JP2005089352A - 新規なイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
【目的】 プロテインチロシンキナーゼ、特にSrcファミリーキナーゼに対して強力な阻害活性を有し、医薬品として有用な新規な化合物を提供する。
【構成】 一般式(I):
【化1】
〔式中、R1は水素または低級アルキルであり;R2は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アシルであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基であり;R5は置換されてもよいフェニル基、ヘテロアリール基またはアラルキル基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【選択図】 なし
【構成】 一般式(I):
【化1】
〔式中、R1は水素または低級アルキルであり;R2は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アシルであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基であり;R5は置換されてもよいフェニル基、ヘテロアリール基またはアラルキル基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【選択図】 なし
Description
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にSrcファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規なイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
プロテインチロシンキナーゼは、細胞蛋白質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞の活性化、増殖および分化の調節に重要な役割を果たしている(例えば、非特許文献1参照)。このプロテインチロシンキナーゼの異常な発現、刺激または変異は、様々な疾病をもたらすと考えられている。
Srcファミリーキナーゼは、非レセプター型プロテインチロシンキナーゼの1つである。Srcファミリーキナーゼのメンバーとして、8つのキナーゼ(Src, Yes, Fyn, Fgr, Blk, Lck, LynおよびHck)が発見されている。Srcファミリーキナーゼは、正常細胞においては高度に制御されており、細胞外刺激のない状態では、不活性なコンフォーメーションに維持されている。
Srcは、多くのヒトの癌において活性化されている。例えば、乳癌(例えば、非特許文献2参照)、胃癌、結腸癌、直腸癌(例えば、非特許文献3および4参照)、非小細胞肺癌(例えば、非特許文献5参照)、卵巣癌(例えば、非特許文献6参照)などにおいて、非常に活性化されていることが知られている。Src活性の変化は、細胞周期の変化と関連しており(例えば、非特許文献7参照)、Src活性の調節の変化は、腫瘍形成とも関連している(例えば、非特許文献8、9、10および11参照)。さらに卵巣癌および直腸癌細胞に発現されたアンチセンスSrcは、癌の増殖を阻害することが示されている(例えば、非特許文献6および12参照)。従って、Srcの阻害剤は、癌細胞の増殖を抑制すると期待される。
Srcは、また、破骨細胞の骨吸収の制御に関与している(例えば、非特許文献13、14、15および16参照)。Src遺伝子のノックアウトマウスは、骨石灰化を引き起こすことが示されている(例えば、非特許文献13参照)。また、Src阻害剤であるHerbimycin Aは、in vivoにおいて破骨細胞の骨吸収を阻害することが知られている(例えば、非特許文献17参照)。従って、Srcの阻害剤は、骨疾患(例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎など)の予防または治療薬として有用であると期待される。
Srcは、神経細胞のNMDA受容体の活性化の制御に関与している(例えば、非特許文献18参照)。Src阻害剤は神経細胞内へのCa2+の流入を抑制することにより、グルタミン酸の興奮毒性を解除し神経保護作用を示すと考えられる。またSrcは、MMP-9(matrix metalloproteinase 9)の産生抑制にも関与している(例えば、非特許文献19参照)。MMP-9は、脳卒中や脳損傷などの脳虚血に応答して産生され、血液脳関門の破綻を引き起こす1つの原因であると考えられている。この脳虚血後の血液脳関門の破綻は、脳浮腫や急性期脳梗塞をもたらすと考えられている。また脳梗塞モデルにおいて虚血再灌流後に、Srcキナーゼが神経細胞に強発現することが報告されている。またSrcは、炎症性細胞の遊走や接着にも関与しており、Src阻害剤は炎症部位への好中球の接着阻害や好中球からの活性酸素産生を抑制すると考えられる(例えば、非特許文献20参照)。また、Srcは、MAPK(Mitogen-activated protein kinase)の活性化の制御に関与している。MAPKは、脳出血後に活性化され、脳血管攣縮発生との関係が指摘されている。従って、Src阻害剤は脳出血後の脳血管攣縮を抑制すると期待させる(例えば、非特許文献21参照)。このようにSrc阻害剤は、脳保護作用を有するので、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮などの予防または治療薬として有用であると期待される。
Lckは、免疫応答におけるT細胞の活性化に関係している。T細胞が、T細胞受容体(TCR)を介して抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)に提示された抗原と結合すると、そのシグナルは細胞質内に伝達され、TCR/CD3ζ鎖中の immunoreceptor tyrosine-based activation motifs(ITAM)と称される部位のチロシン残基が、Lckによってリン酸化される。ZAP-70は、このリン酸化されたITAMにリクルートされ、LckによってZAP-70のチロシン残基がリン酸化されるとZAP-70は活性化される。活性化されたZAP-70は、さらに下流へのシグナル伝達を媒介し、細胞内Ca2+の動員、インターロイキン2の産生、T細胞の増殖などを引き起こす(例えば、非特許文献22参照)。従ってLckの阻害剤は、T細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など)、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応の抑制などの治療薬として有用であると期待される。
Hartz R.A.らは、CRH(Corticotropin Releasing Hormone)受容体リガンドである、一般式:
(式中、RAは低級アルキル基であり;RBは低級アルキル基であり;RCは水素原子または低級アルキル基であり;Arは2,4−ジクロロフェニル基または2,4,6−トリメチルフェニル基である)で表されるイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体を開示しているが、これらの化合物がプロテインチロシンキナーゼ阻害作用を有することは記載されていない(例えば、非特許文献23参照)。
Hirst G.C.らは、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として有用である、一般式:
(式中、RDは置換されてよいフェニル基であり;REは置換されてもよいシクロアルキル基などであり;RFは水素原子などである)で表されるイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体を開示している(例えば、特許文献1参照)。
Schlessinger J.ら, 「Neuron」, 1992年, 9巻, p.383-391 Muthuswamyら, 「Oncogene」, 1995年, 11巻, p.1801-1810 Cartwright CA.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」, 1990年, 87巻, p.558-562 Maoら, 「Oncogene」, 1997年, 15巻, p.3083-3090 Budde RJA.ら, 「Cancer Biochem. Biophys.」, 1994年, 14巻, p.171-175 Wiener JR.ら, 「Clinical Cancer Research」, 1999年, 5巻, p.2164-2170 Chackalaparampil I.ら, 「Cell」, 1988年, 52巻, p.801-810 Bolen JB.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci.」, 1985年, 82巻, p.7275-7279 Bolen JB.ら, 「Oncogene res.」, 1987年, 1巻, p.149-168 Zheng XM.ら, 「Nature」, 1992年, 359巻, p.336-339 Sabe H.ら, 「Mol. Cell Biol.」, 1992年, 12巻, p.4706-4713 Staleyら, 「Cell Growth Diff.」, 1997年, 8巻, p.269 Sorianoら, 「Cell」, 1991年, 64巻, p.693-702 Boyceら, 「J. Clin. Invest.」, 1992年, 90巻, p.1622-1627 Yonedaら, 「J. Clin. Invest.」, 1993年, 91巻, p.2791-2795 Missbachら, 「Bone」, 1999年, 24巻, p.437-449 Rodan GA.ら, 「Science」, 2000年, 289巻, p.1508-1514 Lu WY.ら, 「Nat. Neurosci.」, 1999年, 2巻, p.331-338 Sato H.ら, 「J. Biol. Chem.」, 1993年, 31巻, p.23460-23468 Mocsai A.ら, 「J. Immunol.」, 1999年, 162巻, p.1120-1126 Kusaka G.ら, 「J. Neurosurg.」, 2003年, 99巻, p.383-390 Chu DH.ら, 「Immunological Reviews」, 1998年, 165巻, p.167-180 Hartz R.A.ら, 「Bioorg. Med. Chem. Lett.」, 2002年, p.291-294 国際公開第01/19828号パンフレット
Schlessinger J.ら, 「Neuron」, 1992年, 9巻, p.383-391 Muthuswamyら, 「Oncogene」, 1995年, 11巻, p.1801-1810 Cartwright CA.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」, 1990年, 87巻, p.558-562 Maoら, 「Oncogene」, 1997年, 15巻, p.3083-3090 Budde RJA.ら, 「Cancer Biochem. Biophys.」, 1994年, 14巻, p.171-175 Wiener JR.ら, 「Clinical Cancer Research」, 1999年, 5巻, p.2164-2170 Chackalaparampil I.ら, 「Cell」, 1988年, 52巻, p.801-810 Bolen JB.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci.」, 1985年, 82巻, p.7275-7279 Bolen JB.ら, 「Oncogene res.」, 1987年, 1巻, p.149-168 Zheng XM.ら, 「Nature」, 1992年, 359巻, p.336-339 Sabe H.ら, 「Mol. Cell Biol.」, 1992年, 12巻, p.4706-4713 Staleyら, 「Cell Growth Diff.」, 1997年, 8巻, p.269 Sorianoら, 「Cell」, 1991年, 64巻, p.693-702 Boyceら, 「J. Clin. Invest.」, 1992年, 90巻, p.1622-1627 Yonedaら, 「J. Clin. Invest.」, 1993年, 91巻, p.2791-2795 Missbachら, 「Bone」, 1999年, 24巻, p.437-449 Rodan GA.ら, 「Science」, 2000年, 289巻, p.1508-1514 Lu WY.ら, 「Nat. Neurosci.」, 1999年, 2巻, p.331-338 Sato H.ら, 「J. Biol. Chem.」, 1993年, 31巻, p.23460-23468 Mocsai A.ら, 「J. Immunol.」, 1999年, 162巻, p.1120-1126 Kusaka G.ら, 「J. Neurosurg.」, 2003年, 99巻, p.383-390 Chu DH.ら, 「Immunological Reviews」, 1998年, 165巻, p.167-180 Hartz R.A.ら, 「Bioorg. Med. Chem. Lett.」, 2002年, p.291-294
本発明の目的は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、好ましくはSrcファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式(I)で表されるイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体が、優れたSrcファミリーキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式(I):
〔式中、
R1は、水素原子または低級アルキル基であり;
R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アシル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、以下のa)〜e):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、または
e)ヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、以下のa)〜m):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)ヒドロキシ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)−OP(O)(OR6)2、
i)ニトロ基、
j)−A1−NR7R8、
k)−A2−R9、
l)−O−A3−R10、または
m)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5は、以下のa)〜c):
a)非置換もしくはX4、X5およびX6からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
b)ヘテロアリール基、または
c)アラルキル基であり、
ここで、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはX4、X5およびX6のうち2つが隣接する場合、それらが結合して−(CH2)n−を形成し、ここで、nは、3〜5の整数を表し;
R6は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)以下からなる群:水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9は、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−C(O)NR7R8であり;
R10は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−C(O)NR7R8、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A2は、結合、C1−6アルキレン基またはC2−6アルケニレン基であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
R1は、水素原子または低級アルキル基であり;
R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アシル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、以下のa)〜e):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、または
e)ヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、以下のa)〜m):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)ヒドロキシ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)−OP(O)(OR6)2、
i)ニトロ基、
j)−A1−NR7R8、
k)−A2−R9、
l)−O−A3−R10、または
m)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5は、以下のa)〜c):
a)非置換もしくはX4、X5およびX6からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
b)ヘテロアリール基、または
c)アラルキル基であり、
ここで、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはX4、X5およびX6のうち2つが隣接する場合、それらが結合して−(CH2)n−を形成し、ここで、nは、3〜5の整数を表し;
R6は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)以下からなる群:水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9は、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−C(O)NR7R8であり;
R10は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−C(O)NR7R8、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A2は、結合、C1−6アルキレン基またはC2−6アルケニレン基であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式(I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤に関する。
前記一般式(I)で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数1〜6のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられ、好適には炭素数1〜4のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基またはエチル基であり、最も好適にはメチル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはトリフルオロメチル基または2,2,2−トリフルオロエチル基である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、4−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好適には炭素数1〜4のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられ、好適には2,2,2−トリフルオロエトキシ基である。
「低級アシル基」とは、H−CO−もしくは(低級アルキル)−CO−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、(低級アルコキシ)−CO−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基などが挙げられ、好適にはメチルアミノ基、エチルアミノ基またはイソプロピルアミノ基である。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一のまたは異なる低級アルキル基でニ置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基などが挙げられ、好適にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはジイソプロピルアミノ基である。
「環状アミノ基」とは、環内に−NH−、−O−または−S−を含んでもよい、5〜7員の環状アミンを意味し、例えば、1−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられ、好適には1−ピロリジル基、モルホリノ基またはピペラジノ基である。
「ヘテロシクリル基」とは、環内に−NH−、−O−または−S−を含有する4〜7員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−2−イル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−2−イル基、ピペリジン−3−イル基、ピペリジン−4−イル基などが挙げられ、好適にはピロリジン−2−イル基、ピロリジン−3−イル基、ピペリジン−2−イル基、ピペリジン−3−イル基またはピペリジン−4−イル基であり、さらに好適にはピロリジン−3−イル基またはピペリジン−3−イル基であり、最も好適にはピペリジン−3−イル基である。当該ヘテロシクリル基は、必要に応じて1〜4個の低級アルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクリル基として、例えば、N−メチルピロリジン−2−イル基、N−メチルピロリジン−3−イル基、N−メチルピペリジン−2−イル基、N−メチルピペリジン−3−イル基などが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、1〜5個の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員の単環式芳香族複素環、あるいは1〜9個の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する8〜10員のニ環式芳香族複素環を意味する。
単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはチエニルまたはピリジルである。ニ環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、好適にはインドリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルなど)。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ホルミル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基または環状アミノ低級アルキル基から独立して選択される1〜5個の基で置換されてもよく、このような置換ヘテロアリール基として、例えば、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)チエニル、2−(N,N−ジエチルアミノメチル)チエニル、2−(1−ピロリジノメチル)チエニル、2−(1−ピペリジノメチル)チエニル、2−(4−メチルピペラジノメチル)チエニル、2−(4−モルホリノメチル)チエニル、2−メチル−3−ピリジル、4−メチル−3−ピリジル、6−メトキシ−3−ピリジル、2−クロロ−3−ピリジルなどが挙げられる。
単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはチエニルまたはピリジルである。ニ環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、好適にはインドリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルなど)。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ホルミル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基または環状アミノ低級アルキル基から独立して選択される1〜5個の基で置換されてもよく、このような置換ヘテロアリール基として、例えば、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)チエニル、2−(N,N−ジエチルアミノメチル)チエニル、2−(1−ピロリジノメチル)チエニル、2−(1−ピペリジノメチル)チエニル、2−(4−メチルピペラジノメチル)チエニル、2−(4−モルホリノメチル)チエニル、2−メチル−3−ピリジル、4−メチル−3−ピリジル、6−メトキシ−3−ピリジル、2−クロロ−3−ピリジルなどが挙げられる。
「アラルキル基」とは、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基および水酸基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、2−メチルベンジル基、2,6−ジメチルベンジル基などが挙げられる。
