ES2709509T3

ES2709509T3 - Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2

Info

Publication number: ES2709509T3
Application number: ES14835935T
Authority: ES
Inventors: Jun Chen; Joseph J Buggy; Laurence Elias
Original assignee: Pharmacyclics LLC
Current assignee: Pharmacyclics LLC
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2014-08-12
Publication date: 2019-04-16
Anticipated expiration: 2034-08-12
Also published as: JP6429292B2; EP3033079A1; WO2015023703A1; US20190167687A1; JP2019031546A; US20150044217A1; JP2016528251A; US9724349B2; EP3033079A4; JP2021008475A; EP3033079B1; US20210145835A1; US20170151243A1; CA2920534A1; US10016434B2; US20180071294A1; US9415050B2

Abstract

Compuesto (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona**Fórmula** o una composición farmacéutica que comprende Ibrutinib para usar en el tratamiento de un cáncer amplificado por HER2.

Description

DESCRIPCION

Procedimientos para el tratamiento de cancer amplificado por HER2

DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION

Se dan a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, composiciones farmaceuticas para usar en el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un paciente, donde la composicion farmaceutica comprende (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals). En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab emtansina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es pertuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es MM-111. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un inhibidor de pan-ErbB. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib y dacomitinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es afatinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es neratinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es bevacizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es ranibizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sunitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sorafenib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es axitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es la doxorrubicina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es trastuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es pertuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es metastasico. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 ha metastatizado al cerebro. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es refractario al tratamiento. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es refractario a un tratamiento seleccionado entre: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, o MM-111. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es refractario a trastuzumab. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es recurrente. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 > 4,0. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 de 2,2 a 4,0. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 se clasifica como 3+ usando IHC.

Se dan a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, composiciones farmaceuticas para usar en el tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un paciente, donde la composicion farmaceutica comprende (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: cancer de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon (incluyendo, cancer de pulmon de celulas no pequenas), ovario, gastrico, union gastroesofagica (UGE), cabeza y cuello, el tracto biliar, prostata y de pancreas. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de mama amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de colon amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer endometrial amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es el cancer cervical amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer urotelial amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de pulmon amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer de pulmon amplificado por HER2 es el cancer de pulmon de celulas no pequenas amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de ovario amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer gastrico amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de union gastroesofagica (UGE) amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es de cabeza y cuello amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer del tracto biliar amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de prostata amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es el cancer de pancreas amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es metastasico. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 ha metastatizado al cerebro. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 > 4,0. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 de 2,2 a 4,0. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se clasifica como 3+ usando IHC. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es refractario al tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento en que el cancer amplificado por HER2 es refractario se selecciona de: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib o MM-111. En algunas realizaciones, el tratamiento en que el cancer amplificado por HER2 es refractario es trastuzumab. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es recurrente. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals). En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab emtansina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es pertuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es MM-111. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un inhibidor de pan-ErbB. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib y dacomitinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es afatinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es neratinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es bevacizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es ranibizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sunitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sorafenib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es axitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es la doxorrubicina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es trastuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es pertuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla.

Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, un uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer de amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: cancer de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon (incluyendo, cancer de pulmon de celulas no pequenas), ovario, gastrico, union gastroesofagica (UGE), cabeza y cuello, tracto biliar, prostata y pancreas. En algunas realizaciones, el uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 comprende ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2, un inhibidor de pan-ErbB o un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib y MM-111. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus; paclitaxel; ASLAN001 (tambien, ARRY-543); vorinostat; doxorubicina; ciclofosfamida; cisplatino; docetaxel; dasatinib; trastuzumab y docetaxel; pertuzumab y docetaxel; doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; y doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla.

Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, un uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-IH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 que es refractario a un tratamiento de trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, o MM-111. En algunas realizaciones, el uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 que es refractario a un tratamiento de trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib o MM-111 comprende ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional . En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2, un inhibidor de pan-ErbB o un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib y MM-111. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus; paclitaxel; ASLAN001 (tambien, ARRY-543); vorinostat; doxorubicina; ciclofosfamida; cisplatino; docetaxel; dasatinib; trastuzumab y docetaxel; pertuzumab y docetaxel; doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; y doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-F^u. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla.

Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, un uso de piperidin (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 metastasico. En algunas realizaciones, el uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 metastasico comprende ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2, un inhibidor de pan-ErbB, o un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib y MM-111. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib, y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus; paclitaxel; ASLAN001 (tambien, ARRY-543); vorinostat; doxorubicina; ciclofosfamida; cisplatino; docetaxel; dasatinib; trastuzumab y docetaxel; pertuzumab y docetaxel; doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; y doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla.

Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, un uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el uso de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Ibrutinib) para el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 comprende ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2, un inhibidor de pan-ErbB o un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib y MM-111. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib, y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus; paclitaxel; ASLAN001 (tambien, ARRY-543); vorinostat; doxorubicina; ciclofosfamida; cisplatino; docetaxel; dasatinib; trastuzumab y docetaxel; pertuzumab y docetaxel; doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; y doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla.

Se dan a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, procedimientos para tratar el cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprenden administrar a un individuo en necesidad de los mismos una composicion que comprende (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es metastasico. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 ha metastatizado al cerebro. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es refractario al tratamiento. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es refractario a un tratamiento seleccionado entre: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib o MM-111. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es refractario a trastuzumab. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es recurrente. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 > 4,0. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 de 2,2 a 4,0. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 se clasifica como 3+ usando IHC. En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es un inhibidor de quinasa. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals). En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab emtansina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es pertuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es MM-111. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un inhibidor de pan-ErbB. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib, y dacomitinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es afatinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es neratinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es bevacizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es ranibizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sunitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sorafenib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es axitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es la doxorrubicina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es trastuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es pertuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU.

