TWI541243B - 經取代咪唑并嗒 - Google Patents

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TWI541243B
TWI541243B TW100130542A TW100130542A TWI541243B TW I541243 B TWI541243 B TW I541243B TW 100130542 A TW100130542 A TW 100130542A TW 100130542 A TW100130542 A TW 100130542A TW I541243 B TWI541243 B TW I541243B
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馬克斯 科皮茲
洛夫 裘特拉
德克 科斯蒙德
羅夫 鮑爾曼
飛利浦 里恩那
傑爾哈德 希梅斯特
安特杰 瑪格利特 文格納
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拜耳知識產權公司
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Description

經取代咪唑并嗒
本發明係關於如本文中描述及定義之通式I之經取代咪唑并嗒化合物，製備該等化合物之方法，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，該等化合物用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物的用途，以及適用於製備該等化合物之中間化合物。
本發明係關於抑制Mps-1(單極紡綞體1)激酶(亦稱為酪胺酸蘇胺酸激酶，TTK)之化合物。Mps-1為在有絲***檢查點(亦稱為紡綞體檢查點、紡綞體組裝檢查點)之活化中起關鍵作用，從而確保在有絲***期間進行適當染色體分離的雙特異性絲胺酸/酪胺酸激酶[Abrieu A等人，Cell,2001,106,83-93]。每個***細胞均必須確保複製之染色體同等地分離至兩個子細胞中。進入有絲***後，染色體在其著絲點上連接至紡綞體之微管。有絲***檢查點為只要存在未連接之著絲點即有活性且防止有絲***細胞進入後期，從而完成具有未連接之染色體之細胞***的監測機構[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio A及Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。一旦所有著絲點均以正確兩極性(亦即雙極性)形式與有絲***紡錘體連接，則符合檢查點且細胞進入後期並通過有絲***。有絲***檢查點由大量基本蛋白質之複合網組成，該等蛋白質包括MAD(有絲***阻滯缺陷蛋白，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制出芽蛋白，Bub 1-3)家族成員、動力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分，其中多種蛋白質在增殖細胞(例如癌細胞)及組織中過度表現[Yuan B等人，Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。shRNA沉默、化學基因學以及Mps-1激酶之化學抑制劑已表明Mps-1激酶活性在有絲***檢查點信號傳導中之基本作用[Jelluma N等人，PLos ONE,2008,3,e2415；Jones MH等人，Current Biology,2005,15,160-65；Dorer RK等人，Current Biology,2005,15,1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports,2005,6,866-72]。
有充分證據表明減弱但不完全之有絲***檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性存在關聯[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5；King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相比之下，已認識到完全抑制有絲***檢查點會在腫瘤細胞中引起嚴重的染色體錯分離且誘發細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt M及Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。因此，經由藥理學抑制Mps-1激酶或有絲***檢查點之其他組分來廢除有絲***檢查點代表一種用於治療包括實體腫瘤(諸如癌瘤及肉瘤)以及白血病及淋巴惡性病或與不受控制之細胞增殖有關之其他病症的增生性病症之新穎方法。
已確定之抗有絲***藥(諸如長春花生物鹼、紫杉烷(taxane)或埃坡黴素(epothilone))藉由使微管動力學穩定化或不穩定來活化SAC，從而誘發有絲***停滯。此停滯預防姐妹染色分體分離形成兩個子細胞。有絲***之長時間停滯迫使細胞在未進行細胞質***下退出有絲***，或發生有絲***災變，導致細胞死亡。
相比之下，Mps-1之抑制劑誘發SAC失活，加速細胞通過有絲***，引起嚴重的染色體錯分離，最終導致細胞死亡。
此等發現表明，Mps-1抑制劑應具有治療溫血動物(諸如人類)的與不受控制之增生性細胞過程增強有關之增生性病症(諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease))、心血管疾病或真菌病)的治療價值。
因此，Mps-1之抑制劑代表將以單一藥劑形式或與其他藥物組合補充治療選擇之有用化合物。
先前技術中已揭示對Mps-1激酶顯示抑制作用之不同化合物。WO2010/124826A1揭示作為Mps-1激酶或TTK抑制劑之經取代咪唑并喹喏啉化合物。WO2011/026579A1揭示作為Mps-1抑制劑之經取代胺基喹喏啉。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011/063907 A1揭示作為Mps-1激酶抑制劑之***吡啶衍生物。
已揭示咪唑并嗒衍生物用於治療或預防不同疾病：WO 2007/038314 A2(Bristol-Myers Squibb Company)係關於適用作激酶調節劑、包括MK2調節之稠合雜環化合物。詳言之，WO 2007/038314 A2係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
類似地，美國專利申請公開案US 2008/0045536 A1(Bristol-Myers Squibb Company)係關於適用作激酶調節劑、包括MK2調節之稠合雜環化合物。詳言之，其係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2010/042699 A1(Bristol-Myers Squibb Company)係關於適用作激酶調節劑、尤其CK2調節之稠合雜環化合物。詳言之，WO 2010/042699 A1係關於在3位上經腈基取代之咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2007/025090 A2(Kalypsis,Inc.)係關於適用作MEK激酶抑制劑之雜環化合物。詳言之，WO 2007/025090 A2尤其關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 1998/08847 A1(Pfizer,Inc.)係關於適用作促皮質素釋放因子(激素)CRF(CRH)拮抗劑之雜環化合物。詳言之，WO 1998/08847 A1尤其關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2011/013729A1揭示作為Mps-1抑制劑之稠合咪唑衍生物。在所揭示之稠合咪唑衍生物中，亦存在咪唑并[1,2-b]嗒。舉例而言，WO 2011/013729A1揭示式C1化合物：
其中(X、Y、V、W)為(-N=、=CR1-、=N-、-CR7=)、(-CR2=、=N-、=N-、-CR7=)、(-N=、=CR1-、=N-、-N=)或(-N=、=CR1-、-O-、-N=)；R8為經取代或未經取代之環烷基；Z為由式-NR3R4表示之基團或由式-OR5表示之基團；A為經取代或未經取代之芳族烴環、經取代或未經取代之芳族雜環、經取代或未經取代之非芳族烴環或經取代或未經取代之非芳族雜環；R1、R3、R4、R5及R6代表大批取代基(參見WO 2011/013729A1，例如請求項1)。
本發明之發明者意外地注意到，如本文中描述及定義之通式I之化合物在抑制Mps-1方面顯示高活性且顯示高代謝穩定性。
上述現行技術未描述如本文中描述及定義且如下文稱為「本發明化合物」之請求項1至8之咪唑并嗒化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或該等物質之混合物，或其藥理學活性及穩定性。目前已發現該等本發明化合物具有驚人且有利之特性，且此構成本發明之基礎。
詳言之，意外地發現該等本發明化合物有效抑制Mps-1激酶，因此可用於治療或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，或伴隨有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，尤其不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應由Mps-1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
本發明涵蓋通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　表示S(=O)p、O、NR6、CR6aR6b或C=CR6aR6b；p　為0、1或2之整數；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
本發明亦關於製備該等化合物之方法，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，該等化合物用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物的用途，以及適用於製備該等化合物之中間化合物。
如本文中所提及之術語較佳具有以下含義。
術語「鹵原子」或「鹵基-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。該基團尤其具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更尤其具有1、2或3個碳原子(C1-C3烷基)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「鹵基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如下直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上定義，且其中一或多個氫原子經鹵原子相同或不同地(亦即一個鹵原子彼此獨立)置換。該鹵原子尤其為F。該鹵基-C1-C6烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-C1-C6烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂如上定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基，其中一或多個氫原子經一或多個鹵原子相同或不同地置換。該鹵原子尤其為F。該鹵基-C1-C6烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如上定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷基，其中一或多個氫原子經如上定義之C1-C6烷氧基相同或不同地替換，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如上定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，其中一或多個氫原子經一或多個鹵原子相同或不同地置換。該鹵原子尤其為F。該鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基為例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)之直鏈或分支鏈單價烴基，應瞭解在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下，該雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。該基團尤其為乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2或3個碳原子(「C2-C3炔基」)之直鏈或分支鏈單價烴基。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。該炔基尤其為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環或二環烴環(C3-C6環烷基)。該C3-C6環烷基為例如單環烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)或二環烴環。
術語「C4-C8環烯基」應理解為較佳意謂含有4、5、6、7或8個碳原子且在該環烯基環之尺寸允許之情況下含有1、2、3或4個共軛或非共軛雙鍵的單價單環或二環烴環。該C4-C8環烯基為例如單環烴環(例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基)或二環烴環(例如環二烯環)。
術語「3至7員雜環烷基」應理解為意謂含有2、3、4、5或6個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra表示氫原子，或C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-)之含雜原子之基團的飽和單價單環或二環烴環；該雜環烷基可經由任一碳原子或存在之氮原子連接於分子之其餘部分。
該3至7員雜環烷基尤其可含有2、3、4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子之基團(「3至6員雜環烷基」)，該雜環烷基更尤其可含有4或5個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子之基團(「5至6員雜環烷基」)。
尤其(但不限於)該雜環烷基可為4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、二氧戊環基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷環。該雜環烷基視情況可為苯并稠合環。
該雜環基可為雙環，諸如(但不限於)5,5員環(例如六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)環)或5,6員雙環(例如六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基環)。
如上所提及，該含氮原子之環可部分不飽和，亦即其可含有一或多個雙鍵，諸如(但不限於)2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻基環，或者其可為苯并稠合環，諸如(但不限於)二氫異喹啉基環。
術語「4至8員雜環烯基」應理解為意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra表示氫原子，或C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-)之含雜原子之基團的不飽和單價單環或二環烴環；該雜環烯基可經由任一碳原子或存在之氮原子連接於分子之其餘部分。該雜環烯基之實例可含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、3H-二氮雜環丙烯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜戊烯基、4H-[1,3,4]噻二基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻基，或者，其可為苯并稠合環。
術語「芳基」應理解為較佳意謂具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單價芳族或部分芳族單環或雙環或三環烴環(「C6-C14芳基」)；尤其具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或聯苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如二氫茚基或茚基；或具有10個碳原子之環(C10芳基)，例如萘滿基、二氫萘基或萘基；或具有13個碳原子之環(「C13芳基」)，例如茀基；或具有14個碳原子之環(「C14芳基」)，例如蒽基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)、尤其5或6或9或10個原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、雙環或三環芳環系統，該雜原子為諸如氧、氮或硫；且此外在各狀況下其可為苯并稠環。雜芳基尤其選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、硫雜-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等，及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或氮基、吲哚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或啉基、酞基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩基、吩噻基、啡噁基、基或氧呯基等。
一般而言且除非另作說明，否則雜芳基或雜芳烯基包括其所有可能的異構體形式，例如其位置異構體。因此，對於一些例示性非限制性實例，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
如本文通篇所用，例如在定義「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之背景下，術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個有限碳原子數(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。此外應瞭解該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下，更尤其為C1-C2。
類似地，如本文通篇所用，例如在定義「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之背景下，如本文所用之術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個有限碳原子數(亦即2、3、4、5或6個碳原子)之烯基或炔基。此外應瞭解該術語「C2-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其C2-C3。
此外，如本文通篇所用，例如在定義「C3-C6環烷基」之背景下，如本文所用之術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6個有限碳原子數(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。此外應瞭解該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自所指示基團之基團置換，其限制條件為在現況下不超過指定原子之正常價數且取代產生穩定化合物。只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，該等組合才許可。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
環系統取代基意謂與芳族或非芳族環系統連接之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所用之術語「離去基」係指在化學反應中經置換形成穩定物質，隨身帶著成鍵電子之原子或一組原子。離去基較佳選自包含以下之基團：鹵基(尤其氯基、溴基或碘基)、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、九氟丁烷磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯氧基。
例如在本發明之通式化合物之取代基的定義中，如本文所用之術語「一或多次」應理解為意謂「一、二、三、四或五次，尤其一、二、三或四次，更尤其一、二或三次，甚至更尤其一或兩次」。
在本文使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式的情況下，此亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固而在自反應混合物分離至有用純度且調配成有效治療劑之後繼續存在的化合物。
根據第一態樣，本發明係針對通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　表示S(=O)p、O、NR6、CR6aR6b或C=CR6aR6b；且p　為0、1或2之整數。
如上所定義，A表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點。
在一較佳實施例中，A表示
在另一較佳實施例中，A表示
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中A係選自由以下組成之群：
如上所定義，R2表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-。
在一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基。
C3-C6環烷基-較佳為環丙基。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基。
C3-C6環烷基-較佳為環丙基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示環丙基-；其中該環丙基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示環丙基-；其中該環丙基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示環丙基-；其中該環丙基-經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3烷氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示鹵基-C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C6烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C4烷氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示甲基-或乙基-；其中該甲基-或乙基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示CH3或C2H5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：R2　表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C3烷氧基。
本發明係關於式I化合物，其中：R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代。
在一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R3　表示C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-、雜芳基-、芳基-X-或雜芳基-X-基團；其中該C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-、雜芳基-、芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R3　表示氫原子或鹵原子，或C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-、雜芳基-、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-、-C(=O)N(H)R6a、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R3　表示氫原子或鹵原子，或-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-、雜芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)N(H)R6a、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R3　表示芳基-、-C1-C6烷基-芳基、芳基-X-、雜芳基-X-、雜芳基-、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-；其中該芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-、雜芳基-、-C1-C6烷基-芳基或-C1-C6烷基-雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R3　表示經取代或未經取代之芳基-X-，或經取代或未經取代之雜芳基-X-。
較佳芳基-X-為苯基-X-。
較佳雜芳基-X-為喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡基-X-、咪唑基-X-、***基-X-及吡唑基-X-。
R3視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代。
在一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R3視情況經1或2個R7之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R3係選自由以下組成之群：
本發明係關於上述式I化合物，其中：R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團。在一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R4a、R4c、R4d表示氫原子且R4b表示氫原子、鹵原子或C1-C6烷基-。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R4b、R4c、R4d表示氫原子且R4a表示鹵原子、C1-C6烷基-、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a表示鹵原子、C1-C6烷基-或-OR6基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R4a、R4b、R4c及R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、NC-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-；其限制條件為基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子。在本發明之另一較佳實施例中，R4a及R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷氧基-。在本發明之另一較佳實施例中，R4a及R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-或鹵基-C1-C6烷基-。在本發明之另一較佳實施例中，R4a及R4d表示氫。在本發明之另一較佳實施例中，R4b及R4c彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-；其限制條件為基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子。在本發明之另一較佳實施例中，R4b及R4c彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基-；其限制條件為基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子。在本發明之另一較佳實施例中，R4b及R4c彼此獨立地表示氫或C1-C4烷基-；其限制條件為基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子。
在本發明之另一較佳實施例中，基團R4b與R4c中一者表示氫原子，而另一者表示選自以下之基團：鹵基-、-CN、-OH、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、NC-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-及鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-。在本發明之另一較佳實施例中，基團R4b與R4c中一者表示氫原子，而另一者表示選自以下之基團：鹵基-、-CN、-OH、C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-。在本發明之另一較佳實施例中R4b=C1-C4烷基-且R4c=氫；或R4b=氫且R4c=C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；且Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團。Z較佳表示-C(=O)N(H)R2基團。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中不包括以下化合物(WO 2011/013729A1中明確揭示)：
本發明係關於上述式I化合物，其中：R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代。在一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R5　表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-、雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R5　係選自由以下組成之群：H、(CH3)2CH-、CHF2-、CF3-、CF3-CH2-、CF3-CH2-CH2-、CF3-CH(OH)-、HO-CH2-、HO-C(CH3)2-、HO-C(CH3)2CH2-、HO-CH2-CH(OH)-、H3C-O-CH2-、H2N-CH2-CH2-、H2N-C(CH3)2-、(CH3)2N-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-CH2-、(CH3)2N-C(CH3)2-、H3C-S(=O)2-CH2-、H3C-S(=O)2-CH2-CH2-、HO-S(=O)2-CH2-、HO-S(=O)2-CH2-CH2-、NC-CH2-、H3C-C(=O)-N(H)-CH2、H3C-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-、H2N-C(=O)-CH2-、(CH3)2N-C(=O)-CH2-、H3C-N(H)-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-、
在另一較佳實施例中，關於上述式I化合物，R5表示1,1,1-三氟乙基。本發明係關於上述式I化合物，其中：R6、R6a、R6b及R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-。在一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-或芳基-。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R6、R6a、R6b及R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-。
本發明係關於上述式I化合物，其中：R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點。
在一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-OR6、-S(=O)R6或-S(=O)2R6基團；其中該C1-C6烷氧基-或雜芳基-視情況經C1-C4烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-OR6、-S(=O)R6或-S(=O)2R6基團；其中該C1-C6烷氧基-或雜芳基-視情況經C1-C4烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-OR6、-S(=O)R6或-S(=O)2R6基團；其中該雜芳基-視情況經C1-C4烷基取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R7表示鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6或-SR6基團；其中該C1-C6烷氧基-或3至7員雜環烷基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-視情況經1個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6或-SR6基團；其中該C1-C6烷氧基-或3至7員雜環烷基-視情況經1個-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中2個R7基團在R3基團之芳環或雜芳環上彼此鄰位存在；該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點。較佳該2個R7基團一起形成選自以下之橋：*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*。
本發明係關於上述式I化合物，其中R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代。在一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R8　表示鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、-C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6或-S(=O)2OH基團。在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式I化合物，其中：R8　表示鹵原子、-CN、-N(R6a)R6b或-OR6基團。R8　較佳表示鹵原子、-N(R6a)R6b或-OR6基團。本發明係關於式I化合物，其中m　為0、1、2、3、4、5或6之整數。在一較佳實施例中，關於上述式I化合物，m為0。在另一較佳實施例中，關於上述式I化合物，m為1。本發明係關於式I化合物，其中n　為0、1、2、3、4或5之整數。
在一較佳實施例中，關於上述式I化合物，n為1。本發明係關於式I化合物，其中X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b或C=CR6aR6b。在一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X　為S。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X　為S(=O)。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X　為S(=O)2。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X　為O。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X　為NR6。X較佳為NH或N(CH3)。X最佳為NH。應注意，在例如式芳基-NR6-或雜芳基-NR6-之基團中，取代基R6視情況可連接於芳環或雜芳環，從而與N原子一起，形成雜環與芳環或雜芳環稠合。此類稠合環系統之一實例為基團，其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點。換言之，式之基團(其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點)為芳基-X-之一實例。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X為CR6aR6b。X較佳為CH2。應注意，在例如式芳基-CR6aR6b-或雜芳基-CR6aR6b-之基團中，取代基R6a及/或R6b視情況可連接於芳環或雜芳環，從而形成一或多個碳環與芳環或雜芳環稠合。此類稠合環系統之一實例為基團，其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點。換言之，式之基團(其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點)為芳基-X-之一實例。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物，其中X為C=CR6aR6b。X較佳為C=CH2。本發明係關於式I化合物，其中Z表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點。在一較佳實施例中，Z表示-C(=O)N(H)R2基團。在另一較佳實施例中，Z表示-C(=S)N(H)R2基團。在另一較佳實施例中，Z表示
在以上提及之態樣之一實施例中，本發明係關於根據任一以上提及之實施例的式I化合物，其形式呈或為立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或其鹽，或該等物質之混合物。應瞭解，本發明亦關於上述較佳實施例之任何組合。下文給出組合之一些實例。然而，本發明不限於此等組合。在一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團。
R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基-、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4c、R4d表示氫原子，且R4b表示氫原子或鹵原子或C1-C6烷基-；或R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a表示鹵原子或C1-C6烷基-、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4c、R4d表示氫原子，且R4b表示氫原子或鹵原子或C1-C6烷基；或R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a　表示鹵原子或C1-C6烷基-、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-、雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-；R3表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4c、R4d表示氫原子，且R4b表示氫原子或鹵原子或C1-C6烷基；或R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a表示鹵原子或C1-C6烷基-、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基；該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8　表示鹵原子、-N(R6a)R6b或-OR6基團；m　為O、1、2、3、4、5或6之整數；n　為O、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A表示-基團；其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-、雜芳基-、-C(=O)N(H)R6a、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該芳基-、芳基-X-、雜芳基-X-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4c、R4d表示氫原子，且R4b　表示氫原子或鹵原子或C1-C6烷基；或R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a　表示鹵原子或C1-C6烷基-或-OR6基團；R5　表示C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-或芳基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-OR6、-S(=O)R6或-S(=O)2R6基團；其中該雜芳基-視情況經C1-C4烷基取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8表示鹵原子、-N(R6a)R6b或-OR6基團；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；該C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A　表示-基團；其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳基之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A表示-基團；其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4c、R4d表示氫原子，且R4b　表示氫原子或鹵原子或C1-C6烷基；或R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a表示鹵原子或C1-C6烷基-、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式I之化合物，其中：A表示-基團；其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團，或選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-或C3-C6環烷基-；其中該C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基-；R3　表示氫原子或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C4-C8環烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基、雜芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NR6a)R6b、-S(=O)2N(R6b)R6c、-S-(CH2)n-N(R6a)R6b或-S-(CH2)n-(3至7員雜環烷基)基團；其中該C1-C6烷基-、-C1-C6烷氧基、-(CH2)m-C2-C6烯基、-(CH2)m-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、C1-C6烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6烯基、-X-(CH2)m-C4-C8環烯基、-X-(CH2)m-C2-C6炔基、-X-(CH2)m-C3-C6環烷基、-X-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、-X-(CH2)m-(4至8員雜環烯基)、芳基-X-、雜芳基-X-、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-雜芳基或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4c、R4d表示氫原子，且R4b表示氫原子或鹵原子或C1-C6烷基；或R4b、R4c、R4d表示氫原子，且R4a表示鹵原子或C1-C6烷基-，或-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6a、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；R5表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基；該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。WO 2011/013729A1揭示上述一對式C1化合物抑制Mps-1(TTK)之IC50值。然而，WO 2011/013729A1未揭示有關該等化合物代謝穩定性之任何資訊。本發明之發明者意外地觀測到，R3為芳基-X-或雜芳基-X-且基團R4c與R4b中至少一者不為氫原子的上述通式I之化合物展示高抑制活性以及高代謝穩定性。
因此，在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2表示氫原子，或C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-，或基團，其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；其中該芳基-X-、雜芳基-X-或
視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、NC-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-；其限制條件為基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子；R5表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C6烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-，或基團，其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；其中該芳基-X-、雜芳基-X-或
視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a表示氫；R4d表示氫；基團R4b與R4c中一者表示氫原子，而另一者表示選自以下之基團：鹵基-、-CN、-OH、C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-，或基團，其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；其中該芳基-X-、雜芳基-X-或
視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a　表示氫；R4d　表示氫；基團R4b與R4c中一者表示氫原子，而另一者表示選自以下之基團：鹵基-、-CN、-OH、C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、C(=O)N(R6a)R6b、C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3　表示選自以下之基團：苯基-X、喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡基-X-、咪唑基-X-、***基-X-、吡唑基-X-及
其中該基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a表示氫；R4d表示氫；基團R4b與R4c中一者表示氫原子，而另一者表示鹵基-或C1-C6烷基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C2-C6烯基-、C4-C8環烯基-、C2-C6炔基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3　表示選自以下之基團：苯基-X、喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡基-X-、咪唑基-X-、***基-X-、吡唑基-X-及
其中該基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a表示氫；R4d表示氫；基團R4b與R4c中一者表示氫原子，而另一者表示C1-C4烷基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-；該C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b或-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該C1-C6烷氧基-、芳基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3表示選自以下之基團：苯基-X、喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡基-X-、咪唑基-X-、***基-X-、吡唑基-X-及
其中該基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-；該C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6或-SR6基團；其中該C1-C6烷氧基-或3至7員雜環烷基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-；其中該C1-C3烷基-或C3-C6環烷基-視情況經1、2或3個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基；R3表示選自以下之基團：苯基-X、喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡基-X-、咪唑基-X-、***基-X-、吡唑基-X-及
其中該基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基或雜芳基-；該C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基、雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-；R7　表示鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6或-SR6基團；其中該C1-C6烷氧基-或3至7員雜環烷基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、-C(=O)O-R6或-OH之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*CH2(CH2)2NH*、*CH2CH2N(R6a)CH2*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2OH、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b、C=CR6aR6b。WO 2011/013729 A1教示R8表示環丙基-之上述式C1化合物為較佳，因為其傾向於抑制Mps-1之活性比R8不表示環丙基-之上述式C1化合物高。
本發明之發明者意外地觀測到，R8為非環狀基團而不為環烷基-之式C1化合物展現較高代謝穩定性。本發明之發明者意外地觀測到，若R6表示芳基-X-或雜芳基-X-(其中X如針對上述式I化合物所定義)，則式C1化合物展現尤其高之對Mps-1激酶之抑制作用。因此R8為非環狀基團與R6為芳基-X-或雜芳基-X-之組合可產生具有極佳抑制及代謝特性之化合物。因此，在另一較佳實施例中，本發明係關於式I化合物
其中：A　表示
其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-；R3表示芳基-X-或雜芳基-X-，其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、NC-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代。m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　係選自：S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6、CR6aR6b；或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或該等物質之混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；R2　表示氫原子，或C1-C6烷基-；其中該C1-C6烷基-視情況經1、2、3或4個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-，其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6或CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-，其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6或-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)基團；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6或CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示甲基-或乙基-；其中該甲基-或乙基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷氧基-；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-，其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6或CR6aR6b。在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-基團；其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1或2個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子，或C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-；該C1-C6烷基-、-(CH2)n-C2-C6烯基、-(CH2)n-C2-C6炔基、-(CH2)m-C3-C6環烷基、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-C1-C6烷基-、雜芳基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、-C1-C6烷基-CN、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、3至7員雜環烷基-、C4-C8環烯基-、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3、4或5個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6或CR6aR6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-；R3　係選自芳基-X-或雜芳基-X-基團；其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1或2個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子、C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團、-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)；其中該3至7員雜環烷基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6或CR6aR6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式I之化合物，
其中：A　表示
其中*指示該等基團與分子之其餘部分的連接點；Z　表示-C(=O)N(H)R2或-C(=S)N(H)R2基團；R2　表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經1或2個選自以下之相同或不同基團取代：鹵素、OH、-CN、C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-；R3　表示芳基-X-或雜芳基-X-基團；其中該芳基-X-或雜芳基-X-基團視情況經1或2個R7之相同或不同基團取代；R4a、R4b、R4c、R4d彼此獨立地選自氫、鹵素、-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-；R5　表示氫原子、C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-；其中該C1-C6烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)、芳基-或雜芳基-視情況經1、2、3或4個R8之相同或不同基團取代；R6、R6a、R6b、R6c彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C3-C6環烷基-、C2-C6烯基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R7　表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6a、-C(=O)N(R6a)R6b、-C(=O)O-R6、-N(R6a)R6b、-NO2、-N(H)C(=O)R6、-N(R6c)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(R6a)R6b、-N(R6c)C(=O)N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)OR6、-N(R6c)C(=O)OR6、-N(H)S(=O)R6、-N(R6c)S(=O)R6、-N(H)S(=O)2R6、-N(R6c)S(=O)2R6、-N=S(=O)(R6a)R6b、-OR6、-O(C=O)R6、-O(C=O)N(R6a)R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-S(=O)R6、-S(=O)N(H)R6、-S(=O)N(R6a)R6b、-S(=O2)R6、-S(=O)2N(H)R6、-S(=O)2N(R6a)R6b、-S(=O)(=NR6c)R6基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況經1、2或3個C1-C6烷基-之相同或不同基團取代；或當2個R7基團在芳環或雜芳環上彼此鄰位存在時，該2個R7基團一起形成橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示與該芳環或雜芳環之連接點；R8　表示鹵原子、-CN、-N(R6a)R6b或-OR6基團；m　為0、1、2、3、4、5或6之整數；n　為0、1、2、3、4或5之整數；且X　為S、S(=O)、S(=O)2、O、NR6或CR6aR6b。應瞭解本發明係關於上述通式I化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。更特定言之，本發明涵蓋下文實驗部分中揭示之通式I化合物。視所要各種取代基之位置及性質而定，本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，從而在單個不對稱中心之狀況下產生外消旋混合物，以及在多個不對稱中心之狀況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可因繞指定鍵(例如鄰接特定化合物之兩個經取代芳環之中心鍵)之受限旋轉而存在。環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。意欲所有該等組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或經部分純化之異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此項技術中已知之標準技術來實現。光學異構體可藉由根據習知方法，例如藉由用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽或藉由形成共價非對映異構體來解析外消旋混合物而獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異而由此項技術中已知之方法(例如層析法或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。接著由經分離之非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及結合或不結合習知衍生法使用經最佳選擇以最大程度地分離對映異構體的對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)。適合對掌性HPLC管柱由Diacel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ等，其皆可依常規選擇。亦可結合或不結合衍生法使用酶促分離法。本發明之光學活性化合物亦可利用光學活性起始物質藉由對掌性合成來獲得。為將不同類型之異構體相互限制，參考IUPAC準則部分E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體以任何比率之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)可藉由任何適合之現行技術方法(諸如層析法，尤其例如對掌性層析法)分離。此外，本發明之化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有例如吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至兩種互變異構體以任何量之混合物形式存在，或者含有例如***部分之任何本發明化合物可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至該1H、2H及4H互變異構體以任何量之混合物形式存在，即：
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體以任何比率之任何混合物形式。此外，本發明之化合物可以N-氧化物形式存在，定義為N-氧化物之原因在於本發明化合物之至少一個氮氧化。本發明包括所有該等可能之N-氧化物。此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形態或多晶型物，其呈單一多晶型物形式或一種以上多晶型物以任何比率之混合物形式。本發明之化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明之化合物含有極性溶劑、尤其例如水、甲醇或乙醇作為化合物晶格之結構要素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之狀況下，可分別為半、(半)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。在以上提及之態樣之一個實施例中，本發明係關於根據任何以上提及之實施例的式I化合物，其形式呈或為立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或其鹽，或該等物質之混合物。意外地發現本發明之化合物有效抑制Mps-1激酶，因此可用於治療或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，或伴隨有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，尤其不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應由Mps-1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此，預期上述式I化合物可用作治療劑。因此，在另一個實施例中，本發明係針對上述通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等物質之混合物，其係用於治療或預防疾病。在另一個實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患者的與不受控制之增生性細胞過程增強有關之病症的方法，其包含向該患者投與有效量之式I化合物。如本文通篇所述之術語「治療」係以習知含義使用，例如處理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之情況之目的。術語「個體」或「患者」包括能夠罹患細胞增生性病症或另外可受益於本發明化合物之投與的生物體，諸如人類及非人類動物。較佳人類包括罹患或傾向於罹患如本文所述之細胞增生性病症或相關病狀的人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物(諸如非人類靈長類動物、綿羊、牛、犬、貓及齧齒動物，例如小鼠)及非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物等)。術語「細胞增生性病症」或「與不受控制之增生性細胞過程增強有關之病症」包括涉及不欲或不受控制之細胞增殖的病症。本發明之化合物可用以使細胞增殖及/或細胞***得以預防、抑制、阻擋、減弱、減少、控制等及/或引起細胞凋亡。此方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物，包括人類)投與有效治療或預防病症之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物或溶劑合物。