「C1−6アルキレン基」とは、炭素数1〜6の2価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて1〜3個のメチル基で置換されてもよい。当該C1−6アルキレン基の具体例として、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2−、−C(CH3)2CH2CH2−、−C(CH3)2CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−などの基が挙げられ、好適にはC1−4アルキレン基であり、さらに好適には−CH2−、−CH2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−C(CH3)2CH2−、または−CH2CH2CH2−である。
「C2−4アルキレン基」とは、炭素数2〜4の2価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて1〜3個のメチル基で置換されてもよい。当該C2−4アルキレン基の具体例として、例えば、−CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−CH2CH2CH2−、−C(CH3)2CH2CH2−、−C(CH3)2CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−などが挙げられ、好適には−CH2CH2−である。
「C2−6アルケニレン基」とは、少なくとも1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の2価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−CH=CHCH2−、−CH2CH=CH−などが挙げられ、好適には−CH=CH−である。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物において1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がR配置の化合物、S配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式(I)で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式(I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式(I)に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
例えば、前記一般式(I)で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基:低級アシル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など);低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など);またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式(I)で表される化合物が、−NHまたは−NH2のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基:低級アシル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など);または低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など)との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
一般式(I)で表される化合物の好ましい実施態様は、
R1が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
R1が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式(I)で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
R1が、水素原子であり、
R2が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式(I)で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R3およびR4の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ひとつの局面において、R3が非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立
して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
R4が水素原子であり、
別の局面において、R3が水素原子であり、R4が非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜m):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)ヒドロキシ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)−OP(O)(OR6)2、
i)ニトロ基、
j)−A1−NR7R8、
k)−A2−R9、
l)−O−A3−R10、または
m)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5が、以下のa)〜c):
a)非置換もしくはX4、X5およびX6からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
b)ヘテロアリール基、または
c)アラルキル基であり、
ここで、X4、X5およびX6が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはX4、X5およびX6のうち2つが隣接する場合、それらが結合して−(CH2)n−を形成し、ここで、nが、3〜5の整数を表し;
R6が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり;
R7およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)以下からなる群:水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9が、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−C(O)NR7R8であり;
R10が、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−C(O)NR7R8、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1が、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A2が、結合、C1−6アルキレン基またはC2−6アルケニレン基であり;
A3が、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5が、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R3およびR4の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ひとつの局面において、R3が非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立
して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
R4が水素原子であり、
別の局面において、R3が水素原子であり、R4が非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜m):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)ヒドロキシ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)−OP(O)(OR6)2、
i)ニトロ基、
j)−A1−NR7R8、
k)−A2−R9、
l)−O−A3−R10、または
m)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5が、以下のa)〜c):
a)非置換もしくはX4、X5およびX6からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
b)ヘテロアリール基、または
c)アラルキル基であり、
ここで、X4、X5およびX6が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはX4、X5およびX6のうち2つが隣接する場合、それらが結合して−(CH2)n−を形成し、ここで、nが、3〜5の整数を表し;
R6が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり;
R7およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)以下からなる群:水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9が、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−C(O)NR7R8であり;
R10が、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−C(O)NR7R8、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1が、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A2が、結合、C1−6アルキレン基またはC2−6アルケニレン基であり;
A3が、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5が、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
一般式(I)で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R3およびR4の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ひとつの局面において、R3が非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立
して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり、R4が水素原子であり、
別の局面において、R3がヘテロアリール基であり、R4が水素原子であり、
さらに別の局面において、R3が水素原子であり、R4が非置換もしくはX1、X2およ
びX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり、
さらに別の局面において、R3が水素原子であり、R4がヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜h):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)低級アルコキシ基、
d)水酸基、
e)−A1−NR7R8、
f)R9、
g)−O−A3−R10、または
h)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5が、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
R7およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9が、−C(O)NR7R8であり;
R10が、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1が、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A3が、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5が、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
R1が、水素原子であり;
R2が、水素原子であり;
R3およびR4の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ひとつの局面において、R3が非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から独立
して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり、R4が水素原子であり、
別の局面において、R3がヘテロアリール基であり、R4が水素原子であり、
さらに別の局面において、R3が水素原子であり、R4が非置換もしくはX1、X2およ
びX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり、
さらに別の局面において、R3が水素原子であり、R4がヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜h):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)低級アルコキシ基、
d)水酸基、
e)−A1−NR7R8、
f)R9、
g)−O−A3−R10、または
h)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5が、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
R7およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9が、−C(O)NR7R8であり;
R10が、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1が、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A3が、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5が、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の特に好ましい実施態様は、一般式(II):
〔式中、
R5は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
X10は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり;
X20は、以下のa)〜d):
a)−A1−NR7R8、
b)−C(O)NR7R8、
c)−O−A3−R10、または
d)−O−A4−O−A5−R11であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R10は、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−6アルキレン基であり、なおさらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2−であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、なおさらに好ましくは−CH2−、−CH2CH2−または−C(CH3)2CH2−であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2CH2−である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
R5は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
X10は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり;
X20は、以下のa)〜d):
a)−A1−NR7R8、
b)−C(O)NR7R8、
c)−O−A3−R10、または
d)−O−A4−O−A5−R11であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R10は、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−6アルキレン基であり、なおさらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2−であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、なおさらに好ましくは−CH2−、−CH2CH2−または−C(CH3)2CH2−であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2CH2−である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の別の特に好ましい実施態様は、一般式(III):
〔式中、
R5は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
X10は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり;
X20は、以下のa)〜d):
a)−A1−NR7R8、
b)−C(O)NR7R8、
c)−O−A3−R10、または
d)−O−A4−O−A5−R11であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R10は、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−6アルキレン基であり、なおさらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2−であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、なおさらに好ましくは−CH2−、−CH2CH2−または−C(CH3)2CH2−であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2CH2−である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
R5は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
X10は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり;
X20は、以下のa)〜d):
a)−A1−NR7R8、
b)−C(O)NR7R8、
c)−O−A3−R10、または
d)−O−A4−O−A5−R11であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R10は、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−6アルキレン基であり、なおさらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2−であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり、さらに好ましくはC1−4アルキレン基であり、なおさらに好ましくは−CH2−、−CH2CH2−または−C(CH3)2CH2−であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基であり、最も好ましくは−CH2CH2−である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下の化合物またはその薬理学的に許容される塩である:
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物7-1);
{5−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物8-2);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8-6);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8-10);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[3−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8-12);
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアミド(化合物10-11);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物12-1);
[5−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物12-2);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン2塩酸塩(化合物12-16);
2,6−ジメチルフェニル−[5−(5−ピロリジン−1−イルメチルチオフェン−2
−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン塩酸塩(化合物12-17);
2−クロロ−6−メチルフェニル−[6−(2−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物16-11);または
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(化合物19-4)。
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物7-1);
{5−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物8-2);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8-6);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8-10);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[3−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8-12);
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアミド(化合物10-11);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物12-1);
[5−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物12-2);
2,6−ジメチルフェニル−{5−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン2塩酸塩(化合物12-16);
2,6−ジメチルフェニル−[5−(5−ピロリジン−1−イルメチルチオフェン−2
−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン塩酸塩(化合物12-17);
2−クロロ−6−メチルフェニル−[6−(2−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物16-11);または
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド(化合物19-4)。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、スキーム1〜4に示す方法により製造することができる。
工程1−1
2−オキソアルデヒド誘導体(X)とグリシンアミド(XI)とを、適切な溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、1H−ピラジン−2−オン誘導体(XII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−40℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
2−オキソアルデヒド誘導体(X)とグリシンアミド(XI)とを、適切な溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、1H−ピラジン−2−オン誘導体(XII)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−40℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程1−2
1H−ピラジン−2−オン誘導体(XII)は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)の存在下に適切な保護化試薬を用いることにより、窒素原子が保護された化合物(XIII)に変換することができる。このような保護化試薬としては、例えば、4−メトキシベンジルクロリド、3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールなどが用いられる。
1H−ピラジン−2−オン誘導体(XII)は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)の存在下に適切な保護化試薬を用いることにより、窒素原子が保護された化合物(XIII)に変換することができる。このような保護化試薬としては、例えば、4−メトキシベンジルクロリド、3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールなどが用いられる。
工程1−3
