CN106336413B - 作为jak抑制剂的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为JAK抑制剂的化合物及其用途；具体地，本发明提供一类具有JAK抑制活性的化合物(如式(I)所示)或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。

Description

作为JAK抑制剂的化合物及其用途
发明领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有JAK抑制活性的化合物，包含本发明化合物的药物组合物，以及本发明的化合物或药学上包含本发明化合物的药物组合物在药物中的应用。
发明背景
Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如***反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。
遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。
JAK2也已经在骨髓增殖性疾患中有牵连，这包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征和***性肥大细胞病。
JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如***反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。
TYK2作用于I型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在I型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK对变应性紊乱和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的作用已经在BTK-缺失小鼠模型中得到证实。例如，在全身红斑狼疮(SLE)的标准鼠科动物前临床(preclinical)的模型中，已显示BTK缺失会明显改变疾病进程。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblastic leukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、***癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。
T790M突变是EGFR20外显因子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。T790M位于EGFR和ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产 生耐药。最初，T790M只在治疗失败的NSCLC患者标本中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数克隆细胞，由于这些克隆细胞对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。
因此，提供治疗疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症)的抑制蛋白激酶的化合物存在需要。本发明的化合物能够有效抑制蛋白激酶的活性，如JAK1，JAK2，JAK3，BTK，EGFR或EGFR T790M。这类化合物将在治疗自体免疫疾病和/或炎性疾病和/或癌症中发挥潜在的作用。
发明内容
本发明的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物有多重的抑制功能，可以抑制JAK1，JAK2，JAK3，BTK，EGFR或EGFR T790M。特别地，本发明涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为JAK1，JAK2，JAK3，BTK，EGFR或EGFR T790M抑制剂。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000021
其中，A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；
A环、E环、各R1、R2、R3、R5和m具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ia)所示的化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000022
其中，A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；
A环、E环、各R1、R2、R3、各R4、R5和m具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ib)所示的化合物或式(Ib)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000023
其中，A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；
A环、R5和各R1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(Ic)所示的化合物或式(Ic)所示化合物的立体异 构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000031
其中，A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；
A环、R5和各R1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，A环为C3-9环烷基，C5-9环烯基，C1-9杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-12螺双环基或C5-12螺杂双环基；A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；各R1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，A环为
Figure BDA0001044462700000032
Figure BDA0001044462700000033
A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；
其中，X1和X2各自独立地为-C(R14R14a)-，-N(R15)-，-O-，-S(＝O)p-或-C(＝O)-；
X3，X4，X5和X6各自独立地为CR14或N；
各R14和R14a独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基；
各R15独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基；
各R1和p具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，A环为
Figure BDA0001044462700000034
Figure BDA0001044462700000035
A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；
各R1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，A环为
Figure BDA0001044462700000041
Figure BDA0001044462700000042
Figure BDA0001044462700000051
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia))所示的化合物或式(I)(或式(Ia))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，E环为如下所示的子结构式：
Figure BDA0001044462700000052
Figure BDA0001044462700000053
Figure BDA0001044462700000054
“*”表示与R5相连的一端；其中，当E环为
Figure BDA0001044462700000055
时，A环为环丙基；
其中，R5、各R4和m具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R1独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，R-(CR6R7)n-O-，R-(CR6R7)n1-，R8O-(CR6R7)n-，R8-C(＝O)-N(R9)-，CN-(CR6R7)n-R0-(CR6R7)n-N(R9)-，R9a-N(R9)-C(＝O)-，R或R-N(R9)-；
其中，各R、各R0、各R6、各R7、各R8、各R9、各R9a、各n和各n1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R1独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，CN-(CR6R7)n-R0-(CR6R7)n-N(R9)-，R-(CR6R7)n-O-，R-(CR6R7)n1-，R8O-(CR6R7)n-，R8-C(＝O)-N(R9)-，CN-(CR6R7)n-S(＝O)p-R0-(CR6R7)n-N(R9)-，R9a-N(R9)-C(＝O)-，R或R-N(R9)-；
其中，各R、各R0、各R6、各R7、各R8、各R9、各R9a、各n和各n1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R1独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，三氟甲基，CN-(CR6R7)n-R0-(CR6R7)n-N(R9)-，R-(CR6R7)n-O-，R-(CR6R7)n1-，R8O-(CR6R7)n-，R8-C(＝O)-N(R9)-，CN-(CR6R7)n-S(＝O)p-R0-(CR6R7)n-N(R9)-，R9a-N(R9)-C(＝O)-，R或R-N(R9)-；其中，各R0、各R、各R6、各R7、各R8、各R9、各R9a、各n和各n1具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R0独立地为C3-9亚环烷基，C5-9亚环烯基，C1-9亚杂环基，C6-10亚芳基，C1-9亚杂芳基，C6-12亚稠合双环基，C5-12亚稠合杂双环基，C6-12亚螺双环基或C5-12亚螺杂双环基；各R0独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；
各R独立地为C3-9环烷基，C5-9环烯基，C1-9杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-12螺双环基或C5-12螺杂双环基；各R独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；其中，各R6a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R0独立地为
Figure BDA0001044462700000061
Figure BDA0001044462700000062
各R0独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；
各R独立地为
Figure BDA0001044462700000063
各R独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；
其中，Y1和Y2各自独立地为-C(R16R16a)-，-N(R17)-，-O-，-S(＝O)p-或-C(＝O)-；
Y3，Y4和Y5各自独立地为CR16或N；
各R16和R16a独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基；
各R17独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基；
其中，各R6a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R0独立地为
Figure BDA0001044462700000064
Figure BDA0001044462700000065
各R0独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；
各R独立地为
Figure BDA0001044462700000066
各R独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；其中，各R6a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R6a独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，F，Cl，Br，I，CN，R6b-(CR6R7)n-S(＝O)p-，羟基，硝基，氨基，羧基或C1-4烷氧基；
其中，各R6、各R7、R6b、n和p具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R6b独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，C1-4卤代烷基，氨基，羧基或C1-4烷氧基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R6独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，C1-4卤代烷基，氨基，羧基或C1-4烷氧基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R7独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，C1-4卤代烷基，氨基，羧基或C1-4烷氧基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R8独立地为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或HO-(CR6R7)n-；其中，各R6、各R7和各n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R9独立地为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或HO-(CR6R7)n-；其中，各R6、各R7和各n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R9a独立地为氢，氘，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或HO-(CR6R7)n-；其中，各R6、各R7和各n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia))所示的化合物或式(I)(或式(Ia))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中R2为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，R8O-(CR6R7)n-，R8-C(＝O)-N(R9)-，R9a-N(R9)-C(＝O)-或R9a-N(R9)-；其中，各R6、各R7、各R8、各R9、各R9a和各n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia))所示的化合物或式(I)(或式(Ia))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中R3为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，R8O-(CR6R7)n-，R8-C(＝O)-N(R9)-，R9a-N(R9)-C(＝O)-或R9a-N(R9)-；其中，各R6、各R7、各R8、各R9、各R9a和各n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia))所示的化合物或式(I)(或式(Ia))所 示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中R4为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，R8O-(CR6R7)n-，R8-C(＝O)-N(R9)-，R9a-N(R9)-C(＝O)-或R9a-N(R9)-；其中，各R6、各R7、各R8、各R9、各R9a和各n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中R5为CN-(CR10R11)n1-N(R12)-，CN-(CR10R11)n1-C(＝O)-N(R12)-，CN-(CR10R11)n-C3-9环烷基-N(R12)-，R13-O-(CR10R11)n1-N(R12)-，CN-(CR10R11)n1-C1-9杂环基-C(＝O)-N(R12)-，CN-(CR10R11)n-C(＝O)-C1-9杂环基-(CR10R11)n-N(R12)-，R13-(CR10R11)n1-S(＝O)p-(CR10R11)n-N(R12)-，R13-(CR10R11)n-S(＝O)p-(R12a)N-C3-9环烷基-N(R12)-，R13-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-，CN-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-，CN-(CR10R11)n-C1-9杂环基-(CR10R11)n-N(R12)-，CN-(CR10R11)n1-S(＝O)p-(R12a)N-，CN-(CR10R11)n-C(＝O)-C1-9杂环基-(CR10R11)n-，CN-(CR10R11)n-C3-9环烷基-(CR10R11)n1-，HO-(CR10R11)n-C3-9环烷基-(CR10R11)n1-，CN-(CR10R11)n-C1-9杂环基-(CR10R11)n1-，CN-(CR10R11)n1-N(R12)-C(＝O)-，CN-(CR10R11)n1-，C6-10芳基-(CR10R11)n1-，(R12a)N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n1-，CN-(CR10R11)n-C1-9杂环基-(CR10R11)n-N(R12)-S(＝O)p-，CN-(CR10R11)n-C1-9杂环基-(CR10R11)n-S(＝O)p-，CN-(CR10R11)n-S(＝O)p-，R13-(CR10R11)n-(R12a)N-S(＝O)p-，R13-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-S(＝O)p-或CN-(CR10R11)n1-(R12a)N-S(＝O)p-；其中所述的芳基，杂环基和环烷基独立任选地被1，2，3或4个R6c取代；其中，各R6c、各R10、各R11、各R12、各R12a、各R13、各n、各n1和各p具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中R5为CN-(CR10R11)n1-N(R12)-，CN-(CR10R11)n1-C(＝O)-N(R12)-，CN-(CR10R11)n-C3-6环烷基-N(R12)-，R13-O-(CR10R11)n1-N(R12)-，CN-(CR10R11)n1-C3-6杂环基-C(＝O)-N(R12)-，CN-(CR10R11)n-C(＝O)-C3-6杂环基-(CR10R11)n-N(R12)-，R13-(CR10R11)n-S(＝O)p-(R12a)N-C3-6环烷基-N(R12)-，R13-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-，CN-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-，R13-(CR10R11)n1-S(＝O)p-(CR10R11)n-N(R12)-，CN-(CR10R11)n-C3-6杂环基-(CR10R11)n-N(R12)-，CN-(CR10R11)n1-S(＝O)p-(R12a)N-，CN-(CR10R11)n-C(＝O)-C3-6杂环基-(CR10R11)n-，CN-(CR10R11)n-C3-6环烷基-(CR10R11)n1-，HO-(CR10R11)n-C3-6环烷基-(CR10R11)n1-，CN-(CR10R11)n-C3-6杂环基-(CR10R11)n1-，CN-(CR10R11)n1-，苯基-(CR10R11)n1-，(R12a)N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n1-，CN-(CR10R11)n1-N(R12)-C(＝O)-，CN-(CR10R11)n-C3-6杂环基-(CR10R11)n-S(＝O)p-，CN-(CR10R11)n-S(＝O)p-，CN-(CR10R11)n-C3-6杂环基-(CR10R11)n-N(R12)-S(＝O)p-，R13-(CR10R11)n-(R12a)N-S(＝O)p-，R13-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-S(＝O)p-或CN-(CR10R11)n1-(R12a)N-S(＝O)p-；其中所述的苯基，杂环基和环烷基独立任选地被1，2，3或4个R6c取代；其中，各R6c、各R10、各R11、各R12、各R12a、各R13、各n、各n1和各p具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中R5为
Figure BDA0001044462700000081
Figure BDA0001044462700000091
Figure BDA0001044462700000092
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R10独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R10独立地为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2,2,2-三氟乙基或三氟甲基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R11独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R11独立地为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2,2,2-三氟乙基或三氟甲基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R13独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R13独立地为氢，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2,2,2-三氟乙基或三氟甲基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R12独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R12独立地为氢，氘，甲基，正丙基，乙基或异丙基；
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R12a独立地为氢，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R12a独立地为氢，氘，甲基，正丙基，乙基或异丙基；
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R6c独立地为氢，氘，C1-4烷基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，氨基，羧基或C1-4烷氧基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各R6c独立地为氢，氘，甲氧基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，氨基，甲基，正丙基，乙基或异丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各n独立地为0，1，2或3。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式 (I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各n1独立地为1，2，3或4。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia))所示的化合物或式(I)(或式(Ia))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中m为0，1，2，3或4。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示的化合物或式(I)(或式(Ia)、式(Ib)或式(Ic))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中各p独立地为0，1或2
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000111
其中，W环任选地进一步被1、2、3或4个独立地选自氟，氯，溴，C1-4卤代烷基，硝基，氰基，HO-(CR3R4)m-，H-(CR3R4)m-O-，R-N(R5)-C(＝O)-，R-C(＝O)-N(R5)-，R-N(R5)-，R-C(＝O)-，R-C(＝O)O-，R-OC(＝O)-，R-S(＝O)2-，R-S(＝O)-，R-S-，R-N(R5)-S(＝O)2-，R-S(＝O)2-N(R5)-，R-N(R5)-C(＝O)-N(R6)-或R的取代基所取代；
R、R3、R4、R5、R6、m、W环、R0、R00、L、Z1、Z2和n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000112
其中，
Figure BDA0001044462700000113
任选地进一步被1、2、3或4个独立地选自氟，氯，溴，C1-4卤代烷基，硝基，氰基，HO-(CR3R4)m-，H-(CR3R4)m-O-，R-N(R5)-C(＝O)-，R-C(＝O)-N(R5)-，R-N(R5)-，R-C(＝O)-，R-C(＝O)O-，R-OC(＝O)-，R-S(＝O)2-，R-S(＝O)-，R-S-，R-N(R5)-S(＝O)2-，R-S(＝O)2-N(R5)-，R-N(R5)-C(＝O)-N(R6)-或R的取代基所取代；
Figure BDA0001044462700000114
表示单键或双键；
R、R3、R4、R5、R6、m、X、Y、R1、R0、R00、L、Z1、Z2和n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，Z1和Z2各自独立地为N或CH。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异 构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，W环为如下所示的环：
Figure BDA0001044462700000121
W环任选地进一步被1、2、3或4个独立地选自氟，氯，溴，C1-4卤代烷基，硝基，氰基，HO-(CR3R4)m-，H-(CR3R4)m-O-，R-N(R5)-C(＝O)-，R-C(＝O)-N(R5)-，R-N(R5)-，R-C(＝O)-，R-C(＝O)O-，R-OC(＝O)-，R-S(＝O)2-，R-S(＝O)-，R-S-，R-N(R5)-S(＝O)2-，R-S(＝O)2-N(R5)-，R-N(R5)-C(＝O)-N(R6)-或R的取代基所取代；
Figure BDA0001044462700000124
表示单键或双键；
其中R、R3、R4、R5、R6、m、X、Y、R1、R0、R00、Z1、Z2和n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，X为N，NRa或CRb；Y为CRc；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢或C1-4烷基；Ra和Rc与他们所连接的环原子一起形成五元或六元的杂芳基；或Rb和Rc与他们所连接的环原子一起形成五元或六元的杂芳基；所述杂芳基可独立任选地被R2取代；
其中R2具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，W环为如下所示的子结构式：
Figure BDA0001044462700000122
Figure BDA0001044462700000123
W环任选地进一步被1、2、3或4个独立地选自氟，氯，溴，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，硝基，氰基，HO-(CR3R4)m-，H-(CR3R4)m-O-，R-N(R5)-C(＝O)-，R-C(＝O)-N(R5)-，R-N(R5)-，R-C(＝O)-，R-C(＝O)O-，R-OC(＝O)-，R-S(＝O)2-，R-S(＝O)-，R-S-，R-N(R5)-S(＝O)2-，R-S(＝O)2-N(R5)-，R-N(R5)-C(＝O)-N(R6)-或R的取代基所取代；
