CN105073115A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和cyp3a4抑制剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明提供了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂例如1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与CYP3A4抑制剂的组合。本发明还提供的是通过施用布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂例如1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与CYP3A4抑制剂的组合来治疗癌症和自身免疫障碍的方法。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合

相关的申请

本申请要求2013年3月14日提交的标题为“COMBINATIONSOFBRUTON’STYROSINEKINASEINHIBITORSANDCYP3A4INHIBITORS(布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合)”的美国临时专利申请no.61/784,119的权益，将该专利申请以引用的方式全文并入本文。

背景技术

布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和天然杀伤细胞外的所有造血细胞中表达的关键信号传导酶。Btk在B细胞信号传导途径中起着不可或缺的作用，该途径将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游的细胞内响应联系起来。

Btk为B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。此外，Btk在多种其他造血细胞信号传导途径中发挥作用，例如巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中的IgE受体信号传导、B系淋巴细胞中Fas/APO-1凋亡信号传导的抑制以及胶原刺激的血小板聚集。

1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮根据其IUPAC名称也称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或2-丙烯-1-酮,1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-，并且具有USAN名称依鲁替尼(Ibrutinib)。给予依鲁替尼的各个名称在本文中可互换使用。

发明内容

在某些实施例中，本文所公开的是药物组合物，该药物组合物包含：(a)治疗有效量的依鲁替尼；(b)CYP3A4抑制剂；和(c)药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；***→3-OH；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；奎尼丁→3-OH；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量为约40mg。在一些实施例中，该药物组合物是联合剂型。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的Cmax增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该组合物对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，该药物组合物还包含：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。在一些实施例中，该药物组合物还包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含***和来那度胺。

在某些实施例中，本文公开的是包含治疗有效量的依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的药物组合。在一些实施例中，该组合是联合剂型。在一些实施例中，该组合是独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行(concurrently)施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；***→3-OH；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；奎尼丁→3-OH；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；维拉帕米；特拉匹韦；醋竹桃霉素；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量为约40mg。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的Cmax增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，该药物组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，该药物组合包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该药物组合对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，该药物组合还包含：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。在一些实施例中，该药物组合还包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合还包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合还包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合还包含环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合还包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合还包含***和来那度胺。

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗B细胞增殖性障碍的方法，该方法包括施用如下的组合：(a)治疗有效量的依鲁替尼；和(b)CYP3A4抑制剂。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍为滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍为急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性淋巴瘤。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍为复发性或顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或顽固性套细胞淋巴瘤、复发性或顽固性滤泡性淋巴瘤、复发性或顽固性CLL、复发性或顽固性SLL、复发性或顽固性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，B细胞增殖性障碍为高危CLL或高危SLL。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；***→3-OH；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；奎尼丁→3-OH；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量为约40mg。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的Cmax增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，该量的CYP3A4抑制剂可有效地增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，该方法包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法包括的药物组合对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为联合剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行(concurrently)施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的***和来那度胺。

附图说明

图1.示出了当依鲁替尼单独施用(第1天)或与酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合施用(第7天)时依鲁替尼的平均血浆浓度的72小时时间曲线。

图2.示出了当依鲁替尼单独施用(第1天)或与酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合施用(第7天)时依鲁替尼的平均血浆浓度的24小时时间曲线。

图3.示出了当依鲁替尼单独施用(第1天)或与酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合施用(第7天)时PCI-45227(依鲁替尼的代谢物)的平均血浆浓度的72小时时间曲线。

图4.示出了当依鲁替尼单独施用(第1天)或与酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合施用(第7天)时PCI-45227的平均血浆浓度的24小时时间曲线。

图5.示出了通过治疗和受试者进行剂量归一化的依鲁替尼的Cmax。

图6.示出了通过治疗和受试者进行剂量归一化的PCI-45227的Cmax。

图7.示出了通过治疗和受试者进行剂量归一化的依鲁替尼的AUClast。

图8.示出了通过治疗和受试者进行剂量归一化的PCI-45227的AUClast。

图9.示出了当依鲁替尼以进食状态施用、单独施用或与葡萄柚汁(CYP3A4抑制剂)联合施用时依鲁替尼的平均血浆浓度的24小时时间曲线。

图10.示出了当依鲁替尼单独施用(第1天)或与利福平(CYP3A4诱导剂)联合施用(第11天)时依鲁替尼的平均血浆浓度的24小时时间曲线。

图11.示出了在依鲁替尼与酮康唑、葡萄柚汁和利福平一起口服后AUC相对于基线表观清除率的变化。

具体实施方式

小分子Btk抑制剂(如依鲁替尼)可用于降低受造血谱系的许多细胞类型影响或影响造血谱系的许多细胞类型的多种疾病的风险或用于治疗该类疾病，这类疾病包括例如自身免疫疾病、异种免疫病症或疾病、炎性疾病、癌症(例如B细胞增殖性障碍)和血栓栓塞性障碍。

某些术语

除非另外定义，否则本文所用的技术和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。应当理解，上面的大致描述和下面的详细描述仅仅是示例性的和解释性的并且不限制要求保护的任何主题。在本专利申请中，单数的使用包括复数，除非另有具体说明。必须注意的是，如本说明书及随附的权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个指代物，除非上下文另外明确指示。在本专利申请中，使用“或”意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括”以及其他形式，如“包含”的使用不是限制性的。

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如本文所用的，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”或“药用的”意指对受治疗的受试者的一般健康不具有持久的有害影响，或者不会消除所述化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的。

“生物利用度”是指所给予的依鲁替尼中被递送至被研究的动物或人的体循环中的百分比。当静脉内施用时药物的总暴露(AUC(0-∞))通常定义为100％的生物利用度(F％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比当口服药物组合物时依鲁替尼被吸收进体循环内的程度。

“血浆浓度”是指受试者血液的血浆成分中的依鲁替尼浓度。应当理解，由于代谢方面的可变性和/或可能的与其他治疗剂的相互作用，依鲁替尼的血浆浓度可在受试者之间显著波动。根据本文所公开的一个实施例，依鲁替尼的血液或血浆浓度可在受试者之间波动。同样，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))之类的值可在受试者之间波动。由于该可变性，构成“治疗有效量”的依鲁替尼所需的量可在受试者之间波动。

如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖施用所选择的多种治疗剂给单个患者，并且旨在包括其中通过相同的或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用多种治疗剂的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用了足够量的治疗剂或化合物，其将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。该结果可以是病征、症状、或病因的减轻和/或缓解，或者是任何其他所需的生物***变更。例如，治疗用途的“有效量”是指组合物可以提供临床上显著的疾病症状降低而无过度的不利副作用所需的量，所述组合物包含本文所公开的化合物。任何个案中的恰当“有效量”可使用诸如剂量递增研究之类的技术测定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。“有效量”的本文所公开的化合物为可有效实现所需的药理学效果或治疗改善而无过度的不利副作用的量。应当理解，取决于依鲁替尼代谢的变化、受试者的年龄、体重、一般状况、受治疗的病症、受治疗的病症的严重程度以及处方医生的判断，“有效量”或“治疗有效量”可在受试者之间波动。仅作为例子，治疗有效量可通过常规的实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定。

术语“增强”或“增强的”意指在效力或持续时间方面增加或延长所需的效果。举个例子来说，“增强”治疗剂的效果是指在疾病、障碍或病症的治疗期间增加或延长(在效力或持续时间方面)治疗剂的效果的能力。如本文所用，“增强-有效量”是指足以增强治疗剂在治疗疾病、障碍或病症中的效果的量。当用于患者中时，有效用于该用途的量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和进程、先前的疗法、患者的健康状况和对药物的响应以及治疗医生的判断。

术语“受试者”、“患者”和“个体”可互换使用。如本文所用，它们是指动物。仅作为例子，受试者可以是(但不限于)哺乳动物，包括但不限于人。该术语不要求医学专业人员的监管(无论是连续的还是间断的)。

如本文所用，术语“治疗”包括缓解、消除或改善疾病或病症症状、预防额外的症状、改善或预防症状的根本代谢原因、抑制该疾病或病症，例如阻滞该疾病或病症的发展、减轻该疾病或病症、引起该疾病或病症的消退、减轻由该疾病或病症引起的状况或者终止该疾病或病症的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。

如本文所用，IC50是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其在测量响应(如对Btk的抑制)的测定法中，实现最大响应的50％抑制。

如本文所用，EC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引起的剂量依赖性响应是特定测试化合物诱导、引起或加强的特定响应的最大表现的50％。

包括依鲁替尼及其药学上可接受的盐在内的Btk抑制剂化合物

本文所述的Btk抑制剂化合物对Btk和在与Btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性。Btk抑制剂化合物可与Btk的Cys481形成共价键(例如，经由迈克尔反应(Michaelreaction))。

在一些实施例中，Btk抑制剂为AVL-263(阿维拉治疗公司(AvilaTherapeutics)/新基公司(CelgeneCorporation))、AVL-292(阿维拉治疗公司/新基公司)、AVL-291(阿维拉治疗公司/新基公司)、BMS-488516(百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb))、BMS-509744(百时美施贵宝公司)、CGI-1746(CGI制药公司(CGIPharma)/吉利德科学公司(GileadSciences))、CTA-056、GDC-0834(基因泰克公司(Genentech))、HY-11066(还有CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(小野制药株式会社(OnoPharmaceuticalCo.,Ltd.))、ONO-WG37(小野制药株式会社)、PLS-123(北京大学)、RN486(罗氏公司(Hoffmann-LaRoche))或HM71224(韩美药品有限公司(HanmiPharmaceuticalCompanyLimited))。

在一些实施例中，Btk抑制剂为4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹噁啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫烷基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744,HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫代)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)。

在一些实施例中，Btk抑制剂为：

在一些实施例中，Btk抑制剂为依鲁替尼。“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“2-丙烯-1-酮，1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-“或依鲁替尼或任何其他合适的名称是指具有如下结构的化合物：

PCI-45227(依鲁替尼的代谢物)是指1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮。

各种各样的药学上可接受的盐由依鲁替尼形成并且包括：

–通过使依鲁替尼与有机酸反应而形成的酸加成盐，该有机酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等；

–通过使依鲁替尼与无机酸反应而形成的酸加成盐，该无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等等。

关于依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”是指依鲁替尼的盐，该盐不会引起对施用了该盐的哺乳动物的明显刺激，并且不实质上消除该化合物的生物活性和特性。

应当理解，所谓药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在产品形成或分离的过程中与药学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等形成。在一个方面，溶剂化物使用(但限于)3类溶剂形成。溶剂的类别在(例如)InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(人用药品注册技术要求国际协调会议)(ICH)，“Impurities:GuidelinesforResidualSolvents(杂质：残留溶剂的指导原则)，Q3C(R3)，(2005年11月)中定义。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施例中，在本文所述的方法期间便利地制备或形成依鲁替尼或其可药用的盐的溶剂化物。在一些实施例中，依鲁替尼的溶剂化物是无水的。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在并且是无水的。