化合物(XIII)とp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(XIV)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XV)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウムおよび炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−10℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、30分間〜24時間である。
化合物(XIII)とp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(XIV)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XV)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウムおよび炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−10℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、30分間〜24時間である。
工程1−4
イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XV)は、適切な脱保護試薬を用いて脱保護することにより、化合物(XVI)に変換することができる。例えば、保護基P1がp−メトキシベンジル基である場合、不活性溶媒(例えば、アニソールなど)中、脱保護試薬としてトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸が用いられる。保護基P1が3,3−ジメトキシプロピル基である場合、不活性溶媒(テトラヒドロフラン、アセトン、水など)中、酸(例えば、シュウ酸、塩酸など)を用いて、3,3−ジメチルアセタール基をホルミル基に加水分解した後、塩基(例えば、ピペラジン、ピペリジンなど)が用いられる。
イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XV)は、適切な脱保護試薬を用いて脱保護することにより、化合物(XVI)に変換することができる。例えば、保護基P1がp−メトキシベンジル基である場合、不活性溶媒(例えば、アニソールなど)中、脱保護試薬としてトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸が用いられる。保護基P1が3,3−ジメトキシプロピル基である場合、不活性溶媒(テトラヒドロフラン、アセトン、水など)中、酸(例えば、シュウ酸、塩酸など)を用いて、3,3−ジメチルアセタール基をホルミル基に加水分解した後、塩基(例えば、ピペラジン、ピペリジンなど)が用いられる。
工程1−5
化合物(XVI)は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体(XVII)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
化合物(XVI)は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体(XVII)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程1−6
クロロイミダート誘導体(XVII)とアミン誘導体(XVIII)とを、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ia)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1-メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
クロロイミダート誘導体(XVII)とアミン誘導体(XVIII)とを、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ia)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1-メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程2−1
5−ブロモ−1H−ピラジン−2−オン誘導体(XIX)は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)の存在下に適切な保護化試薬を用いることにより、窒素原子が保護された化合物(XX)に変換することができる。このような保護化試薬としては、例えば、4−メトキシベンジルクロリド、3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールなどが用いられる。
5−ブロモ−1H−ピラジン−2−オン誘導体(XIX)は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなど)中、塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)の存在下に適切な保護化試薬を用いることにより、窒素原子が保護された化合物(XX)に変換することができる。このような保護化試薬としては、例えば、4−メトキシベンジルクロリド、3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールなどが用いられる。
工程2−2
化合物(XX)とp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(XIV)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XXI)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウム、及び炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−10℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、30分間〜3時間である。
化合物(XX)とp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(XIV)とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XXI)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウム、及び炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−10℃〜100℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、30分間〜3時間である。
工程2−3
イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XXI)は、適切な脱保護試薬を用いて脱保護することにより、化合物(XXII)に変換することができる。例えば、保護基P1がp−メトキシベンジル基である場合、不活性溶媒(例えば、アニソールなど)中、脱保護試薬としてトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸が用いられる。保護基P1が3,3−ジメトキシプロピル基である場合、不活性溶媒(テトラヒドロフラン、アセトン、水など)中、酸(例えば、シュウ酸、塩酸など)を用いて、3,3−ジメチルアセタール基をホルミル基に加水分解した後、塩基(例えば、ピペラジン、ピペリジンなど)が用いられる。
イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体(XXI)は、適切な脱保護試薬を用いて脱保護することにより、化合物(XXII)に変換することができる。例えば、保護基P1がp−メトキシベンジル基である場合、不活性溶媒(例えば、アニソールなど)中、脱保護試薬としてトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸が用いられる。保護基P1が3,3−ジメトキシプロピル基である場合、不活性溶媒(テトラヒドロフラン、アセトン、水など)中、酸(例えば、シュウ酸、塩酸など)を用いて、3,3−ジメチルアセタール基をホルミル基に加水分解した後、塩基(例えば、ピペラジン、ピペリジンなど)が用いられる。
工程2−4
化合物(XXII)は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体(XXIII)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
化合物(XXII)は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体(XXIII)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程2−5
クロロイミダート誘導体(XXIII)とアミン誘導体(XVIII)とを、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより、5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ib)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
クロロイミダート誘導体(XXIII)とアミン誘導体(XVIII)とを、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより、5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ib)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程2−6
5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ib)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下にボロン酸誘導体(XXIV)と縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ia)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、水などが挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。また、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ia)は、5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ib)とスズ試薬(XXV)とを、パラジウム触媒の存在下、同様に縮合させることによっても得ることができる。
5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ib)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下にボロン酸誘導体(XXIV)と縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ia)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、水などが挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。また、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ia)は、5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ib)とスズ試薬(XXV)とを、パラジウム触媒の存在下、同様に縮合させることによっても得ることができる。
工程3−1
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エステル(XXVI)とアンモニアとを、塩化アンモニウム存在下に縮合させることにより、1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(XXVII)が得られる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や反応温度によって異なるが、通常、1時間から48時間である。
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エステル(XXVI)とアンモニアとを、塩化アンモニウム存在下に縮合させることにより、1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(XXVII)が得られる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や反応温度によって異なるが、通常、1時間から48時間である。
工程3−2
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(XXVII)と2−ハロケトン誘導体(XXVIII)を不活性溶媒中で縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジニウム塩誘導体(XXIX)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜48時間である。
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(XXVII)と2−ハロケトン誘導体(XXVIII)を不活性溶媒中で縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジニウム塩誘導体(XXIX)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜48時間である。
工程3−3
イミダゾ[1,5-a]ピラジニウム塩誘導体(XXIX)とイミダゾールとを、無溶媒で反応させることにより、7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン誘導体(XXX)が得られる。その反応温度は通常、100℃〜200℃であり、反応時間は使用する原料物質によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
イミダゾ[1,5-a]ピラジニウム塩誘導体(XXIX)とイミダゾールとを、無溶媒で反応させることにより、7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン誘導体(XXX)が得られる。その反応温度は通常、100℃〜200℃であり、反応時間は使用する原料物質によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程3−4
7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン誘導体(XXX)は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体(XXXI)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン誘導体(XXX)は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体(XXXI)に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程3−5
クロロイミダート誘導体(XXXI)とアミン誘導体(XVIII)とを、不活性溶媒中、塩基の存在又は非存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ic)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
クロロイミダート誘導体(XXXI)とアミン誘導体(XVIII)とを、不活性溶媒中、塩基の存在又は非存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ic)が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程4−1
イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ic)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジ−tert-ブチルカルボナートと反応させることにより、化合物(XXXII)に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1−メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが用いられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ic)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジ−tert-ブチルカルボナートと反応させることにより、化合物(XXXII)に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1−メチル−2−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、4−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが用いられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程4−2
化合物(XXXII)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドと縮合させることにより、化合物(XXXIII)に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが用いられる。その反応温度は通常、−78℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
化合物(XXXII)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドと縮合させることにより、化合物(XXXIII)に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが用いられる。その反応温度は通常、−78℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程4−3
化合物(XXXIII)は、適切な溶媒(例えば、塩化メチレン、酢酸エチルなど)中、酸を用いて脱保護することにより、3−ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Id)が得られる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸などが用いられる。その反応温度は通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
化合物(XXXIII)は、適切な溶媒(例えば、塩化メチレン、酢酸エチルなど)中、酸を用いて脱保護することにより、3−ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Id)が得られる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸などが用いられる。その反応温度は通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程4−4および工程4−5
化合物(XXXII)とアルデヒド誘導体(XXXIV)とを、工程4−2と同様にして縮合させることにより、3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(XXXV)が得られる。続いて、3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(XXXV)は、工程4−3と同様にして脱保護することにより、3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ie)に変換することができる。
化合物(XXXII)とアルデヒド誘導体(XXXIV)とを、工程4−2と同様にして縮合させることにより、3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(XXXV)が得られる。続いて、3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(XXXV)は、工程4−3と同様にして脱保護することにより、3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ie)に変換することができる。
工程4−6
3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(XXXV)は、不活性溶媒中、適切な酸化剤を用いて酸化し、続いて工程4−3と同様にして脱保護することにより、3−アシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(If)に変換することができる。本酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、N、N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。酸化剤としては、例えば、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガンなどが用いられる。その反応温度は通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
3−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(XXXV)は、不活性溶媒中、適切な酸化剤を用いて酸化し、続いて工程4−3と同様にして脱保護することにより、3−アシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(If)に変換することができる。本酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、N、N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。酸化剤としては、例えば、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガンなどが用いられる。その反応温度は通常、0℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、1時間〜24時間である。
工程4−7
化合物(XXXII)とアルキル化剤(XXXVI)とを、工程4−2と同様にして縮合させ、続いて工程4−3と同様にして脱保護することにより、3−アルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ig)に変換することができる。
化合物(XXXII)とアルキル化剤(XXXVI)とを、工程4−2と同様にして縮合させ、続いて工程4−3と同様にして脱保護することにより、3−アルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体(Ig)に変換することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式(I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、Srcファミリーキナーゼ、特にSrcおよび/またはLckキナーゼ阻害作用を有するので、Srcファミリーキナーゼ活性の異常に起因する疾患の予防または治療薬として有用である。
例えば、本発明の化合物は、優れたSrcキナーゼ阻害作用を有するのでSrc活性の亢進に関連した癌細胞の増殖抑制に有用であり、特に乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞癌、卵巣癌などの治療薬として有用である。
例えば、本発明の化合物は、優れたSrcキナーゼ阻害作用を有するのでSrc活性の亢進に関連した癌細胞の増殖抑制に有用であり、特に乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞癌、卵巣癌などの治療薬として有用である。
本発明の化合物は、優れたSrc阻害作用を有し、破骨細胞の吸収阻害作用を示すので骨疾患、例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎などの予防または治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患治療薬と組み合わせて使用することができる。このような骨疾患治療薬としては、例えば、ビスホスホネート剤(例えば、エチドロン二ナトリウム、ゾレドロン酸水和物、チルドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、クロドロン酸ナトリウム水和物、レセドロン酸ナトリウム水和物など);活性型ビタミンD剤(例えば、カルシトリオール、セカルシフェロール、ファレカルシトリオール、アルファカルシドールなど);プロゲステロンアゴニスト(例えば、トリメゲストンなど);エストロゲンアゴニスト(例えば、エストラジオール、ゲストデンなど);アンドロゲン拮抗剤(例えば、酢酸オサテロンなど);ビタミンK剤(例えば、メナテトレニンなど);イプリフラボン、エルカトニン、カルシトニンなどが挙げられる。
