outra forma indesejável... Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado no presente pedido inclui tanto um quanto mais que um excipiente como esse.

[0095] Um “paciente” ou “hospedeiro” é um animal humano ou não humano incluindo, mas não se limitando a macaco, ave, felino, canino, bovino, equino ou porcino que necessita de tratamento médico. Tratamento médico pode incluir tratamento de uma condição existente, tal como um doença ou distúrbio, ou um tratamento profilático ou diagnóstico. Em uma modalidade particular, o paciente ou hospedeiro é um paciente humano. Em uma modalidade alternativa, o paciente tal como um hospedeiro é tratado para impedir um distúrbio ou doença descrita aqui.

[0096] O termo “isolado” como usado aqui se refere ao material em forma substancialmente pura. Um composto isolado não tem um outro componente que afeta materialmente as propriedades do composto. Em modalidades particulares, uma forma isolada é pelo menos 50, 60, 70, 80, 90, 95, 98 ou 99% pura. Métodos de Tratamento

[0097] Em um aspecto, um método para tratar um distúrbio proliferativo em um hospedeiro, incluindo um humano, é provido compreendendo administrar a forma mórfica B do Composto 2 isolada como descrito aqui opcionalmente em um carreador farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de distúrbios incluem tumores, cânceres, distúrbios relacionados a proliferação celular anormal, distúrbios inflamatórios, distúrbios imunes, e distúrbios autoimunes.

[0098] A forma mórfica B do Composto 2 é útil como um agente terapêutico em uma forma de dosagem quando administrada em uma quantidade eficaz a um hospedeiro, incluindo um humano, para tratar um tumor, câncer (sólido, não sólido, difuso, hematológico, etc.), proliferação celular anormal, distúrbio imune, distúrbio inflamatório, distúrbio sanguíneo, um distúrbio mielo ou linfoproliferativo tais como linfomas de célula B ou T, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata, AML, ALL, ACL, câncer pulmonar, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pele, melanoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome de Wiskott- Aldrich, ou um distúrbio linfoproliferativo pós transplante; um distúrbio autoimune, por exemplo, Lúpus, Doença de Crohn, doença de Addison, doença celíaca, dermatomiosite, doença de Graves, tireoidite, esclerose múltipla, anemia perniciosa, artrite reativa, ou diabetes tipo I; uma doença de mau funcionamento cardiológico, incluindo hipercolesterolemia; um doença infecciosa, incluindo uma infecção viral e/ou bacteriana; uma condição inflamatória, incluindo asma, úlceras pépticas crônicas, tuberculose, artrite reumatoide, periodontite, colite ulcerativa, ou hepatite.

[0099] Distúrbios proliferativos exemplares incluem, mas não se limitando a tumores benignos, neoplasmas, tumores, câncer (Rb positivo ou Rb negativo), distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios rejeição do hospedeiro versus enxerto, e distúrbios fibróticos.

[00100] Exemplos não limitantes de cânceres que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitando a neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer da glândula adrenal, câncer anal, angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, hemangiossarcoma), câncer de apêndice, gamopatia monoclonal benigna, câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma), câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma da mama medular), câncer do cérebro (por exemplo, meningioma; glioma, por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), câncer de brônquio, tumor carcinoide, câncer cervical (por exemplo, adenocarcinoma cervical), coriocarcinoma, cordoma, craniofaringioma, câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, adenocarcinoma colorretal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliossarcoma (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiplo), câncer endometrial (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino), câncer esofageal (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, câncer de olho (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma do estômago), tumor do estroma gastrintestinal (GIST), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, câncer oral (por exemplo, carcinoma de célula escamosa oral (OSCC), câncer de garganta (por exemplo, câncer laringeal, câncer faringeal, câncer nasofaringeal, câncer orofaringeal)), cânceres hematopoiéticos (por exemplo, leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) — também conhecido como leucemia linfoblástica aguda ou leucemia linfoide aguda (por exemplo, ALL de célula B, ALL de célula T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por exemplo, AML de célula B, AML de célula T), leucemia mielocítica crônica (CML) (por exemplo, CML de célula B, CML de célula T), e leucemia linfocítica crônica (CLL) (por exemplo, CLL de célula B, CLL de célula T); linfoma tal como linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, HL de célula B,

HL de célula T) e linfoma de não Hodgkin (NHL) (por exemplo, NHL de célula B tal como célula grande difusa linfoma (DLCL) (por exemplo, linfoma de célula B grande difusa (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), linfoma de célula do manto (MCL), linfomas de célula B da zona marginal (por exemplo, linfomas de tecido linfoide associado a mucosa (MALT), linfoma de célula B da zona marginal nodal, linfoma de célula B da zona marginal esplênica), linfoma de célula B do mediastino primário, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (isto é, “macroglobulinemia de Waldenstrôm”), leucemia de célula capilar (HCL), linfoma de célula grande imunoblástica, linfoma linfoblástico B precursor e linfoma do sistema nervoso central primário (CNS); e NHL de célula T tal como linfoma linfoblástico T precursor/leucemia, linfoma de célula T periférica (PTCL) (por exemplo, linfoma de célula T cutâneo (CTCL) (por exemplo, micose fungoide, síndrome de Sezary), linfoma de célula T angioimunoblástico, linfoma de célula T exterminadora natural extranodal, enteropatia tipo linfoma de célula T, linfoma de célula T tipo paniculite subcutânea, linfoma de célula grande anaplástico); uma mistura de um ou mais leucemia/linfoma como descrito anteriormente; e mieloma múltiplo (MM)), doença de cadeia pesada (por exemplo, doença de cadeia alfa, doença de cadeia gama, doença de cadeia mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatórios, amiloidose imunocítica, câncer renal (por exemplo, tumor de Wilms nefroblastoma a.k.a., carcinoma de célula renal), câncer hepático (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), câncer pulmonar (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão), leiomiossarcoma (LMS), mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica), síndrome mielodisplástica (MDS), mesotelioma, distúrbio mieloproliferativo (MPD) (por exemplo, policitemia Vera (PV), trombocitose essencial (ET),

metaplasia de melodie agnogência (AMM) mielofibrose aka. (MF), mielofibrose idiopática crônica, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), síndrome hipereosinofílica (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose), câncer (por exemplo, tumor neuroendócrino gastroenteropancreático (GEP-NET), carcinoide tumoral), osteossarcoma, câncer de ovário (por exemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionário ovariano, adenocarcinoma ovariano), adenocarcinoma papilar, câncer pancreático (por exemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasma mucinoso papilar intraductal (IPMN), tumores de célula da Ilhota), câncer peniano (por exemplo, doença de Paget do pênis e escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata), câncer retal, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa (SCCO), ceratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de célula basal (BCC)), câncer do intestino delgado (por exemplo, câncer de apêndice), sarcoma de tecido macio (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor da bainha do nervo periférico maligno (MPNST), condrossarcoma, fibrossarcoma, mixossarcoma), carcinoma da glândula sebácea, carcinoma da glândula sudorípara, sinovioma, câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma testicular embrionário), câncer da tireoide (por exemplo, carcinoma papilar da tireoide, carcinoma da tireoide papilar (PTC), câncer da tireoide medular), câncer uretral, câncer vaginal e câncer vulvar (por exemplo, doença de Paget da vulva).

[00101] Em uma outra modalidade, o distúrbio é síndrome mielodisplástica (MDS).

[00102] Em certas modalidades, o câncer é um câncer hematopoiético. Em certas modalidades, o câncer hematopoiético é um linfoma. Em certas modalidades, o câncer hematopoiético é uma leucemia. Em certas modalidades, a leucemia é leucemia mielocítica aguda (AML).

[00103] Em certas modalidades, o distúrbio proliferativo é um neoplasma mieloproliferativo. Em certas modalidades, o neoplasma mieloproliferativo (MPN) é mielofibrose primária (PMF).

[00104] Em certas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Um tumor sólido, como usado aqui, se refere a uma massa anormal de tecido que normalmente não contém cistos ou áreas líquidas. Diferentes tipos de tumores sólidos são denominados pelo tipo de células que formam os mesmos. Exemplos de classes de tumores sólidos incluem, mas não se limitando a sarcomas, carcinomas, e linfomas, como descrito anteriormente aqui. Exemplos adicionais de tumores sólidos incluem, mas não se limitando a carcinoma de célula escamosa, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer hepático, câncer pancreático, e melanoma.

[00105] Em certas modalidades, a condição tratada com forma mórfica B do Composto 2 é um distúrbio relacionado a proliferação celular anormal.

[00106] Proliferação celular anormal, notavelmente hiperproliferação, pode ocorrer em decorrência de uma ampla variedade de fatores, incluindo mutação genética, infecção, exposição a toxinas, distúrbios autoimunes, e indução de tumor benigno ou maligno.

[00107] Existem inúmeros distúrbios da pele associados com hiperproliferação celular. Psoríase, por exemplo, é um doença benigna de pele de humano geralmente distinguida por placas cobertas por crostas espessadas. A doença é causada por proliferação aumentada de células epidérmica de causa desconhecida. Eczema crônico é também associado com hiperproliferação significante da epiderme. Outras doenças causadas por hiperproliferação de células da pele incluem dermatite atópica, líquen plano, verrugas, pênfigo vulgar, ceratose actínica, célula basal carcinoma e carcinoma de célula escamosa.

[00108] Outros distúrbios de célula hiperproliferativa incluem distúrbios de proliferação de vaso sanguíneo, distúrbios fibróticos, distúrbios autoimunes, rejeição do hospedeiro versus enxerto, tumores e cânceres.

[00109] Distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo incluem distúrbios angiogênico e vasculogênico. Proliferação de células de músculo da boca no curso de desenvolvimento de placas em causa de tecido vascular, por exemplo, restenose, retinopatias e aterosclerose. Tanto migração celular quanto proliferação celular desempenha um papel na formação de lesões ateroscleróticas.

[00110] Distúrbios fibróticos são frequentemente devido à formação anormal de um matriz extracelular. Exemplos de distúrbios fibróticos incluem cirrose hepática e distúrbios de célula proliferativa mesangial. Cirrose hepática é distinguida pelo aumento em constituintes da matriz extracelular resultando na formação de uma cicatriz hepática. Cirrose hepática pode causar doenças tal como cirrose do fígado. Uma matriz extracelular aumentada resultando em uma cicatriz hepática pode também ser causada por infecção viral tal como hepatite. Lipócitos parecem desempenhar um papel principal em cirrose hepática.

[00111] Distúrbios Mesangiais são realizados por proliferação anormal de células mesangiais. Distúrbios Mesangiais de célula hiperproliferativa incluem várias doenças renais humanas, tais como glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, rejeição a transplante, e glomerulopatias.

[00112] Uma outra doença com um componente proliferativo é artrite reumatoide. Artrite reumatoide é geralmente considerada uma doença autoimune que é considerada estar associada com atividade de células T autorreativas, e ser causada por autoanticorpos produzidos contra colágeno e IgE.

[00113] Outros distúrbios que podem incluir um componente proliferativo celular anormal incluem síndrome de Bechet, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), doença cardíaca isquêmica, síndrome pós diálise, leucemia, síndrome da deficiência imune adquirida, vasculite, histiocitose de lipídio, choque séptico e inflamação em geral.

[00114] Em certas modalidades, um composto da presente invenção e seus — derivados — farmaceuticamente —* aceitáveis ou formulações farmaceuticamente aceitáveis contendo esses compostos são também úteis na prevenção e tratamento de infecções por HBV e outras condições relacionadas tais como condições anticorpo anti-HBV positivo e HB V-positivo, inflamação do fígado crônica causada por HBV, cirrose, hepatite aguda, hepatite fulminante, hepatite persistente crônica, e fadiga. Esses compostos ou formulações podem também ser usados profilaticamente para impedir ou retardar a progressão de enfermidade clínica em indivíduos que são anticorpo anti-HBV ou Antígeno de HBV positivo ou que foram expostos a HBV.

[00115] Em certas modalidades, a condição é associada com uma resposta imune.

[00116] Hipersensibilidade a contado cutâneo e asma são apenas dois exemplos de respostas imunes que podem ser associadas com morbidez significante. Outros incluem dermatite atópica, eczema, Síndrome de Sjogren, incluindo ceratoconjuntivite seca secundária em Síndrome de Sjogren, alopecia areata, respostas alérgicas devido a reações a picada de artrópode, doença de Crohn, úlcera aftosa, irite, conjuntivite, ceratoconjuntivite, colite ulcerativa, lúpus eritematoso cutâneo, escleroderma, vaginite, proctite, e erupções por fármaco. Essas condições podem resultar em qualquer um ou mais dos seguintes sintomas ou sinais: coceira, inchaço, vermelhidão, pústulas, crosta, ulceração, dor, formação de crosta, rachadura, perda de cabelo, cicatrizes, ou escorrimento de fluido envolvendo a pele, olho, ou membranas da mucosa.

[00117] Em dermatite atópica, e eczema em geral, infiltração de leucócito imunologicamente mediada (particularmente infiltração de células mononucleares, linfócitos, neutrófilos, e eosinófilos) na pele contribui importantemente para ao patogênese dessas doenças. Eczema crônico também é associado com hiperproliferação significante da epiderme. Infiltração de leucócito imunologicamente mediada também ocorre em sítios sem ser a pele, tais como nas vias aéreas em asma e na glândula produtora de lágrima de olho em ceratoconjuntivite seca.

[00118] Em uma modalidade não limitante, compostos da presente invenção são usados como agentes tópicos no tratamento de dermatite de contato, dermatite atópica, dermatite eczematosa, psoríase, Síndrome de Sjogren, incluindo ceratoconjuntivite seca secundária em Síndrome de Sjogren, alopecia areata, respostas alérgicas devido a reações de picada de artrópode, doença de Crohn, úlcera aftosa, irite, conjuntivite, ceratoconjuntivite, colite ulcerativa, asma, asma alérgica, lúpus eritematoso cutâneo, escleroderma, vaginite, proctite, e erupções por fármaco. O método inovador pode também ser útil na redução da infiltração de pele por leucócitos malignos em doenças tal como micose fungoide. Esses compostos podem também ser usados para tratar um estado de olho seco por deficiência aquosa (tal como ceratoconjuntivite mediada imune) em um paciente que sofre do mesmo, administrando o composto topicamente no olho.

[00119] O termo “neoplasia” ou “câncer” é usado em toda a especificação para se referir a processo patológico que resulta na formação e crescimento de um neoplasma canceroso ou maligno, isto é, tecido anormal (sólido) ou células (não sólido) que cresce por proliferação celular, frequentemente mais rapidamente que o normal e continua a crescer após o estímulo que iniciou o novo crescimento cessar. Neoplasmas malignos mostram falta parcial ou completa de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade tecidos adjacentes, pode espalhar-se por metástase em diverso locais, são prováveis de ocorrer após tentativa de remoção e pode causar a morte do paciente a menos que adequadamente tratados.

Como usado aqui, o termo neoplasia é usado para descrever todos os estados de doença cancerosa e abraça ou engloba o processo patológico associado com tumores hematogêneos malignos, ascíticos e sólidos.

Cânceres exemplares que podem ser tratados pelos presentes compostos descritos tanto sozinhos quanto em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional incluem carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares, e carcinoma de células renais, câncer da bexiga, intestino, mama, cerviz, cólon, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata e estômago; leucemias; linfomas benignos e malignos, particularmente linfoma de Burkitt e linfoma não Hodgkin; melanomas benigno e maligno; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de célula pineal, meningiomas, sarcomas meningeais, neurofibromas, e Schwannomas; câncer de intestino, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer uterino, câncer pulmonar, câncer de ovário, câncer testicular, câncer da tireoide, astrocitoma, câncer esofageal, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer hepático, câncer de cólon, melanoma; carcinossarcoma, doença de Hodgkin áreas, tumor de Wilms e teratocarcinomas.

Cânceres adicionais que podem ser tratados usando os compostos descritos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), adenocarcinoma, adenossarcoma, câncer adrenal, carcinoma adrenocortical, câncer anal, astrocitoma anaplástico, angiossarcoma, câncer de apêndice, astrocitoma, carcinoma de célula basal, linfoma de célula B, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer da medula óssea, câncer de

40 /120 intestino, câncer do cérebro, glioma do tronco cerebral, câncer de mama, câncer de mama negativo triplo (estrógeno, progesterona e HER-2), câncer de mama negativo duplo (dois de estrógeno, progesterona e HER-2 são negativos), único negativo (um de estrógeno, progesterona e HER-2 é negativo), receptor de estrógeno positivo, câncer de mama HER2-negativo, câncer de mama negativo de receptor de estrógeno, câncer de mama positivo de receptor de estrógeno, câncer de mama metastático, câncer de mama luminal A, câncer de mama luminal B, câncer de mama Her2-negativo, câncer de mama HER2-positivo ou negativo, progesterona câncer negativo de receptor de mama, câncer de mama positivo de receptor de progesterona, câncer de mama recorrente, tumores carcinoides, câncer cervical, colangiocarcinoma, condrossarcoma, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogenosa crônica (CML), câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo, melanoma cutâneo, astrocitoma difuso, carcinoma dutal in situ (DCIS), câncer endometrial, ependimoma, sarcoma epitelioide, câncer esofageal, sarcoma de Ewing, câncer do duto biliar extra- hepático, câncer de olho, câncer do tubo falopiano, fibrossarcoma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, câncer gastrintestinal, câncer carcinoide gastrintestinal, tumores do estroma gastrintestinal (GIST), glioblastoma multiforme de tumor de célula germinativa (GBM), glioma, leucemia de célula capilar, câncer de cabeça e pescoço, hemangioendotelioma, linfoma de Hodgkin, câncer hipofaringeal, carcinoma dutal infiltrante (IDC), carcinoma lobular infiltrante (ILO), câncer de mama inflamatório (IBC), câncer intestinal, câncer do duto biliar intra-hepático, câncer de mama invasivo/infiltrante, câncer de célula de Ilhota, câncer de queixo, sarcoma de Kaposi, câncer renal, câncer laringeal, leiomiossarcoma, leptomeningeal metastases, leucemia, câncer de lábio, lipossarcoma, câncer hepático, carcinoma lobular in situ, astrocitoma de baixo grau, câncer pulmonar, câncer de linfonodo, linfoma, câncer de mama masculino, carcinoma medular,

meduloblastoma, melanoma, meningioma, carcinoma de célula de Merkel, condrossarcoma mesenquimal, mesenquimoso, câncer de mama metastático de mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático de melanoma metastático, gliomas mistos, teratoma monodérmico, carcinoma mucinoso de câncer de boca, melanoma da mucosa, mieloma múltiplo, Micose fungoide, síndrome mielodisplástica, câncer da cavidade nasal, câncer nasofaringeal, câncer de pescoço, neuroblastoma, tumores neuroendócrinos (NETs), linfoma não Hodgkin, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), câncer de célula tipo grão de aveia, câncer oculari melanoma ocular, oligodendroglioma, câncer oral, câncer da cavidade oral, câncer orofaringeal, sarcoma osteogênico, osteossarcoma, câncer de ovário, tumor de célula germinativa ovariano de câncer epitelial ovariano, carcinoma peritoneal primário ovariano, tumor do estroma do cordão sexual ovariano, doença de Paget, câncer pancreático, carcinoma papilar, câncer do seio paranasal, câncer da paratireoide, câncer pélvico, câncer peniano, câncer do nervo periférico, câncer peritoneal, câncer faringeal, fenocromocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor da região pineal, pineoblastoma, câncer da glândula pituitária, linfoma sistema do nervoso central primário (CNS), câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de célula renal, câncer da pélvis renal, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma de tecido macio, sarcoma ósseo, sarcoma, câncer, câncer de pele, câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer do intestino delgado, câncer espinhal, câncer da coluna espinhal, câncer da corda espinhal, carcinoma de célula escamosa, câncer de estômago, sarcoma sinovial linfoma de célula T, câncer testicular, câncer de garganta, carcinoma timoma/tímico, câncer da tireoide, câncer da língua, câncer de amígdala, câncer de célula transicional, câncer tubal, carcinoma tubular, câncer não diagnosticado, câncer de útero, câncer uretral, adenocarcinoma uterino, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, leucemia linfoblástica da linhagem de célula T aguda (T-ALL), linhagem de célula T linfoma linfoblástico (T-LL), linfoma de célula T periférico, leucemia de célula T de adulto, linfomas Pré-B ALL, Pré-B, linfoma de célula B grande, Burkitts linfoma, ALL de célula B, ALL positiva de cromossomo da Filadélfia, CML positiva de cromossomo da Filadélfia, leucemia mielomonocítica Juvenil (JMML), leucemia promielocítica aguda (um subtipo de AML), leucemia linfocítica granular grande, leucemia crônica de célula T de adulto, linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular; linfoma de Tecido Linfático Associado a Mucosa (MALT), linfoma linfocítico de célula pequena, linfoma de célula B grande do mediastino, linfoma de célula B de zona marginal nodal (NMZL); linfoma da zona marginal esplênica (SMZL); linfoma de célula B grande intravascular; linfoma de efusão primária; ou granulomatose linfomatoide; “leucemia prolinfocítica de célula B; linfoma esplênico/leucemia, não classificável, linfoma de célula B pequena de polpa vermelha difuso esplênico; linfoma linfoplasmacítico; doenças de cadeia pesada, por exemplo, doença de cadeia pesada Alfa, doença de cadeia pesada Gama, doença de cadeia pesada Mu, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma solitário de ósseo; plasmacitoma extraósseo; linfoma cutâneo de centro de folículo primário, linfoma de célula B grande rico em célula T/histócito, DLBCL associado com inflamação crônica; vírus de Epstein-Barr (EB V)+ DLBCL do idoso; linfoma de célula B grande primário do mediastino (tímico), DLBCL cutâneo primário, ALK+ linfoma de célula B grande, tipo perna, linfoma plasmablástico; linfoma de célula B grande que origina em multicêntrico associado com HHV38, doença de Castleman; linfoma de célula B, não classificável, com recursos intermediários entre linfoma difuso de célula B grande, ou linfoma de célula B, não classificável, com recursos intermediários entre linfoma difuso de célula B grande e linfoma de Hodgkin clássico.