在其他实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以多种形式制备，包括但不限于无定形相、晶体形式、研磨形式和纳米粒子形式制备。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形且无水的。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是晶体。在一些实施例中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是晶体且是无水的。

在一些实施例中，如美国专利no.7,514,444中所述制备依鲁替尼。

与CYP3A抑制剂的组合

在某些实施例中，本文所公开的是包含Btk抑制剂化合物和CYP3A抑制剂的药物组合。

在某些实施例中，本文还公开的是包含依鲁替尼和CYP3A抑制剂的药物组合。

细胞色素P4503A(缩写为CYP3A)为细胞色素P450混合功能氧化酶***的成员。CYP3A基因座包括细胞色素P450基因超家族的3A亚家族的所有已知的成员。这些基因编码单加氧酶，该酶催化涉及药物代谢及胆固醇、类固醇和其他脂类的合成的许多反应。CYP3A簇由四个基因：CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43组成。

细胞色素P450酶修饰多种底物，包括羟基化、环氧化、芳烃氧化、杂原子氧化、N-和O-去烷基化、醛氧化和脱氢。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A抑制剂并行(例如同时、基本上同时或在相同的治疗方案内)或依次共同施用。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A抑制剂以独立的剂型共同施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A抑制剂以联合剂型共同施用。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A抑制剂的共同施用可增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A抑制剂的共同施用可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A抑制剂的共同施用可增加依鲁替尼的AUC。

如本文所公开的，在一些实施例中，CYP3A抑制剂为CYP3A4抑制剂。在一些实施例中，CYP3A抑制剂为CYP3A5抑制剂。在一些实施例中，CYP3A抑制剂为CYP3A7抑制剂。在一些实施例中，CYP3A抑制剂为CYP3A43抑制剂。

与CYP3A4抑制剂的组合

在某些实施例中，本文所公开的是包含Btk抑制剂化合物和CYP3A4抑制剂的药物组合。

在某些实施例中，本文还公开的是包含依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的药物组合。

细胞色素P4503A4(缩写为CYP3A4)(EC1.14.13.97)为细胞色素P450混合功能氧化酶***的成员。细胞色素P450蛋白为催化涉及药物代谢的许多反应的单加氧酶。CYP3A4由CYP3A4基因编码。该基因是染色体7q21.1上的细胞色素P450基因簇的一部分。CYP3A4涉及各种各样的底物例如依鲁替尼的氧化。

细胞色素P450酶修饰多种底物，包括羟基化、环氧化、芳烃氧化、杂原子氧化、N-和O-去烷基化、醛氧化和脱氢。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行(例如同时、基本上同时或在相同的治疗方案内)或依次共同施用。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂以独立的剂型共同施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂以联合剂型共同施用。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可增加依鲁替尼的AUC。

在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约20倍至约40倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约25倍至约35倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约20倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约21倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约22倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约23倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约24倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约25倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约26倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约27倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约28倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约29倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约30倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约31倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约32倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约33倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约34倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约35倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约36倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约37倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约38倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约39倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的Cmax增加约40倍。

在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约15倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约2倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约3倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约4倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约5倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约6倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约7倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约8倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约9倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约10倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约11倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约12倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约13倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约14倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约15倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约16倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约17倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约18倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约19倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约20倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约21倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约22倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约23倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约24倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约25倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约26倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约27倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约28倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约29倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约30倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约31倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约32倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约33倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约34倍。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用可将依鲁替尼的AUC增加约35倍。

在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的共同施用对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。

在一些实施例中，当与CYP3A4抑制剂联合施用时，依鲁替尼的日剂量为约10mg至约100mg。在一些实施例中，当与CYP3A4抑制剂联合施用时，依鲁替尼的日剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，当与CYP3A4抑制剂联合施用时，依鲁替尼的日剂量为约40mg至约70mg。在一些实施例中，当与CYP3A4抑制剂联合施用时，依鲁替尼的日剂量为约40mg。

CYP3A4抑制剂的任何合适日剂量均考虑与本文所公开的组合物、剂型和方法一起使用。CYP3A4抑制剂的日剂量取决于多种因素，该日剂量的确定在本领域技术人员的技术之内。例如，CYP3A4抑制剂的日剂量取决于CYP3A4抑制剂的强度。弱CYP3A4抑制剂(例如西咪替丁)将需要比中等CYP3A4抑制剂(例如红霉素、葡萄柚汁、维拉帕米、地尔硫)高的日剂量，而中等CYP3A4抑制剂将需要比强CYP3A4抑制剂(例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、萘法唑酮)高的日剂量。

示例性的CYP3A4抑制剂

在一些实施例中，依鲁替尼与抗心律不齐剂、抗组胺剂、唑类抗真菌剂、苯并二氮杂钙通道阻滞剂、HIV抗病毒剂、HMGCoA还原酶抑制剂、大环内酯类抗生素、促动力剂、蛋白酶抑制剂或它们的任何组合共同施用。

在一些实施例中，依鲁替尼与阿普***、胺碘酮、氨氯地平、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿伐他汀、波西普韦、丁螺环酮、氯霉素、氯苯那敏、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、克拉霉素、可比西他(GS-9350)、可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物、环孢菌素、地拉韦啶、***→3-OH、二乙基二硫代氨基甲酸盐、地尔硫红霉素、非洛地平、氟康唑、氟伏沙明、孕二烯酮、格列卫、葡萄柚汁、氟哌啶醇、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、***、咪拉地尔、咪达***、米非司酮、萘法唑酮、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、诺氟沙星、诺氟西汀、哌咪清、奎宁、奎尼丁→3-OH、利托那韦、沙奎那韦、西地那非、辛伐他汀、杨桃、他克莫司(FK506)、他莫昔芬、特拉匹韦、泰利霉素、曲唑酮、***仑、维拉帕米、特拉匹韦、醋竹桃霉素、长春新碱、伏立康唑或它们的任何组合共同施用。在一些实施例中，依鲁替尼与可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物共同施用。在一些实施例中，依鲁替尼与酮康唑共同施用。在一些实施例中，依鲁替尼与利托那韦共同施用。

***→3-OH是指3-羟基***，奎尼丁→3-OH是指3-羟基奎尼丁。

任何合适的CYP3A4抑制剂均考虑与本文所公开的组合物、剂型和方法一起使用。CYP3A4抑制剂的选择取决于多种因素，并且CYP3A4抑制剂的选择在本领域技术人员的技术内。例如，要考虑的因素包括所需的依鲁替尼日剂量降低、CYP3A4抑制剂的任何另外的药物相互作用以及CYP3A4抑制剂可服用的时长。在某些情况下，CYP3A4抑制剂为可长期例如慢性服用的CYP3A4抑制剂。

在某些实施例中，本文所公开的是增加依鲁替尼的Cmax的方法，包括共同施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。

在某些实施例中，本文所公开的是增加依鲁替尼的AUC的方法，包括施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。

使用方法

B细胞增殖性障碍

在一些实施例中为在对其有需要的个体中治疗癌症的方法，包括施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在一些实施例中为在对其有需要的个体中治疗癌症的方法，包括施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，该癌症为B细胞增殖性障碍。在一些实施例中，该癌症为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施例中，该癌症为滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，该癌症为急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性淋巴瘤。在一些实施例中，该癌症为复发性或顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或顽固性套细胞淋巴瘤、复发性或顽固性滤泡性淋巴瘤、复发性或顽固性CLL、复发性或顽固性SLL、复发性或顽固性多发性骨髓瘤。在一些实施例中，该癌症为高危CLL或高危SLL。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；3-羟基***；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；3-羟基奎尼丁；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为联合剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该方法还包含共同施用的***和来那度胺。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。

B细胞增殖性障碍(BCPD)是血液的肿瘤并且尤其涵盖非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。BCPD可发源于淋巴组织中(如在淋巴瘤的情形中)或发源于骨髓中(如在白血病和骨髓瘤的情形中)，并且它们全部涉及淋巴细胞或白血细胞的不受控生长。存在BCPD的许多亚型，例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。BCPD的病程和治疗取决于BCPD亚型；然而，即使在每种亚型中，临床表现、形态外观以及对疗法的响应是多样化的。

恶性淋巴瘤为主要存在于淋巴组织内的细胞的瘤性转化。两组恶性淋巴瘤为霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。这两类淋巴瘤均浸润网状内皮组织。然而，它们在赘生性细胞起源、疾病位点、***性症状的存在以及对治疗的响应方面不同(Freedman等人，“Non-Hodgkin'sLymphomas”第134章，CancerMedicine(《癌症医学》)，(美国癌症协会的批准出版物)，BC戴克出版公司(B.C.DeckerInc.)，安大略省汉密尔顿市(Hamilton,Ontario),2003)。

非霍奇金氏淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文另外公开的是在对其有需要的个体中治疗复发性或顽固性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包括：给该个体施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，非霍奇金氏淋巴瘤为复发性或顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或顽固性套细胞淋巴瘤或复发性或顽固性滤泡性淋巴瘤。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗复发性或顽固性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，包括：给该个体施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，非霍奇金氏淋巴瘤为复发性或顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或顽固性套细胞淋巴瘤或复发性或顽固性滤泡性淋巴瘤。

非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)为多样化的一组恶性肿瘤，其主要为B细胞起源。NHL可在与淋巴***相关的任何器官如脾、***或扁桃体中发展，并且可在任何年龄发生。NHL通常标志为增大的***、发烧和体重减轻。NHL分为B细胞或T细胞NHL。骨髓或干细胞移植后与淋巴增生性障碍相关的淋巴瘤通常是B细胞NHL。在WorkingFormulation分类方案中，NHL已根据其自然史被分成低度、中度和高度类别(参见“TheNon-Hodgkin'sLymphomaPathologicClassificationProject,”Cancer(《癌症》)49(1982):2112-2135)。低度淋巴瘤为进展缓慢的，中位生存期为5至10年(Horning和Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.(《新英格兰医学杂志》)311:1471-1475)。尽管化学疗法可在大部分缓慢进展淋巴瘤中诱导缓解，但鲜有治愈并且多数患者最终复发，从而需要进一步的疗法。中度和高度淋巴瘤是最具侵袭性的肿瘤，但使用化学疗法它们具有更高的治愈机会。然而，显著比例的这些患者将会复发并且需要进一步治疗。

B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤和散发性伯基特淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥散性混合小细胞和大细胞淋巴瘤、弥散性小卵裂细胞、弥散性小淋巴细胞性淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小卵裂细胞(I级)、滤泡性混合小卵裂细胞和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母细胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、毛细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤。其它非霍奇金氏淋巴瘤考虑在本发明的范围内，并且对本领域普通技术人员而言是显而易见的。