在另一個實施例中，本發明係針對通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等物質之混合物，其係用於治療或預防疾病，其中該疾病為不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，尤其不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應由有絲***原活化蛋白激酶(MEK-ERK)路徑介導之疾病，更尤其不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。本發明亦係關於如本文所揭示之化合物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、活體內可水解之酯及共沈澱。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機酸或有機酸加成鹽。例如參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J. Pharm. Sci. 1977,66,1-19。
本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈中或環中載有氮原子之具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，諸如與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸)之酸加成鹽，或與有機酸(諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸)之酸加成鹽。
另外，具有足夠酸性之本發明化合物的另一適合醫藥學上可接受之鹽為例如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽、例如鈣鹽或鎂鹽之鹼土金屬鹽、銨鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇沃克-鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇形成之鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他試劑。熟習此項技術者將進一步認識到所主張化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法中之任一種使該等化合物與適當無機酸或有機酸反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由多種已知方法使本發明之化合物與適當鹼反應來製備。本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽以任何比率之任何混合物形式。如本文所用之術語「活體內可水解之酯」應理解為意謂含有羧基或羥基之本發明化合物的活體內可水解之酯，例如在人體或動物體內水解產生母酸(parent acid)或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之適合醫藥學上可接受之酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基、尤其苯甲基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷醯氧基甲基酯(例如特戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-環己基羰氧基乙基)；1,3-二氧雜環戊烯-2-醯基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-醯基甲基酯；及C1-C6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，且可在本發明化合物中之任何羧基上形成。
含有羥基之本發明化合物的活體內可水解之酯包括諸如磷酸酯之無機酯及[α]-醯氧基烷基醚以及由於酯活體內水解而降解產生母羥基之相關化合物。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。形成羥基之活體內可水解之酯的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧羰基(產生烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(產生胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。式I化合物可作為唯一藥劑或與一或多種其他治療劑組合投與，其中組合不會引起不可接受之不良影響。此組合療法包括投與含有式I化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物以及以各自各別醫藥劑量調配物投與式I化合物及其他各治療劑。舉例而言，式I化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物(諸如錠劑或膠囊)一起投與患者，或各藥劑可以各別劑量調配物投與。在使用各別劑量調配物之情況下，式I化合物及一或多種其他治療劑可基本上同時(例如並行)或在各別交錯時間(例如依序)投與。在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等物質之混合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
醫藥組合較佳包含：-　一或多種通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽，或該等物質之混合物；及-　一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷，諸如多烯紫杉醇(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉酚(Taxol)；埃坡黴素，諸如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕土匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Predinisolone)；***(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；小紅莓(Doxorubicin)；阿黴素(Adriamycin)；艾達黴素(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博來黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺(Cyclophosphamide)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)；卡培他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷(2-Chloro-2'-deoxyadenosine)；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素，諸如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物，諸如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
在另一態樣中，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法。該方法包括將至少一種如上所定義之式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合且使所得組合形成適合投藥形式的步驟。在另一態樣中，本發明提供如上所定義之式I化合物的用途，其係用於製造供治療或預防細胞增生性病症之醫藥組合物。在某些實施例中，細胞增生性病症為癌症。式I之活性組分可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適合方式，例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮、經結膜、經耳或作為植入物或支架應用。當本發明之化合物作為藥劑投與人類及動物時，其自身或以含有例如0.1%至99.5%(更佳為0.5%至90%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物形式給與。無論所選投藥途徑如何，以適合水合形式使用的本發明化合物及/或本發明醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。本發明醫藥組合物中活性成分之投藥實際劑量及時程可變化，以便獲得針對特定患者、組合物及投藥模式有效實現所需治療反應而對患者無毒的活性成分之量。根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法。
根據第一實施例，本發明係關於一種製備上述通式I化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式IV之中間化合物
其中A及R5如針對上述通式I所定義，且R3'為離去基；與通式IVa之化合物反應：R3-YIVa其中R3如針對上述通式I所定義，且Y為在偶合反應中置換之取代基，諸如氫原子或酸基或酸酯基；從而得到通式I之化合物：
其中A、R3及R5如針對上述通式I所定義。根據第二實施例，本發明亦關於一種製備上述通式I化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式Ia之中間化合物
其中R3及R5如針對上述通式I所定義；且A'為
其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；R4a、R4b、R4c及R4d如針對上述通式I所定義且Z'表示選自以下之基團：-C(=O)OH、-C(=S)OH、-C(=O)O-(C1-C6烷基)或-C(=S)O-(C1-C6烷基)；與通式Ib之化合物反應：H2NR2 Ib其中R2如針對上述通式I所定義，從而在視情況脫除保護基後得到通式I之化合物：
其中R3、R5及A如針對上述通式I所定義。根據第三實施例，本發明亦關於一種製備上述通式I化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式II之中間化合物
其中R3及R5如針對上述通式I所定義，且Q2為離去基，Q2較佳為鹵原子；與通式IIa之化合物反應：A-YIIa其中A如針對上述通式I所定義，且Y為在偶合反應中置換之取代基，諸如酸基或酸酯基，從而在視情況脫除保護基後得到通式I之化合物：
其中R3、R5及A如針對上述通式I所定義。根據第四實施例，本發明亦關於一種製備上述通式I化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式VII之中間化合物
其中R3及A如針對上述通式I所定義，且Q1為離去基，例如鹵原子，與通式VIIa之化合物反應：R5-CH2-NH2 VIIa其中R5如針對上述通式I所定義，從而在視情況脫除保護基後得到通式I之化合物：
其中R3、R5及A如針對上述通式I所定義。根據第四實施例，本發明亦關於一種製備上述通式I化合物之方法，該方法包含以下步驟：使通式VII之中間化合物
其中R3及A如針對上述通式I所定義，且Q1為視情況經保護之NH2-基團，與通式VIIb之化合物反應：O=CHR5 VIIb其中R5如針對上述通式I所定義，從而在視情況脫除保護基後得到通式I之化合物：
其中R3、R5及A如針對上述通式I所定義。根據另一態樣，本發明涵蓋可用於製備通式I之本發明化合物，尤其用於本文所述之方法中的中間化合物。詳言之，本發明涵蓋通式Ia之中間化合物，
其中R3及R5如針對上述通式I所定義；且A'為
其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；R4a、R4b、R4c及R4d如針對上述通式I所定義且Z'表示選自以下之基團：-C(=O)OH、-C(=S)OH、-C(=O)O-(C1-C6烷基)或-C(=S)O-(C1-C6烷基)。根據另一態樣，本發明涵蓋通式Ia之中間化合物的用途：
其中R3及R5如針對上述通式I所定義；且A'為
其中*指示該基團與分子之其餘部分的連接點；R4a、R4b、R4c及R4d如針對上述通式I所定義且Z'表示選自以下之基團：-C(=O)OH、-C(=S)OH、-C(=O)O-(C1-C6烷基)或-C(=S)O-(C1-C6烷基)；其係用於製備如上定義之通式I化合物。根據另一態樣，本發明涵蓋通式II之中間化合物，
其中R3及R5如針對上述通式I所定義，且Q2為離去基，Q2較佳為鹵原子。根據另一態樣，本發明涵蓋通式II之中間化合物的用途：
其中R3及R5如針對上述通式I所定義，且Q2為離去基，Q2較佳為鹵原子；其係用於製備如上定義之通式I化合物。根據另一態樣，本發明涵蓋通式IV之中間化合物，
其中A及R5如針對上述通式I所定義，且R3'為離去基。根據另一態樣，本發明涵蓋通式IV之中間化合物的用途：
其中A及R5如針對上述通式I所定義，且R3'為離去基，其係用於製備如上定義之通式I化合物。根據另一態樣，本發明涵蓋通式VII之中間化合物，
其中A及R3如針對上述通式I所定義且Q1表示視情況經保護之NH2-基團或離去基。根據另一態樣，本發明涵蓋通式VII之中間化合物的用途：
其中A及R3如針對上述通式I所定義且Q1表示視情況經保護之NH2-基團或離去基；其係用於製備如上定義之通式I化合物。
實驗部分下表列出此段及實例部分中所用之縮寫。
合成本發明之通式I化合物通式I之化合物可如流程中描繪來合成，其中A、R3、R5具有針對上述通式I所給出之含義；R3'、Q2表示離去基；且Q1表示視情況經保護之NH2-基團或離去基。典型離去基之實例包括(但不限於)鹵原子(如氯、溴或碘原子)，或S(O)pR6-基團(其中p為O、1或2，且R6如針對上述通式I所定義)，如甲基磺醯基-或三氟甲磺酸酯基-或九氟丁磺酸酯基-。
流程流程例示允許R3、R3'、R5、Q1、Q2及A在合成期間變化之途徑。R3、R3'、R5、Q1、Q2及A中之官能部分可在合成之每個適合階段轉化。然而，其他途徑亦用於合成目標化合物。式X化合物可購得，或可根據熟習此項技術者已知之程序，例如應用WO2007/38314A2中描述之程序合成。離去基Q2可藉由熟習此項技術者已知之程序引入通式X、VI或III之化合物中，得到通式IX、V或II之化合物。舉例而言，鹵素可使用鹵化試劑(如N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)或N-氯代丁二醯亞胺(NCS))在惰性溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮)中例如在室溫至溶劑沸點之範圍內的溫度下引入。通式I、IV或VIII之化合物可經由與式Y-A之試劑(其中A如上定義且Y表示可使基團A轉移至式II、V或IX之化合物之載有Q-基團的碳原子上之適合官能基)之間進行偶合反應自通式II、V或IX之化合物獲得。A-Y中Y之適合官能基之實例包括酸A-B(OH)2或酸之酯A-B(OC1-C6烷基)2。該等偶合反應在適合催化劑(諸如基於鈀之催化劑，如乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)-鈀(II)或(1,1,-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II))及視情況選用之適合添加劑(諸如膦，如P(oTol)3或三苯膦)存在下且視情況在適合鹼(諸如碳酸鉀、2-甲基丙-2-醇鈉、氟化四丁銨或磷酸三鉀)下在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中進行。
該等偶合反應之實例可見於標題為「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」,Armin de Meijere(編輯)，Franois Diederich(編輯)2004年9月，Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6之課本中。通式I、II、III或VII之化合物可經由使用式Y-R3之試劑(其中R3如上定義且Y表示可使基團R3轉移至式IV、V、VI或VIII之化合物之載有R3'的碳原子上之適合官能基)進行偶合反應自通式IV、V、VI或VIII之化合物獲得。適用於偶合反應中之官能基Y之實例如上文針對自通式II、V或IX之化合物製備通式I、IV或VIII之化合物給出。偶合反應包括引入炔烴之金屬催化之與炔烴的偶合反應(如薗頭偶合反應(Sonogashira coupling reaction))、引入烯烴之與烯烴之赫克偶合反應(Heck coupling reaction)、引入胺之與胺之哈特維希布赫瓦爾德偶合反應(Hartwig Buchwald coupling reaction)。Y-R3中之Y亦可表示可藉由適合鹼(例如氫化鈉)在適合溶劑(諸如DMSO或四氫呋喃)中在室溫至沸點之範圍的溫度下移除的酸性氫。所得親核試劑(如一級或二級胺、烷醇鹽、硫醇鹽或載有碳陰離子之基團)可用於置換通式IV、V、VI或VIII之化合物中之R3'，以添加二級胺或三級胺、醚、硫醚或碳原子連接之基團，從而得到通式I、II、III或VII之化合物。
含有一級或二級胺、醚或硫醚之通式I、II、III或VII之化合物亦可藉由在適合催化劑(諸如基於銅之催化劑，如雙乙酸銅(II))存在下在適合鹼(例如碳酸銫)存在下以R3'表示離去基(諸如碘、溴或氯原子)之通式IV、V、VI或VIII之化合物為起始物進行烏爾曼類型偶合反應(Ullmann-typecoupling reaction)來構造。視情況可添加適合配位體，如N,N-二甲基甘胺酸或吡咯啶-2-基膦酸氫苯酯。在Q1表示離去基之狀況下，可藉由式VII、VIII、IX或X之化合物中Q1之親核取代，亦即藉由與適合胺R5-CH2-NH2在適合鹼(諸如DIPEA)存在下在適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮)中在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下反應來引入R5-CH2-基團，得到通式I、IV、V或VI之胺。在Q1表示離去基之狀況下，亦可在偶合反應中，式VII、VIII、IX或X之化合物中Q1與適合胺R5-CH2-NH2視情況在適合催化劑(諸如Pd2dba3及BINAP)存在下且視情況在適合鹼(諸如第三丁醇鈉)下於適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮)中反應來引入R5-CH2-基團，得到通式I、IV、V或VI之胺。在Q1表示視情況經保護之NH2-基團的狀況下，在脫除NH2-基團之保護基後，R5-CH2-基團可藉由使用式O=CHR5之醛、適合還原劑(例如參(乙酸根基-κO)(氫化)硼酸鈉或氰基硼氫化鈉)在適合溶劑(例如乙酸)中在室溫至溶劑沸點範圍內之反應溫度下進行還原胺化反應來引入。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物中之殘基可視情況經改質。舉例而言，硫醚可分別使用氧化劑(如3-氯過氧苯甲酸、oxone或二甲基雙環氧乙烷)在惰性溶劑(如二氯甲烷或丙酮)中氧化。視氧化劑與前述化合物之化學計量比而定，將獲得亞碸或碸或該等物質之混合物。此外，本發明之式I化合物可由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為如本文所述之任何鹽。類似地，本發明之式I化合物之任何鹽可由熟習此項技術者已知之任何方法轉化為游離化合物。根據本發明方法產生之化合物及中間物可能需要純化。熟習此項技術者熟知有機化合物之純化且存在若干種純化同一化合物之方式。在一些情況下，無需純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合溶劑攪拌來移除。在一些情況下，化合物可藉由層析法、尤其急驟層析法，使用例如預填充矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如急驟矽膠或急驟NH2矽膠)與適合層析系統(諸如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系統(Biotage))及溶離劑(諸如己烷/EtOAc或DCM/甲醇之梯度)組合純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC，使用例如裝有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀與適合預填充逆相管柱及溶離劑(諸如水與乙腈之梯度，其可含有諸如三氟乙酸、甲酸或氨水之添加劑)組合之Waters自動純化器純化。
實例分析型UPLC-MS如下執行：方法A：系統：UPLC Acquity(Waters)，具有PDA偵測器及Waters ZQ質譜儀；管柱：Acquity BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm；溫度：60℃；溶劑A：水+0.1%甲酸；溶劑B：乙腈；梯度：99% A→1% A(1.6分鐘)→1% A(0.4分鐘)；流速：0.8 mL/min；注射體積：1.0 μl(0.1 mg-1 mg/mL樣品濃度)；偵測：PDA掃描範圍210-400 nm-固定及ESI(+)，掃描範圍170-800 m/z。原則：除非另外說明，否則所有反應均在氬氣氛圍下在脫氣溶劑中進行。
實例11-({6-[(2E/Z)-丁-2-烯-2-基]-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
在微波照射下在120℃下攪拌47.5 mg(112 μmol)根據中間物實例1a製備之1-({6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇、47.3 mg(2E/Z)-丁-2-烯-2-基酸、1.6 mL正丙醇、228 μL 1-甲基吡咯啶-2-酮、168 μL 2 M碳酸鉀水溶液、1.47 mg三苯基膦及7.9 mg雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)之混合物2小時。移除溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到20.7 mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.81-0.91(4H),1.15(6H),1.72(3H),1.93(1H),2.05(3H),3.13+3.26(2H),4.75+4.77(1H),5.73(1H),6.16+6.18(1H),6.75(1H),7.19+7.45(1H),7.65+7.76(2H),7.90+7.95(1H),8.06+8.14(2H),11.79+12.09(1H) ppm。中間物實例1a1-({6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
在45℃攪拌下包含700 mg(1.91 mmol)根據中間物實例1b製備之1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇、610 mg根據中間物實例1d製備之[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]酸、156 mg(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)、2.86 mL 2 M磷酸三鈣水溶液及8.2 mL四氫呋喃之混合物12小時。添加水且用乙酸乙酯及甲醇萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到345 mg(43%)標題化合物。中間物實例1b1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
向根據中間物實例1c製備之1.20 g(3.35 mmol)8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒於24 mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加895 mg 1-胺基-2-甲基丙-2-醇且在40℃下攪拌混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷及甲醇萃取混合物。用水洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到798 mg(65%)標題化合物。中間物實例1c8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒
包含100 g(430 mmol)根據US2007/78136(WO2007/38314)中描述之程序製備之8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒、145 g N-碘代丁二醯亞胺、5重量百分比濃鹽酸及1 L三氯甲烷之混合物在回流下加熱6小時。添加20 g N-碘代丁二醯亞胺且再繼續加熱3小時。移除沈澱且用1 N氫氧化鈉溶液、鹽水洗滌濾液並經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，添加二異丙醚且在23℃下攪拌殘餘物隔夜。濾出沈澱且乾燥，得到66.6 g(43%)標題化合物。中間物實例1d2-環丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]-1H-咪唑
在110℃下攪拌包含42.1 g(160 mmol)根據中間物實例1e製備之5-(4-溴苯基)-2-環丙基-1H-咪唑、60.9 g 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼、3.05 g二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、1.46 g參-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)、23.5 g乙酸鉀及267 mL 1,4-二噁烷之混合物4小時。冷卻至23℃後，添加乙酸乙酯及1 M鹽酸，且藉由添加5%氫氧化鈉溶液將pH值調至8.0。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由結晶純化，得到33.5 g(67%)標題化合物。中間物實例1e5-(4-溴苯基)-2-環丙基-1H-咪唑
向89.0 g(320 mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮於2.0 L N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加環丙烷羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽、132.8 g碳酸鉀且在23℃下攪拌混合物隔夜。移除溶劑後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由結晶純化，得到42.1 g(50%)標題化合物。實例21-({3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基1咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
47.5 mg(112 μmol)根據中間物實例1a製備之1-({6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例1，使用(1E/Z)-丙-1-烯-1-基酸轉變，處理及純化後得到34.1 mg(71%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.81-0.93(4H),1.16(6H),1.83-1.98(4H),3:13+3.26(2H),4.76(1H),6.34-6.46(2H),6.59-6.78(2H),7.19+7.45(1H),7.66+7.76(2H),7.85+7.91(1H),8.08+8.15(2H),11.79+12.11(1H) ppm。實例3 3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-異丁基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
50 mg(123 μmol)根據中間物實例3a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到10.9 mg(20%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.82-0.91(4H),0.94(6H),1.94(1H),2.04(1H),3.26(2H),6.74(1H),7.49(1H),7.68(1H),7.82(2H),7.98(1H),8.05(2H),8.16(2H),8.72(2H),11.82+12.13(1H) ppm。中間物實例3a6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
200 mg(570 μmol)根據中間物實例3b製備之6-氯-3-碘-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a轉變，處理及純化後得到114 mg(49%)標題化合物。中間物實例3b6-氯-3-碘-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
200 mg(558 μmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用2-甲基丙-1-胺轉變，處理及純化後得到188 mg(96%)標題化合物。實例43-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
50 mg(115 μmol)根據中間物實例4a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到4.4 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=1.01-1.12(4H),1.73(1H),1.95(2H),2.09(2H),3.44(1H),3.53(1H),3.78(1H),3.92(1H),4.21(1H),6.50(1H),7.21(1H),7.70(2H),7.74(1H),7.85(2H),8.07(2H),8.17(1H),8.63(2H) ppm。中間物實例4a6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
232 mg(613 μmol)根據中間物實例4b製備之6-氯-3-碘-N-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a轉變，處理及純化後得到118 mg(44%)標題化合物。中間物實例4b6-氯-3-碘-N-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
500 mg(1.40 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-[(2S)-四氫呋喃-2-基]甲胺轉變，處理及純化後得到497 mg(94%)標題化合物。實例53-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
50 mg(115 μmol)根據中間物實例5a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到6.1 mg(11%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=1.01-1.12(4H),1.73(1H),1.95(2H),2.09(2H),3.44(1H),3.53(1H),3.78(1H),3.92(1H),4.21(1H),6.50(1H),7.21(1H),7.70(2H),7.74(1H),7.85(2H),8.07(2H),8.17(1H),8.63(2H) ppm。中間物實例5a6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
247 mg(652 μmol)根據中間物實例5b製備之6-氯-3-碘-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a轉變，處理及純化後得到112 mg(39%)標題化合物。中間物實例5b6-氯-3-碘-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
500 mg(1.40 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲胺轉變，處理及純化後得到513 mg(97%)標題化合物。實例63-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(4-氟苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
40 mg(90 μmol)根據中間物實例6a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到3.6 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.97-1.09(4H),2.00(2H),2.59(2H),3.73(2H),5.97(1H),6.37(1H),7.14-7.26(3H),7.75-7.84(3H),7.96(2H),8.13(2H) ppm。中間物實例6a6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
330 mg(845 μmol)根據中間物實例6b製備之6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a轉變，處理及純化後得到220 mg(58%)標題化合物。中間物實例6b6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
1.96 g(5.46 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用3,3,3-三氟丙-1-胺轉變，處理及純化後得到1.58 g(74%)標題化合物。實例7N-環丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
76 mg(184 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到25.7 mg(30%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3/CD3OD): δ=0.61(2H),0.86(2H),1.37(6H),2.47(3H),2.88(1H),3.33(2H),6.38(1H),7.13(2H),7.39(1H),7.69(1H),7.83-7.91(3H),7.94(1H) ppm。中間物實例7a4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
700 mg(1.91 mmol)根據中間物實例1b製備之1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例1a，使用根據中間物實例7b製備之N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到360 mg(46%)標題化合物。中間物實例7bN-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺
在23℃下向260 g(1.02 mol)根據中間物實例7c製備之4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺於2 L二噁烷中之溶液中添加390 g雙-(頻哪醇根基)-二硼、19.5 g 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、150.g乙酸鉀及9.37 g參-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)且混合物回流6小時。冷卻至23℃後，添加水及乙酸乙酯且攪拌混合物15分鐘。用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由層析純化，得到308 g(56%)標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3): δ=0.59(2H),0.85(2H),1.33(6H),2.41(3H),2.87(1H),5.94(1H),7.28(1H),7.60(1H),7.63(1H) ppm。中間物實例7c4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
在23℃下向300 g(1.4 mol)4-溴-2-甲基苯甲酸於8.4 L二氯甲烷中之攪拌溶液中添加79.6 g環丙胺及320.9 g EDC。攪拌隔夜後，用水洗滌溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用二異丙醚濕磨剩餘固體，過濾，洗滌且真空乾燥，得到260 g(73%)標題化合物。實例81-({3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
70 mg(166 μmol)根據中間物實例1a製備之1-({6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到4.9 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.80-0.94(4H),1.18(6H),1.93(1H),3.39(2H),4.79(1H),6.77(1H),6.86(1H),7.21+7.48(1H),7.85(2H),7.70+7.81(2H),7.94+7.99(1H),8.06-8.24(4H),11.81+12.12(1H) ppm。實例91-({3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
47.5 mg(112 μmol)根據中間物實例1a製備之1-({6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到12.5 mg(23%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.82-0.92(4H),1.19(6H),1.93(1H),3.42(2H),4.79(1H),6.89(1H),7.01(1H),7.22+7.49(1H),7.72+7.83(2H),7.97-8.08(3H),8.15+8.23(2H),8.73(2H),7.82+12.13(1H) ppm。實例10N-環丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
40 mg(91 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到7.2 mg(16%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),2.52(3H),2.58(2H),2.93(1H),3.72(2H),4.20(3H),5.95(1H),6.01(1H),6.28(1H),6.66(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.79(1H),7.85(1H),7.89(1H) ppm。中間物實例10a4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
500 mg(1.28 mmol)根據中間物實例6b製備之6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到139 mg(25%)標題化合物。實例113-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-N-異丁基-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
向46 mg(119 μmol)根據中間物實例11a製備之2-氟-4-[8-(異丁基胺基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]苯甲腈於2.5 mL正丁醇中之溶液中添加232 μL水合肼且在120℃下加熱混合物隔夜。過濾沈澱，用2-丙醇洗滌且乾燥，得到26.5 mg(53%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.94(6H),2.04(1H),3.26(2H),5.33(2H),6.63(1H),7.46-7.58(5H),7.74(1H),8.00(1H),8.07(2H),8.38(1H),11.53(1H) ppm。中間物實例11a2-氟-4-[8-(異丁基胺基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]苯甲腈
100 mg(291 μmol)根據中間物實例11b製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-氟苯甲腈類似於實例1，使用苯基酸轉變，處理及純化後得到49 mg(44%)標題化合物。中間物實例11b4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-氟苯甲腈
500 mg(1.43 mmol)根據中間物實例3b製備之6-氯-3-碘-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用(4-氰基-3-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到217 mg(44%)標題化合物。實例12N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
250 mg(604 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用苯基酸轉變，處理及純化後得到48 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.39(2H),4.78(1H),6.80(1H),6.90(1H),7.40(1H),7.46-7.55(3H),8.00-8.07(4H),8.13(1H),8.30(1H) ppm。實例13N-環丙基-4-[8-(異丁基胺基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]硫代苯甲醯胺
40 mg(108 μmol)根據中間物實例13a製備之4-[8-(異丁基胺基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]苯甲醛、3.45 mg硫、37 μL環丙胺及250 μL二甲亞碸之混合物在微波照射下在100℃下加熱4小時。在90℃下攪拌混合物隔夜，蒸發溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到4.8 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3/CD3OD): δ=0.80(2H),1.03(2H),1.08(6H),2.08(1H),3.21(2H),3.40(1H),6.40(1H),7.78-7.89(5H),8.12(2H),8.69(2H) ppm。中間物實例13a4-[8-(異丁基胺基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]苯甲醛
向63 mg(152 μmol)根據中間物實例13b製備之3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-異丁基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺於2.8 mL丙酮中之溶液中添加190 μL 4N鹽酸且在23℃下攪拌混合物2小時。添加飽和碳酸氫鹽溶液且用二氯甲烷萃取混合物。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到41 mg(73%)標題化合物。中間物實例13b3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-異丁基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
105 mg(282 μmol)根據中間物實例13c製備之6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到64 mg(55%)標題化合物。中間物實例13c6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
500 mg(1.43 mmol)根據中間物實例3b製備之6-氯-3-碘-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用2-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼轉變，處理及純化後得到314 mg(47%)標題化合物。實例14N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯基咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
176 mg(440 μmol)根據中間物實例14a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺類似於實例1，使用苯基酸轉變，處理及純化後得到42 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.56(2H),0.67(2H),1.19(6H),2.85(1H),3.40(2H),4.78(1H),6.82(1H),6.93(1H),7.46-7.55(3H),7.93(2H),8.05(2H),8.09(1H),8.33(2H),8.45(1H) ppm。中間物實例14a4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺
976 mg(2.66 mmol)根據中間物實例1b製備之1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到602 mg(57%)標題化合物。實例15N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
向83 mg(201 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺於1.0 mL二甲亞碸中之溶液中添加70 mg甲烷硫醇鈉且在微波照射下在70℃下加熱混合物1小時。混合物傾倒至水中且用二氯甲烷及甲醇萃取。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由重結晶純化，得到46.7 mg(55%)標題化合物。實例163-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
35 mg(78 μmol)根據中間物實例6a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺轉變類似於實例1，使用(1E)-丙-1-烯-1-基酸，處理及純化後得到3.6 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.95-1.04(4H),1.95(3H),2.00(1H),2.55(2H),3.62(2H),6.10(1H),6.46(1H),6.61(1H),7.16(1H),7.67(1H),7.70(2H),8.05(2H) ppm。實例17N-環丙基-4-{8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
60 mg(140 μmol)根據中間物實例17a製備之4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到18.7 mg(28%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),1.33(6H),2.54(3H),2.93(1H),3.28(3H),3.38(2H),6.11(1H),6.18(1H),6.42(1H),7.44(1H),7.80-7.85(3H),7.92(1H),8.00(1H),8.71(2H) ppm。中間物實例17a4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
145 mg(380 μmol)根據中間物實例17b製備之6-氯-3-碘-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到131 mg(81%)標題化合物。中間物實例17b6-氯-3-碘-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
250 mg(698 μmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺轉變，處理及純化後得到260 mg(98%)標題化合物。實例18N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
向38.7 mg(91 μmol)根據中間物實例15製備之N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺於1.2 mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加168 mg Oxone且在23℃下攪拌混合物2.5天。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。用水洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到18.5 mg(39%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.15(6H),2.37(3H),2.80(1H),3.34(2H),3.38(3H),4.79(1H),6.76(1H),7.40(1H),7.71(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.16(1H),8.32(1H) ppm。實例19N-環丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪 唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
200 mg(500 μmol)根據中間物實例14a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到136 mg(59%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.56(2H),0.68(2H),1.18(6H),2.85(1H),3.39(2H),4.79(1H),6.81(1H),6.94(1H),7.35(2H),7.93(2H),8.09(1H),8.11(2H),8.31(2H),8.46(1H)ppm。實例20N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基1-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
172 mg(393 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到29.1 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.58(2H),0.85(2H),2.48(3H),2.58(2H),2.88(1H),3.72(2H),3.96(1H),4.41(2H),6.16(1H),6.19(1H),6.24(1H),7.38(1H),7.45-7.52(3H),7.60(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.72(1H) ppm。實例21N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到35.9 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.17(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.35(2H),4.13(3H),4.76(1H),6.62(1H),6.89(1H),7.00(1H),7.37(1H),7.51(1H),7.93(1H),7.97(1H),7.98(1H),8.30(1H) ppm。實例223-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-乙烯基-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
55 mg(123 μmol)根據中間物實例6a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼轉變，處理及純化後得到3.2 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.95-1.03(4H),1.99(1H),2.56(2H),3.64(2H),5.58(1H),6.07(1H),6.18(1H),6.76(1H),7.16(1H),7.68-7.74(3H),8.05(2H) ppm。實例23N-環丙基-2-甲基-4-{6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(171 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(1E)-丙-1-烯-1-基酸轉變，處理及純化後得到3.0 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),1.98(3H),2.47-2.65(2H),2.54(3H),2.92(1H),3.67(2H),5.91(1H),5.98(1H),6.46(1H),6.60+6.66(1H),7.25(1H),7.43(1H),7.73(1H),7.90(1H),7.96(1H) ppm。實例24N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(1E)-丙-1-烯-1-基酸轉變，處理及純化後得到22 mg(29%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.43(6H),1.95+2.16(3H),2.51(3H),2.92(1H),3.32(2H),4.33(1H),5.99(1H),6.07+6.14(1H),6.37(1H),6.41(1H),6.57+6.63(1H),7.39(1H),7.66+7.70(1H),7.84+7.87(1H),7.94(1H) ppm。實例254-{6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1轉變，處理及純化後得到7.0 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.88(2H),1.45(6H),1.79(3H),2.11(3H),2.50(3H),2.91(1H),3.32(2H),5.02(1H),5.77(1H),5.97(1H),6.00(1H),6.50(1H),7.38(1H),7.70(1H),7.89(1H),7.91(1H) ppm。實例263-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
70 mg(157 μmol)根據中間物實例6a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到3.2 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.92-0.98(4H),1.98(1H),2.58(2H),3.32(2H),3.69(2H),6.42(1H),7.15(1H),7.72(2H),7.75(1H),7.87(2H),8.04(2H),8.65(2H) ppm。實例276-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
50 mg(112 μmol)根據中間物實例6a製備之6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1轉變，處理及純化後得到3.0 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.95-1.02(4H),1.78(3H),1.99(1H),2.12(3H),2.46-2.63(2H),3.62(2H),5.78(1H),5.96(1H),7.16(1H),7.69(2H),7.73(1H),8.05(2H) ppm。實例28 N-環丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到5.4 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3/CD3OD): δ=0.59(2H),0.86(2H),2.48(3H),2.58(2H),2.86(1H),3.68(2H),6.36(1H),7.16(2H),7.41(1H),7.74(1H),7.85-8.03(4H) ppm。實例29(RS)3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
53 mg(118 μmol)根據中間物實例29a製備之(RS)-6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-4-基)苯基]-N-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到6.2 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.99-1.09(4H),1.45-2.07(7H),3.34-3.55(3H),3.67(1H),4.06(1H),6.26(1H),6.44(1H),7.24(1H),7.79(2H),7.83(1H),7.88(2H),8.13(2H),8.74(2H) ppm。中間物實例29a(RS)-6-氯-3-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-4-基)苯基]-N-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
105 mg(267 μmol)根據中間物實例29b製備之(RS)-6-氯-3-碘-N-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a轉變，處理及純化後得到61 mg(51%)標題化合物。中間物實例29b(RS)-6-氯-3-碘-N-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
530 mg(1.48 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-[(2RS)-四氫-2H-哌喃-2-基]甲胺轉變，處理及純化後得到214 mg(37%)標題化合物。實例30(RS)-N-環丙基-2-甲基-4-[8-{[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]胺基}-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例30a製備之(RS)-4-(6-氯-8-{[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺轉變類似於實例1，使用吡啶-4-基酸，處理及純化後得到12.5 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.89(2H),1.35(3H),1.81(1H),1.91-2.10(3H),2.54(3H),2.93(1H),3.45(2H),3.93(2H),6.10(1H),6.20(1H),6.50(1H),7.44(1H),7.79-7.84(3H),7.92(1H),7.99(1H),8.71(2H) ppm。中間物實例30a(RS)-4-(6-氯-8-{[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(382 μmol)根據中間物實例30b製備之(RS)-6-氯-3-碘-N-[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到110 mg(65%)標題化合物。中間物實例30b(RS)6-氯-3-碘-N-[(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
250 mg(698 μmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-[(2RS)-2-甲基四氫呋喃-2-基]甲胺轉變，處理及純化後得到262mg(96%)標題化合物。實例31N-環丙基-2-甲基-4-[6-(吡啶-4-基)-8-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
49 mg(115 μmol)根據中間物實例31a製備之4-(6-氯-8-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到3.6 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),1.75(1H),1.98(2H),2.11(1H),2.55(3H),2.93(1H),3.46(1H),3.60(1H),3.82(1H),3.96(1H),4.24(1H),6.01(1H),6.23(1H),6.50(1H),7.45(1H),7.83(1H),7.84(2H),7.93(1H),8.00(1H),8.74(2H) ppm。中間物實例31a4-(6-氯-8-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
232 mg(613 μmol)根據中間物實例4b製備之6-氯-3-碘-N-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到98 mg(38%)標題化合物。實例32N-環丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
33 mg(82 μmol)根據中間物實例32a製備之4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到3.3 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.75-0.88(4H),1.18(6H),3.40(2H),3.47(1H),4.78(1H),6.81(1H),6.95(1H),7.35(2H),7.84(2H),8.07(1H),8.11(2H),8.26(2H),10.16(1H) ppm。中間物實例32a4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
48 mg(107 μmol)根據中間物實例32b製備之1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到34.6 mg(76%)標題化合物。中間物實例32b1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
100 mg(257 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到50.0 mg(43%)標題化合物。中間物實例32c1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
2.65 g(7.2 mmol)根據中間物實例1b製備之1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例1a，使用2-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼轉變，處理及純化後得到1.36 g(48%)標題化合物。實例33N-環丙基-2-甲基-4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
63 mg(148 μmol)根據中間物實例33a製備之4-(6-氯-8-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到10.6 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.89(2H),1.72(1H),1.97(2H),2.09(1H),2.50(3H),2.92(1H),3.40(1H),3.53(1H),3.81(1H),3.95(1H),4.17(3H),4.21(1H),6.05(1H),6.17(1H),6.30(1H),6.63(1H),7.39(1H),7.52(1H),7.76(1H),7.83(1H),7.88(1H) ppm。中間物實例33a4-(6-氯-8-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
247 mg(652 μmol)根據中間物實例5b製備之6-氯-3-碘-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到127 mg(46%)標題化合物。實例34N-環丙基-2-甲基-4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-{[(2S)-四 氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
49 mg(115 μmol)根據中間物實例31a製備之4-(6-氯-8-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到8.5 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.89(2H),1.72(1H),1.97(2H),2.09(1H),2.50(3H),2.92(1H),3.40(1H),3.53(1H),3.81(1H),3.95(1H),4.17(3H),4.21(1H),6.05(1H),6.17(1H),6.30(1H),6.63(1H),7.39(1H),7.52(1H),7.76(1H),7.83(1H),7.88(1H) ppm。實例35N-環丙基-2-甲基-4-[6-(吡啶-4-基)-8-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
63 mg(148 μmol)根據中間物實例33a製備之4-(6-氯-8-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到4.2 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),1.75(1H),1.98(2H),2.11(1H),2.55(3H),2.93(1H),3.46(1H),3.59(1H),3.82(1H),3.96(1H),4.24(1H),6.02(1H),6.20(1H),6.49(1H),7.45(1H),7.83(1H),7.84(2H),7.93(1H),8.01(1H),8.73(2H) ppm。實例36(RS)-N-環丙基-4-{8-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