其中R、R3、R4、R5、R6、m、R1和R2具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R1为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或羟基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R1为H，氘，甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa)) 所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R2为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或羟基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R2为H，氘，甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R0为氟，氯，溴，C1-4卤代烷基，硝基，氰基，HO-(CR3R4)m-，H-(CR3R4)m-O-，R-N(R5)-C(＝O)-，R-C(＝O)-N(R5)-，R-N(R5)-，R-C(＝O)-，R-C(＝O)O-，R-OC(＝O)-，R-S(＝O)2-，R-S(＝O)-，R-S-，R-N(R5)-S(＝O)2-，R-S(＝O)2-N(R5)-，R-N(R5)-C(＝O)-N(R6)-或R；
其中R、R3、R4、R5、R6和m具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R0为氟，氯，溴，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，硝基，氰基，HO-(CR3R4)m-，H-(CR3R4)m-O-，R-N(R5)-C(＝O)-，R-C(＝O)-N(R5)-，R-N(R5)-，R-C(＝O)-，R-C(＝O)O-，R-OC(＝O)-，R-S(＝O)2-，R-S(＝O)-，R-S-，R-N(R5)-S(＝O)2-，R-S(＝O)2-N(R5)-，R-N(R5)-C(＝O)-N(R6)-或R；
其中R、R3、R4、R5、R6和m具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R00为氟，氯，溴，硝基，氰基，HO-，H-S-，H2N-C(＝O)-，H-C(＝O)-NH-，NH2-，H-C(＝O)-，H-C(＝O)O-，H-OC(＝O)-，H-S(＝O)4-，H-S(＝O)-，H2N-S(＝O)2-，H-S(＝O)2-NH-，H2N-C(＝O)-NH-，CH3O-，苯基，C1-4烷基，C2-6烯基，C1-4卤代烷基或C2-6炔基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，L为-NH-S(＝O)2-或-NH-。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R独立地为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C1-4卤代烷基或C2-6炔基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R独立地为H，氘，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R3独立地为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C1-4卤代烷基或C2-6炔基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R3独立地为H，氘，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基， 甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R4独立地为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C1-4卤代烷基或C2-6炔基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R4独立地为H，氘，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R5独立地为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C1-4卤代烷基或C2-6炔基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R5独立地为H，氘，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R6独立地为H，氘，C1-4烷基，C2-6烯基，C1-4卤代烷基或C2-6炔基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各R6独立地为H，氘，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，甲基，乙基，异丙基或正丙基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，各n独立地为1，2，3或4。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(II)(或式(IIa))所示的化合物或式(II)(或式(IIa))所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，m为0，1，2，3或4。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000141
V环为
Figure BDA0001044462700000151
其中“*”表示与-NH-相连的一端；
q为1，2，3或4；
p为1，2，3或4；
R8为HO-(CR10R11)p-，H-(CR10R11)p-O-，R9-N(R12)-，R9-C(＝O)O-或R9；
R12为H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或C1-4卤代烷基；
各R9、R11和R10独立地为H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基。
一些实施例中，本发明涉及一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中，R12为H，氘，三氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，甲基，乙基，异丙基或正丙基；
各R9、R11和R10独立地为H，氘，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，2-甲基丙基，三氟甲基，甲氧基或乙氧基。
一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0001044462700000152
Figure BDA0001044462700000161
Figure BDA0001044462700000171
Figure BDA0001044462700000181
Figure BDA0001044462700000191
Figure BDA0001044462700000201
Figure BDA0001044462700000211
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或它们的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体，药学上可接受的盐或它们的前药，或任选的药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
其中一些实施例是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其选自化疗剂或抗增殖剂，抗炎药，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的活性剂，用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防、处理或治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，本发明所述的自体免疫疾病是狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病或淋巴瘤。
其中一些实施例是，本发明所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，***癌，胰腺癌，CNS(中枢神经***)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来制备用于抑制或调节蛋白激酶活性的药物的用途。
其中一些实施例是，蛋白激酶为JAK1，JAK2，JAK3，BTK，EGFR或EGFRT790M。
一方面，本发明涉及制备式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所包含的化合物的中间体。
本发明另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗自体免疫疾病或增殖性疾病，包括那些本发明所描述的。
本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含治疗患者自体免疫疾病或增殖性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
本发明描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以存在R或S构型。本发明提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式，及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
本发明的化合物的盐，还包括用于制备或纯化式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示化合物的中间体或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的 原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H， 3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实 施方式中采用或使用。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型；如本发明实施例37存在吡咯烷基的顺势和反式构型。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取 代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂环基氧基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，烷基酰基，杂烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基酰基，芳基，芳基烷基，芳氨基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基氨基，酰胺基，磺酰基，氨基磺酰基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以R10为例，结构式“R13-(CR10R11)n1-S(＝O)p-(CR10R11)n-N(R12)-”和结构式“R13-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-”两者之间R10的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“R13-(CR10R11)n-N(R12)-C(＝O)-(CR10R11)n-(R12a)N-”内，两个R10的具体选项互相之间不受影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。例如，“CN-(CR10R11)n1-C1-9杂环基-C(＝O)-N(R12)-”，分别通过C1-9杂环基与结构式的其余部分相连，当列举杂环基时，应理解为“杂环基”代表连接的亚杂环基基团。又例如“CN-(CR6R7)n-R0-(CR6R7)n-N(R9)-”中，R0为环烷基等，其中的环烷基等可以理解为亚环烷基基团等。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至10个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，等等。
术语“烯基”基团的实例包括，但并不限于，乙烯基，烯丙基，丙烯基等等。
术语“炔基”基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，等等。
术语“卤代烷基”，表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，-CH2F，-CHF2，三氟甲基，-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3，-CH2CF3，-CH2CH2CF3等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系，其中单环、双环或三环中不包含芳香环。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基，环丁 基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系，其中单环、双环或三环中不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-9个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。
术语“环烯基”的实例包括，但并不限于，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基和环癸烯基，等等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基。在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，环丁砜基。在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，实例包括，但不限于：四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“稠合双环”和“稠合双环基”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和的桥环体系，所述桥环体系是指双环体系。术语“桥环”是指任意两个环共用两个直接相连或不直接相连的原子。实例包括，但并不限于，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘。
术语“稠合杂双环”表示饱和或部分不饱和的稠环体系，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷，3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，1-氮杂-4,6-二氧双环[3.3.0]辛烷等，并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的。
术语“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽基。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，***基(如2-***基和5-***基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-***基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，嘧啶酮基，吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并四氢呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，四氢喹啉基(如1,2,3,4-四氢喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢异喹啉基(如1,2,3,4-四氢异喹啉基)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基，[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基，[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。
在一实施方案中，杂芳基基团为以下子结构式：
Figure BDA0001044462700000271
Figure BDA0001044462700000281
Figure BDA0001044462700000291
Figure BDA0001044462700000292
等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H。
如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表D环和B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g和式h所示。
Figure BDA0001044462700000293
如本发明所描述，取代基(R)n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式i代表D环和B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。
Figure BDA0001044462700000294
像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式j所示，表示既可以是E”端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
Figure BDA0001044462700000295
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式k代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
Figure BDA0001044462700000296
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接，同时连接的两端可以互换。例如，式m代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点，同时连接点的两端可以互换。
Figure BDA0001044462700000297
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的 功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSeries,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的 溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的“炎性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎性疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。
本发明所使用的“炎症”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御***反应以及非特异性防御***反应相关的疾病。
本发明所使用的“自体免疫疾病”或“自身免疫性疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。自体免疫疾病的实例包括狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病和淋巴瘤。
如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病，或恶性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastricor stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、***、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌(kidney or renal cancer)、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、***癌、***癌以及头颈癌。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H， 3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
本发明化合物的药物组合物，制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐， 酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本发明所述化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明所述的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。
示例性的药学可接受的载体或其组分是糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油和玉米油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，例如吐温类；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤 维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(
Figure BDA0001044462700000331
CyDex,Lenexa,KS)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
用途
本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防或改善由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的方法。
JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突变。
在一实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于治疗、预防或改善由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者由不适当的JAK1激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。
在另一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK2激酶行为相关。
还在一实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK3激酶行为相关。
“不适当的JAK激酶行为”是指发生在特定患者身上偏离正常JAK激酶行为的JAK激酶行为。不适当的JAK激酶行为可以表现为例如活性的不正常增长、或JAK激酶行为时间点和控制上的偏差的形式。这种不适当的激酶行为源于，例如，蛋白激酶的过度表达或突变而导致的不适当或不受控的行为。因此，本发明提供治疗这些疾病和紊乱的方法。
同上面的描述相一致，这样的疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊马替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症包括头颈部癌、***癌乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；和与免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、***性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。
一方面，本发明提供一类本发明所公开的化合物或包含本发明所公开化合物的药物组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本文所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在另一方面，本文提供一种治疗罹患或有风险罹患增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳动物的方法。
在治疗方面的一种方法中，本发明提供治疗和/或预防易患或患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述 方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或***癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防增殖性疾病。在特定的实施方案中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或***癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防增殖性疾病的药品。在特定实例中，增殖性疾病选自癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤或***癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多发性骨髓瘤。
在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有自体免疫疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定实例中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防自体免疫疾病。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防自体免疫疾病的药品。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。
在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有过敏性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防过敏性疾病。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防过敏性疾病的药品。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防炎性疾病。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防炎性疾病的药品。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，用于治疗和/或预防移植排斥。在特定的实施方案中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。
另一方面，本文提供一类本文公开的化合物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防移植排斥的药品。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。
在另一方面，本文提供一类用作药物尤其用作治疗和/或预防前面所述疾病药物的本文公开的化合物。也提供使用本文公开化合物制造治疗和/或预防前面所述疾病的药物。
本方法的一个特别方案包括给予患有炎症的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间 足以降低受试对象的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有或易患骨类风湿性关节炎的受试患者有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。
本方法的另一个特别方案包括给予患有增殖性疾病的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的增殖疾病水平，并且优选终止所述增殖性疾病的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有癌症的受试患者有效量的本文公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的癌症病征，并且优选终止所述癌症的进程。
本发明所公开的化合物和药物组合物是激酶抑制剂，包含Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B-细胞增殖抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物的药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
在Btk与疾病有关的范围内，疾病和疾病症状的减轻、预防法和预防性治疗都在本发明的范围内。
在一些实施方案中，应答Btk活性和/或B细胞和/或髓样细胞活性抑制的病症是癌症、骨病、***反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应。
本发明包括治疗患有癌症、骨病、***反应性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的患者的方法，其通过给药有效量的本发明化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物。
在一些实施方案中，使用本发明化合物可以影响的病症和疾病包括但不限于：