DLBCL

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗DLCBL的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗DLCBL的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

如本文所用，术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”是指具有弥散性生长模式以及高-中度增殖指数的生发中心B淋巴细胞的肿瘤。DLBCL占全部淋巴瘤的大约30％，并且可以以若干形态学上的变异形式呈现，包括中心母细胞性亚型、免疫母细胞性亚型、富含T细胞/组织细胞的亚型、间变性亚型和浆母细胞性亚型。基因检测已表明存在不同亚型的DLBCL。这些亚型看起来对治疗有不同的前景(预后)和响应。DLBCL可以影响任何年龄组，但多见于老年人(平均年龄是60多岁)。

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞样亚型(ABC-DLBCL)的方法，包括：给该个体施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型(ABC-DLBCL)被认为是从在浆细胞分化(plasmaticdifferentiation)期间停滞的生发中心后B细胞产生的。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断数的大约30％。其被认为是DLBCL分子亚型中最难治愈的，因此，诊断为患有ABC-DLBCL的患者与患其它类型的DLCBL的个体相比，通常显现出显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常见地是与解除生发中心主调节物BCL6的调节的染色体易位相关，并与使编码浆细胞分化所需的转录阻遏物的PRDM1基因失活的突变相关。

ABC-DLBCL的发病机制中特别相关的信号传导途径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的途径。TNF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB)，它们形成同型二聚体和异型二聚体，并作为转录因子起作用来介导多种增殖、细胞凋亡、炎性应答和免疫应答，对正常的B细胞发育和存活是至关重要的。NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调节物。因此，许多不同类型的人类肿瘤具有错误调控的NF-κB：也就是说，NF-κB具有组成性活性。活性NF-κB开启了基因的表达，该基因保持细胞增殖并保护细胞免于遭受原本将会引起其通过凋亡死亡的状况。

ABCDLBCL对NF-kB的依赖性取决于由CARD11、BCLlO和MALTl构成的IkB激酶上游的信号传导途径(CBM复合物)。CBM途径的干扰压制了ABCDLBCL细胞中的NF-kB信号传导，并诱导细胞凋亡。NF-kB途径的组成性活性的分子基础是当前研究的主题，但ABCDLBCL基因组的一些体细胞变更显然唤醒了该途径。例如，在DLBCL中，CARD11的卷曲螺旋结构域的体细胞突变使该信号传导支架蛋白能够自发地在与MALTl和BCLlO的蛋白质-蛋白质相互作用中成核，从而导致IKK活性和NF-kB激活。B细胞受体信号传导途径的组成性活性已经涉及到野生型CARD11对ABCDLBCL中的NF-kB的激活，并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的胞质尾区内的突变相关。信号传导接头蛋白MYD88中的致癌性激活突变激活了NF-kB，并在维持ABCDLBCL细胞存活上与B细胞受体信号传导协同作用。此外，NF-kB途径的负调节物A20中的失活突变几乎仅出现在ABCDLBCL中。

实际上，最近已经在超过50％的ABC-DLBCL患者中识别出影响NF-κB信号传导途径的多个组分的遗传变更，其中这些损伤可促进组成性NF-κB激活，从而有助于淋巴瘤生长。这些包括CARDll突变(约10％的病例)，CARD11是一种能与MALTl和BCLlO—起形成BCR信号小体的淋巴细胞特异性胞质支架蛋白，其能将信号从抗原受体传递至NF-κB激活的下游调节物。更高比例的病例(约30％)携带使负向NF-κB调节物A20失活的双等位基因遗传损伤。此外，已经在ABC-DLBCL肿瘤样品中观察到NF-κB靶基因的高水平表达。参见例如U.Klein等人，，(2008),NatureReviewsImmunology(《自然评论：免疫学》)8:22-23；R.E.Davis等人，(2001),JournalofExperimentalMedicine(《实验医学杂志》)194:1861-1874；G.Lentz等人，(2008),Science(《科学》)319:1676-1679；M.Compagno等人，(2009),Nature(《自然》)459:712-721；和L.Srinivasan等人，(2009),Cell(《细胞》)139:573-586)。

ABC亚型的DLBCL细胞，如OCI-Ly10，具有长期活性的BCR信号传导，并且对本文所述的Btk抑制剂非常敏感。本文所述的不可逆的Btk抑制剂有力地并不可逆地抑制OCI-Ly10的生长(EC50持续暴露＝10nM，EC501小时脉冲＝50nM)。此外，在OCILy10中观察到细胞凋亡的诱导，如通过胱天蛋白酶(capsase)激活、Annexin-V流式细胞术和sub-G0级分的增多所显示的。敏感性和抗性细胞二者均以相似水平表达Btk，并且在二者中Btk的活性位点均完全被该抑制剂占据，如使用荧光标记的亲和探针所示的。据显示，OCI-Ly10细胞具有向NF-kB的长期活性BCR信号传导，NF-kB剂量依赖性地被本文所述的Btk抑制剂所抑制。Btk抑制剂在本文所研究的细胞系中的活性也通过将存在或不存在BCR刺激时的信号转导谱(Btk、PLCγ、ERK、NF-kB、AKT)、细胞因子分泌谱和mRNA表达谱进行比较来表征，并且观察到这些谱中的显著差异，这些差异导致能鉴别对Btk抑制剂治疗最敏感的患者群体的临床生物标志物。参见美国专利No.7,711,492以及Staudt等人，Nature(《自然》)，第463卷，1月7日，2010年，第88-92页，将它们的内容以引用的方式全文并入本文。

滤泡性淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗滤泡性淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

如本文所用，术语“滤泡性淋巴瘤”是指数种类型的非霍奇金氏淋巴瘤中的任一种，其中淋巴瘤细胞簇集成结节或滤泡。使用术语滤泡性是因为细胞在***内往往以环状或结节状模式生长。患有这种淋巴瘤的人的平均年龄为大约60岁。

CLL/SLL

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗CLL或SLL的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗CLL或SLL的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同的表现的同一种疾病。癌细胞在何处聚集决定了其被称为CLL还是SLL。当癌细胞主要发现于***，即淋巴***(体内存在的主要为微小脉管的***)的利马豆状结构中时，称其为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大多数癌细胞在血流和骨髓中时，称其为CLL。

CLL和SLL两者均为缓慢生长的疾病，但更为常见的CLL往往生长得更慢。用相同的方式治疗CLL和SLL。通常认为用标准治疗是无法治愈它们的，但取决于疾病的阶段和生长速率，大多数患者能存活超过10年。偶尔随着时间推移，这些缓慢生长的淋巴瘤可能转化为更具侵袭性的淋巴瘤类型。

慢性淋巴样白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，美国有100,760人患有CLL或处于CLL缓解期。大部分(>75％)新近诊断为患有CLL的人超过50岁。目前CLL治疗集中在控制疾病及其症状而不是完全治愈。CLL通过化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗。有时候通过手术(脾切除术移除增大的脾脏)或通过放射疗法(使肿大的***“减积”)来治疗症状。尽管在大多数病例中CLL进展缓慢，但一般认为它是不可治愈的。某些CLL被归类为高危型。如本文所用，“高危型CLL”意指其特征为以下至少一种的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH以及ZAP-70+和/或CD38+；或4)12号染色体三体。

CLL治疗通常在当患者的临床症状或血细胞计数表明疾病已经进展到可能影响患者生活质量的节点时施用。

小淋巴细胞性白血病(SLL)同上文描述的CLL非常类似，也是一种B细胞癌症。在SLL中，异常的淋巴细胞主要影响***。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。在这两种状况下，脾脏均可能受到影响。SLL占所有非霍奇金氏淋巴瘤病例的约1/25。其可以在从成年早期到老年的任何时间发生，但在50岁以下罕见。SLL被认为是一种缓慢进展淋巴瘤。这意味着该疾病进展非常缓慢，患者往往在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断为疾病晚期，并且尽管SLL对多种化学疗法药物响应良好，但是一般认为它是不可治愈的。尽管一些癌症往往更经常地出现在一种性别或另一种性别中，但由SLL引起的病例和死亡平均分布在男性和女性之间。诊断时的平均年龄为60岁。

尽管SLL进展缓慢，但其持续进展。该疾病的通常模式是对放射疗法和/或化学疗法的高响应率中的一种，具有疾病缓解期。数月或数年后必然复发。再次治疗导致再次响应，但疾病会再次复发。这意味着尽管SLL的短期预后相当好，但是随着时间的推移，许多患者发展出复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断患有CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要一种简单有效的、副作用最小因而不会妨碍患者生活质量的治疗该疾病的疗法。本发明满足了本领域中的这一长期存在的需要。

套细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗套细胞淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

如本文所用，术语“套细胞淋巴瘤”是指B细胞淋巴瘤的一种亚型，其是由围绕正常生发中心滤泡的外套层内的CD5阳性的、未接触过抗原的生发中心前B细胞引起的。由于DNA中的t(11:14)染色体易位，MCL细胞通常过表达细胞周期蛋白D1。更具体而言，该易位位于t(11；14)(q13；q32)。只有约5％的淋巴瘤属于这种类型。细胞是从小到中等大小。男性最常受到影响。患者的平均年龄是60岁出头。淋巴瘤在确诊时通常已广泛分布，累及***、骨髓，并且很常见的是累及脾脏。套细胞淋巴瘤不是生长非常快的淋巴瘤，但是难以治疗。

边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

如本文所用，术语“边缘区B细胞淋巴瘤”是指一组相关的B细胞肿瘤，其累及边缘区的淋巴样组织，边缘区即滤泡外套层外部的缀块状区域。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的大约5％至10％。这些淋巴瘤的细胞在显微镜下看起来很小。边缘区淋巴瘤有3种主要类型，包括结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。

MALT

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗MALT的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗MALT的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

如本文所用，术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”是指边缘区淋巴瘤的结节外表现形式。大多数MALT淋巴瘤是低度恶性的，尽管小部分最初表现为中度恶性的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，或从低度恶性形式演变而来。大多数MALT淋巴瘤发生在胃部，大致70％的胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关。已经识别出了若干细胞遗传异常，其中最常见的是3号染色体三体或t(11；18)。这些其它MALT淋巴瘤中的许多也已经与细菌或病毒感染联系起来。MALT淋巴瘤患者的平均年龄为约60岁。

结节边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

术语“结节边缘区B细胞淋巴瘤”是指多见于***中的进展缓慢的B细胞淋巴瘤。该疾病是罕见的，只占所有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的1％。最常见的是在老年患者中确诊，女性比男性更易感。因为突变发生在B细胞的边缘区，所以该疾病被归类为边缘区淋巴瘤。由于其限制在***中，该疾病也被归类为结节淋巴瘤。