本発明の化合物は、優れたSrc阻害作用を持ち、脳保護作用を有するのでパーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮などの予防または治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の脳保護薬と組み合わせて使用することができる。このような脳保護薬としては、例えば、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗パーキンソン剤としては、例えば、レボドパ、ドロキシドパ、メレボドパ;ドーパミンD2受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソールなど);COMT(catechol O-methyl transferase)阻害剤(例えば、トルカポン、エンタカポンなど);NMDA拮抗剤(例えば、ブジピンなど);モノアミンオキダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリンなど)などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗てんかん薬としては、例えば、ベンゾジアゼピンアゴニスト(例えば、クロバザム、クロナゼパム、ニトラゼパムなど);GABAアゴニスト(例えば、ガバペンチン、プロガバイド、トピラマートなど);ナトリウムチャネル拮抗剤(例えば、フェニトイン、ホスフェニトインナトリウム、オクスカルバゼピン、カルバマゼピンなど);フェノバルビタール、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、ビガバトリン、ラモトリギン、フェルバメイト、塩酸タイアガビンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる急性期脳梗塞治療薬としては、例えば、血栓溶解剤(例えば、t−PA(tissue plasminogen activator)、ウロキナーゼなど);トロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバンなど);TXA2合成酵素阻害剤(例えば、オザグレルナトリウムなど);ラジカル消去剤(例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど);5−HT1Aアゴニスト(例えば、SUN−N4057、BAYx3702など);NMDA拮抗剤(例えば、アプチガネルなど);AMPA拮抗剤(例えば、S−1746など);塩酸ジラゼプ、シチコリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる脳血管攣縮治療薬としては、例えば、TXA2合成酵素阻害剤(例えば、オザグレルナトリウムなど);Rho kinase阻害剤(例えば、ファスジルなど)などが挙げられる。
本発明の化合物は、優れたLck阻害作用を有するので、T細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など)、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応の抑制などの予防または治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外のT細胞関連疾患の治療薬と組み合わせて使用することができる。このようなT細胞関連疾患の治療薬としては、例えば、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンA、タクロリムス水和物、ラパマイシン、アザチオプリン、メトトレキサートなど);COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブなど);ステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンなど);非ステロイド性抗炎症剤(例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェンなど);抗CD−3抗体(ムロモナブ)、抗CD−4抗体(セデリズマブ)、抗CD45RB抗体、抗ICAM−3、抗IL−2レセプター抗体、抗TNF−α抗体などが挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人1日当たり約0.01mg〜約1000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり約0.001mg〜約100mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患用剤、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、脳浮腫治療薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬およびT細胞関連疾患治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
本発明の前記一般式(I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患用剤、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、脳浮腫治療薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬およびT細胞関連疾患治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の化合物は、優れたプロテインチロシンキナーゼ阻害作用を有する。さらに、本発明の好ましい化合物は、Srcファミリーキナーゼ、中でもSrcおよび/またはLckに対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明の化合物は、プロテインチロシンキナーゼの異常に由来する疾患の治療または予防剤として有用であり、特に、癌、骨疾患(例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎など)、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮、T細胞が関与する疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応など)の治療または予防薬として好適である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例1
5−フェニル−1H−ピラジン−2−オン(化合物1−1)
グリシンアミド塩酸塩(2.7g)のメタノール(22.5mL)及び水(5.5mL)懸濁液に、−30℃にて12.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)を加え、更に水酸化ナトリウム(977mg)のメタノール(11mL)溶液を加えた。反応混合液に−20℃で、フェニルグリオキサール・一水和物(4.5g)のメタノール(20mL)溶液を滴下し、同条件下2時間撹拌した。室温まで昇温後、更に1時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、酢酸で弱酸性に調整し、析出物を濾取して、表題化合物(3.2g)を得た。
フェニルグリオキサール・一水和物の代わりに対応する2−オキソアルデヒド誘導体を用いて、参考例1と同様にして、化合物1−2〜化合物1−6を合成した。これらを表1に示した。
5−フェニル−1H−ピラジン−2−オン(化合物1−1)
グリシンアミド塩酸塩(2.7g)のメタノール(22.5mL)及び水(5.5mL)懸濁液に、−30℃にて12.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)を加え、更に水酸化ナトリウム(977mg)のメタノール(11mL)溶液を加えた。反応混合液に−20℃で、フェニルグリオキサール・一水和物(4.5g)のメタノール(20mL)溶液を滴下し、同条件下2時間撹拌した。室温まで昇温後、更に1時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、酢酸で弱酸性に調整し、析出物を濾取して、表題化合物(3.2g)を得た。
フェニルグリオキサール・一水和物の代わりに対応する2−オキソアルデヒド誘導体を用いて、参考例1と同様にして、化合物1−2〜化合物1−6を合成した。これらを表1に示した。
参考例2
1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1H−ピラジン−2−オン(化合物2−1)
化合物1−1(2.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)及びテトラヒドロフラン(8.0mL)懸濁液を、水素化ナトリウム(60%,703mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。30分間撹拌後、4−メトキシベンジルクロリド(2.3mL)及びよう化テトラ−n−ブチルアンモニウム(564mg)を加えた。氷浴を除去後、反応混合液を室温下2時間撹拌し、更に70℃にて1時間撹拌した。氷冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜2/1)にて精製し、表題化合物(2.8g)を得た。
化合物1−1の代わりに化合物1−2〜化合物1−6を用いて、参考例2と同様にして、化合物2−2〜化合物2−6を合成した。これらを表2に示した。
1−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−1H−ピラジン−2−オン(化合物2−1)
化合物1−1(2.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)及びテトラヒドロフラン(8.0mL)懸濁液を、水素化ナトリウム(60%,703mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。30分間撹拌後、4−メトキシベンジルクロリド(2.3mL)及びよう化テトラ−n−ブチルアンモニウム(564mg)を加えた。氷浴を除去後、反応混合液を室温下2時間撹拌し、更に70℃にて1時間撹拌した。氷冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/2〜2/1)にて精製し、表題化合物(2.8g)を得た。
化合物1−1の代わりに化合物1−2〜化合物1−6を用いて、参考例2と同様にして、化合物2−2〜化合物2−6を合成した。これらを表2に示した。
参考例3
1−(3,3−ジメトキシプロピル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラジン−2−オン(化合物2−7)
化合物1−2(102mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(250μL)及びテトラヒドロフラン(250μL)懸濁液を、水素化ナトリウム(55%,26mg)のテトラヒドロフラン(250μL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。30分間撹拌後、3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール(75μL)及びよう化テトラ−n−ブチルアンモニウム(19mg)を加えた。氷浴を除去後、反応混合液を室温下19時間撹拌した。更に3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール(57μL)を追加し、室温下7時間撹拌した。水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、表題化合物(66mg)を得た。これを表2に示した。
1−(3,3−ジメトキシプロピル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラジン−2−オン(化合物2−7)
化合物1−2(102mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(250μL)及びテトラヒドロフラン(250μL)懸濁液を、水素化ナトリウム(55%,26mg)のテトラヒドロフラン(250μL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。30分間撹拌後、3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール(75μL)及びよう化テトラ−n−ブチルアンモニウム(19mg)を加えた。氷浴を除去後、反応混合液を室温下19時間撹拌した。更に3−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール(57μL)を追加し、室温下7時間撹拌した。水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、表題化合物(66mg)を得た。これを表2に示した。
参考例4
7−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物3−1)
化合物2−1(2.8g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.0g)のテトラヒドロフラン(6.0mL)溶液を、水素化ナトリウム(60%,830mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。同条件下30分間撹拌後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し表題化合物(3.0g)を得た。
化合物2−1の代わりに化合物2−2〜化合物2−6を用いて、参考例4と同様にして、化合物3−2〜化合物3−6を合成した。これらを表3に示した。
7−(4−メトキシベンジル)−5−フェニル−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物3−1)
化合物2−1(2.8g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.0g)のテトラヒドロフラン(6.0mL)溶液を、水素化ナトリウム(60%,830mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。同条件下30分間撹拌後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し表題化合物(3.0g)を得た。
化合物2−1の代わりに化合物2−2〜化合物2−6を用いて、参考例4と同様にして、化合物3−2〜化合物3−6を合成した。これらを表3に示した。
参考例5
7−(3,3−ジメトキシプロピル)−5−(4−メトキシフェニル)−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物3−7)
化合物2−7(64mg)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(54mg)のテトラヒドロフラン(420μL)溶液を、水素化ナトリウム(55%,25mg)のテトラヒドロフラン(420mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。同条件下30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(45mg)を得た。これを表3に示した。
7−(3,3−ジメトキシプロピル)−5−(4−メトキシフェニル)−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物3−7)
化合物2−7(64mg)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(54mg)のテトラヒドロフラン(420μL)溶液を、水素化ナトリウム(55%,25mg)のテトラヒドロフラン(420mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、0℃で加えた。同条件下30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(45mg)を得た。これを表3に示した。
参考例6
5−フェニル−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物4−1)
化合物3−1(3.0g)、アニソール(17.7mL)、トリフルオロメタンスルホン酸(41.8mL)及びトリフルオロ酢酸(9.6mL)の混合液を室温下30分撹拌後、更に40℃で6時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、飽和重曹水で中和後、析出物を濾取して粗生成物を得た。この粗生成物の酢酸エチル(50mL)懸濁液を、還流下2時間撹拌した。不溶物を濾取し表題化合物(1.2g)を得た。
化合物3−1の代わりに化合物3−2〜化合物3−6を用いて、参考例6と同様にして、化合物4−2〜化合物4−6を合成した。これらを表4に示した。
5−フェニル−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物4−1)
化合物3−1(3.0g)、アニソール(17.7mL)、トリフルオロメタンスルホン酸(41.8mL)及びトリフルオロ酢酸(9.6mL)の混合液を室温下30分撹拌後、更に40℃で6時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、飽和重曹水で中和後、析出物を濾取して粗生成物を得た。この粗生成物の酢酸エチル(50mL)懸濁液を、還流下2時間撹拌した。不溶物を濾取し表題化合物(1.2g)を得た。
化合物3−1の代わりに化合物3−2〜化合物3−6を用いて、参考例6と同様にして、化合物4−2〜化合物4−6を合成した。これらを表4に示した。
参考例7
5−(4−メトキシフェニル)−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物4−2)
化合物3−7(44mg)のアセトン(3.3mL)−水(3.3mL)溶液にシュウ酸・2水和物を加え、75℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液にピペラジン(67mg)を加え、75℃で30分間撹拌した。室温下冷却後、反応混合物にアセトンを加え、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(35mg)を得た。
5−(4−メトキシフェニル)−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物4−2)
化合物3−7(44mg)のアセトン(3.3mL)−水(3.3mL)溶液にシュウ酸・2水和物を加え、75℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液にピペラジン(67mg)を加え、75℃で30分間撹拌した。室温下冷却後、反応混合物にアセトンを加え、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(35mg)を得た。
実施例1
3−メトキシフェニル−(5−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)アミン(化合物5−1)
化合物4−1(150mg)のオキシ塩化リン(1.35mL)懸濁液を還流下1.5時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、8−クロロ−5−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
8−クロロ−5−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンと3−メトキシアニリン(44mg)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液を室温下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(4.0mg)を得た。
3−メトキシアニリンの代わりに対応するアミン誘導体を用い、化合物4−1〜化合物4−4を用いて、実施例1と同様にして、化合物5−2〜化合物5−41を合成した。これらを表5に示した。
3−メトキシフェニル−(5−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)アミン(化合物5−1)
化合物4−1(150mg)のオキシ塩化リン(1.35mL)懸濁液を還流下1.5時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、8−クロロ−5−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
8−クロロ−5−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンと3−メトキシアニリン(44mg)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液を室温下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(4.0mg)を得た。
3−メトキシアニリンの代わりに対応するアミン誘導体を用い、化合物4−1〜化合物4−4を用いて、実施例1と同様にして、化合物5−2〜化合物5−41を合成した。これらを表5に示した。
実施例2
(2,6−ジメチルフェニル)−[5−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物6−1)
化合物4−2(987mg)のオキシ塩化リン(9.0mL)懸濁液を還流下2時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して8−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
8−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジンと2,6−ジメチルアニリン(600μL)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(10mL)を室温下加え、還流下1時間撹拌した。室温に冷却後、2,6−ジメチルアニリン(900μL)及び1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(15mL)を反応混合液に追加し、還流下3時間撹拌した。室温下、酢酸(25mL)を加え、反応混合液を減圧下濃縮した。この残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、不溶物を濾取し表題化合物(839mg)を得た。
化合物4−2の代わりに化合物4−3〜化合物4−6を用いて、実施例2と同様にして、化合物6−2〜化合物6−5を合成した。これらを表6に示した。
また、2,6−ジメチルアニリンの代わりに、2−クロロ―6−メチルアニリンを用いて、化合物6−8を合成した。これを表6に示した。
(2,6−ジメチルフェニル)−[5−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物6−1)
化合物4−2(987mg)のオキシ塩化リン(9.0mL)懸濁液を還流下2時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して8−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
8−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジンと2,6−ジメチルアニリン(600μL)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(10mL)を室温下加え、還流下1時間撹拌した。室温に冷却後、2,6−ジメチルアニリン(900μL)及び1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(15mL)を反応混合液に追加し、還流下3時間撹拌した。室温下、酢酸(25mL)を加え、反応混合液を減圧下濃縮した。この残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、不溶物を濾取し表題化合物(839mg)を得た。
化合物4−2の代わりに化合物4−3〜化合物4−6を用いて、実施例2と同様にして、化合物6−2〜化合物6−5を合成した。これらを表6に示した。
また、2,6−ジメチルアニリンの代わりに、2−クロロ―6−メチルアニリンを用いて、化合物6−8を合成した。これを表6に示した。
実施例3
(2,6−ジメチルフェニル)−[5−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物6−6)
化合物6−1(1.78g)の塩化メチレン(20mL)懸濁液に、−78℃で三臭化ホウ素(2.0mL)を加え終夜撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ニトリロトリエタノール(7.7g)を加え、還流下終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリルにて懸濁させ、不溶物を濾取し、表題化合物(1.39g)を得た。
化合物6−1の代わりに化合物6−2又は化合物6−8を用いて、実施例3と同様にして、化合物6−7及び化合物6−9を合成した。これを表6に示した。
(2,6−ジメチルフェニル)−[5−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物6−6)
化合物6−1(1.78g)の塩化メチレン(20mL)懸濁液に、−78℃で三臭化ホウ素(2.0mL)を加え終夜撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ニトリロトリエタノール(7.7g)を加え、還流下終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリルにて懸濁させ、不溶物を濾取し、表題化合物(1.39g)を得た。
化合物6−1の代わりに化合物6−2又は化合物6−8を用いて、実施例3と同様にして、化合物6−7及び化合物6−9を合成した。これを表6に示した。