***反应性疾病，包括但不限于湿疹、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(寻麻疹)和食物过敏和其它特应性病症；
自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、克罗恩病、肠易激综合症、干燥综合征、组织移植排斥反应、以及移植器官的超急性排斥反应、哮喘、***性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板减少性状态、肺出血肾炎综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重症肌无力、溃疡性结肠炎、再生障碍性贫血、Coeliac病、韦格纳肉芽肿、和其中细胞和抗体由个体的自身组织引起并直接对抗个体的自身组织的其它疾病；
急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、***症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎；
癌症，包括但不限于恶性血液病如B细胞淋巴瘤、和急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴***的癌症为特征的疾病；和
骨病，包括但不限于骨质疏松。
Btk是已知的淋巴瘤B细胞凋亡的抑制剂。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的发病和抗药性。因此，还提供促进或诱导表达Btk的细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与本发明化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和混合物接触。
本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与 其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。
对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。
在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg，20mg，25mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg或2000mg主要活性成分。
此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(IIa)或式(III)所示。下面的反应方案和实施例1-100用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温 条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets,双二倍二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
H2O水；MeOH,CH3OH甲醇；CD3OD氘代甲醇；SEMCl 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；
CHCl3氯仿，三氯甲烷；CDCl3氘代氯仿；DMSO二甲基亚砜；DMSO-d6氘代二甲基亚砜；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；HOBT 1-羟基苯并***；Na2SO4硫酸钠；Pd/C钯碳；
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TsCl对甲苯磺酰氯；
Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
X-Phos 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯；
t-BuDavePhos 2-(二-叔丁基膦)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯；DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
g克；mg毫克；mol摩尔；mmol毫摩尔；h小时；min分钟；L升；mL,ml毫升；r.t,RT室温；
Rt保留时间；HEPES羟乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35十二烷基聚乙二醇醚；DTT二硫苏糖醇；
EDTA乙二胺四乙酸；EGFR表皮生长因子受体；BTK布鲁顿酪氨酸激酶；
EGFR T790M表皮生长因子受体T790M突变体；Peptide FAM-P22荧光素标记肽22；
ATP三磷酸腺苷；96-well plate 96孔板；384-well plate 384孔板；Staurosporine星孢菌素；
Coating Reagent#3 #3被膜剂。
中间体合成方案1
Figure BDA0001044462700000371
中间体化合物(6)可以通过中间体合成方案1制备得到，其中R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；R3具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(1)通过过渡金属催化与三甲基硅乙炔在极性溶剂(如：二甲亚砜，N,N-二甲基酰胺，1,4-二氧六环等)中，反应得到化合物(3)；化合物 (3)在碱(如：叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等)，或氟化物(如：四丁基氟化铵)的作用下得到化合物(4)；化合物(4)在卤代试剂(如：NIS，NBS等)作用下得到化合物(5)；化合物(5)与R20Cl(如Ph3CCl，SEMCl等)反应生成化合物(6)。
中间体合成方案2
Figure BDA0001044462700000381
中间体化合物(10)可以通过中间体合成方案2制备得到，其中R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(1)通过过渡金属催化与
Figure BDA0001044462700000382
(如：二甲亚砜，N,N-二甲基酰胺，1,4-二氧六环等)中，反应得到化合物(7)；化合物(7)在碱(如：叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等)，或氟化物(如：四丁基氟化铵)的作用下得到化合物(8)；化合物(8)在卤代试剂(如：NIS，NBS等)作用下得到化合物(9)；化合物(9)与R20Cl(如Ph3CCl，SEMCl等)反应生成化合物(10)。
中间体合成方案3
Figure BDA0001044462700000383
中间体化合物(12)可以通过中间体合成方案3制备得到，其中R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(10)和化合物(11)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(12)。
中间体合成方案4
Figure BDA0001044462700000384
中间体化合物(12)可以通过中间体合成方案4制备得到，其中R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(10)和化合物(16)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(12)。
中间体合成方案5
Figure BDA0001044462700000391
中间体化合物(18)可以通过中间体合成方案5制备得到，其中R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(10)和化合物(17)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(18)。
中间体合成方案6
Figure BDA0001044462700000392
中间体化合物(18)可以通过中间体合成方案6制备得到，其中R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(10)和化合物(13)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(18)。
中间体合成方案7
Figure BDA0001044462700000393
中间体化合物(14)可以通过中间体合成方案7制备得到，其中R19为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(12)和化合物(13)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(14)。
中间体合成方案8
Figure BDA0001044462700000394
中间体化合物(14)可以通过中间体合成方案8制备得到，其中R19为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(12)和化合物(17)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(14)。
中间体合成方案9
Figure BDA0001044462700000401
中间体化合物(14)可以通过中间体合成方案9制备得到，其中R19a为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(18)和化合物(16)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(14)。
中间体合成方案10
Figure BDA0001044462700000402
中间体化合物(14)可以通过中间体合成方案10制备得到，其中R19a为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(18)和化合物(11)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(14)。
中间体合成方案11
Figure BDA0001044462700000403
中间体化合物(12a)可以通过中间体合成方案11制备得到，其中R18、R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；Z1、Z2、R0、R00、n和L具有如本发明式(II)中所述的含义。化合物(10a)和化合物(16a)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(12a)。
中间体合成方案12
Figure BDA0001044462700000404
中间体化合物(12a)可以通过中间体合成方案12制备得到，其中R18、R19和R19a各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；Z1、Z2、R0、R00、n和L具有如本发明式(II)中所述的含义。化合物(10a)和化合物(11a)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(12a)。
合成方案1
Figure BDA0001044462700000411
化合物(15)可以通过合成方案1制备得到，R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；A环、E环、m、R4、R5、R3和R2具有如本发明式(I)中所述的含义。化合物(14)在脱保护反应得到化合物(15)。
合成方案2
Figure BDA0001044462700000412
化合物(15a)可以通过合成方案2制备得到，其中R18和R19各自独立地为卤素；R20为Ph3C-，SEM-等保护基团；Z1、Z2、R1、R0、R00、n和L具有如本发明式(II)中所述的含义。化合物(12a)发生脱保护反应得到化合物(15a)。
合成方案3
Figure BDA0001044462700000413
化合物(2a)可以通过合成方案3制备得到，其中R19a为卤素；Z1、Z2、W环、R0、R00、n和L具有如本发明式(II)中所述的含义。化合物(1a)和化合物(16a)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(2a)。
合成方案4
Figure BDA0001044462700000414
化合物(2a)可以通过合成方案4制备得到，其中R19a为卤素；Z1、Z2、W环、R0、R00、n和L具有如本发明式(II)中所述的含义。化合物(1a)和化合物(11a)在过渡金属催化下发生Suzuki交叉偶联反应得到化合物(2a)。
中间体实施例1
2-溴-3-甲基-7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure BDA0001044462700000421
步骤1：化合物3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺的合成
室温下，将溴素(5.89g,36.54mmol,1.90mL)的氯仿(15mL)溶液在5分钟内缓慢滴加到6-甲基吡嗪-2-胺(2.00g,18.33mmol)的氯仿(170mL)溶液中。滴加完毕后，在室温下搅拌反应4.5h。加水(100mL)淬灭反应，有机层用水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到4.20g米黄色固体，产率：86.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.83(s,2H),2.34(s,3H)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.0[M+1]+。
步骤2：化合物5-溴-6-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺的合成
氮气保护下，在15℃时，将三甲基硅乙炔(1.50g,16.00mmol)缓慢加入到3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺(4.00g,15.00mmol)、碘化亚铜(600mg,3.15mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(600mg,0.85mmol)和三乙胺(2.40g,24.00mmol,3.30mL)的四氢呋喃(42mL)混合物中，滴加完毕后，自然升至室温后，继续反应16h。硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，浓缩残渣加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL x 3)，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到3.50g米黄色固体，产率：82.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.69(s,2H),2.39(s,3H),0.26(s,9H)；
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.1[M+1]+。
步骤3：化合物2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
N2保护下，-30℃下将5-溴-6-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(3.50g,12.00mmol)的四氢呋喃溶液(11mL)缓慢滴加到叔丁醇钾(1.80g,16.00mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液中。滴加完毕以后，在-30℃下反应1h后，自然升至室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，浓缩残渣加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2.1g橘黄色固体，粗品不进一步纯化直接用于下一步反应，产率：60.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:212.1[M+1]+。
步骤4：化合物2-溴-3-甲基-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
0℃下，将N-碘代丁二酰亚胺(2.60g,11.00mmol)分批加入到2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.05g,7.25mmol)的丙酮(30mL)溶液中，室温搅拌反应3h。减压除去溶剂，往残渣中加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，固体过滤，用少许水和二氯甲烷洗涤固体，棕色固体再60℃下真空干燥得到2.50g棕色固体，粗品不进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.7[M+1]+。
步骤5：化合物2-溴-3-甲基-7-碘-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
0℃下，将氢化钠(450mg,11.25mmol)分批加入到2-溴-3-甲基-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.50g,7.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)混合液中。室温下搅拌2h后。在0℃下缓慢滴加三甲基硅基乙氧基甲基氯(1.90g,11.00mmol,2.00mL)，滴加完毕后，室温下搅拌反应过夜。加水(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到1.20g淡黄色油状物，两步总产率：35.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.9[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例1的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000431
中间体实施例6
2-氯-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure BDA0001044462700000432
步骤1：化合物2-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.1g,16mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入三氯氧磷(2.27mL,24.1mmol)和三乙胺(220μL,1.58mmol)，110℃回流反应6小时，慢慢加入到水中(100mL)淬灭，氢氧化钾溶液调至pH>7，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后，打浆(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，过滤，干燥得到1.3g灰色固体，产率：54％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:154.1[M+1]+。
步骤2：化合物2-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
向2-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.3g,8.5mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.9g,13mmol)，室温搅拌12小时，加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(55mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到2.2mg灰白色固体，产率：93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.0[M+1]+。
步骤3：化合物2-氯-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
向2-氯-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg,1.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入碳酸钠(230mg,2.17mmol)和三苯基氯甲烷(330mg,1.18mmol)，45℃加热反应5小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到320mg白色固体，产率：57.13％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.10[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.92(s,1H),7.65(s,1H),7.31(m,9H),7.17(m,6H)。
中间体实施例7
2,7-二溴-6-甲基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure BDA0001044462700000441
步骤1：化合物5-溴-3-(丙炔-1-基)吡嗪-2-胺的合成
向3,5-二溴吡嗪-2-胺(200mg,0.79mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，依次加入碘化亚铜(15mg,0.07mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(56mg,0.08mmol)和三乙胺(340μL,2.44mmol)，氮气保护下，冰浴下慢慢滴加加入3％丙炔正庚烷溶液(2.3mL,1.2mmol)，自然升至室温后搅拌3小时，硅藻提过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到150mg淡黄色固体，产率：89.45％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:212.1,214.1[M+1]+。
步骤2：化合物2-溴-6-甲基-5H-吡唑并[2,3-b]吡嗪的合成
室温下，氮气保护下，向叔丁醇钾(118mg,1.05mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，加入5-溴-3-(丙炔-1-基)吡嗪-2-胺(150mg,0.70mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，回流反应1小时，硅藻土过滤，除去溶剂，残留物柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到124mg淡黄色固体产物，产率：82.67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:212.1,214.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.19(s,1H),8.21(s,1H),6.35(s,1H),2.49(s,3H)。
步骤3：化合物2,7-二溴-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
室温下，向2-溴-6-甲基-5H-吡唑并[2,3-b]吡嗪(500mg,2.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(630mg,3.54mmol)，室温搅拌5小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到450mg淡黄色固体，产率：65.95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292.0[M+1]+。
步骤4：化合物2,7-二溴-6-甲基-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
0℃下，向2,7-二溴-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(450mg,1.54mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入氢化钠(92mg,2.30mmol)，继续在此温度下反应1小时后，慢慢滴加入SEMCl(410μL,2.32mmol)，继续室温搅拌，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到360mg棕色油状物，产率：55.26％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:422.1[M+1]+。
中间体实施例8
7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
Figure BDA0001044462700000451
向2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.0g,2.5mmol)的乙腈(6mL)溶液中依次加入1-甲基吡唑-4-硼酸酯(620mg,2.98mmol)，碳酸钠(650mg,6.13mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(180mg,0.26mmol)和水(6mL)，80℃加热搅拌3小时，加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到1.0g黄色固体，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.10,410.10[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例8的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000452
中间体实施例12
N-(2-(甲磺酰基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)胺
Figure BDA0001044462700000453
步骤1：化合物4-碘-N-(2-(甲磺酰基)乙基)胺的合成
氮气保护下，将DMSO(15mL)加入到对二碘苯(408mg,1.24mmol)、2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(220mg,1.38mmol)、碘化亚铜(250mg,1.31mmol)、碳酸铯(1.20g,3.70mmol)、二甲基甘氨酸(208mg,1.21mmol)的混合物中，80℃反应22h，反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到78mg白色固体，产率：19.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+1]+。
步骤2：化合物N-(2-(甲磺酰基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)胺的合成
氮气保护下，将DMSO(12mL)加入到4-碘-N-(2-(甲磺酰基)乙基)胺(78mg,0.24mmol)、联硼酸频哪醇酯(75mg,0.30mmol)、醋酸钾(75mg,0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(9mg,0.01mmol)混合物中，105℃反应17h，反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，浓缩有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到58mg无色油状物，产率：74.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.3[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例12的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000461
Figure BDA0001044462700000471
Figure BDA0001044462700000481
中间体实施例32
4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼戊烷
Figure BDA0001044462700000482
步骤1：化合物1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-三氟甲磺酸酯的合成
-78℃下，向1,4-二氧螺[4.5]葵烷-8-酮(2.0g,13mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入六甲基二硅基 胺基钾(1M,26mL,26mmol)的四氢呋喃溶液(26mL)，继续在该温度下搅拌，加入N,N-二(三氟甲磺酰基)苯胺(5.46g,15.3mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)，自然升至室温搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到4.5g淡黄色油状物，产率：80.23％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.0[M+1]+。
步骤2：化合物4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼戊烷的合成