Se dan a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, procedimientos para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar a un individuo en necesidad de los mismos una composicion que comprende (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 100 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla hasta, e incluyendo, aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, una dosis de ibrutinib es de aproximadamente 1400 mg/dla. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: cancer de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon (incluyendo, cancer de pulmon de celulas no pequenas), ovario, gastrico, union gastroesofagica (UGE), cabeza y cuello, tracto biliar, prostata y pancreas. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de mama amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de colon amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer endometrial amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer cervical amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer urotelial amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de pulmon amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer de pulmon amplificado por HER2 es cancer de pulmon de celulas no pequenas amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de ovario amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer gastrico amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 amplificado por HER2 es cancer de union gastroesofagica (UGE). En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es de cabeza y cuello amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer del tracto biliar amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de prostata amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de pancreas amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es metastasico. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 ha metastatizado al cerebro. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 de > 4,0. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 de 2,2-4,0. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se clasifica como 3+ usando IHC. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es refractario al tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento en que el cancer amplificado por HER2 es refractario se selecciona de: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib o MM-111. En algunas realizaciones, el tratamiento en que el cancer amplificado por HER2 es refractario es trastuzumab. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es recurrente. En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden ademas la coadministracion de un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es un inhibidor de quinasa. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals). En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es trastuzumab emtansina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es pertuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 es MM-111. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un inhibidor de pan-ErbB. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib y dacomitinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es afatinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es neratinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB es dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es bevacizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es ranibizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sunitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es sorafenib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es axitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF es pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es la doxorrubicina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es trastuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es pertuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU.

Otros objetos, caracterlsticas y ventajas de los procedimientos y composiciones descritos en este documento seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripcion detallada y los ejemplos especlficos, aunque indican realizaciones especlficas, se ofrecen solamente a modo de ilustracion. Los encabezados de seccion usados en este documento son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes del objeto descrito.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Fig. 1 : un ejemplo de la homologla entre los miembros de la ErbB quinasa y familias de TEC quinasas y valores de IC50 para la inhibicion de cada quinasa por ibrutinib.

Fig. 2A-Fig.2D: ejemplifican los efectos de ibrutinib sobre el crecimiento celular relativo (A) celulas BT-474 - ibrutinib, AVL-292 y PCI-45468; (B) celulas SK-BR3 - ibrutinib, AVL-292 y PCI-4546; (C) celulas UACC-893 - ibrutinib; y (D) celulas MDA-MB-453 - Ibrutinib, AVL-292 y PCI-4546.

Fig. 3A-Fig. 3B: ejemplifican los efectos de ibrutinib sobre el crecimiento celular relativo despues de 1 hora de incubacion con ibrutinib (Dla 1) seguido de lavado y seis dlas de cultivo (dla 6) (A) celulas BT-474 - ibrutinib (0,1 pM, 0,25 mM, 0,5 mM); (B) celulas SK-BR3 - ibrutinib (0,1 ^|jM, 0,25 mM, 0,5 mM).

Fig. 4A-Fig. 4B: ejemplifican celulas con exposicion de 1 h a Ibrutinib que presentaban detencion de G1, tal como se mide a las 24 horas para (A) celulas BT-474 y (B) celulas SK-BR3.

Fig. 5A-Fig. 5C: ejemplifican los efectos de ibrutinib y PCI-24781 sobre la apoptosis de celulas BT-474. (A) Una hora de tratamiento con ibrutinib (Dla 1) seguido por lavado y seis dlas de cultivo (dla 6). La apoptosis se midio como porcentaje de celulas en sub G0. (B, C) tres dlas de incubacion continua con ibrutinib y PCI-24781 con o sin el inhibidor de la caspasa Q-VD-OPH. La apoptosis se midio como el porcentaje de celulas (B) con positividad anexina-V o (C) en sub G0. * p <0,05; **: p <0,01.

Fig. 6A-Fig. 6C: Ejemplifican los efectos de ibrutinib en el crecimiento de esferas de tumores despues de 1 hora de tratamiento con ibrutinib, seguido de lavado y siete dlas de cultivo. (A) Grafica del tamano de esferas de tumores para concentraciones crecientes de ibrutinib (0,1 ^jM, 0,25 mM, 0,5 mM) *: p, 0,05; **: p <0,01. (B) Grafica del tamano de la esfera de tumor para cada concentracion de ibrutinib probada. (C) Fotomicrografla de esferas de tumores seleccionadas para cada concentracion de ibrutinib probada.

Fig. 7 : un ejemplo de los efectos de ibrutinib en el volumen del tumor de un xenoinjerto de raton MDA-MB-453. Fig. 8 : un ejemplo de los niveles de expresion de genes de diversos biomarcadores en multiples llneas celulares de cancer con (+) o sin (-) adicion de 0,1 mM de ibrutinib (1 hora de tratamiento).

Fig. 9 : un ejemplo de los niveles de expresion de genes de diversos biomarcadores en multiples llneas celulares de cancer con (+) o sin (-) adicion de 0,1 mM ibrutinib (1 hora de tratamiento).

Fig. 10: un ejemplo de los niveles de expresion de genes de diversos biomarcadores en llneas celulares de cancer de mama BT474 (panel izquierdo) y SKBR-3 (panel derecho) con (+) o sin (-) adicion de 0,1 mM o 0,5 mM de ibrutinib, en 15, 30 o 2 horas de tratamiento, y con (+) o sin (-) lavado.

Fig. 11: un ejemplo de los efectos de ibrutinib sobre la expresion del marcador de celulas progenitoras aldehldo deshidrogenasa (ALDH) mediante el ensayo de Aldefluor. Celulas de cancer de mama BT-474 fueron tratadas con 0, 0,1 mM, 0,25 mM 0,5 mM de ibrutinib durante 1 h, seguido de lavado y tres dlas de cultivo continuado o 0,1 mM de Ibrutinib de forma continua durante tres dlas.

Fig. 12: es una comparacion de respuesta de dosis a modo de ejemplo de los efectos de concentraciones crecientes de gefitinib (Iressa) y ibrutinib sobre las celulas MDA-MB-453.

Fig. 13A-Fig.13B: ejemplifican los efectos de respuesta a dosis de ibrutinib, dacomitinib, neratinib, PCI-45466, lapatinib, y gefitinib en el crecimiento celular relativo de (A) celulas SK-BR3 y (B) celulas MDA-MB-453.

Fig 14A-Fig. 14C: ejemplifican los efectos de respuesta a dosis de ibrutinib, lapatinib, neratinib, dacomitinib, afatinib, y gefitinib en el crecimiento relativo de celulas de (A) celulas BT-474, (B) celulas SK-BR3 y (C) celulas MDA-MB-453.