実施例4
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物7−1)
化合物6−3(30mg)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(12mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.5mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(10mg)及び(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(3.3mg)のトルエン懸濁液をアルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=100/1)にて精製し、表題化合物(1.7mg)を得た。
4−(2−アミノエチル)モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例4と同様にして、化合物7−2〜化合物7−7を合成した。これらを表7に示した。
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物7−1)
化合物6−3(30mg)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(12mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.5mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(10mg)及び(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(3.3mg)のトルエン懸濁液をアルゴン雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=100/1)にて精製し、表題化合物(1.7mg)を得た。
4−(2−アミノエチル)モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例4と同様にして、化合物7−2〜化合物7−7を合成した。これらを表7に示した。
実施例5
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8−1)
化合物6−6(28mg)、2−モルホリン−4−イルエタノール(41μL)、及びトリフェニルホスフィン(44.5mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(73.7μL)を室温下加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(23.0mg)を得た。
2−モルホリン−4−イルエタノールの代わりに対応するアルコールを用い、化合物6−6、6−7、又は6−9を用いて、実施例5と同様にして、化合物8−2〜化合物8−22を合成した。これらを表8に示した。
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8−1)
化合物6−6(28mg)、2−モルホリン−4−イルエタノール(41μL)、及びトリフェニルホスフィン(44.5mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(73.7μL)を室温下加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(23.0mg)を得た。
2−モルホリン−4−イルエタノールの代わりに対応するアルコールを用い、化合物6−6、6−7、又は6−9を用いて、実施例5と同様にして、化合物8−2〜化合物8−22を合成した。これらを表8に示した。
実施例6
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン塩酸塩(化合物8−23)
化合物8−11(16mg)のエタノール(1mL)溶液に、41%塩化水素/エタノール溶液(1mL)を加え、室温下1時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、表題化合物(10mg)を得た。これを表8に示した。
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン塩酸塩(化合物8−23)
化合物8−11(16mg)のエタノール(1mL)溶液に、41%塩化水素/エタノール溶液(1mL)を加え、室温下1時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、表題化合物(10mg)を得た。これを表8に示した。
実施例7
2,6−ジメチルフェニル−{5−[3−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8−24)
化合物8−16(68mg)のエタノール(1mL)溶液に、41%塩化水素/エタノール溶液(2mL)を加え、室温下30分間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をSCXイオンカラム(インターナショナル ソルベント テクノロジー社製、溶出溶媒:2mol/Lアンモニア/メタノール溶液)にて精製し、表題化合物(38mg)を得た。これを表8に示した。
2,6−ジメチルフェニル−{5−[3−(2−ピペラジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物8−24)
化合物8−16(68mg)のエタノール(1mL)溶液に、41%塩化水素/エタノール溶液(2mL)を加え、室温下30分間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をSCXイオンカラム(インターナショナル ソルベント テクノロジー社製、溶出溶媒:2mol/Lアンモニア/メタノール溶液)にて精製し、表題化合物(38mg)を得た。これを表8に示した。
実施例8
2−{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェノキシ}−1−モルホリン−4−イルエタノン(化合物9−1)
化合物6−6(30mg)及び炭酸カリウム(37.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、2−ブロモ−1−モルホリン−4−イルエタノン(20mg)を室温下加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(3.8mg)を得た。
2−ブロモ−1−モルホリン−4−イルエタノンの代わりに対応するアルキル化剤を用い、化合物6−6又は化合物6−7を用いて化合物9−3及び化合物9−8を合成した。これらを表9に示した。
2−{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェノキシ}−1−モルホリン−4−イルエタノン(化合物9−1)
化合物6−6(30mg)及び炭酸カリウム(37.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、2−ブロモ−1−モルホリン−4−イルエタノン(20mg)を室温下加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(3.8mg)を得た。
2−ブロモ−1−モルホリン−4−イルエタノンの代わりに対応するアルキル化剤を用い、化合物6−6又は化合物6−7を用いて化合物9−3及び化合物9−8を合成した。これらを表9に示した。
実施例9
{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェノキシ}酢酸(化合物9−2)
化合物6−6(51mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(21μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、ブロモ酢酸メチル(38μL)を室温下加え、同条件下2日間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物(17.8mg)を得た。これを表9に示した。
{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェノキシ}酢酸(化合物9−2)
化合物6−6(51mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(21μL)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、ブロモ酢酸メチル(38μL)を室温下加え、同条件下2日間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物(17.8mg)を得た。これを表9に示した。
実施例10
リン酸ジベンジル−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−4)
化合物6−7(60mg)のアセトニトリル(1.0mL)及びジメチルスルホキシド(0.1mL)溶液に、四臭化炭素(301mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(67μL)、4−ジメチルアミノピリジン(2.2mg)、亜リン酸ジベンジル(59μL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)を−10℃で加えた。反応混合液を同条件下25分間撹拌した後、室温まで昇温した。50分間撹拌後、0.5mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物(66.2mg)を得た。これを表9に示した。
リン酸ジベンジル−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−4)
化合物6−7(60mg)のアセトニトリル(1.0mL)及びジメチルスルホキシド(0.1mL)溶液に、四臭化炭素(301mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(67μL)、4−ジメチルアミノピリジン(2.2mg)、亜リン酸ジベンジル(59μL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)を−10℃で加えた。反応混合液を同条件下25分間撹拌した後、室温まで昇温した。50分間撹拌後、0.5mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物(66.2mg)を得た。これを表9に示した。
実施例11
リン酸モノ−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−5)
化合物9−4(20.3mg)及び10%−パラジウム/炭素(50%含水品、40mg)のエタノール懸濁液を、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し表題化合物(8.8mg)を得た。これを表9に示した。
リン酸モノ−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−5)
化合物9−4(20.3mg)及び10%−パラジウム/炭素(50%含水品、40mg)のエタノール懸濁液を、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し表題化合物(8.8mg)を得た。これを表9に示した。
実施例12
リン酸ジメチル−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−6)
化合物6−7(30mg)のアセトニトリル(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液に、四臭化炭素(151mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.1mg)及び亜リン酸ジメチル(12μL)を−10℃で加えた。反応混合液を同条件下2時間撹拌した後、室温まで昇温した。4時間撹拌後、0.5mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物(30.8mg)を得た。これを表9に示した。
リン酸ジメチル−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−6)
化合物6−7(30mg)のアセトニトリル(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液に、四臭化炭素(151mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.1mg)及び亜リン酸ジメチル(12μL)を−10℃で加えた。反応混合液を同条件下2時間撹拌した後、室温まで昇温した。4時間撹拌後、0.5mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=20/1)にて精製し、表題化合物(30.8mg)を得た。これを表9に示した。
実施例13
リン酸ジエチル−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−7)
化合物6−7(30mg)のアセトニトリル(0.5mL)及びジメチルスルホキシド(0.2mL)溶液に、四臭化炭素(151mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.1mg)及び亜リン酸ジエチル(13.5μL)を0℃で加えた。反応混合液を同条件下15分間撹拌した後、室温まで昇温した。終夜撹拌後、0.5mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(35.6mg)を得た。これを表9に示した。
リン酸ジエチル−3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル(化合物9−7)
化合物6−7(30mg)のアセトニトリル(0.5mL)及びジメチルスルホキシド(0.2mL)溶液に、四臭化炭素(151mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.1mg)及び亜リン酸ジエチル(13.5μL)を0℃で加えた。反応混合液を同条件下15分間撹拌した後、室温まで昇温した。終夜撹拌後、0.5mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(35.6mg)を得た。これを表9に示した。
実施例14
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンゾニトリル(化合物10−1)
化合物6−4(1.18g)、シアン化ナトリウム(264mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(155mg)及びよう化銅(I)(53mg)のアセトニトリル(10mL),及びテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液を、還流下3時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル及びヘキサンに懸濁させ濾取することにより表題化合物(812mg)を得た。これを表10に示した。
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンゾニトリル(化合物10−1)
化合物6−4(1.18g)、シアン化ナトリウム(264mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(155mg)及びよう化銅(I)(53mg)のアセトニトリル(10mL),及びテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液を、還流下3時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル及びヘキサンに懸濁させ濾取することにより表題化合物(812mg)を得た。これを表10に示した。
実施例15
[5−(4−アミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物10−2)
化合物10−1(30mg)及び10%−パラジウム/炭素(50%含水品、50mg)のメタノール(0.6mL),及び塩化メチレン(0.4mL)懸濁液を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去後、残渣をSCXイオンカラム(インターナショナル ソルベント テクノロジー社製、溶出溶媒:2mol/Lアンモニア/メタノール溶液)及びアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)で精製した。溶出物を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾去し表題化合物(1.3mg)を得た。これを表10に示した。
[5−(4−アミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物10−2)
化合物10−1(30mg)及び10%−パラジウム/炭素(50%含水品、50mg)のメタノール(0.6mL),及び塩化メチレン(0.4mL)懸濁液を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去後、残渣をSCXイオンカラム(インターナショナル ソルベント テクノロジー社製、溶出溶媒:2mol/Lアンモニア/メタノール溶液)及びアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)で精製した。溶出物を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾去し表題化合物(1.3mg)を得た。これを表10に示した。
実施例16
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]安息香酸(化合物10−3)
化合物10−1(30mg)のテトラヒドロフラン(0.3mL),エタノール(0.5mL),及び水(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム(38mg)を加え、65℃で終夜撹拌した。1mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層を1mol/L塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンで懸濁後、不溶物を濾取し表題化合物(10.5mg)を得た。これを表10に示した。
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]安息香酸(化合物10−3)
化合物10−1(30mg)のテトラヒドロフラン(0.3mL),エタノール(0.5mL),及び水(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム(38mg)を加え、65℃で終夜撹拌した。1mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層を1mol/L塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンで懸濁後、不溶物を濾取し表題化合物(10.5mg)を得た。これを表10に示した。
実施例17
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアミド(化合物10−4)
化合物10−1(30mg)のジメチルスルホキシド(0.5mL),及びエタノール(0.5mL)溶液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(400μL)及び30%過酸化水素水(200μL)を加えた。同条件下1時間撹拌後、30%過酸化水素水(200μL)を追加し、1.5時間撹拌した。2mol/L塩酸(1mL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(12mg)を得た。これを表10に示した。
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアミド(化合物10−4)
化合物10−1(30mg)のジメチルスルホキシド(0.5mL),及びエタノール(0.5mL)溶液に、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(400μL)及び30%過酸化水素水(200μL)を加えた。同条件下1時間撹拌後、30%過酸化水素水(200μL)を追加し、1.5時間撹拌した。2mol/L塩酸(1mL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(12mg)を得た。これを表10に示した。
実施例18
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]安息香酸エチル(化合物10−5)
化合物10−1(385mg)のエタノール懸濁液に41%塩化水素/エタノール溶液(0.36mL)を加え、終夜撹拌した。さらに、41%塩化水素/エタノール溶液(10.0mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合液を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し表題化合物(271mg)を得た。これを表10に示した。
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]安息香酸エチル(化合物10−5)
化合物10−1(385mg)のエタノール懸濁液に41%塩化水素/エタノール溶液(0.36mL)を加え、終夜撹拌した。さらに、41%塩化水素/エタノール溶液(10.0mL)を加え、終夜撹拌した。反応混合液を5mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し表題化合物(271mg)を得た。これを表10に示した。
実施例19
{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル}メタノール(化合物10−6)
化合物10−5(257mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(48mg)を氷冷下加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液に水を加え不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(203mg)を得た。これを表10に示した。
{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル}メタノール(化合物10−6)
化合物10−5(257mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(48mg)を氷冷下加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液に水を加え不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(203mg)を得た。これを表10に示した。
実施例20
[5−(4−ブロモメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物10−7)
化合物10−6(114mg)の塩化メチレン溶液に、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを加え、室温下2.5時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物(22mg)を得た。これを表10に示した。
[5−(4−ブロモメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物10−7)
化合物10−6(114mg)の塩化メチレン溶液に、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを加え、室温下2.5時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物(22mg)を得た。これを表10に示した。
実施例21
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアルデヒド(化合物10−8)
化合物10−6(30mg)の塩化メチレン溶液に、二酸化マンガン(102mg)を加え室温で2日間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)にて精製し、表題化合物(24.8mg)を得た。これを表10に示した。
4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアルデヒド(化合物10−8)
化合物10−6(30mg)の塩化メチレン溶液に、二酸化マンガン(102mg)を加え室温で2日間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)にて精製し、表題化合物(24.8mg)を得た。これを表10に示した。
実施例22
{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン(化合物10−9)
化合物10−3(20mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、モルホリン(5.3mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(9.4mg)、及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(11.8mg)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(9.7mg)を得た。
モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例22と同様にして、化合物10−10〜化合物10−13を合成した。これらを表10に示した。
{4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン(化合物10−9)
化合物10−3(20mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に、モルホリン(5.3mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(9.4mg)、及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(11.8mg)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(9.7mg)を得た。
モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例22と同様にして、化合物10−10〜化合物10−13を合成した。これらを表10に示した。
参考例8
5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラジン−2−オン
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−1H−ピラジン−2−オン(1.52g)のN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、氷冷中水素化ナトリウム(60%, 400mg)を加え、同条件下30分間撹拌した。反応混合液に4−メトキシベンジルクロリド(1.30mL)及びよう化−n−テトラブチルアンモニウム(321mg)を加え、室温下30分間撹拌し、更に70℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にて精製し、表題化合物(1.47g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:3.73(3H, s), 4.97(2H, s), 6,92(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, s), 8.18(1H, s)
5−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラジン−2−オン
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−1H−ピラジン−2−オン(1.52g)のN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、氷冷中水素化ナトリウム(60%, 400mg)を加え、同条件下30分間撹拌した。反応混合液に4−メトキシベンジルクロリド(1.30mL)及びよう化−n−テトラブチルアンモニウム(321mg)を加え、室温下30分間撹拌し、更に70℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にて精製し、表題化合物(1.47g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:3.73(3H, s), 4.97(2H, s), 6,92(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, s), 8.18(1H, s)
参考例9
5−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン
参考例8(1.45g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.07g)のテトラヒドロフラン(7.5mL)溶液を、水素化ナトリウム(60%, 439mg)のテトラヒドロフラン(7.5mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下,0℃で滴下した。同条件下30分間撹拌後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(1.56g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:3.72(3H, s), 4.94(2H, s), 6,90(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, s), 7.94(1H, s), 8.32(1H, s)
5−ブロモ−7−(4−メトキシベンジル)−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン
参考例8(1.45g)及びp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.07g)のテトラヒドロフラン(7.5mL)溶液を、水素化ナトリウム(60%, 439mg)のテトラヒドロフラン(7.5mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下,0℃で滴下した。同条件下30分間撹拌後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(1.56g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:3.72(3H, s), 4.94(2H, s), 6,90(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, s), 7.94(1H, s), 8.32(1H, s)
参考例10
5−ブロモ−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン
参考例9(1.51g)及びアニソール(8.8mL)のトリフルオロ酢酸(21mL)溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸(4.8mL)を加え、室温下30分間撹拌し、更に50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を飽和重曹水で中和した。析出物を濾取後、酢酸エチル(20mL)に懸濁し、還流下1時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物(747mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:7.03(1H, s), 7.90-7.95(1H, m), 8.30-8.35(1H, s), 11.02(1H, brs)
5−ブロモ−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン
参考例9(1.51g)及びアニソール(8.8mL)のトリフルオロ酢酸(21mL)溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸(4.8mL)を加え、室温下30分間撹拌し、更に50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を飽和重曹水で中和した。析出物を濾取後、酢酸エチル(20mL)に懸濁し、還流下1時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物(747mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:7.03(1H, s), 7.90-7.95(1H, m), 8.30-8.35(1H, s), 11.02(1H, brs)
実施例23
(5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物11−1)
参考例10(820mg)のオキシ塩化リン(8.6mL)懸濁液を還流下5時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、5−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
2,6−ジメチルアニリン(1.58mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(23mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。室温に冷却後、5−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンのテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を反応混合液に滴下し、60℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(845mg)を得た。これを表11に示した。
(5−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物11−1)
参考例10(820mg)のオキシ塩化リン(8.6mL)懸濁液を還流下5時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、5−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
2,6−ジメチルアニリン(1.58mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(23mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。室温に冷却後、5−ブロモ−8−クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンのテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を反応混合液に滴下し、60℃で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(845mg)を得た。これを表11に示した。
実施例24
[5−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物11−2)
化合物11−1(54mg)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(32mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(7mg)及び炭酸カリウム(32.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(50μL),水(250μL),及びトルエン(250μL)溶液を90℃で終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にて精製し、表題化合物(53mg)を得た。
3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに対応するボロン酸誘導体を用いて、実施例24と同様にして、化合物11−3〜化合物11−15を合成した。これらを表11に示した。
[5−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン(化合物11−2)
化合物11−1(54mg)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(32mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(7mg)及び炭酸カリウム(32.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(50μL),水(250μL),及びトルエン(250μL)溶液を90℃で終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にて精製し、表題化合物(53mg)を得た。
3,4−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに対応するボロン酸誘導体を用いて、実施例24と同様にして、化合物11−3〜化合物11−15を合成した。これらを表11に示した。
実施例25
5−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド(化合物11−16)
化合物11−1(254mg)、5−トリブチルスタニルチオフェン−2−カルボアルデヒド(418mg)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(56.2mg)を1,4−ジオキサン(3mL)に懸濁し、還流下終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(243mg)を得た。これを表11に示した。
5−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]チオフェン−2−カルボアルデヒド(化合物11−16)
化合物11−1(254mg)、5−トリブチルスタニルチオフェン−2−カルボアルデヒド(418mg)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(56.2mg)を1,4−ジオキサン(3mL)に懸濁し、還流下終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(243mg)を得た。これを表11に示した。
実施例26
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物12−1)
化合物10−7(22.3mg)及びN−メチルピペラジン(10μL)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に炭酸カリウム(10mg)を加え、2時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(17.6mg)を得た。
N−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例26と同様にして、化合物12−2を合成した。これらを表12に示した。
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物12−1)
化合物10−7(22.3mg)及びN−メチルピペラジン(10μL)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に炭酸カリウム(10mg)を加え、2時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(17.6mg)を得た。
N−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例26と同様にして、化合物12−2を合成した。これらを表12に示した。
実施例27
[5−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩(化合物12−3)
化合物11−15(23mg)、ジメチルアミン塩酸塩(11mg)、及びトリエチルアミン(19μL)のメタノール(0.5mL)懸濁液にチタニウムテトライソプロポキシド(40μL)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(3.8mg)を加え、室温下3時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、[5−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを得た。
[5−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを酢酸エチルに溶解後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(50μL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(24mg)を得た。
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用い、化合物10−8、又は化合物11−15を用いて、実施例27と同様にして、化合物12−4〜化合物12−14を合成した。これらを表12に示した。
[5−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩(化合物12−3)
化合物11−15(23mg)、ジメチルアミン塩酸塩(11mg)、及びトリエチルアミン(19μL)のメタノール(0.5mL)懸濁液にチタニウムテトライソプロポキシド(40μL)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(3.8mg)を加え、室温下3時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、[5−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを得た。
[5−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを酢酸エチルに溶解後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(50μL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(24mg)を得た。
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用い、化合物10−8、又は化合物11−15を用いて、実施例27と同様にして、化合物12−4〜化合物12−14を合成した。これらを表12に示した。
実施例28
[5−(5−ジメチルアミノメチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩(化合物12−15)
化合物11−16(43mg)、ジメチルアミン塩酸塩(20mg)、及びトリエチルアミン(34μL)のメタノール(1.0mL)懸濁液にチタニウムテトライソプロポキシド(75μL)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(6.9mg)を加え、室温下3時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、[5−(5−ジメチルアミノメチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを得た。
[5−(5−ジメチルアミノメチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを酢酸エチルに溶解後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(53μL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(28mg)を得た。
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いて、実施例28と同様にして、化合物12−16、化合物12−17を合成した。これらを表12に示した。
[5−(5−ジメチルアミノメチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩(化合物12−15)
化合物11−16(43mg)、ジメチルアミン塩酸塩(20mg)、及びトリエチルアミン(34μL)のメタノール(1.0mL)懸濁液にチタニウムテトライソプロポキシド(75μL)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(6.9mg)を加え、室温下3時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、[5−(5−ジメチルアミノメチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを得た。
[5−(5−ジメチルアミノメチルチオフェン−2−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミンを酢酸エチルに溶解後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(53μL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(28mg)を得た。
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いて、実施例28と同様にして、化合物12−16、化合物12−17を合成した。これらを表12に示した。
実施例29
[5−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩(化合物13−1)
化合物12−2(37mg)の酢酸エチル(1.0mL)溶液に、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(0.1mL)を加え、10分間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物(45mg)を得た。
化合物12−2の代わりに化合物8−2、8−10、10−11、8−13、8−6、8−12、又は12−1を用いて、実施例29と同様にして、化合物13−2〜化合物13−8を合成した。これらを表13に示した。
[5−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]−2,6−ジメチルフェニルアミン塩酸塩(化合物13−1)
化合物12−2(37mg)の酢酸エチル(1.0mL)溶液に、4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(0.1mL)を加え、10分間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物(45mg)を得た。
化合物12−2の代わりに化合物8−2、8−10、10−11、8−13、8−6、8−12、又は12−1を用いて、実施例29と同様にして、化合物13−2〜化合物13−8を合成した。これらを表13に示した。
参考例11
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(2.3g)の28%−アンモニア水(14mL)懸濁液に、塩化アンモニウム(175mg)を加えた。反応混合液を100℃で終夜撹拌し、析出物を濾取して、表題化合物(1.9g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:5.22(2H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.20-7.45(6H, m), 7.67(1H, d, J=1.3Hz), 7.81(1H, d, J=1.3Hz)
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(2.3g)の28%−アンモニア水(14mL)懸濁液に、塩化アンモニウム(175mg)を加えた。反応混合液を100℃で終夜撹拌し、析出物を濾取して、表題化合物(1.9g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:5.22(2H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.20-7.45(6H, m), 7.67(1H, d, J=1.3Hz), 7.81(1H, d, J=1.3Hz)
参考例12
2−ベンジル−8−オキソ−6−フェニル−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジニウムブロミド(化合物14−1)
参考例11(1.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)及びアセトニトリル(10.0mL)懸濁液に、フェナシルブロミド(1.3g)を加え、90℃で20時間撹拌した。
室温に冷却後、析出物を濾取し表題化合物(1.5g)を得た。
フェナシルブロミドの代わりに対応する2−ハロケトン誘導体を用いて、参考例12と同様にして、化合物14−2〜化合物14−8を合成した。これらを表14に示した。
2−ベンジル−8−オキソ−6−フェニル−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジニウムブロミド(化合物14−1)
参考例11(1.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)及びアセトニトリル(10.0mL)懸濁液に、フェナシルブロミド(1.3g)を加え、90℃で20時間撹拌した。
室温に冷却後、析出物を濾取し表題化合物(1.5g)を得た。
フェナシルブロミドの代わりに対応する2−ハロケトン誘導体を用いて、参考例12と同様にして、化合物14−2〜化合物14−8を合成した。これらを表14に示した。
参考例13
6−フェニル−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物15−1)
化合物14−1(1.1g)とイミダゾール(5.0g)の混合物を175℃で8時間撹拌した。反応混合物を100℃まで冷却後、水中に注ぎ析出物を濾取し表題化合物(407mg)を得た。
化合物14−1の代わりに化合物14−2〜14−8を用いて、参考例13と同様にして、化合物15−2〜化合物15−8を合成した。これらを表15に示した。
6−フェニル−7H−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−オン(化合物15−1)