[00120] Em um outro aspecto, um método para aumentar expressão de BIM (por exemplo, expressão de BCLC2L11) é provido para induzir apoptose

43 /120 em uma célula compreendendo colocar um composto da presente invenção ou uma composição, sal, análogo isotópico, ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em contato com a célula. Em certas modalidades, o método é um método in vitro. Em certas modalidades, o método é um método in vivo. Expressão de BCL2L11 é rigorosamente regulada em uma célula. BCL2L11 codifica para BIM, uma proteína proapoptótica. BCL2L1I1 é infrarregulado em muitos cânceres e BIM é inibido em muitos cânceres, incluindo leucemia mielocítica crônica (CML) e câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC) e esta supressão de expressão de BCL2L11 pode conferir resistência a inibidores de tirosina quinase. Vide, por exemplo, Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528.

[00121] Ainda em um outro aspecto, um método para tratar uma condição associada com angiogênese é provido, tais como, por exemplo, uma condição diabética (por exemplo, retinopatia diabética), uma condição inflamatória (por exemplo, artrite reumatoide), degeneração macular, obesidade, aterosclerose, ou um distúrbio proliferativo, compreendendo administrar a um sujeito que necessita do mesmo um composto da presente invenção ou uma composição, sal, análogo isotópico, ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00122] Em certas modalidades, a condição associada com angiogênese é degeneração macular. Em certas modalidades, é provido um método para tratar degeneração macular compreendendo administrar a um sujeito que necessita do mesmo um composto da presente invenção ou uma composição, sal, análogo isotópico, ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00123] Em certas modalidades, a condição associada com angiogênese é obesidade. Como usado aqui, “obesidade” e “obeso” como usado aqui, se referem a obesidade classe 1, obesidade classe II, obesidade classe III e pré-obesidade (por exemplo, estando “acima do peso”) como

44 / 120 definido pela Organização Mundial de Saúde. Em certas modalidades, um método para tratar obesidade é provido compreendendo administrar a um sujeito que necessita do mesmo um composto da presente invenção ou uma composição, sal, análogo isotópico, ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00124] Em certas modalidades, a condição associada com angiogênese é aterosclerose. Em certas modalidades, é provido um método para tratar aterosclerose compreendendo administrar a um sujeito que necessita do mesmo um composto da presente invenção ou uma composição, sal, análogo isotópico, ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00125] Em certas modalidades, a condição associada com angiogênese é um distúrbio proliferativo. Em certas modalidades, é provido um método para tratar um distúrbio proliferativo compreendendo administrar a um sujeito que necessita do mesmo um composto da presente invenção ou uma composição, sal, análogo isotópico, ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00126] Em uma modalidade alternativa, a Forma A ou D do Composto 2 é administrada em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio proliferativo.

[00127] Em uma outra modalidade alternativa, a Forma C, E, G, ou H do Composto 2 é administrada em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio proliferativo. Métodos para Reduzir os Efeitos Colaterais Relacionados a Quimioterapia

[00128] Em certas modalidades, a Forma B do Composto 2 isolada da presente invenção diminui o efeito da toxicidade do agente quimioterapêutico em células saudáveis dependentes de replicação de CDKA4/6, tais como células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras hematopoiéticas (juntas

45 /120 referidas como HSPCs), e/ou células epiteliais renais, em sujeitos tipicamente humanos, que serão, estão sendo, ou foram expostos ao agente quimioterapêutico (tipicamente um agente causador de dano de DNA).

[00129] Em uma modalidade, o sujeito foi expostos a um agente quimioterapêutico, e, usando a Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui, as células saudáveis dependentes de replicação de CDKA4/6 do sujeito são colocadas em parada de G1 após a exposição a fim de mitigar, por exemplo, dano de DNA. Em uma modalidade, o composto é administrado pelo menos 42 hora, pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 7 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 10 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 14 horas, pelo menos 16 horas, pelo menos 18 horas, pelo menos 20 horas ou mais após a exposição do agente quimioterapêutico.

[00130] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada pode permitir intensificação da dose (por exemplo, mais terapia pode ser dada em um período de tempo fixado) em quimioterapias medicamente relacionadas, que traduzirão em melhor eficácia. Portanto, os métodos atualmente descritos podem resultar em regimes de quimioterapia que são menos tóxicos e mais eficazes.

[00131] Em algumas modalidades, o uso da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui pode resultar em efeitos fora do alvo reduzidos ou substancialmente nenhum, por exemplo, relacionados a inibição de quinases sem ser CDK4 e/ou CDK6 tal como CDK2. Além disso, em certas modalidades, o uso da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui não deve induzir parada de ciclo celular em células independentes de replicação de CDKA4/6.

[00132] Em algumas modalidades, o uso da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui reduz o risco de efeitos fora do alvo indesejáveis incluindo, mas não se limitando a toxicidade a longo prazo, efeitos

46 / 120 antioxidantes, e efeitos estrogênicos. Efeitos antioxidantes podem ser determinados por ensaios padrões conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto sem nenhum antioxidante significante é um composto que não remove significativamente radicais livres, tais como radicais de oxigênio. Os efeitos antioxidantes de um composto podem ser comparados a um composto com atividade antioxidante conhecida, tal como genisteína. Assim, um composto sem nenhuma atividade antioxidante significante pode ser um que tem menos que cerca de 2, 3, 5, 10, 30 ou 100 vezes atividade antioxidante com relação a genisteína. Atividades estrogênicas podem também ser determinadas por meio de ensaios conhecidos. Por exemplo, um composto não estrogênico é um que não se liga e ativa significativamente o receptor de estrógeno. Um composto que é substancialmente livre de efeitos estrogênicos pode ser um que tem menos que cerca de 2, 3, 5, 10, 20 ou 100 vezes atividade estrogênica com relação a um composto com atividade estrogênica, por exemplo, genisteína.

[00133] Em uma modalidade alternativa, a Forma A ou D do Composto 2 é administrada em uma quantidade eficaz para diminuir o efeito de toxicidade do agente quimioterapêutico em células saudáveis dependentes de replicação de CDKA4/6, tais como células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras hematopoiéticas (juntas referidas como HSPCs), e/ou células epiteliais renais, em sujeitos, tipicamente humanos, que serão, estão sendo, ou foram expostos ao agente quimioterapêutico (tipicamente um agente causador de dano de DNA).

[00134] Em uma modalidade alternativa, a Forma C, E, G, ou H do Composto 2 é administrada em uma quantidade eficaz para diminuir o efeito de toxicidade do agente quimioterapêutico em células saudáveis dependentes de replicação de CDKA4/6, tais como células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras hematopoiéticas (juntas referidas como HSPCs), e/ou células epiteliais renais, em sujeitos tipicamente humanos, que serão, estão sendo, ou

47 /120 foram expostos ao agente quimioterapêutico (tipicamente um agente causador de dano de DNA). Métodos para Tratar Proliferação Anormal de Células T, Células B, e/ou Células NK

[00135] Em certos aspectos, a invenção inclui o uso de uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada, ou seu sal, profármaco ou variante isotópica farmaceuticamente aceitáveis opcionalmente em uma composição farmacêutica, para tratar um hospedeiro, tipicamente um humano, com um câncer, tumor, condição hiperproliferativa ou um distúrbio inflamatório ou imune selecionados. A Forma B do Composto 2 é também ativa contra proliferação da célula T. Dado a escassez de fármacos para célula T cânceres e proliferação anormal, a identificação de tais usos representa um melhoria substancial na terapia médica para essas doenças.

[00136] Proliferação anormal de células T, células B, e/ou células NK pode resultar em uma ampla faixa de doenças tais como câncer, distúrbios proliferativos e doenças inflamatórias/imunes. Um hospedeiro, por exemplo, um humano, afligido com qualquer desses distúrbios pode ser tratado com uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada como descrito aqui para obter uma diminuição em sintomas (um agente paliativo) ou uma diminuição na doença subjacente (um agente modificador de doença).

[00137] Exemplos incluem linfoma de célula T ou célula NK, por exemplo, mas não se limitando a: linfoma periférico de célula T; linfoma de célula grande anaplástico, por exemplo, linfoma quinase anaplástico positivo (ALK), linfoma de célula grande anaplástico negativo ALK, ou linfoma cutâneo de célula grande anaplástico primário; linfoma angioimunoblástico; linfoma cutâneo de célula T, por exemplo, micose fungoide, síndrome de Sézary, linfoma cutâneo de célula grande anaplástico primário, distúrbio linfoproliferativo cutâneo de célula T CD30+ primário; linfoma cutâneo de célula T citotóxica CD8+ epidermotrópico agressivo primário; linfoma

48 / 120 cutâneo de célula T gama-delta primário; linfoma cutâneo de célula T CD4+pequena/média primário, e papulose linfomatoide; Leucemia/Linfoma de célula T de adulto (ATLL); linfoma de célula NK blástica; linfoma de célula T tipo enteropatia; Linfoma de célula T gama-delta Hematoesplênica; Linfoma Linfoblástico; Linfoma de NK Nasal/Células T; linfoma de células T relacionado ao tratamento; por exemplo, linfomas que aparecem após transplante de órgão sólido ou medula óssea; leucemia prolinfocítica de célula T; leucemia linfocítica granular de célula T grande; distúrbio linfoproliferativo crônico de células NK; leucemia de célula NK agressiva; doença linfoproliferativa sistêmica de célula T EBV+ da infância (associada com infecção por EBV ativa crônica); linfoma tipo Hydroa vacciniforme; leucemia/linfoma de célula T de adulto; linfoma de célula T associado com enteropatia; linfoma hepatoesplênico de célula T; ou linfoma de célula T tipo paniculite subcutânea.

[00138] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada como descrito aqui, ou seu sal, profármaco, ou variante isotópica pode ser usada em uma quantidade eficaz para tratar um hospedeiro, por exemplo, um humano, com um linfoma ou distúrbio de proliferação linfocítica ou mielocítica ou anormalidade. Por exemplo, a Forma B do Composto 2 isolada como descrito aqui pode ser administrada a um hospedeiro que sofre de um Linfoma de Hodgkin ou um Linfoma não Hodgkin. Por exemplo, o hospedeiro pode estar sofrendo de um Linfoma não Hodgkin tal como, mas não se limitando a: um Linfoma Relacionado a AIDS; Linfoma Anaplástico de Célula Grande; Linfoma Angioimunoblástico; Linfoma Blástico de Célula NK; Linfoma de Burkitt; Linfoma tipo Burkitt (Linfoma de Célula Pequena não Clivada); Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico Pequeno; Linfoma de Célula T Cutâneo e; Linfoma de Célula B Difuso; Linfoma de Célula T Tipo Enteropatia; Linfoma Folicular; Linfoma Hepatoesplênico de Célula T Gama- Delta; Linfoma Linfoblástico; Linfoma de Célula do Manto; Linfoma da

49 / 120 Marginal Zona; Linfoma de Célula T Nasal; Linfoma Pediátrico; Linfoma Periférico de Células T; Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central; Leucemias de Célula T; Linfomas Transformados; Linfoma de Células T Relacionado a Tratamento; ou Macroglobulinemia de Waldenstrom.

[00139] Alternativamente, a Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui, ou seu sal, profármaco, ou variante isotópica pode ser usada em uma quantidade eficaz para tratar um hospedeiro, por exemplo, um humano, com um Linfoma de Hodgkin, tais como, mas não se limitando a: Linfoma de Hodgkin Clássico de Esclerose Nodular (CHL); CHL de Celularidade Mista; CHL de Depleção de Linfócito; CHL rico em Linfócito; Linfoma de Hodgkin Predominante de Linfócito; ou HL Predominante de Linfócito Nodular.

[00140] Alternativamente, a Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui, ou seu sal, profármaco, ou variante isotópica pode ser usada em uma quantidade eficaz para tratar um hospedeiro, por exemplo, um humano com um linfoma de célula B específico ou distúrbio proliferativo tais como, mas não se limitando a: mieloma múltiplo; linfoma Difuso de célula B grande; linfoma Folicular; Linfoma de Tecido Linfático Associado a Mucosa (MALT); linfoma linfocítico de célula pequena;linfoma de célula B grande do mediastino; linfoma de célula B da zona marginal Nodal (NMZL); linfoma esplênico da zona marginal (SMZL); linfoma intravascular de célula B grande; linfoma primário de efusão; ou Linfomatoide; granulomatose leucemia prolinfocítica de célula B; leucemia de célula capilar; linfoma esplênico/leucemia, não classificável; linfoma difuso de célula B pequena de polpa vermelha esplênico; variante de leucemia de célula capilar; linfoma linfoplasmacítico; doenças de cadeia pesada, por exemplo, doença de cadeia pesada Alfa, doença de cadeia pesada Gama, doença de cadeia pesada Mu; mieloma de célula plasmática; plasmacitoma de ósseo solitário; plasmacitoma extraósseo; linfoma cutâneo de centro de folículo primário; linfoma de célula B grande rica em célula T/histiócito; DLBCL associado com inflamação crônica; vírus de Epstein-Barr (EBV)+ DLBCL de idoso; linfoma de célula B grande do mediastino primário (tímico); DLBCL cutâneo primário, tipo perna; ALK+ linfoma de célula B grande; linfoma plasmablástico; linfoma de célula B grande que origina multicêntrico associado com HHV38; doença de Castleman; linfoma de célula B, não classificável, com recursos intermediários entre linfoma difuso de célula B grande; ou linfoma de célula B, não classificável, com recursos intermediários entre linfoma difuso de célula B grande e linfoma de Hodgkin clássico.

[00141] Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui, ou seu sal, profármaco, ou variante isotópica pode ser usada em uma quantidade eficaz para tratar um hospedeiro, por exemplo, um humano com leucemia. Por exemplo, o hospedeiro pode estar sofrendo de um leucemia aguda ou crônica de uma origem linfocítica ou mielogenosa, tais como, mas não se limitando a: leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia mielogenosa aguda (AML); leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia mielogenosa crônica (CML); leucemia mielomonocítica juvenil (JMML); leucemia de célula capilar (HCL); leucemia promielocítica aguda (um subtipo de AML); leucemia linfocítica granular grande; ou leucemia crônica de célula T de adulto. Em uma modalidade, o paciente sofre de uma leucemia mielogenosa aguda, por exemplo, uma AML não diferenciada (MO); leucemia mieloblástica (Ml; com/sem maturação de célula mínima); leucemia mieloblástica (M2; com maturação de célula); leucemia promielocítica (variante de M3 ou M3 [M3V]); leucemia mielomonocítica (variante de M4 ou M4 com eosinofilia [M4E]); leucemia monocítica (M5); eritroleucemia (M6); ou leucemia megacarioblástica (M7).

[00142] Em uma modalidade alternativa, a Forma A ou D do Composto 2 é administrada em uma quantidade eficaz para tratar um hospedeiro, tipicamente um humano, com um câncer, tumor, condição hiperproliferativa ou um distúrbio inflamatório ou imune selecionados. Dado a escassez de fármacos para cânceres de célula T e proliferação anormal, a identificação de tais usos representa uma melhoria substancial na terapia médica para essas doenças.

[00143] Em uma modalidade alternativa, a Forma C, E, G, ou H do Composto 2 é administrada em uma quantidade eficaz para tratar um hospedeiro, tipicamente um humano, com um câncer, tumor, condição hiperproliferativa ou um distúrbio inflamatório ou imune selecionados. Dado a escassez de fármacos para cânceres de célula T e proliferação anormal, a identificação de tais usos representa uma melhoria substancial na terapia médica para essas doenças. Composições Farmacêuticas e Formas de Dosagem

[00144] A Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui, ou um sal, análogo isotópico, ou profármaco alternativo pode ser administrada em uma quantidade eficaz a um hospedeiro para tratar qualquer dos distúrbios descritos aqui usando qualquer abordagem adequada que obtém o resultado terapêutico desejado. A quantidade e cronometragem da Forma B do Composto 2 isolada administrada será, certamente, dependente do hospedeiro sendo tratado, das instruções do especialista médico supervisor, do curso da exposição, da maneira de administração, das propriedades farmacocinéticas do composto ativo particular, e do julgamento do prescrição do médico. Assim, em virtude da variabilidade hospedeiro para hospedeiro, as dosagens dadas a seguir são uma diretriz e o médico pode titular doses do composto para obter o tratamento que o médico considera apropriado para o hospedeiro. Considerando o grau de tratamento desejado, o médico pode equilibrar uma variedade de fatores tais como idade e peso do hospedeiro, presença de doença pré-existente, bem como presença de outras doenças.

[00145] A composição farmacêutica pode ser formulada como qualquer forma farmaceuticamente útil, por exemplo, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um emplastro transdérmico, um emplastro subcutâneo, um pó seco, um formulação para inalação, em um dispositivo médico, supositório, formulação bucal, ou sublingual. Algumas formas de dosagem, tais como comprimidos e cápsulas, são subdivididos em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado.