脾边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”是指世界卫生组织(WorldHealthOrganization)分类中所含的特定的低度恶性小B细胞淋巴瘤。特有的特征在于脾肿大，具有绒毛形态的中度淋巴细胞增多，累及多个器官尤其是骨髓的窦内模式，以及病程相对进展缓慢。在少数患者中观察到肿瘤进展伴随着母细胞形式(blasticform)和侵袭性行为增多。分子和细胞遗传学研究显示出不一致的结果，这可能是因为缺乏标准化的诊断标准。

伯基特淋巴瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗伯基特淋巴瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗伯基特淋巴瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

术语“伯基特淋巴瘤”是指通常影响儿童的一类非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。其为一类高度侵袭性的B型细胞淋巴瘤，通常起始于并累及***以外的身体部位。伯基特淋巴瘤尽管具有快速生长的性质，但是用现代的强化疗法通常是可以治愈的。伯基特淋巴瘤有两大类型–散发性类型和地方性类型：

地方性伯基特淋巴瘤：该疾病涉及儿童远多于成人，并且在95％的病例中与EB病毒(EBV)感染相关。其主要发生在赤道非洲地区，在这里所有儿童癌症中约一半是伯基特淋巴瘤。其特征性地具有累及颚骨的高几率，这是在散发性伯基特淋巴瘤中罕见的区别性特征。其通常也累及腹部。

散发性伯基特淋巴瘤：影响世界其它地区(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型是散发性类型。同样，这也主要是儿童中的疾病。它与EB病毒(EBV)之间的关联性不如地方性类型强，尽管五分之一的患者中存在EBV感染的直接证据。除了累及***，在超过90％的儿童中，显著受到影响的是腹部。较之散发性类型，骨髓累及更为常见。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是涉及到被称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生被称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体大量在血液中循环，并导致血液的液体部分增稠，像糖浆一样。这可导致流向许多器官的血流减少，这可引起视力方面的问题(因为眼睛后部血管中的循环较差)，以及由于脑部血流不畅引起神经方面的问题(如头痛、头晕和意识错乱)。其它症状可包括感到疲倦和虚弱，和容易出血的倾向。根本的病因尚未完全了解，但已经确定了一些危险因素，包括6号染色体上的基因座6p21.3。有自身免疫疾病个人病史、具有自身抗体的人患WM的风险增加2至3倍，与肝炎、人免疫缺陷病毒、立克次体病相关的风险尤其增加。

多发性骨髓瘤

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗多发性骨髓瘤的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗多发性骨髓瘤的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

多发性骨髓瘤，也称为MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤，或称为卡勒氏病(取名于OttoKahler)，是一种被称为浆细胞的白细胞的癌症。B细胞的一种类型，即浆细胞，是人和其它脊椎动物中负责产生抗体的免疫***的重要部分。它们在骨髓中生成并通过淋巴***运送。

白血病

在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗白血病的方法，包括：施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。

在某些实施例中，本文还公开的是在对其有需要的个体中治疗白血病的方法，包括：施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。

白血病是一种血液或骨髓癌症，其特征在于血细胞，通常是白血球(白细胞)的异常增加。白血病是涵盖一系列疾病的广义术语。第一级划分是其急性和慢性形式：(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞的快速增多。这种拥挤使得骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗，因为恶性细胞会迅速发展并积聚，随后蔓延到血流中，并扩散至身体的其它器官。白血病的急性形式是儿童白血病的最常见的形式；(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍异常的白细胞的过度积累。其进展通常需要数月或数年，这些细胞以比正常细胞高得多的速率产生，导致血液中存在许多异常白细胞。慢性白血病大多发生于老年人中，但理论上可以在任何年龄组中发生。此外，根据受影响的血细胞种类，可细分该疾病。这种区分将白血病分成淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病和髓样或髓性白血病：(i)淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病，癌变发生于一类通常继续形成淋巴细胞的骨髓细胞中，淋巴细胞是抗击感染的免疫***细胞；(ii)髓样或髓性白血病，癌变发生在一类通常继续形成红细胞、一些其它类型的白细胞和血小板的骨髓细胞中。

在这些主要类别中，存在几个亚类，包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和毛细胞性白血病(HCL)。

上述各种病症的症状、诊断测试和预后测试是本领域已知的。参见，例如，Harrison’sPrinciplesofInternal”，第16版，2004年，TheMcGraw-HillCompanies,Inc.Dey等人，(2006),Cytojournal3(24)，以及“RevisedEuropeanAmericanLymphoma”(REAL)分类***(参见，例如，由美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)维护的网站)。

许多动物模型可用于确立用于治疗任何前述疾病的Btk抑制剂化合物(如依鲁替尼)的治疗有效剂量的范围。

依鲁替尼对前述疾病任一者的治疗功效可以在治疗过程中被优化。例如，被治疗的受试者可以经历诊断评价，以将疾病症状或病理学的缓解与通过施用给定剂量的依鲁替尼而实现的体内Btk活性的抑制关联起来。本领域已知的细胞测定法可以用来测定在不可逆Btk抑制剂的存在或缺乏时Btk的体内活性。例如，因为激活的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，所以P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸化特异性免疫细胞化学染色可用来检测或量化细胞群体中Bkt的激活(例如，通过将染色的细胞与未染色的细胞的FACS分析进行对比)。参见例如Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA(《美国科学院院刊》)96:2221-2226。因此，给受试者施用的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或减少，以维持对治疗该受试者的疾病状态而言最佳的Btk抑制水平。

依鲁替尼可以不可逆地抑制Btk，并可用于治疗患有布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的病症或疾病的哺乳动物，该病症或疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病和其它炎性疾病。依鲁替尼已在多种本文所述的疾病和病症中显现出功效。

在一些实施例中，Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂用于制造药物以供治疗任何前述病症(例如自身免疫疾病、炎性疾病、***反应障碍、B细胞增殖性障碍或血栓栓塞性障碍)。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂用于制造药物以供治疗任何前述病症(例如自身免疫疾病、炎性疾病、***反应障碍、B细胞增殖性障碍或血栓栓塞性障碍)。

另外的用途

在某些实施例中，本文所公开的是在对其有需要的个体中治疗自身免疫障碍的方法，包括施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗自身免疫障碍的方法，包括施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，自身免疫障碍是类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯氏病、舍格伦综合征、多发性硬化、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、银屑病、普秃、贝赛特氏症、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病和外阴痛或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；3-羟基***；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；3-羟基奎尼丁；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；它们的任何类似物；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为联合剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。

在某些实施例中，本文所公开的是在对其有需要的个体中治疗异种免疫障碍的方法，包括施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗异种免疫障碍的方法，包括施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，异种免疫障碍为移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、***反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的***反应)、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；3-羟基***；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；3-羟基奎尼丁；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为联合剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，该方法还包含共同施用***和来那度胺。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。

在某些实施例中，本文所公开的是在对其有需要的个体中治疗炎性障碍的方法，包括施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗炎性障碍的方法，包括施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，炎性障碍为哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；3-羟基***；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；3-羟基奎尼丁；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为联合剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。

在某些实施例中，本文所公开的是在对其有需要的个体中治疗血栓栓塞性障碍的方法，包括施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的组合。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗血栓栓塞性障碍的方法，包括施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合。在一些实施例中，血栓栓塞性障碍为心肌梗死、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞性障碍、肺栓塞和深静脉血栓形成。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；3-羟基***；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；3-羟基奎尼丁；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，依鲁替尼Cmax可增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，该方法可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该方法可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该方法对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为联合剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为独立剂型。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。

另外的联合疗法

在某些情况下，联合额外的治疗剂施用Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂是合适的。在某些情况下，联合额外的治疗剂施用依鲁替尼和CYP3A4抑制剂是合适的。根据其针对受治疗病症的具体用途而选择该额外的治疗剂。一般来讲，额外的治疗剂不需要与依鲁替尼和/或CYP3A4抑制剂以相同的药物组合物、在相同的时间或经由相同的途径施用。在一个实施例中，根据确立的方案进行初次施用，然后根据观察到的效果，进一步修改剂量、施用模式和施用时间。

在一些实施例中，并行(例如，同时、基本上同时或在相同的治疗方案内)或依次施用额外的治疗剂，这取决于疾病的性质、患者的状况以及所用化合物的实际选择。在某些实施例中，在治疗方案期间，每种治疗剂的施用次序以及施用的重复次数的确定是基于对受治疗疾病以及患者的状况的评价。

额外的治疗剂的剂量根据该额外的治疗剂、受治疗的疾病或病症等而变动。

在某些实施例中，本文所公开的是在对其有需要的个体中治疗自身免疫障碍、异种免疫障碍、炎性障碍和/或癌症的方法，包括给该个体施用Btk抑制剂、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗自身免疫障碍的方法，包括给该个体施用Btk抑制剂、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文中还公开的是在对其有需要的个体中治疗异种免疫障碍的方法，包括给该个体施用Btk抑制剂、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗炎性障碍的方法，包括给该个体施用Btk抑制剂、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗癌症的方法，包括给该个体施用Btk抑制剂、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。

在某些实施例中，本文所公开的是在对其有需要的个体中治疗自身免疫障碍、异种免疫障碍、炎性障碍和/或癌症的方法，包括给该个体施用依鲁替尼、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗自身免疫障碍的方法，包括给该个体施用依鲁替尼、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文中还公开的是在对其有需要的个体中治疗异种免疫障碍的方法，包括给该个体施用依鲁替尼、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文公开的是在对其有需要的个体中治疗炎性障碍的方法，包括给该个体施用依鲁替尼、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。在某些实施例中，本文中进一步公开的是在对其有需要的个体中治疗癌症的方法，包括给该个体施用依鲁替尼、CYP3A4抑制剂和额外的治疗剂。

在一些实施例中，在第二癌症治疗方案之前施用Btk抑制剂可减少对于第二癌症治疗方案的免疫介导的反应。在一些实施例中，在奥法木单抗之前施用依鲁替尼可减少对于奥法木单抗的免疫介导的反应。

在一些实施例中，额外的治疗剂为化学治疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向疗法或它们的组合。在一些实施例中，额外的治疗剂为B细胞受体途径抑制剂。在一些实施例中，B细胞受体途径抑制剂为CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂或它们的组合。在一些实施例中，额外的治疗剂为抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白体抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、hedgehog抑制剂、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂或它们的组合。