88 mg(199 μmol)根據中間物實例36a製備之(RS)-4-{6-氯-8-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到2.9 mg(3%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.88(2H),2.52(3H),2.90(1H),3.36-4.01(9H),6.06(1H),6.23(1H),6.46(1H),7.44(1H),7.80(1H),7.84(2H),7.90(1H),7.98(1H),8.70(2H) ppm。中間物實例36a(RS)-4-{6-氯-8-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(507 μmol)根據中間物實例36b製備之(RS)-6-氯-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到93.6 mg(42%)標題化合物。中間物實例36b(RS)-6-氯-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
500 mg(1.40 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-[(2RS)-1,4-二噁烷-2-基]甲胺轉變，處理及純化後得到520 mg(94%)標題化合物。實例37(RS)-N-環丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
63 mg(143 μmol)根據中間物實例37a製備之(RS)-4-(6-氯-8-[(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酉朋酸轉變，處理及純化後得到4.0 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.88(2H),1.40-2.03(6H),2.53(3H),2.91(1H),3.33-3.55(3H),3.66(1H),4.05(1H),6.18(1H),6.43(1H),6.47(1H),7.44(1H),7.80(1H),7.83(2H),7.91(1H),7.98(1H),8.70(2H) ppm。中間物實例37a(RS)-4-{6-氯-8-[(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(255 μmol)根據中間物實例29b製備之6-氯-3-碘-N-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到68 mg(61%)標題化合物。實例38N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基1咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
62 mg(145 μmol)根據中間物實例17a製備之4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到24.8 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.58(2H),0.84(2H),1.31(6H),2.47(3H),2.87(1H),3.28(3H),3.34(2H),4.13(1H),4.38(2H),6.19(1H),6.21(1H),6.25(1H),7.36(1H),7.42-7.49(3H),7.59(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.72(1H) ppm。實例39N-環丙基-4-{8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
70 mg(164 μmol)根據中間物實例17a製備之4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到30 mg(37%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.31(6H),2.50(3H),2.91(1H),3.27(3H),3.32(2H),4.16(3H),6.10(1H),6.17(1H),6.25(1H),6.62(1H),7.38(1H),7.51(1H),7.76(1H),7.83(1H),7.87(1H) ppm。實例40N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼轉變，處理及純化後得到13 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.43(6H),2.52(3H),2.92(1H),3.35(2H),5.56(1H),5.97(1H),6.07(1H),6.22(1H),6.37(1H),6.73(1H),7.40(1H),7.71(1H),7.50(1H),7.94(1H) ppm。實例41N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼轉變，處理及純化後得到11.4 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.89(2H),2.52(3H),2.56(2H),2.92(1H),3.69(2H),5.60(1H),5.92(1H),5.95(1H),6.09(1H),6.20(1H),6.77(1H),7.42(1H),7.75(1H),7.91(1H),7.95(1H) ppm。實例42N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶轉變，處理及純化後得到10.5 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.16(6H),2.37(3H),2.61(2H),2.80(1H),3.05(2H),3.31(2H),3.56(1H),6.54(1H),6.66-6.74(2H),7.35(1H),7.97(1H),8.03(1H),8.04(1H),8.26(1H),8.28(1H) ppm。實例434-{6-(環己-1-烯-1-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基硫代苯甲醯胺
20.6 mg(53 μmol)根據中間物實例43a製備之4-{6-(環己-1-烯-1-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到3.2 mg(13%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.75-0.85(4H),1.15(6H),1.61(2H),1.71(2H),2.22(2H),2.52(2H),3.13(2H),3.49(1H),4.77(1H),6.51(1H),6.63(1H),6.68(1H),7.83(2H),8.01(1H),8.21(2H),10.12(1H) ppm。中間物實例43a4-{6-(環己-1-烯-1-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
97 mg(223 μmol)根據中間物實例43b製備之1-({6-(環己-1-烯-1-基)-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到24 mg(25%)標題化合物。中間物實例43b1-({6-(環己-1-烯-1-基)-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
100 mg(257 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例1，使用環己-1-烯-1-基酸轉變，處理及純化後得到97 mg(87%)標題化合物。實例44N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
72.3 mg(164 μmol)根據中間物實例44a製備之4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到6.6 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.76(2H),1.00(2H),2.58(2H),3.37(1H),3.72(2H),3.96(1H),4.40(2H),6.16(1H),6.25(1H),7.46-7.51(3H),7.59(1H),7.76(1H),7.77(2H),7.84(2H),7.89(1H) ppm。中間物實例44a4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
52 mg(107 μmol)根據中間物實例44b製備之(2-{3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-基}苯基)甲醇類似於中間物實例13a轉變,處理及純化後得到72.3 mg(76%)標題化合物。中間物實例44b(2-{3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-基}苯基)甲醇
100 mg(242 μmol)根據中間物實例44c製備之6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用[2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到52 mg(44%)標題化合物。中間物實例44c6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
800 mg(2.05 Mmol)根據中間物實例6b製備之6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用2-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼轉變，處理及純化後得到332 mg(35%)標題化合物。實例45N-環丙基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基) 胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
27 mg(65 μmol)根據中間物實例45a製備之4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到1.8 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.82(2H),1.07(2H),2.59(2H),3.42(1H),3.73(2H),4.19(3H),6.08(1H),6.29(1H),6.66(1H),7.56(1H),7.64(1H),7.84(2H),7.85(1H),8.07(2H)ppm。中間物實例45a4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
73 mg(159 μmol)根據中間物實例45b製備之3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到27 mg(41%)標題化合物。中間物實例45b3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例44c製備之6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到73 mg(66%)標題化合物。實例46N-環丙基-4-{6-[3-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
39.1 mg(89 μmol)根據中間物實例46a製備之4-{6-[3-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到2.0 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.83(2H),1.07(2H),2.56(2H),3.43(1H),3.68(2H),4.82(2H),6.00(1H),6.40(1H),7.50(2H),7.71(1H),7.79-7.90(5H),8.15(2H) ppm。中間物實例46a4-{6-[3-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
167 mg(μmol)根據中間物實例46b製備之(3-{3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-基}苯基)甲醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到39.1 mg(37%)標題化合物。中間物實例46b(3-{3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-6-基}苯基)甲醇
100 mg(242 μmol)根據中間物實例44c製備之6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例1，使用[3-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到83.5 mg(71%)標題化合物。實例47N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
48 mg(124 μmol)根據中間物實例47a製備之4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到4.7 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.76-0.88(4H),1.18(6H),3.38-3.52(3H),4.79(1H),6.93(1H),7.09(1H),7.86(2H),8.04(2H),8.12(1H),8.27(2H),8.73(2H),10.16(1H) ppm。中間物實例47a4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
69 mg(160 μmol)根據中間物實例47b製備之1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到51.5 mg(83%)標題化合物。中間物實例47b1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
200 mg(514 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到51.5 mg(23%)標題化合物。實例48N-環丙基-4-{6-環丙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
31 mg(72 μmol)根據實例41製備之N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺於3.5 mL四氫呋喃中之溶液冷卻至3℃，添加5 mL重氮甲烷之***溶液，接著添加0.81 mg二乙酸鈀(II)且攪拌混合物1小時。移除溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到5.8 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.00-1.11(4H),2.00(1H),2.53(3H),2.47-2.61(2H),2.92(1H),3.65(2H),5.78(1H),5.91(1H),5.93(1H),7.41(1H),7.73(1H),7.91(1H),7.92(1H) ppm。實例49N-環丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺
75 mg(174 μmol)根據中間物實例49a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到18.5 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.57(2H),0.69(2H),1.19(6H),2.85(1H),3.39(2H),3.89(3H),4.78(1H),6.77(1H),6.87(1H),7.31(2H),7.54(1H),7.56(1H),7.87(1H),8.03(2H),8.25(1H),8.51(1H) ppm。實例49a4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺
1.0 g(2.73 mmol)根據中間物實例1b製備之1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例1a，使用根據中間物實例49b製備之[4-(環丙基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基]酸轉變，處理及純化後得到741 mg(60%)標題化合物。實例49b[4-(環丙基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基]酸
在23℃下攪拌3.0 g(15.3 mmol)4-(二羥基氧硼基)-3-甲氧基苯甲酸、874 mg環丙胺及3.5 g N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺於93 mL二氯甲烷中之懸浮液隔夜。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到2.60 g(72%)標題化合物。實例50N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺
75 mg(174 μmol)根據中間物實例49a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到14.8 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.57(2H),0.69(2H),1.17(6H),2.83(1H),3.35(2H),3.85(3H),4.01(3H),4.77(1H),6.59(1H),6.85(1H),6.95(1H),7.47(1H),7.51(1H),7.53(1H),7.81(1H),8.03(1H),8.49(1H) ppm。實例51N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-3-羥基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺(B)
向76.9 mg苯硫醇於1.0 mL二甲亞碸中之溶液中添加27.9 mg氫化鈉(60%)且在23℃下攪拌混合物1小時。接著添加50 mg(116 μmol)根據中間物實例49a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺，且在120℃下使用微波照射加熱混合物1小時。添加水且用二氯甲烷及甲醇萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到8.0 mg(18%)標題化合物A及15.3 mg(27%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.56(2H),0.69(2H),1.10(6H),2.82(1H),3.19(2H),3.27(3H),4.70(1H),6.19(1H),6.97(1H),7.22(1H),7.41-7.47(4H),7.53-7.58(2H),7.85(1H),7.86(1H),8.44(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.54(2H),0.66(2H),1.10(6H),2.80(1H),3.18(2H),4.70(1H),6.17(1H),6.98(1H),7.04(1H),7.33(1H),7.42-7.48(3H),7.55-7.61(2H),7.87(1H),7.95(1H),8.33(1H),10.13(1H) ppm。實例52N-環丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺
65 mg(143 μmol)根據中間物實例52a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到14.3 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.66(2H),0.91(2H),2.59(2H),2.95(1H),3.75(2H),3.97(3H),6.00(1H),6.32(1H),6.39(1H),7.17(2H),7.33(1H),7.58(1H),7.90(2H),8.01(1H),8.37(1H) ppm。中間物實例52a4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺
484 mg(1.24 mmol)根據中間物實例6b製備之6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用根據中間物實例49b製備之[4-(環丙基胺甲醯基)-2-甲氧基苯基]酸轉變，處理及純化後得到163 mg(29%)標題化合物。實例53N-環丙基-3-甲氧基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
65 mg(143 μmol)根據中間物實例52a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到3.6 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.66(2H),0.91(2H),2.58(2H),2.94(1H),3.72(2H),3.94(3H),4.11(3H),6.04(1H),6.27(1H),6.31(1H),6.64(1H),7.27(1H),7.53(1H),7.58(1H),7.95(1H),8.13(1H) ppm。實例54N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺
50 mg(110 μmol)根據中間物實例52a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例1，使用[2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到11.8 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.85(2H),2.58(2H),2.88(1H),3.73(2H),3.90(3H),4.39(2H),5.12(1H),6.13(1H),6.24(1H),6.34(1H),7.22(1H),7.43-7.49(3H),7.55(1H),7.58(1H),7.79(1H),7.84(1H) ppm。實例55N-環丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到9.2 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),2.36(3H),2.47(2H),2.89(1H),3.52(2H),3.77(3H),5.88(1H),6.01(1H),6.28(1H),6.97-7.07(2H),7.16(1H),7.48(1H),7.57-7.65(3H),7.67(1H) ppm。實例56(RS)-N-環丙基-2-甲基-4-[8-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
75 mg(165 μmol)根據中間物實例56a製備之(RS)-4-(6-氯-8-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到21.6 mg(25%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.70(1H),1.93(1H),2.13(3H),2.20(3H),2.53(1H),2.64(1H),2.79(1H),3.25-3.34(2H),3.43(1H),3.62(1H),3.73(1H),6.10(1H),7.10(1H),7.42(1H),7.45-7.51(3H),7.59-7.67(3H),7.71(1H),7.92(1H),8.23(1H) ppm。中間物實例56a(RS)-4-(6-氯-8-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
352 mg(864 μmol)根據中間物實例56b製備之(RS)-6-氯-3-碘-N-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到372 mg(95%)標題化合物。中間物實例56b(RS)-6-氯-3-碘-N-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
370 mg(1.03 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-[(2RS)-4-甲基嗎啉-2-基]甲胺轉變，處理及純化後得到359 mg(85%)標題化合物。實例574-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例57a製備之4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到17.9 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),1.25(2H),1.29(6H),2.55(3H),2.93(1H),3.27(2H),5.94(1H),6.34(1H),6.41(1H),7.17(2H),7.45(1H),7.81(1H),7.91-7.98(3H),8.04(1H) ppm。中間物實例57a4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
1.07 g(2.93 mmol)根據中間物實例57b製備之N1-(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)-2-甲基丙-1,2-二胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到809 mg(64%)標題化合物。中間物實例57bN1-(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)-2-甲基丙-1,2-二胺
2.00 g(5.58 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用2-甲基丙-1,2-二胺轉變，處理及純化後得到1.08 g(53%)標題化合物。實例584-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例57a製備之4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑轉變，處理及純化後得到27.5 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),1.25(2H),1.28(6H),2.52(3H),2.93(1H),3.23(2H),4.20(3H),5.97(1H),6.29(1H),6.42(1H),6.64(1H),7.41(1H),7.53(1H),7.79(1H),7.86(1H),7.90(1H) ppm。實例594-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-[2-(羥基甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例57a製備之4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到30.0 mg(23%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.59(2H),0.85(2H),1.25(2H),1.28(6H),2.49(3H),2.89(1H),3.25(2H),4.40(2H),5.30(1H),6.07(1H),6.30(1H),6.47(1H),7.38(1H),7.43-7.50(3H),7.60(1H),7.64(1H),7.73(1H),7.74(1H) ppm。實例60N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(4-羥基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(B)
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到50 mg(43%)標題化合物A及8.8 mg(5%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.21(3H),2.79(1H),3.19(2H),4.72(1H),6.12(1H),6.82-6.91(3H),7.12(1H),7.42(2H),7.65(1H),7.70(1H),7.91(1H),8.22(1H),10.04(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),1.39(6H),2.37(3H),2.92(1H),3.24(2H),3.88(3H),4.09(1H),5.30(1H),5.92(1H),5.97(1H),6.36(1H),6.96(2H),7.12(1H),7.50-7.58(3H),7.61(1H) ppm。實例61N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-羥基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(B)
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到26.9 mg(21%)標題化合物A及14.9 mg(15%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.22(3H),2.79(1H),3.20(2H),4.71(1H),6.21(1H),6.85(1H),6.94-7.02(3H),7.15(1H),7.25(1H),7.73(1H),7.74(1H),7.94(1H),8.23(1H),9.73(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),1.40(6H),2.37(3H),2.92(1H),3.23(2H),3.73(3H),5.94(1H),6.02(1H),6.50(1H),6.97(1H),7.13-7.20(3H),7.22(1H),7.33(1H),7.56-7.63(3H) ppm。實例62N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-羥基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺(B)
150 mg(349 μmol)根據中間物實例49a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到3.3 mg(2%)標題化合物A及2.5 mg(1%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.53(2H),0.66(2H),1.11(6H),2.80(1H),3.21(2H),4.71(1H),6.24(1H),7.06(2H),7.26(1H),7.33-7.52(4H),7.86(1H),7.94(1H),8.33(1H),10.18(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.55(2H),0.69(2H),1.11(6H),2.82(1H),3.22(2H),3.84(3H),4.70(1H),6.26(1H),7.04(1H),7.21-7.30(2H),7.36(1H),7.39-7.49(3H),7.84(1H),7.85(1H),8.44(1H) ppm。實例63N-環丙基-4-{6-[(4-羥基-3-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-甲基-4-硫基苯酚轉變，處理及純化後得到27.6 mg(28%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.10(3H),2.20(3H),2.79(1H),3.18(2H),4.70(1H),6.11(1H),6.86(1H),6.88(1H),7.10(1H),7.25(1H),7.32(1H),7.67(1H),7.71(1H),7.92(1H),8.21(1H),9.87(1H) ppm。實例64N-環丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-氟-2-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到47.7 mg(48%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.19(3H),2.31(3H),2.79(1H),3.23(2H),4.71(1H),6.27(1H),7.01(1H),7.06(1H),7.29(1H),7.42-7.49(2H),7.57(1H),7.67(1H),7.94(1H),8.23(1H) ppm。實例65N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氟-3-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到25.9 mg(26%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.18(3H),2.22(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.71(1H),6.22(1H),6.97(1H),7.08(1H),7.25(1H),7.48(1H),7.59(2H),7.67(1H),7.93(1H),7.23(1H) ppm。實例66N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基 丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-4-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到41.7 mg(42%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.19(3H),2.28(3H),2.79(1H),3.23(2H),4.72(1H),6.27(1H),6.99(1H),7.07(1H),7.34(1H),7.39(1H),7.44(1H),7.63(1H),7.69(1H),7.94(1H),8.25(1H) ppm。實例67N-環丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到33 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=o.49(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.21(3H),2.30(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.70(1H),6.27(1H),7.05(1H),7.13(1H),7.16(1H),7.26(1H),7.27(1H),7.70(1H),7.73(1H),7.95(1H),8.24(1H) ppm。實例68N-環丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,5-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到5.7 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.22(3H),2.79(1H),3.24(2H),4.71(1H),6.34(1H),7.12(1H),7.16(1H),7.35-7.40(3H),7.71(1H),7.74(1H),7.96(1H),8.25(1H) ppm。實例69N-環丙基-4-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基 丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氟-3-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到32.1 mg(32%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.18(3H),2.35(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.72(1H),6.23(1H),6-95(1H),7.05(1H),7.15(1H),7.34(1H),7.53(1H),7.63(1H),7.65(1H),7.92(1H),8.23(1H) ppm。實例70N-環丙基-4-{6-[(2-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到36.8 mg(38%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.18(3H),2.78(1H),3.24(2H),4.72(1H),6.31(1H),7.00(1H),7.03(1H),7.32(1H),7.40(1H),7.53(1H),7.61(1H),7.64(1H),7.69(1H),7.93(1H),8.22(1H) ppm。實例71N-環丙基-4-{6-[(4-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到31.6 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.19(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.72(1H),6.24(1H),6.97(1H),7.08(1H),7.33(2H),7.58(1H),7.64-7.71(3H),7.92(1H),8.23(1H) ppm。實例724-{6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪 唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺
75 mg(174 μmol)根據中間物實例49a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例1，使用(2Z)-丁-2-烯-2-基酸轉變，處理及純化後得到26.9 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.57(2H),0.68(2H),1.16(6H),1.81(3H),1.99(3H),2.84(1H),3.28(2H),3.89(3H),4.75(1H),6.40(1H),6.48(1H),6.58(1H),7.51(1H),7.53(1H),7.85(1H),8.32(1H),8.47(1H) ppm。實例73N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(2-羥基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(2-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(B)
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到43.1 mg(35%)標題化合物A及5.8 mg(4%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.20(3H),2.78(1H),3.19(2H),4.72(1H),6.14(1H),6.82-6.90(2H),6.97(1H),7.07(1H),7.33(1H),7.44(1H),7.66(1H),7.71(1H),7.91(1H),8.22(1H),9.96(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.39(6H),2.35(3H),2.91(1H),3.23(2H),3.77(3H),4.62(1H),5.92(1H),5.97(1H),6.42(1H),6.99(1H),7.03(1H),7.13(1H),7.47(1H),7.56-7.64(4H) ppm。實例74N-環丙基-3-羥基-4-{6-(苯基硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
29.5 mg(67 μmol)根據中間物實例52a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到19 mg(52%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.88(2H),2.44(2H),2.92(1H),3.55(2H),5.81(1H),6.12(1H),6.22(1H),7.22(1H),7.33(1H),7.41-7.54(4H),7.58-7.66(3H),9.01(1H) ppm。實例75N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到13.9 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.14(3H),2.76(1H),3.27(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.02(1H),7.08-7.14(2H),7.16(1H),7.24(1H),7.47(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例76N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯酚轉變，處理及純化後得到15.1 mg(25%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.59(2H),0.86(2H),1.38(6H),2.26(3H),2.86(1H),3.29(2H),3.74(1H),5.91(1H),6.02(1H),6.42(1H),7.19(2H),7.23(2H),7.41(2H),7.57(1H),7.66(1H),7.70(1H) ppm。實例77N-環丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯酚轉變，處理及純化後得到5.7 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.87(2H),2.29(3H),2.57(2H),2.88(1H),1.97(2H),5.84(1H),5.90(1H),5.97(1H),7.20-7.30(4H),7.44(2H),7.60(1H),7.73(1H),7.74(1H) ppm。實例784-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-氟苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
250 mg(605 μmol)根據中間物實例57a製備之4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到9.8mg(3%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.24(6H),1.80(2H),2.39(3H),2.91(1H),3.14(2H),5.91(1H),5.97(1H),6.34(1H),7.12(1H),7.22(1H),7.32-7.42(3H),7.62(1H),7.64(1H),7.69(1H) ppm。實例79N-環丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到6.9 mg(11%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ=0.61(2H),0.88(2H),2.35(3H),2.39(3H),2.48(2H),2.89(1H),3.54(2H),5.89(1H),6.07(1H),6.46(1H),6.96(1H),7.17(1H),7.21(1H),7.23(1H),7.63(1H),7.66(1H),7.68(1H) ppm。實例80N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到9.1 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.87(2H),2.32(3H),2.57(2H),2.89(1H),3.67(2H),5.87(1H),5.89(1H),6.12(1H),6.94-7.08(3H),7.25(1H),7.39(1H),7.60(1H),7.72(2H) ppm。實例81N-環丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-5-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到5.2 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.17(6H),2.09(3H),2.29(3H),2.76(1H),3.29(2H),4.75(1H),6.23(1H),7.02(1H),7.10-7.16(2H),7.23(1H),7.27(1H),7.62(1H),7.70(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例824-{6-(3-氰基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-羥基苯甲腈轉變，處理及純化後得到5.8 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ=0.63(2H),0.86(2H),1.42(6H),2.35(3H),2.90(1H),3.32(2H),5.88(1H),6.26(1H),6.66(1H),7.30(1H),7.46(1H),7.49-7.60(4H),7.65(1H),7.72(1H) ppm。實例83N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)磺醯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(A)及 (RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)亞磺醯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(B)
向50 mg(121 μmol)根據中間物實例209製備之N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺於1.0 mL二氯甲烷中之溶液中添加0.71 mg甲基(三側氧基)錸、1.77 mg異菸鹼腈及58 μL過氧化氫水溶液(30%)。在23℃下攪拌混合物2天，傾倒至硫代硫酸鈉溶液中且用二氯甲烷萃取。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到14.9 mg(53%)標題化合物A及4.5 mg(8%)標題化合物B。A之1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ=0.65(2H),0.90(2H),2.47(3H),2.59(2H),2.92(1H),3.75(2H),6.08(1H),6.76(1H),6.77(1H),7.33(1H),7.38(1H),7.53-7.65(3H),7.81(1H),7.82(1H),7.88(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.65(2H),0.92(2H),2.55(5H),2.94(1H),3.73(2H),5.98(1H),6.37(1H),6.60(1H),7.17(1H),7.46(1H),7.50(1H),7.56(1H),7.60(1H),7.74-7.84(3H) ppm。實例84N-環丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
59.1 mg(130 μmol)根據中間物實例84a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基硫代苯甲醯胺類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到7.1 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.75(2H),1.05(2H),2.30(3H),2.47(2H),3.41(1H),3.56(2H),5.87(2H),7.16(1H),7.27(1H),7.41-7.50(3H),7.57-7.71(5H) ppm。中間物實例84a4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基硫代苯甲醯胺
在115℃下加熱包含100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺、25.4 mg五硫化二磷及0.47 mL吡啶之混合物4小時。添加水及鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物若干次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到65.7 mg(63%)標題化合物。實例854-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氯苯酚轉變，處理及純化後得到9.3 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.14(3H),2.77(1H),3.29(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.03(1H),7.17(1H),7.25(1H),7.33(1H),7.44(1H),7.47(1H),7.67(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.22(1H) ppm。實例86 N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到22.5 mg(35%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.11(3H),2.77(1H),3.27(2H),3.75(3H),4.75(1H),6.13(1H),6.91(1H),6.98(2H),7.15(1H),7.18(2H),7.65(1H),7.77(1H),7.91(1H),8.21(1H) ppm。實例87N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到12.0 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.15(6H),2.15(3H),2.31(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.16(1H),6.90-7.06(4H),7.17(1H),7.69(1H),7.78(1H),7.92(1H),8.22(1H) ppm。實例88N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(114 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到7.6 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),2.15(3H),2.32(3H),2.67(2H),2.77(1H),3.59(2H),6.11(1H),6.95(2H),7.03(1H),7.17(1H),7.65-7.75(2H),7.78(1H),7.93(1H),8.22(1H) ppm。實例89 N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
300 mg(725 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到27.9 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.20(3H),2.79(1H),3.23(2H),4.71(1H),6.29(1H),7.04(1H),7.12(1H),7.33(1H),7.43(1H),7.46-7.53(2H),7.66(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.23(1H) ppm。實例904-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氯苯酚轉變，處理及純化後得到14.5 mg(23%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.13(3H),2.77(1H),3.28(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.00(1H),7.17(1H),7.30(2H),7.50(2H),7.64(1H),7.73(1H),7.92(1H),8.22(1H) ppm。實例914-{6-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氯-4-氟苯酚轉變,處理及純化後得到16.2 mg(24%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.13(3H),2.77(1H),3.28(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.02(1H),7.18(1H),7.32(1H),7.51(1H),7.66(2H),7.72(1H),7.93(1H),8.22(1H) ppm。實例92 N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到5.8 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ=0.59(2H),0.85(2H),1.38(6H),2.24(3H),2.86(1H),3.31(2H),5.98(1H),6.16(1H),6.53(1H),7.02-7.14(3H),7.17(1H),7.47(1H),7.61(2H) ppm。實例93N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟苯酚轉變，處理及純化後得到4.2 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.17(6H),2.08(3H),2.46(2H),2.76(1H),4.75(1H),6.25(1H),7.03(1H),7.11(1H),7.24-7.45(4H),7.59(1H),7.67(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例94N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-異丙基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-異丙基苯酚轉變，處理及純化後得到9.0 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ=0.58(2H),0.84(2H),1.22(6H),1.36(6H),2.24(3H),2.33(1H),2.85(1H),2.89(1H),3.27(2H),5.88(1H),6.15(1H),6.44(1H),7.02(1H),7.03(1H),7.10(1H),7.17(1H),7.31(1H),7.59(1H),7.64(1H),7.68(1H) ppm。實例954-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(121 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氯-3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到4.0 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ=0.60(2H),0.86(2H),1.37(6H),2.31(3H),2.34(1H),2.87(1H),3.29(2H),5.89(1H),6.09(1H),6.57(1H),6.98(1H),7.09(1H),7.15(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.67(2H) ppm。實例96N-環丙基-4-{6-(3,5-二甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,5-二甲基苯酚轉變，處理及純化後得到14.6 mg(27%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.87(2H),1.45(6H),2.28(3H),2.33(6H),2.89(1H),3.31(2H),3.83(1H),5.86(1H),5.92(1H),6.59(1H),6.83(2H),6.87(1H),7.21(1H),7.63(1H),7.65(1H),7.73(1H) ppm。中間物實例96a4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
809 mg(1.97 mmol)根據中間物實例96b製備之1-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到659 mg(73%)標題化合物。中間物實例96b1-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
1.0 g(2.48 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇轉變，處理及純化後得到915 mg(90%)標題化合物。中間物實例96c6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒
在60℃下加熱包含3.64 g(10.5 mmol)根據中間物實例96d製備之6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒、2.8 g N-碘代丁二醯亞胺、72.6 mL N,N-二甲基甲醯胺之混合物3小時。添加1.4 g N-碘代丁二醯亞胺且再繼續加熱4小時。移除大部分溶劑，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。用水、硫代硫酸鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到3.64 g(86%)標題化合物。中間物實例96d6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒
在微波照射下在120℃下攪拌5.0 g(14.0 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒、30 mL溴化氫之乙酸溶液(33%)的混合物1小時。混合物傾倒至水中且用二氯甲烷萃取。用硫代硫酸鈉及碳酸氫鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到3.0 g(78%)標題化合物。實例97N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到17.1 mg(32%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.87(2H),1.46(6H),2.26(3H),2.37(3H),2.89(1H),3.31(2H),5.87(1H),5.94(1H),6.61(1H),6.98-7.09(3H),7.19(1H),7.29(1H),7.59(1H),7.63(1H),7.70(1H) ppm。實例984-{6-氯-8-[(2-胺磺醯基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3- 基}-N-環丙基苯甲醯胺
根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(0.3 mmol)、2-胺基乙烷磺醯胺鹽酸鹽(1:1)(0.3 mmol，1.0當量)及DIPEA(3當量，157 μL)與3 mL NMP組合於密封小瓶中且在微波照射下在160℃下加熱30分鐘。冷卻後，添加[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸(1.2當量，74 mg)、Pd(dppf)Cl2(0.2當量，49 mg)及碳酸鉀(3當量，900 μL，1M水溶液)且在80℃下加熱混合物隔夜。冷卻後，過濾溶液且進行製備型HPLC，得到4-{6-氯-8-[(2-胺磺醯基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺(45 mg，35%)：UPLC-MS: RT=0.92 min; m/z(ES+) 435.9[MH+];所需MW=434.9。中間物實例994-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
6 g(16.7 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於實例98，使用2-甲基丙-1-胺及N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到1.27 g(19%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.32 min;m/z(ES+) 398.9[MH+]；所需MW=397.9。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),0.90(6H),1.96(1H),2.35(3H),2.80(1H),3.12(2H),6.29(1H),7.36(1H),7.84(1H),7.91(1H),7.96(1H),7.99(1H),8.29(1H) ppm。實例100N-環丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
100 mg(260 μmol)根據中間物實例100a製備之4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺溶解於50 mL乙醇中且使用H-Cube，用濾筒Pd/C 10% CATCART 30，在30℃、10巴(bar)及0.8 mL/min流速下，進行流動氫化。藉由RP-HPLC純化，得到21.1 mg(23%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.13 min;m/z(ES+) 350.4[MH+]；所需MW=349.4。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.56(2H),0.67(2H),0.90(6H),1.96(1H),2.82(1H),3.11(2H),6.15(1H),7.54(1H),7.87(2H),8.04(1H),8.12(1H),-8.21(2H),8.43(1H) ppm。中間物實例100a4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺
1 mmol根據中間物實例100b製備之6-氯-3-碘-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(10 mL，0.1 M NMP溶液)、1.5 mmol[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸、0.2 mmol Pd(dppf)Cl2及3 mmol碳酸鉀(3 mL，1 M水溶液，3當量)組合於密封小瓶中且在150℃下加熱180分鐘。冷卻後，用水處理混合物且用乙酸乙酯萃取，乾燥合併之有機層並濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚1:5)純化，得到115 mg(30%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.29 min;m/z(ES+)384.9[M H+]；所需MW 383.9。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.60(2H),0.72(2H),0.93(6H),2.0(1H),2.87(1H),3.34(2H),6.33(1H),7.92(1H),8.07(2H),8.16(2H),8.48(1H) ppm。中間物實例100b6-氯-3-碘-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
向200 mg(0.558 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒於4 mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加122 mg 2-甲基丙-1-胺且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷及甲醇萃取混合物。用水洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到188 mg(96%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.36 min;m/z(ES+) 351.6[M H+]；所需MW 350.6。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.04(6H),2.00(1H),3.13(2H),6.00(1H),7.27(1H),7.53(1H) ppm。實例1013-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-乙烯基-N-(3,3,3-三 氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