Fig. 15A-Fig.15C: ejemplifican los efectos de respuesta a dosis de ibrutinib, AVL-292 y PCI-45468 sobre el crecimiento celular relativo de (A) celulas SK-BR3, (B) MDA-MB-453 y (C) cellas BT- 474.

Fig. 16: ejemplifica los efectos de ibrutinib, AVL-292 y PCI-45468 en HER2 y la activacion y las rutas aguas debajo de HER2 en las celulas BT-474.

Fig. 17: ejemplifica el efecto de ibrutinib sobre la apoptosis de celulas BT-474. Ibrutinib se incubo durante tres dlas de forma continua con o sin el inhibidor de la caspasa Q-VD-OPH.

Fig. 18A y Fig. 18B: ejemplifican los efectos de ibrutinib en la expresion del marcador de celulas progenitoras aldehldo deshidrogenasa (ALDH) mediante el ensayo de Aldefluor (A) y ensayo de yoduro de propidio (PI) (B) *: p = 0,06.

Fig. 19A y Fig. 19B: Ejemplifican la comparacion de inhibicion de la ruta de serialization entre ibrutinib y afatinib (A) y los valores IC50 asociados (B).

Fig. 20: un ejemplo de la inhibicion de la ruta de senalizacion de neratinib y dacomitinib. Dacomitinib es menos eficaz en la inhibicion de las rutas de senalizacion.

Fig. 21: un ejemplo de ibrutinib como un inhibidor mas potente de las rutas MEK y Akt que las rutas EGFR y HER2.

Fig. 22A-Fig. 22C: ejemplifican las concentraciones de ibrutinib para superar la resistencia inducida por heregulina en celulas BT-474 (A) y celulas MDA-MB-453 (B). C ilustra la inhibicion de ibrutinib segun la evaluation de la fosforilacion de HER2 y dianas aguas abajo adicionales en presencia o ausencia de herregulina.

Fig. 23: un ejemplo de inhibicion de ibrutinib en varias rutas de senalizacion en las celulas B. Ibrutinib inhibe selectivamente la ruta de senalizacion de Btk en celulas Mino.

Fig. 24: un ejemplo de ibrutinib que se une covalentemente a Btk.

Fig. 25A-Fig. 25C: ejemplifican un experimento de dialisis de BTK. Ibrutinib inhibe irreversiblemente Btk.

Fig. 26A-Fig. 26C: ejemplifican un experimento de dialisis de LCK. Ibrutinib inhibe de forma reversible LCK.

Fig. 27A-Fig. 27C: ejemplifican un experimento de dialisis de EGFR. Ibrutinib inhibe irreversiblemente EGFR.

Fig. 28A-Fig. 28C: ejemplifican un experimento de dialisis de HER4. Ibrutinib inhibe irreversiblemente HER4.

Fig. 29A-Fig. 29D: ejemplifican la inhibicion dependiente del tiempo de BTK por ibrutinib despues de dilution rapida. La Fig. 29A ilustra el perfil de curvas de progreso despues de preincubacion. La Fig. 29B ilustra la tabla de velocidad inicial. La Fig. 29C ilustra una representation grafica del tiempo de preincubacion vs. velocidad inicial. La Fig. 29D ilustra los parametros asociados con la inhibicion dependiente del tiempo.

Fig. 30A-Fig. 30D: ejemplifican la inhibicion dependiente del tiempo de HER2 por ibrutinib despues de dilucion rapida. La Fig. 30A ilustra el perfil de curvas de progreso despues de preincubacion. La Fig. 30B ilustra la tabla de velocidad inicial. La Fig. 30C ilustra una representacion grafica del tiempo de preincubacion vs. velocidad inicial. La Fig. 30D ilustra los parametros asociados con la inhibicion dependiente del tiempo.

Fig. 31A-Fig. 31D: ejemplifican la cinetica de inhibicion de ^bT^kpor ibrutinib. La Fig. 31A ilustra el perfil las curvas de progreso en las diferentes concentraciones de ibrutinib. La Fig. 31B ilustra los parametros asociados con la inhibicion dependiente del tiempo. La Fig. 31C ilustra una representacion grafica de la concentracion vs Kobs. La Fig. 31D ilustra los valores Kobs para cada concentracion de ibrutinib. FIT se calculo usando la ecuacion: FIT = Vs * t ((Vo-Vs)/Kobs) * (1-exp (-Kobs* t)). Kobs se calculo usando la ecuacion: Kobs = Kinact * [I]/([I] Ki * (1+ [S]/Km)).

Fig. 32A-Fig. 32D: ejemplifican la cinetica de inhibicion de HER2 por ibrutinib. La Fig. 32A ilustra el perfil de las curvas de progreso en las diferentes concentraciones de ibrutinib. La Fig. 32B ilustra los parametros asociados con la inhibicion dependiente del tiempo. La Fig. 32C ilustra una representacion grafica de la concentracion vs Kobs. La Fig. 32D ilustra los valores Kobs para cada concentracion de ibrutinib. FIT se calculo usando la ecuacion: FIT = Vs * t ((Vo-Vs)/Kobs) * (1-exp(-Kobs*t)). Kobs se calculo usando la ecuacion: Kobs = Kinact * [I]/([I] Ki * (1+ [S]/Km)).

Fig. 33: ejemplifica el tratamiento de una hora de ibrutinib seguido de lavado en las rutas de senalizacion. Ibrutinib tiene un efecto inhibidor de larga duracion, incluso despues del dla 6 en la ruta de senalizacion de HER2.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Se dan a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, procedimientos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo una composicion que comprende (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

Se describen adicionalmente en el presente documento, en ciertas realizaciones, procedimientos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo una composicion que comprende (R)-1-(3-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il)piperidin-1-il)prop-2-en-1 -ona

Cierta terminologfa

Debe entenderse que la descripcion general anterior y la siguiente descripcion detallada son ejemplares y explicativas y no son restrictivas de ninguna materia reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique especlficamente lo contrario. Hay que senalar que, tal como se utiliza en la memoria y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Ademas, el uso del termino "que incluye", as! como otras formas, tales como "incluyen", "incluye", y "incluido" no es limitante.