在一些实施例中，额外的治疗剂为苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。

在一些实施例中，额外的治疗剂为环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。

在一些实施例中，额外的治疗剂为苯达莫司汀和利妥昔单抗。

在一些实施例中，额外的治疗剂为氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。

在一些实施例中，额外的治疗剂为环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。

在一些实施例中，额外的治疗剂为依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。

在一些实施例中，额外的治疗剂为***和来那度胺。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于氮芥类，如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、泼尼莫司汀、曲磷胺；烷基磺酸酯类，如白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡；乙撑亚胺类，如卡波醌、塞替派、三亚胺醌；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、链佐星；环氧化物类，例如依托格鲁；其它烷化剂，如达卡巴嗪、二溴甘露醇、哌泊溴烷、替莫唑胺；叶酸类似物，例如甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed)、普拉曲沙、雷替曲塞；嘌呤类似物，例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、奈拉滨、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟；长春花生物碱类，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨；鬼白毒素衍生物，例如依托泊苷、替尼泊苷；秋水仙碱衍生物，例如秋水仙胺；紫杉烷类，例如多西紫杉醇、紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)；其它植物生物碱类和天然产物，例如曲贝替定；放线菌素类，例如放线菌素D；蒽环类，例如阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星；其它细胞毒性抗生素类，例如博来霉素、伊沙匹隆、丝裂霉素、普卡霉素；铂化合物，例如卡铂、顺铂、奥沙利铂、沙铂(satraplatin)；甲基肼类，例如丙卡巴肼；敏化剂，例如氨基酮戊酸、乙法昔罗、甲基氨基酮戊酸盐、卟吩姆钠、替莫泊芬；蛋白激酶抑制剂，例如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其它抗肿瘤剂，例如阿利维A酸、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、贝沙罗汀、硼替佐米、塞来昔布、地尼白介素2、雌氮芥、羟基脲、伊立替康、氯尼达明、马索罗酚、米替福新、米托胍腙、米托坦、奥利美生、培门冬酶、喷司他丁、罗米地辛、塞西马集(sitimageneceradenovec)、噻唑呋林、托泊替康、维甲酸、伏林司他；***类，例如己烯雌酚(diethylstilbenol)、炔雌醇、磷雌酚、聚磷酸***；孕激素类，例如孕诺酮、甲羟孕酮、甲地孕酮；促性腺素释放激素类似物，例如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林；抗***类，例如氟维司群、它莫西芬、托瑞米芬；抗雄激素类，例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、酶抑制剂、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦、来曲唑、伏氯唑；其它激素拮抗剂类，例如阿巴瑞克、地加瑞克；免疫刺激剂类，例如二盐酸组胺、米法莫肽、匹多莫德、普乐沙福、罗喹美克、胸腺五肽；免疫抑制剂类，例如依维莫司、胍立莫司、来氟米特、霉酚酸、西罗莫司；钙调磷酸酶抑制剂类，例如环孢素、他克莫司；其它免疫抑制剂类，例如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；以及放射性药剂类，例如碘苄胍。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于干扰素类、白介素类、肿瘤坏死因子类、生长因子类，等等。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于免疫刺激剂类，例如安西司亭、非格司亭、来格司亭、莫拉司亭、培非司亭、沙格司亭；干扰素类，例如天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1、干扰素α-nl、天然干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b；白介素类，例如阿地白介素、奥普瑞白介素；其它免疫刺激剂类，例如BCG疫苗、醋酸格拉默、二盐酸组胺、免疫花青、香菇多糖、黑素瘤疫苗、米法莫肽、培加酶、匹多莫德、普乐沙福、聚I:C、聚ICLC、罗喹美克、他索纳明、胸腺五肽；免疫抑制剂类，例如阿巴西普、阿贝莫司、阿来西普、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库珠单抗、依法珠单抗、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫罗单抗-CD3、霉酚酸、那他珠单抗、西罗莫司；TNFα抑制剂类，例如阿达木单抗、阿非莫单抗、培化舍珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂类，例如阿那白滞素、巴利昔单抗、卡那奴单抗、达克珠单抗、美泊利单抗、利纳西普、托珠单抗、乌司奴单抗；钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素、他克莫司；其它免疫抑制剂类，例如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、培化舍珠单抗、达克珠单抗、依库珠单抗、依法利珠单抗、吉妥单抗、替伊莫单抗、英夫利昔、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗等等或它们的组合。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于单克隆抗体，例如阿仑单抗、贝伐珠单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；免疫抑制剂类，依库珠单抗、依法珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂类，例如阿达木单抗、阿非莫单抗、培化舍珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗；白介素抑制剂类，巴利昔单抗、卡那奴单抗、达克珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、乌司奴单抗；放射性药剂类，替伊莫单抗、托西莫单抗；其它单克隆抗体，例如阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗、apomab、阿西莫单抗、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、兰妥莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗-维多汀(brentuximabvedotin)、卡罗单抗喷地肽、西妥木单抗、claudiximab、可那木单抗、达西珠单抗、地舒单抗、依库珠单抗、依帕珠单抗、依帕珠单抗、厄马索单抗、埃达珠单抗、芬妥木单抗、夫苏木单抗、加利昔单抗、盖尼塔单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗奥佐米星、glembatumumab、替伊莫单抗、伊珠单抗奥加米星、伊匹木单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、林妥珠单抗、鲁卡木单抗、马帕尼单抗、马妥珠单抗、米拉珠单抗、单克隆抗体CC49、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥戈伏单抗、培妥珠单抗、ramacurimab、雷珠单抗、西利珠单抗、sonepcizumab、他尼珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美木单抗、西莫白介素单抗、维妥珠单抗、维西珠单抗、伏洛昔单抗、扎芦木单抗。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于影响肿瘤微环境的药剂，如细胞信号传导网络(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径、来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)。在一些实施例中，第二治疗剂为PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施例中，syk抑制剂为R788。在另一个实施例中是PKCγ抑制剂，例如仅举个例子，恩扎妥林。

影响肿瘤微环境的治疗剂的例子包括PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂例如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼(pazonanib)、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司；其它血管生成抑制剂，例如GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，例如AC220、AC480、ACE-041、AMG900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴氟替尼、BAY73-4506、BGJ398、BGT226、BI811283、BI6727、BIBF1120、BIBW2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、dinaciclib、乳酸多维替尼、E7050、EMD1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、progenipoietin、R547、R763、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、RO5185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。

供与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂联合使用的治疗剂的另外的例子包括但不限于丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如美罗华(rituxan))。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂联合使用的其他治疗剂包括但不限于阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4二氯苯氧乙酸；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，***癌；抗***；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-(3)P-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴兰醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚类；苯甲酰基十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；贝塔克拉霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；二枸橼酸环己噻酯A；比折来新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C(calphostinC)；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧基酰胺基***；CaRestM3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素A(collismycinA)；考利丝霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacinA；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；赛可霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林；***；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3,4-二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；荧蒽固酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；得克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘多柔比星；4-甘薯醇；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑(isobengazole)；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素(Ieinamycin)；来格司亭；硫酸香燕多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；得克萨卟啉镥；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatinA；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；刺尾鱼毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜***；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂I的疗法；芥抗癌剂；mycaperoxideB；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺类；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼沙霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；双氯非那胺(oracin)；口服的细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；盘托唑(pentrozole)；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；***；丙基二-吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Rel86；根霉素；核酶；RII维A胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂I；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯拜可霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑素(spongistatin)1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；stipiamide；基质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效的血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆碱；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮胺(tetrazomine)；唐松草碱；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；载体***，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的其他治疗剂包括但不限于烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的例子包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

烷化剂的例子包括但不限于氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法伦等)、乙撑亚胺和甲基三聚氰胺类(例如，六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯类(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢物的例子包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

可与依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的组合联合施用的额外的治疗剂包括但不限于：厄布洛唑(也称为R-55104)、多拉司他汀10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、阿托瑞亭(如阿托瑞亭A和阿托瑞亭C)、海绵抑素(如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素类(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为K0S-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、阿瑞他丁PE(AuristatinPE，也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin，也称为TZT-1027)、LS-4559-P(法玛西亚公司(Pharmacia)，也称为LS-4577)、LS-4578(法玛西亚公司，也称为LS-477-P)、LS-4477(法玛西亚公司)、LS-4559(法玛西亚公司)、RPR-112378(安万特公司(Aventis))、硫酸长春新碱、DZ-3358(第一三共株式会社(Daiichi))、FR-182877(藤泽药品工业株式会社(Fujisawa)，也称为WS-9885B)、GS-164(武田药品工业株式会社(Takeda))、GS-198(武田药品工业株式会社)、KAR-2(匈牙利科学院(HungarianAcademyofSciences))、BSF-223651(巴斯夫公司(BASF)，也称为ILX-651和LU-223651))、SAH-49960(礼来公司(Lilly)/诺华公司(Novartis))、SDZ-268970(礼来公司/诺华公司)、AM-97(阿玛德公司(Armad)/协和发酵工业株式会社(KyowaHakko))、AM-132(阿玛德公司)、AM-138(阿玛德公司/协和发酵工业株式会社)、IDN-5005(意迪那公司(Indena))、自念珠藻环肽52(也称为LY-355703)、AC-7739(味之素株式会社(Ajinomoto)，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(味之素株式会社，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、Vitilevuamide、TubulysinA、Canadensol、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(杜拉瑞克公司(Tularik)，也称为T-67、TL-138067和T1-138067)、COBRA-1(帕克-休斯研究所(ParkerHughesInstitute)，也称为DDE-261和WH1-261)、HlO(堪萨斯州立大学(KansasStateUniversity))、H16(堪萨斯州立大学)、奥可西丁Al(OncocidinAl，也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(帕克-休斯研究所)、非将诺来B(FijianolideB)、劳力马来(Laulimalide)、SPA-2(帕克-休斯研究所)、SPA-1(帕克-休斯研究所，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton公司/西奈山医学院(Mt.SinaiSchoolofMedicine)，也称为MF-569)、宁咳平(也称为NSC-5366)、那可丁(Nascapine)、D-24851(阿斯塔医药公司(AstaMedica))、A-105972(雅培公司(Abbott))、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton公司/西奈山医学院，也称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学(ArizonaStateUniversity))、二茂钒乙酰丙酮化物、T-138026(杜拉瑞克公司)、Monsatrol、lnanocine(也称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton公司/西奈山医学院)、A-204197(雅培公司)、T-607(杜拉瑞克公司，也称为T-900607)、RPR-115781(安万特公司)、艾榴素(Eleutherobin，例如去甲基艾槽素、去乙酰基艾槽素、异艾槽素A和Z-艾槽素)、卡利贝苷(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、软海绵素B(HalichondrinB)、D-64131(阿斯塔医药公司)、D-68144(阿斯塔医药公司)、含氯环肽A(DiazonamideA)、A-293620(雅培公司)、NP1-2350(Nereus公司)、箭根薯酮内酯A、TUB-245(安万特公司)、A-259754(雅培公司)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)、D-68838(阿斯塔医药公司)、D-68836(阿斯塔医药公司)、肌基质蛋白B(MyoseverinB)、D-43411(Zentaris公司，也称为D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟醋酸盐)(惠氏公司(Wyeth))、D-82317(Zentaris公司)、D-82318(Zentaris公司)、SC-12983(NCI)、力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(美国国家卫生研究院(NationalHealthResearchInstitutes))和SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))。