0.1 mmol根據中間物實例100a製備之4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺(1 mL，0.1 M NMP溶液)、0.4 mmol 2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基酸(0.8 mL，0.5 M NMP溶液，4當量)、0.02 mmol Pd(dppf)Cl2(0.3當量，800 μL，0.0375 M NMP溶液)及0.3 mmol碳酸鉀(0.3 mL，1 M水溶液，3當量)組合於密封小瓶中且在微波照射下在150℃下加熱90分鐘。冷卻後，過濾溶液且進行製備型HPLC，得到4.2 mg(8%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.34 min;m/z(ES+) 484.6[M H+]；所需MW=483.6。以下化合物實例類似於上述程序，使用適當中間物及適當酸構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
以下化合物實例類似於針對實例51所述之程序，使用適當醇或硫醇構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例1753-[4-(2-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-乙烯基-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
52 mg(150 μmol)根據中間物實例100b製備之6-氯-3-碘-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用苯基酸轉變，處理及純化後得到7.4 mg(17%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.50 min;m/z(ES+) 301.8[MH+]；所需MW=300.8。以下化合物實例類似於上述程序，使用適當酉朋酸構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例1854-{6-氯-8-[(噻吩-2-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N,N-二甲基苯甲醯胺
117 mg(300 μmol)根據中間物實例185a製備之6-氯-3-碘-N-(噻吩-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例100a，使用[4-(二甲基胺甲醯基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到15 mg(12%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.25 min;m/z(ES+) 412.9[MH+];所需MW 411.9。中間物實例185a6-氯-3-碘-N-(噻吩-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
6-氯-3-碘-N-(噻吩-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例100b，使用根據中間物實例1c製備之1-(噻吩-2-基)甲胺製備，處理及純化後得到80%標題化合物。以下化合物實例類似於針對實例185所述之程序，使用適當酸構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例192N-環丙基-4-[8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-羥基乙基}胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
向52 mg(94 μmol)根據中間物實例192a製備之4-[6-氯-8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-羥基乙基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基苯甲醯胺、33 mg(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸、6.5 mg肆(三苯基膦)鈀於1 mL乙醇及1 mL甲苯中之混合物中添加0.26 mL 10%碳酸氫鈉水溶液且在微波照射下在120℃下攪拌混合物2小時。接著過濾混合物，移除溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到36 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49-0.68(4H),1.24(3H),1.32(3H),2.62(1H),3.31-3.95(3H),3.60-4.05(3H),4.12(3H),6.54(1H),6.85(1H),7.31(1H) 7.90(2H),8.07(1H),8.18(2H),8.45(1H) ppm。中間物實例192a4-[6-氯-8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-羥基乙基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基苯甲醯胺
300 mg(684 μmol)根據中間物實例192b製備之(1S)-2-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙醇類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到17 mg(5%)標題化合物。中間物實例192b(1S)-2-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙醇
700 mg(1.95 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用(1S)-2-胺基-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙醇轉變，處理及純化後得到512 mg(60%)標題化合物。實例193N-環丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基硫基)咪唑并 [1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
在70℃下在微波中加熱450 mg(1172 μmol)根據中間物實例100a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基苯甲醯胺及330 mg(4690 μmol)甲基硫化鈉於8 mL二甲亞碸中之溶液60分鐘。接著混合物傾倒至水上且收集沈澱並真空乾燥，得到460 mg呈白色固體狀之標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52-0.71(4H),0.88(6H),1.94(1H),2.56(3H),2.84(1H),3.08(2H),6.08(1H),7.49(1H),7.88(2H),7.97(1H),8.22(2H),8.43(1H) ppm。實例194(RS)-N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-[(四氫呋喃-2-基甲基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
用14 mg(350 μmol)氫化鈉處理45 mg(377 μmol)(RS)-四氫呋喃-2-基甲硫醇於1 mL二甲亞碸中之溶液且在室溫下攪拌2小時。接著添加100 mg(251 μmol)根據中間物實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺且在70℃下加熱混合物2小時。接著混合物藉由逆相層析純化，得到12 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.68(4H),0.88(6H),1.63-1.99(4H),2.36(3H),2.81(1H),3.08(2H),3.22-3.36(2H),3.62(1H),3.76(1H),4.12(1H),6.04(1H),7.32(1H),7.50(1H),7.90(1H),7.93(1H),8.04(1H),8.29(1H)ppm。中間物實例194a4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
3.54 g(10.1 mmol)根據中間物實例3b製備之6-氯-3-碘-N-異丁基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]酸轉變，處理及純化後得到1.79 g(45%)標題化合物。實例195 N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
向125 mg(314 μmol)根據實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺、111 mg(942 μmol)1H-吡唑-5-基酸、44 mg肆(三苯基膦)鈀於2 mL乙醇及2 mL甲苯中之混合物中添加0.63 mL 10%碳酸氫鈉水溶液且在120℃下在微波照射下攪拌混合物2小時。接著過濾混合物且濃縮並藉由層析純化，得到41 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.69(4H),0.91(6H),2.02(1H),2.39(3H),2.82(1H),3.17(2H),6.72(1H),6.78(1H),7.39(1H),7.85(1H),8.00(1H),8.10-8.17(2H),8.29(1H) ppm。實例196N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
在70℃下在微波中加熱50 mg(126 μmol)根據實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺及35 mg(503 μmol)甲基硫化鈉於1 mL二甲亞碸中之溶液30分鐘。接著混合物傾倒至水上且收集沈澱並真空乾燥，得到26 mg呈黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47-0.68(4H),0.88(6H),1.94(1H),2.35(3H),2.55(3H)2.80(1H),3.08(2H),6.06(1H),7.32(1H),7.47(1H),7.90(1H),7.98(1H),8.05(1H),8.29(1H) ppm。實例197N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
用64 mg(1608 μmol)氫化鈉處理180 mg(1634 μmol)苯硫酚於10 mL二甲亞碸中之溶液且在室溫下攪拌2小時。接著添加100 mg(251 μmol)根據中間物實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺且在140℃下加熱混合物1.5小時。接著混合物傾倒至冰水上且收集沈澱，隨後藉由正相層析純化，得到112 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.69(4H),0.84(6H),1.87(1H),2.21(3H),2.79(1H),3.03(2H),5.99(1H),7.10(1H),7.49(3H),7.61-7.71(5H),7.92(1H),8.24(1H),ppm。實例198N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
向105 mg(223 μmol)根據實例197製備之N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺於15 mL DMF中之溶液中分小份添加684 mg(1113 μmol)OXONE(過氧單硫酸鉀)。攪拌混合物隔夜，接著冷卻至0℃且傾倒至200 mL冷水上。收集沈澱且藉由正相層析純化，得到97 mg呈黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50-0.69(4H),0.91(6H),1.99(1H),2.30(3H),2.56(1H),3.41(2H),4.31(1H),6.71(1H),7.28(1H),7.66-7.81(5H),8.03(2H),8.12(1H),8.31(1H),8.43(1H) ppm。實例1993-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-N-(2-羥基乙基)-8-[(2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -6-甲醯胺
在微波中在140℃下加熱100 mg(251 μmol)根據實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺、46 mg(754 μmol)胺基乙醇、66 mg(251 μmol)六羰基鉬、80 mg(754 μmol)碳酸氫鈉、5.6 mg(25 μmol)乙酸鈀(II)及7.3 mg(25 μmol)四氟硼酸三-第三丁基膦於3 mL二噁烷中之溶液2小時。接著混合物直接進行逆相層析，得到13 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.69(4H),0.91(6H),1.99(1H),2.38(3H),2.81(1H),3.17(2H),3.38(3H),3.53(2H),5.99(1H),6.61(1H),7.36(1H),7.84(1H),8.00-8.09(3H),8.16(1 H),8.29(1H) ppm。實例200N-環丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
向410 mg(1037 μmol)根據實例193製備之N-環丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺於15 mL DMF中之溶液中分小份添加1912 mg(3110 μmol)OXONE(過氧單硫酸鉀)。攪拌混合物隔夜，接著冷卻至0℃且傾倒至200 mL冷水上。收集沈澱並真空乾燥，得到291 mg呈黃色固體狀之標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.53-0.71(4H),0.91(6H),2.00(1H),2.84(1H),3.20(2H),3.38(3H),6.58(1H),7.92(2H),8.19-8.23(3H),8.37(1H),8.46(1H) ppm。實例201N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(丙基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
在70℃下在微波中加熱100 mg(251 μmol)根據實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺及49 mg(503 μmol)丙烷-1-硫醇鈉於1 mL二甲亞碸中之溶液60分鐘。接著混合物藉由逆相層析純化，得到18.5 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49-0.66(4H),0.88(6H),1.00(3H),1.74(2H),1.94(1H),2.36(3H),2.79(1H),3.05-3.15(4H),6.02(1H),7.33(1H),7.47(1H),7.90(1H),7.96(1H),8.03(1H),8.29(1H) ppm。實例202N-環丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
向100 mg(251 μmol)根據實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺、95 mg(750 μmol)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸、35 mg肆(三苯基膦)鈀於2 mL乙醇及2 mL甲苯中之混合物中添加0.5 mL 10%碳酸氫鈉水溶液且在120℃下在微波照射下攪拌混合物2小時。接著添加水且用水及鹽水洗滌有機層,濃縮且藉由層析純化,得到99 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49-0.67(4H),0.93(6H),2.00(1H),2.36(3H),2.80(1H),3.21(3H),4.13(3H),6.46(1H),6.90(1H),7.37(1H),7.50(1H),7.65(1H),7.92-7.97(3H),8.29(1H) ppm。實例203N-環丙基-2-甲基-4-{6-(甲基硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例193所述之程序，採用根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.70(4H),2.36(3H),2.54-2.70(6H),2.82(1H),3.54(2H),6.16(1H),7.35(1H),7.51(1H),7.92(1H),7.97(1H),8.05(1H),8.28(1H) ppm。實例204N-環丙基-4-{6-[(2-羥基乙基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例194所述之程序，採用根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47-0.70(4H),2.36(3H),2.53-2.70(4H),2.81(1H),3.52(2H),3.71(2H),4.97(1H),6.13(1H),7.33(1H),7.53(1H),7.92(1H),8.02(1H),8.29(1H) ppm。中間物實例205(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
650 mg(1.60 mmol)根據中間物實例205a製備之(RS)-3-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-1,1,1-三氟丙-2-醇類似於中間物實例1a，使用根據中間物實例7b製備之N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到430 mg(59%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.68(4H),2.36(3H),2.81(1H),3.45-3.62(2H),4.31(1H),6.40(2H),6.58(1H),7.37(1H),7.81(1H),7.85(1H),7.90(1H),8.00(1H),8.29(1H) ppm。中間物實例205a(RS)-3-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]-1,1,1-三氟丙-2-醇
根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用(RS)-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺轉變，得到標題化合物。實例206(RS) N-環丙基-2-甲基-4-{6-(甲基硫基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例193所述之程序，採用根據實例205製備之(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.70(4H),2.36(3H),2.56(3H),2.80(1H),3.47(1H),3.58(1H),4.30(1H),6.19(1H),6.56(1H),7.29(1H),7.35(1H),7.93(1H),7.97(1H),8.06(1H),8.28(1H) ppm。實例207N-環丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例197所述之程序，採用根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.70(4H),2.20(3H),2.54-2.70(4H),2.82(1H),3.50(2H),6.13(1H),7.09(1H),7.46-7.70(8H),7.94(1H),8.22(1H),ppm。實例208 (RS)-N-環丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例211所述之程序，採用根據實例205製備之(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48-0.67(4H),2.36(3H),2.80(1H),3.47(1H),3.58(1H),4.32(1H),6.58(2H),6.90(1H),7.37(1H),7.48(1H),7.51(1H),7.91-8.00(3H),8.29(1H),ppm。實例209N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例194所述之程序，採用根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49-0.66(4H),2.20(3H),2.53-2.70(4H),2.78(1H),3.54(2H),6.20(1H),7.12(1H),7.34(1H),7.43-7.71(6H),7.95(1H),8.23(1H),ppm。實例210N-環丙基-4-(6-{[2-(二乙基胺基)乙基1硫基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
標題化合物根據針對實例194所述之程序，採用根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺製備。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),0.86(6H),2.36(3H),2.59-2.71(4H),2.79(1H),3.23-3.33(多個H,與水峰重疊),3.54(2H),6.13(1H),7.32(1H),7.52(1H),7.91(1H),7.95(1H),8.02(1H) 8.28(1H),ppm。實例211N-環丙基-4-{8-[(3-羥基丙基)胺基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
向51 mg(128 μmol)類似於實例205，採用3-羥基-正丙胺製備之4-{6-氯-8-[(3-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺、80 mg(380 μmol)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸頻哪醇酯、18 mg肆(三苯基膦)鈀於1 mL乙醇及1 mL甲苯中之混合物中添加0.27 mL 10%碳酸氫鈉水溶液且在120℃下在微波照射下攪拌混合物2小時。接著添加水及乙酸乙酯且用水及鹽水洗滌有機層，濃縮且用二氯甲烷處理。剩餘未溶解之固體得到25 mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.78(2H),2.35(3H),2.80(1H),3.41-3.51(4H),6.47(1H),6.88(1H),7.36(1H),7.51(1H),7.62(1H),7.91-7.97(3H),(1H),8.29(1H),ppm。實例212N-環丙基-2-甲基-4-{6-(苯基磺醯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
50 mg(98 μmol)根據實例207製備之N-環丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺類似於實例18轉變，處理及純化後得到30.2 mg(57%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.67(2H),2.31(3H),2.70(2H),2.81(1H),3.29(2H),6.81(1H),7.28(1H),7.65-7.82(5H),8.03(1H),8.06(1H),8.15(1H),8.30(1H),8.36(1H) ppm。實例2134-[6-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(503 μmol)根據中間物實例194a製備之4-[6-氯-8-(異丁基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例202，使用5-氰基吡啶-3-基酸轉變，處理及純化後得到80.9 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.62(2H),0.92(6H),2.04(1H),2.39(3H),2.81(1H),3.26(2H),6.83(1H),7.41(1H),7.76(1H),8.01-8.10(3H),8.30(1H),8.93(1H),9.10(1H),9.49(1H),ppm。實例214N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基1-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例55，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到113.5 mg(96%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.19(3H),2.79(1H),3.21(2H),4.71(1H),6.23(1H),6.97(1H),7.08(1H),7.44-7.52(3H),7.58-7.65(3H),7.70(1H),7.93(1H),8.22(1H) ppm。實例215N-環丙基-2-甲基-4-(6-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]硫基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)苯甲醯胺
100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例55，使用2-(嗎啉-4-基)乙硫醇轉變，處理及純化後得到78.2 mg(59%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),2.30-2.39(4H),2.37(3H),2.57-2.71(4H),2.80(1H),3.28(2H),3.47-3.57(6H),6.13(1H),7.33(1H),7.53(1H),7.90(1H),7.96(1H),7.98(1H),8.29(1H) ppm。實例216(RS)-N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
95 mg(191 μmol)根據中間物實例205製備之(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例194，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到54 mg(49%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),2.20(3H),2.79(1H),3.45-3.62(2H),4.26(1H),6.24(1H),6.56(1H),7.13(1H),7.35(1H),7.50(1H),7.51-7.56(3H),7.65(1H),7.71(1H),7.97(1H),8.25(1H),ppm。實例217N-環丙基-4-{6-[(3,3-二甲基丁基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,3-二甲基丁-1-硫醇轉變，處理及純化後得到29.2 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),0.89(9H),1.13(6H),1.54(2H),2.35(3H),2.79(1H),3.13(2H),3.21(2H),4.72(1H),6.17(1H),6.81(1H),7.29(1H),7.91(1H),7.98(1H),7.99(1H),8.28(1H) ppm。實例218N-環丙基-4-{6-[(2,6-二氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(181 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,6-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到6.5 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.40(6H),2.33(3H),2.91(1H),3.29(2H),5.96(1H),6.05(1H),6.55(1H),7.00-7.11(3H),7.41-7.53(3H),7.57(1H) ppm。實例219N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-3-羥基苯甲醯胺
75 mg(165 μmol)根據中間物實例52a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺類似於中間物實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到24.0 mg(27%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.54(2H),0.66(2H),2.60(2H),2.80(1H),3.52(2H),6.13(1H),7.07(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.38-7.53(3H),7.71(1H),7.85(1H),7.94(1H),8.34(1H),10.12(1H) ppm。實例220N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
5.25 g(12.7 mmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到4.90 g(80%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.82(1H),3.32(2H),4.66(2H),4.75(1H),5.13(1H),6.45(1H),6.95(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.45-7.52(2H),7.66(1H),7.95(1H),8.00(1H),8.01(1H),8.26(1H) ppm。實例2214-{6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
115 mg(262 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(2Z)-丁-2-烯-2-基酸轉變，處理及純化後得到7.2 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.84(3H),2.07(3H),2.36(3H),2.67(2H),2.80(1H),3.61(2H),6.43(1H),6.49(1H),7.32(1H),7.35(1H),7.97(1H),8.03(1H),8.07(1H),8.27(1H) ppm。實例222N-環丙基-4-{6-[2-(氟甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基1咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
在3℃下向329 mg(677 μmol)根據實例220製備之N-環丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺於13 mL二氯甲烷中之溶液中添加98 μL N-乙基-N-(三氟-λ4-硫基)乙胺。攪拌10分鐘後，溶液傾倒至水中且用二氯甲烷萃取水相。用碳酸氫鈉溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到28.6 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.87(2H),1.4.7(6H),2.48(3H),2.90(1H),3.36(2H),5.21(1H),5.58(2H),5.97(1H),6.26(1H),6.71(1H),7.37(1H),7.46(1H),7.51(1H),7.58(1H),7.64(1H),7.74(1H),7.81(1H),7.88(1H) ppm。實例223N-環丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(343 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到8.1 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),2.26(3H),2.57(2H),2.89(1H),3.68(2H),3.78(3H),5.82(1H),5.94(1H),5.98(1H),7.01(1H),7.05(1H),7.18(1H),7.22(1H),7.27(1H),7.55(1H),7.70(1H),7.72(1H) ppm。實例224N-環丙基-4-{6-[(2-羥基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到5.1 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),2.21(3H),2.59(2H),2.79(1H),3.49(2H),6.05(1H),6.87(1H),6.98(1H),7.07(1H),7.34(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.67(1H),7.72(1H),7.93(1H),8.23(1H),9.96(1H) ppm。實例225N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(343 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到5.1 mg(3%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.87(2H),2.31(3H),2.56(2H),2.89(1H),3.66(2H),3.80(3H),5.85(1H),5.88(1H),6.03(1H),6.79-6.88(3H),7.24(1H),7.33(1H),7.63(1H),7.73(1H),7.79(1H) ppm。實例226N-環丙基-4-{6-[(3,3-二甲基丁基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,3-二甲基丁-1-硫醇轉變，處理及純化後得到3.6 mg(3%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),0.94(9H),1.62(2H),2.51(3H),2.52(2H),2.92(1H),3.19(2H),3.61(2H),5.84-5.93(3H),7.37(1H),7.69(1H),7.88(1H),7.91(1H) ppm。實例227N-環丙基-4-{6-[(4-甲氧基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到16.8 mg(13%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.40(3H),2.47(2H),2.92(1H),3.57(2H),3.88(3H),5.82-5.93(3H),6.98(2H),7.17(1H),7.54-7.63(4H),7.69(1H) ppm。實例228N-環丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
250 mg(571 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到6.7 mg(2%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),2.53(3H),2.61(2H),2.91(1H),3.72(2H),6.20(1H),6.43(1H),6.67(1H),7.44(1H),7.80(1H),7.82(2H),7.89(1H),7.96(1H),8.72(2H) ppm。實例229(RS)-N-環丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(110 μmol)根據中間物實例56a製備之(RS)-4-[6-氯-8-({[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到12.2 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.80(1H),1.96(1H),2.14(3H),2.39(3H),2.54(1H),2.74(1H),2.81(1H),3.45-3.55(3H),3.72-3.80(2H),6.72(1H),7.34(2H),7.39(2H),8.00(1H),8.03(1H),8.06-8.12(3H),8.30(1H),ppm。實例230N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(483 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用吡啶-4-基酸轉變，處理及純化後得到28.3 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.69(2H),0.91(2H),1.49(6H),2.46(3H),2.96(1H),3.33(2H),4.99(1H),6.23(1H),6.53(1H),6.58(1H),7.29(1H),7.66(2H),7.70(1H),7.76(1H),7.82(1H),8.57(2H) ppm。實例231N-環丙基-2-甲基-4-[6-(甲基硫基)-8-{[2-(嗎啉-4-基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1，2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
46 mg(89 μmol)根據中間物實例231a製備之4-(6-氯-8-{[2-(嗎啉-4-基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用甲烷硫醇鈉轉變，處理及純化後得到12 mg(25%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),2.36(3H),2.57(3H),2.80(1H),3.14(4H),3.44(2H),3.60(4H),3.69(2H),6.15(1H),7.35(1H),7.43(1H),7.93(1H),7.98(1H),8.06(1H),8.28(1H) ppm。中間物實例231a4-(6-氯-8-{[2-(嗎啉-4-基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
650 mg(1.38 mmol)根據中間物實例231b製備之6-氯-3-碘-N-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到102 mg(14%)標題化合物。中間物實例231b6-氯-3-碘-N-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)乙基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
1.00 g(2.79 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用2-(嗎啉-4-基磺醯基)乙胺轉變，處理及純化後得到650 mg(49%)標題化合物。實例232N-環丙基-4-{6-(4-氟-2-甲基苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(4-氟-2-甲基苯基)酸轉變，處理及純化後得到19.0 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.33(3H),2.38(3H),2.78(1H),3.31(2H),4.71(1H),6.36(1H),6.95(1H),7.12(1H),7.19(1H),7.32(1H),7.47(1H),7.92(1H),7.98(1H),7.99(1H),8.24(1H) ppm。實例233N-環丙基-4-{6-(2-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(2-氟苯基)酸轉變，處理及純化後得到10.0 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.36(3H),2.79(1H),3.31(2H),4.74(1H),6.57(1H),7.00(1H),7.31-7.40(3H),7.52(1H),7.78(1H),8.01(1H),8.03(1H),8.06(1H),8.26(1H) ppm。實例2344-{6-(5-氰基吡啶-3-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(483 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用(5-氰基吡啶-3-基)酸轉變，處理及純化後得到19.0 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.19(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.42(2H),4.79(1H),6.96(1H),7.08(1H),7.41(1H),8.01(1H),8.04(1H),8.10(1H),8.31(1H),8.91(1H),9.11(1H),9.50(1H) ppm。實例235N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(242 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]酸轉變，處理及純化後得到25 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.80(1H),3.37(2H),4.22(3H),4.77(1H),6.73(1H),7.07(1H),7.37(1H),7.46(1H),7.91(1H),7.94(1H),8.00(1H),8.30(1H) ppm。實例236(RS)-4-{6-(環己-1-烯-1-基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
85 mg(187 μmol)根據實例205製備之(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例1，使用環己-1-烯-1-基酸轉變，處理及純化後得到4.0 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.62(2H),1.58(2H),1.68(2H),2.20(2H),2.34(3H),2.49(2H),2.77(1H),3.48(1H),3.64(1H),4.28(1H),6.46(1H),6.54(1H),6.65(1H),7.05(1H),7.33(1H),7.94(1H),8.01(1H),8.02(1H),8.23(1H) ppm。實例237N-環丙基-2-甲基-4-[8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-6-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺
100 mg(229 μmol)根據中間物實例237a製備之4-(6-氯-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用甲烷硫醇鈉轉變，處理及純化後得到75 mg(72%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),2.35(3H),2.53(3H),2.80(1H),3.79(3H),4.58(2H),6.14(2H),7.25(1H),7.34(1H),7.92-8.02(3H),8.05(1H),8.28(1H)ppm。中間物實例237a4-(6-氯-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
500 mg(1.29 mmol)根據中間物實例237b製備之6-氯-3-碘-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到277 mg(47%)標題化合物。中間物實例237b6-氯-3-碘-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
1.00 g(2.79 mmol)根據中間物實例1c製備之8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺轉變，處理及純化後得到1.00g(92%)標題化合物。實例238N-環丙基-4-{6-[(3-羥基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(228 μmol)根據中間物實例10a製備之4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到68 mg(65%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.60(2H),2.79(1H),3.52(2H),6.11(1H),6.86(1H),6.98(1H),7.01(1H),7.15(1H),7.26(1H),7.63(1H),7.73(1H),7.74(1H),7.94(1H),8.21(1H),9.69(1H) ppm。實例239N-環丙基-4-(8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]硫基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-(嗎啉-4-基)乙硫醇轉變，處理及純化後得到45.4 mg(50%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.30-2.40(4H),2.37(3H),2.61(2H),2.80(1H),3.22(2H),3.27(2H),3.51(4H),4.71(1H),6.18(1H),6.81(1H),7.33(1H),7.89(1H),7.96(1H),7.98(1H),8.28(1H) ppm。實例240(RS)-N-環丙基-4-{6-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
325 mg(785 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用[(1RS)-2,2-二氟環丙基]甲醇轉變，處理及純化後得到12.3 mg(3%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.89(2H),1.29(1H),1.43(6H),1.56(1H),2.15(1H),2.49(3H),2.92(1H),3.27(2H),4.34(2H),4.78(1H),5.70(1H),6.01(1H),6.42(1H),7.38(1H),7.60(1H),7.80(1H),7.83(1H) ppm。實例241N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(2,2,3,3-四氟-4-羥基丁氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-(8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-{[(1E)-2,3,3-三氟-4-羥基丁-1-烯-1-基]氧基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
250 mg(604 μmol)根據中間物實例7a製備之4-{6-氯-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,2,3,3-四氟丁-1,4-二醇轉變，處理及純化後得到38.3 mg(12%)標題化合物A及88.7 mg(28%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.14(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.26(2H),3.90(2H),4.71(1H),4.89(2H),6.01(2H),6.89(1H),7.33(1H),7.90(1H),7.93(1H),7.97(1H),7.28(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.14(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.26(2H),3.85(2H),4.70(1H),5.93(1H),6.18(1H),7.17(1H),7.33(1H),7.70(1H),7.89(1H),7.96(1H),8.02(1H),8.29(1H) ppm。實例242N-環丙基-4-(8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-(三氟甲基)苯硫醇轉變，處理及純化後得到23 mg(36%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.17(3H),2.78(1H),3.25(2H),4.70(1H),6.37(1H),7.04-7.10(2H),7.59(1H),7.69(1H),7.79(4H),7.95(1H),8.18(1H) ppm。實例243N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
127 mg(316 μmol)根據中間物實例243a製備之4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到47 mg(30%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.71-0.87(4H),1.16(6H),3.26(2H),3.41(1H),4.72(1H),6.16(1H),6.99(1H),7.21-7.30(3H),7.44(2H),7.57(2H),7.91(2H),7.99(1H),10.05(1H) ppm。中間物實例243a4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
152 mg(340 μmol)根據中間物實例243b製備之1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到132 mg(96%)標題化合物。中間物實例243b1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
250 mg(643 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例51，使用苯酚轉變，處理及純化後得到157 mg(55%)標題化合物。實例244N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
79 mg(188 μmol)根據中間物實例244a製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到22mg(22%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.72-0.86(4H),1.15(6H),3.41(2H),3.49(1H),4.72(1H),6.18(1H),7.03-7.15(3H),7.21(1H),7.47(1H),7.60(2H),7.92(2H),8.00(1H),10.07(1H) ppm。中間物實例244a4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
92 mg(198 μmol)根據中間物實例244b製備之1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到80 mg(96%)標題化合物。中間物實例244b1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
250 mg(643 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到94.2 mg(32%)標題化合物。實例245N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
105 mg(251 μmol)根據中間物實例245a製備之4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到27.3 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.75-0.87(4H),1.12(6H),3.22(2H),3.43(1H),4.69(1H),6.24(1H),6.98(1H),7.46-7.59(5H),7.63(2H),7.82(2H),7.99(1H),10.07(1H) ppm。中間物實例245a4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
155 mg(335 μmol)根據中間物實例245b製備之1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到109 mg(78%)標題化合物。中間物實例245b1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
250 mg(643 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到154 mg(52%)標題化合物。實例246N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}硫代苯甲醯胺
94 mg(215 μmol)根據中間物實例246a製備之4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛類似於實例13轉變，處理及純化後得到9.2 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.75-0.87(4H),1.12(6H),3.23(2H),3.44(1H),4.71(1H),6.31(1H),7.07(1H),7.35(1H),7.44(1H),7.48-7.55(2H),7.58(2H),7.85(2H),8.01(1H),10.10(1H) ppm。中間物實例246a4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醛
108 mg(225 μmol)根據中間物實例246b製備之1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-[(3-氟苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於中間物實例13a轉變，處理及純化後得到95 mg(97%)標題化合物。中間物實例246b1-({3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-6-[(3-氟苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇
250 mg(643 μmol)根據中間物實例32c製備之1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)-2-甲基丙-2-醇類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到103.2 mg(33%)標題化合物。實例247N-環丙基-2-甲基-4-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-(三氟甲基)苯硫醇轉變，處理及純化後得到20.2 mg(32%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.86(2H),2.37(3H),2.51(2H),2.87(1H),3.57(2H),5.95(1H),6.04(1H),6.54(1H),7.08(1H),7.48(1H),7.55(1H),7.66(2H),7.68(1H),7.73(2H) ppm。中間物實例247a4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
1.00 g(2.3 mmol)根據中間物實例247b製備之6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用根據中間物實例7b製備之N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到580 mg(52%)標題化合物。中間物實例247b6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