Tal como se utiliza en este documento, "ACK" y "cistelna quinasa accesible" son sinonimos. Significan una quinasa con un residuo de cistelna accesible. ACKs incluyen, pero no se limitan a, BTK, ITK, BMX/ETK, TEC, EFGR, HER2, HER4, LCK, BLK, C-src, FGR, Fyn, HCK, Lyn, YES, ABL, Brk, CSK, FER, JAK3, SYK. En algunas realizaciones, ACK es HER2. En algunas realizaciones, Ac K es HER4.

Tal como se utiliza en este documento, "mejora" se refiere a cualquier disminucion de la gravedad, retraso en el inicio, desaceleracion del crecimiento, desaceleracion de la metastasis o acortamiento de la duracion de cancer de mama amplificado por HER2, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que se puede atribuir a o asociarse con la administracion del compuesto o composicion.

El termino "tirosina quinasa de Bruton,", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la tirosina quinasa de Bruton de Homo sapiens, tal como se describe en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 6.326.469 (GenBank N° de acceso NP_000052).

El termino "homologo de tirosina quinasa de Bruton," tal como se usa en el presente documento, se refiere a ortologos de la tirosina quinasa de Bruton, por ejemplo, los ortologos de raton (GenBank N° de acceso AAB47246), perro (GenBank N° de acceso XP_549139.), rata (GenBank n° de acceso . NP_001007799), pollo (GenBank N° de acceso NP_989564) o pez cebra (GenBank N° de acceso XP_698117), y protelnas de fusion de cualquiera de los anteriores que presentan actividad quinasa hacia uno o mas sustratos de la tirosina quinasa de Bruton (por ejemplo, un sustrato peptldico que tiene la secuencia de aminoacidos "AVLESEEELYSSARQ").

El termino "HER2", tambien conocido como ERBB2, tambien conocido como "homologo 2 de oncogen viral de leucemia eritroblastica V-erb-b2" significa o bien (a) la secuencia de acido nucleico que codifica una tirosina quinasa receptora que es un miembro de la subfamilia de receptores del factor de crecimiento epidermico, o (b) la protelna de la misma. Para la secuencia de acido nucleico que comprende el gen de HER2 humano, ver GenBank No. de acceso NM_ 004448. Para la secuencia de aminoacidos que comprende la protelna HER2 humana, ver GenBank No. de acceso NP004439.

El termino "HER4", tambien conocido como ERBB4, tambien conocido como "homologo 4 de oncogen viral de leucemia eritroblastica V-erb-b2" significa o bien (a) la secuencia de acido nucleico que codifica una tirosina quinasa receptora que es un miembro de la subfamilia de receptores del factor de crecimiento epidermico, o (b) la protelna de la misma. Para la secuencia de acido nucleico que comprende el gen de HER4 humano, ver GenBank No. de acceso NM_001042599. Para la secuencia de aminoacidos que comprende la protelna HER4 humana, ver GenBank N° de acceso NP 001.036.064.

El termino "homologa de cistelna" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un residuo de cistelna encontrado dentro de una posicion de la secuencia que es homologa a la de la cistelna 481 de la tirosina quinasa de Bruton, tal como se define en el presente documento. Por ejemplo, la cistelna 482 es la cistelna homologa del ortologo de rata de la tirosina quinasa de Bruton; la cistelna 479 es la cistelna homologa del ortologo de pollo; y la cistelna 481 es la cistelna homologa en el ortologo de pez cebra. En otro ejemplo, la cistelna homologa de TXK, un miembro de la familia de quinasas Tec relacionadas con tirosina de Bruton, es Cys350.

El termino "inhibidor irreversible de Btk", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un inhibidor de Btk que puede formar un enlace covalente con un residuo de aminoacido de Btk. En una realization, el inhibidor irreversible de Btk puede formar un enlace covalente con un residuo de Cys de Btk; en realizaciones particulares, el inhibidor irreversible puede formar un enlace covalente con un residuo Cys 481 (o un homologo de la misma) de Btk o un residuo de cistelna en la posicion correspondiente homologa de otra tirosina quinasa, tal como se muestra en la Fig. 1.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "pAKT" se refiere a AKT fosforilada en Thr308, tal como se detecta por los anticuerpos fosfoespeclficos disponibles en el mercado (por ejemplo, Santa Cruz Biotech sc-16646). Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "pERK" se refiere a ERK1 y ERK2 fosforiladas en Thr202/Tyr 204, tal como se detecta por los anticuerpos fosfoespeclficos disponibles en el mercado (por ejemplo, Cell Signaling Technologies # 4377).

Los terminos "individuo", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente. Se refieren a un mamlfero (por ejemplo, un ser humano), que es el objeto de tratamiento o la observacion. El termino no debe interpretarse como que requiere la supervision de un medico (por ejemplo, un medico, asistente, enfermera, camillero, trabajador de cuidados paliativos).

Los terminos "tratar", "que trata" o "tratamiento", tal como se usa en este documento, incluyen la disminucion de la gravedad de cancer de mama amplificado por HER2, demora en la aparicion de cancer de mama amplificado por HER2, ralentizacion del crecimiento de cancer de mama amplificado por HER2, ralentizacion de la metastasis de celulas de cancer de mama amplificado por HER2, acortamiento de la duracion de cancer de mama amplificado por HER2, detencion del desarrollo de cancer de mama amplificado por HER2, provocar la regresion del cancer de mama amplificado por HER2, aliviar una afeccion causada por el cancer de mama amplificado por HER2 o detencion de los slntomas que resultan del cancer de mama amplificado por HER2. Los terminos "tratar", "que trata" o "tratamiento", incluyen, pero no se limitan a, tratamiento profilactico y/o terapeutico.

El termino "cancer de mama", tal como se usa en el presente documento, incluye carcinoma ductal in situ (carcinoma intraductal), carcinoma lobular in situ, carcinoma ductal invasivo (o infiltrante), carcinoma lobular invasivo (o infiltrante), cancer de mama inflamatorio, cancer de mama triple negativo, enfermedad de Paget del pezon, tumor filoides, angiosarcoma o carcinoma de mama invasivo. En algunas realizaciones, el carcinoma de mama invasivo se clasifica adicionalmente en subtipos. En algunas realizaciones, los subtipos incluyen carcinoma qulstico adenoide (o adenoqulstico), carcinoma adenoescamoso de bajo grado, carcinoma medular, carcinoma mucinoso (o coloide), carcinoma papilar, carcinoma tubular, carcinoma metaplasico, carcinoma micropapilar o carcinoma mixto.