当个体患有自身免疫疾病、炎性疾病或***反应疾病或者具有罹患这些疾病的风险时，可将依鲁替尼和CYP3A4与如下治疗剂联合使用：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素(例如***、醋酸可的松、***龙、甲泼尼龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药物(例如水杨酸盐、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类或磺苯胺类)、Cox-2特异性抑制剂(例如伐地昔布、塞来昔布或罗非昔布)、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺胺吡啶、羟基氯喹啉、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、***反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱或抗胆碱能药。

药物组合物/制剂

在某些实施例中，本文所公开的是药物组合物，其包含(a)Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂，以及(b)药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本文还公开的是药物组合物，其包含(a)依鲁替尼和CYP3A4抑制剂，以及(b)药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；***→3-OH；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；奎尼丁→3-OH；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。在一些实施例中，依鲁替尼为经研磨的或为纳米粒子。在一些实施例中，药物组合物为联合剂型。在一些实施例中，该组合物可增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，该组合物可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，该组合物可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，该组合物可将依鲁替尼的Cmax增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该组合物可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，该组合物包含一定量的CYP3A4抑制剂，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该量的CYP3A4抑制剂可有效地将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该组合物对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，该药物组合物还包含：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。在一些实施例中，该药物组合物还包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该药物组合物还包含***和来那度胺。

药物组合物可使用一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)以常规方式配制，该载体有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的制备物。正确的制剂取决于所选择的施用途径。根据合适原则以及如本领域理解的，可使用任何众所周知的技术、载体和赋形剂。本文所述的药物组合物的概述可见于例如：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(《雷明顿：药学科学与实践》)，第十九版(宾夕法尼亚州伊斯顿市(Easton,Pa.)：麦克出版公司(MackPublishingCompany),1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences(《雷明顿氏药物科学》)，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿市1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，PharmaceuticalDosageForms(《药物剂型》)，马塞尔·德克尔出版公司(MarcelDecker),纽约州纽约市(NewYork,N.Y.)，1980；以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(《药物剂型及药物递送***》)，Seventh编辑(利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins),1999)，将上述文献以引用的方式全文并入本文。

如本文所用，药物组合物是指带有其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的依鲁替尼、CYP3A4抑制剂和/或额外的治疗剂的混合物。

在实践本文提供的治疗和使用方法时，有疾病、障碍或病症待治疗时施用治疗有效量的本文所公开的化合物。在一些实施例中，哺乳动物为人。取决于化合物、疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况以及其他因素，化合物的治疗有效量可有所变化。

如本文所用，术语“组合”意指将依鲁替尼和CYP3A4抑制剂(以及任何额外的治疗剂)混合或合并而得到的产品并且包括固定组合和非固定组合。术语“固定组合”依鲁替尼和CYP3A4抑制剂二者以单一实体或剂型施用。术语“非固定组合”意指依鲁替尼和CYP3A4抑制剂作为独立的实体或剂型同时、并行或依次施用而无具体的间隔时间限制，其中这种施用在患者的体内提供有效水平的这两种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

包括本文所述的化合物的药物组合物可以常规方式，例如仅举个例子，借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖锭剂、研磨、乳化、囊封、包埋或压制工艺来制造。

剂型

在某些实施例中，本文所公开的是包含Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂的剂型。在某些实施例中，本文还公开的是包含依鲁替尼和CYP3A4抑制剂的剂型。在一些实施例中，该剂型为联合剂型。在一些实施例中，该剂型为固体口服剂型。在一些实施例中，该剂型为片剂、丸剂或胶囊剂。在一些实施例中，该剂型为控制释放剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲式释放剂型、多粒子剂型或即刻释放和控制释放混合制剂。在一些实施例中，该剂型包含控释包衣。在一些实施例中，该剂型包含控制依鲁替尼释放的第一控释包衣和控制CYP3A4抑制剂释放的第二控释包衣。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂；抗组胺剂；唑类抗真菌剂；苯并二氮杂钙通道阻滞剂；HIV抗病毒剂；HMGCoA还原酶抑制剂；大环内酯类抗生素；促动力剂；蛋白酶抑制剂；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为：阿普***；胺碘酮；氨氯地平；阿瑞匹坦；阿立哌唑；阿司咪唑；阿伐他汀；波西普韦；丁螺环酮；氯霉素；氯苯那敏；西咪替丁；环丙沙星；西沙比利；克拉霉素；可比西他(GS-9350)；可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物；环孢菌素；地拉韦啶；***→3-OH；二乙基二硫代氨基甲酸盐；地尔硫红霉素；非洛地平；氟康唑；氟伏沙明；孕二烯酮；格列卫；葡萄柚汁；氟哌啶醇；伊马替尼；茚地那韦；伊曲康唑；酮康唑；洛伐他汀；***；咪拉地尔；咪达***；米非司酮；萘法唑酮；奈非那韦；硝苯地平；尼索地平；尼群地平；诺氟沙星；诺氟西汀；哌咪清；奎宁；奎尼丁→3-OH；利托那韦；沙奎那韦；西地那非；辛伐他汀；杨桃；他克莫司(FK506)；他莫昔芬；特拉匹韦；泰利霉素；曲唑酮；***仑；醋竹桃霉素；维拉帕米；特拉匹韦；长春新碱；伏立康唑；或它们的任何组合。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为酮康唑。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂为利托那韦。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约10mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量在约40mg至约70mg之间。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施例中，依鲁替尼为无定形或晶体。在一些实施例中，该剂型可增加依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施例中，该剂型可增加依鲁替尼的Cmax。在一些实施例中，该剂型可增加依鲁替尼的AUC。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Cmax，该剂型可将依鲁替尼的Cmax增加约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约35倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约30倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约25倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约20倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约15倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约10倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约5倍。在一些实施例中，相比在无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的AUC，该剂型可将依鲁替尼的AUC增加约2倍至约4倍。在一些实施例中，与无CYP3A4抑制剂的情况下施用的依鲁替尼的Tmax或T1/2相比，该剂型对依鲁替尼的Tmax和T1/2无显著影响。在一些实施例中，该剂型还包含：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、***、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或它们的组合。在一些实施例中，该剂型还包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该剂型还包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施例中，该剂型还包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施例中，该剂型还包含环磷酰胺、长春新碱和***以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该剂型还包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙以及任选的利妥昔单抗。在一些实施例中，该剂型还包含***和来那度胺。

可将本文所述的药物组合物配制用于经由常规手段施用，所述常规手段包括但不限于口服施用途径、肠胃外施用途径(例如，静脉内施用途径、皮下施用途径或肌内施用途径)、口腔施用途径、鼻内施用途径、直肠施用途径或经皮施用途径。如本文所用，术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换使用，并且意指动物，优选哺乳动物，包括人或非人动物。所述术语均不需要医学专业人员的监管(连续的或其他方式)。

可将本文所述的药物组合物配制成任何合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、片剂、粉剂、丸剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多粒子制剂以及即刻释放和控制释放混合制剂。

常规的药理学技术包括例如下列方法之一或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见例如Lachman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(《工业药剂学的理论与实践》)(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等等。

本文所述的药物剂型可包含一种或多种药用添加剂如相容的载剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、防泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。在又一些其它方面，使用标准的包衣程序，例如Remington'sPharmaceuticalSciences(《雷鸣顿氏药物科学》)，第20版(2000)中所述的那些，在药物组合物的周围提供薄膜包衣。

给药和治疗方案

在一些实施例中，与CYP3A4抑制剂联合施用的依鲁替尼的量为40mg/天至最多(并且包括)1000mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约40mg/天至70mg/天。在一些实施例中，每天施用的依鲁替尼的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约40mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约50mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约60mg/天。在一些实施例中，所施用的依鲁替尼的量为约70mg/天。

在一些实施例中，与CYP3A4抑制剂共同施用的依鲁替尼的AUC0-24为约50至约10000ng*h/mL。在一些实施例中，与CYP3A4抑制剂共同施用的依鲁替尼的Cmax为约5ng/mL至约1000ng/mL。

在一些实施例中，依鲁替尼每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施例中，依鲁替尼每天施用一次。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施例中，CYP3A4抑制剂每天施用一次。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂共同施用(例如，以单一剂型)，每天一次。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂为维持疗法。

在一些实施例中，施用本文所公开的组合物用于预防、治疗或维持治疗。在一些实施例中，施用本文所公开的组合物用于治疗应用。在一些实施例中，施用本文所公开的组合物用于治疗应用。在一些实施例中，施用本文所公开的组合物作为维持疗法，例如用于处于缓解期的患者。

在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用可连续给予；或者，施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中止某个长度的时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天至1年之间变化，包括(仅举个例子)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可从10％至100％，包括(仅举个例子)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

一旦患者状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，剂量或施用频率或这二者同时可以根据症状的变化减少到疾病、障碍或病症的改善得以保持的水平。然而，当症状有任何复发时患者可以要求长期的间断治疗。

对应于此量的给定药剂的量将取决于诸如特定的化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)之类的因素而变化，不过仍可以依照该病例的特定情况以本领域已知的方式进行例行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、施用途径和所治疗的受试者或宿主。然而，一般而言，对成人治疗而采用的剂量将通常在每天0.02到5000mg或每天约1到1500mg的范围内。所需剂量可便利地存在于单一剂量中或作为分开的剂量存在，所述分开的剂量同时(或在短的时间周期内)或以适当的间隔施用，例如作为每天二、三、四或更多次的亚剂量。

本文所述的药物组合物可处于适合精确剂量的单次施用的单位剂型中。在单位剂型中，制剂被分成含适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可为含离散量的制剂的包装的形式。非限制性例子是包装的片剂或胶囊剂，和小瓶或安瓿中的粉剂。水性悬浮组合物可以包装在不可再次密封的单剂量容器中。或者，可以使用可再次密封的多剂量容器，在该情况下，典型的是组合物中包含防腐剂。仅举个例子，供肠胃外注射的制剂可存在于包括但不限于安瓿的单位剂型中，或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。

前述范围仅是建议性的，因为对于独立的治疗方案，变量数目很大，而且距离这些推荐值的相当大的偏移并非不常见的。此类剂量可改变，这取决于许多变量，不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病症、施用的模式、独立受试者的需求、所治疗的疾病或病症的严重程度以及从业人员的判断。

此类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于LD50值(群体的50％致死的剂量)和ED50值(在群体的50％中治疗有效的剂量)的测定。毒性效果和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，而且它可以表示成LD50和ED50之间的比率。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定法和动物研究获得的数据可以用于制定在人中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选处于包括ED50、具有最小毒性的循环浓度范围内。取决于采用的剂型和利用的施用途径，剂量可在这一范围内变化。