[00146] A dosagem terapeuticamente eficaz da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui será determinada pelo profissional de saúde dependendo da condição, tamanho e idade do paciente, bem como da via de distribuição. Em uma modalidade não limitada, uma dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 200 mg/kg tem eficácia terapêutica, com todos os pesos sendo calculados com base no peso do composto ativo. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser a quantidade da Forma B do Composto 2 isolada necessária para prover uma concentração de soro do composto ativo até cerca de 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 uM, 5 uM, 10 uM, 20 uM, 30 uM, ou 40 uM.

[00147] Em certas modalidades a composição farmacêutica é em uma forma de dosagem que contém de cerca de 0,1 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg do composto ativo e opcionalmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg da Forma B do Composto 2 isolada, medido alternativamente tanto como o composto ativo quanto seu sal, em uma forma de dosagem unitária. Exemplos de formas de dosagem com pelo menos 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 ou 750 mg de composto ativo, ou seu sal. A composição farmacêutica pode também incluir uma razão molar da Forma B do Composto 2 isolada e um agente ativo adicional, em uma razão que obtém os resultados desejados.

[00148] A Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui ou usada como descrito aqui pode ser administrada oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou pulverização, sublingualmente, por meio de implante, incluindo implante ocular, transdermicamente, por meio de administração bucal, retalmente, intramuscular, por inalação, intra-aortal, intracraniano, subdérmico, intraperitoneal, subcutâneo, transnada, sublingual, ou retal ou por outros meios, em formulações de dosagem unitária contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais.

[00149] De acordo com os métodos atualmente descritos, uma administração oral pode ser em qualquer forma desejada na qual a Forma B do Composto 2 isolada é estável como um sólido. Em certas modalidades, a Forma B do Composto 2 isolada é distribuída em um micropartícula ou nanopartícula sólida. Quando administrada através de inalação a Forma B do Composto 2 isolada pode ser na forma de um pluralidade de partículas ou gotículas sólidas tendo qualquer tamanho de partícula desejado, e por exemplo, de cerca de 0,01, 0,1 ou 0,5 a cerca de 5, 10, 20 ou mais microns, e opcionalmente de cerca de | a cerca de 2 microns. A Forma B do Composto 2 isolada como descrita na presente invenção tem boas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, por exemplo, quando administrada pelas vias orais ou intravenosas.

[00150] As formulações farmacêuticas podem compreender a Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável alternativo da mesma, em qualquer carreador farmaceuticamente aceitável.

[00151] Carreadores incluem excipientes e diluentes e devem ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para tomá-los adequados para administração ao paciente sendo tratado. O carreador pode ser inerte ou ele pode possuir seus próprios benefícios farmacêuticos. A quantidade de carreador empregada junto com o composto é suficiente para prover uma quantidade prática de material para administração por dose

54 /120 unitária do composto.

[00152] Classes de carreadores incluem, mas são se limitando a ligantes, agentes de tamponamento, agentes colorantes, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, flavorizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos, agentes de formação de comprimido, e agentes umectantes. Alguns carreadores podem ser listados em mais que uma classe, por exemplo, óleo vegetal pode ser usado como um lubrificante em algumas formulações e um diluente em outras. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem açúcares, amidos, celuloses, tragacanto pulverizado, malte, gelatina; talco, e óleos vegetais. Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica que não interferem substancialmente na atividade do composto da presente invenção.

[00153] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições farmacêuticas podem ser na forma de forma sólida ou uma forma de dosagem semissólida que a Forma B do Composto 2 isolada é estável tal como, por exemplo, em comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, ou similares, preferivelmente em forma de dosagem unitária adequada para única administração de uma dosagem precisa. As composições incluirão uma quantidade eficaz do fármaco selecionado em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável e, além do mais, pode incluir outros agentes farmacêuticos, adjuvantes, diluentes, tampões, e similares.

[00154] Assim, as composições da descrição podem ser administradas como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. Para composições sólidas, convencional carreadores sólidos não tóxicos incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares.

[00155] Ainda em uma outra modalidade é o uso de excipientes intensificadores de permeação incluindo polímeros tai como: policátions (quitosana e seus derivados de amônio quaternário, poli-l-arginina, gelatina aminada); poliânions (N-carboximetil quitosana, ácido poli-acrílico); e, polímeros tiolados (carboximetil celulose-cisteína, policarbofil-cisteína, quitosana-tiobutilamidina, ácido quitosana-tioglicólico, conjugados quitosana- glutationa).

[00156] Para administração oral, a composição tomará geralmente a forma de um comprimido ou cápsula. Comprimidos e cápsulas são formas de administração oral preferidas. Comprimidos e cápsulas para uso oral podem incluir um ou mais carreadores comumente usados tais como lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Tipicamente, as composições da descrição podem ser combinadas com um carreador inerte farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral tais como lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, e agentes colorantes adequados podem também ser incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, —carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Lubrificantes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.

[00157] Além dos compostos ativos ou seus sais, as formulações farmacêuticas podem conter outros aditivos, tais como aditivos de ajuste de pH. Em particular, agentes de ajuste de pH úteis incluem ácidos, tal como ácido clorídrico, bases ou tampões, tais como lactato de sódio, acetato de sódio, fosfato sódico, citrato de sódio, borato de sódio, ou gluconato de sódio. Adicionalmente, as formulações podem conter conservantes antimicrobianos. Conservantes antimicrobianos úteis incluem metilparabeno, propilparabeno, e álcool benzílico. Um conservante antimicrobiano é tipicamente empregado quando as formulações são colocadas em um frasco projetado para uso de múltiplas doses. As formulações farmacêuticas descritas aqui pode ser liofilizadas usando técnicas bem conhecidas na técnica.

[00158] Para administração oral, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de um comprimido, pílula, cápsula, pó, e similares. Comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto com vários desintegrantes tais como amido (por exemplo, batata ou amido de tapioca) e certos silicatos complexos, junto com agentes de ligação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, e talco são frequentemente muito úteis para propósitos de formação de comprimido. Composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras.

[00159] Formulações farmacêuticas também são providas que provêm uma liberação controlada de um composto descrito aqui, incluindo através do uso de um polímero degradável, como conhecido na técnica.

[00160] A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” como usada aqui se refere aos sais que são, dentro do escopo de julgamento médico sólido, adequados para uso em contato com hospedeiros (por exemplo, hospedeiros humanos) sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e

57 /120 similares, compatível com uma razão benefício/risco razoável, e efetivo para seu uso pretendido, bem como a formas zwitteriônicas, onde possível, dos compostos da matéria do hospedeiro descrita no momento.

[00161] Em uma modalidade alternativa, a Forma mórfica B do Composto 2 não é um sal de HCl, mas é, em vez disso, um sal descrito a seguir.

[00162] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional descrito na Seção de Combinação a seguir é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal descrito a seguir.

[00163] Assim, o termo “sais” se refere aos sais de adição de ácido, inorgânico e orgânico relativamente não tóxicos, dos compostos atualmente descritos. Esses sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação final dos compostos, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado. Compostos básicos são capazes de formar uma ampla variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais de dição de ácido dos compostos básicos são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal da maneira convencional. A forma de base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre da maneira convencional. As formas de base livre podem diferir de suas respectivas formas de sal em certas propriedades físicas tal como solubilidade em solventes polares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tal como álcali e hidróxidos de metal alcalino terroso, ou de aminas orgânicas. Exemplos de metais usados como cátions, incluem, mas não se limitando a sódio, potássio, magnésio, cálcio, e similares. Exemplos de aminas adequadas incluem, mas não se limitando a N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, e procaína. Os sais de adição de base de compostos acídicos são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir o sal da maneira convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre podem diferir de suas respectivas formas de sal um pouco em certas propriedades físicas tal como solubilidade em solventes polares.

[00164] Sais podem ser preparados de sulfato de ácidos inorgânicos, pirossulfato, —bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono- hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto tais como cloridrato, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromidrato, iodridrato, fósforo, e similares. Sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato mesilato, gluco- heptonato, lactobionato, laurilsulfonato e isetionato, e similares. Sais podem também ser preparados de ácidos orgânicos, tal como mono- e diácidos carboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos substituídos com fenila, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. e similares. Sais representativos incluem acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanossulfonato, e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir cátions com base em álcali e metais alcalinos terrosos, tal como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina incluindo, mas não se limitando a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, —metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina,

59 /120 etilamina, e similares. Também contemplados são os sais de aminoácidos tais como arginato, gluconato, galacturonato, e similares. Vide, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, que está incorporado aqui pela referência.

[00165] Formulações “adequadas para administração retal são tipicamente apresentadas como supositórios de dose unitária. Essas podem ser preparadas misturando o composto ativo descrito com um ou mais carreadores sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e então modelando a mistura resultante.

[00166] Formulações adequadas para aplicação tópica na pele preferivelmente tomam a forma de um unguento, creme, loção, pasta, gel, pulverização, aerossol, ou óleo, que mantêm a estabilidade da Forma B do Composto 2 isolada. Carreadores que podem ser usados incluem geleia de petróleo, lanolina, polietileno glicóis, álcoois, intensificadores transdérmicos, e combinações de dois ou mais dos mesmos.

[00167] Formulações adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros discretos adaptados para permanecer em contato íntimo com a epiderme do recipiente por um período de tempo prolongado. Formulações adequadas para administração transdérmica podem também ser distribuídas por iontoforese (vide, por exemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) e tipicamente tomar a forma de uma solução aquosa opcionalmente tamponada do composto ativo. Em uma modalidade, emplastros ou dispositivos de microagulha são providos para distribuição de fármacos através ou dentro do tecido biológico, particularmente a pele. Os emplastros ou dispositivos de microagulha permitem distribuição de fármaco a taxas clinicamente relevantes através ou dentro da pele ou outras barreiras de tecido, com dano, dor, ou irritação mínima ou nenhuma no tecido.

[00168] Em uma modalidade alternativa, a Forma B do Composto 2 é um sal de HCl, por exemplo, um sal de monocloridrato, um sal de HCl com cerca de 1 unidade de cloridrato por unidade do Composto 2, cerca de 1,5 unidade de cloridrato por unidade do Composto 2, ou cerca de 2 unidades de cloridrato por unidade do Composto 2.

[00169] Em uma modalidade, “cerca de” significa +1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, ou 10%. Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 tem cerca de 2 íons de HCI por molécula do Composto 2.

[00170] Formulações adequadas para administração nos pulmões podem ser distribuídas por uma ampla faixa de inaladores de pó seco de dose única/múltipla acionados por respiração passiva e acionado por potência ativa (DPI. Os dispositivos mais comumente usados para distribuição respiratória incluem nebulizadores, inaladores de dose medida, e inaladores de pó seco. Diversos tipos de nebulizadores são disponíveis, incluindo nebulizadores a jato, nebulizadores ultrassônicos e nebulizadores de membrana. A seleção de um dispositivo adequado de distribuição no pulmão depende de parâmetros, tais como natureza do fármaco e sua formulação, do sítio de ação, e patofisiologia do pulmão. Terapia de Combinação

[00171] A Forma isolada mórfica B do Composto 2 pode ser usada em uma quantidade eficaz sozinha ou em combinação com um outro composto da presente invenção ou um outro agente bioativo para tratar um hospedeiro tal como um humano com um distúrbio como descrito aqui.

[00172] A Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui pode ser usada em uma quantidade eficaz sozinha ou em combinação com um outro composto da presente invenção ou um outro agente bioativo para tratar um hospedeiro tal como um humano com um distúrbio como descrito aqui.

[00173] A expressão “agente bioativo” é usada para descrever um agente, sem ser o composto selecionado de acordo com a presente invenção, que pode ser usado em combinação ou alternação com um composto da presente invenção para obter um resultado desejado de terapia. Em uma modalidade, o composto da presente invenção e o agente bioativo são administrados de uma maneira tal que eles fiquem ativos in vivo durante períodos de tempo, por exemplo, de sobreposição, têm período de tempo de sobreposição Cmax, Tmax, AUC ou outro parâmetro farmacocinético. Em uma outra modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada e o agente bioativo são administrados a um hospedeiro que necessita dos mesmos que não têm parâmetro farmacocinético de sobreposição, entretanto, um tem um impacto terapêutico na eficácia terapêutica do outro.

[00174] Em um aspecto dessa modalidade, o agente bioativo é um imunomodulador, incluindo mas não se limitando a um inibidor de ponto de verificação, incluindo como exemplos não limitantes, um inibidor de PD-I, inibidor de PD-L1, inibidor de PD-L2, inibidor de CTLA-4, inibidor de LAG- 3, inibidor de TIM-3, supressor de Ig do domínio V de inibidores de ativação de célula T (VISTA), molécula pequena, peptídeo, nucleotídeo, ou outro inibidor. Em certos aspectos, o imunomodulador é um anticorpo, tal como um anticorpo monoclonal.

[00175] Inibidores de PD-1 que bloqueiam a interação de PD-1 e PD- L1 ligando ao receptor de PD-1, e por sua vez inibem supressão imune incluem, por exemplo, nivolumabe (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), pidilizumab, AMP-224 (AstraZeneca and MedImune), PF-06801591 (Pfizer), MEDIO680 (AstraZeneca), PDRO01 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicina Company and Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), e o inibidor de PD-LI/VISTA CA-170 (Curis Inc.). Inibidores de PD-L1 que bloqueiam a interação de PD-1 e PD-L1 ligando ao receptor de PD-L1, e por sua vez inibem supressão imune, incluem por exemplo, atezolizumab (Tecentriq), durvalumabe (AstraZeneca and MedImune), KN035 (Alfamab), e BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb). Inibidores de ponto de verificação de CTLA-4 que ligam a CTLA-4 e inibem supressão imune incluem, mas não se limitando a ipilimumab, tremelimumab (AstraZeneca and MedImune), AGENI884 e AGEN2041 (Agenus). Inibidores de ponto de verificação de LAG-3, incluem, mas não se limitando a BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), GSK2831781 (GlaxoSmithKlina), IMP321 (Prima BioMed), LAGS25 (Novartis), e o inibidor MGDO013 duplo de PD-1 e LAG-3 (MacroGenics). Um exemplo de um inibidor de TIM-3 é TSR-022 (Tesaro).

[00176] Ainda em uma outra modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada como descrita aqui pode ser administrada em uma quantidade eficaz para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino tais como câncer de mama, ovariano, endométrio, ou uterino, em combinação ou alternação com uma quantidade eficaz de um inibidor de estrógeno incluindo mas não se limitando a um SERM (modulador de receptor de estrógeno seletivo), um SERD (degradador do receptor de estrógeno seletivo), um degradador do receptor de estrógeno completo, ou uma outra forma de antagonista ou agonista de estrógeno parcial ou completo. Antiestrógenos parciais como raloxifeno e tamoxifeno retêm alguns efeitos tipo estrógeno, incluindo um estímulo tipo estrógeno de crescimento uterino, e também, em alguns casos, uma ação tipo estrógeno durante progressão de câncer de mama que estimula realmente crescimento de tumor. Ao contrário, fulvestrant, um antiestrógeno completo, é livre de ação tipo estrógeno no útero e é efetivo em tumores resistentes a tamoxifeno. Exemplos não limitantes de compostos antiestrógenos são providos em WO 2014/19176 concedida a Astra Zeneca, WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132 e US2013/0178445 concedida a Olema Pharmaceuticals, e Patentes U.S. Nos. 9.078.871,

8.853.423 e 8.703.810, bem como US 2015/0005286, WO 2014/205136 e WO 2014/205138. Exemplos adicionais não limitantes de compostos antiestrógenos incluem: SERMS tal como anordrina, bazedoxifeno, broparestriol, clorotrianiseno, citrato de clomifeno, ciclofenila, lasofoxifeno,

ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, e fulvestrant; inibidores de aromatase tais como aminoglutetimida, testolactona, anastrozol, exemestano, fadrozol, formestano, e letrozol; e antigonadotropinas tais como leuprorelina, cetrorelix, alilestrenol, cloromadinona acetato, acetato de ciproterona, acetato de delmadinona, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de nomegestrol, acetato de noretisterona, progesterona, e espironolactona. Outros ligantes estrogênicos que podem ser usados de acordo com a presente invenção são descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.418.068,

5.478.847, 5.393.763 e 5.457.117, WO2011/156518, Patentes US Nos.

8.455.534 e 8.299.112. Patentes U.S. Nos. 9.078.871; 8.853.423; 8.703.810, US 2015/0005286 e WO 2014/205138, US2016/0175289, US2015/0258080, WO 2014/191726, WO 2012/084711, WO 2002/013802, WO 2002/004418, WO 2002/003992, WO 2002/003991, WO 2002/003990, WO 2002/003989, WO 2002/003988, WO 2002/003986, WO 2002/003977, WO 2002/003976, WO 2002/003975, WO 2006/078834, US 6821989, US 2002/0128276, US 6777424, US 2002/0016340, US 6326392, US 6756401, US 2002/0013327, US 6512002, US 6632834, US 2001/0056099, US 6583170, US 6479535, WO 1999/024027, US 6005102, EP 0802184, US 5998402, US 5780497, US 5880137, WO 2012/048058 e WO 2007/087684.

[00177] Em uma outra modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui pode ser administrada em uma quantidade eficaz para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo masculino tal como câncer de próstata ou testicular, em combinação ou alternação com uma quantidade eficaz de um inibidor de andrógeno (tal como testosterona) incluindo mas não se limitando a um modulador do receptor de andrógeno seletivo, um degradador do receptor de andrógeno seletivo, um degradador do receptor de andrógeno completo, ou uma outra forma de antagonista de andrógeno parcial ou completo. Em uma modalidade, o câncer de próstata ou testicular é resistente a andrógeno. Exemplos não limitantes de compostos

64 / 120 antiandrógenos são providos em WO 2011/156518 e Patentes US Nos.

8.455.534 e 8.299.112. Exemplos não limitantes adicionais de compostos antiandrógeno incluem: enzalutamida, apalutamida, acetato de ciproterona, acetato clormadinona, espironolactona, canrenona, drospirenona, cetoconazol, topilutamida, acetato de abiraterona, e cimetidina.

[00178] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo masculino.

[00179] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de acetato de abiraterona (Zytiga) para o tratamento de câncer de próstata.

[00180] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de enzalutamida para o tratamento de câncer de próstata.

[00181] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de ALK. Exemplos de inibidores de ALK incluem, mas são se limitando a Crizotinibe, Alectinib, ceritinib, TAE684 (NVP-TAE684), GSK1838705A, AZD3463, ASP3026, PF-06463922, entrectinibe (RKXDX-101), e AP26113.

[00182] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de EGFR. Exemplos de inibidores de EGFR incluem erlotinibe (Tarceva), gefitinibe (Iressa), afatinibe (Gilotrif), rociletinibe (CO-1686), osimertinibe (Tagrisso), olmutinibe (Olita), naquotinibe (ASP8273), nazartinibe (EGF816), PF-06747775 (Pfizer), icotinibe (BPI-2009), neratinibe (HKI-272; PB272); avitinibe (ACO010), EAIO45, tarloxotinibe (TH-4000; PR-610), PF-06459988 (Pfizer), tesevatinibe (XL647; EXEL-7647; KD-019), transtiniby, WZ-3146, WZ8040, CNX-2006, dacomitinibe (PF-00299804; Pfizer), brigatinibe (Alunbrig), lorlatinib, e PF-06747775 (PF7775).