2.30 g(5.71 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用3,3,3-三氟丙-1-胺轉變，處理及純化後得到2.0 g(81%)標題化合物。實例248N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,5-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到10.4 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.14(6H),2.20(3H),2.79(1H),3.25(2H),4.71(1H),6.35(1H),7.04(1H),7.08(1H),7.42-7.51(2H),7.57(1H),7.62(1H),7.66(1H),7.94(1H),8.22(1H) ppm。實例249N-環丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,4-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到5.0 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),2.42(3H),2.52(2H),2.93(1H),3.61(2H),5.88(1H),8.90(1H),5.94(1H),7.20-7.28(2H),7.39(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.57(1H),7.70(1H) ppm。實例250N-環丙基-4-{6-[(4-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到3.8 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),2.41(3H),2.50(2H),2.93(1H),3.59(2H),5.87(1H),5.88(1H),5.96(1H),7.15(2H),7.19(1H),7.55(1H),7.59(1H),7.64(2H),7.70(1H) ppm。實例251N-環丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,5-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到2.9 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.43(3H),2.52(2H),2.93(1H),3.62(2H),5.86(1H),5.96(1H),6.00(1H),6.88(1H),7.18(2H),7.29(1H),7.65(1H),7.69(1H),7.73(1H) ppm。實例252N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到1.6 mg(3%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.39(3H),2.54(2H),2.93(1H),3.62(2H),5.85(1H),5.97(1H),6.10(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.33(1H),7.41(1H),7.56(1H),7.57(1H),7.69(1H) ppm。實例253N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氟苯酚轉變，處理及純化後得到27.5 mg(49%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.13(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.16(1H),6.95(1H),7.16(1H),7.24-7.34(4H),7.64(1H),7.73(1H),7.91(1H),8.19(1H) ppm。實例254N-環丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,4-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到18.1 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.14(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.17(1H),7.00(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.65(1H),7.75(1H),7.91(1H),8.21(1H) ppm。實例255N-環丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,5-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到13.3 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.90(2H),2.39(3H),2.53(2H),2.92(1H),3.62(2H),5.87(1H),5.97(1H),6.06(1H),7.14-7.23(3H),7.39(1H),7.57(1H),7.59(1H),7.70(1H) ppm。實例256N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(4-異丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-異丙氧基苯酚轉變，處理及純化後得到13.7 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.87(2H),1.36(6H),1.44(6H),2.30(3H),2.89(1H),3.31(2H),4.52(1H),5.87(1H),5.93(1H),6.52(1H),6.91(2H),7.11(2H),7.19(1H),7.58(1H),7.64(1H),7.74(1H) ppm。實例257N-環丙基-4-{6-(4-異丙氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-異丙氧基苯酚轉變，處理及純化後得到9.3 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.59(2H),0.88(2H),1.37(6H),2.32(3H),2.56(2H),2.88(1H),3.66(2H),4.53(1H),5.84(1H),5.88(1H),5.91(1H),6.93(2H),7.14(2H),7.22(1H),7.62(1H),7.73(1H),7.79(1H) ppm。實例258N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基] 咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(207 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到22 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),2.29(3H),2.58(2H),2.89(1H),3.70(2H),5.86(1H),5.96(1H),6.07(1H),7.06-7.17(3H),7.22(1H),7.53(1H),7.66(1H),7.71(1H) ppm。實例259N-環丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(207 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-5-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到23 mg(20%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),2.27(3H),2.35(3H),2.58(2H),2.89(1H),3.68(2H),5.84(1H),5.95(1H),6.11(1H),7.00-7.16(3H),7.21(1H),7.55(1H),7.71(2H) ppm。實例260N-環丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(207 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,4-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到36 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),2.34(3H),2.57(2H),2.90(1H),3.68(2H),5.86(1H),5.87(1H),6.04(1H),6.99(1H),7.11-7.29(3H),7.59(1H),7.71(1H),7.72(1H) ppm。實例261 N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(2-噻吩基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用噻吩-2-硫醇轉變，處理及純化後得到34 mg(41%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.26(3H),2.80(1H),1.64(2H),4.70(1H),6.21(1H),7.01(1H),7.17(1H),7.23(1H),7.47(1H),7.71(1H),7.76(1H),7.94(2H),8.23(1H) ppm。實例262N-環丙基-4-{6-(3,5-二氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(436 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,5-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到34.6 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.15(6H),2.17(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.74(1H),6.19(1H),7.08(1H),7.12-7.22(4H),7.68(1H),7.79(1H),7.93(1H),8.23(1H) ppm。實例263N-環丙基-4-(8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-{[(3S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]氧基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用(3S)-3-羥基吡咯啶-2-酮轉變，處理及純化後得到3.2 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.89(2H),1.40(6H),2.20(1H),2.49(3H),2.80(1H),2.92(1H),3.27(2H),3.37-3.51(2H),4.04(1H),5.33(1H),5.82(1H),6.09(1H),6.18(1H),6.34(1H),7.38(1H),7.57(1H),7.74(1H),7.80(1H)ppm。實例264N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用6-甲基吡啶-3-醇轉變，處理及純化後得到24.5 mg(30%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.19(6H),2.14(3H),2.51(3H),2.80(1H),3.32(2H),4.76(1H),6.23(1H),7.02(1H),7.19(1H),7.37(1H),7.64(1H),7.68(1H),7.73(1H),7.94(1H),8.22(1H),8.43(1H) ppm。實例265N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(嘧啶-5-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(436 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用嘧啶-5-醇轉變，處理及純化後得到34.6 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.89(2H),1.48(6H),2.30(3H),2.92(1H),3.35(2H),4.81(1H),5.87(1H),6.41(1H),6.62(1H),7.23(1H),7.45(1H),7.51(1H),7.58(1H),8.52(2H),9.05(1H) ppm。實例2664-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氯苯酚轉變，處理及純化後得到13.9 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),2.34(3H),2.58(2H),2.90(1H),3.68(2H),5.82(1H),5.89(1H),5.97(1H),7.15(1H),7.25(1H),7.27(1H),7.31(1H),7.36(1H),7.63(1H),7.72(1H),7.74(1H) ppm。實例2674-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氯苯酚轉變，處理及純化後得到12.6 mg(12.6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),2.33(3H),2.57(2H),2.90(1H),3.68(2H),5.83(1H),5.89(1H),5.96(1H),7.19(2H),7.25(1H),7.40(2H),7.58(1H),7.72(1H),7.73(1H) ppm。實例268N-環丙基-4-{6-[(2-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到31.8 mg(39%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.90(2H),2.37(3H),2.51(2H),2.92(1H),3.60(2H),5.83(1H),5.89(1H),5.94(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.25(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.59(1H),7.66(1H),7.70(1H) ppm。實例269N-環丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-氟-2-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到6.1 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.39(3H),2.40(3H),2.50(2H),2.92(1H),3.59(2H),5.86(1H),5.89(1H),5.93(1H),7.10(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.57(1H),7.60(1H),7.71(1H) ppm。實例270N-環丙基-4-(6-{[2-(羥基甲基)苯基]硫基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用(2-硫基苯基)甲醇轉變，處理及純化後得到12.3 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.34(3H),2.51(2H),2.92(1H),3.61(2H),4.83(2H),5.86(1H),5.89(1H),5.94(1H),7.14(1H),7.41(1H),7.42(1H),7.50(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.68(1H),7.70(1H) ppm。實例271N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-異丙氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到18.5 mg(20%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.11(6H),1.18(6H),2.21(3H),2.78(1H),3.20(2H),4.58(1H),4.71(1H),6.21(1H),6.95-7.05(2H),7.08-7.16(3H),7.34(1H),7.71(1H),7.73(1H),7.94(1H),8.23(1H) ppm。實例272(RS)-N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡咯啶-3-基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用(RS)-吡咯啶-3-胺轉變，處理及純化後得到18 mg(36%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.16(6H),1.86(1H),2.15(1H),2.36(3H),2.80(1H),3.21(2H),3.28(1H),3.45(1H),3.53-3.65(2H),3.71(1H),4.27(1H),5.68(1H),6.36(1H),7.31(1H),7.78(1H),8.07(1H),8.10(1H),8.26(1H),8.29(1H) ppm。實例273N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-異丙基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-異丙基苯硫醇轉變，處理及純化後得到14.0 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.10(6H),1.14(6H),2.18(3H),2.78(1H),2.88(1H),3.18(2H),4.71(1H),6.18(1H),6.98(1H),7.08(1H),7.34-7.43(3H),7.45(1H),7.64(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.22(1H) ppm。實例274N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用吡啶-2-醇轉變，處理及純化後得到11.0 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.14(6H),2.33(3H),2.79(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.33(1H),6.47(1H),6.48(1H),7.21(1H),7.33(1H),7.54(1H),7.79(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.03(1H),8.24(1H) ppm。實例275N-環丙基-4-{6-[3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯氧基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-{2-甲基-2-[(三異丙基矽烷基)氧基]丙氧基}苯酚轉變，處理及純化後得到2.3 mg(4%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.14(6H),1.15(6H),2.14(3H),2.76(1H),3.27(2H),3.66(2H),4.59(1H),4.74(1H),6.14(1H),6.76-6.86(3H),6.97(1H),7.16(1H),7.31(1H),7.70(1H),7.79(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例276N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(174 μmol)根據中間物實例276a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到14.5 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),2.20(3H),2.78(1H),3.33(2H),3.57(2H),4.82(1H),6.19(1H),7.12(1H),7.33(1H),7.38-7.54(4H),7.66(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.23(1H) ppm。中間物實例276a4-{6-溴-8-[(2-羥基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
1.98 g(5.17 mmol)根據中間物實例276b製備之2-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]乙醇類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到1.27 g(51%)標題化合物。中間物實例276b2-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)胺基]乙醇
2.50 g(6.21 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用2-胺基乙醇轉變，處理及純化後得到1.99 g(81%)標題化合物。實例277N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(174 μmol)根據中間物實例276a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到17.2 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),2.14(3H),2.76(1H),3.38(2H),3.62(2H),4.84(1H),6.08(1H),7.07-7.20(3H),7.24(1H),7.41(1H),7.48(1H),7.66(1H),7.76(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例278N-環丙基-2-甲基-4-{6-(2,2,3,3-四氟-4-羥基丁氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺(A)及N-環丙基-2-甲基-4-(6-{[(1E)-2,3,3-三氟-4-羥基丁-1-烯-1-基]氧基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)苯甲醯胺
100 mg(207 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,2,3,3-四氟丁-1,4-二醇轉變，處理及純化後得到5.2 mg(4%)標題化合物A及5.3 mg(4%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),2.35(3H),2.65(2H),2.80(1H),3.56(2H),3.91(2H),4.91(2H),5.97(1H),6.00(1H),7.33(1H),7.60(1H),7.90(1H),7.92(1H),7.97(1H),8.27(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),2.35(3H),2.66(2H),2.80(1H),3.59(2H),3.86(2H),5.92(1H),6.14(1H),7.33(1H),7.70(1H),7.84(1H),7.89(1H),7.97(1H),8.02(1H),8.28(1H) ppm。實例2792-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基}-5-氟-苯甲酸甲酯
600 mg(1.31 mmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]酸轉變。處理後，19 mL四氫呋喃添加至粗產物中且懸浮液冷卻至3℃。經2小時分數份添加21.8 mL新鮮製備之重氮甲烷之***溶液。移除溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到52.7 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.80(1H),3.33(2H),3.47(3H),4.75(1H),6.52(1H),6.96(1H),7.30(1H),7.51-7.59(2H),7.78(1H),7.92(1H),7.97(1H),8.04(1H),8.23(1H) ppm。實例280N-環丙基-4-{6-(2-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
在微波照射下在120℃下加熱28.0 mg(53 μmol)根據實例223製備之N-環丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺、44.8 mg甲烷硫醇鈉及350 μL N,N-二甲基甲醯胺之混合物30分鐘。混合物傾倒至水中，pH值藉由添加氯化銨調於7與8之間且用二氯甲烷與甲醇之混合物萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到11.5 mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),2.09(3H),2.68(2H),2.76(1H),3.59(2H),6.08(1H),6.83(1H),6.97(1H),7.05-7.17(3H),7.55(1H),7.62(1H),7.75(1H),7.90(1H),8.18(1H),9.53(1H) ppm。實例281N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到33.7 mg(40%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.32(2H),1.78(1H),2.04(2H),2.17(3H),2.59(4H),2.79(1H),3.22(2H),6.09(1H),7.15(2H),7.18(1H),7.27(1H),7.50(1H),7.68(1H),7.72(1H),7.78(1H),7.93(1H),8.22(1H) ppm。中間物實例281a4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
2.22 g(4.90 mmol)根據中間物實例281b製備之6-溴-3-碘-N-(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到1.49 g(55%)標題化合物。中間物實例281b6-溴-4-碘-N-(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
2.31 g(5.75 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-(四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲胺轉變，處理及純化後得到2.23 g(81%)標題化合物。實例282N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到14.1 mg(16%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.32(2H),1.77(1H),2.04(2H),2.18(3H),2.34(3H),2.59(4H),2.79(1H),3.22(2H),6.07(1H),6.96(1H),6.97(1H),7.04(1H),7.20(1H),7.68-7.74(2H),7.80(1H),7.93(1H),8.23(1H) ppm。實例283N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟苯酚轉變，處理及純化後得到26.6 mg(32%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.66(2H),1.33(2H),1.80(1H),2.06(2H),2.11(3H),2.60(4H),2.78(1H),3.23(2H),6.16(1H),7.13(1H),7.30(1H),7.37(1H),7.43(1H),7.47(1H),7.61(1H),7.69(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.21(1H) ppm。實例284N-環丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到45.3 mg(54%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.22(2H),1.60(1H),1.91(2H),2.21(3H),2.52(4H),2.78(1H),3.08(2H),5.99(1H),7.10(1H),7.44-7.53(3H),7.59-7.73(5H),7.91(1H),8.24(1H) ppm。實例285 N-環丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫基]-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到9.8 mg(11%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.23(2H),1.64(1H),1.93(2H),2.21(3H),2.53(4H),2.79(1H),3.11(2H),6.10(1H),7.13(1H),7.34(1H),7.44(1H),7.48-7.54(2H),7.68(1H),7.72(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.25(1H) ppm。實例286N-環丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫基]-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到9.1 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.23(2H),1.62(1H),1.92(2H),2.21(3H),2.31(3H),2.52(4H),2.79(1H),3.11(2H),6.07(1H),7.14(1H),7.17(1H),7.26-7.32(2H),7.68-7.76(3H),7.93(1H),8.25(1H) ppm。實例287N-環丙基-4-{6-[(3-羥基苯基)硫基]-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(200 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到14 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.22(2H),1.58(1H),1.90(2H),2.24(3H),2.52(4H),2.79(1H),3.07(2H),5.95(1H),6.86(1H),6.96(1H),7.01(1H),7.17(1H),7.26(1H),7.69(1H),7.73-7.80(2H),7.92(1H),8.24(1H),9.76(1H) ppm。實例288N-環丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-3-基氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用吡啶-3-醇轉變，處理及純化後得到25.2 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.30(2H),1.76(1H),2.02(2H),2.12(3H),2.57(4H),2.76(1H),3.20(2H),6.13(1H),7.13(1H),7.51(1H),7.60(1H),7.68(1H),7.76(1H),7.80(1H),7.90(1H),8.21(1H),8.48(1H),8.57(1H) ppm。實例289N-環丙基-4-{6-[(2-羥基苯基)硫基]-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-甲氧基苯硫醇轉變，處理及純化後得到40.9 mg(48%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.20(2H),1.57(1H),1.88(2H),2.23(3H),2.52(4H),2.79(1H),3.03(2H),5.86(1H),6.87(1H),6.98(1H),7.12(1H),7.34(1H),7.46(1H),7.60(1H),7.72(1H),7.74(1H),7.90(1H),8.23(1H),10.01(1H) ppm。實例290N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氟苯酚轉變，處理及純化後得到45.6 mg(54%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.29(2H),1.75(1H),2.02(2H),2.12(3H),2.56(4H),2.76(1H),3.19(2H),6.06(1H),7.15(1H),7.23-7.35(4H),7.63(1H),7.68(1H),7.72(1H),7.90(1H),8.21(1H) ppm。實例2914-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氯-3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到5.4 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.91(2H),1.54(2H),1.80(1H),2.20(2H),2.37(3H),2.65-2.79(4H),2.93(1H),3.26(2H),5.86(1H),5.87(1H),5.97(1H),7.04(1H),7.16(1H),7.30(1H),7.46(1H),7.62(1H),7.74(2H) ppm。實例292 4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氯苯酚轉變，處理及純化後得到30.7 mg(36%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.29(2H),1.75(1H),2.02(2H),2.12(3H),2.56(4H),2.77(1H),3.19(2H),6.07(1H),7.16(1H),7.31(2H),7.50(2H),7.62(1H),7.72(2H),7.90(1H),8.21(1H) ppm。實例293N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(150 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到19.1 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),1.52(2H),1.79(1H),2.19(2H),2.30(3H),2.61-2.79(4H),2.89(1H),3.25(2H),5.82(1H),5.92(2H),7.05-7.17(3H),7.22(1H),7.54(1H),7.68(1H),7.70(1H) ppm。實例2944-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(A)及4-[6-(4-氯苯氧基)-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(B)
向22.4 mg(41 μmol)根據實例292製備之4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺於327 μL三氯甲烷中之溶液中添加13.7 mg 3-氯過氧苯甲酸(77%)且在23℃下攪拌混合物40分鐘。添加飽和碳酸氫鈉溶液且移除溶劑。殘餘物藉由層析純化，得到9.1 mg(38%)標題化合物A及3.1 mg(13%)標題化合物B之順/反混合物。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.66(2H),1.98-2.15(3H),2.12(3H),2.77(1H),2.97-3.15(4H),3.25(2H),6.16(1H),7.17(1H),7.30(2H),7.50(2H),7.62(1H),7.72(1H),7.79(1H),7.91(1H),8.19(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.65(2H),1.95-2.17(3H),2.12(3H),2.76(1H),2.96-3.16(4H),3.27(2H),6.17(1H),7.16(1H),7.30(2H),7.50(2H),7.62(1H),7.72(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.22(1H) ppm。實例295N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-[6-(4-氟苯氧基)-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺(B)
37 mg(70 μmol)根據實例290製備之N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例294轉變，處理及純化後得到5.2 mg(13%)標題化合物A及1.7 mg(4%)標題化合物B之順/反混合物。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.66(2H),1.95-2.17(3H),2.12(3H),2.76(1H),2.97-3.16(4H),3.22(2H),6.15(1H),7.15(1H),7.23-7.36(4H),7.63(1H),7.72(1H),7.76(1H),7.90(1H),8.19(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),1.38(1H),1.64-2.26(5H),2.12(3H),2.57(2H),2.67-2.88(2H),3.19(2H),6.11(1H),7.15(1H),7.22-7.35(4H),7.63(1H),7.68-7.77(2H),7.90(1H),8.19(1H) ppm。實例296N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺(A)及 N-環丙基-2-甲基-4-[8-({[(順)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)-6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺(B)及N-環丙基-2-甲基-4-[8-({[(反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)-6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺(C)
17.1 mg(33 μmol)根據實例288製備之N-環丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-3-基氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺類似於實例294轉變，處理及純化後得到6.7 mg(37%)標題化合物A、2.4 mg(12%)標題化合物B及3.1 mg(16%)標題化合物C。A之1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),1.96-2.11(3H),2.29(2H),2.32(3H),2.89(1H),3.04(2H),3.14(2H),3.37(2H),5.90(1H),5.92(1H),6.51(1H),7.24(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.62(1H),7.64(1H),7.72(1H),8.54(1H),8.61(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),1.87-2.01(3H),2.24(2H),2.32(3H),2.48(2H),2.89(1H),3.10(2H),3.33(2H),5.89(1H),5.92(1H),6.02(1H),7.24(1H),7.39(1H),7.56(1H),7.62(1H),7.66(1H),7.71(1H),8.53(1H),8.60(1H) ppm。C之1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),1.57(2H),1.99(1H),2.29(2H),2.31(3H),2.68(2H),2.89(1H),3.30(2H),3.40(2H),5.87-5.92(2H),5.99(1H),7.23(1H),7.39(1H),7.55(1H),7.62(1H),7.65(1H),7.71(1H),8.53(1H),8.60(1H) ppm。實例297N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(2-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
19.7 mg(37 μmol)根據實例283製備之N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例294轉變，處理及純化後得到9.8 mg(47%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),1.94-2.08(3H),2.26(3H),2.28(2H),2.89(1H),3.02(2H),3.13(2H),3.36(2H),5.82(1H),5.94(1H),5.99(1H),7.17-7.33(5H),7.53(1H),7.68(1H),7.71(1H) ppm。實例298N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺(B)
25.5 mg(48 μmol)根據實例281製備之N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例294轉變，處理及純化後得到12.3 mg(43%)標題化合物A及5.6 mg(21%)標題化合物B之順/反混合物。A之1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),1.93-2.08(3H),2.28(2H),2.33(3H),2.89(1H),3.02(2H),3.13(2H),3.35(2H),5.84(1H),5.86(1H),6.04(1H),6.95-7.09(3H),7.25(1H),7.39(1H),7.61(1H),7.72(1H),7.74(1H)ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),1.55(1H),1.89(1H),1.97(1H),2.15-2.31(2H),2.32(3H),2.47+2.67(2H),2.89(1H),3.08+3.39(2H),3.29(2H),5.84+5.87(1H),5.89(1H),6.13(1H),6.95-7.07(3H),7.25(1H),7.39(1H),7.61(1H),7.72(1H),7.74(1H) ppm。實例299N-環丙基-4-{6-[4-氟-2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺
250 mg(545 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用根據中間物實例299a製備之[4-氟-2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到239 mg(87%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.34(3H),2.79(1H),3.28(2H),4.65(2H),4.73(1H),5.31(1H),6.41(1H),6.97(1H),7.19(1H),7.32(1H),7.40(1H),7.53(1H),7.91(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.26(1H) ppm。中間物實例299a[4-氟-2-(羥基甲基)苯基]酸
向2.60 g(7.97 mmol)根據中間物實例299b製備之(4-氟-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}苯基)酸於10 mL二氯甲烷中之溶液中添加6.14 mL三氟乙酸且在23℃下攪拌混合物16小時。移除溶劑且殘餘物自正己烷中結晶，得到682 mg(50%)標題化合物。中間物實例299b(4-氟-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}苯基)酸
在-78℃下向6.00 g(16.6 mmol)根據中間物實例299c製備之[(2-溴-5-氟苯甲基)氧基](三異丙基)矽烷於60 mL四氫呋喃中之溶液中添加7.31 mL正丁基鋰(2.5 M己烷溶液)。攪拌20分鐘後，添加5.58 mL硼酸三甲酯且再繼續攪拌60分鐘。混合物升溫至23℃，傾倒至飽和氯化銨溶液中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到3.16 g(58%)標題化合物。中間物實例299c[(2-溴-5-氟苯甲基)氧基](三異丙基)矽烷
向5.00 g(24.4 mmol)(2-溴-5-氟苯基)甲醇於100 mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加2.49 g咪唑、6.20 mL氯(三異丙基)矽烷、1.49 g N,N-二甲基吡啶-4-胺且在23℃下攪拌混合物2天。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到8.17 g(93%)標題化合物。實例300N-環丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(436 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3,4-二氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到5.8 mg(2%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3/CD3OD): δ=0.62(2H),0.88(2H),1.33(6H),2.37(3H),2.89(1H),3.22(2H),5.95(1H),6.13(1H),6.42(1H),7.17(1H),7.21(1H),7.35(1H),7.47(1H),7.51(1H),7.52(1H),7.62(1H) ppm。實例301N-環丙基-4-(8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-[(3-氟苯基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
25 mg(47 μmol)根據中間物實例301a製備之4-(6-溴-8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到13.0 mg(48%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.62(2H),1.94(1H),2.01(2H),2.20(3H),2.79(1H),2.96-3.11(4H),3.23(2H),6.25(1H),7.11(1H),7.34(1H),7.44(1H),7.49(1H),7.54(1H),7.65(1H),7.70(1H),7.82(1H),7.94(1H),8.24(1H) ppm。中間物實例301a4-(6-溴-8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(A)及4-(6-溴-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(B)
328 mg(655 μmol)根據中間物實例281a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例294轉變，處理及純化後得到167 mg(48%)標題化合物A及128 mg(38%)標題化合物B。實例302N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
25 mg(47 μmol)根據中間物實例301a製備之4-(6-溴-8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到10.1 mg(26%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.61(2H),1.91(1H),1.99(2H),2.19(3H),2.78(1H),2.96-3.12(4H),3.20(2H),6.15(1H),7.08(1H),7.44-7.53(3H),7.58-7.65(3H),7.69(1H),7.77(1H),7.93(1H),8.23(1H) ppm。實例303N-環丙基-2-甲基-4-[8-({[(順)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺(A)及N-環丙基-2-甲基-4-[8-({[(反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)-6-(苯基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]苯甲醯胺(B)
25 mg(48 μmol)根據中間物實例301a製備之4-(6-溴-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用苯硫醇轉變，處理及純化後得到3.7 mg(14%)標題化合物A及2.5 mg(9%)標題化合物B。A之1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.89(2H),1.75-1.88(3H),2.15(2H),2.38(3H),2.42(2H),2.91(1H),3.05(2H),3.19(2H),5.87(1H),5.89(1H),5.97(1H),7.20(1H),7.41-7.50(3H),7.61-7.686(4H),7.69(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.89(2H),1.46(2H),1.83(1H),2.17(2H),2.39(3H),2.60(2H),2.92(1H),3.15(2H),3.34(2H),5.82(1H),5.85(1H),5.90(1H),7.21(1H),7.42-7.51(3H),7.61-7.68(4H),7.70(1H) ppm。實例304N-環丙基-4-(6-[(3-氟苯基)硫基]-8-({[(順)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-(6-[(3-氟苯基)硫基]-8-({[(反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺(B)
25 mg(48 μmol)根據中間物實例301a製備之4-(6-溴-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例81，使用3-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到7.4 mg(27%)標題化合物A及4.8 mg(18%)標題化合物B。A之1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),1.74-1.89(3H),2.17(2H),2.40(3H),2.43(2H),2.92(1H),3.06(2H),3.22(2H),5.90(1H),5.92(1H),5.98(1H),7.15(1H),7.23(1H),7.35-7.44(3H),7.63(1H),7.65(1H),7.69(1H) ppm。B之1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.90(2H),1.49(2H),0.87(1H),2.20(2H),2.40(3H),2.62(2H),2.92(1H),3.19(2H),3.35(2H),5.87(2H),5.93(1H),7.15(1H),7.24(1H),7.35-7.44(3H),7.64(1H),7.65(1H),7.70(1H) ppm。實例305N-環丙基-4-{6-[(4-氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
在微波照射下包含75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺、3 mL二甲亞碸、61.1 mg 1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)、30.0 mg參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及55 mg 2-甲基丙-2-醇鈉之混合物加熱至160℃，保持1小時。反應混合物傾倒至水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到11.3 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.15(2H),4.81(1H),5.85(1H),6.55(1H),7.10(2H),7.35(1H),7.65(2H),7.76(1H),7.84(1H),8.04(1H),8.29(1H),8.94(1H) ppm。實例3064-{6-苯胺基-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用苯胺轉變，處理及純化後得到15.8 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.81(1H),5.89(1H),6.53(1H),6.90(1H),7.27(2H),7.34(1H),7.66(2H),7.77(1H),7.85(1H),8.12(1H),8.30(1H),8.92(1H) ppm。實例307N-環丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3,4-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到8.3 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),5.85(1H),6.65(1H),7.22(1H),7.31(1H),7.34(1H),7.76(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.00(1H),8.30(1H),9.17(1H) ppm。實例308N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-甲基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用間甲苯胺轉變，處理及純化後得到8.3 mg(16%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.25(3H),2.36(3H),2.81(1H),3.15(2H),4.81(1H),5.89(1H),6.51(1H),6.71(1H),7.14(1H),7.33(1H),7.40(1H),7.51(1H),7.77(1H),7.95(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.83(1H) ppm。實例309N-環丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-氟-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到5.9 mg(11%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),1.19(6H),2.23(3H),2.26(3H),2.79(1H),3.17(2H),4.82(1H),6.15(1H),6.51(1H),6.74(1H),7.18(1H),7.23(1H),7.77-7.87(3H),7.95(1H),8.01(1H),8.25(1H) ppm。實例3104-{6-[(4-氯苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氯苯胺轉變，處理及純化後得到8.1 mg(15%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.67(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),5.87(1H),6.60(1H),7.29(2H),7.37(1H),7.67(2H),7.77(1H),7.84(1H),8.02(1H),8.30(1H),9.08(1H) ppm。
以下化合物實例類似於針對實例51所述之程序，使用適當中間物及適當醇、硫醇或胺製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
以下化合物實例類似於針對實例101所述之程序，使用適當中間物及適當酉朋酸構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例3484-{6-[(4-氯-2-氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氯-2-氟苯胺轉變，處理及純化後得到3.1 mg(3%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.31(3H),2.79(1H),3.16(2H),4.79(1H),6.15(1H),6.59(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.43(1H),7.77(1H),7.79(1H),7.95(1H),8.15(1H),8.27(1H),8.63(1H) ppm。實例349N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-甲氧基-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到9.1 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.17(3H),2.22(3H),2.78(1H),3.16(2H),3.62(3H),4.81(1H),6.04(1H),6.43(1H),6.56(1H),7.08(1H),7.20(1H),7.34(1H),7.80(1H),7.85(1H),7.88(1H),8.02(1H),8.23(1H) ppm。實例350N-環丙基-4-{6-[4-氟-2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(104 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[4-氟-2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到10.4 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),2.34(3H),2.67(2H),2.79(1H),3.61(2H),4.65(2H),5.34(1H),6.36(1H),7.20(1H),7.33(1H),7.41(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.91(1H),7.95(1H),8.01(1H),8.27(1H) ppm。實例351N-環丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙 基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3,5-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到4.9 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.35(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.80(1H),5.87(1H),6.67(1H),6.73(1H),7.30-7.39(3H),7.77(1H),7.79(1H),8.01(1H),8.31(1H),9.40(1H) ppm。實例352N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2,3-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到4.3 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.30(3H),2.79(1H),3.17(2H),4.80(1H),6.16(1H),6.62(1H),7.02(1H),7.12(1H),7.28(1H),7.80(2H),7.92(1H),8.00(1H),8.27(1H),8.77(1H) ppm。實例353N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-氟-4-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到16.8 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.35(3H),2.81(1H),3.15(2H),3.77(3H),4.80(1H),5.82(1H),6.55(1H),7.06(1H),7.21(1H),7.32(1H),7.70(1H),7.75(1H),7.83(1H),8.04(1H),8.29(1H),8.91(1H) ppm。實例354 N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(4-甲氧基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到11.4 mg(13%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.14(2H),3.70(3H),4.80(1H),5.83(1H),6.46(1H),6.86(2H),7.33(1H),7.55(2H),7.75(1H),7.85(1H),8.10(1H),8.29(1H),8.71(1H) ppm。實例3554-{6-[(3-氯苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-氯苯胺轉變，處理及純化後得到15.4 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),5.88(1H),6.64(1H),6.92(1H),7.27(1H),7.36(1H),7.71(1H),7.58(1H),7.83(1H),7.93(1H),7.95(1H),8.28(1H),9.15(1H) ppm。實例356N-環丙基-4-{6-[(2,4-二氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2,4-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到5.0 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.28(3H),2.79(1H),3.14(2H),4.80(1H),6.06(1H),6.54(1H),7.04(1H),7.27(1H),7.30(1H),7.78(1H),7.79(1H),7.94(1H),7.99(1H),8.25(1H),8.48(1H) ppm。實例357N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-2-基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用吡啶-2-胺轉變，處理及純化後得到10.1 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),6.27(1H),6.60(1H),6.91(1H),7.36(1H),7.69(1H),7.80(1H),7.86(1H),8.01(1H),8.08(1H),8.23(1H),8.31(1H),9.48(1H) ppm。實例358N-環丙基-4-{6-[(4-氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氟苯胺轉變，處理及純化後得到20.1 mg(24%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.66(2H),2.37(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.79(1H),7.11(2H),7.28(1H),7.35(1H),7.65(2H),7.77(1H),7.84(1H),8.04(1H),8.29(1H),8.98(1H) ppm。實例359N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-3-基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用吡啶-2-胺轉變，處理及純化後得到12.6 mg(13%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.19(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.82(1H),5.91(1H),6.66(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.78(1H),7.81(1H),8.06(1H),8.11(1H),8.13(1H),8.31(1H),8.80(1H),9.13(1H) ppm。實例360N-環丙基-4-{6-[(2-氟-4-甲基苯基)硫基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-4-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到43.2 mg(48%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.19(3H),2.39(3H),2.79(1H),3.24(2H),4.72(1H),6.29(1H),6.97(1H),7.00(1H),7.14(1H),7.25(1H),7.52(1H),7.57(1H),7.64(1H),7.93(1H),8.24(1H) ppm。實例361N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-異丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-異丙氧基苯酚轉變，處理及純化後得到33.3 mg(37%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.15(6H),1.20(6H),2.14(3H),2.76(1H),3.27(2H),4.58(1H),4.74(1H),6.14(1H),6.73-6.83(3H),6.96(1H),7.15(1H),7.30(1H),7.70(1H),7.80(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例362N-環丙基-4-{6-[(2-氟-4-甲基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-4-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到30.3 mg(34%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.66(2H),2.19(3H),2.40(3H),2.64(2H),2.80(1H),3.55(2H),6.23(1H),7.01(1H),7.15(1H),7.26(1H),7.53(1H),7.57(1H),7.64(1H),7.66(1H),7.94(1H),8.25(1H) ppm。實例3634-{6-[4-氯-2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[4-氯-2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到22.5 mg(26%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.33(3H),2.79(1H),3.31(2H),4.64(2H),4.73(1H),5.32(1H),6.42(1H),7.00(1H),7.32(1H),7.43(1H),7.51(1H),7.65(1H),7.91(1H),7.95(1H),8.00(1H),8.26(1H) ppm。實例3644-{6-[4-氯-2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例1，使用[4-氯-2-(羥基甲基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到15.6 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),2.33(3H),2.67(2H),2.79(1H),3.61(2H),4.64(2H),5.35(1H),6.37(1H),7.32(1H),7.43(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.68(1H),7.91(1H),7.94(1H),8.01(1H),8.26(1H) ppm。實例365N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡啶-4-基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用吡啶-4-胺轉變，處理及純化後得到10.7 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.67(2H),1.18(6H),2.40(3H),2.82(1H),3.18(2H),4.81(1H),5.95(1H),6.77(1H),7.38(1H),7.59(2H),7.81(1H),7.83(1H),8.06(1H),8.27-8.35(3H),9.45(1H) ppm。實例366N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到27 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.80(1H),3.15(2H),3.79(3H),4.80(1H),5.83(1H),6.55(1H),6.77(1H),7.30(1H),7.76(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.09(1H),8.28(1H),8.45(1H),8.82(1H) ppm。實例367N-環丙基-4-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-氟-5-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到18.7 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.28(2H),2.68(3H),2.79(1H),3.48(2H),6.10(1H),6.79(1H),7.09(1H),7.24-7.32(2H),7.78(1H),7.87(1H),7.90(1H),7.94(1H),8.25(1H),8.47(1H) ppm。實例3684-{6-苯胺基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用苯胺轉變，處理及純化後得到21.1 mg(26%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.84(1H),6.90(1H),7.23-7.31(3H),7.34(1H),7.66(2H),7.78(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.30(1H),8.96(1H) ppm。實例369N-環丙基-4-{6-[(2-氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-氟苯胺轉變，處理及純化後得到12.0 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.49(2H),6.14(1H),7.00(1H),7.14(1H),7.23(1H),7.26-7.34(2H),7.79(1H),7.81(1H),8.02(1H),8.17(1H),8.27(1H),8.57(1H) ppm。實例370N-環丙基-4-(6-{[2-(羥基甲基)苯基]胺基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用(2-胺基苯基)甲醇轉變，處理及純化後得到5.2 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),2.25(3H),2.69(2H),2.78(1H),3.50(2H),4.55(2H),5.30(1H),5.94(1H),7.05(1H),7.18-7.29(3H),7.38(1H),7.77-7.87(3H),8.01(1H),8.07(1H),8.24(1H) ppm。