JP5584215B2 - ヘテロ環pimキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、アメリカ合衆国法典第35巻119条(e)により、米国仮特許出願第61/093,664号(2008年9月2日出願)(言及することによってその全体が本明細書に組み込まれる)に基づく優先権の利益を主張する。
本発明は、新規化合物、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、エステル、代謝物またはプロドラッグ、薬学的に許容される担体を共に含む新規化合物の組成物、および、癌の予防または処置における新規化合物の単独または少なくとも1種のさらなる治療薬との組み合わせの使用に関する。
モロニーレトロウイルスの感染および宿主細胞ゲノムへのゲノム組み込みは、マウスにおいてリンパ腫の発症をもたらす。モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(PIMキナーゼ)は、このレトロウイルス組み込みイベントによって転写活性化され得る高頻度の癌原遺伝子の一つとして同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region”, Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas”, EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、従って、このキナーゼの過剰発現とその発癌能の間の相関関係が確立された。配列相同性分析により、3つの相同性の高いPim−キナーゼ(Pim1、2および3)があることが証明され、Pim1が元々レトロウイルス組み込みによって同定された癌原遺伝子である。さらに、Pim1またはPim2を過剰発現した遺伝子組み換えマウスは、T細胞リンパ腫の発病率の増大を示し(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice”, Nature 340(6228):61-3 (1989))、一方、c−mycと組み合わせた過剰発現は、B細胞リンパ腫の発病率に関連している(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。従って、これらの動物モデルは、造血器悪性腫瘍において、Pim過剰発現と発癌の間の強い相関関係を確立している。これらの動物モデルに加えて、Pim過剰発現は、他の多くのヒトの悪性腫瘍において報告されている。Pim1、2および3の過剰発現は、しばしば、多くの造血器悪性腫瘍(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”, PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma”, Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004); Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status”, Leukemia 20:1774-1782 (2006))および前立腺癌(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”, Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma”, J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))において観察され、一方、Pim3の過剰発現は、しばしば、肝細胞癌(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”, Int J Cancer 114:209-218 (2005))および膵臓癌(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”, Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))において観察される。
本発明は、式I:
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、独立して、CR2およびNから選択され、ただし、少なくとも1個の、かつ3個以下のX1、X2、X3、X4、X5およびX6はNであり;
Yは、アミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、4個までの置換基で置換されており;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立して、CR12およびNから選択され、ただし、2個以下のZ1、Z2、Z3およびZ4はNであり;
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され;
R2およびR12は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
Yは、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されており;
R1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されており;
R2およびR12は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
Yが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシル、アゼパン、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3およびアミノメチルから選択される4個までの置換基で置換されており、
R1が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されている、
式IまたはIIの化合物が提供される。
本発明の一つの局面によると、式I:
X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、独立して、CR2およびNから選択され、ただし、少なくとも1個の、しかし3個以下のX1、X2、X3、X4、X5およびX6はNであり;
Yは、アミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、4個までの置換基で置換されており;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立して、CR12およびNから選択され、ただし、少なくとも1個の、しかし2個以下のZ1、Z2、Z3およびZ4はNであり;
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され;
R2およびR12は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩が提供される。
Yは、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されており;
R1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されており;
R2およびR12は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択される。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
Yが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシル、アゼパン、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3およびアミノメチルから選択される4個までの置換基で置換されており、
R1が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されている、
式IまたはIIの化合物が提供される。
N−(4−(3−アミノシクロヘキサ−1−エニル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(3R,4S)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,4R)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−オール、
((3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)メタノール、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−エトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3,5−ジアミン、
N−(4−((3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−(3−アミノアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3R,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(チアゾール−2−イル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−8−アミン、および、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
からなる群から選択される新規化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