[00183] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do

Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dimaleato de afatinibe (Gilotrif) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00184] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alectinibe (Alecensa) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00185] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ceritinibe (Zykadia) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00186] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de crizotinibe (Xalkori) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00187] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de osimertinibe (Tagrisso) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00188] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de brigatinibe (Alunbrig) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00189] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de lorlatinibe para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00190] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de HER-

2. Exemplos de inibidores de HER-2 incluem trastuzumabe, lapatinib, ado- trastuzumabe emtansina, e Pertuzumabe.

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[00191] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ditosilato de lapatinibe para o tratamento de câncer de mama.

[00192] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ditosilato de lapatinibe para o tratamento de câncer de mama HER2+.

[00193] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de PF7775 para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00194] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de CD20. Exemplos de inibidores de CD20 incluem obinutuzumab, rituximab, fatumumab, ibritumomab, tositumomab, e ocrelizumab.

[00195] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de JAK3. Exemplos de inibidores de JAK3 incluem tasocitinib.

[00196] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de BCL-

2. Exemplos de inibidores de BCL-2 incluem venetoclax, ABT-199 (4-[4-[[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]Jmetil Jpiperazin-1-il]-N-[[3-nitro- 4-[[(tetraidro-2H-piran-4-il)]metil Jamino]fenil Jsulfonil]-2-[(IH- pirrol[2,3- b]piridin-5-il)óxi]lbenzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4- clorofenil)fenil Jmetil]piperazin-1-i1]-N-[4-[[(2R)-4-(dimetilamino)-1- fenilsulfanilbutan-2-11] amino]-3- nitrofenil]sulfonilbenzamida) (navitoclax), ABT-263 — ((R)-4-(4-((4'-cloro-4,4-dimethil-3,4,5,6-tetraidro-[1,]' -bifenil]-2- il)metil)piperazin-1-1l)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)- 3((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(57)-5-[(3,5- dimetil-IH-pirrol-2-il) metilideno]-4- metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanossulfônico))), 2-metóxi-antimicina A3, YCI37 (4-(4,9-dioxo-4,9-di-hidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-fenil éster), pogosina, 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etóxi-2-oxoetil)-4H- cromeno-3-carboxilato de etila, Nilotinibd3i, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-

67 /120 dimetiletil) fenil]Jsulfonil]fenil]-2,3,4-tri-hidróxi-S-[[2-(1- metiletil)fenil J]metil lbenzamida), Apogossypolona (ApoG2), HA14-1, ATIOI, sabutoclax, ácido gambógico, ou G3139 (Oblimersen).

[00197] Em um aspecto, um regime de tratamento é provido compreendendo a administração da Forma mórfica B do Composto 2 em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico adicional. As combinações descritas aqui podem ser administradas para efeito benéfico, aditivo, ou sinergístico no tratamento de distúrbios proliferativos celulares anormais.

[00198] Em modalidades específicas, o regime de tratamento inclui a administração da forma mórfica B do Composto 2 isolada em combinação com pelo menos um inibidor de quinase. Em uma modalidade, pelo menos um inibidor de quinase é selecionado de um inibidor de fosfoinositida 3-quinase (PI3K), um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK), ou um inibidor de tirosina quinase no baço (Syk), ou uma combinação dos mesmos.

[00199] Inibidores PI3k que podem ser usados na presente invenção são bem conhecidos. Exemplos de inibidores quinase PI3 incluem, mas são se limitando a Wortmannina, demetoxiviridina, perifosina, idelalisib, Pictilisib, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, e AEZS-136, duvelisib, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (Taselisib), (2-[4-[2-(2-Isopropil-5-metil- 1,2,4-triazol-3-11)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-il]Jpirazol- 1-11]-2-metilpropanamida), MLN-1117 ((2R)-1-Fenóxi-2-butanil hidrogênio (S)-metilfosfonato; ou Metil(oxo) ([(2R)-1-fenóxi-2-butanilJóxi Yfosfônio)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-metil-5-[2-(2,2,2-triflúor-1,1-dimetiletil)-4-piridinil]-2- tiazolil]-1,2-pirrolidinodicarboxamida), — GSK2126458 — (2,4-diflúor-N-(2- (metilóxi)-5-[4-(4-piridazinil)-6-quinolinil]-3-piridinil Ybenzenossulfonamida) (omipalisib), TGX-221 ((+)-7-metil-2-(morfolin-4-11)-9-(I-fenilaminoetil)- pirido[1,2-a]-pirimidin-4-a), GSK2636771 dicloridrato do ácido (2-metil-1-(2- metil-3-(trifluormetil)benzil)-6-morfolino-IH-benzo[d]imidazol-4-

68 / 120 carboxílico), KIN-193 ácido ((R)-2-((1-(7-metil-2-morfolino-4-0x0-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)eti)amino)benzoico), TGR-1202/RP5264, GS- 9820 ((S)- 1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-mono-hidroxipropano- | -a), GS-1101 (5S-flúor-3-fenil-2-([S)]-1-[9H-purin-6-ilamino]-propil)-3H- quinazolin-4-a), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5- dimetoxifenil)amino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metóxi-4 metilbenzamida), BAY80-6946 (2-amino-N-(7-metóxi-8-(3- morfolinopropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinaz), AS 252424 (5-[1-[5-(4- flúor-2-hidróxi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-ilideno]-tiazolidino-2,4-diona), CZ 24832 (5-(2-amino-8-flúor-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-N-terc- butilpiridina-3-sulfonamida), Buparlisib (5-[2,6-Di(4-morfolinil)-4- pirimidinil]-4-(trifluormetil)-2-piridinamina), GDC-0941 (2-(IH-Indazol-4-il)- 6-[[4-(metilsulfonil)- 1 -piperazinil Jmetil]-4-(4-morfolinil)tieno[3,2- dlpirimidina),), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-i1)-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6 il)metil)piperazin-1-11)-2-hidroxipropano-1- ona (também conhecido como RG7422)), SFI1I126 ((8S,14S,17S)-14- (carboximetil)-8-(3-guanidinopropil)-17-(hidroximetil)-3,6,9,12,15-pentaoxo- 1-(4-(4-0x0-8-fenil-AH-cromeno-2-il)morfolino-4-ium)-2-0xa-7,10,13,16- tetraazaoctadecan-18-oato), PF-05212384 (N-[4-[[4-(Dimetilamino)-]- piperidinil|carbonil]fenil]-N'-[4-(4,6-di-4-morfolinil-],3,5-triazin-2- iDfenilJureia) (gedatolisib), LY3023414, BEZ235 (2-metil-2-(4-[3-metil-2- ox0-8-(quinolin-3-il1)-2,3-di-hidro-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-1- illfenil |propanenitrila) (dactolisib), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metóxi-4- metilbenzamida), e GSK1059615 (5-[[4-(4-Piridinil)-6-quinolinil]Jmetileno]- 2, 4-tiazolidenodiona), PX886 acetato de ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6- [[bis(prop-2-enil)amino]metilideno]-5-hidróxi-9-(metoximetil)-9a,11a- dimetil-1,4,7-trioxo-2,3,3a,9,10,1l-hexa-hidroindeno[4,5h]isocromeno- — 10-il] (também conhecido como sonolisib)) LY294002, AZD8186, PF-4989216,

69 / 120 pilaralisib, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS- 5584 (SB2343), CZC24832, TGI00-115, A66, YM201636, CAY 10505, PIK- 75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, voxtalisib, alpelisib, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, copanlisib (BAY 80- 6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3-metiladenina), AS- 252424, AS-604850, apitolisib (GDC-0980; RG7422), e as estruturas descritas em WO2014/071109. Em uma modalidade, a Forma B do Composto 2 isolada é combinada em uma forma de dosagem única com o inibidor de PIk3.

[00200] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisib para o tratamento de tumores sólidos.

[00201] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisib para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino.

[00202] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de alpelisib para o tratamento de câncer de mama.

[00203] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de copanlisib (Aligopa) para o tratamento de linfoma.

[00204] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de copanlisib (Aligopa) para o tratamento de linfoma folicular.

[00205] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de idelalisib (Zydelig) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica.

[00206] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do

Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de idelalisib (Zydelig) para o tratamento de linfoma não Hodgkin, incluindo linfoma não Hodgkin de célula B folicular ou linfoma linfocítico pequeno.

[00207] Inibidores BTK para uso na presente invenção são bem conhecidos. Exemplos de inibidores de BTK incluem ibrutinibe (também conhecido como PCI-32765)(Imbruvica!M)(1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenóxi- fenil)pirazol[3,4-d]pirimidin-1-ilJpiperidin-1-il]prop-2-en-1-ona), inibidores a base de dianilinopirimidina tais como AVL-101 e AVL-291/292 (N-(3-((5- flúor-2-((4-(2-metoxietóxi)fenil)Jamino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida) (Avila Terapêuticos) (vide Relatório Descritivo de Patente US No 2011/0117073, incorporado aqui na sua íntegra), Dasatinibe ([N-(2-cloro-6- metilfenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietilpiperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- ilamino)tiazol-S-carboxamidal, LFM-AI3 (alfa-ciano-beta-hidróxi-beta- metil-N-(2,5-ibromofenil) propenamida), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4- dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazin-2- 11)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida], CGI-560 4- (terc-butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)benzamida, CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4- carbonil)fenil)amino)-5-0x0-4,5-di-hidropirazin-2-il)fenil)benzamida), CNX- 774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluorpirimidin-2-11)amino)fenóxi)- N-metilpicolinamida), CTAO56 (7-benzil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(4- (piridin-4-il)fenil)- 1 H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6(5H)-a), GDC-0834 ((R)- N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenil)Jamino)-4-metil-5-0x0-4,5- di-hidropirazin-2-11)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-2- carboxamida), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2- iDfenil)amino)-4-metil-5-oxo-4,5-di-hidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7- tetraidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals), PRTO62607 cloridrato de (4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenil)Jamino)-2-(((1R,28)-2-aminociclo-hexil)amino)pirimidina-5-

carboxamida), QL-47 —(1-(1-acriloilindolin-6-i1)-9-(1-metil-1H-pirazol-4- il)benzo[h][1,6]naftiridin-2(1H)-a), e RN486 (6-ciclopropil-8-flúor-2-(2- hidroximetil-3-(1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-]1-il)-piridin-2-ilamino]-6- oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-11)-fenil) -2H-isoquinolin-1-ona), e outras moléculas capazes de inibir atividade de BTK, por exemplo, aqueles inibidores de BTK descritos em Akinlolho et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59, cuja íntegra está incorporada aqui pela referência. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada é combinada em uma forma de dosagem única com o inibidor de BTK.

[00208] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ibrutinibe (Imbruvica) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica.

[00209] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ibrutinibe (Imbruvica) para o tratamento de linfoma, incluindo linfoma linfocítico pequeno, linfoma de célula do manto, linfoma da zona marginal, ou macroglobulinemia de Waldenstrôm.

[00210] Inibidores Syk para uso na presente invenção são bem conhecidos, e incluem, por exemplo, Cerdulatinibe (4-(ciclopropilamino)-2- ((4-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)fenil Jamino)pirimidina-S-carboxamida), entospletinibe (6-(1H-indazol-6-11)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-amina), fostamatinibe (di-hidrogenofosfato de [6-([5-flúor-2- [(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil jamino)-2,2-dimetil-3-0x0-2,3-di- hidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-il]metila)),) sal de dissódio de fostamatinibe (sódio (6-((5-flúor-2-((3,4,5-trimetoxifenil)amino)pirimidin-4- il)amino)-2,2-dimetil-3-0x0-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4(3H)-il)metil fosfato), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin-5- ilamino)-nicotinamida HCI), RO9021 (amida do ácido 6-[(1R,2S)-2-amino- ciclo-hexilamino]-4-(5,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-piridazina-3-carboxílico),

imatinibe (Gleevac; 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]--N-(4-metil-3-([[4- (piridin-3-il)pirimidin-2-ilJamino Yfenil)benzamida), estaurosporina, GSK143 (2-((BR,4R)-3-aminotetraidro-2H-piran-4-11)amino)-4-(p-

tolilamino)pirimidina-5-carboxamida), PP2 (1-(terc-butil)-3-(4-clorofenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina), PRT-060318 (2-(((1R,28)-2- aminociclo-hexil)amino)-4-(m-tolilamino)pirimidina-S-carboxamida), PRT- 062607 (cloridrato de 4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenil)Jamino)-2-(((1R,28)-2- aminociclo-hexil)amino)pirimidina-S-carboxamida), R112 (3,3 -((5- fluorpirimidina-2,4-di-il)bis(azanedi-il))difenol), R348 (3-etil-4- metilpiridina), R406 (6-((5-flúor-2-((3,4,5-trimetoxifenil )Jamino)pirimidin-4- il)amino)-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3(4H)-a), piceatannol (3- hidroxirresveratol), YM193306 (vide Singh er al Descoberta e Desenvolvimento de Inibidores de Tirosina Quinase do Baço (SYK), J.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643), 7-azaindol, piceatannol, ER-27319 (vide Singh et al.

Descoberta e Desenvolvimento de Inibidores de Tirosina Quinase do Baço (SYK), J.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), o Composto D (vide Singh et al.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados nas suas Íntegras aqui), PRTO60318 (vide Singh er al.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), luteolina (vide Singh et al.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), apigenina (vide Singh et al.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), quercetina (vide Singh er al.

Med.

Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), fisetina (vide Singh et al.

Descoberta e Desenvolvimento de Inibidores de Tirosina Quinase do Baço (SYK), J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), miricetina (vide Singh et al. Descoberta e Desenvolvimento de Inibidores de Tirosina Quinase do Baço (SYK), J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui), morina (vide Singh et al. Descoberta e Desenvolvimento de Inibidores de Tirosina Quinase do Baço (SYK), J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643 incorporados na sua Íntegra aqui). Em uma modalidade uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada é combinada em uma forma de dosagem única com o inibidor de Syk.

[00211] Em uma modalidade, pelo menos um agente quimioterapêutico adicional é um inibidor de morte celular de proteína -1 (PD-1). Inibidores de PD-1 são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, nivolumabe (BMS), pembrolizumab — (Merck), pidilizumab — (CureTech/Teva), AMP-244 (Amplimune/GSK), BMS-936559 (BMS), e MEDI4736 (Roche/Genentech). Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada é combinada em uma forma de dosagem única com o inibidor de PD-

L

[00212] Em uma modalidade alternativa, a Forma mórfica A ou D isolada do Composto 2 pode ser usada em uma quantidade eficaz sozinha ou em combinação com um outro composto da presente invenção ou um outro agente bioativo para tratar um hospedeiro tal como um humano com um distúrbio como descrito aqui.

[00213] Em uma modalidade, pelo menos um agente quimioterapêutico adicional é um inibidor de proteína do linfoma de célula B 2 (Bcl-2). Inibidores de BCL-2 são conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1- il]Jmetil]piperazin-1-11]-N-[[3-nitro-4-[[(tetraidro-2H-piran-4- iDmetilJamino]fenil]sulfonil]-2-[(IH- pirrol[2,3-b]piridin-5-il)óxi]lbenzamida),

ABT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil Jmetil piperazin-1-il]-N-[4- [[(2R)-4- (dimetilamino)-1-fenilsulfanilbutan-2-i1] amino]-3- nitrofenil]sulfonilbenzamida), ABT-263 — ((R)-4-(4-((4 -cloro-4,4-dimetil- 3,4,5,6-tetraidro-[1,1' -bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-morfolino- 1-(feniltio)butan-2-il)amino)- 3((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5- dimetil-IH-pirrol-2-il) metilideno]-4- metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanossulfônico))), 2-metóxi-antimicina A3, YCI37 (4-(4,9-dioxo-4,9-di-hidronafto[2,3-d]tiazol-2-ilamino)-fenil éster), pogosina, 2-amino-6-bromo-4-(1-ciano-2-etóxi-2-oxoetil)-4H- cromeno-3-carboxilato de etila, Nilotinibd3i, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1- dimetiletil)fenilJsulfonil]fenil]-2,3,4-tri-hdróxi-5-[[2-(1- metiletil)fenil Jmetil lbenzamida), Apogossipolona (ApoG2), ou G3139 (Oblimersen). Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada é combinada em uma forma de dosagem única com pelo menos um inibidor de BCL-2.

[00214] Em uma modalidade, uma combinação descrita aqui pode ser combinada adicionalmente com uma terapêutica adicional para tratar o câncer. A segunda terapia pode ser um imunoterapia. Como discutido com mais detalhes a seguir, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada pode ser conjugada com um anticorpo, agente radioativo, ou outro agente de alvejamento que direciona o composto para a célula doente ou proliferando anormalmente. Em uma outra modalidade, a combinação é usada em combinação com um outro agente farmacêutico ou um biológico (por exemplo, um anticorpo) para aumentar a eficácia de tratamento com uma abordagem combinada ou uma sinergística. Em uma modalidade, a combinação pode ser usada com vacinação de célula T, que tipicamente envolve imunização com células T autorreativas inativadas para eliminar uma população de célula cancerígena como descrito aqui Em uma outra modalidade, a combinação é usada em combinação com um Engager de célula T biespecífica (BITE), que é um anticorpo projetado para se ligar simultaneamente a antígenos específicos em células T endógenas e células cancerígenas como descrito aqui, ligando os dois tipos de células.

[00215] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de MEK. Inibidores de MEK são bem conhecidos, e incluem, por exemplo, trametinib/GSK1120212 (N-(3-(3-ciclopropil-5-[(2-flúor-4-iodofenil)Jamino]- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-I(2H- il fenil)acetamida), selumetinibe (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-flúor-N-(2- hidroxietóxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertibe/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-di-hidroxipropil)-3-((2- flúor-4- iodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (1-((3,4- diflúor-2-[(2-flúor-4- iodofenil)amino]fenil |carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2- ilJazetidin-3-ol), refametinibe/BAY869766/RDEAI 19 (N-(3,4-diflúor-2-(2- flúor-4-iodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-di-hidroxipropil)ciclopropano- I-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]-3,4-diflúor-2- [(2-flúor-4-lodofenil )Jamino]- benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Di- hidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3- d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), MEKI62/ARRY438162 (5-[(4-bromo-2- fluorfenil)amino]-4-flúor-N-(2- hidroxietóxi)-1-metil-1 H-benzimidazol-6- carboxamida), RO05126766 B-[[3-flúor-2- (metilsulfamoilamino)-4- piridil Jmetil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromeno-2-a), WX-554, RO04987655/CH4987655 (3,4-diflúor-2-((2-flúor-4-iodofenil)Jamino)-N-(2- hidroxietóxi)-5-((3-0x0-1,2-oxazinan-2il)]Mmetil)benzamida), ou AZD$8330 (2- ((2-flúor-4-iodofenil )Jamino)-N-(2 hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamida), UO0126-EtOH, PDI84352 (CI-1040), GDC- 0623, BI-847325, cobimetiniby PD98059, BIX 02189, BIX 02188, binimetinib, SL-327, TAK-733, PD318088.

[00216] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do

Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de binimetinibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF e melanoma mutante NRAS.

[00217] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cobimetinibe (Cotellic) para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF e melanoma mutante NRAS.

[00218] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de binimetinibe para o tratamento de câncer de ovário.

[00219] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de selumetinibe para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00220] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de selumetinibe para o tratamento de câncer da tireoide.

[00221] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de câncer da tireoide.

[00222] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de melanoma.