實例371N-環丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-氟-5-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到20.2 mg(23%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),2.25(3H),2.35(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.82(1H),6.53(1H),7.05(1H),7.29-7.39(2H),7.54(1H),7.77(1H),7.87(1H),7.98(1H),8.30(1H),9.12(1H) ppm。實例3724-{6-[(4-氯-3-氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氯-3-氟苯胺轉變，處理及純化後得到16.9 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.81(1H),7.26(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.44(1H),7.77(1H),7.80(1H),7.95(1H),7.98(1H),8.31(1H),9.36(1H) ppm。實例373N-環丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3,4-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到11.9 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.79(1H),7.22(1H),7.28-7.39(3H),7.77(1H),7.81(1H),7.91(1H),8.00(1H),8.30(1H),9.20(1H) ppm。實例3744-{6-[(4-氯苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氯苯胺轉變，處理及純化後得到14.3 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.67(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.82(1H),7.30(2H),7.33(1H),7.38(1H),7.68(2H),7.78(1H),7.84(1H),8.02(1H),8.30(1H),9.12(1H) ppm。實例375N-環丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-氟-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到6.6 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),2.24(3H),2.26(3H),2.63-2.85(3H),3.50(2H),6.11(1H),6.75(1H),7.19(1H),7.24(1H),7.29(1H),7.78-7.86(3H),7.96-8.03(2H),8.25(1H) ppm。實例3764-{6-[(4-氯-2-氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氯-2-氟苯胺轉變，處理及純化後得到10.8 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.31(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.49(2H),6.12(1H),7.21(1H),7.32(1H),7.35(1H),7.46(1H),7.79(1H),7.80(1H),7.96(1H),8.18(1H),8.28(1H),8.69(1H) ppm。實例3774-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-氯-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到9.7 mg(11%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),2.24(3H),2.26(3H),2.70(2H),2.78(1H),3.50(2H),6.06(1H),7.00(1H),7.21(1H),7.26(1H),7.29(1H),7.83(1H),7.89(1H),7.91-7.95(2H),8.04(1H),8.23(1H) ppm。實例378N-環丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3,5-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到14.7 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),2.35(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.51(2H),5.80(1H),6.69(1H),7.31-7.38(3H),7.43(1H),7.78(1H),7.79(1H),8.00(1H),8.31(1H),9.43(1H) ppm。實例3794-{6-[(3-氯苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-氯苯胺轉變，處理及純化後得到16.7 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.82(1H),6.93(1H),7.28(1H),7.32-7.39(2H),7.50(1H),7.79(1H),7.83(1H),7.92(1H),7.94(1H),8.28(1H),9.18(1H) ppm。實例380N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2,3-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到6.6 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),2.31(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.50(2H),6.13(1H),7.02(1H),7.13(1H),7.28(1H),7.37(1H),7.79(1H),7.81(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.28(1H),8.81(1H) ppm。實例381N-環丙基-2-甲基-4-{6-[3-(丙-2-基氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-異丙氧基苯胺轉變，處理及純化後得到4.8 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.21(6H),2.14(3H),2.67(2H),2.76(1H),3.58(2H),4.58(1H),6.09(1H),6.75-6.84(3H),7.15(1H),7.31(1H),7.66(1H),7.70(1H),7.79(1H),7.93(1H),8.21(1H) ppm。實例382N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氟-3-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到16.5 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.18(3H),2.34(3H),2.81(1H),3.15(2H),4.80(1H),5.84(1H),6.52(1H),7.02(1H),7.34(1H),7.44-7.51(2H),7.75(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.27(1H),8.83(1H) ppm。實例383N-環丙基-4-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-氟-5-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到10.5 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.23(3H),2.28(3H),2.79(1H),3.15(2H),4.79(1H),6.13(1H),6.52(1H),6.79(1H),7.09(1H),7.27(1H),7.78(1H),7.86(1H),7.88(1H),7.95(1H),8.25(1H),8.42(1H) ppm。實例384N-環丙基-4-{6-[(2-氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-氟苯胺轉變，處理及純化後得到8.3 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.31(3H),2.80(1H),3.16(2H),4.79(1H),6.17(1H),6.54(1H),7.00(1H),7.14(1H),7.22(1H),7.28(1H),7.78(1H),7.81(1H),8.02(1H),8.14(1H),8.27(1H),8.52(1H) ppm。實例385N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-異丙基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-異丙基苯胺轉變，處理及純化後得到11.6 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.16(6H),1.18(6H),2.37(3H),2.74-2.87(2H),3.15(2H),4.79(1H),5.89(1H),6.51(1H),6.79(1H),7.18(1H),7.26(1H),7.32(1H),7.68(1H),7.76(1H),7.93(1H),8.02(1H),8.28(1H),8.84(1H) ppm。實例386N-環丙基-4-(6-{[4-(2-羥基乙基)苯基]胺基}-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-(4-胺基苯基)乙醇轉變，處理及純化後得到10.6 mg(13%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.64(2H),2.81(1H),3.15(2H),3.54(2H),4.57(1H),4.80(1H),5.87(1H),6.49(1H),7.10(2H),7.34(1H),7.55(2H),7.76(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.31(1H),8.82(1H) ppm。實例387N-環丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-2-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到35.3 mg(42%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),2.18(3H),2.27(3H),2.62(2H),2.79(1H),3.54(2H),6.19(1H),7.06(1H),7.30-7.42(2H),7.48(1H),7.55(1H),7.65(1H),7.68(1H),7.95(1H),8.24(1H) ppm。實例388N-環丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(415 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到68.3 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.65(2H),2.35(3H),2.69(2H),2.80(1H),3.29(3H),3.49(2H),6.28(1H),6.87-7.05(3H),7.21(1H),7.31(1H),7.78(1H),7.84(1H),8.02(1H),8.09(1H),8.24-8.32(2H) ppm。實例389N-環丙基-2-甲基-4-{6-[2-(甲基胺基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-(甲基胺基)苯酚轉變，處理及純化後得到35.1 mg(43%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.46(2H),2.80(1H),3.25(2H),3.29(3H),5.21(1H),6.84(1H),6.95(1H),7.06(1H),7.14(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.82(1H),8.04(1H),8.09(1H),8.26(1H),9.54(1H) ppm。實例390N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-氟-2-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到31.5 mg(38%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),2.10(6H),2.69(2H),2.76(1H),3.60(2H),6.16(1H),7.07(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.37(1H),7.60(1H),7.69(1H),7.72(1H),7.93(1H),8.21(1H) ppm。實例391N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-氟-2-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到29.4 mg(54%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.73(2H),1.17(6H),2.10(6H),2.76(1H),3.28(2H),4.76(1H),6.20(1H),6.98(1H),7.06(1H),7.13(1H),7.17(1H),7.36(1H),7.61(1H),7.71(1H),7.92(1H),8.21(1H) ppm。實例3924-(6-{[4-氯-2-(羥基甲基)苯基]硫基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用(5-氯-2-硫基苯基)甲醇轉變，處理及純化後得到49.0 mg(55%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),2.19(3H),2.63(2H),2.79(1H),3.54(2H),4.58(2H),5.43(1H),6.21(1H),7.06(1H),7.42(1H),7.47(1H),7.58-7.70(4H),7.94(1H),8.24(1H) ppm。實例3934-(6-{[4-氯-2-(羥基甲基)苯基]硫基}-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用(5-氯-2-硫基苯基)甲醇轉變，處理及純化後得到57.0 mg(63%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.19(3H),2.79(1H),3.24(2H),4.57(2H),4.72(1H),5.42(1H),6.28(1H),6-98(1H),7.06(1H),7.41(1H),7.48(1H),7.59(1H),7.61(1H),7.64(1H),7.92(1H),8.23(1H) ppm。實例394N-環丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-氟-5-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到9.7 mg(11%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.24(3H),2.34(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.81(1H),5.89(1H),6.52(1H),6.61(1H),7.05(1H),7.32(1H),7.53(1H),7.76(1H),7.88(1H),7.98(1H),8.29(1H),9.11(1H) ppm。實例3954-{6-(2-胺基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-胺基苯酚轉變，處理及純化後得到25.6 mg(32%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.63(2H),2.13(3H),2.69(2H),2.76(1H),3.58(2H),4.92(2H),6.08(1H),6.58(1H),6.79(1H),6.97(1H),7.03(1H),7.13(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.83(1H),7.91(1H),8.20(1H) ppm。實例3964-{6-(2-胺基-4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(A)及N-環丙基-4-{6-[(4-氟-2-羥基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(B)
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-胺基-5-氟苯酚轉變，處理及純化後得到14.8 mg(18%)標題化合物A及12.6 mg(15%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),2.15(3H),2.69(2H),2.77(1H),3.58(2H),5.27(2H),6.08(1H),6.34(1H),6.55(1H),7.03(1H),7.15(1H),7.60(1H),7.67(1H),7.83(1H),7.92(1H),8.22(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),2.34(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),6.38(1H),6.55(1H),6.79(1H),7.26(1H),7.30(1H),7.76(1H),7.82(1H),8.04(1H),8.09(1H),8.14(1H),8.29(1H),9.86(1H) ppm。實例3974-{6-(2-氯-3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-氯-3-氟苯胺轉變，處理及純化後得到6.0 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.83(1H),5.95(1H),6.68(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.40(1H),7.76(1H),7.81(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.31(1H),9.51(1H) ppm。實例398N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-甲氧基-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到16.7 mg(20%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.06(3H),2.21(3H),2.78(1H),3.15(2H),3.77(3H),4.81(1H),5.97(1H),6.40(1H),6.73(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.24(1H),7.79(2H),8.01(2H),8.22(1H) ppm。實例399N-環丙基-4-{6-[(2-羥基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
40 mg(76 μmol)根據實例388製備之N-環丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例280轉變，處理及純化後得到14.7 mg(36%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.35(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.48(2H),6.28(1H),6.73-6.88(3H),7.17(1H),7.30(1H),7.77(1H),7.83(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.18(1H),8.28(1H),9.80(1H) ppm。實例400N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例305，使用4-氟-3-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到20.3 mg(24%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.33(3H),2.81(1H),3.16(2H),3.67(3H),4.80(1H),5.85(1H),6.57(1H),7.08(1H),7.23(1H),7.28(1H),7.33(1H),7.75(1H),7.86(1H),7.99(1H),8.27(1H),8.91(1H) ppm。實例4014-{6-[(4-氯-3-氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例305，使用4-氯-3-氟苯胺轉變，處理及純化後得到5.6 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.82(1H),3.17(2H),4.81(1H),5.91(1H),6.69(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.41(1H),7.76(1H),7.81(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.31(1H),9.41(1H) ppm。實例402N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(2-甲氧基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到59.7 mg(35%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.17(2H),3.84(3H),4.78(1H),6.29(1H),6.43(1H),6.88-6.96(2H),7.00(1H),7.31(1H),7.77(1H),7.84(1H),7.92(1H),8.09(1H),8.25(1H),8.29(1H) ppm。實例403N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-甲氧基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(327 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到44.4 mg(24%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.67(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.15(2H),3.66(3H),4.80(1H),5.88(1H),6.48(1H),6.55(1H),7.16(1H),7.20-7.28(2H),7.32(1H),7.77(1H),7.86(1H),8.08(1H),8.29(1H),8.90(1H) ppm。實例4044-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-氯-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到6.2 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.19(6H),2.23(3H),2.26(3H),2.78(1H),3.17(2H),4.82(1H),6.10(1H),6.52(1H),6.99(1H),7.20(1H),7.26(1H),7.82(1H),7.88-7.96(3H),8.01(1H),8.23(1H) ppm。實例4054-{6-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-氯-4-氟苯胺轉變，處理及純化後得到7.3 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.24(3H),2.78(1H),3.17(2H),4.80(1H),5.72(1H),6.09(1H),6.53(1H),7.23(1H),7.49(1H),7.76(1H),7.79(1H),7.90(1H),7.92(1H),8.23(1H),8.25(1H) ppm。實例406N-環丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用6-氟吡啶-3-胺轉變，處理及純化後得到9.9 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.80(1H),5.87(1H),6.67(1H),7.10(1H),7.34(1H),7.76(1H),7.78(1H),8.00(1H),8.16(1H),8.29(1H),8.50(1H),9.17(1H) ppm。實例4074-{6-(環戊基胺基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用環戊胺轉變，處理及純化後得到10.8 mg(20%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.64(2H),1.15(6H),1.43-1.72(6H),1.97(2H),2.34(3H),2.79(1H),3.06(2H),3.99(1H),4.76(1H),5.61(1H),6.17(1H),6.37(1H),7.29(1H),7.72(1H),7.99(1H),8.17(1H),8.24(1H) ppm。實例4084-{6-(環戊-3-烯-1-基胺基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(218 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用環戊-3-烯-1-胺轉變，處理及純化後得到12.8 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.25(1H),2.28(1H),2.34(3H),2.73-2.83(3H),3.07(2H),4.32(1H),4.76(1H),5.61(1H),5.73(2H),6.21(1H),6.57(1H),7.31(1H),7.73(1H),8.02(1H),8.13(1H),8.25(1H) ppm。實例409N-環丙基-4-{6-[(3-乙烯基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-乙烯基苯胺轉變，處理及純化後得到28.0 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.34(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.81(1H),5.18(1H),5.67(1H),5.89(1H),6.56(1H),6.64(1H),7.03(1H),7.24(1H),7.31(1H),7.62(1H),7.63(1H),7.77(1H),7.91(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.94(1H) ppm。實例410N-環丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用6-氟吡啶-3-醇轉變，處理及純化後得到4.1 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),1.17(6H),2.14(3H),2.77(1H),3.28(2H),4.75(1H),6.24(1H),7.07(1H),7.17(1H),7.32(1H),7.61(1H),7.68(1H),7.92(1H),8.03(1H),8.23(1H),8.25(1H) ppm。實例4115-({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基}氧基)菸鹼醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-羥基菸鹼醯胺轉變，處理及純化後得到22.0 mg(25%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.17(6H),2.09(3H),2.76(1H),3.13(2H),4.75(1H),6.27(1H),7.10(1H),7.13(1H),7.61(1H),7.64(1H),7.69(1H),7.92(1H),8.17-8.22(3H),8.72(1H),8.96(1H) ppm。實例412N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(吡 -2-基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用吡-2-硫醇轉變，處理及純化後得到17.5 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.23(3H),2.79(1H),3.25(2H),4.71(1H),6.48(1H),7.16(1H),7.19(1H),7.66(1H),7.71(1H),7.97(1H),8.25(1H),8.58(1H),8.61(1H),8.83(1H) ppm。實例413N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)硫基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-甲基-4H-1,2,4-***-3-硫醇轉變，處理及純化後得到17.5 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.14(6H),2.28(3H),2.80(1H),3.25(2H),3.61(3H),4.73(1H),6.38(1H),7.17(1H),7.21(1H),7.48(1H),7.60(1H),7.96(1H),8.28(1H),8.93(1H) ppm。實例414N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(1H-吡唑-5-基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用1H-吡唑-5-醇轉變，處理及純化後得到5.5 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.25(3H),2.78(1H),3.26(2H),4.75(1H),6.13(1H),6.16(1H),6.98(1H),7.23(1H),7.73-7.80(2H),7.91(1H),7.93(1H),8.26(1H),12.45(1H) ppm。實例415N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-甲基-1H-吡唑-3-醇轉變，處理及純化後得到6.3 mg(8%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.23(3H),2.26(3H),2.79(1H),3.26(2H),4.74(1H),5.92(1H),6.11(1H),6.96(1H),7,24(1H),7.77(1H),7.90(1H),7.96(1H),8.26(1H),12.13(1H) ppm。實例4164-{6-(環己基胺基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用環己胺轉變，處理及純化後得到7.8 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.64(2H),1.11-1.42(5H),1.15(6H),1.60(1H),1.73(2H),2.03(2H),2.35(3H),2.79(1H),3.06(2H),3.56(1H),4.77(1H),5.61(1H),6.17(1H),6.25(1H),7.28(1H),7.72(1H),7.95(1H),8.16(1H),8.26(1H) ppm。實例4174-{6-[(2-胺基-4-氟苯基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-胺基-4-氟苯硫醇轉變，處理及純化後得到23.7 mg(27%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.65(2H),2.24(3H),2.60(2H),2.79(1H),3.49(2H),5.75(2H),6.02(1H),6.40(1H),6.58(1H),7.12(1H),7.38(1H),7.60(1H),7.74(1H),7.75(1H),7.93(1H),8.24(1H) ppm。實例418N-環丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-異丙基-2-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到45 mg(48%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.45(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.06(3H),2.60-2.80(3H),3.17-3.26(1H),3.60(2H),3.71(3H),6.17(1H),7.04-7.23(4H),7.61(1H),7.67(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.19(1H) ppm。實例419N-環丙基-2-甲基-4-{6-[(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)硫基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-甲基-4H-1,2,4-***-3-硫醇轉變，處理及純化後得到29.4 mg(35%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.28(3H),2.66(2H),2.80(1H),3.57(2H),3.61(3H),6.35(1H),7.20(1H),7.46(1H),7.59(1H),7.84(1H),7.96(1H),8.27(1H),8.93(1H) ppm。實例420N-環丙基-2-甲基-4-{6-(吡 -2-基硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用吡-2-硫醇轉變，處理及純化後得到28.6 mg(34%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),2.23(3H),2.64(2H),2.79(1H),3.57(2H),6.43(1H),7.18(1H),7.64(1H),7.69(1H),7.83(1H),7.97(1H),8.25(1H),8.57-8.62(2H),8.86(1H) ppm。實例421N-環丙基-4-{6-{[(1RS,2RS)-2-羥基環己基]氧基}-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
50 mg(109 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用(1RS,2RS)-環己-1,2-二醇轉變，處理及純化後得到2.8 mg(5%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.13(6H),1.23-1.39(4H),1.66(2H),1.89(1H),2.36(3H),2.80(1H),3.19(2H),3.54(1H),4.65(1H),4.72(1H),4.82(1H),5.72(1H),5.84(1H),6.66(1H),7.33(1H),7.87(1H),7.91(1H),8.08(1H),8.29(1H) ppm。實例422N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(207 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氟-3-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到43.1 mg(38%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.33(3H),2.67(2H),2.81(1H),3.49(2H),3.67(3H),5.78(1H),7.08(1H),7.19-7.37(4H),7.76(1H),7.85(1H),7.99(1H),8.27(1H),8.94(1H) ppm。實例423N-環丙基-2-甲基-4-{6-[(3-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用間甲苯胺轉變，處理及純化後得到14.5 mg(17%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.35(3H),2.43-2.58(2H),2.51(3H),2.61(1H),2.92(1H),3.59(2H),5.64(1H),5.78(1H),5.91(1H),6.25(1H),6.89(1H),7.22(1H),7.35(1H),7.40(1H),7.65(1H),7.90(1H),7.92(1H) ppm。實例424N-環丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-氟-4-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到21.0 mg(24%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.64(2H),0.90(2H),2.44-2.60(2H),2.51(3H),2.92(1H),3.59(2H),3.89(3H),5.55(1H),5.78(1H),5.94(1H),6.20(1H),6.92(1H),7.06(1H),7.41(1H),7.55(1H),7.64(1H),7.83(1H),7.92(1H) ppm。實例425N-環丙基-4-{6-[(4-甲氧基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到17.8 mg(21%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.43-2.60(2H),2.51(3H),2.92(1H),3.57(2H),3.82(3H),5.56(1H),5.77(1H),5.91(1H),6.10(1H),6.91(2H),7.35-7.42(3H),7.64(1H),7.83(1H),7.98(1H) ppm。實例426N-環丙基-4-{6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(311 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-甲氧基-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到21.3 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.89(2H),2.20(3H),2.47(3H),2.50(2H),2.92(1H),3.55(2H),3.87(3H),5.63(1H),5.81(1H),5.89(1H),6.00(1H),6.72(1H),7.16-7.25(2H),7.36(1H),7.65(1H),7.84(1H);7.93(1H) ppm。實例427N-環丙基-4-(6-{[4-(2-羥基乙基)苯基]胺基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2-(4-胺基苯基)乙醇轉變，處理及純化後得到9.2 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.52(2H),0.66(2H),2.38(3H),2.58-2.77(4H),2.82(1H),3.41-3.59(4H),4.59(1H),5.82(1H),7.11(2H),7.24(1H),7.34(1H),7.56(2H),7.77(1H),7.83(1H),8.12(1H),8.32(1H),8.86(1H) ppm。實例428N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氟-3-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到11.9 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),2.25(3H),2.42-2.56(2H),2.48(3H),2.92(1H),3.53(2H),5.57(1H),5.87(1H),5.99(1H),6.39(1H),6.95(1H),7.21-7.34(2H),7.36(1H),7.62(1H),7.85(1H),7.87(1H) ppm。實例429N-環丙基-4-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用6-甲氧基吡啶-3-胺轉變，處理及純化後得到8.7 mg(10%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.64(2H),2.37(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.30(3H),3.49(2H),5.77(1H),6.78(1H),7.25-7.35(2H),7.77(2H),7.93(1H),8.09(1H),8.29(1H),8.46(1H),8.86(1H) ppm。實例430N-環丙基-4-{6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(311 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-甲氧基-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到15.5 mg(9%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.62(2H),0.89(2H),2.26(3H),2.48(3H),2.52(2H),2.92(1H),3.58(2H),3.73(3H),5.65(1H),5.79(1H),5.89(1H),5.96(1H),6.62(1H),7.14(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.66(1H),7.87(1H),7.90(1H) ppm。實例431N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(2-羥基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
40 mg(80 μmol)根據實例402製備之N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(2-甲氧基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到5.8 mg(13%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.76(1H),6.28(1H),6.40(1H),6.71-6.89(3H),7.30(1H),7.76(1H),7.80-7.91(2H),8.11(1H),8.16(1H),8.29(1H),9.90(1H) ppm。實例432N-環丙基-4-{6-[(4-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(327 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氟-2-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到12.2 mg(6%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.32(3H),2.80(1H),3.15(2H),3.84(3H),4.79(1H),6.21(1H),6.42(1H),6.72(1H),6.96(1H),7.30(1H),7.76(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.01(1H),8.10(1H),8.27(1H) ppm。實例433N-環丙基-2-甲基-4-(6-{[3-(丙-2-基)苯基]胺基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3-異丙基苯胺轉變，處理及純化後得到22.8 mg(26%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.66(2H),1.16(6H),2.37(3H),2.49-2.88(4H),3.49(2H),5.84(1H),6.79(1H),7.19(1H),7.23-7.29(2H),7.33(1H),7.70(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.02(1H),8.29(1H),8.88(1H) ppm。實例434N-環丙基-4-(6-{[2-(羥基甲基)苯基]胺基}-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用(2-胺基苯基)甲醇轉變，處理及純化後得到2.0 mg(2%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.49(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.26(3H),2.78(1H),3.18(2H),4.54(2H),4.80(1H),5.35(1H),5.96(1H),6.46(1H),7.03(1H),7.24(2H),7.36(1H),7.77-7.91(3H),8.02(1H),8.06(1H),8.24(1H) ppm。實例4354-(6-{[4-(2-胺基乙基)苯基]胺基}-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(164 μmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-(2-胺基乙基)苯胺轉變，處理及純化後得到11 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.59-2.65(2H),2.74-2.85(3H),3.15(2H),4.82(1H),5.88(1H),6.51(1H),7.10(2H),7.34(1H),7.58(2H),7.76(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.32(1H),8.87(1H) ppm。實例436N-環丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
200 mg(415 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用6-氟吡啶-3-醇轉變，處理及純化後得到4.8 mg(2%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),2.13(3H),2.60-2.80(3H),3.61(2H),6.19(1H),7.17(1H),7.32(1H),7.60(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.93(1H),8.04(1H),8.22(1H),8.26(1H) ppm。實例437N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
400 mg(829 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-4-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到194 mg(41%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.64(2H),2.08(3H),2.60-2.80(3H),3.60(2H),3.78(3H),6.16(1H),6.84(1H),7.06(1H),7.15(1H),7.33(1H),7.61(1H),7.67-7.74(2H),7.94(1H),8.21(1H) ppm。實例438N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
400 mg(854 μmol)根據中間物實例438a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-4-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到219 mg(46%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.53(2H),0.66(2H),2.69(2H),2.79(1H),3.60(2H),3.81(3H),6.17(1H),6.85(1H),7.08(1H),7.34(1H),7.65(2H),7.74(1H),7.89(2H),8.01(1H),8.40(1H) ppm。中間物實例438a4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺
1.50 g(3.45 mmol)根據中間物實例247b製備之6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到1.05g(65%)標題化合物。實例439N-環丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-3-基胺基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用吡啶-3-胺轉變，處理及純化後得到15.5 mg(19%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.51(2H),5.84(1H),7.29(1H),7.34(1H),7.38(1H),7.79(1H),7.80(1H),8.06(1H),8.10-8.16(2H),8.32(1H),8.80(1H),9.18(1H) ppm。實例440N-環丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(156 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用6-氟吡啶-3-胺轉變，處理及純化後得到25.5 mg(30%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.37(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.80(1H),7.12(1H),7.34(1H),7.39(1H),7.76-7.80(2H),8.00(1H),8.16(1H),8.31(1H),8.51(1H),9.21(1H) ppm。實例441N-環丙基-4-{6-[2-羥基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
32 mg(56 μmol)根據實例418製備之N-環丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到8.2 mg(25%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.62(2H),1.07(6H),2.05(3H),2.69(2H),2.75(1H),3.04(1H),3.60(2H),6.14(1H),6.76(1H),6.82(1H),7.03-7.09(2H),7.56(1H),7.62(1H),7.77(1H),7.93(1H),8.19(1H),9.37(1H) ppm。實例442N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-羥基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
33 mg(61 μmol)根據實例422製備之N-環丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到9.3 mg(27%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.67(2H),2.81(1H),3.47(2H),5.78(1H),7.00(1H),7.05(1H),7.20-7.27(2H),7.33(1H),7.78(1H),7.87(1H),8.06(1H),8.28(1H),8.79(1H),9.71(1H) ppm。實例443N-環丙基-4-{6-[(5-羥基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
10.5 mg(19 μmol)根據實例430製備之N-環丙基-4-{6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到2.0 mg(20%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.47(2H),0.64(2H),2.11(3H),2.24(3H),2.69(2H),2.77(1H),3.48(2H),5.94(1H),6.42(1H),6.95(1H),7.10(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.65-7.95(3H),8.01(1H),8.21(1H),9.06(1H) ppm。實例444N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
400 mg(850 μmol)根據中間物實例444a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-4-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到257 mg(54%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.53(2H),0.66(2H),1.22(2H),1.62(2H),1.94(1H),2.80(1H),3.17-3.32(4H),3.81(3H),3.84(2H),6.12(1H),6.84(1H),7.07(1H),7.34(1H),7.64(2H),7.74(1H),7.89(2H),7.98(1H),8.39(1H) ppm。中間物實例444a4-{6-溴-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基苯甲醯胺
1.20 g(2.75 mmol)根據中間物實例444b製備之6-溴-3-碘-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到1.08 g(84%)標題化合物。中間物實例444b6-溴-3-碘-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
3.00 g(7.45 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺轉變，處理及純化後得到2.81 g(81%)標題化合物。實例445 N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
400 mg(826 μmol)根據中間物實例445a製備之4-{6-溴-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2-氟-4-甲氧基苯酚轉變，處理及純化後得到295 mg(65%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.46(2H),0.63(2H),1.22(2H),1.62(2H),1.95(1H),2.08(3H),2.77(1H),3.19-3.27(4H),3.77(3H),3.83(2H),6.12(1H),6.83(1H),7.05(1H),7.14(1H),7.33(1H),7.61(1H),7.67-7.74(2H),7.91(1H),8.21(1H) ppm。中間物實例445a4-{6-溴-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
1.58 g(3.62 mmol)根據中間物實例444b製備之6-溴-3-碘-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到1.05 g(57%)標題化合物。實例446N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-羥基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
30 mg(60 μmol)根據實例403製備之N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[(3-甲氧基苯基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到9.60 mg(31%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.14(2H),4.81(1H),5.88(1H),6.33(1H),6.49(1H),6.94(1H),7.03(1H),7.23(1H),7.32(1H),7.77(1H),7.89(1H),8.12(1H),8.29(1H),8.77(1H),9.25(1H) ppm。實例447N-環丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)胺基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(151 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用3,4-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到6.3 mg(7%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.51(2H),0.66(2H),1.86(2H),2.26-2.43(2H),2.36(3H),2.81(1H),3.32-3.38(2H),5.75(1H),7.20-7.39(4H),7.75(1H),7.81(1H),7.90(1H),7.99(1H),8.28(1H),9.14(1H) ppm。中間物實例447a4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
4,27 g(9.51 mmol)根據中間物實例447b製備之6-溴-3-碘-N-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到2.37 g(50%)標題化合物。中間物實例447b6-溴-3-碘-N-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
3.96 g(9.83 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用4,4,4-三氟丁-1-胺轉變，處理及純化後得到3.43 g(74%)標題化合物。實例448N-環丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)胺基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(151 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-氟-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到10.5 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.89(2H),2.00(2H),2.20-2.33(2H),2.30(3H),2.50(3H),2.92(1H),3.39(2H),5.62(1H),5.77(1H),5.92(1H),6.02(1H),6.70(1H),7.14(1H),7.40(1H),7.65(1H),7.76(1H),7.84(1H),7.87(1H) ppm。實例449N-環丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(151 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯硫醇轉變，處理及純化後得到44.6 mg(50%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),1.97(2H),2.23(2H),2.36(3H),2.41(3H),2.92(1H),3.38(2H),5.79(1H),5.87(1H),5.91(1H),6.96(1H),7.17-7.29(3H),7.66(1H),7.69(1H),7.72(1H) ppm。實例450N-環丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)胺基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(151 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用2,3-二氟苯胺轉變，處理及純化後得到10.6 mg(12%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.63(2H),0.90(2H),2.03(2H),2.28(2H),2.52(3H),2.93(1H),3.43(2H),5.64(1H),5.75(1H),5.91(1H),6.40(1H),6.81(1H),7.03(1H),7.40(1H),7.66(1H),7.78(1H),7.98(1H),8.07(1H) ppm。實例4514-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)胺基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(151 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用5-氯-2-甲基苯胺轉變，處理及純化後得到12.7 mg(14%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.61(2H),0.88(2H),1.99(2H),2.17-2.38(2H),2.29(3H),2.48(3H),2.92(1H),3.38(2H),5.60(1H),5.73(1H),5.90(1H),5.98(1H),6.99(1H),7.13(1H),7.43(1H),7.65(1H),7.76(1H),7.91(1H),7.93(1H) ppm。實例452N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
75 mg(151 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟-5-甲基苯酚轉變，處理及純化後得到27.7 mg(32%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.60(2H),0.88(2H),2.04(2H),2.28(2H),2.34(3H),2.37(3H),2.90(1H),3.46(2H),5.81-5.89(3H),6.77-6.87(3H),7.27(1H),7.66(1H),7.73(1H),7.77(1H) ppm。實例4534-{6-(環戊基胺基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
向90 mg(153 μmol)根據中間物實例453a製備之{6-(環戊基胺基)-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯於1 mL二氯甲烷中之溶液中添加177 μL三氟乙酸且在23℃下攪拌混合物2小時。混合物傾倒至水中且用二氯甲烷萃取。用碳酸氫鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到64.1 mg(82%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.64(2H),1.44-1.72(6H),1.90-2.05(2H),2.34(3H),2.62(2H),2.79(1H),3.41(2H),3.99(1H),5.57(1H),6.43(1H),6.92(1H),7.30(1H),7.73(1H),7.98(1H),8.17(1H),8.24(1H) ppm。中間物實例453a4-{6-(環戊基胺基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