化合物14−1(1.1g)とイミダゾール(5.0g)の混合物を175℃で8時間撹拌した。反応混合物を100℃まで冷却後、水中に注ぎ析出物を濾取し表題化合物(407mg)を得た。
化合物14−1の代わりに化合物14−2〜14−8を用いて、参考例13と同様にして、化合物15−2〜化合物15−8を合成した。これらを表15に示した。
実施例30
フェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)アミン(化合物16−1)
化合物15−1(51mg)のオキシ塩化リン(450μL)懸濁液を還流下4時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンとアニリン(48μL)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、表題化合物(7.8mg)を得た。
アニリンの代わりにアニリン誘導体を用いて、実施例30と同様にして、化合物16−2〜16−4を合成した。これらを表16に示した。
フェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)アミン(化合物16−1)
化合物15−1(51mg)のオキシ塩化リン(450μL)懸濁液を還流下4時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンとアニリン(48μL)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、表題化合物(7.8mg)を得た。
アニリンの代わりにアニリン誘導体を用いて、実施例30と同様にして、化合物16−2〜16−4を合成した。これらを表16に示した。
実施例31
2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)アミン(化合物16−5)
化合物15−1(160mg)のオキシ塩化リン(1.4mL)懸濁液を還流下3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を減圧下濃縮し、8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
2−クロロ−6−メチルアニリン(41μL)のテトラヒドロフラン(2.8mL)溶液に、1mol/L ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(720μL)を室温下加え、還流下30分間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合液に8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンのテトラヒドロフラン(5.6mL)懸濁液を加え、還流下1時間撹拌した。室温下冷却後、反応混合液に2−クロロ−6−メチルアニリン(41μL)及び1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(720μL)を加え、還流下1時間撹拌した。室温下、酢酸(4.2mL)を加え、反応混合液を減圧下濃縮した。この残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、表題化合物(43.5mg)を得た。
2−クロロ−6−メチルアニリンの代わりにアニリン誘導体を用い、化合物15−2〜化合物15−8を用いて、実施例31と同様にして、化合物16−6〜化合物16−13を合成した。これらを表16に示した。
2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)アミン(化合物16−5)
化合物15−1(160mg)のオキシ塩化リン(1.4mL)懸濁液を還流下3時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を減圧下濃縮し、8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
2−クロロ−6−メチルアニリン(41μL)のテトラヒドロフラン(2.8mL)溶液に、1mol/L ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(720μL)を室温下加え、還流下30分間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合液に8−クロロ−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンのテトラヒドロフラン(5.6mL)懸濁液を加え、還流下1時間撹拌した。室温下冷却後、反応混合液に2−クロロ−6−メチルアニリン(41μL)及び1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(720μL)を加え、還流下1時間撹拌した。室温下、酢酸(4.2mL)を加え、反応混合液を減圧下濃縮した。この残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、表題化合物(43.5mg)を得た。
2−クロロ−6−メチルアニリンの代わりにアニリン誘導体を用い、化合物15−2〜化合物15−8を用いて、実施例31と同様にして、化合物16−6〜化合物16−13を合成した。これらを表16に示した。
実施例32
3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]フェノール(化合物17−1)
氷冷下、化合物16−7(14mg)の塩化メチレン(1mL)懸濁液に、2mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(29μL)を加え、同条件下30分間撹拌した。室温下、2mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(29μL)を追加し、同条件下2時間撹拌した。反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物(10.6mg)を得た。
化合物16−7の代わりに、化合物16−9,又は化合物16−11を用いて、実施例32と同様にして化合物17−2及び化合物17−6を合成した。これらを表17に示した。
3−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]フェノール(化合物17−1)
氷冷下、化合物16−7(14mg)の塩化メチレン(1mL)懸濁液に、2mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(29μL)を加え、同条件下30分間撹拌した。室温下、2mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(29μL)を追加し、同条件下2時間撹拌した。反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物(10.6mg)を得た。
化合物16−7の代わりに、化合物16−9,又は化合物16−11を用いて、実施例32と同様にして化合物17−2及び化合物17−6を合成した。これらを表17に示した。
実施例33
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]安息香酸エチル(化合物17−3)及び
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド(化合物17−4)
化合物16−10(141mg)に41%塩化水素/エタノール溶液(6.0mL)を加え、17.5時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、不溶物を濾取し酢酸エチルで洗浄して表題化合物(化合物17−3)(144mg)を得た。
濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物(化合物17−4)(19mg)を得た。
これらを表17に示した。
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]安息香酸エチル(化合物17−3)及び
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]ベンズアミド(化合物17−4)
化合物16−10(141mg)に41%塩化水素/エタノール溶液(6.0mL)を加え、17.5時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、不溶物を濾取し酢酸エチルで洗浄して表題化合物(化合物17−3)(144mg)を得た。
濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物(化合物17−4)(19mg)を得た。
これらを表17に示した。
実施例34
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]安息香酸(化合物17−5)
化合物17−3(139mg)のエタノール(3.4mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.71mL)を加え、還流下37時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に1mol/L塩酸(1.71mL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(136mg)を得た。これを表17に示した。
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]安息香酸(化合物17−5)
化合物17−3(139mg)のエタノール(3.4mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.71mL)を加え、還流下37時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に1mol/L塩酸(1.71mL)を加え、析出物を濾取し表題化合物(136mg)を得た。これを表17に示した。
実施例35
2−クロロ−6−メチルフェニル−{6−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物18−1)
化合物17−1(10mg)、2−モルホリン−4−イルエタノール(14μL)、及びトリフェニルホスフィン(14mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(23μL)を氷冷下加え、室温で92時間撹拌した。反応混合液にトリフェニルホスフィン(14mg)及びアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(23μL)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(5.3mg)を得た。
2−モルホリン−4−イルエタノールの代わりに対応するアルコールを用い、化合物17−1又は17−2を用いて、実施例35と同様にして、化合物18−2〜化合物18−4を合成した。これらを表18に示した。
2−クロロ−6−メチルフェニル−{6−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン(化合物18−1)
化合物17−1(10mg)、2−モルホリン−4−イルエタノール(14μL)、及びトリフェニルホスフィン(14mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(23μL)を氷冷下加え、室温で92時間撹拌した。反応混合液にトリフェニルホスフィン(14mg)及びアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(23μL)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物(5.3mg)を得た。
2−モルホリン−4−イルエタノールの代わりに対応するアルコールを用い、化合物17−1又は17−2を用いて、実施例35と同様にして、化合物18−2〜化合物18−4を合成した。これらを表18に示した。
実施例36
{4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン(化合物19−1)
化合物17−5(21mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、モルホリン(5.8μL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(11mg)、及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13mg)を加え、室温下13時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(11mg)を得た。
モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例36と同様にして、化合物19−2〜化合物19−5を合成した。これらを表19に示した。
{4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]フェニル}モルホリン−4−イルメタノン(化合物19−1)
化合物17−5(21mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、モルホリン(5.8μL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(11mg)、及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13mg)を加え、室温下13時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物(11mg)を得た。
モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例36と同様にして、化合物19−2〜化合物19−5を合成した。これらを表19に示した。
実施例37
2−クロロ−6−ジメチルフェニル−[6−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物20−1)
化合物16−6(24mg)、モルホリン(6μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(7mg)及び(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(27mg)のトルエン懸濁液をアルゴン雰囲気下、100℃で13時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(RP−18 WF254、展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(0.4mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.15-3.25(4H, m), 3.80-3.90(4H, m), 6.85-7.00(2H, m), 7.05-7.40(5H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.76(1H, s), 8.10(1H, s)
2−クロロ−6−ジメチルフェニル−[6−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン(化合物20−1)
化合物16−6(24mg)、モルホリン(6μL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(7mg)及び(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(27mg)のトルエン懸濁液をアルゴン雰囲気下、100℃で13時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(RP−18 WF254、展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(0.4mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.15-3.25(4H, m), 3.80-3.90(4H, m), 6.85-7.00(2H, m), 7.05-7.40(5H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.76(1H, s), 8.10(1H, s)
実施例38
8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−3−カルボアルデヒド(化合物20−2)
工程1
2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル
化合物16−5(34mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(121μL)、ジ−tert−ブチルカルボナート(32mg)、及び4−ジメチルアミノピリジン(6.6mg)を加え、75℃で2時間撹拌した。室温下冷却後、反応混合液にジ−tert−ブチルカルボナート(11mg)を加え、75℃で1時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(19.2mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.49(9H, s), 2.31(3H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.65-7.70(2H, m), 7.71(1H, s), 8.08(1H, d, J=0.6Hz), 8.24(1H, s)
工程2
2−クロロ−6−メチルフェニル−(3−ホルミル−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(14μL)のテトラヒドロフラン(1.3mL)溶液に、−78℃で2.64mol/L−n−ブチルリチウム(ヘキサン溶液)(26μL)を加えた。0℃で15分間撹拌し、−78℃に冷却後、反応混合液に2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.5mg)のテトラヒドロフラン(250μL)溶液を加え、同条件下15分間撹拌した。この反応混合液に、N,N−ジメチルホルムアミド(16μL)を加え、同条件下30分間及び室温下20分間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)にて精製し、2−クロロ−6−メチルフェニル−(3−ホルミル−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.5mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.50(9H, s), 2.35(3H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.30-7.45(4H, m), 7.70-7.80(2H, m), 7.95-8.00(1H, m), 9.58(1H, d, J=0.6Hz), 10.11(1H, s)
工程3
8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−3−カルボアルデヒド
2−クロロ−6−メチルフェニル−(3−ホルミル−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.5mg)を、30%トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液(1.0mL)に溶解し、室温下30分間撹拌した。反応混合液を、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)にて精製し、表題化合物(6.5mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.29(3H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(2H, m), 8.27(1H, brs), 9.04(1H, s), 9.81(1H, s), 10.02(1H, s)
8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−3−カルボアルデヒド(化合物20−2)
工程1
2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル
化合物16−5(34mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、1mol/Lナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(121μL)、ジ−tert−ブチルカルボナート(32mg)、及び4−ジメチルアミノピリジン(6.6mg)を加え、75℃で2時間撹拌した。室温下冷却後、反応混合液にジ−tert−ブチルカルボナート(11mg)を加え、75℃で1時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/1)にて精製し、2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(19.2mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.49(9H, s), 2.31(3H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.65-7.70(2H, m), 7.71(1H, s), 8.08(1H, d, J=0.6Hz), 8.24(1H, s)
工程2
2−クロロ−6−メチルフェニル−(3−ホルミル−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(14μL)のテトラヒドロフラン(1.3mL)溶液に、−78℃で2.64mol/L−n−ブチルリチウム(ヘキサン溶液)(26μL)を加えた。0℃で15分間撹拌し、−78℃に冷却後、反応混合液に2−クロロ−6−メチルフェニル−(6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(18.5mg)のテトラヒドロフラン(250μL)溶液を加え、同条件下15分間撹拌した。この反応混合液に、N,N−ジメチルホルムアミド(16μL)を加え、同条件下30分間及び室温下20分間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)にて精製し、2−クロロ−6−メチルフェニル−(3−ホルミル−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.5mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:1.50(9H, s), 2.35(3H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.30-7.45(4H, m), 7.70-7.80(2H, m), 7.95-8.00(1H, m), 9.58(1H, d, J=0.6Hz), 10.11(1H, s)
工程3
8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−3−カルボアルデヒド
2−クロロ−6−メチルフェニル−(3−ホルミル−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)カルバミン酸tert−ブチル(8.5mg)を、30%トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液(1.0mL)に溶解し、室温下30分間撹拌した。反応混合液を、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=2/3)にて精製し、表題化合物(6.5mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:2.29(3H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(2H, m), 8.27(1H, brs), 9.04(1H, s), 9.81(1H, s), 10.02(1H, s)
実施例39
[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−3−イル]メタノール(化合物20−3)
化合物20−2(3.6mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(2.1mg)及びメタノール(0.1mL)を加え、室温下45分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(0.3mg)を得た.
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.17(1H, s), 2.36(3H, s), 5.07(2H, s), 6.95-7.15(1H, m), 7.15-7.50(7H, m), 7.75-7.90(2H, m), 7.96(1H, d, J=0.6Hz)
[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)−6−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−3−イル]メタノール(化合物20−3)
化合物20−2(3.6mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(2.1mg)及びメタノール(0.1mL)を加え、室温下45分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製し、表題化合物(0.3mg)を得た.