[00223] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trametinibe (Mekinist) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00224] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de Raf. Inibidores de Raf são conhecidos e incluem, por exemplo, Vemurafinibe (N- [3-[[5-(4-clorofenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il|carbonil]-2,4-difluorfenil]-1-

propanesulfonamida), tosilato de sorafenibe (4-[4-[[4-cloro-3- (trifluormetil)fenil |carbamoilamino]fenóxi]-N-metilpiridina-2- carboxamida;4-metilbenzenossulfonato), AZ628 (3-(2-cianopropano-2-il)-N- (4-metil-3-(3-metil-4-0x0-3,4-di-hidroquinazolin-6-ilamino)fenil)benzamida), NVP-BHG712 (4-metil-3-(1-metil-6-(piridin-3-11)-1 H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluormetil)fenil)benzamida), RAF-265 (1- metil-5-[2-[5-(trifluormetil)-1 H-imidazol-2-il]piridin-4-ilJóxi-N-[4- (trifluormetil)fenil lbenzimidazol-2-amina), 2-bromoaldisina (2-bromo- 6,7-di-hidro-1H,5H-pirrol[2,3-c]azepina-4,8-diona), Inibidor de Quinase Raf IV (2-cloro-5-(2-fenil-S-(piridin-4-11)-1H-imidazol-4-il)fenol), N-óxido de Sorafenibe 1-óxido (4-[4-[[[[4-cloro- 3(trifluormetil)fenil JaMino]carbonil JaMino]fenóxi]-N-metil- 2piridinocarboxamida), PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265, AZ 628, SB590885, ZM336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496, LY3009120, e GX818 (Encorafenib).

[00225] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenib (Tafinlar) para o tratamento de câncer da tireoide.

[00226] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenib (Tafinlar) para o tratamento de melanoma.

[00227] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dabrafenib (Tafinlar) para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00228] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de encorafenib para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF.

[00229] Em uma modalidade, a terapia adicional é um anticorpo monoclonal (MAb). Alguns MAbs estimulam uma resposta imune que destrói células cancerígenas. Similares aos anticorpos produzidos naturalmente por células B, esses MAbs “revestem” a superfície da célula cancerígena, desencadeando sua destruição pelo sistema imune. Por exemplo, bevacizumab alveja fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma proteína secretada por células tumorais e outras células no microambiente do tumor que promove o desenvolvimento de vasos sanguíneos do tumor. Quando ligado a bevacizumab, VEGF não pode interagir com seu receptor celular, impedindo a sinalização que leva ao crescimento de novos vasos sanguíneos. Similarmente, cetuximab e panitumumab alvejam o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e trastuzumabe alveja o receptor do fator de crescimento epidérmico 2 de humano (HER-2). MAbs que ligam os receptores do fator de crescimento da superfície da célula impedem os receptores alvejados de enviar seus sinais promotores de crescimento normal. Eles podem também desencadear apoptose e ativar o sistema imune para destruir células tumorais.

[00230] Um outro grupo de MAbs terapêuticos de câncer são os imunoconjugados. Esses MAbs, que são algumas vezes chamados imunotoxinas ou conjugados anticorpo-fármaco, consistem de um anticorpo afixado a uma substância exterminadora de célula, tal como uma planta ou toxina bacteriana, um fármaco de quimioterapia, ou uma molécula radioativa. O anticorpo trava no seu antígeno específico na superfície de uma célula cancerígena, e a substância exterminadora de célula é tomada pela célula. MAbs conjugados aprovados pela FDA que funcionam dessa maneira incluem ado-trastuzumabe entansina, que alveja a molécula de HER-2 para distribuir o fármaco DMI, que inibe proliferação celular, a células metastáticas de câncer de mama expressando HER-2.

[00231] Imunoterapias com células T biologicamente modificadas para reconhecer células cancerígenas por meio de anticorpos biespecífica (bsAbs) ou receptores de antígeno quimérico (CARs) são abordagens com potencial para remover tanto dividindo quanto não dividindo/dividindo fracamente as subpopulações de células cancerígenas.

[00232] Anticorpos biespecíficos, reconhecendo simultaneamente antígeno alvo e um receptor de ativação na superfície de uma célula efetora imune, oferecem uma oportunidade de redirecionar células efetoras imunes para exterminar células cancerígenas. A outra abordagem é a geração de receptores de antígeno quimérico fundindo anticorpos extracelulares em domínios de sinalização intracelular. As células T biologicamente modificadas do receptor de antígeno quimérico são capazes de exterminar especificamente células tumorais de uma maneira independente de MHC.

[00233] Em algumas modalidades, a combinação pode ser administrada ao sujeito em combinação adicional com outros agentes quimioterapêuticos. Se conveniente, a combinação descrita aqui pode ser administrada ao mesmo tempo que um outro agente quimioterapêutico, a fim de simplificar o regime de tratamento. Em algumas modalidades, a combinação e o outro agente quimioterapêutico podem ser providos em uma única formulação. Em uma modalidade, o uso dos compostos descritos aqui é combinado em um regime terapêutico com outros agentes. Tais agentes podem incluir, mas não se limitando a tamoxifeno, midazolam, letrozol, bortezomib, anastrozol, goserelina, um inibidor de mTOR, um inibidores quinase de PI3, inibidores duplos de mTOR-PI3K, inibidores de MEK, inibidores de RAS, inibidores de ALK, inibidores de HSP (por exemplo, inibidores de HSP70 e HSP 90, ou uma combinação dos mesmos), Inibidores de BCL-2, compostos indutores apoptóticos, inibidores de AKT, incluindo mas não se limitando a MK-2206, GSK690693, Perifosina, (KRX-0401), GDC-0068, Triciribina, AZD5363, Honokiol, PF-04691502, e ipatasertib, Miltefosina; inibidores de PD-1l incluindo mas não se limitando a

80 /120 Nivolumabe, CT-011, MK-3475, BMS936558, e AMP-514 ou inibidores de FLT-3, incluindo mas não se limitando a P406, Dovitinibe, Quizartinibe (AC220), Amuvatinibe (MP-470), Tandutinibe (MLNS18), ENMD-2076, e KW-2449, ou combinações dos mesmos.

[00234] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ipatasertibe para o tratamento de câncer de mama, incluindo câncer de mama triplo negativo.

[00235] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de mTOR. Exemplos de inibidores de mTOR incluem, mas são se limitando a vistusertibe e rapamicina e seus análogos, everolimo (Afinitor), temsirolimo, ridaforolimo, sirolimo, e deforolimus. Exemplos de inibidores de MEK incluem, mas são se limitando a tametinibe/GSK1120212 (N-(3-(3- ciclopropil-5-[(2-flúor-4-iodofenil )Jamino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H-il enil)acetamida), selumetinob (6-(4- bromo-2-cloroanilino)-7-flúor-N-(2-hidroxietóxi)-3-metilbenzimidazol-5- carboxamida), pimasertibe/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-di- hidroxipropil)-3-((2-flúor-4-iodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC- 0973 (1-(13,4-diflúor-2-[(2-flúor-4- iodofenil)amino]fenil |carbonil)-3-[(2S)- piperidin-2-ilJazetidin-3-ol), refametinibe/BAY869766/RDEAII9 (N-(3,4- diflúor-2-(2-flúor-4-1odofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-di- hidroxipropil)ciclopropano-1 -sulfonamida), PD-0325901 (N-[2R)-2,3-Di- hidroxipropóxi]-3,4-diflúor-2-[(2-flúor-4-iodofenil Jamino]-benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Di-hidroxipropil)-6-flúor-5-(2-flúor-4-iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona), MEKI62/ARRY438162 (5- [(4-bromo-2-fluorfenil)Jamino]-4-flúor-N-(2-hidroxietóxi)-1-metil-1H- benzimidazol-6 carboxamida), R05126766 (3-[[3-flúor-2- (metilsulfamoilamino)-4-piridil Jmetil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromeno-2- a), WX-554, RO04987655/CH4987655 (3,4-diflúor-2-((2-flúor-4-

iodofenil)amino)-N-(2-hidroxietóxi)-5-((3-0x0-1,2-0xazinan-2 il)metil)benzamida), ou AZD8330 (2-((2-flúor-4-iodofenil)Jamino)-N-(2- hidroxietóxi)-1,5-dimetil-6-0xo0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida).

[00236] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de RAS. Exemplos de inibidores de RAS incluem, mas são se limitando a Reolisina e siG12D LODER.

[00237] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de ALK. Exemplos de inibidores de ALK incluem, mas são se limitando a Crizotinibe, AP26113, e LDK378.

[00238] Em uma modalidade, o agente bioativo é um inibidor de HSP. Inibidores de HSP incluem, mas são se limitando a Geldanamicina ou 17-N- Alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG), e Radicicol. Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é administrado em combinação com letrozol e/ou tamoxifeno. Outros agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com os compostos descritos aqui incluem, mas não se limitando a agentes quimioterapêuticos que não exigem atividade de ciclo celular para seu efeito antineoplástico.

[00239] Compostos Dbioativos adicionais incluem, por exemplo, everolimo, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, Pazopanibe, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN- 107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanibe, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidor de IGFR-TK, um anticorpo, anti-HGF um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de Map quinase (mek), um anticorpo de VEGF trap, pemetrexed, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulinay ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecan, tesmilifeno, oblimersen,

ticilimumab, ipilimumab, gossipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecan, ILI3-PE38QQR, INO 1001, TPdR, KRX-0402, lucantona, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5- fluoruracila, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, 5'-deóxi-5-fluoruridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PDO325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-Glutâmico, N-[4-[2- (2-amino-4,7-di-hidro-4-0x0-1H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)etillbenzoil]-, sal de dissódio, hepta-hidrato, camptotecina, labeled irinotecan marcado com PEG, tamoxifeno, toremifeno citrato, anastrazol, exemestano, letrozol, DES(dietilestilbestrol), — estradiol, — estrógeno, — estrógeno — conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)- indolil-quinolona, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetato de goserelina, acetato “de leuproliday, pamoato de triptorelinay acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP- 724714; TAK-165, HKI-272, erlotinibe, lapatanib, canertiniby, ABX-EGF anticorpo, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnib, BMS- 214662, tipifamnibe; amifostina, NVP-LAQ824, ácido suberoil analide hidroxâmico, ácido valpróico, tricostatina A, FK-228, SU1 1248, sorafenibe, KRN951, aminoglutetimida, arnsacrina, anagrelida, L-asparaginase, vacina contra — Bacillus Calmette-Guerina — (BCG), —adriamicina, bleomicina, buserelina, bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilstilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, Gleevec, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina,

plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, teniposídeo, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, Tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinóico, mostarda de fenilalanina, mostarda de uracila, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deo-oxiuridina, citosina arabinosídeo, 6-mecaptopurina, deoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecano, razoxina, marimastat, COL- 3, neovastat, BMS-275291, esqualamina, endostatina, SUS416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumabe, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, paclitaxel sem cremofor, docetaxel, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZKI86619, topotecano, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimo, —AP-23573, RADOOIl, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY 292696, LY 293684, LY 293646, wortmanina, ZM336372, L- 779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoietina, fator estimulante de colônia degranulócito, zolendronato, prednisona, cetuximab, fator estimulante de colônia de macrófago de granulócito, histrelina, interferon alfa-2a pequilado, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b peguilado, interferon alfa-2b, azacitidina, PEG-1-asparaginase, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácidos todo-transretinoicos, cetoconazol, interleucina-2, megestrol, globulina imune, mostarda de nitrogênio, — metilprednisolona, —ibrittumomab tiuxetano, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido arsênico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina lipossomal, Edwin-asparaginase, estrôncio 89, casopitant, netupitant, um receptor antagonista de NK-1I, palonossetron, aprepitanto, difen-hidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol,

84 /120 dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrona, ondansetrona, dolasetrona, tropisetrona, pegfilgrastim, eritropoietina, um anticorpo do receptor do fator de crescimento alfa derivado de plaqueta (PDGFR-o), epoetina alfa, darbepoetina alfa e misturas dos mesmos.

[00240] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui pode ser combinada com um inibidor de PARP selecionado de mono-hidrato de tosilato de niraparibe (Zejula), olaparibe (Lynparza), cansilato de rucaparibe (Rubraca), e talazoparibe.

[00241] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mono-hidrato de tosilato de niraparibe (Zejula) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino, incluindo câncer de ovário epitelial ou câncer do tubo falopiano.

[00242] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mono-hidrato de tosilato de niraparibe (Zejula) para o tratamento de câncer peritoneal.

[00243] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino, incluindo câncer de mama, câncer de ovário, câncer de ovário epitelial ou câncer do tubo falopiano.

[00244] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer de mama mutado por BRACI ou BRAC2.

[00245] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer de mama HER?2-.

[00246] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaparibe (Lynparza) para o tratamento de câncer peritoneal.

[00247] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cansilato de rucaparibe (Rubraca) para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino, incluindo câncer de mama, câncer de ovário, câncer de ovário epitelial ou câncer do tubo falopiano.

[00248] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cansilato de rucaparibe (Rubraca) para o tratamento de câncer peritoneal.

[00249] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de talazoparibe para o tratamento de tecido anormal do sistema reprodutivo feminino, incluindo câncer de mama, câncer de ovário, câncer de ovário epitelial ou câncer do tubo falopiano.

[00250] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de talazoparibe para o tratamento de câncer de mama mutado por BRACI ou BRAC2.

[00251] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de olaratumab para o tratamento de sarcoma de tecido macio.

[00252] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de adenocarcinoma.

[00253] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

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[00254] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de savolitinibe para o tratamento de carcinoma de célula renal.

[00255] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vistusertibe para o tratamento de câncer de mama avançado.

[00256] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vistusertibe para o tratamento de câncer de mama avançado.

[00257] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui pode ser combinada com um quimioterapêutico selecionado de, mas não se limitando a mesilato de Imatinibe (Gleevac&), Dasatinibe (Sprycel8&), Nilotinibe (TasignaO), Bosutinibe — (BosulifO), —“Trastuzumabe (Herceptind), Pertuzumabe (PerjetaTM), Lapatinibe (TykerbO&O), Gefitinibe (Iressa&), Erlotinibe (Tarceva&O), Cetuximab (ErbituxO&O), Panitumumab (VectibixO), Vandetanibe (CaprelsaO&), Vemurafenibe (Zelboraf&O), — Vorinostat (ZolinzaO&), Romidepsina (Istodax&O), Bexaroteno (TagretinO&), Alitretinoina (PanretinO), Tretinoína — (VesanoidO), —Carfilizomib (KyprolisTM), Pralatrexato (Folotyn&), Bevacizumab (AvastinO&), Ziv-aflibercept (Zaltrap&O), Sorafenibe (NexavarO&), Sunitinibe (Sutent&O), Pazopanibe (Votrient&O), Regorafenibe (StivargaO), e Cabozantinibe (Cometriq'M).

[00258] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada descrita aqui pode ser combinada com um inibidor de CD4/6 incluindo abemaciclibe (Versenio), palbociclibe (Ibrance), ou trilaciclibe.

[00259] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de abemaciclibe (Versenio) para o tratamento de câncer de mama.

[00260] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de abemaciclibe (Versenio) para o tratamento de câncer de mama HR+HER?2-.

[00261] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama.

[00262] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama HR+ HER2-.

[00263] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama.

[00264] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer de mama triplo negativo metastático.

[00265] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de palbociclibe (Ibrance) para o tratamento de câncer pulmonar de célula pequena.

[00266] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de S- malato de cabozantinibe (Cometriq'M) para o tratamento de câncer da tireoide.

[00267] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de S- maleato de cabozantinibe (Cometriq'M) para o tratamento de carcinoma de célula renal.

[00268] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do

Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dasatinibe (Sprycel) para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mielogenosa crônica.

[00269] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de dasatinibe (Sprycel) para o tratamento de câncer de próstata.

[00270] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Erlotinibe (Tarceva&) para o tratamento de câncer de próstata.

[00271] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Gefitinibe (Iressa&) para o tratamento de câncer de próstata.

[00272] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda, leucemia eosinofílica crônica, síndrome hipereosinofílica, ou leucemia mielogenosa crônica.

[00273] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trastuzumabe (Herceptin) para o tratamento de adenocarcinoma.

[00274] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de trastuzumabe (Herceptin) para o tratamento de câncer de mama, incluindo câncer de mama HER2+.

[00275] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de tumores, incluindo mas não se limitando a dermatofibrossarcoma protuberans e tumores do estroma gastrintestinal.

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[00276] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de neoplasmas mielodisplásticos/mieloproliferativos.

[00277] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de imatinibe (Gleevec) para o tratamento de mastocitose sistêmica.

[00278] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de nilotinibe (Tasigna) para o tratamento de leucemia mielogenosa crônica, incluindo leucemia mieloide crônica do cromossomo da Filadélfia positivo (Ph+ CML).

[00279] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de Pazopanibe (Votrient) para o tratamento de carcinoma de célula renal.

[00280] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de Pazopanibe (Votrient) para o tratamento de sarcoma de tecido macio.

[00281] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de câncer colorretal.

[00282] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de tumor do estroma gastrintestinal.

[00283] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de regorafenibe (Stivarga) para o tratamento de carcinoma hepatocelular.

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[00284] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de Tosilato de sorafenibe (Nexavar) para o tratamento de carcinoma, incluindo carcinoma hepatocelular ou carcinoma de célula renal.

[00285] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de tumor do estroma gastrintestinal.

[00286] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de câncer pancreático.

[00287] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de malato de sunitinibe (Sutent) para o tratamento de carcinoma de célula renal.

[00288] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vemurafenibe (Zelboraf) para o tratamento de doença de Erdheim-Chester.

[00289] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de vemurafenibe (Zelboraf) para o tratamento de melanoma.

[00290] Em certos aspectos, o agente terapêutico adicional é um agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um radioterapêutico, agentes terapêuticos adicionais, ou agentes imunossupressores.