(3R,4S)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,4R)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−オール、
((3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)メタノール、
N−(4−((3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3R,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(チアゾール−2−イル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、および、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
からなる群から選択される新規化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を提供する。
“PIM阻害剤”は、本明細書において、PIMキナーゼ活性に関して、以下に記載されたPIMのATP消費アッセイで測定して、約100μM以下、より典型的には約50μM以下のIC50を示す化合物を言うために用いられる。
本発明の化合物は、当業者に既知の手順によって得られる。例えば、スキーム1に示した通り、4−クロロ−3−ニトロピリジンを求核剤と反応させ、ニトロ還元した後、4位置換3−アミノピリジン(I)が得られる。置換アミノピリジン(I)を、ブッフバルト反応条件で、キナゾリン誘導体化トリフレートと反応させ、3,4−二置換ピリジン(II)が得られる。
スキーム1
下記の実施例に関して、好ましい態様の化合物を、本明細書に記載された方法または当技術分野で既知の他の方法を用いて合成した。
Waters System (Alliance HT HPLC および Micromass ZQ mass spectrometer;カラム=Eclipse XDB C18, 2.1×50mm;濃度勾配=0.05%TFAを含む水中5〜95%(または35〜95%、または65〜95%、または95〜95%) アセトニトリル, 4分;流速=0.8ml/分;分子量範囲=200〜1500;コーン電圧=20V;カラム温度=40℃)
別の Waters System (ACQUITY UPLC system および ZQ 2000 system;カラム=ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm, 2.1×50mm;濃度勾配=0.05%TFAを含む水中5〜95%(または35〜95%、または65〜95%、または95〜95%) アセトニトリル, 1.3分;流速=1.2ml/分;分子量範囲=150〜850;コーン電圧=20V;カラム温度=50℃)
または、Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC;カラム=Eclipse XDB C18, 2.1×50mm;濃度勾配=0.05%TFAを含む水中5〜95% アセトニトリル, 4分;流速=0.8ml/分;分子量範囲=150〜850;コーン電圧=50V;カラム温度=30℃)。全ての質量を、プロトン化された親イオンの質量として報告した。
略号
3−ニトロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリジンの合成
LCMS (m/z): 207.7 (MH+); LC Rt = 1.60分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.7, 1H), 6.84 (d, J=6.3, 1H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 6H)。
LCMS (m/z): 178.0 (MH+); LC Rt = 1.68分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4, 1H), 6.78 (d, J=5.1, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H)。
LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.81分、LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.83分。
LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+), Rt = 3.81分。
LCMS (m/z): 277.1 (MH+), Rt = 2.327分。
LCMS (m/z): 277.2 (MH+), Rt = 3.43分。
LCMS (m/z): 365.1 (MH+), Rt = 1.79分。
LCMS (m/z): 335.0 (MH+), Rt = 1.681分。
LCMS (m/z): 365.2 [(M-Boc)H+]; LC Rt = 6.05分。
LCMS (m/z): 331.3 (MH+)。
LCMS (m/z): 453.3 (MH+); LC Rt = 4.01分。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78分。
LCMS (m/z): 253.1[(M-Boc)H+]; LC Rt = 4.08分。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45分。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC Rt = 0.45分。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37分。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+); LC Rt = 2.37分。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78分。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+); LC Rt = 3.78分。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14分。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+); LC Rt = 2.14分。
LCMS (m/z): 379.2 (MH+); LC Rt = 3.55分。
LCMS (m/z): 350(1個のBocを引く)(MH+); LC Rt = 4.40分。
LCMS (m/z): 316.2 (MH+)。
LCMS (m/z): 438.2 (MH+); LC Rt = 2.95分。
LCMS (m/z): 408.2 (MH+); LC Rt = 2.63分。
LCMS (m/z): 293.1 (MH-Boc+ ); LC Rt = 4.09分。
LCMS (m/z): 265.0 (MH-Boc+ ); LC Rt = 3.37分。
LCMS (m/z): 379.0 (MH-Boc+); LC Rt = 5.95分。
LCMS (m/z): 344.1 (MH+)。
LCMS (m/z): 467.0 (MH+); LC Rt = 4.02分。
LCMS (m/z): 437.2 (MH+); LC Rt = 3.86分。
LCMS (m/z): 267.1 (MH+); LC Rt = 4.23分。
LCMS (m/z): 233.1 (MH+)。
LCMS (m/z): 355.1 (MH+); LC Rt = 2.41分。
LCMS (m/z): 325.1 (MH+); LC Rt = 2.27分。
LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.08分。
LCMS (m/z): 279.1 (MH+); LC Rt = 1.75分。
LCMS (m/z): 294.2 (MH+), Rt = 0.56分。
LCMS (m/z): 293.1 (MH+); LC Rt = 2.08分。
LCMS (m/z): 209.1 (MH+); LC Rt = 1.94分。
1H NMR(CDCl3) δ 8.20(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.53(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.53(s, 9H)。
LCMS (m/z): 215.1 (MH+)。
LCMS (m/z): 337.1 (MH+); LC Rt = 2.50分。
1H NMR(CDCl3) δ 8.84(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.04(m, 1H), 4.44(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.09(d, 1H), 2.66(q, 2H), 2.10(d, 1H), 1.84(m, 1H), 1.56(s, 9H), 0.93(d, 3H)。
LCMS (m/z): 307.1 (MH+); LC Rt = 2.44分。
1H NMR(CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.95(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.40(m, 1H), 3.70(m, 3H), 3.58(dq, 1H), 3.21(dq, 1H), 2.15(m, 3H), 1.90(m, 1H), 1.58(s, 9H), 0.97(d, 3H).