En algunas realizaciones, el cancer de mama se clasifica adicionalmente de acuerdo con etapas o en que medida las celulas tumorales se han extendido dentro de los tejidos de mama y a otras partes del cuerpo. En algunas realizaciones, hay cinco etapas de cancer de mama, Etapa 0-IV. En algunas realizaciones, el cancer de mama de etapa 0 se refiere a los canceres de mama no invasivos o que no hay evidencia de celulas cancerosas o celulas no cancerosas anormales que se dividen fuera del sitio de origen. En algunas realizaciones, el cancer de mama de etapa I se refiere a cancer de mama invasivo en el que las celulas cancerosas han invadido los tejidos circundantes. En algunas realizaciones, la etapa I se subclasifica en etapas IA y IB, en las que la etapa IA describe las medidas tumorales hasta aproximadamente 2 cm sin diseminacion de celulas cancerosas. La etapa IB describe la ausencia de tumor en la mama, pero tienen pequenos grumos de celulas de cancer de entre aproximadamente 0,2 mm y aproximadamente 2 mm dentro de los ganglios linfaticos. En algunas realizaciones, el cancer de mama de etapa II se subdivide en etapas IIA y IIB. En algunas realizaciones, la etapa IIA describe un tumor entre aproximadamente 2 cm y aproximadamente 5 cm en la mama solamente, o ausencia de tumor en la mama, pero con el cancer entre aproximadamente 2 mm y aproximadamente 2 cm en los ganglios linfaticos axilares. En algunas realizaciones, la etapa IIB describe un tumor mayor de aproximadamente 5 cm en la mama solamente, o un tumor entre aproximadamente 2 cm y aproximadamente 5 cm en mama con presencia de tumores pequenos de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 2 mm en los ganglios linfaticos axilares. En algunas realizaciones, el cancer de mama de etapa III se subdivide en Etapas IIIA, IIIB y IIIC. En algunas realizaciones, la etapa IIIA describe la ausencia de tumor o un tumor mayor de aproximadamente 5 cm en mama con tumores pequenos en aproximadamente 4-9 ganglios linfaticos axilares o tumores pequenos de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 2 mm de tamano en los ganglios linfaticos axilares. En algunas realizaciones, la etapa IIIB describe la diseminacion de un tumor en la pared toracica o la piel de la mama que causa inflamacion o ulcera y con presencia de tumor en hasta aproximadamente 9 ganglios linfaticos axilares. En algunas realizaciones, el cancer de mama inflamatorio tambien se considera como de la etapa IIIB. En algunas realizaciones, la etapa IIIC describe la ausencia de tumor o la diseminacion del tumor en la pared toracica o la piel de la mama, con tumor presente en 10 o mas ganglios linfaticos axilares. En algunas realizaciones, el cancer de mama de etapa IV se refiere a cancer de mama invasivo que ha hecho metastasis en los ganglios linfaticos y otras partes del cuerpo.

Cancer amplificado por HER2

Se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composition que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib). Tal como se muestra en este documento, ibrutinib es un compuesto inhibidor de ACK que es eficaz en la inhibition de la actividad de quinasas ErbB, tales como EGFR (ErbBI), HER2 (ErbB2) y HER4 (ErbB4). Ademas se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib).

HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano) tambien conocido como Neu, ErbB2, CD340 (grupo de diferenciacion 340) y p185 es un receptor del factor de crecimiento epidermico que se encuentra en las celulas. El gen de HER2 se encuentra en el cromosoma 17. La protelna HER2 humana se compone de cuatro tirosina quinasas receptoras unidas a la membrana plasmatica. Las rutas de serialization activadas por la protelna HER2 incluyen: protelna quinasa activada por mitogeno (MAPK), fosfoinositido 3-quinasa (PI3K/Akt), fosfolipasa C y, la protelna quinasa C (PKC), y transductor de senales y activador de la transcripcion (STAT).

Tal como se utiliza en este documento, "cancer amplificado por HER2" significa un cancer (por ejemplo, cancer de mama) que se caracteriza por la amplification (o, sobreexpresion) del gen de HER2. La amplification de la expresion del gen de HER2 conduce a una mayor expresion en la membrana de la protelna HER2. El aumento de expresion se asocia con un aumento de la dimerization de las protelnas HER2 con h ER3 y HER4. El aumento de la dimerization conduce a un aumento de la activation de la tirosina quinasa HER2 que da lugar a mitosis excesiva y replication celular.

La amplificacion por HER2 se ha identificado en adenocarcinoma de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon (incluyendo, cancer de pulmon de celulas no pequenas), ovario, gastrico, union gastroesofagica (UGE), cabeza y cuello, etracto biliar, prostata y pancreas. La amplificacion por HER2 esta presente en aproximadamente 18%-25% de los canceres de mama. La amplificacion por HER2 tambien esta presente en aproximadamente 30% de los canceres UGE y aproximadamente 20% de los canceres gastricos. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se selecciona entre: cancer de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon, ovario, conducto salival, union gastrica y gastroesofagica (UGE). En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de mama amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer gastrico amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer gastroesofagico (UGE) amplificado por HER2.

Los tumores amplificado por HER2 se caracterizan por un fenotipo agresivo (por ejemplo, aumento de la proliferation celular, aumento de la supervivencia celular, aumento de la motilidad celular y aumento de la adhesion celular), aumento de la metastasis, aumento de la recalda, supervivencia libre de enfermedad mas corta y una supervivencia general peor. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer amplificado por h ER2 metastasico. Las personas con cancer de mama amplificado por HER2 estan en un alto riesgo de desarrollar metastasis cerebral. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 es cancer de mama amplificado por HER2 metastasico. En algunas realizaciones, el cancer de mama amplificado por HER2 ha metastatizado al cerebro.