[00291] Agentes quimioterapêuticos adequados incluem, mas não se limitando a moléculas radioativas, toxinas, também referidas como citotoxinas ou agentes citotóxicos, que inclui qualquer agente que seja detrimental à viabilidade de células, agentes, e lipossomos ou outras vesículas contendo compostos quimioterapêuticos. Agentes farmacêuticos anticâncer gerais incluem: Vincristina (OncovinO) ou vincristina lipossomal

(Margibo&), — Daunorrubicina — (daunomicina ou CerubidineGd) ou doxorrubicina (AdriamicinaO&), Citarabina (citosina arabinosídeo, ara-C, ou CytosarO&), L-asparaginase (Elspar&) ou PEG-lI-asparaginase (pegaspargase ou Oncaspar&), Etoposídeo (VP-16), Teniposídeo (VumonO), 6- mercaptopurina (6-MP ou PurinetholO), Metotrexato, Ciclofosfamida (Cytoxan&), Prednisona, Dexametasona (Decadron), imatinibe (GleevecO), dasatinibe (SprycelO), nilotinibe (Tasigna&O), bosutinibe (Bosulif&O), e ponatinibe (Iclusig!M). Exemplos de adicional agentes quimioterapêuticos adequados incluem, mas são se limitando a lI-de-hidrotestosterona, 5- fluoruracil decarbazina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, actinomicina D, adriamicina, aldesleucina, agentes alquilantes, alopurinol sódio, altretamina, amifostina, anastrozol, antramicina (AMO)), agentes antimióticos, cis- diclorodiamina platina (II) (cisplatina DDP)), diamino dicloro platina, antraciclina, um antibiótico, um antimetabólito, asparaginase, BCG viva (intravesical), betametasona fosfato sódico e acetato de betametasona, bicalutamida, sulfato de bleomicina, bussulfano, leucovorina de cálcio, caliqueamicina, capecitabina, carboplatina, lomustina (CCNU), carmustina (BSNU), Clorambucila, Cisplatina, Cladribina, Colquicina, estrógenos conjugados, —Ciclofosfamida, Ciclotosfamida, Citarabina, Citarabina, citocalasiIna B, Citoxan, Dacarbazina, Dactinomicina, dactinomicina (inicialmente — actinomicina), HCl de daunirrubicina,y citrato de daunorrucbicina, denileucina diftitox, Dexrazoxano, Dibromomanitol, di- hidróxi antracina diona, Docetaxel, mesilato de dolasetrona, doxorrubicina HCl, dronabinol, E. coli L-asparaginase, emetina, epoetina-a, Erwinia L- asparaginase, estrógenos esterificados, estradiol, estramustina fosfato sódico, brometo de etídio, etinil estradiol, etidronato, etoposídeo fator citrororum, fosfato de etoposídeo, filgrastim, floxuridina, fluconazol, fosfato de fludarabina, fluoruracila, flutamida, HCl de ácido folínico, gemcitabina, glicocorticoides, acetato de goserelina, gramicidina D, HCI de granisetrona,

hidroxiureia, HCl de idarrubicina, ifosfamida, interferon a-2b, HCl de irinotecan, letrozol, leucovorina cálcio, acetato de leuprolida, HCl de levamisol, lidocaína, lomustina, maitansinoide, HCl de mecloretamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, HCl de melfalano, mercaptipurina, —mesna, metotrexato, metiltestosterona, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, acetato de octreotida, HCL de ondansetrona, paclitaxel, pamidronato dissódico, pentostatina, HCl de pilocarpina, plimicina, polifeprosan 20 com implante de carmustina, porfímero sódico, procaína, HCl de procarbazina, propranolol, rituximab, sargramostim, estreptozotocina, tamoxifeno, taxol, teniposídeo, tenoposídeo, testolactona, tetracaína, tioepa clorambucila, tioguanina, tiotepa, HCl de topotecano, citrato de toremifeno, trastuzumabe, Tretinoína, valrubicina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, e tartrato de vinorelbina.

[00292] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de bosutinibe (Bosulif&) para o tratamento de leucemia mielogenosa crônica (CML).

[00293] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de cloridrato de ponatinibe (Iclusig) para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielogenosa crônica.

[00294] Agentes terapêuticos adicionais que podem ser administrados em combinação com um composto descrito aqui podem incluir bevacizumab, sutinib, sorafenibe, 2-metoxiestradiol ou 2ME2, finasunato, vatalanib, vandetanibe, aflibercept, volociximab, etaracizumab (MEDI-522), cilengitida, erlotinibe, cetuximab, panitumumab, gefitinib, trastuzumabe, dovitinibe, figitumumab, atacicept, rituximab, alemtuzumab, aldesleucina, atlizumab, tocilizumab, temsirolimo, everolimo, lucatumumab, dacetuzumab, HLLI, huN901-DM]I, atiprimod, natalizumab, bortezomib, carfilzomib, marizomib,

tanespimicina, mesilato de saquinavir, ritonavir, mesilato de nelfinavir, sulfato de indinavir, belinostat, panobinostat, mapatumumab, lexatumumab, dulanermina, ABT-737, oblimersen, plitidepsina, talmapimod, P276-00, enzastaurina, tipifarnibe, perifosina, imatinib, dasatinib, lenalidomida, talidomida, simvastatina, celecoxib, bazedoxifeno, AZD4547, rilotumumab, oxaliplatina (Eloxatin), PD0332991, ribociclibe (LEFEO11), amebaciclib (LY2835219), HDM201, fulvestrant (Faslodex), exemestano (Aromasin), PIM447, ruxolitinibe (INC424), BGJ398, necitumumab, pemetrexed (Alimta), e ramucirumab (IMC-1121B).

[00295] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimo (Afinitor) para o tratamento de câncer de mama.

[00296] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimo (Afinitor) para o tratamento de câncer de mama HR+, HER2-.

[00297] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimo (Afinitor) para o tratamento de câncer pancreático.

[00298] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimo (Afinitor) para o tratamento de câncer gastrintestinal.

[00299] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimo (Afinitor) para o tratamento de câncer pulmonar.

[00300] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de everolimo (Afinitor) para o tratamento de carcinoma de célula renal.

[00301] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de

94 /120 everolimo (Afinitor) para o tratamento de astrocitoma, incluindo astrocitoma de célula gigante subependimal.

[00302] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de fulvestrant (Faslodex) para o tratamento de câncer de mama.

[00303] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de fulvestrant (Faslodex) para o tratamento de câncer de mama HR+, HER2-.

[00304] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumab para o tratamento de adenocarcinoma.

[00305] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumab para o tratamento de câncer pulmonar de célula não pequena.

[00306] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ramucirumab para o tratamento de câncer colorretal.

[00307] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ribociclibe (Kisgali) para o tratamento de câncer de mama.

[00308] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ribociclibe (Kisgali) para o tratamento de câncer de mama HR+ e HER2-.

[00309] Em um aspecto da presente invenção, um composto descrito aqui pode ser combinado com pelo menos um inibidor de IDH1 ou IDH2. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de mesilato de enasidenib (Idhifa) para o tratamento de leucemia mieloide aguda.

[00310] Em um aspecto da presente invenção, um composto descrito aqui pode ser combinado com pelo menos um inibidor de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR). Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de erdafitinibe para o tratamento de câncer urotelial, incluindo câncer urotelial metastático.

[00311] Em um aspecto da presente invenção, um composto descrito aqui pode ser combinado com pelo menos um inibidor de ERK.

[00312] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz a Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de SCH772984 para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma mutante BRAF ou melanoma mutante NRAS.

[00313] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ulixertinibe para o tratamento de melanoma, incluindo melanoma da úvea.

[00314] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 é administrada em combinação com uma quantidade eficaz de ulixertinibe para o tratamento de câncer pancreático.

[00315] Em um aspecto da presente invenção, um composto descrito aqui pode ser combinado com pelo menos um agente imunossupressor. O agente imunossupressor é preferivelmente selecionado do grupo que consiste de um inibidor de calcineurina, por exemplo, uma ciclosporina ou uma ascomicina, por exemplo, Ciclosporina A (NEORALO), FK506 (tacrolimo), pimecrolimo, um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina ou um derivado do mesmo, por exemplo, Sirolimo (RAPAMUNEO), Everolimo (Certican&), temsirolimo, zotarolimo, biolimo-7, biolimo-9, um rapalog, por exemplo, ridaforolimo, azatioprina, Campath 1H, um modulador do receptor de SIP, por exemplo, fingolimod ou um análogo do mesmo, um anticorpo anti IL-8, ácido micofenólico ou um sal do mesmo, por exemplo, sal de sódio, ou um profármaco do mesmo, por exemplo, Micofenolato de Mofetila

96 / 120 (CELLCEPTO), OKT3 (ORTHOCLONA OKT30&), Prednisona, ATGAMO, THYMOGLOBULINGO, Brequinar Sódico, OKT4, TI0B9.A-3A, 33B3.1, 15- deoxispergualina, tresperimo, Leflunomida ARAVAG, CTLALIHR, anti- CD?25, anti-IL2R, Basiliximab (SIMULECTO), Daclizumab (ZENAPAXO), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimo, ElidelO), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel& por Imunex), adalimumab (HumiraO&), infliximab — (RemicadeG&), um anticorpo anti-LFA-l, natalizumab (AntegrenG), Enlimomab, gavilimomab, antitimócito imunoglobulina, siplizumab, Alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosin, diclofenac, etodolac e indometacina, aspirina e ibuprofeno.

[00316] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é administrado ao sujeito antes do tratamento com um outro agente quimioterapêutico, “durante tratamento com um outro agente quimioterapêutico, após administração de um outro agente quimioterapêutico, ou uma combinação dos mesmos.

[00317] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada pode ser administrada ao sujeito de maneira tal que o outro agente quimioterapêutico possa ser administrado tanto a doses mais altas (intensidade de dose quimioterapêutica aumentada) quanto mais frequentemente — (densidade de dose quimioterapêutica aumentada). Quimioterapia de dose densa é um plano de tratamento de quimioterapia no qual fármacos são dados com menos tempo entre tratamentos do que em um plano de tratamento de quimioterapia padrão. Intensidade de dose de quimioterapia representa a dose unitária de quimioterapia administrada por unidade de tempo. Intensidade de dose pode ser aumentada ou diminuída através de alteraçção de dose administrada, intervalo de tempo de administração, ou ambos.

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[00318] Em uma modalidade da invenção, os compostos descritos aqui podem ser administrados em um regime combinado com um outro agente tal como um agente antineoplástico alvejado, não prejudicial ao DNA, ou um agente do fator de crescimento hematopoiético. Reportou-se recentemente que a administração prematura de fatores de crescimento hematopoiético pode ter sérios efeitos colaterais. Por exemplo, o uso da família EPO de fatores de crescimento tem sido associado com hipertensão arterial, convulsões cerebrais, encefalopatia hipertensiva, tromboembolismo, deficiência de ferro, síndromes tipo influenza e trombose venosa. A família G-CSF de fatores de crescimento foi associada com alargamento e ruptura do baço, síndrome da angústia respiratória, reações alérgicas e complicações da célula falciforme. Como tal, em uma modalidade, o uso dos compostos ou métodos descritos aqui é combinado com o uso de fatores de crescimento hematopoiético incluindo, mas não se limitando a fator estimulante da colônia de granulócito (G-CSF, por exemplo, vendido como Neupogen (filgrastim), Neulasta (peg- filgrastim), ou lenograstim), fator estimulante de colônia de granulócito - macrófago (GM-CSF, por exemplo, vendido como molgramostim e sargramostim (Leucina)) M-CSF (fator estimulante de colônia de macrófago), trombopoietina (fator do desenvolvimento de crescimento megacariócito (MGDF), por exemplo, vendido como Romiplostim e Eltrombopag) interleucina (IL)-12, interleucina-3, interleucina-11 (fator de inibição de adipogênese ou oprelvekin), SCF (fator de célula tronco, fator de Steel, kit ligante, ou KL) e eritropoietina (EPO), e seus derivados (vendido como, por exemplo, epoetina-a como Darbopoetina, Epocept, Nanokin, Epofit, Epogina, Eprex e Procrit; epoetina-B vendida, por exemplo, como NeoRecormon, Recormon e Micera), epoetina-delta (vendido como, por exemplo, Dynepo), epoetina- omega (vendida, por exemplo, como Epomax), epoetina zeta (vendida, por exemplo, como Silapo e Reacrit) bem como, por exemplo, Epocept, EPOTrust, Erypro Safe, Repoeitin, Vintor, Epofit, Erykin,

98 /120 Wepox, Espogen, Relipoeitin, Shanpoietin, Zyrop e EPIAO). Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da Forma B do Composto 2 isolada é administrada antes da administração do fator de crescimento hematopoiético. Em uma modalidade, o administração do fator de crescimento hematopoiético é cronometrado de maneira que o efeito do composto em HSPCs tenha dissipado. Em uma modalidade, o fator de crescimento é administrado pelo menos 20 horas após a administração de um composto descrito aqui.

[00319] Se desejado, múltiplas doses de um composto descrito aqui podem ser administradas ao sujeito. Alternativamente, ao sujeito pode ser dada uma único dose de um composto descrito aqui.

[00320] Em um aspecto da invenção, um composto descrito aqui pode ser beneficamente administrado em combinação com qualquer regime terapêutico implicando radioterapia, quimioterapia, ou outros agentes terapêuticos. Em modalidades adicionais os compostos descritos aqui podem ser beneficamente administrados em combinação com agentes terapêuticos alvejando distúrbios autoimunes.

[00321] Em uma modalidade alternativa, a Forma A do Composto 2, C, D, E, G ou H, é administrada em uma combinação descrita anteriormente em vez de a Forma B do Composto 2 para tratar um hospedeiro, tipicamente um humano, com um câncer, tumor, condição hiperproliferativa ou um distúrbio inflamatório ou imune selecionados. Exemplos Exemplo 1. Conversão do Composto 1 em sua contraparte HCl, o Composto 2

[00322] Uma síntese representativa do Composto 2 é provida no Esquema |.

99 /120 Esquema | o p vo sl RA Cs "A O em O 2HC! 1 2

[00323] O Composto 1 (0,9 kg, 1,9 moles, 1 eq) foi carregado em um frasco de 22 L e dissolvido em aquoso, solução de ácido clorídrico 2 M (3,78 L). A solução foi aquecida a 50+5ºC, agitada por 30 minutos, e a mistura resultante filtrada sobre Celite (alternativamente, a solução pode ser filtrada através de um filtro em linha de 0,45 micron) para disponibilizar o Composto

2. O frasco foi enxaguado com solução de ácido clorídrico 0,1 M para coletar qualquer Composto 2 adicional. O Composto 2 foi então aquecido a 50+5ºC enquanto acetona (6,44 L) foi lentamente adicionada. A solução foi agitada a 50+5ºC por 30 minutos, a temperatura foi diminuída em 20+5ºC, e agitação continuou por 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona, e secos para disponibilizar 820,90 g do Composto 2 (82,1% de rendimento). Em uma modalidade, em vez de acetona, etanol é usado. Exemplo 2. Formas Mórficas do Composto 2

[00324] Onze padrões de XRPD exclusivos (Forma A a Forma K) do Composto 2 foram obtidos de experimentos de cristalização e em pasta fluida usando vários solventes. As condições e resultados de XRPD para esses experimentos de cristalização são dados nas Tabelas 1-4. Cristalizações de solvente úmido (Tabela 1) resultaram nas Formas cristalinas fracas ou Forma A. Cristalizações de solvente binário usando água (Tabela 2) e MeOH (Tabela 3) como o solvente primário resultaram na formas cristalinas fracas e Forma A, a Forma B, a Forma F, a Forma G, e Forma H. Sólidos recuperados de experimentos em pasta fluida após um e sete dias de equilíbrio (Tabela 4) foram analisados por XRPD para determinar a forma cristalina e, após sete dias, a Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, e Forma E foram observadas. A FIG. 1 mostra os padrões de XRPD da Forma A, Forma B e Forma C. À

100 / 120 FIG. 2 mostra os padrões de XRPD da Forma D, Forma E, e Forma F. A FIG. 3 mostra os padrões de XRPD da Forma G e Forma H. Tabela 1. Condições e Resultados de Cristalização de Unico Solvente Volume |Temp. (ºC) IPrecipitação/Tsol Solvente (mL) Resfriamento amento XRPD Lento (20ºC/h) Lento (20ºC/h) Lento (20ºC/h) Lento (20ºC/h) Lento (20ºC/h) Resfriamento Rápido Tabela 2. Cristalizações de Solvente Binário usando água como Solvente Primário Solvente Anti Iprimário/Vol.| Temp. Solvente/Vol. IPrecipitação/Tsol| (mL) [609] Resfriamento " (mL) ' amento XRPD Água/0,5 | 600 | Resfriamento Rápido EtOH/5,0 Claro/Evap.

Água/0,5 | 600 | Resfriamento Rápido n-PrOoH/S0 | Claro/Evap.

í Resfriamento Rápido ; Água/0,5 O) MeCN/5,0 pptfiltro Cristalino fraco R Resfriamento Lento ; á Resfriamento Lento á Resfriamento Lento e: á Resfriamento Lento e: á Resfriamento Lento e: s á Resfriamento Lento e: Tabela 3. Cristalizações de Solvente Binário usando MeOH como Solvente Primário

101 /120 Solvente Anti primário/Vol.

Temp.

IPrecipitação/Iso mL) 1609) IResfriamento ou nte rvor lamento RD MeOH/0,5 boo — Resíriamento Rápido[EtOH/5,0 pptfiltro MeoH/0,5 boo — Resriamento Rápidoh-PrOH/5,0 — ppufiltro FO) MeoH/0,5 boo — Resriamento Rápidol[PA/2,5 Ipptfiltro EF | FO) MeoH/0,5 boo — Resriamento Rápidoh-BuoH/5,0 — lppufiltro FO) MeoH/0,5 boo — Resriamento RápidoMeCN/2,5 ppufiltro BR | FO) MeoH/0,5 boo — Resriamento Rápido[THF/0,5 ppufiltro BR | FO) MeoH/0,5 boo — Resriamento Rápidol2- MetF/0,1 — [ppufiltro BR | 4ºO) MeOH/0,5 boo — Resfriamento Rápido EtOAc/0,2 — Ipufiltro 4ºO) MeOH/0,5 boo — Resfriamento Rápidol[PAc/0,1 ppufiltro BR | 4ºO) 4ºO) MeOH/0,5 Resfriamento — LentolMEK/0,2 Ippfiltro A D |20ºC/h) MeOH/0,5 IResfriamento — LentoMIBK/0,1 Ippt/filtro Tistalino fraco D |20ºC/h) eOH/0,5 | Resfriamento — Lento|DCM/5,0 (Claro/Evap.

ita 1 Anti b, A primário/Vol. Temp. recipitação/Iso mL) ro) IResfriamento ou nte rvor lamento RD pos fr gia te RS les |20ºC/h) ms o fot mem fem [20ºC/h) Tabela 4. Experimentos em pasta fluida do Composto 2 PA o agaçãoaRT a E MEN ho —- hagaãoaRto DO bp || EEE fo agitaçãoaRT — risalinofaço = E > | BMer ho UU agiaçãoaRT — Crisalinofaco = B => | BOA Ufo UU aguaçãoaRT E lPae q ho —-- jagiaçãoaRT — Jlacomextapico BB =“““—&& acetona —úúfo UU agaçãoa RT E B MEK fo --" agiaçãoaRT — Crisalinofaco = B => MBK = ho jlagaçãoaRto E B | fomeno = fo — agmaçãoaRTO EB B | MMBES- fo agaçãoaRT a B b-Heptano = fo UU agraçãoa RT a A kHexamo — fo cc jlagaçãoaRT Ah Exemplo 2. Caracterização das Formas Mórficas do Composto 2

[00325] Um sumário de dados de caracterização de todas as formas isoladas do Composto 2 é dado na Tabela 5. As Formas A, B, e D foram avaliadas como formas em estado sólido. Tabela 5. Dados de Caracterização das Formas Mórficas do Composto 2 Padrão Possível s RMN 1H % de CI Início do evento térmico 5,7%) lEndotermas ao perda de peso a 66,0ºC, Início do evento térmico 5,4%. . 11,1% A Hidrato 110,3, of. |lContém água : ã b75,6, 344,8 e perda de peso a 215,5 C, I1:1,67) Início do evento térmico 6,2%) le perda de peso a 314,0ºC Início do evento térmico 5,1%) Endotermas ade perda de peso a 60,9 contém água «| B Hidrato 105,2, Início do evento térmico 7,2% “75 11.90% 20,8, 265,6, le perda de peso a 198,3ºC, I1:1,81) B50.6 Início do evento térmico 7,896 º!Yente de perda de peso a 319,6ºC início do evento térmico 1,6%)| de perda de peso a 72,9ºC, lEndotermas — alínício do evento térmico 5,1% Contém água e tOAc 51, de perda de peso a 192,0ºCEtOAc aswNão kolvato 1235,6,257,8, — Início do evento térmico 0,9%[esidual determinados B44,6 de perda de peso a 223,4ºC, solvente Início do evento térmico 6,9% de perda de peso a 306,7ºC