在一些实施例中，Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，Btk抑制剂和CYP3A4抑制剂依次施用。

在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂并行施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。在一些实施例中，依鲁替尼和CYP3A4抑制剂依次施用。

套药包/制品

为了在本文描述的使用治疗方法中使用，本文还描述了套药包和制品。这类套药包包括载具、包装或容器，该容器被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含要在本文所述的方法中使用的其中一个独立元件。合适的容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施例中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。

本文提供的制品含有包装材料。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋、容器、瓶子以及适于选定的制剂和预期的施用和治疗模式的任何包装材料。

例如，容器包含任选处于组合物中或与如本文所公开的CYP3A4抑制剂组合的依鲁替尼。这类套药包任选包括关于其在本文所述方法中的用途的标识性描述或标签或说明书。

套药包通常包括列出了内容物和/或使用说明的标签以及具有使用说明的包装插页。通常还将包括一套说明书。

在一个实施例中，标签处于容器上或与之相关联。在一个实施例中，当构成标签的字母、数字或其它字符附连、模塑或铭刻在容器本身之内时，标签为处于容器上；当标签例如作为包装插页存在于还容纳容器的接受器(receptacle)或载具中时，标签与容器相关联。在一个实施例中，标签用于表明内容物将用于具体的治疗应用。标签还表明使用内容物(如在本文所述的方法中使用)的指导。

在某些实施例中，该药物组合物呈现于包装或分配装置中，该包装或分配装置含有一个或多个含有本文所提供的化合物的单位剂型。包装(例如)含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施例中，包装或分配装置伴随有施用说明。在一个实施例中，包装或分配装置还伴随有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通告，该通告反映了该机构对用于人或兽医给药的药物形式的批准。例如，这类通告是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一个实施例中，还制备了在相容的药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物、将其置于适当的容器中，并且加标签供治疗所指定病症。

实例

用于实践本文所公开的方法的如下成分、制剂、工艺和程序对应于上文描述的那些。

实例1：在健康受试者中评估酮康唑对依鲁替尼的药代动力学的影响的 研究

目的：该研究的目的是确立酮康唑对口服依鲁替尼的药代动力学的影响。

招募了18名健康的男性受试者。他们在第1天接受120mg单独的依鲁替尼(3×40mg)，并在第7天接受与酮康唑组合的40mg依鲁替尼。在第4至6天单独口服酮康唑(400mg[2×200mg]，每天一次)，在第7天在给予依鲁替尼之前1小时口服酮康唑，并且在第8天和第9天再次单独口服酮康唑。测量完整的pK到72小时。该研究表明，当与酮康唑相伴随给药时，健康受试者中的依鲁替尼***性暴露受到显著影响。结果在图1、图2、图5和图7以及表1a(第1天的pK参数，依鲁替尼)、表1b(第1天的pK参数，依鲁替尼)、表3a(第7天的pK参数，依鲁替尼)、表3b(第7天的pK参数，依鲁替尼)、表5(依鲁替尼pK参数，第1天)和表6(依鲁替尼pK参数，第7天)中给出。共同施用酮康唑对PCI-45227的药代动力学的影响的结果在图3、图4、图6和图8以及表2a(第1天的pK参数，PCI-45227)、表2b((第1天的pK参数，PCI-45227)、表4a((第7天的pK参数，PCI-45227)、表4b((第7天的pK参数，PCI-45227)、表7(PCI-45227pK参数，第1天)和表8(PCI-45227pK参数，第7天)中给出。

表1a

表1b

表2a

表2b

表3a

表3b

表4a

表4b

表5

表6

表7

表8

实例2：在健康受试者中评估葡萄柚汁对依鲁替尼的药代动力学的影响 的研究

目的：该研究的目的是确立葡萄柚汁对口服依鲁替尼的药代动力学的影响。

招募8名健康受试者供该交叉研究。在第1天他们接受560mg单独的依鲁替尼。7天后，将受试者随机分为两组；组1：560mg的依鲁替尼，然后在给药后30分钟吃标准的早餐；组2：受试者在给予依鲁替尼(140mg)的前一天晚上喝240mL的葡萄柚汁，在给予依鲁替尼前30分钟再喝，然后在给药后30分钟吃标准的早餐。

该研究表明，食物通过增加肠系膜和内脏的血流钝化了葡萄柚汁(肠CYP3A4抑制剂)的影响，从而导致与禁食状况相比，***生物利用度更高。因而在该研究中由葡萄柚汁引起的对AUC的影响低于禁食状况中所估计的。结果在图9和表9中给出。

表9

#n＝7；##n＝3

实例3：在健康受试者中评估利福平对依鲁替尼的药代动力学的影响的 研究

目的：该研究的目的是确立利福平(CYP3A4诱导剂)对口服依鲁替尼的药代动力学的影响。

招募了18名健康的受试者。在第1天他们接受560mg单独的依鲁替尼(3×40mg)的单次口服剂量，在第11天接受与600mg利福平的单次口服剂量组合的560mg依鲁替尼的单次口服剂量。在第7至13天单独口服利福平(600mg，每日一次)。在给药前以及在两次依鲁替尼剂量后72个小时期间收集系列血样供依鲁替尼的PK分析。该研究表明当，与利福平相伴随给药时，健康受试者中的依鲁替尼***性暴露受到显著影响。结果在图10和表10中给出。

表10

#n＝11；##n＝5

实例4：实例1至3的研究中代谢物(PCI-45227)与依鲁替尼的比率

实例1、2和3中的研究的代谢物(PCI-45227)/依鲁替尼比率分别在表11、12和13中示出。在依鲁替尼与酮康唑、葡萄柚汁和利福平一起口服后AUC相对于基线表观清除率的变化在图11中示出。

表11

表12

表13

实例5：慢性淋巴细胞性白血病中共同施用依鲁替尼和GS9350的安全 性和耐受性研究

目的：该研究的目的是在患有B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤/弥散性高分化淋巴细胞性淋巴瘤的患者中确立口服依鲁替尼和口服GS9350的安全性和最佳剂量。

主要结果指标：

依鲁替尼和GS9350联合的安全性和耐受性(频率、严重程度和不利事件的相关性)。

次要结果指标：

药代动力学/药效动力学评估。

肿瘤响应-如最新的指南关于CLL和SLL(B细胞淋巴瘤)定义的总体响应率以及响应的持续时间。

合格中选条件：

18岁及以上；男女均可。

入选标准：

仅对于未接受过治疗的组：确诊CLL/SLL的年龄≥65岁的男性和女性，其根据NCI或国际工作组(InternationalWorkingGroup)指南11-14需要治疗。

仅对于复发性/顽固性组：确诊复发性/顽固性CLL/SLL的年龄≥18岁的男性和女性，其对疗法不响应(即≥2次先前的针对CLL/SLL的疗法无效，并且对于患有CLL的受试者至少一个方案必须已具有嘌呤类似物[例如氟达拉滨])。

体重≥40kg。

ECOG体能状况≤2。

如果是性活跃的并且能够生育孩子，需同意在研究过程中以及研究药物的最后给药后30天采取节育措施。

愿意并且能够参加该研究方案中的所有要求的评价和程序，包括容易地吞服胶囊。

能够理解该研究的目的和风险并且提供签署名字和日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息(根据国家和地方的受试者隐私法规)。

排除标准：

有威胁生命的疾病、从研究人员的观点来看可能会损害受试者的安全、干扰口服依鲁替尼的吸收或代谢或者使研究结果处于过度风险的医学病症或器官***功能障碍。

在研究药物的第一次给药前4周内有任何免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验性疗法(用于疾病相关的症状的皮质类固醇允许但在研究药物施用之前需要清洗1周)。

淋巴瘤累及中枢神经***(CNS)。

研究药物的第一次给药前4周内有大手术。

肌苷>规定的正常值上限(ULN)的1.5倍；总胆红素>ULN的1.5倍(除非是由于吉耳伯氏病引起)；并且天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>ULN的2.5倍，除非是与疾病相关。

伴随使用已知会引起QT延长或尖端扭转型室性心动过速的药物。

明显的筛查心电图(ECG)异常，包括左束支传导阻滞、2度Ⅱ型房室传导阻滞、3度房室传导阻滞、心动过缓和QTc>470毫秒。

哺乳或怀孕。

实例6：患有复发性/顽固性套细胞淋巴瘤(MCL)的患者中依鲁替尼和酮 康唑联合的安全性和功效

目的：该试验的主要目标是评价与酮康唑联合的依鲁替尼在复发性/顽固性套细胞淋巴瘤(MCL)患者中的功效。次要目标是评价与酮康唑联合的依鲁替尼在该群体中的安全性。

主要结果指标：

测量响应依鲁替尼和酮康唑的组合的参与者的数目。

次要结果指标：

测量具有不利事件的参与者的数目作为安全性和耐受性的指标。

测量药代动力学以帮助确定身体如何响应该研究药物。

患者报告的结果(测量报告决定健康相关的生活质量的结果的参与者的数目)。

合格中选条件：

18岁及以上；男女均可。

入选标准：

男性和女性≥18周岁。

ECOG体能状况≤2。

有病理学上确认的MCL，文件记录有过表达周期蛋白D1或t(11；14)，并且横断层面成像上的可测量病患的最长直径≥2cm且在2个垂直维度上可测量。

文件记录不能获得至少部分响应(PR)，在最近的治疗方案后具有或者文件记录有疾病恶化。

至少有1个但不超过5个针对MCL的先前治疗方案(注意：已接受≥2个周期的使用硼替佐米(作为单一治疗剂或作为联合疗法的一部分)的先前治疗将被视为硼替佐米暴露。)。

愿意并且能够参加该研究方案中的所有要求的评价和程序，包括容易地吞服胶囊。

能够理解该研究的目的和风险并且提供签署名字和日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息(根据国家和地方的受试者隐私法规)。

排除标准：

在研究药物的第一次剂量的3周内使用先前的化学疗法、6周内使用亚硝基脲、4周内使用治疗性抗癌抗体、10周内使用放射-或毒素-免疫缀合物、3周内使用放射疗法或2周内有大手术。

有任何威胁生命的疾病、从研究人员的观点来看可能会损害受试者的安全、干扰依鲁替尼胶囊的吸收或代谢或者使研究结果处于过度风险的医学病症或器官***功能障碍。

在筛选的6个月内有临床上明显的心血管疾病如不受控制的或症状性的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或者纽约心脏协会功能分类法(NewYorkHeartAssociationFunctionalClassification)所定义的任何3类或4类心脏疾病。