El grado de amplificacion de HER2 es variable entre tumores. Algunos tumores tienen altos niveles de amplificacion (relation HER2:CEP17> 4,0), mientras que otros tienen una amplificacion de menor nivel (relation HER2:CEP17 de 2,0-4,0, o relacion HER2:CEP17 de 2,2 a 4,0). Se utilizan varias pruebas para diagnosticar y clasificar la amplificacion de HER2: inmunohistoqulmica (IHC), Hibridacion Fluorescente In Situ (FISH), hibridacion in situ cromogenica de tecnologla de sonda por sustraccion (SPoT-Light HER2 CISH), e hibridacion in situ dual de HER2 (ISH). USando IHC, un cancer se clasifica como amplificado por HER2 si se tiene una clasificacion de 3 . Usando FISH, un cancer se clasifica generalmente como amplificado por HER2 si tiene una relacion HER2:CEP17 de 2,2 a 4,0. Una relacion HER2:CEP17 de 1,8 a 2,2 se considera equlvoca.

En algunos casos, los tumores amplificados por HER2 se asocian con la presencia y en algunos casos la expresion elevada de heregulina. La heregulina (HRG, tambien conocida como neuregulina) es un miembro de los factores de crecimiento y diferenciacion similares a EGF. Hay cuatro isoformas de HRG (HRG1-HRG4). HRG se une con alta afinidad a los receptores de ErbB3 y ErbB4, miembros de la familia de los receptores del los receptores del factor de crecimiento epidermico humano (EGFR). Tras la activacion, ErbB3 experimenta una heterodimerizacion con otros miembros de la familia ErbB, lo que lleva a la diferenciacion celular, la migration, la proliferacion y la supervivencia. En algunos casos, la presencia y/o nivel elevado de HRG en cancer de mama se correlaciona con grados histologicos malos. En algunos casos, la presencia y/o nivel elevado de HRG en cancer de mama amplificado por HER2 se correlaciona con grados histologicos malos. En algunos casos, la presencia y/o nivel elevado de HRG en tumores amplificados por HER2 se correlaciona con grados histologicos malos.

En algunos casos, el cancer de mama contiene un nivel elevado de HRG. En algunos casos, el cancer de mama amplificado por HER2 contiene un nivel elevado de HRG. En algunos casos, los tumores amplificados por HER2 contienen un nivel elevado de HRG.

En algunos casos, HRG induce resistencia en el cancer de mama. En algunos casos, HRG induce resistencia en el cancer de mama amplificado por HER2. En algunos casos, HRG induce resistencia en tumores amplificados por HER2.

En algunos casos, la presencia o ausencia o el nivel de expresion de HRG se utiliza para seleccionar un paciente para la terapia. En algunos casos, la presencia o ausencia o el nivel de expresion de HRG se utiliza para monitorear el progreso del tratamiento de un paciente. En algunos casos, la presencia o ausencia o el nivel de expresion de HRG se utiliza para optimizar un regimen terapeutico.

Los agentes actuales usados para tratar el cancer amplificado por HER2 incluyen trastuzumab, trastuzumab emtansina (tambien, ado-trastuzumab emtansina), pertuzumab, y lapatinib. Ciertos individuos con cancer de mama amplificado por HER2 tratados con trastuzumab desarrollan la enfermedad recurrente, incluso si se colocan en una terapia adyuvante con trastuzumab. Muchos pacientes con cancer amplificado por HER2 no responden a la terapia o desarrollan la enfermedad refractaria, en algunos casos en 1 ano de tratamiento. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es recurrente. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es refractario, por ejemplo, a trastuzumab.

Administracion

Se describen en el presente documento procedimientos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprenden administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib). Ademas se describe en este documento procedimientos y composiciones farmaceuticas de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib). En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/i bruti nib).

El compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se administra antes, durante o despues del desarrollo del cancer amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se utiliza como un tratamiento profilactico y se administra de forma continua a sujetos con una propension a desarrollar cancer amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se administra a un individuo durante o tan pronto como sea posible despues de la aparicion de cancer amplificado por HER2. En algunas realizaciones, la administracion del compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se inicia dentro de las primeras 48 horas de la aparicion de los slntomas, dentro de las primeras 6 horas de la aparicion de los slntomas, o dentro de 3 horas desde la aparicion de los slntomas. En algunas realizaciones, la administracion inicial del compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es a traves de cualquier ruta practica, tal como, por ejemplo, una inyeccion intravenosa, una inyeccion de bolo, infusion durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una plldora, una capsula, parche transdermico, administracion buca, y similares, o combinacion de los mismos. El compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) debe administrarse tan pronto como sea posible despues de que se detecta o se sospecha de la aparicion de un trastorno, y durante un tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La duracion del tratamiento puede variar para cada sujeto y la uracion se puede determinar usando los criterios conocidos. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se administra durante al menos 2 semanas, entre aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 anos, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 anos.

Las cantidades terapeuticamente eficaces dependeran de la gravedad y evoluciom de la enfermedad, terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los farmacos, y el juicio del medico tratante. Las cantidades profilacticamente efectivas dependen del estado de salud, el peso, la gravedad y la evolucion de la enfermedad, terapia previa, respuesta a los farmacos y el juicio del medico tratante del paciente.

En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se administra al paciente sobre una base regular, por ejemplo, tres veces al dla, dos veces al dla, una vez al dla, cada dos dlas o cada 3 dlas. En otras realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se administra al paciente de forma intermitente, por ejemplo, dos veces al dla seguido de una vez al dla, seguido de tres veces al dla; o los dos primeros dlas de cada semana; o el primer, segundo y tercer dla de la semana. En algunas realizaciones, la administracion intermitente es tan efectiva como la dosificacion regular. En realizaciones adicionales o alternativas, se administra el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) solo cuando el paciente exhibe un slntoma particular, por ejemplo, la aparicion del dolor, o la aparicion de fiebre, o la aparicion de una inflamacion, o la aparicion de un trastorno de la piel. Los programas de dosificacion de cada compuesto pueden depender entre si o pueden ser independientes entre si.

En el caso en el que la condition del paciente no mejora, a discretion del medico la administracion de los compuestos puede administrarse cronicamente, es decir, durante un perlodo prolongado de tiempo, incluyendo toda la duracion de la vida del paciente con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los slntomas del trastorno del paciente.