103 / 120 Padrão Possível e RMN 1H % de CI línício do evento térmico 6,0%) de perda de peso a 68,8ºC, lEndotermas alrício do evento térmico 6,0% ntém água «| b Hidrato 108,3 de perda de peso à 207,6 Cida, 12,23% b661 3470 — fnício do evento térmico 3,6% (1:1,87) VD ' de perda de peso a 304,9ºC, Início do evento térmico 6,6%) le perda de peso a 324,7ºC Início do evento térmico 1,0%) le perda de peso a 41,9ºC,) lEndotermas al nício do evento térmico 1,1%)| 0,3 e perda de peso a 61,5ºC Contém água el h Solvato 752 345,9 — fínício do evento térmico 1,0%hcetona asNão Acetona 5 2 le perda de peso a 93,2ºC, residual determinados [Exoterma aj” ) érmi ” D20,0 início do evento térmico 5,0%|olvente , de perda de peso a 211,6ºC, Início do evento térmico 5,6% de perda de peso a 308,5ºC Endotermas allnício do evento térmico 8,0%)| 3,2, de perda de peso a 43,7ºC, instáveis — 1214,5,3034, —Íínício do evento térmico 2,1%) Não hidrate B29,7 de perda de peso a 190,7ºC Contém água — determinados Exoterma allnício do evento térmico 7,6%) PT1,8 de perda de peso a 308,8ºC línício do evento térmico 4,5%) de perda de peso a 47,2ºC, lEndotermas — alínício do evento térmico 3,1%) Anidrato — BL8, de perda de peso a 86,6ºC, Não 120,8, 268,2, — Início do evento térmico 4,5%|Contém água — determinados B47,9 de perda de peso a 213,3ºC, Início do evento térmico 4,6%) de perda de peso a 311,2ºC Início do evento térmico 1,9%) de perda de peso a 45,6ºC, Início do evento térmico 4,6% le perda de peso a 71,9ºC,) Endotermas alínício do evento térmico 1,8%|Contém água el E Solvato de n-[110,5, le perda de peso a 187,9ºC,n-PrOH asiNão ProH 25,6,274,5, — Início do evento térmico 2,2%|esidual determinados B46,3 de perda de peso a 222,1ºC, solvente Início do evento térmico 3,0% de perda de peso a 303,0ºC, Início do evento térmico 2,2% de perda de peso a 325,2ºC

[00326] Em uma modalidade, a Forma A é distinguida por pelo menos um dos picos de XRPD a 7,4:+0,2º, 9,0+0,2º, ou 12,3+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por pelo menos um dos picos de XRPD a 6,4+0,2º, ou 9,5+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma C é distinguida por pelo menos um dos picos de XRPD a 5,3+0,2º, ou 7,2+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma D é distinguida por pelo menos um dos picos de XRPD a 5,6+0,2º, ou 8,2+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma E é

104 / 120 distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 5,5+0,2º, ou 6,7+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma E é distinguida por pelo menos um pico de XRPD a 5,5+0,2º, ou 6,7+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma F é distinguida por um pico de XRPD a 7,2+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma G é distinguida por um pico de XRPD a 6,7+0,2º 2teta. Em uma modalidade, a Forma H é distinguida por um pico de XRPD a 6,6:+0,2º 2teta. Exemplo 3. Experimentos de Sorção de Vapor Dinâmico da Forma A, Forma B e Forma D

[00327] Experimentos de sorção de vapor dinâmico foram realizados na Forma A, Forma B e Forma D. A Tabela 6 provê os resultados do experimento de DVS. Tabela 6. Dados Sorção de Umidade das Formas A, B, e D Forma BB tfomB |

[00328] Observou-se que a Forma A foi é instável no experimento de sorção de umidade. O material adsorveu 14,9% em peso de umidade a 60% de RH e 15,8% em peso a 90% de RH. Após o experimento de sorção de umidade, a amostra foi seca a 60ºC e 0% de RH e o resultado da análise de XRPD de amostra seca mostraram uma nova Forma (Forma K). A análise de DVS da Forma A é mostrada na FIG. 4A. Observou-se que a Forma D era também instável no experimento de sorção de umidade. O material adsorveu 4,4% em peso de umidade a 60% de RH e 17,0% em peso a 90% de RH. Após o experimento de sorção de umidade, a amostra foi seca a 60ºC e 0% de RH e o resultado da análise de XRPD de amostra seca mostrou a Forma K. À análise de DVS da Forma D é mostrada na FIG. 4B.

[00329] Diferente da Forma A e Forma D, a Forma B foi estável no experimento de sorção de umidade. O material adsorveu 5,8% em peso de umidade a 60% de RH e 5,9% em peso a 90% de RH. Após secagem a 60ºC e 0% de RH por duas horas, o padrão de XRPD continuou inalterado como

105 / 120 Forma B. A análise de DVS da Forma B é mostrada na FIG. 4C.

[00330] A FIG. 5A é uma comparação do padrão de XRPD da Forma A antes de análise de DVS e o novo padrão (Forma K) que resultou de DVS. A FIG. 5B é uma comparação do padrão de XRPD da Forma D antes de DVS e o padrão (Forma K) que resultou após DVS. Exemplo 4. Estudo de Estabilidade das Formas A, B, e D sob estresse térmico

[00331] As Formas A, B, e D foram armazenadas em um forno mantido a 60ºC por 7 dias. Não foi observada nenhuma mudança no padrão de XRPD para a Forma B ou Forma D. Um novo padrão foi observado para a Forma A na conclusão do estudo de estabilidade, entretanto após o equilíbrio por três dias à temperatura ambiente, o XRPD da nova forma revelou que ele converteu de volta para a Forma A. A FIG. 6 compara os padrões de XRPD da Forma A, Forma B e Forma D com material de referência. A FIG. 6 também mostra o novo padrão que resultou da exposição da Forma A a estresse térmico junto com a Padrão da Forma A que resultou após mais três dias à temperatura ambiente. Exemplo 5. Procedimentos de Recristalização para Produzir Forma B do Composto 2

[00332] Estudos de recristalização foram conduzidos para definir um procedimento para melhorar pureza cromatográfica. Todos os procedimentos de recristalização na Tabela 7 envolveram dissolver o Composto 2 em HCl concentrado e então adicionar o antissolvente, acetona. As diferenças nos processos são sutis mas importantes em termos de seus resultados.

[00333] Processo de Recristalização 1: O Composto 1 foi carregado em um frasco ou reator apropriadamente dimensionado, dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido a pelo menos 55+10ºC. A solução foi agitada por cerca de 45 minutos e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro em linha. Acetona foi adicionada a 55+10ºC no curso de

106 / 120 uma hora e a solução foi agitada por cerca de mais uma hora. A temperatura foi diminuída a cerca de 25+5ºC, e a solução foi agitada por pelo menos 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona, e secos para disponibilizar a Forma B do Composto 2.

[00334] Processo de Recristalização 2: O Composto 1 foi carregado em um frasco ou reator apropriadamente dimensionado, dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido a pelo menos 55+10ºC. À solução foi agitada por cerca de 45 minutos e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro em linha. A temperatura foi diminuída a cerca de 25+5ºC, e a solução foi agitada por pelo menos 2 horas. Acetona foi adicionada a 25+5ºC no curso de uma hora e a solução foi agitada por mais duas horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona, e secos para disponibilizar a Forma D do Composto 2.

[00335] Processo de Recristalização 3: O Composto 1 foi carregado em um frasco ou reator apropriadamente dimensionado, dissolvido em solução aquosa de ácido clorídrico e aquecido a pelo menos 55+10ºC. À solução foi agitada por cerca de 45 minutos e a mistura resultante foi filtrada através de um filtro em linha. A temperatura foi diminuída a cerca de 25+5ºC e a solução foi agitada por pelo menos 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetona, e secos para disponibilizar a Forma D do Composto 2. Tabela 7. Efeito de procedimentos de cristalização em purga de impurezas cromatográficas do Composto 1

O A [Recristalização 1 [Recristalização 2 Recristalização 3 a aa as BD Beba ND E bs OND

[00336] Durante a condução dos experimentos apresentados na Tabela 7, descobriu-se que nem todos os processos de recristalização resultaram na forma em estado sólido preferida, a Forma B. Especificamente, Processos de

107 /120 Recristalização 2 e 3 resultaram em uma diferente forma em estado sólido (Forma putativa D) enquanto que a Recristalização | reprodutivamente provê a Forma B. Em uma modalidade, o Composto 2 é convertido em Forma D por Procedimento de Recristalização 2 e 3 e a Forma D é convertida em Forma B por Processo de Recristalização 1. Exemplo 6. Análise XRPD da Forma Mórfica B do Composto 2

[00337] O padrão de XRPD da Forma B foi coletado com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando um feixe incidente de radiação de Cu produzido usando uma fonte de foco fino longa Optix. Um espelho multicamadas elipticamente graduado foi usado para focar raios-X Cu Ka através dos corpos de prova e no detector. Antes da análise, um corpo de prova de silício (NIST SRM 640e) foi analisado para verificar se a posição observada do pico de Si 111 é consistente com a posição certificada de NIST-. A amostra foi imprensada entre películas de 3-um de espessura e analisada em geometria de transmissão. Um parador de feixe, extensão antidispersão curta e uma aresta de faca antidispersão foram usadas para minimizar o fundo gerado por ar. Fendas Soller para os feixes incidentes e difratados foram usados para minimizar ampliação da divergência axial. Os padrões de difração foram coletados usando um detector sensível a posição de varredura (X'Celerator) localizado 240 mm dos corpos de prova e software Data Collector v. 2.2b. Parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são exibidos acima da imagem na seção de Dados desse relatório incluindo a fenda de divergência (DS) antes do espelho.

[00338] O padrão de XRPD da Forma B pura junto com a solução de indexação é mostrado na FIG. 7. O padrão de XRPD da Forma B pura exibiu picos definidos, indicando que a amostra foi composta de material cristalino. As posições de pico permitidas da solução de indexação de XRPD são 6,5, 8,1, 9,4, 9,6, 10,2, 10,6, 11,2, 12,2, 12,9, 13,0, 13,3, 13,4, 14,0, 14,4, 14,6, 15,0, 15,9, 16,2, 16,4, 16,5, 16,8, 18,1, 18,4, 18,5, 18,6, 18,6, 18,9, 19,1, 19,2,

108 / 120 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,4, 20,6, 21,3, 21,4, 21,8, 22,0, 22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,8, 23,0, 23,1, 23,4, 23,8, 24,1, 24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 25,4, 25,6, 25,7, 25,9, 26,0, 26,1, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,2, 27,3, 27,5, 27,6, 27,7, 27,9, 28,3, 28,4, 28,5, 28,7, 28,9, 29,0, 29,1, 29,3, 294, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,9, 31,2, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 33,1, 33,2, 33,3, 33,6, 33,7, 33,8, 34,0, 34,1, 34,2, 34,3, 34,6, 34,7, 34,8, 35,0 35,2, 35,3, 35,5, 35,6, 35,9, 36,0, 36,2, 36,5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,1, 37,2, 37,3, 37,A, 37,5, 37,6, 37,7, 37,8, 37,9, 38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9, 39,0, 39,1, 39,2, 39,3, 39,4, 39,5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, e 40,0º20.

[00339] Por exemplo, o XRPD da Forma B pode ser indexado com a seguir: 6,47, 8,08, 9,42, 9,59, 10,18, 10,62, 11,22, 12,17, 12,91, 12,97, 13,27, 13,37, 14,03, 14,37, 14,63, 15,02, 15,93, 16,20, 16,35, 16,43, 16,47, 16,81, 18,10, 18,35, 18,41, 18,50, 18,55, 18,6,0 18,91, 19,11, 19,15, 19,24, 19,34, 19,43, 19,51, 19,61, 19,65, 19,76, 19,85, 19,90, 20,44, 20,61, 21,34, 21,43, 21,84, 21,95, 22,17, 22,28, 22,30, 22,33, 22,44, 22,54, 22,76, 22,81, 22,97, 23,00, 23,11, 23,42, 23,80, 24,11, 24,22, 24,34, 24,38, 24,40, 24,48, 24,56, 24,57, 25,40, 25,56, 25,57, 25,59, 25,72, 25,74, 25,94, 25,99, 26,11, 26,28, 26,29, 26,37, 26,51, 26,58, 26,61, 26,73, 26,81, 26,92, 27,15, 27,19, 27,23, 27,31, 27,49, 27,57, 27,61, 27,71, 27,88, 27,94, 28,27, 28,41, 28,53, 28,71, 28,74 28,86, 28,94, 28,98, 29,03, 29,06, 29,08, 29,25, 29,30, 29,38, 29,51, 29,57, 29,61, 29,70, 29,73, 29,75, 29,90, 29,95, 30,31, 30,38, 30,42, 30,54, 30,55, 30,66, 30,73, 30,85, 30,87, 30,89, 31,23, 31,51, 31,55, 31,61, 31,70, 31,76, 31,77, 31,80, 31,81, 31,82, 31,82, 31,90, 31,91, 31,95, 32,17, 32,21, 32,23, 32,25, 32,36, 32,37, 32,43, 32,53, 32,54, 32,56, 32,61, 32,73, 32,80, 32,82, 33,05, 33,13, 33,17, 33,22, 33,28, 33,30, 33,60, 33,65, 33,71, 33,76, 33,77, 33,99, 34,01, 34,01, 34,05, 34,10, 34,17, 34,29, 34,55, 34,60, 34,62, 34,63, 34,68, 34,75, 34,76, 35,03, 35,16, 35,19, 35,21, 35,25, 35,31, 35,46, 35,61, 35,63, 35,85, 35,86, 35,90, 35,97, 36,19, 36,45, 36,56, 36,58, 36,67,

109 / 120 36,68, 36,70, 36,71, 36,77, 36,85, 36,87, 36,90, 37,09, 37,19, 37,27, 37,28, 37,29, 37,32, 37,33, 37,37, 37,38, 37,48, 37,48, 37,50, 37,51, 37,54, 37,61, 37,64, 37,65, 37,68, 37,69, 37,71, 37,74, 37,74, 37,76, 37,81, 37,83, 37,93, 37,94, 38,15, 38,19, 38,32, 38,36, 38,39, 38,46, 38,59, 38,63, 38,69, 38,76, 38,79, 38,85, 38,87, 38,88, 38,96, 38,98, 39,02, 39,05, 39,19, 39,27, 39,33, 39,36, 39,39, 39,43, 39,44, 39,53, 39,53, 39,6, 39,61, 39,70, 39,71, 39,72, 39,82, 39,87, 39,9, e 39,98 “20.

[00340] Os picos observados para a Forma B incluem 9,5+0,2, 18,1+0,2, 19,3+0,2, 22,4:+0,2, 26,6:0,2, e 27,7+0,2, º20.

[00341] Concordância entre as posições de pico permitidas, marcadas com barras, e os picos observados indicaram uma determinação de célula unitária consistente. Indexação bem sucedida do padrão indicou que a amostra foi composta basicamente de uma única fase cristalina. Grupos de espaço consistentes com o símbolo de extinção concedido, parâmetros de célula unitária, e quantidades derivadas são dados na Tabela 8.

Tabela 8. Parâmetros do XRPD da Forma B do Composto 2

BB Peel |

[00342] Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos dois valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1:0,2º, 19,9:+0,2º, e 22,4:+0,2º.

Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos três valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1+0,2º, 19,9:+0,2º, e 22,4+0,2º. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos quatro valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1+0,2º, 19,9:+0,2º, e 22,4+0,2º. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos cinco valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1+0,2º, 19,9:+0,2º, e 22,4+0,2º. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos seis valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,4:+0,2º, 18,1+0,2º, 19,9:+0,2º, e 22,4+0,2º. Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo os valores 2-teta selecionados de 6,5+0,2º, 9,5+0,2º, 14,0+0,2º, 14,40,2º, 18,10,2º, 19,9+0,2º, e 22,4+0,2º Em uma modalidade, a Forma B é distinguida por um padrão de XRPD compreendendo pelo menos o valor 2teta de 9,5+0,4º. Exemplo 7. Estudo de Seis e Doze Meses de Estabilidade da Forma B a 25ºC/ 60% de RH e a 40º C/ 75% de Condições de RH

[00343] A Forma B foi armazenada a 25ºC / 60% de RH por doze meses e a 40ºC/75% de RH por seis meses.

[00344] A Tabela 9 mostra os resultados das condições de armazenamento a 25ºC/ 60% de RH e a Tabela 10 mostra os resultados a 40ºC / 75% de RH. Em ambas as condições, a Forma B foi 99,5% pura e o espectro de XRPD conformou com o espectro de referência o ponto de tempo mais longo estudado. Tabela 9. Estudo de Doze meses de Estabilidade nas Condições a 25ºC/ 60% de RH Tabela 10. Estudo de Seis Meses de Estabilidade nas Condições a 40ºC/

75% de RH Exemplo 8. Conversão da Forma B impura Material em Forma B pura Material

[00345] A Forma B pura foi isolada da Forma B impura, material que foi distinguido como contendo uma quantidade residual de uma forma desconhecida além da Forma B. A diferença nos padrões de XRPD da Forma B impura e Forma B pura é mostrada na FIG. 8. (Nos seguintes experimentos descritos a seguir, a Forma B pura é a Forma B como distinguida no Exemplo 6). O padrão da Forma B pura é visualmente similar ao padrão da Forma B impura, com a exceção da ausência de picos a ângulos 2-teta de aproximadamente 4,0 e 5,6º. Como é comum em análise de XRPD, existem também diferenças em intensidades de pico relativas que são provavelmente devido a orientação preferida e/ou efeitos estatísticos de partícula.

[00346] Estudos de solubilidade, pequenos experimentos de observação, e experimentos com condições de secagem foram primeiro realizados para confirmar as condições adequadas para a conversão em Forma B pura. Caracterização de TG-IR foi realizada em inúmeras amostras isoladas da Forma B. Uma vez que as condições foram confirmadas, a conversão do material impuro em material puro foi conduzida em água: acetona 1:2 (v/v) pasta fluida a concentração de 125 mg/mL e 30ºC por 43 horas como descrito com mais detalhes a seguir. Experimentos de Estimativa de Solubilidade para o desenvolvimento de Condições Adequadas para Recristalização

[00347] Estimativas de solubilidade da Forma B impura foram tentadas em várias misturas de solvente de acetona aquosa acídica predominantemente HCl usando um método de adição de alíquota que envolveu observação visual.

Alíquotas de várias misturas de solventes ou diluente/solvente orgânico foram adicionadas às quantidades medidas da Forma B impura com agitação (tipicamente sonicação) à temperatura ambiente até a dissolução completa ser obtida, como julgado por observação visual.

Solubilidades foram calculadas com base no solvente total usado para dar uma solução; solubilidades reais podem ser maiores em virtude do volume das porções de solvente utilizado ou de uma taxa de dissolução lenta.

Se a dissolução não ocorreu como determinado por avaliação visual, o valor foi reportado como <“. Se a dissolução ocorreu na primeira alíquota, o valor foi reportado como “>“. Devido à turbidez das amostras obtidas, estimativas de solubilidade efetiva foram difíceis de discernir.