135 mg(250 μmol)根據中間物實例453b製備之[6-(環戊基胺基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]酸轉變，處理及純化後得到101 mg(65%)標題化合物。中間物實例453b[6-(環戊基胺基)-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒-8-基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯
197 mg(405 μmol)根據中間物實例453c製備之[6-(環戊基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯類似於中間物實例96c轉變，處理及純化後得到141 mg(58%)標題化合物。中間物實例453c[6-(環戊基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯
200 mg(489 μmol)根據中間物實例453d製備之(6-溴咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯類似於中間物實例305，使用環戊胺轉變，處理及純化後得到205 mg(101%)標題化合物，其含有一些試劑。中間物實例453d(6-溴咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯
向1.88 g(6.08 mmol)根據中間物實例453e製備之6-溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺於7.0 mL四氫呋喃中之溶液中添加2.92 g二碳酸二第三丁酯、74.3 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺且在55℃下加熱混合物2小時。添加乙酸乙酯且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相並經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，殘餘物藉由層析純化，得到2.15 g(82%)標題化合物。中間物實例453e6-溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
5.00 g(18.06 mmol)根據中間物實例96d製備之6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用3,3,3-三氟丙-1-胺轉變，處理及純化後得到3.04 g(49%)標題化合物。實例454N-環丙基-4-{6-[(3-羥基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基1咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
14.1 mg(26 μmol)根據實例426製備之N-環丙基-4-{6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到4.7 mg(33%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),2.04(3H),2.23(3H),2.60-2.82(3H),3.48(2H),5.94(1H),6.58(1H),6.95(1H),7.06-7.29(3H),7.79(1H),7.81(1H),7.93(1H),8.03(1H),8.22(1H),9.24(1H) ppm。實例4554-{6-(環戊氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
32 mg(73 μmol)根據中間物實例455a製備之6-(環戊氧基)-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例1a，使用[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]酉朋酸轉變，處理及純化後得到17.4 mg(47%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.65(2H),0.91(2H),1.50-1.73(6H),1.84(2H),2.40(2H),2.48(3H),2.94(1H),4.08(2H),4.82(1H),5.26(1H),5.93(1H),7.10(1H),7.13(1H),7.40(1H),7.45(1H),7.64(1H) ppm。中間物實例455a6-(環戊氧基)-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
42 mg(134 μmol)根據中間物實例455b製備之6-(環戊氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於中間物實例96c轉變，處理及純化後得到33 mg(56%)標題化合物。中間物實例455b6-(環戊氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
361 mg(最多784 μmol)根據中間物實例455c製備之[6-(環戊氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯類似於實例453轉變，處理及純化後得到43 mg(17%)標題化合物。中間物實例455c[6-(環戊氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基](3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯
321 mg(784 μmol)根據中間物實例453d製備之(6-溴咪唑并[1,2-b]嗒-8-基)(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸第三丁酯類似於中間物實例51，使用環戊醇轉變，處理後得到361 mg標題化合物，其含有起始物質及產物，其中胺基甲酸酯裂解。實例456N-環丙基-4-{6-[(5-羥基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
10.5 mg(19 μmol)根據實例430製備之N-環丙基-4-{6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於實例280轉變，處理及純化後得到2.0 mg(18%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.48(2H),0.64(2H),2.21(3H),2.24(3H),2.60-2.83(3H),3.48(2H),5.94(1H),6.42(1H),6.95(1H),7.10(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.79-7.90(3H),8.01(1H),8.21(1H),9.06(1H) ppm。實例457N-環丙基-4-{6-[(4-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
150 mg(302 μmol)根據中間物實例447a製備之4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例305，使用4-氟-2-甲氧基苯胺轉變，處理及純化後得到43.1 mg(24%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.65(2H),0.91(2H),2.02(2H),2.28(2H),2.54(3H),2.94(1H),3.42(2H),3.92(3H),5.58(1H),5.66(1H),5.93(1H),6.63-6.71(3H),7.41(1H),7.63(1H),7.81(1H),8.01(1H),8.28(1H) ppm。實例458N-環丙基-4-{6-[2-氟-3-(甲基硫基)苯氧基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
2.00 g(4.36 mmol)根據中間物實例96a製備之4-{6-溴-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到4.6 mg(0.2%)標題化合物及933 mg(42%)於實例92中描述之標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.50(2H),0.67(2H),1.21(6H),2.14(3H),2.52(3H),2.80(1H),3.33(2H),4.78(1H),6.27(1H),7.05(1H),7.17(1H),7.26(1H),7.28-7.34(2H),7.64(1H),7.70(1H),7.95(1H),8.23(1H) ppm。實例4594-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺
在23℃下攪拌包含10.5 mg(22 μmol)根據中間物實例459a製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸、3.94 mg氯化1-氰基環丙銨、12.6 mg六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨、4.06 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺及0.5 mL N,N-二甲基甲醯胺之混合物隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到4.5 mg(36%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.21(2H),1.50(2H),2.16(3H),2.68(2H),3.60(2H),6.14(1H),7.14(2H),7.25(2H),7.49(1H),7.67-7.76(2H),7.81(1H),7.97(1H),9.09(1H) ppm。中間物實例459a4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸
在120℃下加熱包含231.8 mg(451 μmok)根據實例80製備之N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺與7.73 mL氫溴酸之混合物10小時。添加水，濾出沈澱且藉由層析純化，得到74 mg(24%)標題化合物，其含有約30%4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺。實例4604-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-(1-甲氧基環丙基)-2-甲基苯甲醯胺
10.5 mg(22 μmol)根據中間物實例459a製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例459，使用氯化1-甲氧基環丙銨轉變，處理及純化後得到10.7 mg(85%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=0.84(2H),0.97(2H),2.15(3H),2.68(2H),3.24(3H),3.60(2H),6.13(1H),7.09-7.16(2H),7.21(1H),7.25(1H),7.49(1H),7.67(1H),7.71(1H),7.78(1H),7.94(1H),9.04(1H) ppm。實例4614-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺
10.5 mg(22 μmol)根據中間物實例459a製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例459，使用氯化1-甲基環丙銨轉變，處理及純化後得到12.0 mg(98%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.74(2H),0.85(2H),1.51(3H),2.31(3H),2.58(2H),3.68(2H),5.89(1H),5.99(1H),6.07(1H),6.94-7.09(3H),7.23(1H),7.39(1H),7.61(1H),7.73(2H) ppm。實例4623-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-胺
42 mg(100 μmol)根據中間物實例462a製備之3-溴-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例101，使用(4-氰基-3-氟苯基)酸轉變，得到2-氟-4-[6-(3-氟-苯氧基)-8-(3,3,3-三氟-丙基胺基)-咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-苯甲腈。添加62 μL(2 mmol)水合肼且在80℃下加熱混合物隔夜。處理且純化後，獲得5.1 mg(11%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.14,MW實驗值=472.4,MW計算值=471.4。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.65(3H),3.58(3H),5.32(2H),6.06(1H),7.00-7.21(3H),7.38(1H),7.49(1H),7.59(1H),7.73(1H),7.83(1H),7.91(1H),11.31(1H)。中間物實例462a3-溴-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
448.9 mg(1.16 mmol)根據中間物實例462b製備之3,6-二溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到105.7 mg(22%)標題化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.55-2.73(2H),3.55(2H),6.06(1H),7.00-7.09(2H),7.11-7.22(1H),7.33-7.49(1H),7.56(1H),7.82(1H)。中間物實例462b3,6-二溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
3,6-二溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺3.00 g(8.43 mmol)根據中間物實例462c製備之3,6,8-三溴咪唑并[1,2-b]嗒類似於中間物實例1b，使用氯化3,3,3-三氟丙-1-銨轉變，處理及純化後得到2.97 g(91%)標題化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.52-2.73(2H),3.56(2H),6.45(1H),7.61(1H),8.01(1H)。中間物實例462c3,6,8-三溴咪唑并[1,2-b]嗒
在室溫下向100.00 g(361.1 mmol)根據中間物實例96d製備之6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒於1.6 L乙酸中之攪拌懸浮液中添加69.2 g(433.3 mmol)溴且攪拌混合物1小時。過濾沈澱，用水洗滌且溶解於10 L DCM中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到81.99 g(64%)標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=7.96(1H),8.04(1H)。實例463N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
42 mg(100 μmol)根據中間物實例462a製備之3-溴-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺類似於實例101，使用[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]酸轉變，處理及純化後得到2.9 mg(5%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.31,MW實驗值=500.5,MW計算值=499.5。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.52(2H),0.66(2H),2.67(2H),2.79(1H),3.59(2H),6.14(1H),7.08-7.17(2H),7.24(1H),7.33-7.60(2H),7.68(1H),7.77(1H),7.95(1H),8.01(1H),8.40(1H)。實例464N-環丙基-4-{6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
48 mg(100 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用5-氟吡啶-3-醇轉變，處理及純化後得到8.1 mg(16%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.19,MW實驗值=515.5,MW計算值=514.5。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.41-0.54(2H),0.58-0.71(2H),2.14(3H),2.59-2.85(3H),3.61(2H),6.21(1H),7.17(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.81(1H),7.93(1H),7.95-8.06(1H),8.22(1H),8.46-8.63(2H)。以下化合物實例類似於針對實例51所述之程序，使用適當苯酚或苯胺製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例482N-環丙基-2-甲基-4-{6-(1-苯基乙烯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}苯甲醯胺
在室溫下向24 mg(50 μmol)根據中間物實例247a製備之4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺於1 mL THF中之攪拌溶液中逐滴添加1.0 mL(0.5 mmol)0.5 M溴(1-苯基乙烯基)鎂之THF溶液。在室溫下攪拌隔夜後，在50℃下加熱混合物且再攪拌3天，處理及純化後得到1.7 mg(5%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.36,MW實驗值=506.5,MW計算值=505.5。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.42-0.50(2H),0.59-0.66(2H),2.15(3H),2.61-2.71(2H),2.77(1H),3.60(2H),5.74(1H),5.99(1H),6.36(1H),7.16-7.20(2H),7.34-7.45(3H),7.55(2H),7.79-7.84(1H),7.86(1H),8.01(1H),8.22(1H)。以下化合物實例類似於針對實例482所述之程序，使用適當格林納試劑(Grignard reagent)製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例486N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
向96 mg(200 μmol)根據中間物實例486a製備之N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺於2 mL NMP中之攪拌溶液中添加77.5 mg(0.6 mmol)3-胺基-1,1,1-三氟丙-2-醇及77.5 mg(0.6 mmol)DIPEA且在微波烘箱中在160℃下加熱混合物30分鐘。處理及純化後，獲得10.5 mg(9%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.23,MW實驗值=530.5,MW計算值=529.5。中間物實例486aN-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺
在室溫下向4.96 g(11.06 mmol)根據中間物實例486b製備之N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺於DMF(250 mL)中之攪拌溶液中一次性添加20.4 g(33.18 mmol)oxone。反應72小時後，再添加30 g(55 mmol)oxone，且在70℃下加熱混合物1小時。用乙酸乙酯/水萃取，經由沃特曼濾紙(Whatman filter)過濾有機相且蒸發有機相，得到粗產物(4.96 g，93%)，其未經進一步純化即使用。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.64(2H),2.73-2.82(1H),3.65(3H),7.19-7.24(2H),7.24-7.29(1H),7.39-7.45(1H),7.53-7.61(2H),7.68(1H),7.72(1H),8.28(1H),8.37(1H)。中間物實例486bN-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺
8 g(19.2 mmol)根據中間物實例486c製備之4-[6-溴-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用3-氟苯酚轉變，處理及純化後得到4.96 g(46%)標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.60-0.67(2H),2.13(3H),2.65(3H),2.76(1H),6.99(1H),7.15-7.25(3H),7.37(1H),7.49-7.56(1H),7.65(1H),7.73(1H),8.06(1H),8.24(1H)。中間物實例486c4-[6-溴-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
42.1 g(113.9 mmol)根據中間物實例486d製備之6-溴-3-碘-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒類似於實例1a，使用N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺轉變，處理及純化後得到17.78 g(34%)標題化合物。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.47-0.53(2H),0.62-0.70(2H),2.36(4H),2.64(3H),2.81(1H),7.19(1H),7.40(1H),7.86(1H),7.90(1H),8.12(1H),8.31(1H)。中間物實例486d6-溴-3-碘-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒
在0℃下向51.2 g(146.8 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒於NMP(450 mL)中之攪拌溶液中一次性添加12.35 g(176.2 mmol)甲烷硫醇鈉。反應15分鐘後，添加700 mL水且濾出沈澱並乾燥。用***濕磨，過濾且真空乾燥，得到44.3 g(65%)標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.62(4H),7.15(1H),7.75(1H)。以下化合物實例類似於針對實例486所述之程序，使用適當胺製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例516N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
147 mg(300 μmol)根據中間物實例516a製備之4-(6-溴-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到38 mg(21%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.14,MW實驗值=542.6,MW計算值=541.6。中間物實例516a4-(6-溴-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
向1.12 g(2.5 mmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺於15 mL NMP中之攪拌溶液中添加924 mg(7.5 mmol)2-(甲基磺醯基)乙胺及1.94 g(15 mmol)DIPEA且在加熱塊中在160℃下加熱混合物4小時。處理且未經進一步純化後，獲得1.18 g(96%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.95,MW實驗值=493.4,MW計算值=492.4。中間物實例516b4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
12 g(28.8 mmol)根據中間物實例486b製備之4-[6-溴-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例486a轉變，處理及純化後得到8.61 g(59%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.98,MW實驗值=450.4,MW計算值=449.4。以下化合物實例類似於針對實例516所述之程序，使用適當苯酚或苯胺構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例5204-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3,4-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
78 mg(171 μmol)根據中間物實例520a製備之4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-溴咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到8 mg(8%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.97,MW實驗值=507.5,MW計算值=506.5。中間物實例520a4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-溴咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
449 mg(1 mmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例516a，使用2-甲基丙-1,2-二胺轉變，處理及純化後得到395 mg(86%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.75,MW實驗值=458.4,MW計算值=457.4。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.46-0.53(2H),0.62-0.69(2H),1.07(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.16(2H),6.50(1H),7.36(1H),7.85(1H),7.91(1H),7.93-7.96(1H),8.29(1H)。以下化合物實例類似於針對實例520所述之程序，使用適當苯酚或苯胺構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例5234-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
68 mg(150 μmol)根據中間物實例523a製備之4-(6-溴-8-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用4-氯苯酚轉變，處理及純化後得到20 mg(27%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.97,MW實驗值=506.0,MW計算值=505.0。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.47(2H),0.59-0.68(2H),2.12(3H),2.18(6H),2.52(2H),2.76(1H),3.39(2H),6.06(1H),7.13-7.25(2H),7.27-7.35(2H),7.46-7.54(2H),7.63(1H),7.72(1H),7.90(1H),8.22(1H)。中間物實例523a4-(6-溴-8-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
449 mg(1 mmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例516a，使用N,N-二甲基乙-1,2-二胺轉變，處理及純化後得到367 mg(80%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.70,MW實驗值=458.4,MW計算值=457.4。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.50(2H),0.65(2H),2.17(6H),2.35(3H),2.51(2H),2.80(1H),3.39(2H),6.38(1H),7.36(1H),7.44-7.50(1H),7.84(1H),7.91(1H),7.94(1H),8.28(1H)。以下化合物實例類似於針對實例523所述之程序，使用適當苯酚或苯胺構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例526N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
90 mg(181 μmol)根據中間物實例526a製備之4-(6-溴-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到16 mg(15%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.97,MW實驗值=547.6,MW計算值=546.6。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.41-0.52(2H),0.58-0.69(2H),1.20(2H),1.67(3H),1.80(2H),2.11(6H),2.67-2.82(3H),3.22(2H),6.16(1H),6.69-6.81(1H),7.13(1H),7.26-7.34(2H),7.42(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.79(1H),7.92(1H),8.22(1H)。中間物實例526a4-(6-溴-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
449 mg(1 mmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例516a，使用1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺轉變，處理及純化後得到460 mg(92%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.76,MW實驗值=498.5,MW計算值=497.5。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.46-0.53(2H),0.61-0.70(2H),1.18(2H),1.53-1.68(3H),1.75(2H),2.08(3H),2.34(3H),2.63-2.76(2H),2.80(1H),3.18(2H),6.38(1H),7.36(1H),7.84(1H),7.87-7.98(3H),8.28(1H)。以下化合物實例類似於針對實例526所述之程序，使用適當苯酚或苯胺構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例528N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
80 mg(200 μmol)根據中間物實例528a製備之4-[6-溴-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到18 mg(14%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.27,MW實驗值=450.5,MW計算值=449。中間物實例528a4-[6-溴-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
1123 mg(2.5 mmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例516a，使用甲胺轉變，處理及純化後得到1000 mg(100%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.08,MW實驗值=401.3,MW計算值=400.3。以下化合物實例類似於針對實例528所述之程序，使用適當苯酚或苯胺構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例536N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
100 mg(200 μmol)根據中間物實例536a製備之4-(6-溴-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變，處理及純化後得到25 mg(21%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.93,MW實驗值=549.6,MW計算值=548.6。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.60-0.67(2H),2.11(3H),2.46(4H),2.61(2H),2.77(1H),3.46(2H),3.57(4H),6.17(1H),7.14(1H),7.27-7.34(2H),7.39-7.46(2H),7.59(1H),7.67(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.23(1H)。中間物實例536a4-(6-溴-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
1123 mg(2.5 mmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例516a，使用2-(嗎啉-4-基)乙胺轉變，處理及純化後得到1360 mg(108%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.74,MW實驗值=500.4,MW計算值=499.4。以下化合物實例類似於針對實例536所述之程序，使用適當苯酚或苯胺構建基塊製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
實例5423-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向10 mg(21 μmol)根據中間物實例542a製備之4-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺於1 mL DCE中之攪拌溶液中添加1.2 mg(42 μmol)甲醛、44 mg(204 μmol)三乙醯氧基硼氫化鈉及24 μL(411 μmol)HOAc。72小時後，處理混合物且純化，得到2 mg(18%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.93,MW實驗值=501.6,MW計算值=500.6。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.43-0.50(2H),0.59-0.67(2H),2.14(3H),2.30(3H),2.77(1H),3.15(3H),3.40(2H),3.51(2H),6.08(1H),7.07-7.19(2H),7.24(1H),7.47(1H),7.66(1H),7.76(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.18-8.26(2H)。中間物實例542a3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向43 mg(74 μmol)根據中間物實例542b製備之3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯於3 mL DCM中之攪拌溶液中添加1 mL TFA及兩滴水。1小時後，處理混合物，得到34 mg(93%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.82,MW實驗值=487.5,MW計算值=486.5。中間物實例542b3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
192 mg(400 μmol)根據中間物實例486a製備之N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺類似於實例486，使用3-(胺基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉變，處理及純化後得到43 mg(18%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.36,MW實驗值=587.7,MW計算值=586.7。實例543N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-2-甲基苯甲醯胺
10 mg(21 μmol)根據中間物實例543a製備之4-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例542轉變，處理及純化後得到0.8 mg(6%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.94,MW實驗值=519.6,MW計算值=518.6。中間物實例543a4-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
120 mg(200 μmol)根據中間物實例543b製備之3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯類似於中間物實例542a轉變，處理及純化後得到13 mg(13%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.92,MW實驗值=505.5,MW計算值=504.5。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.60-0.68(2H),2.11(3H),2.72-2.81(1H),3.08-3.18(1H),3.59(2H),3.66-3.74(2H),3.91(2H),6.26(1H),6.74(2H),6.93(1H),7.14(1H),7.26-7.34(1H),7.43(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.94(1H),7.99(1H),8.21(1H)。中間物實例543b3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
195 mg(200 μmol)根據中間物實例543c製備之3-[({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變且產物未經處理即用於下一步中。UPLC-MS: RT=0.1.37,MW實驗值=605.7,MW計算值=605.7。中間物實例543c3-[({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
1348 mg(3 mmol)根據中間物實例516a製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例516轉變，處理及純化後得到1.67 g(100%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.28,MW實驗值=556.5,MW計算值=555.5。實例5444-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
5 mg(8 μmol)根據中間物實例544a製備之3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯類似於中間物實例542a轉變，處理及純化後得到3.7 mg(99%)標題化合物。RT=0.80,MW實驗值=488.5,MW計算值=487.5。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.43-0.51(2H),0.59-0.69(2H),2.15(3H),2.77(1H),3.17(1H),3.59(2H),3.73-3.85(2H),3.92-4.04(2H),6.21-6.26(1H),7.17(1H),7.64(1H),7.70(1H),7.73(1H),7.92-8.01(2H),8.20(1H),8.33(1H),8.39(1H),8.55(1H)。中間物實例544a3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
111 mg(200 μmol)根據中間物實例543c製備之3-[({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯類似於實例51，使用5-氟吡啶-3-醇轉變，處理及純化後得到5 mg(4%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.25,MW實驗值=588.7,MW計算值=587.7。實例5454-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
120 mg(200 μmol)根據中間物實例545a製備之3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯類似於中間物實例542a轉變，處理及純化後得到13 mg(13%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.94 MW實驗值=501.6 MW計算值=500.6。中間物實例545a3-[({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
111 mg(200 μmol)根據中間物實例543c製備之3-[({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯類似於實例51，使用2,3-二氟苯酚轉變且產物未經處理即用於下一步中。UPLC-MS: RT=0.1.43,MW實驗值=601.7,MW計算值=600.7。實例5464-{8-[(3-胺基丙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
23 mg(40 μmol)根據中間物實例546a製備之[3-({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)丙基]胺基甲酸第三丁酯類似於中間物實例542a轉變，處理及純化後得到7 mg(36%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.94,MW實驗值=475.5,MW計算值=474.5。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.43-0.51(2H),0.59-0.68(2H),1.81-1.97(2H),2.14(3H),2.76(1H),2.87(2H),3.41(2H),6.14(1H),7.08-7.19(4H),7.19-7.28(1H),7.49(1H),7.60-7.73(3H),7.73-7.82(2H),7.93(1H),8.21(1H)。中間物實例546aN-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺
67 mg(140 μmol)根據中間物實例486a製備之N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺類似於實例486轉變，處理及純化後得到23 mg(29%)標題化合物。UPLC-MS: RT=1.38,MW實驗值=575.7,MW計算值=574.7。實例5473-({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)丙烷-1-磺酸
101 mg(200 μmol)根據中間物實例547a製備之3-({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)丙烷-1-磺酸類似於實例51轉變，處理及純化後得到12 mg(9%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.98,MW實驗值=540.6,MW計算值=539.6。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.40-0.54(2H),0.58-0.70(2H),1.81-1.99(2H),2.14(3H),2.49-2.62(2H),2.77(1H),3.46(2H),6.29(1H),7.11-7.21(3H),7.27(1H),7.42-7.55(1H),7.64(2H),7.74(2H),8.11(1H),8.22(1H)。中間物實例547a3-({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)丙烷-1-磺酸
在室溫下向41 mg(300 μmol)3-胺基丙烷-1-磺酸於2 mL DMSO中之攪拌溶液中添加24 mg(600 μmol)氫化鈉。30分鐘後，添加90 mg(200 μmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺，攪拌2小時後得到粗標題化合物，其在蒸發溶劑後且未進行進一步處理下使用。UPLC-MS: RT=0.82,MW實驗值=509.4,MW計算值=508.4。實例5482-({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒 -8-基}胺基)乙烷磺酸
99 mg(200 μmol)根據中間物實例548a製備之2-({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)乙烷磺酸類似於實例51轉變，處理及純化後得到9 mg(7%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.97,MW實驗值=526.6,MW計算值=525.6。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.54(2H),0.59-0.70(2H),2.14(3H),2.71-2.84(3H),3.59(2H),6.22(1H),7.09-7.21(4H),7.27(1H),7.49(1H),7.61-7.67(1H),7.73(2H),8.12(1H),8.23(1H)。中間物實例548a2-({6-溴-3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)乙烷磺酸
89 mg(200 μmol)根據中間物實例516b製備之4-[6-溴-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺類似於實例547a轉變，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。UPLC-MS: RT=0.84,MW實驗值=495.4,MW計算值=494.4。實例549N-(1-氰基環丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
10.5 mg(22 μmol)根據中間物實例459a製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例459，使用1-氰基環丙烷氯化銨轉變，處理及純化後得到4.5 mg(36%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.21(2H),1.50(2H),2.16(3H),2.61-2.76(2H),3.60(2H),6.14(1H),7.14(2H),7.25(2H),7.49(1H),7.66-7.76(2H),7.81(1H),7.97(1H),9.09(1H) ppm。實例5504-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺(A)及4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲酸(B)
在微波照射下在120℃下加熱包含50 mg(97 μmol)N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺與0.5 mL氫溴酸之混合物10分鐘。添加水，濾出沈澱且藉由層析純化，得到30.0 mg(62%)標題化合物A及4.1 mg(9%)標題化合物B。A之1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.20(3H),2.68(2H),3.60(2H),6.13(1H),7.13(2H),7.22-7.30(3H),7.48(1H),7.60-7.78(4H),7.93(1H) ppm。B之1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.35(3H),2.68(2H),3.59(2H),6.15(1H),7.14(2H),7.26(1H),7.49(1H),7.64-7.77(3H),7.82(1H),7.99(1H),8.20(1H) ppm。實例5514-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N,2-二甲基苯甲醯胺
在23℃下攪拌包含30 mg(63 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸、2.94 mg甲胺、36.1 mg六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨、11.6 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺及1.5 mL N,N-二甲基甲醯胺之混合物隔夜。移除溶劑且殘餘物藉由層析純化，得到30.0 mg(92%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.16(3H),2.49-2.76(2H),2.69(3H),3.60(2H),6.13(1H),7.13(2H),7.20(1H),7.25(1H),7.48(1H),7.63-7.74(2H),7.76(1H),7.93(1H),8.08(1H) ppm。實例552N-乙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
30 mg(63 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例2，使用乙胺轉變，處理及純化後得到29.7 mg(89%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.06(3H),2.16(3H),2.68(2H),3.19(2H),3.60(2H),6.13(1H),7.13(2H),7.19(1H),7.25(1H),7.48(1H),7.64-7.74(2H),7.76(1H),7.93(1H),8.15(1H) ppm。實例5534-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-異丙基-2-甲基苯甲醯胺
30 mg(63 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例2，使用丙-2-胺轉變，處理及純化後得到13.4 mg(39%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.09(6H),2.14(3H),2.68(2H),3.60(2H),3.99(1H),6.13(1H),7.08-7.19(3H),7.26(1H),7.48(1H),7.66(1H),7.72(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.03(1H) ppm。實例5544-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺
11.8 mg(25 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例2，使用3,3,3-三氟丙-1-胺轉變，處理及純化後得到12.0 mg(83%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=2.34(3H),2.41-2.65(4H),3.69(4H),5.90(1H),5.97(2H),6.94-7.08(3H),7.28(1H),7.39(1H),7.65(1H),7.75(1H),7.77(1H) ppm。實例555 4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲醯胺
11.8 mg(25 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例552，使用2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺轉變，處理及純化後得到12.5 mg(82%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=2.34(3H),2.50-2.65(2H),3.69(2H),4.16(2H),5.91(1H),5.96(2H),6.93-7.08(3H),7.32(1H),7.40(1H),7.67(1H),7.76(1H),7.80(1H) ppm。實例556N-(2,2-二氟乙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
11.8 mg(25 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例551，使用2,2-二氟乙胺轉變，處理及純化後得到13.4 mg(93%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=2.35(3H),2.58(2H),3.69(2H),3.82(2H),5.90(1H),5.93-6.02(2H),5.99(1H)6.95-7.08(3H),7.33(1H),7.40(1H),7.66(1H),7.76(1H),7.79(1H) ppm。實例5574-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-異丁基-2-甲基苯甲醯胺
11.8 mg(25 μmol)根據實例550製備之4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例551，使用2-甲基丙-1-胺轉變，處理及純化後得到12.8 mg(96%)標題化合物。1H-NMR(CDCl3): δ=0.99(6H),1.89(1H),2.35(3H),2.58(2H),3.28(2H),3.68(2H),5.74(1H),5.89(1H),5.97(1H),6.92-7.08(3H),7.30(1H),7.39(1H),7.64(1H),7.74(1H),7.76(1H) ppm。實例5584-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N,2-二甲基苯甲醯胺
25 mg(51 μmol)根據中間物實例558a製備之4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例551轉變，處理及純化後得到11.1 mg(43%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.15(3H),2.61-2.75(2H),2.70(3H),3.60(2H),6.13(1H),7.21(1H),7.32(2H),7.51(2H),7.64(1H),7.69(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.09(1H) ppm。中間物實例558a4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸
在120℃下加熱包含300 mg(566 μmol)4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺及13.4 mL氫溴酸之混合物2.5天。添加水，濾出沈澱，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。實例5594-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N-乙基-2-甲基苯甲醯胺
25 mg(51 μmol)根據中間物實例558a製備之4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例2，使用乙胺轉變，處理及純化後得到10.4 mg(37%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.07(3H),2.14(3H),2.62-2.75(2H),3.20(2H),3.60(2H),6.13(1H),7.20(1H),7.32(2H),7.51(2H),7.64(1H),7.69(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.15(1H) ppm。實例5604-{6-(2-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-N,2-二甲基苯甲醯胺
12.8 mg(26 μmol)根據中間物實例560a製備之4-{6-(2-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例551轉變，處理及純化後得到5.6 mg(43%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=2.15(3H),2.61-2.79(2H),2.70(3H),3.60(2H),6.13(1H),6.64(1H),6.73(1H),7.13-7.25(2H),7.58-7.70(2H),7.75(1H),7.93(1H),8.09(1H),9.87(1H) ppm。實例560a4-{6-(2-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲酸
75 mg(138 μmol)N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺類似於中間物實例558a轉變，處理後得到76.6 mg標題化合物，純度為85%，其未經進一步純化即使用。實例561N-乙基-4-{6-(2-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
12.8 mg(26 μmol)根據中間物實例560a製備之4-{6-(2-氟-4-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲酸類似於實例551，使用乙胺轉變，處理及純化後得到9.6 mg(713%)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6): δ=1.07(3H),2.15(3H),2.68(2H),3.20(2H),3.60(2H),6.13(1H),6.64(1H),6.74(1H),7.14-7.23(2H),7.60-7.70(2H),7.75(1H),7.92(1H),8.16(1H),9.86(1H) ppm。實例5624-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基]-N,2-二甲基苯甲醯胺
在室溫下向48 mg(1200 μmol)氫化鈉於1.2 mL DMSO中之攪拌溶液中一次性添加156 mg(1200 μmol)3,4-二氟苯酚。1小時後，添加含95 mg(200 μmol)根據中間物實例562a製備之4-(6-溴-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,2-二甲基苯甲醯胺之1 mL DMSO且在微波烘箱中在140℃下加熱混合物8小時。處理及純化後，獲得7.42 mg(7%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.82,MW實驗值=523.5,MW計算值=522.5。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.16(3H),2.45-2.47(3H),2.59(2H),2.67-2.75(4H),3.44(2H),3.53-3.60(4H),6.07(1H),7.12-7.19(1H),7.22(1H),7.31(1H),7.47-7.60(2H),7.66(1H),7.74(1H),7.91(1H),8.09(1H)。中間物實例562a4-(6-溴-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-N,2-二甲基苯甲醯胺
在室溫下向2.01 g(5 mmol)根據中間物實例96c製備之6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒於NMP(15 mL)中之攪拌溶液中一次性添加1.94 g(15 mmol)DIPEA及1.30 g(10 mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺。在70℃下加熱2小時後，添加100 mL DCM且用水(3×100 mL)洗滌混合物。有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到淺棕色固體，其未經進一步純化即用於下一步中。向剩餘固體於20 mL THF中之攪拌溶液中添加1.16 g(6 mmol)根據中間物實例562b製備之[3-甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯基]酸、15 mL碳酸鉀水溶液(15 mmol，1 M)、816 mg Pd(dppf)Cl2(1 mmol)且在70℃下加熱混合物41小時，處理及純化後得到2.35 g(99%)標題化合物。UPLC-MS: RT=0.71,MW實驗值=474.4,MW計算值=473.4。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.37(3H),2.42(4H),2.54(2H),2.73(3H),3.26(2H),3.49-3.59(4H),6.42(1H),7.40(2H),7.56-7.63(1H),7.86(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.18(1H)。中間物實例562b[3-甲基-4-(甲基胺甲醯基)苯基]酸
向20.22 g(67 mmol)N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺於丙酮(300 mL)中之攪拌溶液中添加43.08 g(201 mmol)過碘酸鈉、134 mL乙酸銨(134 mmol，1 M水溶液)且在室溫下攪拌混合物3小時以及在40℃下攪拌2小時。添加4 N HCl(32 mL)且真空移除有機相。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水洗滌有機相，乾燥且真空移除，得到14.59 g(94.2%)標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.44-0.52(2H),0.59-0.67(2H),2.26(3H),2.78(1H),7.18(1H),7.53-7.61(2H),8.01(2H),8.19(1H)。以下化合物實例類似於上文針對實例562所述之程序，使用適當中間物實例及適當苯酚製備[除非明確說明,否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
以下中間物實例類似於上文針對實例562a所述之程序，使用適當胺及適當酸製備[除非明確說明，否則使用LC-MS方法A，收集LC-MS資料(諸如滯留時間(RT(min))或觀測到之質量峰)]：
中間物實例582b[4-(乙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]酸
17.72 g(61.27 mmol)根據中間物實例582c製備之N-乙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺類似於中間物實例562b轉變，處理及純化後得到8.75 g(70%)標題化合物。中間物實例582cN-乙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺
向15 g(57 mmol)2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲酸於NMP(20 mL)中之攪拌溶液中添加85.84 mL(171.68 mmol)乙胺及72.8 mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(114.45 mmol，2 M THF溶液)且在室溫下攪拌混合物2小時，處理及純化後得到16.00 g(96.7%)標題化合物。