En el caso en el que el estado del paciente no mejore, a discrecion del medico la administracion de los compuestos se puede realizar de forma continua; alternativamente, la dosis de farmaco que se administra puede reducirse temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto perlodo de tiempo (es decir, un "descanso del farmaco"). La duracion del descanso del farmaco puede variar entre 2 dlas y 1 ano, incluyendo a modo de ejemplo solamente 2 dlas, 3 dlas, 4 dlas, 5 dlas, 6 dlas, 7 dlas, 10 dlas, 12 dlas, 15 dlas, 20 dlas, 28 dlas, 35 dlas, 50 dlas, 70 dlas, 100 dlas, 120 dlas, 150 dlas, 180 dlas, 200 dlas, 250 dlas, 280 dlas, 300 dlas, 320 dlas, 350 dlas o 365 dlas. La reduccion de la dosis durante un descanso del farmaco puede ser de 10%-100%, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%.

Una vez se ha producido la mejora de las condiciones del paciente, se administra un regimen de mantenimiento, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administracion, o ambos, del compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se pueden reducir, en funcion de los slntomas, hasta un nivel en el que se mantienen las condiciones mejoradas del individuo. Las personas pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo tras cualquier reaparicion de los slntomas.

La cantidad del compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) variara dependiendo de factores, tales como el compuesto particular, el trastorno y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huesped en necesidad del tratamiento, y se determina de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, los agentes especlficos que se administran, las rutas de administracion y el sujeto o huesped que se esta tratando. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento humano adulto estaran tlpicamente en el intervalo de 0,02-5000 mg por dla, o de aproximadamente 1 1500 mg por dla. La dosis deseada puede presentarse en una dosis unica o como dosis divididas administradas simultaneamente (o durante un corto perlodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o mas subdosis por dla.

En algunas realizaciones, la cantidad terapeutica del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de 10 mg/dla hasta, e incluyendo, 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad terapeutica del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de 40 mg/dla hasta, e incluyendo, 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad terapeutica del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de 100 mg/dla hasta, e incluyendo, 2000 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de 140 mg/dla hasta, e incluyendo, 840 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de 420 mg/dla hasta, e incluyendo, 840 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 10 mg/dla, aproximadamente 11 mg/dla, aproximadamente 12 mg/dla, aproximadamente 13 mg/dla, alrededor de 14 mg/dla, aproximadamente 15 mg/dla, aproximadamente 16 mg/dla, aproximadamente 17 mg/dla, aproximadamente 18 mg/dla, aproximadamente 19 mg/dla, aproximadamente 20 mg/dla, aproximadamente 25 mg/dla, aproximadamente 30 mg/dla , alrededor de 35 mg/dla, aproximadamente 40 mg/dla, aproximadamente 45 mg/dla, aproximadamente 50 mg/dla, aproximadamente 55 mg/dla, aproximadamente 60 mg/dla, aproximadamente 65 mg/dla, aproximadamente 70 mg/dla, aproximadamente el 75 mg/dla, aproximadamente 80 mg/dla, aproximadamente 85 mg/dla, aproximadamente 90 mg/dla, aproximadamente 95 mg/dla, aproximadamente 100 mg/dla, aproximadamente 110 mg/dla, aproximadamente 120 mg/dla, aproximadamente 125 mg/dla, aproximadamente 130 mg/dla, aproximadamente 135 mg/dla, aproximadamente 140 mg/dla, aproximadamente 150 mg/dla, aproximadamente 160 mg/dla, aproximadamente 170 mg/dla, aproximadamente 180 mg/dla, aproximadamente 190 mg/dla, aproximadamente 200 mg/dla, aproximadamente 280 mg/dla, aproximadamente 360 mg/dla, aproximadamente 420 mg/dla, aproximadamente 560 mg/dla, aproximadamente 700 mg/dla, aproximadamente 840 mg/dla, aproximadamente 980 mg/dla, aproximadamente 1.120 mg/dla o aproximadamente 1.260 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 140 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 280 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 420 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 560 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 700 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 840 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 980 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 1120 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 1260 mg/dla. En algunas realizaciones, la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es de aproximadamente 1400 mg/dla.

En algunas realizaciones, la dosis del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se escala en el tiempo. En algunas realizaciones, la dosis del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se escala a partir de o aproximadamente 1,25 mg/kg/dla hasta o aproximadamente 12,5 mg/kg/dla durante un perlodo predeterminado de tiempo. En algunas realizaciones el perlodo de tiempo predeterminado es mas de 1 mes, mas de 2 meses, mas de 3 meses, mas de 4 meses, mas de 5 meses, mas de 6 meses, mas de 7 meses, mas de 8 meses, mas de 9 meses, mas de 10 meses, mas de 11 meses, mas de 12 meses, mas de 18 meses, mas de 24 meses o mas.

El compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se puede formular en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la administracion unica de dosis precisas. En la forma de dosificacion unitaria, la formulacion se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o ambos compuestos. La dosis unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulacion. Los ejemplos no limitantes son comprimidos o capsulas envasados, y polvos en viales o ampollas. Las composiciones en suspension acuosa se pueden envasar en envases de una sola dosis que no se pueden volver a cerrar. Alternativamente, se pueden utilizar recipientes de dosis multiples que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es tlpico incluir un conservante en la composicion. A modo de ejemplo solamente, las formulaciones para inyeccion parenteral pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria, que incluyen, pero no se limitan a ampollas, o en recipientes de multiples dosis, con un conservante anadido.

Se entiende que un profesional medico determinara el regimen de dosificacion de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tumor solido que padece el sujeto, el grado de metastasis, as! como la edad, peso, sexo, dieta y estado medico del sujeto.

Compuestos

Se describen en el presente documento procedimientos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) . Ademas se describe en este documento procedimientos y composiciones farmaceuticas de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) .