Em geral, a Forma B impura mostrou solubilidade muito limitada (3 a 7 mg/mL) nas misturas de solvente testadas (Tabela 11). Tabela 11. Solubilidade Aproximada da Forma B impura [Solvente/ emperatura nidados anã Sistema de Solvente (enperatura — otuninaade (mg/mL) Observação 1 M HCl: acetona 20:80 jlambiente = ET """ Kólidos permaneceram IHCL 0,5 M:acetona 20:80 IHCLO,1 M:acetona 20:80 1 M HCI: acetona 10:90 o,5M HCI: acetona 10:90 1 M HC: acetona 5:95 1 M HC: acetona 33:67 ambiente — =p > > u FBomçãomwrva — =| 1 M HCI: acetona 50:50 ambiente — === > > > FBomçãotava =— =| 1 M HCI: acetona 60:40 ambiente — === > > > FBomçãotva =— =| 1 M HCI: acetona 67:33 ambiente — == 6 > > ú FBomçãotava =— =| 1,0 M HCl:acetona 75:25 ambiente — 7 > Fomçãotva =— | b,o MHC! ambiente — === > > > FBomçãotva =— =| 5,0 MHC! ga = ambiente === k7 ===> Sólidos permaneceram lágua: acetona 31 === fambiente === k3 == Sólidos permaneceram 5,0 MHCI: água 1:2 ambiente po NSoluçãoclara *Solubilidades foram calculadas com base no solvente total usado para dar uma solução; solubilidades reais podem ser maiores em virtude do volume das porções de solvente usadas ou uma taxa de dissolução lenta.

Os valores são arredondados ao número inteiro.

Se a dissolução não ocorreu como determinado por avaliação visual, o valor é reportado como “<“. Se a dissolução ocorreu como determinado pela avaliação visual após a adição da primeira alíquota, o valor é reportado como “>“. Experimentos em Pequena escala de Observação com respeito ao desenvolvimento de Condições Adequadas para Recristalização

[00348] Aproximadamente 16 experimentos em pequena escala foram realizados variando a concentração da pasta fluida, temperatura, concentração molar do ácido de HCl, e teor da pasta fluida nas misturas de acetona aquosas, bem como o teor de água. Pastas fluidas da Forma B impura foram realizadas em um dado sistema de solvente a concentração calculada alvejada à temperaturas ambientes ou elevadas por vários tempos/durações. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo e submetidos a análise de XRPD. As condições experimentais específicas são detalhadas na Tabela 12 onde as razões de sistema de solvente são em volume. As pastas fluidas nas misturas de acetona aquosas acídicas (Amostras 1, 2 e 4) à temperatura ambiente não conseguiram converter a Forma B impura em Forma B pura. A FIG. 9 compara os padrões de XRPD das Amostras 1 e 4 com o padrão de XRPD do material de partida dos experimentos, a Forma B impura. A FIG. 9 também compara as Amostras | e 4 com o material da Forma B pura previamente distinguido no Exemplo 6.

[00349] As pastas fluidas em misturas de acetona aquosas acídicas a uma temperatura elevada de 50ºC (Amostras 3 e 5) produziram um material desordenado com material de dois picos amplos de ângulo baixo sugestivos de uma mesofase potencial. A FIG. 10 compara os padrões de XRPD da Amostra 3 e 5 com o material de partida dos experimentos, a Forma B impura e com a Forma B pura. Para efeitos de comparação, as amostras foram também comparadas com uma segunda amostra impura da Forma B, (Amostra 2 da Forma B impura na FIG. 10). Essa segunda Forma B impura conteve maiores quantidades da forma desconhecida do que a Forma B impura previamente descrita no Exemplo 8. Com o aumento da concentração molar de HCl de 0,1 M (Amostra 3) para 0,5 M (Amostra 5), a intensidade desses dois picos também aumentou.

[00350] Diversos experimentos em pasta fluida foram realizados em sistemas de solvente água: acetona começando com a Forma B impura e variando a razão água: acetona, concentração da pasta fluida e tempo. Com base nos resultados da pasta fluida inicial, experimentos em 1:2 (v/v) de água:acetona à temperatura ambiente foram realizados com alíquotas tiradas após 16 horas (Amostra 6) e 20,5 horas (Amostra 7). A pasta fluida nesse sistema de solvente foi conduzida a uma concentração de 100 a 125 mg/mL e temperatura ambiente. Os padrões de XRPD dos materiais resultantes foram consistentes com a Forma B pura (FIG. 11). O uso de um sistema de solvente água:acetona (1:2) resultou em um baixo rendimento de 78 a 79% que foi calculado para sólidos isolados por filtração a vácuo sem secagem.

[00351] Em um esforço para melhorar o rendimento, água:acetona 1:3 (v/v) foi usada a uma concentração de 150 mg/mL (Amostras 13 e 14) entretanto, a conversão não foi completada mesmo após 4 dias (FIG. 12). Portanto, um experimento foi realizado usando pasta fluida água:acetona 1:2 (v/v) por 18 horas e então adicionando acetona para tingir a razão água: acetona 1:4 (v/v) seguido por pasta fluida por 4 horas (Amostra 12). O padrão de XRPD do material resultante foi consistente com a Forma B, entretanto, um dos picos indesejados reapareceu deslocado 3,95 º28 a 4,2 º26 (FIG. 12). Tabela 12. Condições e Resultados de Experimento de Pasta Fluida em Pequena Escala So 5,55 º20 oiee EEE mta Dois —picos de lesordenado po Et meça ma TEN Tama lpicas95i2 1:2 15h amarelo brilhante — amplo a 3,95º20

Sistema” de) ia anã Resultado de Dois picos de HCl 0,5 Mi:acetonal00 mg/mL de PastaSuspensão móvelângulo baixo em| [50:50 Iuida, RT, 16 h laranja escuro Imaterial lesordenado 6 100 mg/mL de PastaSuspensão móvel) torma B fluida, RT, 16h amarelo brilhante Keua-acetona 1:2 100 mg/mL de PastaSuspensão móvel) torma B gua:acetona »: uida, RT, 20,5h — amarelo brilhante 100 mg/mL de PastaSuspensão móvel) Não analisad: [uida, RT, 5 dias — amarelo brilhante saco 150 mg/ml de Pastal porma À + Bico O uida, RT, 20 h pago i PR BP uspensão — amarelo| fgua:acetona 1:2 rilhante com faixal [150 mg/mL de Pasta" 28 7 uida, RT, 4 dias e sólidos laranjaNão analisado OO abaixo da linha de Folvente donas : 1125 mg/mL de PastaSuspensão móvel) Mo fem acetona 1:2 vida, RT, 20h — amarelo brilhante — Ema B

1. 125 mg/mL, 1. Suspensão móvel basta fluida, RT, 18h amarelo brilhante P, Acetona| orma B + pico del 12 1. água:acetona 1:2 jadicionada para. Nenhumabequena largura a D, água:acetona 1:4 atingir H2O:acetonabbservação 4,27 º20 1:4 B. B. Pasta fluida, RT, 4Suspensão — móvel | amarelo brilhante : Forma B + picos 13 150 nem do Pasta lamplos a 4,2 º20 e mica, 45 5,9 º20 ia. ' buspensão —amarelo| lágua:acetona 1:3 7 rilhante com anelForma B + picos 150 mg/mL de Pasta. 1 o 14 minúsculo de sólidosamplos a 4,2 º20 e Iuida, RT, 4 dias . laranja abaixo —da5,7º20 linha de solvente hs 100 mg/mL de PastaSuspensão — móvelirorma B + pico HCIO,I M:EtOH — fluida, RT, 16h — amarelo brilhante — amplo a 3,95º20 6 1:9 100 mg/mL de PastaSuspensão — móvelirorma B + pico Iuida, RT, 20,5h — amarelo brilhante — lamplo a 3,95º20 Experimentos em pasta fluida de Reator de Laboratório Controlado Lara

[00352] Diversos experimentos em grande escala foram realizados em esforços para demonstrar condições aplicáveis para a conversão da Forma B impura em Forma B pura. O experimento de conversão de pasta fluida foi realizado usando um reator de laboratório controlado de base redonda de 1 L (CLR Radleys Lara) equipado com uma hélice de âncora de Teflon, unidade de controle de temperatura Julabo, e sonda de temperatura para monitoramento da temperatura do reator por todo o experimento. A unidade de controle de temperatura Julabo FPSO continha fluido Julabo Thermal C10 e a temperatura do reator foi medida com uma sonda de temperatura PTFE tipo K. Os experimentos foram realizados com software de Controle Lara versão

2.3.5.0. O software rastreou a temperatura do circulador, temperatura do vaso, e taxa de agitação, registrando leituras a cada décimo de segundo por todo o experimento.

[00353] O vaso de reator foi carregado com os sólidos da Forma B impura (58,86 g) em 471 mL de um sistema de solvente de água:acetona 1:2 (v/v) obtendo 125 mg/mL de concentração de pasta fluida (Amostras 20 a 23). A pasta fluida resultante foi agitada a 30ºC por até 43 horas com velocidade de agitação de 400 rpm. A pasta fluida foi resfriada a 25ºC em 30 minutos, descarregada do vaso de reator, e imediatamente filtrada lentamente (gota por gota) em terra seca. Uma solução de lavagem de água:acetona 1:2 (v/v) foi preparada em adiantada e usada para lavar a torta do filtro em uma porção.

[00354] Provas foram feitas normalmente na 20º hora e, se necessário, nos últimos pontos de tempo (Tabela 13). Os experimentos em grande escala mostraram que tempos mais longos e temperatura ligeiramente elevada (da temperatura ambiente para 30ºC) foram necessários em maior escala para converter a Forma B impura completamente em Forma B pura. A amostra 22 foi convertida em Forma B pura, enquanto as Amostras 21 e 23 não foram analisadas. À amostra 20 resultou na Forma B, mas um pico amplo foi também observado a 4,2 º20. Tabela 13. Condições Experimentais de Pasta Fluida em Grande Escala e Resultados de XRPD Amostra Viv) 18h 2) Boh 2) fgua:acetona 1:2 [175 mg/ml de Pasta fluida, RTJ,,, ; bl 15 h Não analisados

Doo Bee Caracterização de TG-IR do Composto 2, Forma B

[00355] As análises de TG foram realizadas usando um analisador termogravimétrico TA Q5000 Instrument. Calibração da temperatura foi realizada usando níquel e Alumel. A amostra foi colocada em um cadinho de platina e inserida no forno de TG. O forno foi aquecido sob uma purga de nitrogênio a 350ºC a uma taxa de 10º C/min.

[00356] Análise termogravimétrica por infravermelho (TG-IR) foi realizada em um analisador termogravimétrico (TG) TA Instruments Q5000 IR interfaceado com um espectrofotômetro infravermelho com transformada de Fourier (FT- IR) Magna-IR 5608 (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte IR média/distante Ever-Glo, um divisor de feixe de brometo de potássio (KBr), e um detector de telureto de cádmio de mercúrio (MCT-a). À verificação de comprimento de onda de FT-IR foi realizada usando poliestireno, e os padrões de calibração de TG foram níquel e Alumel*M, À amostra foi colocada em um cadinho de amostra de platina e o cadinho foi inserido no forno TG. O instrumento de TG foi iniciado primeiro, imediatamente seguido pelo instrumento de FT-IR. O instrumento de TG foi operado sob um fluxo de hélio a 90 e 10 cce/minuto para a purga e equilíbrio, respectivamente. O forno foi aquecido sob hélio a uma taxa de 20º C/minuto a uma temperatura final de aproximadamente 140ºC. Espectros de IR foram coletados aproximadamente a cada 32 segundos por aproximadamente 7,5 minutos. Cada espectro de IR representa 32 varreduras condicionadas coletados a uma resolução espectral de 4 em!. Voláteis foram identificados por uma pesquisa na biblioteca espectral de Fase de Vapor da Nicolet de Alta Resolução.

[00357] Um experimento de TG-IR foi realizado na Forma B pura (Amostra 11 dos experimentos de pasta fluida em pequena escala) à temperatura ambiente por 20 horas em um esforço para investigar a estabilidade da Forma B a temperatura elevada monitorando liberação potencial de cloreto de hidrogênio.

[00358] Os dados de TG mostraram 6,4% de perda de peso a 33 a 137ºC (FIG. 13). A correlação entre o tempo e temperatura é apresentada na Tabela 14. A série de espectros coletados durante o experimento de TG-IR é apresentada nas FIG. 14 e FIG. 15. Os espectros demonstraram que apenas água foi detectada como um volátil e que não foi liberado nenhum cloreto de hidrogênio. Tabela 14. Correlação entre Tempo e Temperatura para TG-IR da Forma B do Composto 2 po —ktao bs | hos boo boa | ho bo ba 2 | Bm Jfosoo Experimentos de secagem do Composto 2, Forma B

[00359] Quantidades pesadas de amostras da Forma B impura e Forma B pura dos experimentos anteriores (Amostras 14, 8, 11, 19, 21 e 23) foram secas a vácuo em temperaturas ambientes ou elevadas usando vários níveis de vácuo de aproximadamente 14 em Hg até 27 a 28 em Hg. Os materiais resultantes foram pesados antes da submissão para análise de XRPD.

[00360] Duas amostras (Amostra 14 e 8) foram secas a vácuo a 40ºC por 15 horas (aproximadamente 29 em Hg) e demonstraram aproximadamente 7,4% de perda de peso. Uma das amostras (Amostra 8) foi analisada por XRPD e um novo padrão de XRPD cristalino foi obtido (FIG. 16) que não foi consistente com a Forma B.

[00361] A amostra 11 foi seca a vácuo à temperatura ambiente por 0,5 hora (aproximadamente 14 em Hg) demonstrando uma perda de 1,8% em peso (calculado pela pesagem da amostra antes e após a secagem). O padrão de XRPD do material resultante foi consistente com a Forma B, entretanto, diminuto deslocamento em algumas posições de pico no padrão de XRPD foi observado (FIG. 17). Deslocamento de pico significante foi observado no padrão de XRPD da Amostra 23 (FIG. 17) que foi seca a vácuo à temperatura ambiente por 1 h (aproximadamente 27 a 28 em Hg) demonstrando uma perda de 4,7% em peso (calculada pela pesagem da amostra antes e após a secagem). Tabela 15. Condições de Secagem e Resultados para a Forma B do Composto 2 amostra peso antes e após a secagem) indexável Conversão da Forma B Impura em Forma B Pura

120 / 120

[00362] A conversão da Forma B impura em Forma B pura foi conduzida em pasta fluida de água: acetona 1:2 (v/v) a concentração 125 mg/mL e 30ºC por 43 horas. Filtração muito lenta foi observada e a torta úmida foi seca ao ar a condições ambientes por 3,5 horas seguido por secagem a vácuo à temperatura ambiente e 15 em Hg por 0,5 hora e então a — 27 em Hg por 3,5 horas rendendo 49,26 g (84%).

[00363] Um padrão de XRPD foi obtido em diferentes pontos na conversão como mostrado na Tabela 16. Após 42 horas de aquecimento, análise de XRPD mostrou que a Forma B impura foi completamente convertida em Forma B pura. Uma vez que o material foi filtrado e seco, análise TG foi realizada além da análise de XRPD.

[00364] O padrão de XRPD exibido pela batelada convertida após secagem foi consistente com o padrão de XRPD na FIG. 7 da Forma B pura e seus picos alinhados com as posições de pico permitidas pelo padrão mostrado na FIG. 7. A FIG. 18 compara os padrões da Forma B impura, Forma B pura como distinguido no Exemplo 6, e a Forma B pura convertida a partir da Forma B impura como descrito no Exemplo 8.

[00365] Os dados de TGA da batelada convertida, a Forma B, mostraram 7,5% de perda de peso entre 31 e 120ºC (FIG. 19). Tabela 16. Resultados de Análise de XRPD e Análise de TG durante Conversão do Composto 2 em Forma B fessent derentuis mccain forro Biggest a 43 20 [125 mg/mL de Pasta fluida, 30ºC, 22h XRPD == FomaB = ccccºcº&=&=>=>&| 125 mg/mL KRPD FomaB | Pasta fluida, 30ºC, 43 h VF, lavada co: o porssao o tona 1a seca ao? 120ºC por 3,5 h Secagem a vácuo, 22ºC, 0,5 h, ISenkKRPD == FomaB =| em Hg 120ºC ; e KXRPD —FomB | Secagem a vácuo, 22ºC, 2,0 h, 27 em 5% de perda de peso a 31 Ps SA 120º€

Claims

tendo os valores 20 característicos da FIG. 7.

8. Forma B cristalina isolada de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 7, caracterizada pelo fato de que tem endotermas de início do evento térmico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de cerca de 105+20ºC, cerca de 220+20ºC, e cerca de 350+20ºC.

9. Forma B cristalina isolada de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 7, caracterizada pelo fato de que tem endotermas de início do evento térmico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de cerca de 105+10ºC, cerca de 220+10ºC, e cerca de 350+10ºC.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma B cristalina isolada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em um excipiente farmaceuticamente aceitável para distribuição de dosagem sólida.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados de um antiandrógeno, um agente antineoplástico, um inibidor de aromatase, um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK), um inibidor de CYP17, uma quinase regulada por inibidor de sinal extracelular (ERK), um superagonista do hormônio liberador de gonadotropina (agonista GnRH), um agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH- RH), um antagonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LH- RH), um alvo mecanístico de inibidor de rapamicina (mMTOR), um inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MEK), um análogo ou profármaco de nucleosídeo ou nucleotídeo, um inibidor do caminho de fosfatidilinositol 3- quinase (PI3K), um inibidor de quinase de fibrossarcoma rapidamente acelerado (RAF), um inibidor de sistema renina-angiotensina (RAS), um degradador seletivo do receptor de estrógeno (SERD), um modulador seletivo de receptor de estrógeno (SERM), um inibidor de serina-treonina proteína quinase B (Akt), ou um inibidor de topoisomerase.

13. Método para o tratamento de um distúrbio associado com proliferação celular anormal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto ou composição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 a um hospedeiro que necessita do mesmo.

14. Método de um composto ou composição como definido na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o hospedeiro é um humano.

15. Processo para produzir Forma B cristalina de 2º -((5-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)Jamino)-7',8' -di-hidro-6' H-espiro[ciclo- hexano-1,9' -pirazino[1º,2º:1,S]pirrol[2,3-d]pirimidin)-6"-ona = sal — di-HCI, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de; (1) aquecer a base livre de 2º-((5-(4-isopropilpiperazin-1- il) piridin-2-il)Jamino)-7',8'-di-hidro-6' H-espiro[ciclo-hexano-1,9"- pirazino[1',2º:1,S]pirrol[2,3-d]pirimidin]-6'-ona em HCl aquoso a pelo menos cerca de 45ºC; (11) agitar a solução por pelo menos cerca de 15 minutos e filtrar a solução resultante; (111) adicionar solvente a uma temperatura de pelo menos cerca de 45ºC e agitar a solução por pelo menos cerca de 15 minutos; (1v) diminuir a temperatura da solução para cerca de 25ºC ou menos e agitar a solução por pelo menos cerca de 30 minutos; e (v) filtrar a solução e lavar a solução com solvente adicional para disponibilizar a forma B cristalina de sal de di-HCIl de 2º-((5-(4- isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-11)amino)-7',8*-di-hidro-6' H-espiro[ciclo- hexano-1,9' -pirazino[1',2º:1,5]pirrol[2,3-d]pirimidin]-6'-ona.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente usado é acetona.

17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a solução é agitada por cerca de 45 minutos na etapa (ii).

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações a 17, caracterizado pelo fato de que a solução é aquecida a pelo menos cerca de 50ºC na etapa (1).

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que a solução é aquecida a cerca de 55ºC na etapa (1).

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o solvente é aquecido a pelo menos cerca de 50ºC na etapa (iil).

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que a solução é agitada por pelo menos cerca de 1 hora na etapa (11).

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo fato de que a solução é agitada por pelo menos cerca de 1 hora na etapa (iv).

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo fato de que a solução é agitada por pelo menos cerca de 2 horas na etapa (iv).