有吸收障碍综合征、明显影响胃肠功能的疾病、或者胃或小肠切除或溃疡性结肠炎、症状性炎性肠病、或者部分或完全的肠梗阻。

如下实验室检查结果异常中的任一者：1.嗜中性细胞绝对计数(ANC)<750个细胞/mm3(0.75×109/L)，除非文件记载累及骨髓。2.与输血支持无关的血小板计数<50,000个细胞/mm3(50×109/L)，除非有文件记载累及骨髓。3.血清天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)≥正常值上限(ULN)的3.0倍。4.肌苷>正常值上限2.0倍。

实例7：高危慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤患者中的依 鲁替尼和利托那韦的组合的二期研究

目的：该临床研究的目标是为了了解依鲁替尼与利托那韦组合是否可有助于控制慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。还研究了该组合的安全性。

主要结果指标：

无恶化生存期(Progressionfreesurvival,PFS)[时限：3个月]-无恶化生存期定义为从治疗到疾病恶化或死亡的时间间隔，以先到者为准。

完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或稳定疾病(SD)的患者均记为无疾病恶化。

生存期或时间-恶化函数用卡普兰-迈耶方法估计。

次要结果指标：毒性[时限：3个月]-毒性通过类型、频率和严重程度报告。针对所选择的不利事件和实验室检查测量结果制表的每名患者的最坏毒性等级。基于贝叶斯模型(β-二项分布模型)通过假定毒性的先验概率遵循β(1,1)来监测毒性(等级3或4)。

合格中选条件：

18岁及以上；男女均可。

入选标准：

患者必须诊断患有高危CLL/SLL并且此前用最高3线先前疗法治疗。高危CLL和高危SLL定义为存在17p缺失或11q缺失或TP53突变。在先前的第一线化学-免疫疗法(如FCR方案)后具有少于3年的短缓解期的任何CLL和SLL患者也满足高危CLL/SLL的标准，不管是否存在细胞遗传异常。

具有17p缺失或TP53突变的CLL和SLL患者将不要求已接受任何先前疗法，因为CLL/SLL患者对标准的前线化学-免疫疗法具有差的结果，如果这种患者未经治疗或者他们已接受最高3线先前疗法则他们将是合格的。

患者必须通过2008IWCLL标准具有治疗的指征。

在签署知情同意书时患者年龄>18岁。理解并且自愿签署知情同意书。能够顺应研究程序和随访检查。

ECOG/WHO体能状况为0-1。

在该研究期间以及在研究药物最后的剂量之后30天，具有生育小孩潜能的患者必须愿意采取高效的节育措施(例如，避孕套、植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些子***[IUD]、***节制或绝育伴侣)。具有生育小孩潜能的女人包括已经经历初潮并且尚未经历成功的手术绝育(子宫切除、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除)或者不是绝经后的任何女性。绝经后定义如下：闭经>/＝12个连续月份而无其他原因，并且文件记录的血清促卵泡激素(FSH)水平>35mIU/mL；具有生育小孩潜能的男性为尚未手术绝育的任何男性。

足够的肾功能和肝功能，如通过所有如下项所指示的：总胆红素</＝规定的正常值上限(ULN)的1.5倍，除了由于吉耳伯氏病而胆红素升高的患者外，其将允许参加；ALT</＝ULN的2.5倍；并且估计的肌苷清除率(CrCl)>30mL/min，除非是疾病相关的，肌苷清除率通过Cockroft-Gault公式计算。

3年无先前的恶性肿瘤，当前治疗的皮肤的基底细胞、鳞状细胞癌或者子宫颈或乳腺的原位癌除外。

对于具有生育小孩潜能的妇女需要进行尿妊娠测试(在第1天的7天内)。

排除标准：

怀孕或哺乳期女性。

在登记注册前21天内或者与该试验并行，进行包括化学疗法、化学-免疫疗法、单克隆抗体疗法、放射疗法、高剂量皮质类固醇疗法(每日超过60mg***或等价物)或免疫疗法在内的治疗。

试验药在研究药物的第一次剂量之前的30天内接受或者先前已服用依鲁替尼。如果在该时间点之前接受任何试验药，药物相关的毒性在研究药物的第一次剂量之前必须已经恢复至1级或更低。

***性真菌、细菌、病毒或其他感染不受控制(定义为展现出与感染相关的进行中的病征/症状而无改善，尽管已使用适当的抗生素或其他治疗)。

患有不受控制的自身免疫溶血性贫血(AIHA)或自身免疫血小板减少症(ITP)的患者。

在为该方案进行筛选时具有严重的造血机能不全的患者，严重的造血机能不全定义为嗜中性细胞绝对计数少于500个/微升和/或血小板计数少于30,000个/微升。

有任何其他严重的并发疾病，或者具有严重的器官机能障碍或累及心脏、肾脏、肝脏或其他器官***的疾病病史，这些疾病可使患者在经历使用依鲁替尼和利妥昔单抗的疗法时处于过度的风险。

在筛选的6个月内有明显的心血管疾病如不受控制的或症状性的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或者纽约心脏协会功能分类法(NewYorkHeartAssociationFunctionalClassification)所定义的任何3类或4类心脏疾病。

明显的筛查ECG异常，包括左束支传导阻滞、2度Ⅱ型房室传导阻滞、3度房室传导阻滞、心动过缓和QTc>470毫秒。

在受试者要参加该研究时可使他/她处于不可接受的风险的任何严重的医学病症、实验室检查异常或精神疾病。

在6个月内有中风或脑出血病史。

有出血素质或凝血障碍的迹象。

在第1天前的28天内有大的外科手术、开放活组织检查或重大的创伤、预期在该研究过程期间需要外科手术。在第1天前的7天内有小的外科手术、细针抽吸或组织芯活检。允许骨髓抽吸和/或生物活检。

严重的、非治愈性创伤、溃疡或骨折。

在该研究的疗法期间任何化学疗法(例如苯达莫司汀、环磷酰胺、喷司他丁或氟达拉滨)、免疫疗法(例如阿仑单抗或奥法木单抗)、骨髓移植、实验性疗法或放射疗法是禁止的。

在开始研究药物的7天内以及在研究药物治疗期间，已知会延长QTc间期或可与尖端扭转型室性心动过速相关的药物的使用是禁止的。

本文描述的实例和实施例是示例性的并且建议给本领域技术人员的多种修改或更改包括在本公开内。如本领域技术人员将会理解的，上面实例中列出的具体组分可用其他功能上等价的组分例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等来替代。

Claims (29)

1.一种药物组合物，其包含：

a.治疗有效量的依鲁替尼；

b.CYP3A4抑制剂；和

c.药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂、抗组胺剂、唑类抗真菌剂、苯并二氮杂钙通道阻滞剂、HIV抗病毒剂、HMGCoA还原酶抑制剂、大环内酯类抗生素、促动力剂、蛋白酶抑制剂或它们的任何组合。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CYP3A4抑制剂为：阿普***、胺碘酮、氨氯地平、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿伐他汀、波西普韦、丁螺环酮、氯霉素、氯苯那敏、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、克拉霉素、可比西他(GS-9350)、可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物、环孢菌素、地拉韦啶、***→3-OH、二乙基二硫代氨基甲酸盐、地尔硫红霉素、非洛地平、氟康唑、氟伏沙明、孕二烯酮、格列卫、葡萄柚汁、氟哌啶醇、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、***、咪拉地尔、咪达***、米非司酮、萘法唑酮、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、诺氟沙星、诺氟西汀、哌咪清、奎宁、奎尼丁→3-OH、利托那韦、沙奎那韦、西地那非、辛伐他汀、杨桃、他克莫司(FK506)、他莫昔芬、特拉匹韦、泰利霉素、曲唑酮、***仑、维拉帕米、特拉匹韦、长春新碱、伏立康唑或它们的任何组合。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述CYP3A4抑制剂为酮康唑。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述依鲁替尼的治疗有效量在约10mg至约100mg之间。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间，或约40mg至约70mg之间。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述依鲁替尼的治疗有效量为约40mg。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其为联合剂型。

11.一种在对其有需要的个体中治疗B细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括施用如下的组合：

a.治疗有效量的依鲁替尼；和

b.CYP3A4抑制剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述B细胞增殖性障碍为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述B细胞增殖性障碍为滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述B细胞增殖性障碍为急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞性淋巴瘤。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述B细胞增殖性障碍为复发性或顽固性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或顽固性套细胞淋巴瘤、复发性或顽固性滤泡性淋巴瘤、复发性或顽固性CLL、复发性或顽固性SLL、复发性或顽固性多发性骨髓瘤。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述B细胞增殖性障碍为高危CLL或高危SLL。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂为：抗心律不齐剂、抗组胺剂、唑类抗真菌剂、苯并二氮杂钙通道阻滞剂、HIV抗病毒剂、HMGCoA还原酶抑制剂、大环内酯类抗生素、促动力剂、蛋白酶抑制剂或它们的任何组合。

18.根据权利要求11所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂为：阿普***、胺碘酮、氨氯地平、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿伐他汀、波西普韦、丁螺环酮、氯霉素、氯苯那敏、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、克拉霉素、可比西他(GS-9350)、可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物、环孢菌素、地拉韦啶、***→3-OH、二乙基二硫代氨基甲酸盐、地尔硫红霉素、非洛地平、氟康唑、氟伏沙明、孕二烯酮、格列卫、葡萄柚汁、氟哌啶醇、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、***、咪拉地尔、咪达***、米非司酮、萘法唑酮、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、诺氟沙星、诺氟西汀、哌咪清、奎宁、奎尼丁→3-OH、利托那韦、沙奎那韦、西地那非、辛伐他汀、杨桃、他克莫司(FK506)、他莫昔芬、特拉匹韦、泰利霉素、曲唑酮、***仑、醋竹桃霉素、维拉帕米、特拉匹韦、长春新碱、伏立康唑或它们的任何组合。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂为可比西他(GS-9350)或可比西他(GS-9350)的类似物或衍生物。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂为酮康唑。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。

22.根据权利要求11所述的方法，其中所述依鲁替尼的治疗有效量在约10mg至约100mg之间。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述依鲁替尼的治疗有效量在约40mg至约100mg之间，或约40mg至约70mg之间。

24.根据权利要求22所述的方法，所述依鲁替尼的治疗有效量为约40mg。

25.根据权利要求11所述的方法，其中依鲁替尼和所述CYP3A4抑制剂为联合剂型。

26.根据权利要求11所述的方法，其中依鲁替尼和所述CYP3A4抑制剂为独立剂型。

27.根据权利要求11所述的方法，其中依鲁替尼和所述CYP3A4抑制剂并行施用。

28.根据权利要求11所述的方法，其中依鲁替尼和所述CYP3A4抑制剂同时施用、基本上同时施用或在同一治疗方案内施用。

29.根据权利要求11所述的方法，其中依鲁替尼和所述CYP3A4抑制剂依次施用。