3.83(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.59(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.23(t,1H), 1.58(s, 9H)。
LC/MS (m/z): 453.2 (MH+)。
LC/MS (m/z): 423.2 (MH+)。
LC/MS (m/z): 366.2 (MH+)。
LC/MS (m/z): 380.2 (MH+)。
LC/MS (m/z): 266.2 (MH+)。
LC/MS (m/z): 263.2 (MH+-28)。
LC/MS (m/z): 365.0 (MH+)。
LC/MS (m/z): 353.0 (MH+). HPLC: Rt: 2.15分。
LC/MS (m/z): 323.1 (MH+)。
LC/MS (m/z): 337.1 (MH+), Rt = 0.63。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−8−メトキシキナゾリンの合成
LC/MS (m/z): 273.0 (MH+), Rt = 0.78。
LC/MS (m/z): 259.0 (MH+), Rt = 0.82。
LC/MS (m/z): 391.0 (MH+), Rt = 1.08。
LC/MS (m/z): 243.9 (MH+), Rt = 0.68。
LC/MS (m/z): 361.8 (MH+), Rt = 0.90。
LC/MS (m/z): 373.0 (MH+), Rt = 1.12。
実施例15
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミンの合成
LC/MS (m/z): 547.1 (MH+), Rt = 0.87。
LC/MS (m/z): 447.1 (MH+), Rt = 0.57, HPLC: Rt: 2.09分。
Pim1のATP消費(depletion)アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするATP検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するATP消費を定量して、PIM1の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)中5nM Pim1キナーゼおよび80μM BADペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。15分後、10μlのアッセイ緩衝液中40μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、2.5nM PIM1、20μM ATP、40μM BADペプチドおよび2.5% DMSOである。約50%のATPが消費されるまで反応を行い、次いで、20μlのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をPim1のATP消費アッセイによって試験し、実施例24で示したIC50値を示すことが分かった。IC50、すなわち最大の半分を阻害する濃度は、in vitroでその標的の50%阻害に必要な試験化合物の濃度を表す。
Pim2のATP消費アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするATP検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するATP消費を定量して、PIM2の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)中10nM Pim2キナーゼおよび20μM BADペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。15分後、10μlのアッセイ緩衝液中8μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、5nM PIM2、4μM ATP、10μM BADペプチドおよび2.5% DMSOである。約50%のATPが消費されるまで反応を行い、次いで、20μlのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をPim2のATP消費アッセイによって試験し、実施例24で示したIC50値を示すことが分かった。
Pim3のATP消費アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするATP検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するATP消費を定量して、PIM3の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)中10nM Pim3キナーゼおよび200μM BADペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。15分後、10μlのアッセイ緩衝液中80μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、5nM PIM3、40μM ATP、100μM BADペプチドおよび2.5% DMSOである。約50%のATPが消費されるまで反応を行い、次いで、20μlのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をPim3のATP消費アッセイによって試験し、実施例24で示したIC50値を示すことが分かった。
細胞増殖アッセイ
KMS11(ヒト骨髄腫細胞株)を、10% FBS、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を加えたIMDM中で培養した。同じ培地中で、2000細胞/ウェルの密度で、アッセイの日に、96ウェル組織培養プレートに、細胞を、外側のウェルは空けて、播種した。MM1.s(ヒト骨髄腫細胞株)を、10% FBS、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を加えたRPMI1640中で培養した。同じ培地中で、5000細胞/ウェルの密度で、アッセイの日に、96ウェル組織培養プレートに、細胞を、外側のウェルは空けて、播種した。
本発明の化合物のIC 50 およびEC 50 活性
実施例20(Pim1のATP消費アッセイ)、実施例21(Pim2のATP消費アッセイ)および実施例22(Pim3のATP消費アッセイ)の手順を用いて、前記の実施例の化合物のIC50濃度を下記の表に示した通りに決定した。
実施例23(細胞増殖アッセイ)の手順を用いて、前記の実施例の化合物のEC50濃度をKMS11細胞において下記の表に示した通りに決定した。
Claims (16)
- 式I:
X1はNであり、X2およびX6はCR2またはNであり、X3、X4およびX5はCR2であり;
Yは、アミノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーは、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択される4個までの置換基で置換されており;ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rおよびシクロアルキル(ここで、Rは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく;用語“低級アルキル”は、1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を言い;
Z3はNであり、Z1、Z2およびZ 4 はCR12およびNから選択され、ただしZ1、Z2およびZ4のうち1個までがNであり;
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され;ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rおよびシクロアルキル(ここで、Rは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく;用語“低級アルキル”は、1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を言い;
R2およびR12は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され;ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rおよびシクロアルキル(ここで、Rは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく;用語“低級アルキル”は、1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を言う。]
の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。 - X2がNであり、X6がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- Z3がNであり、Z1、Z2およびZ4がCR12である、請求項1または2に記載された化合物。