1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-三氟甲磺酸酯(500mg,1.73mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入醋酸钾(260mg,2.64mmol)，联硼酸频哪醇脂(530mg,2.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(130mg,0.17mmol)，氮气保护，110℃回流反应10小时，过滤，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到540mg黄色油状物，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:267.30[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例32的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000491
中间体实施例34
(R)-2-甲基-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺
Figure BDA0001044462700000492
步骤1：化合物(R)-2-((3-溴苯基)氨基)-2-甲基丁酸的合成
向间溴碘苯(500mg,1.76mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入碘化亚铜(340mg,1.78mmol)，碳酸铯(870mg,2.67mmol)，(R)-2-氨基-2-甲基丁酸(550mg,4.55mmol)，80℃加热反应8小时，直接浓缩拌样，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到130mg棕色固体，产率：27.02％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:271.9,273.9[M+1]+。
步骤2：化合物(R)-2-((3-溴苯基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的合成
向(R)-2-((3-溴苯基)氨基)-2-甲基丁酸(70mg,0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入N-甲基吗啉(80mg,0.79mmol)，2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(60mg,0.44mmol)和HATU(146mg,0.38mmol)，室温搅拌2小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到70mg黄色固体，产率：77.05％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353.2,355.1[M+1]+。
步骤3：化合物(R)-2-甲基-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的合成
向(R)-2-((3-溴苯基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(350mg,0.99mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液中依次加入醋酸钾(250mg,2.54mmol)，联硼酸频哪醇酯(380mg,1.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(70mg, 0.09mmol)，氮气氛围下，110℃加热反应8小时，加水(30mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到350mg淡黄色油状物，产率：60.52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:401.0[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例34的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000501
中间体实施例37
1-(2-氰乙基)-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0001044462700000502
步骤1：化合物1-甲酸叔丁酯-吡咯烷-3-羧酸的合成
将氢氧化钠(0.80g,20.00mmol)的水(15mL)溶液加入到1-甲酸叔丁酯-吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.30g,10.00mmol)的甲醇(30mL)溶液，反应液在室温下反应3小时，减压浓缩除去甲醇，用2M的冰醋酸将pH调至pH＝4左右，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状物1.80g，产率：83.00％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.1[M-55]+。
步骤2：化合物3-((3-溴苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-溴苯胺(1.40g,8.40mmol,0.91mL)加入到1-甲酸叔丁酯-吡咯烷-3-羧酸(1.80g,8.40mmol)，HATU(6.40g,17.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.30g,25.00mmol,4.40mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温下反应4h。用水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL x3)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到2.40g棕黄色油状物，产率：78.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.9[M-55]+。
步骤3：化合物3-((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气保护下，向3-((3-溴苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.40g,6.50mmol)，联硼酸频哪醇酯(9.80mg,2.50mmol)，醋酸钾(1.30mg,13.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(240mg,0.32mmol)的混合物中注入二甲亚砜(20mL)，反应液在100℃反应12h。冷却至室温，用水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)将反应液分层，水相用乙酸乙酯萃取(150mLx3)，有机层用饱和盐水洗涤(100mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到1.20g淡黄色油状物，产率：44.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.3[M+1]+。
步骤4：化合物N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐的合成
室温下将氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M,14.00mmol,7.00mL)加入到3-((3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g,2.90mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，反应2h。减压浓缩得到1.20g油状物，产率：120.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1[M+1]+。
步骤5：化合物1-(2-氰乙基)-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺的合成
室温下，将3-溴丙腈(1.00g,7.00mmol)加入到N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(1.20g,3.4mmol)和碳酸铯(5.50g,17.00mmol)的乙腈(25mL)溶剂中，反应在90℃下回流反应4h。硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到550mg淡黄色油状物，产率：44.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.0[M+1]+。
中间体实施例38
(R)-2-甲基-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺
Figure BDA0001044462700000511
步骤1：化合物(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丁酸的合成
氮气保护下，将(R)-2-氨基-2-甲基丁酸(2.05g,17.50mmol)、三乙胺(7.01mL,50.20mmol)、二羧酸二叔丁酯(5.70g,26.00mmol)加到一起，再加入四氢呋喃(20mL)，升温至70℃反应3h，反应液冷却至室温，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到3.60g无色油状物，产率：97.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:118.2[M-99]+。
步骤2：化合物(R)-(2-甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丁基-2-基)氨基甲酸酯的合成
氮气保护下，将2,2,2-三氟乙基胺盐酸盐(2.85g,21.01mmol)、(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丁酸(3.71g,17.01mmol)、HATU(8.81g,23.02mmol)、N-甲基吗啉(5.21g,51.01mmol)加到一起，再加入DMF(30mL)，室温搅拌5h，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到3.57g白色固体，产率：70.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:199.1[M-99]+。
步骤3：化合物(R)-2-((3-溴苯基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的合成
室温下，(R)-(2-甲基-1-氧-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丁基-2-基)氨基甲酸酯(3.57g,12.01mmol)溶解于氯化氢的乙酸乙酯溶液(15mL)中，室温搅拌5h，减压浓缩反应液。氮气保护下，加入碘化亚铜(1.60g,8.40mmol)、碳酸铯(11.80g,36.20mmol)、L-脯氨酸(970mg,8.43mmol)、间溴碘苯(3.73g,13.20mmol)、DMF(40mL)，升温至70℃搅拌17h，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到3.61g暗黄色油状物，产率：84.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:355.2[M+1]+。
步骤4：化合物(R)-2-甲基-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基) 丁酰胺的合成
氮气保护下，将(R)-2-((3-溴苯基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(3.59g,10.21mmol)、联硼酸频哪醇酯(3.08g,12.11mmol)、醋酸钾(3.21g,33.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(450mg,0.60mmol)加到一起，再加入DMSO(45.00mL)，115℃反应17h，反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到2.86g黑色油状物，产率：70.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:401.4[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例38的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000521
中间体实施例40
1-(2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0001044462700000522
氮气保护下，将DMF(12mL)加入到邻氟溴苄(706mg,3.71mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(480mg,2.47mmol)、碳酸铯(2.10g,6.19mmol)和碘化钾(150mg,1.24mmol)混合物中，室温反应12h，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到400mg无色油状物，产率：53.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.3[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例40的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000523
Figure BDA0001044462700000531
中间体实施例46
2-(1-(乙腈磺酰基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure BDA0001044462700000532
步骤1：化合物3-(氰基乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向1H-吡唑硼酸脂(200mg,1.03mmol)，3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(220mg,1.13mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入DBU(80μL,0.53mmol)，50℃加热反应4小时，直接浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到340mg淡黄色油状物，产率：84.93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.3[M-55]+。
步骤2：化合物2-(1-(乙腈磺酰基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
向3-(氰基乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(330mg,0.85mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(0.7mL,9mmol)，室温搅拌2小时，浓缩溶剂，加入二氯甲烷(8mL)溶解，冰浴下加入Et3N(400μL,2.8mmol)，乙基磺酰氯(0.15mL,1.6mmol)，室温搅拌2小时，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到120mg淡黄色油状物，产率：37.13％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2[M+1]+。
中间体实施例47
1-甲酸叔丁酯-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-基))哌啶
Figure BDA0001044462700000541
步骤1：化合物1-甲酸叔丁酯-4-甲烷磺酰氧基哌啶的合成
冰浴下，将甲基磺酰氯(2.44g,21.3mmol,1.65mL)缓慢滴加到N-甲酸叔丁酯-4-羟基哌啶(3.10g,15.00mmol)和三乙胺(3.00g,30mmol,4.00mL)的二氯甲烷溶液中(40mL)，滴加完毕后，室温下反应1.5h。向反应液加入用的盐酸(1M,40mL)淬灭反应，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4.30g米白色固体，产率：100.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:224.2[M-55]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)4.90(m,1H),3.72(m,2H),3.31(m,2H),3.05(s,3H),1.97(m,2H),1.84(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2：化合物1-甲酸叔丁酯-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯-1-基))哌啶的合成
将1-甲酸叔丁酯-4-甲烷磺酰氧基哌啶(2.00g,7.16mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.50g,7.70mmol)和碳酸铯(3.50g,11.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中，反应液100℃反应24h，冷却至室温，用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液拌样过柱(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到950mg无色固体，产率：35.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.4[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.81(s,1H),7.74(s,1H),4.28(m,3H),2.90(m,2H),2.14(m,2H),1.92(m,2H),1.49(s,9H),1.33(s,12H)。
采用相应的原料，按照中间体实施例47的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000542
Figure BDA0001044462700000551
中间体实施例49
6-氟-1-甲基-3-(三正丁基锡基)-1H-吲唑
Figure BDA0001044462700000552
步骤1：化合物6-氟-3-碘-1H-吲唑的合成
室温下，向6-氟-1H-吲唑(97mg,0.71mmol)的DMF(5mL)溶液中，依次加入氢氧化钾(130mg,2.32mmol)和碘单质(280mg,1.10mmol)，室温搅拌11h，饱和硫代硫酸钠溶液溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)得到150mg棕色固体，产率：80.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:263.0[M+1]+。
步骤2：化合物6-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑的合成
室温下，向6-氟-3-碘-1H-吲唑(97mg,0.37mmol)的DMSO(5mL)溶液中，依次加入碳酸铯(60mg,0.18mmol)和碘甲烷(70μL,0.76mmol)，室温搅拌1.5小时，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)得到100mg黄色固体，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:277.0[M+1]+。
步骤3：化合物6-氟-1-甲基-3-(三正丁基锡基)-1H-吲唑的合成
-16℃下，向6-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(4.1g,15mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，依次加入异丙基氯化镁(2M,9mL,18mmol)，在此温度下搅拌20分钟后加入三正丁基氯化锡(4.8mL,18mmol)后，自然升至室温后继续搅拌5小时，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到6.1g淡黄色油状物，产率：94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.2[M+1]+。
中间体实施例50
N-(3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-2-氰基乙酰胺
Figure BDA0001044462700000553
向2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(30mg,0.07mmol)、联硼酸频哪醇酯(25mg,0.08mmol)、碳酸钠(20mg,0.19mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(6mg,0.01mmol)的混合物中依次加入乙腈(4mL)和水(1mL)，氮气氛围下，65℃加热反应4.5小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬 灭，乙酸乙酯萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到29mg黄色固体，产率：90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.4[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例50的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000561
Figure BDA0001044462700000571
Figure BDA0001044462700000581
中间体实施例65
(R)-2-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺
Figure BDA0001044462700000582
步骤1：化合物(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸的合成
向2,4-二氯嘧啶(600mg,4.02mmol)的异丙醇(8mL)溶液中依次加入R-异缬氨酸(550mg,4.55mmol)，碳酸钾(850mg,6.15mmol)，90℃回流反应5.5小时，直接加入硅胶拌样，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到600mg白色固体，产率：93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.0[M+1]+。
步骤2：化合物(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的合成
0℃，向(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丁酸(50mg,0.21mmol)，2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(44mg,0.32mmol)和二异丙基乙基胺(120μL,0.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入50％丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(510mg,0.80mmol)，室温搅拌12小时，加水(15mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到30mg淡黄色固体，产率：44.35％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:311.1[M+1]+。
步骤3：化合物2-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5-三苯基甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
-20℃，向2-氯-7-碘-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(380mg,0.73mmol)，异丙醇频哪醇硼酸酯(200μL,0.98mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中慢慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.0M,850μL,1.1mmol)，在此温度下继续反应1.5小时，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到320mg淡黄色固体，产率：84.21％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.8[M+1]+。
步骤4：化合物(R)-2-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2- 三氟乙基)丁酰胺的合成
向2-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5-三苯基甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(30mg,0.057mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入(R)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(17mg,0.05mmol)，碳酸钾(12mg,0.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(5mg,0.01mmol)和水(1mL)，氮气氛围下，110℃回流反应4.5小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到220mg淡黄色油状物，产率：46.72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:669.7[M+1]+。
采用相应的原料，按照中间体实施例65的合成方法制备如下所示的中间体：
Figure BDA0001044462700000591
中间体实施例67
N-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001044462700000592
步骤1：化合物5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸的合成
将5-溴-7-氮杂吲哚(10.00g,50.75mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三氯化铝(34.00g,254.99mmol)，室温搅拌10分钟，加入三氯乙酰氯(8.6mL,77mmol)，继续室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水中，充分搅拌，过滤得到白色固体，滤液用乙酸乙酯萃取(200mL x3)，浓缩合并过滤出来的白色固体，加入四氢呋喃(250mL)和水(125mL)溶解，加入三乙胺(50mL)，室温搅拌24h，将溶剂浓缩蒸干，用1.0M稀盐酸调pH至5-6，过滤，50℃真空干燥，得到产物为8.20g灰白色固体，产率：67.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:241.2[M+1]+。
步骤2：化合物5-溴-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(600mg,2.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.44g,7.43mmol)，1-羟基苯并三氮唑(1.01g,7.46mmol)和2-异丙胺(1.27mL,14.90mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mLx 3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到产物为360mg棕色固体，产率：51.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.0[M+1]+。
步骤3：化合物5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
将5-溴-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(360mg,1.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下，加入60％氢化钠(102.1mg,2.55mmol)，室温搅拌0.5h后加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基 氯(338.7μL,1.82mmol)，继续室温搅拌过夜，加入饱和食盐水(20mL)，二氯甲烷(15mL x 3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)得到产物为500mg棕色固体，产率：99.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1[M+1]+。
步骤4：化合物N-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