本發明化合物之醫藥組合物本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可藉由投與有需要之患者而用於達成所要之藥理學作用。用於達成本發明之目的之患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者相對無毒及無害，使得可歸因於載劑之任何副作用均不損害活性成分之有益作用的載劑。化合物之醫藥有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明之化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括速釋、緩釋及延時釋放製劑之任何有效的習知單位劑型經口、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經***及其類似途徑投與。對於經口投藥而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、***劑、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑的常見硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明之化合物用習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)與以下各物組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如***膠、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、***膠；旨在改良錠劑顆粒之流動性且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者所接受之染料、著色劑及諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑之調味劑。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣，及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苄醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或二者。分散性散劑及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提及之彼等試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如上述彼等甜味劑、調味劑及著色劑。本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如***膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。本發明之化合物亦可以化合物於較佳生理學上可接受之稀釋劑及醫藥載劑中之可注射配藥非經腸，亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜間(interperitoneally)投與，稀釋劑及載劑可為無菌液體或液體混合物，諸如水、鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液、醇(諸如乙醇、異丙醇或十六醇)、二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)、甘油縮酮(諸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇)、醚(諸如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或未添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如肥皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明之非經腸調配物中之例示性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合肥皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及乙酸烷基胺；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯、烷基、烯烴、醚及單甘油酸硫酸酯以及磺基丁二酸酯；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧伸乙基-氧伸丙基)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽以及混合物。本發明之非經腸組合物通常在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除對注射部位之刺激，此等組合物可含有親水親油平衡值(HLB)較佳為約12至約17之非離子型界面活性劑。此調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有以上HLB之單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分之混合物。用於非經腸調配物中之例示性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂(諸如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。本發明之組合物亦可以用於藥物經直腸投與之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中熔融，從而釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。本發明方法中所採用之另一種調配物採用經皮傳遞裝置(「貼片」)。可使用該等經皮貼片來連續或不連續輸注控制量之本發明化合物。用於傳遞藥劑之經皮貼片的構造及使用為此項技術中所熟知(參見例如1991年6月11日頒予之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可構造用於連續、脈衝式或按需傳遞藥劑。
用於非經腸投藥之控釋調配物包括此項技術中已知之脂質聚合微球及聚合凝膠調配物。可能需要或必需經由機械傳遞裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於傳遞藥劑之機械傳遞裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如用於將藥物直接投與腦中的直接技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖區域的此類可植入式傳遞系統描述於美國專利第5,011,472號(1991年4月30日頒予)中。本發明之組合物視需要或必要時亦可含有其他習知之醫藥學上可接受之混配成分(通常稱為載劑或稀釋劑)。可利用將此等組合物製備成適當劑型的習知程序。該等成分及程序包括以下文獻中所述之彼等成分及程序，該等文獻各自以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G,「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苄醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)***膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)***膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；水磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)落花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；穿透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)***膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可例示如下：無菌靜脈內溶液：本發明所要化合物之5 mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得，且若必要，則調整pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2 mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。供靜脈內投藥之凍乾散劑：無菌製劑可用(i)100-1000 mg呈凍乾粉末狀之所要本發明化合物、(ii)32-327 mg/mL檸檬酸鈉及(iii)300-3000 mg聚葡萄糖40製備。用5%無菌可注射鹽水或右旋糖將該調配物復原至10至20 mg/mL之濃度，進一步用5%鹽水或右旋糖稀釋至0.2-0.4 mg/mL，且靜脈內快速注射或藉由靜脈內輸注15-60分鐘投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：50 mg/mL本發明所要之水不溶性化合物5 mg/mL羧甲基纖維素鈉4 mg/mL TWEEN 809 mg/mL氯化鈉9 mg/mL苄醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100 mg粉末狀活性成分、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100 mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌膠囊且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備出水可混溶之醫藥混合物。錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單元為100 mg活性成分、0.2 mg膠狀二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加適口性，改良美觀性及穩定性或延緩吸收。速釋錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製備的固體口服劑型。此等單元可在無水情況下口服以便藥物快速溶解及傳遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或起泡組分一起壓縮以產生預定用於在無需水之情況下速釋的多孔基質。
組合療法本發明之化合物可作為唯一藥劑或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦關於該等組合。舉例而言，本發明之化合物可與已知之抗過度增生劑或其他適應症藥劑及其類似物以及其混合物及組合物組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲***抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
其他藥劑可為阿夫尼特(afinitor)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿法菲酮(alfaferone)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普姆(aloprim)、阿樂喜(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安茲美特(anzmet)、阿法達貝泊汀(aranesp)、阿哥拉賓(arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice BCG、貝他定(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝瑟羅汀(bexarotene)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米、白消安(busulfan)、降血鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、卡培他濱、卡鉑、康士得(casodex)、塞芬酮(cefesone)、西莫介白素(celmoleukin)、司比定(cerubidine)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素脂質體(DaunoXome)、達卡多農(decadron)、磷酸達卡多農(decadron phosphate)、戊酸***(delestrogen)、地尼介白素(denileukin diftitox)、狄波-美卓樂(depo-medrol)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓、屈***酚(dronabinol)、DW-166HC、艾利加德(eligard)、埃立特(elitek)、表阿黴素(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、益比奧(epogen)、依鉑(eptaplatin)、爾吉咪唑(ergamisol)、微粒***(estrace)、***(estradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、益護爾(ethyol)、羥乙磷酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷、法屈唑(fadrozole)、法斯通(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、來格司亭(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***(fluoxymesterone)、氟他胺、福美司坦(formestane)、福斯替賓(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬加德(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron HCl)、組胺瑞林(histrelin)、和美新(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤-羥壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素、異環磷醯胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素β-1a、介白素-2、甘樂能(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、康泉(kytril)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、 甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左福寧酸鈣鹽(levofolinic acid calcium salt)、左甲狀腺素鈉(levothroid)、左旋甲狀腺素(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬里諾(marinol)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、酯化***(menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤、美特維克(metvix)、滅特複星(miltefosine)、二甲胺四環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、莫西特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉思塔(neulasta)、紐密伽(neumega)、雷普根(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron HCl)、歐羅普瑞(orapred)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、派地普瑞(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普力馬林(premarin)、丙卡巴肼、普羅克里特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA 119、利比(rebif)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗、羅擾素-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津錠(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、膦門冬酸(sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈脲佐菌素(streptozocin)、氯化鍶-89、舒尼替尼(sunitinib)、斯尼若德(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、他蘇洛辛(tamsulosin)、他索納明(tasonermin)、睾內酯(testolactone)、紫杉德(taxotere)、替西介白素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、特斯曲德(testred)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯羅酸(tiludronic acid)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲西樂(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維力金(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、樞複寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、阿克替明(actimmune)、阿菲他克(affinitak)、胺基喋呤(aminopterin)、阿佐普芬(arzoxifene)、索普瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、阿瓦斯汀(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、瑞斯那托(crisnatol)、乙酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、小紅黴-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾多康瑞(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、二鹽酸組胺、植入型組胺瑞林水凝膠(histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、甘樂能-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔螺血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利寶拉(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS-209、脂質MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、鯊癌靈(neovastat)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧斯德姆(osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順-視黃酸、賽特鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特羅凱(tarceva)、他克普辛(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、凡塔藍尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)或其組合。
可添加至組合物中之視情況選用之抗過度增生劑包括(但不限於)the Merck Index,(1996)第11版(該文獻以引用的方式併入本文中)中之癌症化學治療藥物方案上所列之化合物，諸如天冬醯胺酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉帕酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴、放線菌素D、道諾黴素、小紅黴(阿黴素)、表柔比星、埃坡黴素、埃坡黴素衍生物、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈脲佐菌素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁,(1996)(該文獻以引用的方式併入本文中)中確認用於治療贅生性疾病之化合物，諸如胺魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、乙炔***、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉濱、氟***、氟他胺、己酸羥孕酮、艾達黴素、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞賓。適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)其他抗癌劑，諸如埃坡黴素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及拓朴替康。
本發明之化合物亦可與蛋白質治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適用於本發明組合物之該等蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ)超促效單株抗體、杜賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼介白素、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(B43-genistein)、基於L-19之放射性免疫治療劑、AC-9301、N Y-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮抑制素(Endostatin)、沃洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α粒子之放射性同位素連接的林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-linked lintuzumab)、EM-1421、超急性疫苗(HyperAcute vaccine)、土庫珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、***癌加福林(Javelin-prostate cancer)、黑素瘤加福林(Javelin-melanoma)、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-Me1QbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法姆單抗(ofatumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、辛曲德克-貝蘇多托(cintredekinbesudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、狄諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑的單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗(edrecolomab)、達利珠單抗(daclizumab)、真吐珠單抗(gentuzumab)、棱突珠單抗(alemtuzumab)、布突默單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗、白唯珠單抗(bevicizumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、木羅默單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達利珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴絲麗單抗(basiliximab)及英利昔單抗。本發明之化合物亦可與諸如抗體(例如阿瓦斯汀(avastin)、美羅華(rituxan)、艾比特思(erbitux)、赫賽汀(herceptin))或重組蛋白質之生物治療劑組合。本發明之化合物亦可與抗血管生成劑，諸如與阿瓦斯汀、阿西替尼(axitinib)、DAST、瑞可尼汀(recentin)、索拉非尼或舒尼替尼組合。亦可與蛋白酶體抑制劑或mTOR抑制劑或抗激素或類固醇新陳代謝酶抑制劑組合。
通常，細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明之化合物或組合物的組合使用可用於：(1)　如與僅投與任一種藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳功效；(2)　投與較少量之所投化學治療劑；(3)　提供有害藥理學併發症比單藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測到之併發症少，從而為患者良好耐受的化學治療性治療；(4)　提供對哺乳動物、尤其人類之更廣泛範圍之不同類型癌症之治療；(5)　在所治療之患者中提供較高反應率；(6)　在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活期；(7)　提供更長時間腫瘤進展；及/或(8)　與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用之彼等藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感之方法在本發明之一獨特實施例中，本發明之化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即，與細胞未經本發明化合物任何處理之情況相比，在對細胞進行輻射處理之前用本發明之化合物處理細胞會使細胞更易於DNA損傷及細胞死亡。在一態樣中，用至少一種本發明之化合物處理細胞。因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中將一或多種本發明之化合物與習知輻射療法組合投與細胞。本發明亦提供一種使細胞更易於細胞死亡之方法，其中在對細胞進行處理之前用一或多種本發明之化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一態樣中，在用一或多種本發明之化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞，以引起DNA損傷，從而達成抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。在一實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞。亦即，在用一或多種本發明之化合物處理細胞使得細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外線輻射)、致癌劑及誘變劑。在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死細胞。該等方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，在該路徑活化時會引起DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，在該路徑受抑制時會引起DNA損傷；及誘導細胞中之生物化學變化，其中該變化會引起DNA損傷。藉助於非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，從而阻止DNA損傷之修復且導致細胞中DNA損傷之異常積累。在本發明之一態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷之前，將本發明之化合物投與細胞。在本發明之另一態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷的同時，將本發明之化合物投與細胞。在本發明之又一態樣中，在開始以輻射或以其他方式誘導細胞中之DNA損傷之後立即將本發明之化合物投與細胞。在另一態樣中，細胞在活體外。在另一實施例中，細胞在活體內。
如上所提及，意外地發現本發明之化合物有效抑制Mps-1，因此可用於治療或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，或伴隨有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，尤其不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應由Mps-1介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。因此，根據另一態樣，本發明涵蓋如本文中描述及定義之通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等物質之混合物，其係用於治療或預防如上所提及之疾病。因此，本發明之另一特定態樣為上述通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或該等物質之混合物的用途，其係用於預防或治療疾病。因此，本發明之另一特定態樣為上述通式I之化合物的用途，其係用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物。
前兩段中提及之疾病為不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，或伴隨有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，尤其不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應由Mps-1介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。在本發明之背景下，尤其在「不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應」之背景下，如本文所用之術語「不適當」應理解為較佳意謂反應小於或超過正常反應且與該等疾病之病理相關聯、引起或導致該等疾病之病理。較佳用途為治療或預防疾病，其中疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增生性病症之方法本發明係關於一種使用本發明之化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增生及/或細胞***得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。該方法包含將有效治療該病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等投與有需要之哺乳動物，包括人類。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他過度增生；良性***增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。***官腫瘤包括(但不限於)：***癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、***癌及陰門癌以及子宮肉瘤。消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。頭頸部癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統淋巴瘤。肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。該等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。如本文通篇所述之術語「治療」係以習知含義使用，例如處理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之情況等之目的。
治療激酶病症之方法本發明亦提供治療與異常有絲***原細胞外激酶活性有關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏病、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文[先前技術]部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明之化合物治療。片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過度激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。本發明亦提供抑制激酶活性、尤其有絲***原細胞外激酶活性之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或需要治療之哺乳動物個體、尤其人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。血管生成之不當及異位表現可對有機體有害。大量病理學病狀與額外血管之生長有關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病、缺血性視網膜-靜脈阻塞及早產兒視網膜病[Aiello等人，New Engl. J. Med. 1994,331,1480；Peer等人，Lab. Invest. 1995,72,638]、年齡相關之黃斑變性[AMD；參見Lopez等人，Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。此外，與癌及贅生性組織有關之供血增加會促進生長，導致腫瘤迅速擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及***的生長向叛逆細胞提供逃脫途徑，從而促進癌症轉移及由此引起的擴散。因此，可使用本發明之化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增殖或涉及血管生成之其他類型細胞增殖得以抑制、阻斷、減少、降低等，以及引起該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
劑量及投藥基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別病狀之治療的標準藥理學檢測法，以及此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較，可容易地確定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療一種此等病狀所投與之活性成分之量可依據諸如以下考慮因素而極大地變化：所用特定化合物及劑量單元、投藥模式、療程、所治療患者之年齡及性別以及所治療病狀之性質及程度。欲投活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上有用的給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(其中在一定時期內不給與患者藥物)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分且可每日投與一或多次或一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經直腸劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經***劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日經局部劑量方案較佳為0.1至200 mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200 mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每日吸入劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。當然，各患者之特定初始及連續劑量方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及整體情況、投藥時間、投藥途徑、藥物***速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。本發明之化合物尤其可用於治療及防止(亦即預防)腫瘤生長及轉移，尤其在進行或未進行腫瘤生長預處理下所有適應症及階段之實體腫瘤中。測試特定藥理學或醫藥學特性之方法為熟習此項技術者所熟知。本文所述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不侷限於所得到之實例。
生物檢測法：增殖檢測法將培養之腫瘤細胞(MCF7，激素依賴性人類乳腺癌細胞，ATCC HTB22；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依賴性人類***癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH(Berlin)；HeLa-MaTu-ADR，多重抗藥性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH(Berlin)；海拉人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)於200 μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中，以5000個細胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、海拉)或1000個細胞/孔(B16F10)之密度塗鋪於96孔多孔滴定盤中。24小時後，用結晶紫染色一個盤(零點盤)之細胞(參見下文)，同時將其他盤之培養基置換為新鮮培養基(200 μl)，向此新鮮培養基中添加各種濃度之測試物質(0 μM，以及在0.01-30 μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)。細胞在測試物質存在下培育4天。藉由用結晶紫染色細胞來測定細胞增殖：在室溫下藉由每個量測點添加20 μl之11%戊二醛溶液來固定細胞，歷時15分鐘。用水洗滌固定細胞循環三次後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100 μl之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)來染色細胞。用水洗滌染色之細胞循環三次後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每個量測點添加100 μl之10%乙酸溶液來溶解染料。藉由測光法在595 nm之波長下測定消光度。藉由將量測值相對於零點盤之消光值(=0%)及未處理(0 μm)細胞之消光度(=100%)校正，計算細胞數目之變化(百分比)。使用公司自身之軟體進行4參數擬合，來確定IC50值。
Mps-1激酶檢測法人類激酶Mps-1使標記生物素之受質肽磷酸化。藉由自作為供體之經銪標記之抗磷酸化絲胺酸/蘇胺酸抗體傳遞至作為受體之經交聯別藻藍蛋白標記之抗生蛋白鏈菌素(SA-XLent)的時差式螢光共振能量傳遞(TR-FRET)來偵測磷酸化產物。測試化合物對激酶活性之抑制。使用N端標記GST之人類全長重組Mps-1激酶(購自Invitrogen(Karslruhe,德國)，目錄號PV4071)。使用胺基酸序列PWDPDDADITEILG之生物素標記肽(C端呈醯胺形式，購自Biosynthan GmbH，柏林)作為激酶反應之受質。為進行檢測法，將50 nL之測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液移至黑色小容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,德國)中，添加2 μl之Mps-1於檢測緩衝液[0.1 mM原釩酸鈉、10 mM MgCl2、2 mM DTT、25 mM Hepes pH 7.7、0.05% BSA、0.001%泊洛尼克(Pluronic)F-127]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以在激酶反應開始之前讓測試化合物預先結合於Mps-1。接著藉由添加3 μl之16.7三磷酸腺苷(ATP，16.7 μM=>於5 μl檢測體積中之最終濃度為10 μM)及肽受質(1.67 μM=>於5 μl檢測體積中之最終濃度為1 μM)於檢測緩衝液中之溶液開始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育60分鐘之反應時間。將檢測中Mps-1之濃度調至酶批次活性，且經適當選擇，以便在線性範圍內進行檢測，典型酶濃度在約1 nM(於5 μl檢測體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加3 μl之HTRF偵測試劑溶液(100 mM Hepes pH 7.4、0.1% BSA、40 mM EDTA、140 nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[# 61GSTXLB，Fa. Cis Biointernational(Marcoule,法國)]、1.5 nM抗磷酸化(絲胺酸/蘇胺酸)-銪抗體[# AD0180，(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jgesheim,德國)])來停止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時，以使磷酸化肽結合於抗磷酸化(絲胺酸/蘇胺酸)-銪抗體。隨後量測自銪標記之抗磷酸化(絲胺酸/蘇胺酸)抗體傳遞至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量傳遞來評估磷酸化受質之量。因此，在Viewlux TR-FRET讀數器(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jgesheim,德國)中，量測在350 nm下激發後之620 nm及665 nm下之螢光發射。以「空白校正之標準化比率」(Viewlux特定讀數，類似於665 nm與622 nm下發射之傳統比率，其中在計算比率之前自665 nm信號減去空白及Eu-供體串擾)作為磷酸化受質之量的測定值。將資料標準化(不含抑制劑之酶反應=0%抑制，含所有其他檢測組分但無酶=100%抑制)。在同一個微量滴定盤上測試10種不同濃度之測試化合物，該等濃度在20 μM至1 nM(20 μM、6.7 μM、2.2 μM、0.74 μM、0.25 μM、82 nM、27 nM、9.2nM、3.1 nM及1 nM，在檢測之前在100倍濃縮之原液濃度下經過連續1:3稀釋來製備連續稀釋液)之範圍內，每一濃度獲得雙重測定值，且藉由使用自用(in-house)軟體進行4參數擬合來計算IC50值。意外地發現，當R3為芳基-X-或雜芳基-X-時，通式I之化合物之抑制活性可受到正面影響。因此，R3表示芳基-X-或雜芳基-X-之上述通式I之化合物為較佳。
上表中，Nt=未測試
紡綞體組裝檢查點檢測法紡綞體組裝檢查點確保有絲***期間染色體正確地分離。進入有絲***後，染色體開始縮合，伴隨有絲胺酸10上組蛋白H3之磷酸化。絲胺酸10上組蛋白H3之去磷酸化在減數***後期開始且在初始細胞***末期結束。因此，絲胺酸10上組蛋白H3之磷酸化可用作有絲***中細胞之標記物。諾考達唑(Nocodazole)為一種使微管不穩定之物質。因此，諾考達唑干擾微管動力學且動用紡綞體組裝檢查點。細胞停滯在有絲***G2/M轉變且顯示絲胺酸10上之組蛋白H3發生磷酸化。在諾考達唑存在下Mps-1抑制劑對紡綞體組裝檢查點之抑制可避免有絲***阻斷，且細胞過早結束有絲***。藉由具有絲胺酸10上組蛋白H3之磷酸化的細胞的減少偵測此變化。此下降用作測定本發明之化合物誘發有絲***突破之能力的標記物。
將人類子宮頸腫瘤細胞株海拉(ATCC CCL-2)之培養細胞於20 μl補充有1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素、1%(v/v)鏈黴素及10%(v/v)胎牛血清之杜爾貝科氏培養基(Dulbeco's Medium)(無酚紅，無丙酮酸鈉，含1000 mg/ml葡萄糖，含吡哆醇)中以2500個細胞/孔之密度塗鋪於384孔微量滴定盤中。在37℃下培育隔夜後，添加10微升/孔諾考達唑至細胞中，最終濃度為0.1 μg/ml。24小時培育後，細胞停滯在細胞週期進程之G2/M期。添加各種濃度(0 μM，以及在0.005 μM-10 μM範圍內；溶劑DMSO之最終濃度為0.5%(v/v))之溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物。細胞在測試化合物存在下在37℃下培育4小時。此後，細胞在4℃下在含4%(v/v)三聚甲醛之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中固定隔夜，接著在室溫下在含0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS中滲透20分鐘，且在室溫下在含0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS中阻斷15分鐘。用PBS洗滌後，添加20微升/孔之抗體溶液(抗磷酸化組蛋白H3純系3H10，FITC；Upstate，目錄號16-222；1:200稀釋)至細胞中，在室溫下培育2小時。之後，用PBS洗滌細胞，且添加20微升/孔之HOECHST 33342染料溶液(5 μg/ml)至細胞中，且細胞在室溫下在黑暗中培育12分鐘。用PBS洗滌細胞兩次，接著用PBS覆蓋且儲存在4℃下直至分析。用Perkin Elmer OPERATM高含量分析讀數器獲取影像。用Molecular devices之影像分析軟體MetaXpressTM，利用細胞週期應用模塊分析影像。在此檢測法中，量測HOECHST 33342與絲胺酸10上之磷酸化組蛋白H3這兩種標記。HOECHST 33342標記DNA且用以計數細胞數目。絲胺酸10上之磷酸化組蛋白H3之染色決定有絲***細胞之數目。在諾考達唑存在下Mps-1之抑制會減少有絲***細胞之數目，表明不恰當的有絲***進展。藉由4參數邏輯回歸分析進一步分析原始檢測資料，以確定各測試化合物之IC50值。熟習此項技術者顯而易知，用於其他Mps激酶之檢測法可使用適當試劑類似進行。
因此本發明之化合物有效抑制一或多種Mps-1激酶，因此適於治療或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，尤其其中不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應由Mps-1介導，更尤其其中不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱及***腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
研究大鼠肝細胞中之活體外代謝穩定性(包括計算肝臟活體內血液清除率(CL))經由兩步灌注法自漢威斯塔大鼠(Han Wistar rat)分離肝細胞。灌注後，將肝臟自大鼠小心取出：打開肝囊且將肝細胞輕輕抖進含冰冷WME之皮氏培養皿中。所得細胞懸浮液經由消毒紗布過濾於50 ml法爾肯管(falcon tube)中且在室溫下以50×g離心3分鐘。細胞小球再懸浮於30 ml WME中且經由梯度以100×g離心2次。肝細胞再次用威廉斯氏培養基E(Williams'medium E，WME)洗滌，且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法來測定細胞存活率。對於代謝穩定性檢測法，肝細胞於含有5% FCS之WME中以1.0×106個活細胞/毫升之密度分配至玻璃小瓶中。添加測試化合物至最終濃度為1 μM。培育期間，連續震盪肝細胞懸浮液，且在2、8、16、30、45及90分鐘取等分試樣，立即向其中添加等量冷甲醇。樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000 rpm下離心15分鐘，且用具有LCMS/MS偵測器之Agilent 1200 HPLC-系統分析上清液。
自濃度-時間曲線圖確定測試化合物之半衰期。自半衰期計算出固有清除率。連同肝血流量、活體內及活體外肝細胞之量等其他參數一起，計算肝臟活體內血液清除率(CL)及最大口服生物利用率(Fmax)。使用以下參數值：肝血流量-每公斤大鼠4.2 L/h；特定肝重量-每公斤大鼠體重32 g；活體內肝細胞-每公克肝臟1.1×108個細胞，活體外肝細胞-0.5×106個/毫升。意外地發現，當基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子時，通式I之化合物之代謝穩定性可受到正面影響。舉例而言，用甲基置換R4c或R4b之氫原子可使代謝穩定性分別提高700%(表2a)或177%(表2b)。因此，在一較佳實施例中，R4a、R4b、R4c及R4d彼此獨立地表示氫或鹵原子，或-CN、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、R6a(R6b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、NC-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-，其限制條件為基團R4b與R4c中至少一者不為氫原子。
意外地發現通式I之化合物之代謝穩定性可受R5正面影響(表3a、3b及3c)。舉例而言，用1,1,1-三氟乙基(實例80之化合物)置換R5之4-四氫哌喃基(實例323之化合物)可使代謝穩定性提高81%(表3a)。
意外地發現通式I之化合物之代謝穩定性可受R2正面影響。舉例而言，用經取代之環丙基-(諸如1-甲基環丙基)置換R2之環丙基-可使代謝穩定性提高34%(表4)。
意外地發現通式I之化合物之代謝穩定性可受R2正面影響。舉例而言，用非環狀烷基-置換R2之環丙基-可顯著提高代謝穩定性。

Claims (11)

  1. 一種通式I之化合物， 其中：A 係選自由以下組成之群： 其中*指示該等基團與該分子之其餘部分的連接點；R3 表示苯基-X-基團；其中該基團視情況經1、2、3、4或5個R7之相同或不同基團取代；R5 係選自由以下組成之群：H、(CH3)2CH-、CHF2-、CF3-、CF3-CH2-、CF3-CH2- CH2-、CF3-CH(OH)-、HO-CH2-、HO-C(CH3)2-、HO-C(CH3)2CH2-、HO-CH2-CH(OH)-、H3C-O-CH2-、H2N-CH2-CH2-、H2N-C(CH3)2-、(CH3)2N-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-CH2-、(CH3)2N-C(CH3)2-、H3C-S(=O)2-CH2-、H3C-S(=O)2-CH2-CH2-、HO-S(=O)2-CH2-、HO-S(=O)2-CH2-CH2-、NC-CH2-、H3C-C(=O)-N(H)-CH2、H3C-C(=O)-N(H)-CH2-CH2-、H2N-C(=O)-CH2-、(CH3)2N-C(=O)-CH2-、H3C-N(H)-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-、 其中*指示該等基團與該分子之其餘部分的連接點；；R6、R6a及R6b彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-；R7 表示氫或鹵原子，或HO-、-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、H2N-C1-C6烷基-、C2-C6烯基、3至7員雜環烷基、-C(=O)N(H)R6a、-N(R6a)R6b、-N(H)C(=O)R6或-SR6基團X 表示O；或其立體異構體或鹽，或該等物質之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5 表示1,1,1-三氟乙基。
  3. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3- 基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氰基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基) 胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-異丙基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3,5-二甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(4-異丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(4-異丙氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙 基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3,5-二氟苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羥基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲 醯胺；4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(四氫-2H-硫哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-[6-(4-氯苯氧基)-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(4-氟苯氧基)-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(2-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]- 2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({[(順/反)-1-氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-[4-(哌-1-基)苯氧基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3-羥基-3-甲基丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)甲基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[(1-甲基-5-側氧基吡 咯啶-3-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[(3,3-二氟環丁基)甲基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(2-氰基乙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3-異丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-[3-(丙-2-基氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-[2-(甲基胺基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基-4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8- [(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-[2-羥基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-[2-氟-3-(甲基硫基)苯氧基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺；4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-(1-甲氧基環丙基)-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基-5-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-(3-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺； N-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-(2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基-3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-(4-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[C3-胺基-3-氧丙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(1H-吡唑-3-基甲基)胺 基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({[3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基]甲基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{8-[(2,3-二羥基丙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(1H-四唑-5-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[2-(二甲基胺基)-2-甲基丙基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(哌啶-1-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺 基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({3-[甲基(甲基胺甲醯基)胺基]丙基}胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；4-[8-{[2-(乙醯基胺基)乙基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(哌啶-1-基)丙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(吡咯啶-1-基)丙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(甲基磺醯基)丙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；4-[8-{[3-(乙醯基胺基)丙基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[8-{[4-(二甲基胺基)丁基]胺基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-{[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-(3,4-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-6-(4-氯苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}咪唑 并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{8-(甲基胺基)-6-[2-(甲基胺基)苯氧基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-(6-[2-(甲基胺基)苯氧基]-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯甲醯胺； N-環丙基-4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基}咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(氮雜環丁烷-3-基甲基)胺基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{8-[(3-胺基丙基)胺基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；3-({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)丙烷-1-磺酸；2-({3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-基}胺基)乙烷磺酸；及N-(1-氰基環丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；或其立體異構體或鹽，或該等物質之混合物。
  4. 如請求項2之化合物，其係選自由以下組成之群：N-環丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-羥基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-[3-(丙-2-基氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-[2-(甲基胺基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺； 4-{6-(2-胺基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基-4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-[2-羥基-3-(丙-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基環丙基)苯甲醯胺；4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-(1-甲氧基環丙基)-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基-N-(1-甲氧基環丙基)-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基-5-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-(3-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺； N-環丙基-4-{6-(4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-(2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺；4-{6-(2-胺基-3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺；N-環丙基-2-甲基-4-{6-(4-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}苯甲醯胺；及N-(1-氰基環丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺。或其立體異構體或鹽，或該等物質之混合物。
  5. 一種製備如請求項1至4中任一項之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式IV之中間化合物 其中A及R5如請求項1至4中任一項中針對通式I所定義，且R3'為碘、溴或氯原子；與通式IVa之化合物反應：R3-Y IVa其中R3如請求項1至至4中任一項中針對通式I所定義，且Y為酸基或酸酯基；從而得到通式I之化合物： 其中A、R3及R5如請求項1至4中任一項中針對通式I所定義。
  6. 一種製備如請求項1至4中任一項之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式VII之中間化合物 其中R3及A如請求項1至4中任一項中針對通式I所定義，且Q1為氯、溴或碘原子， 與通式VIIa之化合物反應：R5-CH2-NH2 VIIa其中R5如請求項1至4中任一項中針對通式I所定義，從而在視情況脫除保護基後得到通式I之化合物： 其中R3、R5及A如請求項1至4中任一項中針對通式I所定義。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係用於治療或預防疾病。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構體、或鹽、或該等物質之混合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  9. 一種醫藥組合，其包含：一或多種如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構體或鹽、或該等物質之混合物；及一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷(taxane)；埃坡黴素(epothilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍 (Predinisolone)；***(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；小紅莓(Doxorubicin)；阿黴素(Adriamycin)；艾達黴素(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博來黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺(Cyclophosphamide)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)；卡培他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷(2-Chloro-2'-deoxyadenosine)；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其立體異構體或鹽、或該等物質之混合物的用途，其係用於製備供預防或治療疾病之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
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