- R2およびR12が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルから選択される、請求項1から3のいずれかに記載された化合物。
- Yが、ヘテロシクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルから選択される4個までの置換基で置換されており;ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され;ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rおよびシクロアルキル(ここで、Rは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく;用語“低級アルキル”は、1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を言いう、請求項1から4のいずれかに記載された化合物。
- Yが、ピペリジニル、シクロアルキル、部分的に不飽和のシクロアルキル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼパンからなる群から選択され、該群の各メンバーが、水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシから選択される4個までの置換基で置換されており;ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され;ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rおよびシクロアルキル(ここで、Rは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく;用語“低級アルキル”は、1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を言いう、請求項5に記載された化合物。
- Yが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシル、アゼパン、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、該群の各メンバーが、水素、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、CH2F、CHF2、CF3およびアミノメチルから選択される4個までの置換基で置換されており;
R1が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されている、
請求項6に記載された化合物。 - 式II:
Yは、部分的に不飽和のシクロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されており;
R1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されており;
R2およびR12は、それぞれの場合で独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシおよび部分的に飽和のシクロアルキルからなる群から選択され;ここで、置換基はヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルおよびアリールからなる群から選択され;ここで、各置換基はそれ自体カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rおよびシクロアルキル(ここで、Rは、典型的に水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。)から選択される基で置換されていてよく;用語“低級アルキル”は、1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を言いう。]
の化合物である、請求項1に記載された化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。 - Yが、ピペリジニル、シクロヘキシル、部分的に不飽和のシクロヘキシルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該群の各メンバーが、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メトキシ、エトキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される4個までの置換基で置換されており;
R1が、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該基の各メンバーが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホニルおよびシアノから選択される4個までの置換基で置換されている、
請求項8に記載された化合物。 - 次に示すものからなる群から選択される、請求項1に記載された化合物:
N−(4−(3−アミノシクロヘキサ−1−エニル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(3R,4S)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,4R)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−オール、
((3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)メタノール、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−エトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3,5−ジアミン、
N−(4−((3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,4S)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−(3−アミノアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3R,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(チアゾール−2−イル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−8−アミン、および、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン。 - 次に示すものからなる群から選択される、請求項1に記載された化合物:
(3R,4S)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,4R)−3−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−オール、
(3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−オール、
((3R,5S)−5−アミノ−1−(3−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)キノリン−8−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)メタノール、
N−(4−((3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−(フルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3R,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
N−(4−((3S,5R)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(チアゾール−2−イル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(3−(チアゾール−2−イル)フェニル)キナゾリン−8−アミン、および、
(S)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロフェニル)キナゾリン−8−アミン。 - 有効成分として請求項1から11のいずれかに記載された化合物を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種のさらなる癌処置剤を含む、請求項12に記載された医薬組成物。
- インビトロで細胞においてモロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(PIMキナーゼ)活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の請求項1から11のいずれかに記載された化合物と接触させることを含む方法。
- 有効成分として請求項1から11のいずれかに記載された化合物を含む、PIMキナーゼ活性調節により処置される疾患の処置剤。
- 有効成分として請求項1から11のいずれかに記載された化合物を含む、PIMキナーゼ活性阻害剤。
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