将5-溴-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(600mg,1.45mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(443.7mg,1.74mmol)，碳酸钾(357.3mg,3.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(106.4mg,0.14mmol)，氮气保护，115℃回流反应4小时，冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩滤液，浓缩液进行柱色谱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到产物为610mg黄色固体，产率：91.25％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.30[M+1]+。
实施例1
3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700000601
步骤1：化合物3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
向7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(30mg,0.07mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入3-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(24mg,0.08mmol)，碳酸钾(16mg,0.12mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg,0.01mmol)和水(1mL)，氮气氛围下，110℃加热反应7小时，加水(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到26mg棕色油状物，产率：74.74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
向3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(260mg,0.55mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，加入三氟乙酸(2.5mL)，室温搅拌2h，浓缩溶剂，加入四氢呋喃(6mL)溶解，滴加氢氧化钠溶液(2N)至pH>7，室温搅拌2h，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到50mg黄色固体，产率：31.83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.10(s,1H),8.62(m,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.67(m,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(m,1H),6.52(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),5.95(t,J＝6.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.46(dd,J＝12.9,6.5Hz,2H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm)148.3,141.8,140.9,137.3,136.3,135.0,134.4,129.6,129.3,128.3,121.8,120.2,114.8,113.8,110.7,110.2,40.5,39.2,17.9。
采用相应的原料，按照实施例1的合成方法制备如下所示的化合物：
Figure BDA0001044462700000611
Figure BDA0001044462700000621
Figure BDA0001044462700000631
Figure BDA0001044462700000641
Figure BDA0001044462700000651
Figure BDA0001044462700000661
Figure BDA0001044462700000671
Figure BDA0001044462700000681
Figure BDA0001044462700000691
Figure BDA0001044462700000701
Figure BDA0001044462700000711
实施例2
3-((3-(2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙酰胺
Figure BDA0001044462700000712
步骤1：化合物3-((3-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将甲苯(10mL)和水(1.2mL)加入到7-溴-2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(200mg,0.42mmol)、环丙基硼酸(72mg,0.85mmol)、七水磷酸钾(440mg,1.36mmol)、醋酸钯(6mg,0.02mmol)、三环己基磷(15mg,0.04mmol)混合物中，110℃回流反应19h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到160mg浅红色固体，产率：87.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.3[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙酰胺的合成
室温下，3-((3-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(158mg,0.36mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(6mL)，室温下搅拌反应12h。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(6mL)、乙二胺(1mL)，室温下搅拌2h，反应液加入硅胶，直接旋干拌样，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到86mg浅黄色固体，产率：77.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.99(s,1H),8.26(s,1H),8.21(s,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.50(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.9Hz,1H),5.89(t,J＝6.2Hz,1H),3.43(q,J＝6.6Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H),2.32–2.28(m,1H),1.05–1.02(m,4H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)151.1,148.2,141.3,136.3,136.0,135.2,129.5,127.9,120.1,114.7,113.5,111.3,109.5,39.6,18.0,14.8,10.3。
采用相应的原料，按照实施例2的合成方法制备如下所示的化合物：
Figure BDA0001044462700000721
Figure BDA0001044462700000731
Figure BDA0001044462700000741
Figure BDA0001044462700000751
Figure BDA0001044462700000761
Figure BDA0001044462700000771
Figure BDA0001044462700000781
Figure BDA0001044462700000791
Figure BDA0001044462700000801
实施例3
3-((3-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700000802
步骤1：化合物3-((3-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b] 吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将3-((3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(200mg,0.42mmol)、6-氟-1-甲基-3-(三丁基锡烷)-1H-吲唑(380mg,0.85mmol)、碘化亚铜(16mg,0.08mmol)、四三苯基膦钯(26mg,0.02mmol)加到一起，再加入DMF(15mL)，升温至90℃反应4.5h，反应液冷却至室温，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到200mg浅黄色油状物，产率：84.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.3[M+1]+。
步骤2：化合物3-((3-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
3-((3-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(240mg,0.44mmol)按照实施例2步骤2的合成方法制备得到180mg浅黄色固体，产率：96.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.34(s,1H),9.05(s,1H),8.71(dd,J1＝8.7Hz,J2＝5.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.63(dd,J1＝9.6Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.30–7.19(m,2H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),5.92(t,J＝6.0Hz,1H),4.14(s,3H),3.46(dd,J1＝12.6Hz,J2＝6.3Hz,1H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.9,161.3,148.6,142.4,142.1,142.1,141.8,141.4,135.9,135.2,134.8,129.8,128.8,125.1,125.0,120.2,119.0,115.4,114.8,111.8,111.6,111.4,110.1,96.4,96.2,39.5,36.3,18.0。
采用相应的原料，按照实施例3的合成方法制备如下所示的化合物：
Figure BDA0001044462700000811
Figure BDA0001044462700000821
实施例16
1-(氰甲基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)脲
Figure BDA0001044462700000822
步骤1：化合物4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯胺的合成
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(120mg,0.55mmol)、7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(114mg,0.28mmol)、碳酸钾(115mg,0.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(13mg,0.02mmol)按照实施例1步骤1的合成方法制备得到104mg黄色固体，产率：88.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.4[M+1]+。
步骤2：化合物4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯胺的合成
4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯胺(300mg,0.71mmol)、三氟乙酸(6mL)和乙二胺(1mL)按照实施例2步骤2的合成方法制备得到146mg黄色固体，产率：71.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.4[M+1]+。
步骤3：化合物1-(氰甲基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)脲的合成
将甲苯(5mL)加入到4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯胺(36mg,0.12mmol)、三光气(33mg,0.11mmol)中，再加入两滴三乙胺，110℃回流反应5h，反应液冷却至室温，加入氨基乙腈盐酸盐(28mg,0.30mmol)、三乙胺(100mg,0.10mmol)，室温搅拌12h，反应加入硅胶，直接旋干拌样，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到35mg白色固体，产率：75.8％。
MS(ESI,neg.ion)m/z:371.2[M-1]-；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.32(s,1H),9.14(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.54(s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,2H),8.24(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(t,J＝5.7Hz,1H),4.17(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(s,3H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)155.2,150.2,144.5,139.7,139.6,138.6,137.7,134.1,130.4,127.6,125.7,125.5,120.6,119.0,118.7,118.0,117.0,39.3,29.6。
采用相应的原料，按照实施例16的合成方法制备如下所示的化合物：
Figure BDA0001044462700000831
实施例20
3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700000832
步骤1：化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(30mg,0.07mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(40mg,0.15mmol)，碳酸钾(15mg,0.10mmol)，Pd(dppf)Cl2(6mg,0.01mmol)和水(1mL)根据实施例1步骤1的合成方法制备得到21mg淡黄色油状物，产率：61.14％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.3[M+1]+。
步骤2：化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-8-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-7-烯-8-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(320mg,0.68mmol)和甲醇(8mL)溶液中加入Pd/C(10％,156mg,0.14mmol)，在氢气氛围下室温搅拌3小时，过滤，浓缩，得到330mg黄色油状物粗产品，直接进行下一步反应，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:470.4[M+1]+。
步骤3：化合物4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己酮的合成
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1,4-二氧螺[4.5]葵烷-8-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(330mg,0.70mmol)的丙酮(10mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(363mg,2.10mmol)，室温搅拌8小时，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到180mg黄色固体，产率：60.18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.4[M+1]+。
步骤4：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈的合成
室温下，向4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己酮(15mg,0.03mmol)，3-氨基丙腈(30μL,0.41mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(12mg,0.05mmol)，室温搅拌6小时，加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到12mg黄色油状物，产率：70.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.0[M+1]+。
步骤5：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈的合成
3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈(130mg,0.27mmol)、三氟乙酸(2mL)和乙二胺(1mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到16mg淡黄色固体，产率：16.90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.30[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.72(s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.58(d,J＝103.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.94(m,5H),2.19(d,J＝7.4Hz,1H),1.82(m,6H),1.26(d,J＝28.4Hz,2H)。
实施例21
3-(甲基(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700000841
步骤1：化合物3-(甲基(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
0℃下，将氢化钠(60％,55mg,1.38mmol)分批加入到3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(320mg,0.54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (15mL)混合液中。室温下搅拌1.5h后，再在0℃下缓慢滴加碘甲烷(200mg,2.00mmol)，滴加完毕后，室温下搅拌反应15h。加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到180mg淡黄色固体，产率：54.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.9[M+1]+。
步骤2：化合物3-(甲基(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
3-(甲基(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(180mg,0.37mmol)、三氟乙酸(2mL)和乙二胺(1mL)按照实施例2步骤2的合成方法制备得到40mg橘黄色固体，产率：30.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),8.16(m,2H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.7Hz,2H),2.99(s,3H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)146.80,141.5,140.9,137.1,136.2,134.2,129.3,127.2,126.4,123.1,121.9,120.1,113.7,113.1,48.4,38.4,32.0,15.2。
实施例22
4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)哌啶-1-基)丁腈
Figure BDA0001044462700000851
步骤1：化合物4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
2-溴-7-碘-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(600mg,1.32mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(425mg,1.37mmol)、碳酸钠(356mg,3.35mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg,0.14mmol)和水(6mL)根据实施例1步骤1的合成方法制备得到540mg淡黄色固体，产率：80.23％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2,511.2[M+1]+。
步骤2：化合物4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(325mg,0.63mmo)，碳酸钾(140mg,1.01mmol)，1-甲基吡唑硼酸酯(172mg,0.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg,0.06mmol)根据实施例2步骤1的合成方法制备得到270mg黄色固体，产率：82.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.4[M+1]+。
步骤3：化合物4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(270mg,0.52mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入Pd/C(10％,30mg,0.028mmol)，在氢气氛围下，室温搅拌过夜，过滤，浓缩后，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到250mg黄色油状物，产率：92.23％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:513.4[M+1]+。
步骤4：化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
冰浴下，向4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.48mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入乙酰氯(70μL,0.97mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕，直接浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)得到260mg黄色固体，产率：99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.4[M+1]+。
步骤5：化合物4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)哌啶-1-基)丁腈的合成
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(130mg,0.31mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入碳酸钾(110mg,0.79mmol)，碘化钾(10mg,0.06mmol)和4-氯丁腈(0.05mL,0.5mmol)，50℃加热反应24小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)得到120mg黄色油状物，产率：79.40％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.0[M+1]+。
步骤6：化合物4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)哌啶-1-基)丁腈的合成
4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)哌啶-1-基)丁腈(120mg,0.25mmol)和三氟乙酸(2mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到36mg淡黄色固体，产率：41.19％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.00[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.69(s,1H),8.55(s,1H),8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.58(s,1H),3.91(s,3H),3.01(dd,J＝126.5,49.0Hz,5H),2.57(s,2H),1.99(m,8H)。
实施例23
3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700000861
步骤1：化合物3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己烯酮的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(16mL)/水(4mL)加入到7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(500mg,1.22mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己烯酮(650mg,2.34mmol)、碳酸钾(340mg,0.2.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(45mg,0.06mmol)混合物中，110℃回流反应8h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到450mg黄色固体，产率：69.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.0[M+1]+。
步骤2：化合物3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7- 基)环己醇的合成
将Pd/C(10％,200mg)加入到3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己烯酮的甲醇溶液中，室温下反应24h，反应液硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到350mg黄色油状物，产率：77.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.0[M+1]+。
步骤3：化合物3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己酮的合成
将Dess-Martin试剂(360mg,0.85mmol)加入到3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己醇(300mg,0.70mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温下反应3天，用饱和的硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机层无水硫酸钠干燥，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)得到100mg黄色油状物,产率：33.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.0[M+1]+。
步骤4：化合物3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈的合成
将三乙酰氧基硼氢化钠(70mg,0.33mmol)加入到3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己酮(80mg,0.19mmol)和3-氨基丙腈(20mg,0.28mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，室温下反应2h。加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机层无水硫酸钠干燥，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到50mg黄色油状物，产率：55.4％.