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:2.17(1H, s), 2.36(3H, s), 5.07(2H, s), 6.95-7.15(1H, m), 7.15-7.50(7H, m), 7.75-7.90(2H, m), 7.96(1H, d, J=0.6Hz)
試験例1
c-src チロシンキナーゼ阻害作用試験
1) c-srcタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトc-srcのキナーゼドメイン(SER251-PHE523)は、ヒト胎盤cDNAから、PCR(polymerase chain reaction)法を用いて、pET-19b発現ベクター(Novagen社)のNdeおよびXhoI部位へクローニングした。更に、このヒトc-srcキナーゼドメインを、その5’末端にpET-19bのHisタグの遺伝子を結合した形で、BAC-TO-BAC(登録商標)バキュロウイルス発現システム(GIBCO BRL社)に含まれるベクターpFASTBAC1に組み込んだ。このプラスミドDNAをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルDH10BACに形質導入し、組み換えウイルスのDNAを作製した。さらに組み換えウイルスのDNAをSf-9細胞(Invitrogen社)にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス(培養上清)を得た。
この組み換えウイルスを感染させたHigh Five(登録商標)昆虫細胞(Invitrogen社)を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALON(登録商標)メタルアフィニティーレジン(CLONTECH社)と混合し、レジンにc-srcキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでc-srcキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を溶出した。
c-src チロシンキナーゼ阻害作用試験
1) c-srcタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトc-srcのキナーゼドメイン(SER251-PHE523)は、ヒト胎盤cDNAから、PCR(polymerase chain reaction)法を用いて、pET-19b発現ベクター(Novagen社)のNdeおよびXhoI部位へクローニングした。更に、このヒトc-srcキナーゼドメインを、その5’末端にpET-19bのHisタグの遺伝子を結合した形で、BAC-TO-BAC(登録商標)バキュロウイルス発現システム(GIBCO BRL社)に含まれるベクターpFASTBAC1に組み込んだ。このプラスミドDNAをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルDH10BACに形質導入し、組み換えウイルスのDNAを作製した。さらに組み換えウイルスのDNAをSf-9細胞(Invitrogen社)にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス(培養上清)を得た。
この組み換えウイルスを感染させたHigh Five(登録商標)昆虫細胞(Invitrogen社)を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALON(登録商標)メタルアフィニティーレジン(CLONTECH社)と混合し、レジンにc-srcキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでc-srcキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を溶出した。
2) c-srcチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のc-src阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。10nmol/L c-srcキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を0.1mol/L HEPES緩衝液(pH7.6、20mmol/L MgCl2、2.5mmol/Lホスホエノールピルベート、0.2mmol/L NADH、150μg/mLピルベートキナーゼ、50μg/mLラクテートデヒドロゲナーゼ、0.5mmol/L c-srcペプチド)中で30℃、10分間静置した。c-srcペプチド(アミノ酸配列: AEEEIYGEFEAKKKK)は、c-srcチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、50μmol/LのATP添加で開始し、30℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの340nm の吸収減少量(速度V(mOD/min))を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V(mOD/min)を酵素速度解析ソフトウェアーPlate Ki(Bio Kin,Ltd.)に入力し、Ki値を算出した。これらの結果を表20に示した。
被験化合物のc-src阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。10nmol/L c-srcキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を0.1mol/L HEPES緩衝液(pH7.6、20mmol/L MgCl2、2.5mmol/Lホスホエノールピルベート、0.2mmol/L NADH、150μg/mLピルベートキナーゼ、50μg/mLラクテートデヒドロゲナーゼ、0.5mmol/L c-srcペプチド)中で30℃、10分間静置した。c-srcペプチド(アミノ酸配列: AEEEIYGEFEAKKKK)は、c-srcチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、50μmol/LのATP添加で開始し、30℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの340nm の吸収減少量(速度V(mOD/min))を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V(mOD/min)を酵素速度解析ソフトウェアーPlate Ki(Bio Kin,Ltd.)に入力し、Ki値を算出した。これらの結果を表20に示した。
試験例2
Lck チロシンキナーゼ阻害作用試験
1) Lckタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトLckのキナーゼドメイン(Gln225-Pro509)は、ヒト脾臓Marathon-Ready(登録商標)cDNA(CLONTECH社)から、PCR法を用いて、pET-19b発現ベクター(Novagen社)のNdeおよびXhoI部位へクローニングした。更に、このヒトLckキナーゼドメインを、その5’末端にpET-19bのHisタグの遺伝子を結合した形で、BAC-TO-BAC(登録商標)バキュロウイルス発現システム(GIBCO BRL社)に含まれるベクターpFASTBAC1に組み込んだ。このプラスミドDNAをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルDH10BACに形質導入し、組み換えウイルスのDNAを作製した。さらに組み換えウイルスのDNAをSf-9細胞(Invitrogen社)にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス(培養上清)を得た。
この組み換えウイルスを感染させたHigh Five(登録商標)昆虫細胞(Invitrogen社)を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALON(登録商標)メタルアフィニティーレジン(CLONTECH社)と混合し、レジンにLckキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでLckキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を溶出した。
Lck チロシンキナーゼ阻害作用試験
1) Lckタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトLckのキナーゼドメイン(Gln225-Pro509)は、ヒト脾臓Marathon-Ready(登録商標)cDNA(CLONTECH社)から、PCR法を用いて、pET-19b発現ベクター(Novagen社)のNdeおよびXhoI部位へクローニングした。更に、このヒトLckキナーゼドメインを、その5’末端にpET-19bのHisタグの遺伝子を結合した形で、BAC-TO-BAC(登録商標)バキュロウイルス発現システム(GIBCO BRL社)に含まれるベクターpFASTBAC1に組み込んだ。このプラスミドDNAをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルDH10BACに形質導入し、組み換えウイルスのDNAを作製した。さらに組み換えウイルスのDNAをSf-9細胞(Invitrogen社)にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス(培養上清)を得た。
この組み換えウイルスを感染させたHigh Five(登録商標)昆虫細胞(Invitrogen社)を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALON(登録商標)メタルアフィニティーレジン(CLONTECH社)と混合し、レジンにLckキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでLckキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を溶出した。
2) Lckチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のLck阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。10nmol/L Lckキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を0.1mol/L HEPES緩衝液(pH7.6、20mmol/L MgCl2、2.5mmol/Lホスホエノールピルベート、0.2mmol/L NADH、150μg/mLピルベートキナーゼ、50μg/mLラクテートデヒドロゲナーゼ、0.5mmol/L c-srcペプチド)中で30℃、10分間静置した。c-srcペプチド(アミノ酸配列: AEEEIYGEFEAKKKK)は、Lckチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、50μmol/LのATP添加で開始し、30℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの340nm の吸収減少量(速度V(mOD/min))を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V(mOD/min)を酵素速度解析ソフトウェアーPlate Ki(Bio Kin,Ltd.)に入力し、Ki値を算出した。これらの結果を表21に示した。
被験化合物のLck阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。10nmol/L Lckキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を0.1mol/L HEPES緩衝液(pH7.6、20mmol/L MgCl2、2.5mmol/Lホスホエノールピルベート、0.2mmol/L NADH、150μg/mLピルベートキナーゼ、50μg/mLラクテートデヒドロゲナーゼ、0.5mmol/L c-srcペプチド)中で30℃、10分間静置した。c-srcペプチド(アミノ酸配列: AEEEIYGEFEAKKKK)は、Lckチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、50μmol/LのATP添加で開始し、30℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの340nm の吸収減少量(速度V(mOD/min))を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V(mOD/min)を酵素速度解析ソフトウェアーPlate Ki(Bio Kin,Ltd.)に入力し、Ki値を算出した。これらの結果を表21に示した。
本発明の化合物は、優れたプロテインチロシンキナーゼ阻害作用を有するのでプロテインチロシンキナーゼの異常に由来する疾患の治療または予防剤として有用であり、特に癌、骨疾患(例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎など)、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮、T細胞が関与する疾患(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応など)の治療または予防薬として好適である。
Claims (19)
- 一般式(I):
R1は、水素原子または低級アルキル基であり;
R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アシル基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、以下のa)〜e):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)非置換もしくはX1、X2およびX3からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、または
e)ヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、以下のa)〜m):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)ハロ低級アルキル基、
d)ヒドロキシ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)ハロ低級アルコキシ基、
g)水酸基、
h)−OP(O)(OR6)2、
i)ニトロ基、
j)−A1−NR7R8、
k)−A2−R9、
l)−O−A3−R10、または
m)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5は、以下のa)〜c):
a)非置換もしくはX4、X5およびX6からなる群から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、
b)ヘテロアリール基、または
c)アラルキル基であり、
ここで、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはX4、X5およびX6のうち2つが隣接する場合、それらが結合して−(CH2)n−を形成し、ここで、nは、3〜5の整数を表し;
R6は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、
c)以下からなる群:水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9は、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−C(O)NR7R8であり;
R10は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−C(O)NR7R8、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A2は、結合、C1−6アルキレン基またはC2−6アルケニレン基であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。 - R1が、水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R2が、水素原子である、請求項2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R3およびR4の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくは
X1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、ここで、X1、X2およびX3が請求項1で定義された通りである、請求項3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R3およびR4の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくは
X1、X2およびX3からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、X1、X2およびX3が、それぞれ独立して、以下のa)〜h):
a)ハロゲン原子、
b)低級アルキル基、
c)低級アルコキシ基、
d)水酸基、
e)−A1−NR7R8、
f)R9、
g)−O−A3−R10、または
h)−O−A4−O−A5−R11であり;
R5が、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
R7およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R9が、−C(O)NR7R8であり;
R10が、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1が、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A3が、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5が、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である、請求項3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式(II):
R5は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
X10は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり;
X20は、以下のa)〜d):
a)−A1−NR7R8、
b)−C(O)NR7R8、
c)−O−A3−R10、または
d)−O−A4−O−A5−R11であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R10は、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式(III):
R5は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される1〜3個の基で置換されるフェニル基であり;
X10は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり;
X20は、以下のa)〜d):
a)−A1−NR7R8、
b)−C(O)NR7R8、
c)−O−A3−R10、または
d)−O−A4−O−A5−R11であり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)低級アルキル基、または
c)以下からなる群:アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはR7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し;
R10は、−NR7R8またはヘテロシクリル基であり;
R11は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり;
A1は、結合またはC1−6アルキレン基であり;
A3は、C1−6アルキレン基であり;
A4およびA5は、それぞれ独立して、C2−4アルキレン基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 以下からなる群:
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン;
{5−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}−2,6−ジメチルフェニルアミン;
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン;
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン;
2,6−ジメチルフェニル−{5−[3−(1−メチルピペリジン−3−イルメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン;
N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[8−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−5−イル]ベンズアミド;
2,6−ジメチルフェニル−{5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン;
[5−(4−ジメチルアミノメチルフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル)]−2,6−ジメチルフェニルアミン;
2,6−ジメチルフェニル−{5−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)チオフェン−2−イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル}アミン2塩酸塩;
2,6−ジメチルフェニル−[5−(5−ピロリジン−1−イルメチルチオフェン−2
−イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン塩酸塩;
2−クロロ−6−メチルフェニル−[6−(2−メトキシフェニル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−8−イル]アミン;および
4−[8−(2−クロロ−6−メチルフェニルアミノ)イミダゾ[1,5-a]ピラジン−6−イル]−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、癌である、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、骨粗しょう症、パジェット病、高カルシウム血症または変形性関節炎である、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞または脳血管攣縮である、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、T細胞関連疾患である、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 前記T細胞関連疾患が、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応である、請求項14に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼが、Srcファミリーキナーゼである、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼが、Srcである、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 前記プロテインチロシンキナーゼが、Lckである、請求項10に記載の治療または予防剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患用剤、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬およびT細胞関連疾患治療薬から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬。
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