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.4[M+1]+。
步骤5：化合物3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己烷)氨基)丙腈的合成
3-((3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)环己基)氨基)丙腈(110mg,0.20mmol)、三氟乙酸(2mL)和乙二胺(1mL)按照实施例2步骤2的合成方法制备得到25mg黄色固体，产率：76.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0[M+1]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.94(s,1H),2.86(m,2H),2.65(td,J＝6.7,1.7Hz,2H),2.04(dd,J＝31.6,10.8Hz,2H),1.80(m,2H),1.64(m,2H),1.51(m,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)140.7,140.6,137.3,136.9,134.0,129.0,126.7,121.9,120.7,119.6,51.8,43.0,39.1,36.9,32.6,30.9,28.1,20.7,18.7。
实施例24
1-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA0001044462700000871
步骤1：化合物1-((4-溴苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈的合成
氮气保护下，将二氯甲烷(12mL)加入到4-溴苯磺酰氯(252mg,0.99mmol)、3-乙腈环丁胺盐酸盐(90mg,0.76mmol)、三乙胺(230mg,2.28mmol)中，室温反应12h，反应液用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到179mg白色固体，产率：78.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),4.00(t,J＝8.7Hz,2H),3.87(dd,J1＝8.5Hz,J2＝5.9Hz,2H),3.69–3.58(m,1H)。
步骤2：化合物1-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)加入到1-((4-溴苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(148mg,0.49mmol)、联硼酸频哪醇酯(138mg,0.54mmol)、醋酸钾(150mg,1.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol)混合物中，110℃回流反应11h，反应液冷却至室温，氮气保护下，加入水(2.5mL)、碳酸钾(130mg,0.93mmol)、7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(120mg,0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol)，110℃回流反应10h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到150mg黄色固体，产率：55.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.8[M+1]+。
步骤3：化合物1-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈的合成
1-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈(150mg,0.27mmol)、三氟乙酸(6mL)和乙二胺(1mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到91mg浅黄色固体，产率：79.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6+D2O):δ(ppm)8.72(d,J＝8.4Hz,2H),8.72(s,1H),8.65(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.02(t,J＝8.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.88(dd,J1＝8.3Hz,J2＝6.2Hz,2H),3.65(m,1H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)142.5,141.2,140.2,137.4,136.3,135.1,130.6,129.8,129.3,129.2,126.3,121.5,120.3,111.3,53.8,40.5,39.3,17.2。
实施例25
3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)磺酰基)丙腈
Figure BDA0001044462700000881
步骤1：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)硫代)丙腈的合成
碳酸钾(76mg,0.55mmol)、7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(90mg,0.22mmol)、3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)硫代)丙腈(95mg,0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)根据实施例1步骤1的合成方法制备得到45mg黄色油状物，产率：41.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.3[M+1]+。
步骤2：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)硫代)丙腈的合成
Figure BDA0001044462700000892
3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)硫代)丙腈(45mg,0.09mmol)、三氟乙酸(6mL)和乙二胺(1mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到27mg浅白色固体，产率：81.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.2[M+1]+。
步骤3：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)磺酰基)丙腈的合成
室温下，3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)硫代)丙腈(36mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(60mg,0.30mmol)，室温反应12h，反应液加入硅胶，室温旋干拌样，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到43mg浅黄色固体，然后用制备薄层纯化得到6mg土灰色固体，产率：15.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.71(s,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,2H),8.64(s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)142.5,140.5,137.4,136.3,135.1,134.4,130.7,130.1,129.8,129.0,126.2,121.5,118.3,111.3,50.3,39.3,12.1。
采用相应的原料，按照实施例24的合成方法制备如下所示的化合物：
Figure BDA0001044462700000891
Figure BDA0001044462700000901
实施例38
2-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)乙腈
Figure BDA0001044462700000902
步骤1：化合物4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯胺的合成
7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(200mg,0.49mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(150mg,0.68mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20mg,0.03mmol)根据实施例1步骤1的合成方法制备得到180mg黄色油状物，产率：72.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.0[M+1]+。
步骤2：化合物2-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)乙腈的合成
将对2-溴乙腈(70mg,0.60mmol,0.04mL)加入到4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯胺(180mg,0.42mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)、碘化钾(110mg,0.66mmol)的乙腈(15mL)的溶液中，反应液在90℃回流反应过夜，冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到140mg土黄色固体，产率：71.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.4[M+1]+。
步骤3：化合物2-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)乙腈的合成
2-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)乙腈(130mg,0.28mmol)、三氟乙酸(2mL)和乙二胺(1mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到50mg黄色固体，产率：53.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.99(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.12(s,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.24(t,J＝6.9Hz,1H),4.30(d,J＝6.8Hz,2H),3.94(s,3H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)145.1,141.5,140.8,137.1,136.1,134.3,129.4,127.1,126.6,124.4,121.8,119.2,113.7,113.6,40.4,39.2。
实施例40
2-甲基-2-((2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺
Figure BDA0001044462700000911
步骤1：化合物(R)-2-甲基-2-((2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的合成
(R)-2-((2-(2-氯-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(240mg,0.36mmol)，碳酸钾(75mg,0.54mmol)，1-甲基-4-吡唑硼酸酯(115mg,0.55mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)根据实施例2步骤1的合成方法制备得到120mg灰白色固体，产率：46.81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:716.45[M+1]+。
步骤2：化合物2-甲基-2-((2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的合成
(R)-2-甲基-2-((2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三苯甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺(110mg,0.15mmol)、三氟乙酸(330μL,4.443mmol)和三乙基硅烷(670μL,4.19mmol)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到20mg黄色固体，产率：27.49％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.30[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm)8.70(s,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),8.26(m,1H),6.62(s,1H),4.02(s,3H),3.85(m,2H),2.24(dd,J＝21.7,6.4Hz,1H),2.03(dd,J＝19.9,10.2Hz,1H),1.66(s,3H),0.98(t,J＝9.4Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm)175.8,161.2,143.2,140.8,137.4,135.8,135.3,129.9,129.4,128.4,125.5,125.3,123.5,121.2,103.8,60.8,48.1,40.1,37.7,20.5,6.7。
实施例62
(R)-N-(2-腈乙基)-3-(2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001044462700000912
步骤1：化合物(R)-N-(2-氰乙基)-3-(2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺的合成
室温下，将碳酸铯(840mg,2.58mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(250mg,1.29mmol)和(R)-环氧丙烷(285mg,4.91mmol)加到一起，再加入乙腈(15ml)，封管升温至130℃反应22h，反应液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，旋干有机相。氮气保护下，加入3-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-氰乙基)苯磺酰胺(150mg,0.28mmol)、碳酸钾(100mg,0.72mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.02mmol)，再加入二氧六环(15mL)、水(3ml)，110℃反应24h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱分离(乙酸乙酯)得到150mg黄色油状物，产率：92.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:582.3[M+1]+。
步骤2：化合物(R)-N-(2-腈乙基)-3-(2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺的合成
(R)-N-(2-氰乙基)-3-(2-(1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯磺酰胺(160mg,0.28mmol)、三氟乙酸(6mL)和乙二胺(1mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到56mg白色固体，产率：45.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J＝7.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.19(s,1H),7.72–7.63(m,2H),5.00(s,2H),4.16–3.99(m,3H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),1.10(d,J＝5.8Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)142.3,141.0,140.9,137.4,136.0,135.5,135.0,130.1,129.4,129.4,129.3,123.9,123.8,121.2,119.4,111.5,65.9,59.4,39.2,21.4,19.1。
运用相应的原料，按照实施例62的合成方法制备如下所示的化合物：
Figure BDA0001044462700000921
实施例72
3-(4-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈
Figure BDA0001044462700000931
步骤1：化合物1-甲酸叔丁酯-4-((4-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基))哌啶的合成
1,4-二氧六环(16mL)/水(4mL)、1-甲酸叔丁酯-4-((4-(2-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基))哌啶(430mg,0.74mmol)、环丙基硼酸(95mg,1.11mmol)、碳酸钾(160mg,1.16mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(30mg,0.04mmol)的混合物根据实施例2步骤1的合成方法制备得到280mg黄色油状物，产率：69.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.4[M+1]+。
步骤2：化合物2-环丙基-7-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
1-甲酸叔丁酯-4-((4-(2-环丙基-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基))哌啶(260mg,0.48mmol)、三氟乙酸(2mL)和乙二胺(1mL)根据实施例2步骤2的合成方法制备得到110mg淡黄色固体，产率：73.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.3[M+1]+。
步骤3：化合物3-(4-(4-(2-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-3-氧丙腈的合成
将2-环丙基-7-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(100mg,0.32mmol)加入到氰基乙酸(65mg,0.76mmol)，1-羟基苯并***(HOBT)(110mg,0.81mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(150mg,0.78mmol)和三乙胺(0.08g,0.1mL,0.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中，室温下反应6h，用水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，有机层用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12/1)得到80mg淡黄色固体，产率：65.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.9[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.81(s,1H),8.23(d,J＝6.8Hz,2H),8.01(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),4.52(m,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(q,J＝18.9Hz,2H),3.79(d,J＝13.7Hz,1H),3.25(m,1H),2.86(t,J＝11.8Hz,1H),2.28(m,1H),2.09(m,2H),1.99(m,1H),1.82(m,1H),1.03(m,4H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)161.8,150.8,140.8,136.4,136.1,135.8,125.9,124.7,116.6,114.2,106.5,57.9,44.8,41.1,32.7,32.1,25.3,14.8,10.2。
运用相应的原料按照实施例72的合成方法制备得到，制备如下化合物：
Figure BDA0001044462700000932
Figure BDA0001044462700000941
实施例90
5-((3-丙酰胺基苯基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001044462700000942
步骤1：化合物3-碘代吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羟基的合成
将吡唑[1,5-a]嘧啶-5-羟基(1g,7.40mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(1.83g,8.14mmol)在室温下溶入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，反应会慢慢放热，几分钟内有大量固体生成，反应在室温下搅拌1小时。冰浴下冷却，过滤，收集白色固体，用二氯甲烷(20mL)洗滤饼，干燥得到1.7g白色固体，产率：88％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.24(s,1H),8.48(s,1H),7.84(s,1H),6.00(s,1H)。
步骤2：化合物5-羟基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯的合成
N2保护下将甲醇(10mL)注入3-碘代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羟基(0.2g,0.76mmol)、醋酸钯(35mg,0.15mmol)和三乙胺(0.32mL,2.3mmol)的混合物中，通入一氧化碳，反应在55℃下反应5h。硅藻土过滤，减压浓缩，残渣水洗(35mL)，用二氯甲烷萃取(35mLx3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到45mg白色固体，产率：30.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.87(s,1H),8.57(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(s,1H),6.16(s,1H),3.77(s,3H)。
步骤3：化合物5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯的合成
5-羟基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(0.028g,0.14mmol)、三氯氧磷(0.8mL,8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.01mL,0.06mmol)在甲苯(2mL)溶液中回流反应2h。冷却至室温，减压除去三氯氧磷，残渣用温水(35mL)淬灭，二氯甲烷(35mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到19mg白色固体，产率：61.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.68(s,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H)。
步骤4：化合物5-((3-丙酰胺基苯基)胺基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯的合成
N2保护下，将1,4-二氧六环(8mL)加入到5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(0.08g,0.37mmol)、Xantphos(0.011g,0.02mmol)、醋酸钯(4mg,0.02mmol)、碳酸铯(0.14g,0.42mmol)和N-(3-胺基苯)丙酰胺(0.08g,0.48mmol)的混合物中，110℃回流反应6h，过滤，滤液用水(30mL)洗，水相用二氯甲烷反萃(30mL x 3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行柱分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到棕黄色固体，再利用高效色谱法分离得到20mg米黄色固体，产率：15.59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.08(s,1H),9.87(s,1H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝6.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.94(s,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),3.81(s,3H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.0,162.6,154.7,147.2,146.0,140.0,139.4,136.4,129.0,114.2,113.9,110.3,102.2,98.5,50.7,29.5,9.7。
实施例91
N-(2-氰乙基)-3-(1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001044462700000951
步骤1：化合物4-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶的合成
室温下，将4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.50g,9.80mmol)、三乙胺(1.81g,18.01mmol)、DMAP(205mg,1.59mmol)加到一起，再依次加入二氯甲烷(20mL)、对甲苯磺酰氯(2.25g,11.80mmol)，室温反应36h，反应液加水(50mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到1.46g白色固体，产率49.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.9[M+1]+。
步骤2：化合物4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶的合成
-5℃下，将4-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.48g,4.82mmol)、四丁基硝酸铵(1.84g,5.86mmol)、二氯甲烷(30mL)加到一起，然后缓慢加入三氟乙酸酐(0.92mL,6.50mmol)，加完后升至室温反应6h，-5℃下补加四丁基硝酸铵(0.46g,1.45mmol)、三氟乙酸酐(0.28mL,2.01mmol)，加完后升至室温反应18h，反应液加水(70mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到1.21g白色固体，产率：71.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+1]+。
步骤3：化合物5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-胺的合成
室温下，将4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(300mg,0.85mmol)、浓氨水(2mL)加到一起，再依次加入二氧六环(20mL)，80℃反应6h，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到130mg黄色固体，产率：45.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+1]+。
步骤4：化合物1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡嗪-4,5-二胺的合成
室温下，将5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-胺(130mg,0.39mmol)、氯化铵(124mg,2.34mmol)、铁粉(90mg,1.61mmol)加到一起，再加入乙醇(10mL)、水(3mL)，90℃反应4h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤后加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到80mg棕色油状物，产率：67.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+1]+。
步骤5：化合物6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶的合成
将1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡嗪-4,5-二胺(70mg,0.23mmol)、亚硝酸钠(19mg,0.28mmol)加到一起，再加入乙酸(8mL)，室温反应3h，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到40mg浅黄色固体，产率：55.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.19(s,1H),8.03(t,J＝5.5Hz,3H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝3.9Hz,1H),2.34(s,3H)。
步骤6：化合物8-溴-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶的合成
室温下，将6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶(150mg,0.48mmol)、NBS(128mg,0.72mmol)加到一起，再加入DMF(10mL)，室温反应10h，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，旋干有机相，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到160mg浅黄色固体，送HPLC制备得到79mg浅黄色固体，产率：42.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ(ppm)9.23(s,1H),8.26(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),2.31(s,3H)。
步骤7：化合物N-(2-氰乙基)-3-(6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(12mL)/水(3mL)加入到N-(2-氰乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯磺酰胺(132mg,0.39mmol)、8-溴-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶(79mg,0.20mmol)、碳酸钾(73mg,0.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.02mmol)混合物中，110℃回流反应7h，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)得到95mg棕色油状物，产率：90.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.2[M+1]+。
步骤8：化合物N-(2-氰乙基)-3-(1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺的合成
室温下，将N-(2-氰乙基)-3-(6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺(106mg,0.20mmol)、叔丁醇钾(100mg,0.84mmol)加到一起，再加入无水四氢呋喃(5mL)，室温反应3h，反应液加入硅胶室温旋干拌样，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到100mg红色固体，然后用HPLC制备得到50mg白色固体，产率：67.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.77(s,1H),9.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.75(s,1H),7.80(s,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(t,J＝4.6Hz,1H),3.21(t,J＝6.3Hz,2H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)143.5,143.3,141.1,138.1,136.2,130.7,130.1,129.7,123.9,122.5,119.7,119.4,114.8,105.1,35.6,19.2。
实施例92
N-(2-氰乙基)-3-(1-甲基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001044462700000961
步骤1：化合物N-甲基-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成
将4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300mg,0.85mmol)、甲胺乙醇溶液(6.38M,15mL,95.7mmol)按照实施例15步骤3的合成方法制备得到184mg黄色固体，产率：62.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+1]+。
步骤2：化合物N-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,5-二胺的合成
将N-甲基-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(40mg,0.12mmol)、氯化铵(37mg,0.70mmol)、铁粉(26mg,0.47mmol)乙醇(10mL)、水(3mL)按照实施例15步骤4的合成方法制备得到 20mg红色固体，产率：54.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.2[M+1]+。
步骤3：化合物1-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶的合成
将N-甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4,5-二胺(215mg,0.68mmol)、亚硝酸钠(56mg,0.81mmol)和乙酸(8mL)按照实施例15步骤5的合成方法制备得到150mg浅黄色固体，产率：67.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.2[M+1]+。
步骤4：化合物1-甲基-8-溴-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶的合成
将1-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶(156mg,0.48mmol)、NBS(128mg,0.72mmol)、DMF(10mL)按照实施例15步骤6的合成方法制备得到160mg浅黄色固体，送HPLC制备得到53mg浅黄色固体，产率：27.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.26(s,1H),8.34(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),4.69(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤5：化合物N-(2-氰乙基)-3-(1-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺的合成
1,4-二氧六环(12mL)/水(3mL)、N-(2-氰乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯磺酰胺(82mg,0.24mmol)、1-甲基-8-溴-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶(53mg,0.14mmol)、碳酸钾(50mg,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)的混合物按照实施例15步骤7的合成方法制备得到60mg浅黄色固体，产率：85.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:536.2[M+1]+。
步骤6：化合物N-(2-氰乙基)-3-(1-甲基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺的合成
N-(2-氰乙基)-3-(6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢吡咯[2,3-b][1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-8-基)苯磺酰胺(76mg,0.14mmol)、叔丁醇钾(50mg,0.42mmol)按照实施例15步骤8的合成方法制备得到60mg浅黄色油状物，然后用二氯甲烷/甲醇的混合液打浆得到30mg土灰色固体，产率：55.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.67(s,1H),9.08(s,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(s,1H),3.82(s,3H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)145.5,140.5,140.2,137.6,137.5,134.8,132.9,130.0,128.3,125.9,124.1,119.4,114.9,101.5,39.0,38.2,19.2。
实施例93
N-(2-氰基乙基)-3-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001044462700000971
步骤1：化合物(7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(100mg,0.24mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中依次加入xantphos(30mg,0.05mmol)，碳酸钾(50mg,0.36mmol)，醋酸钯(6mg,0.03mmol)和氨基甲酸叔丁酯(45mg,0.38mmol)，氮气氛围下，115℃回流反应6小时，硅藻土过滤，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到100mg棕色油状物，产率：91.83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2,445.3[M+1]+。
步骤2：化合物7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-氨基的合成
向(7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入氯化氢异丙醇溶液(7N,4mL)，室温搅拌6小时，除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠调至pH>7，二氯甲烷萃取(25mL x 3)，干燥浓缩，残留物柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到58mg淡黄色固体产物，产率：74.91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:343.2,345.1[M+1]+。
步骤3：化合物1-溴-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的合成
向7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-氨基(58mg,0.17mmol)的乙醇(6mL)溶液中依次加入40％氯乙醛水溶液(70μL,0.42mmol)，85℃回流反应6小时，直接加硅胶拌样，柱层析得到60mg淡黄色固体，产率：96.69％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:368.6[M+1]+。
步骤4：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苯磺酰胺的合成
1-溴-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(20mg,0.05mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液、碳酸钾(12mg,0.08mmol)，N-(2-氰基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯磺酰胺(30mg,0.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)和水(1mL)按照实施例15步骤7的合成方法制备得到7mg黄色固体，产率：25.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497.4[M+1]+。
步骤5：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苯磺酰胺的合成
向N-(2-氰基乙基)-3-(3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-1-基)苯磺酰胺(100mg,0.20mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL,26.93mmol)，室温搅拌3小时，浓缩溶剂，加入四氢呋喃(6mL)溶解，加入乙二胺调至pH>7,继续室温搅拌，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到37mg黄色固体，产率：50.16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.25[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.62(s,1H),8.74(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),2.66(t,J＝6.3Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)141.1,140.0,135.3,134.7,134.6,134.4,133.4,130.4,127.0,125.3,122.0,119.3,112.9,112.2,110.3,39.1,19.1。
实施例94
N-(2-氰乙基)-3-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)苯磺酰胺
Figure BDA0001044462700000991
步骤1：化合物2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
-15℃，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(10g,50.5mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入氢化钠(60％,3.1g,78mmol)后，室温搅拌1小时，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(12.6g,65.4mmol)，继续室温搅拌，加水(100mL)稀释，二氯甲烷萃取(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到14.1g淡黄色絮状固体，产率：79.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1,354.1[M+1]+。
步骤2：化合物(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(100mg,0.28mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液、xantphos(34mg,0.06mmol)、碳酸钾(60mg,0.43mmol)、醋酸钯(7mg,0.03mmol)和氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.43mmol)根据实施例17步骤1的合成方法制备得到87mg红棕色固体产物，产率：78.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.11(s,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.37(s,10H)。
步骤3：化合物2-氨基-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
(5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,2.32mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液和氯化氢-异丙醇溶液(6N,7mL,42mmol)按照实施例17步骤2的合成方法制备得到440mg淡黄色干燥固体，产率：65.86％
MS(ESI,pos.ion)m/z:289.0[M+1]+。
步骤4：化合物3-对甲苯磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的合成
2-氨基-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(170mg,0.5897mmol)的乙醇(6mL)溶液和40％2-氯乙醛(150μL,0.9mmol)按照实施例17步骤3的合成方法制备得到170mg黄绿色，产率：92.29％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.90(s,1H),8.58(s,1H),8.04(dd,J＝13.5,6.1Hz,4H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝3.8Hz,1H),2.35(s,3H)。
步骤5：化合物8-碘-3-对甲苯磺酰基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪的合成
向3-对甲苯磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(420mg,1.34mmol)的DMF(8mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(450mg,2.0mmol)，室温搅拌3小时，加入硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(25mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到599mg淡黄色固体，产率：100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.10[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.78(d,J＝6.7Hz,1H),8.00(m,3H),7.92(s,1H),7.72(d,J＝4.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),2.35(s,3H)。
步骤6：化合物N-(2-氰基乙基)-3-(3-对甲苯磺酰胺-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)苯磺酰胺的合成
8-碘-3-对甲苯磺酰基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪(300mg,0.68mmol)的1,4-二氧六环(8mL)、 N-(2-氰基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯磺酰胺(210mg,0.62mmol)、碳酸钾(150mg,1.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)和水(2mL)根据实施例15步骤7的合成方法得到200mg淡黄色固体，产率：56.11％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:521.20[M+1]+。
步骤7：化合物N-(2-氰乙基)-3-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)苯磺酰胺的合成
室温下，向N-(2-氰基乙基)-3-(3-对甲苯磺酰胺-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)苯磺酰胺(180mg,0.35mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入叔丁醇钾(124mg,1.10mmol)，室温搅拌2小时，直接加入硅胶拌样，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到98mg淡黄色固体，产率：77.36％，纯度：96.08％(HPLC)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:367.25[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.38(s,1H),8.72(s,1H),8.22(t,J＝5.8Hz,1H),8.09(d,J＝15.1Hz,1H),7.96(m,2H),7.92(s,1H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝3.1Hz,1H),6.06(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),3.09(q,J＝6.2Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)141.1,140.3,134.8,134.8，134.6,133.7,130.5,130.4,127.3,126.9,125.2,122.2,119.3,114.8,95.2,39.1,19.1。
实施例95
N-环丁基-2-(3-丙酰胺基苯基)-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺
Figure BDA0001044462700001001
步骤1：化合物N-环丁基-2-(3-丙酰胺基苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
1,4二氧六环(8mL)/水(2mL)，2-溴-N-环丁基-5-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(0.22g,0.51mmol)，N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙酰胺(0.21g,0.76mmol)，碳酸钾(0.2g,1.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(18mg,0.02mmol)根据实施例1步骤1的合成方法制备得到220mg米白色固体，产率：86.17％。
MS(ESI,Pos.ion)m/z:493.3[M+1]+。
步骤2：化合物N-环丁基-2-(3-丙酰胺基苯基)-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的合成
室温下，将N-环丁基-2-(3-丙酰胺基苯基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的(0.22g,0.44mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(8mL)，室温下搅拌6h后。减压浓缩，残渣溶入四氢呋喃(15mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，室温下反应过夜。加水稀释(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩液(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，进行柱分离得到黄色固体150mg，产率：92.63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.2[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.79(s,1H),10.05(s,1H),8.96(s,1H),8.84(s,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),4.56(dd,J＝16.5,8.2Hz,1H),2.38(q,J＝7.5Hz,2H),2.33(dd,J＝16.5,8.0Hz,2H),2.19(dd,J＝15.0,5.8Hz,2H),1.83–1.66(m,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.6,161.6,146.1,141.6,140.7,137.7,136.1,135.7,135.1,129.8,121.4,120.1,117.7,109.2,43.9,31.5,30.0,15.2,10.0。
实施例96
5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001044462700001011
步骤1：化合物5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酰胺的合成
将4-(4-溴苄基)二氧硫代吗啉(16mg,0.05mmol)、N-异丙基-5-硼酸酯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(20mg,0.04mmol)，碳酸钾(15mg,0.11mmol)和Pd(dppf)Cl2(6.4mg,0.01mmol)混合，加入1,4-二氧六环(8mL)，氮气氛围下，115℃加热4小时，过滤，硅藻土过滤，滤液浓缩拌样柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到12.7mg黄色油状物，产率：52.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.1[M+1]+。
步骤2：化合物5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
将5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(140mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2h，浓缩溶剂，加入四氢呋喃(6mL)溶解，滴加氢氧化锂溶液(2N)至pH>7，室温搅拌2h，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(15mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到63mg白色固体，产率：58.75％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.13(s,1H),8.65(t,J＝9.2Hz,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),4.12(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.75(d,J＝25.8Hz,2H),3.13(s,4H),2.92(s,4H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.6,148.4,142.7,138.2,137.1,130.0,129.7,129.1,127.6,127.3,119.1,110.4,59.7,50.8,50.6,40.6,23.1。
实施例97
5-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001044462700001012
步骤1：化合物5-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酰胺的合成
4-(3-溴苄基)二氧硫代吗啉(175mg,0.57mmol)、N-异丙基-5-硼酸酯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(220mg,0.47mmol)，碳酸钾(165mg,1.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg,0.09mmol)和1,4-二氧六环(10mL)根据实施例20步骤1的合成方法制备得到190mg黄色固体， 产率：71.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:557.1[M+1]+。
步骤2：化合物5-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
5-(3-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-N-异丙基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酰胺(190mg,0.34mmol)、三氟乙酸(2mL)和氢氧化锂溶液(2N)根据实施例20步骤2的合成方法制备得到71mg白色固体，产率：48.78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.20[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.16(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),8.25(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),4.14(dq,J＝13.1,6.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.16(d,J＝24.8Hz,4H),2.93(s,4H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.6,148.4,142.9,139.3,139.0,129.8,129.5,129.1,128.1,127.8,127.6,126.3,119.1,110.3,60.0,50.7,50.6,40.6,23.1。
实施例98
N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺
Figure BDA0001044462700001021
步骤1：化合物5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
将5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(20mg,0.04mmol)溶于乙腈(4mL)中，依次加入5-硼酸频哪醇酯-1H-吲哚(11.2mg,0.04mmol)、1N碳酸钠水溶液(0.11mL,0.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.5mg,0.01mmol)，换N2，室温搅拌2h，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得到7mg棕色固体，产率：35.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.0[M+1]。
步骤2：化合物N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)苯基)丙烯酰胺的合成
将5-溴-3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10mg,0.02mmol)，N-(3-苯硼酸频哪醇酯苯基)丙烯酰胺(8.8mg,0.032mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.1mg,0.004mmol)和1mol/L的碳酸钠溶液(0.052mL,0.052mmol)的化合物置于单口瓶中，加入二氧六环(4mL)，115℃室温搅拌5小时，加入饱和食盐水(10mL)，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到3mg棕色固体，产率：26.27％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.2[M+1]+。
步骤3：化合物N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺的合成
将N-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)苯基)丙烯酰胺(7mg,0.01mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入5N氢氧化钠溶液(13.1μL,0.06mmol)溶液，50℃加热反应3小时，加水稀释(10mL)，二氯甲烷萃取(15mL x 3)，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离，(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到2mg淡黄色固体，产率：37.07％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.15[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CD3OD):δ(ppm)8.49(s,1H),8.48(s,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.65–7.58(m,2H),7.47(m,4H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),6.53(d,J＝2.9Hz,1H),3.81–3.70(m,3H),3.39(s,3H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,CD3OD):δ(ppm)171.0,148.0,140.9,140.0,139.1,135.3,129.1,129.1,128.6,126.4,125.5,124.7,122.7,122.6,121.0,119.2,118.4,118.4,118.2,117.9,111.2,101.1,68.2,57.5,37.0。
实施例99
3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基)苯基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700001031
步骤1：化合物(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲醇的合成
室温下，向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3g,15.15mmol)和对硝基苯甲醛(5.4g,36mmol)的混合物中加入甲醇(25mL)，室温搅拌10分钟后加入加入氢氧化钾(5.4g,96mmol)，继续室温搅拌48小时，停止反应，加水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取(50mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到1.35g淡黄色固体，产率：25.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.8,350.8[M+1]+。
步骤2：化合物(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲酮的合成
向(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲醇(210mg,0.60mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中，加入DESS-MARTIN氧化剂(530mg,1.23mmol)，室温搅拌4小时，加水(15mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到170mg淡黄色固体，产率：81.42％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.05,349.10[M+1]+。
步骤3：化合物(2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲酮的合成
向(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲酮(170mg,0.49mmol)的DMF(8mL)溶液中加入氢化钠(60％,40mg,1.0mmol)，室温搅拌30分钟，加入SEMCl(120μL,0.67mmol)，继续室温搅拌4小时，加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)，过滤，干燥得到180mg黄色固体，产率：76.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.75.479.75[M+1]+。
步骤4：化合物(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲酮的合成
向(2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲酮(180mg,0.37mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中，依次加入碳酸钾(80mg,0.57mmol)，1-甲基吡唑硼酸脂(106mg,0.50mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)，水(1.5mL)，氮气保护，115℃回流加热反应5.5小时，加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(55mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到120mg黄色固体，产率：66.50％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.30[M+1]+。
步骤5：化合物(4-氨基苯基)(2-(1-甲基-1H-吡咯并-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲酮的合成
向(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(4-硝基苯基)甲酮(120mg,0.25mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入钯碳(10％,10mg,0.01mmol)，氢气置换，室温搅拌1.5小时，过滤，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到44mg淡黄色油状物，产率：39.12％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.90[M+1]+。
步骤6：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基)苯基)氨基)丙腈的合成
向(4-氨基苯基)(2-(1-甲基-1H-吡咯并-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲酮(100mg,0.22mmol)的丙烯腈(10mL)溶液中，加入三氯化铝(45mg,0.33mmol)，85℃回流反应24小时，加入少量甲醇(5mL)淬灭反应，过滤，滤液加水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(55mLx3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到70mg黄色油状物，产率：70.64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.3[M+1]+。
步骤7：化合物3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基)苯基)氨基)丙腈的合成
向3-((4-(2-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基)苯基)氨基)丙腈(79mg,0.15mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)室温搅拌过夜，浓缩溶剂，加入四氢呋喃(6mL)溶解，加乙二胺中和至pH>7，室温搅拌3小时，加水(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)后通过制备板分离得到7mg黄色固体，产率：11.97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:372.25[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.75(s,1H),8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(t,J＝6.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.48(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)207.0,152.1,143.1,140.4,137.3,136.8,136.0,135.3,132.7,129.5,127.1,121.5,120.0,115.2,111.2,45.8,40.5,17.8。
实施例100
3-((4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈
Figure BDA0001044462700001041
步骤1：化合物2-溴-7-碘-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成
0℃下，将氢化钠(550mg,13.75mmol)分批加入到2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.00g,8.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合液中。室温下搅拌1.5h后，再在0℃下缓慢滴加碘甲烷(2.2g,16.00mmol)，滴加完毕后，室温下搅拌反应5h。加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，残留物进行柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到2.00g淡黄色固体，产率：64.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:337.7[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.52–8.30(m,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：化合物3-((4-(2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
乙腈(12mL)/水(4mL)、2-溴-7-碘-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(350mg,1.04mmol)、3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)丙腈(350mg,1.03mmol)、碳酸钠(330mg,3.11mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(40mg,0.05mmol)的混合物按照实施例1步骤1的合成方法制备得到80mg黄色固体，产率：21.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.2[M+1]+。
步骤3：化合物3-((4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈的合成
氮气保护下，将1,4-二氧六环(4mL)/水(1mL)加入到3-((4-(2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)氨基)丙腈(75mg,0.18mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(65mg,0.31mmol)、碳酸钾(45mg,0.33mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(8mg,0.06mmol)混合物中，110℃回流反应过夜，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，进行柱分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0/1)得到52mg黄色固体，产率：81.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.0[M+1]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.64(s,1H),8.38(s,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.82(s,1H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ(ppm)146.4,141.5,140.0,137.1,136.3,136.2,134.0,129.8,129.4,127.1,122.5,121.7,120.2,113.1,39.5,39.2,31.4,17.9。
生物学活性
生物实施例1 JAK1/2/3体外活性测试方法
本发明采用以下方法对所示的化合物进行生物试验：
1.采用Caliper Mobility Shift Assay检测化合物对JAK1/2/3酶抑制作用。
2.配制1倍激酶反应液：JAK2/3：50mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；10mMMgCl2；2mM DTT。JAK1：25mM HEPES,pH 7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton；0.5mM EGTA；10mM MgCl2。
3.配制反应终止液：100mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；0.2％CoatingReagent#3(Caliper，货号760050)；50mM EDTA。
4.酶配制(JAK1/2/3)：用1倍激酶反应液配制酶溶液，酶配制终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)。
5.底物配制：用1倍激酶反应液配制底物溶液，底物配制终浓度见表1。
表1底物配制终浓度
Figure BDA0001044462700001051
根据实验方法优化结果，实验采用384孔板(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)进行检测，将JAK1/2/3酶浓度配制为JAK1(75nM)，JAK2(5nM)，JAK 3(10nM)，反应终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK 3(4nM)；底物Peptide FAM-P22浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；ATP配制浓度为JAK1(225μM)，JAK2(50μM)，JAK3(15.5μM)，反应终浓度为JAK1(90μM)，JAK2(20 μM)，JAK3(6.2μM)；Peptide D(序列5-FAM-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2)浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；酶及底物均使用1倍激酶反应液配制。反应体系如表2所示。
表2化合物对JAK1/2/3酶IC50检测体系
Figure BDA0001044462700001061
采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔，每个样品利用双复孔检测8个浓度下化合物对JAK1/2/3酶的抑制作用，利用酶及底物反应孔作为阳性对照，无酶孔(激酶反应液)作为阴性对照。各孔按表2顺序加入相应样品、缓冲液及酶后，25℃(RT)恒温箱孵育10min，然后每孔加入已配置好的Peptide solution，并于28℃恒温孵育60min，加入反应终止液后，利用Caliper EZ Reader在FP485nM激发/525nM发射波长处进行检测，读取数据为转化率。利用Graph Pad Prism 5软件对化合物不同浓度下对JAK1/2/3酶抑制作用进行作图，计算IC50，实验结果见表3。
表3化合物的酶(JAK1/2/3)抑制数据
Figure BDA0001044462700001062
表3数据显示，本发明部分化合物对JAK1、JAK2和JAK3均有一定抑制作用，特别是对JAK3有较强的抑制作用，能有效的用于多种适应症的治疗。
生物实施例2 测试化合物大鼠体内PK研究
SD大鼠经口灌胃给予5mg/kg或经尾静脉注射1mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083小时，0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时)眼眶静脉采血，收集于加K2EDTA的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。
结论：本发明化合物清除率中等，在SD大鼠口服给药5mg/kg后，表现出较高的血药暴露量，同时半衰期合理，具备比较好的成药性。

Claims (3)

1.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDF0000011646810000011
Figure FDF0000011646810000021
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物中的至少一种；
其中所述的药物组合物，其进一步任选地包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化疗剂或抗增殖剂，抗炎药，免疫调节剂或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的活性剂，用于治疗糖尿病的活性剂和用于治疗自体免疫疾病的活性剂。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者自体免疫疾病或增殖性疾病；
和/或其中所述的药物用于抑制或调节蛋白激酶活性；
其中自体免疫疾病是狼疮，多发性硬化，肌肉缩性侧索硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，因器官移植导致的并发症，异物移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，阿尔茨海默病，白血病和淋巴瘤；
其中增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，头颈癌，***癌，胰腺癌，CNS(中枢神经***)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化；
其中所述蛋白激酶为JAK1，JAK2或JAK3。
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Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

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