La definicion de los terminos de qulmica estandar se encuentran en obras de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, qulmica de protelnas, bioqulmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologla, dentro de la experiencia de la tecnica. A menos que se proporcionen definiciones especlficas, la nomenclatura empleada en relacion con qulmica analltica, qulmica organica sintetica y qulmica medica y farmaceutica, y los procedimientos y tecnicas de laboratorio de las mismas, descritas en el presente documento es conocida en la tecnica. Se utilizan opcionalmente tecnicas estandar para slntesis qulmica, analisis qulmico, preparacion farmaceutica, formulacion y administracion, y tratamiento de pacientes. Se utilizan opcionalmente tecnicas estandar para ADN recombinante, slntesis de oligonucleotidos y cultivo y transformacion de tejidos (por ejemplo, electroporacion, lipofeccion). Las reacciones y tecnicas de purificacion se realizan utilizando metodologlas documentadas o tal como se describe en el presente documento.

Debe entenderse que los procedimientos y composiciones descritos en este documento no se limitan a la metodologla, protocolos, llneas celulares, construcciones y reactivos particulares descritos en el presente documento y, tal como tales, opcionalmente varlan. Debe entenderse tambien que la terminologla usada en este documento es para el proposito de describir solamente realizaciones particulares y no pretende limitar el alcance de los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento, que se limitaran solo por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se indique lo contrario, los terminos utilizados para restos complejos (es decir, multiples cadenas de restos) se leen de manera equivalente de izquierda a derecha o de derecha a izquierda. Por ejemplo, el grupo alquilenocicloalquileno se refiere tanto a un grupo alquileno, seguido de un grupo cicloalquileno, tal como un grupo cicloalquileno seguido de un grupo alquileno.

El sufijo "eno" anadido a un grupo indica que un grupo de este tipo es un dirradical. A modo unicamente de ejemplo, un metileno es un dirradical de un grupo metilo, es decir, es un grupo -CH²-; y un etileno es un dirradical de un grupo etilo, es decir, -CH²CH²-.

Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico. El resto alquilo incluye un grupo "alquilo saturado", lo que significa que no contiene ningun resto alqueno o alquino. El resto alquilo tambien incluye un resto "alquilo insaturado", que significa que contiene al menos un resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, incluye ramificado, de cadena lineal, o restos clclicos. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo incluye un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquileno), y si es un "alquilo inferior" tiene de 1 a 6 atomos de carbono.

Tal como se utiliza en el presente documento, C¹-C^xincluye C¹-C², C¹-C³... C¹-C^x.

El resto "alquilo" tiene opcionalmente de 1 a 10 atomos de carbono (siempre que aparezca en este documento, un intervalo numerico tal como "1 a 10" se refiere a cada numero entero en el intervalo indicado, por ejemplo, "1 a 10 atomos de carbono" significa que el grupo alquilo se selecciona de un resto que tiene 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 atomos de carbono, aunque la presente definition tambien cubre la aparicion del termino "alquilo" donde no se designa ningun intervalo numerico). El grupo alquilo de los compuestos descritos en el presente documento puede ser designado como "alquilo C¹-C⁴" o designaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo C¹-C⁴" indica que hay de uno a cuatro atomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. De este modo, alquilo C¹-C⁴incluye alquilo C¹-C²y alquilo C¹-C³. Los grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos o no sustituidos. Los grupos alquilo tlpicos incluyen, pero no estan de ninguna manera limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El termino "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros atomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no es parte de un grupo aromatico. Es decir, un grupo alquenilo que comienza con los atomos -C(R)=C(R)-R, donde R se refiere a las partes restantes del grupo alquenilo, que son el mismo o diferente. El resto alquenilo es opcionalmente ramificado, de cadena lineal o clclico (en cuyo caso, tambien se conoce como un grupo "cicloalquenilo"). Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo incluye un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno). Los grupos alquenilo estan opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH², -C(CH³)=CH², -CH=CHCH³, -C(CH³)=CHCH³. Los grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -C(CH³)=CH-, -CH=CHCH²-, -CH=CHCH²CH²- y -C(CH³)= CHCH²-. Los grupos alquenilo tienen opcionalmente de 2 a 10 carbonos y si es un "alquenilo inferior" tiene de 2 a 6 atomos de carbono. El termino "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros atomos del grupo alquilo forman un triple enlace. Es decir, un grupo alquinilo comienza con los atomos -C^eCR, en el que R se refiere a las partes restantes del grupo alquinilo, que puede ser iguales o diferentes. La parte "R" del resto alquinilo puede ser ramificada, de cadena lineal o clclica. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo incluye un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno). Los grupos alquinilo estan opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, -C^eCH, -C^ECCH³, -C^ECCH²CH³, -C^eC- y -C^ECCH². Los grupos alquinilo opcionalmente tienen de 2 a 10 carbonos y si es un "alquinilo inferior" tiene de 2 a 6 atomos de carbono.

Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquilo)O-, donde alquilo es como se define en el presente documento. "Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en el presente documento, sustituido con al menos un grupo hidroxi. Ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo incluyen, pero no estan limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi butilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxi butilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropil.

"Alcoxialquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en el presente documento, sustituido con un grupo alcoxi, tal como se define en el presente documento.

El termino "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquil)^xH^y, donde x e y se seleccionan de entre x = 1, y = 1 y x = 2, y = 0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados junto con el atomo de N al que estan unidos, forman opcionalmente un sistema de anillo clclico.

"Alquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en el presente documento, sustituido con una alquilamina, tal como se define en el presente documento.

"Hidroxialquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en el presente documento, sustituido con una alquilamina, y alquilhidroxi, tal como se definen en el presente documento.

"Alcoxialquilaminoalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en el presente documento, sustituido con una alquilamina y sustituido con un alquilalcoxisilano, tal como se definen en el presente documento.

Una "amida" es un resto qulmico con la formula -C(O)NHR o -NHC(O)R, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves un carbono del anillo) y heteroaliclclico (unido a traves un carbono del anillo). En algunas realizaciones, un resto amida forma un enlace entre un aminoacido o una molecula peptldica y un compuesto descrito en el presente documento, formando as! un profarmaco. Cualquier amina, o cadena lateral carboxilo en los compuestos descritos en este documento pueden amidificarse. Los procedimientos y grupos especlficos para producir tales amidas se encuentran en fuentes tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, Nueva York, 1999.

El termino "ester" se refiere a un resto qulmico con formula -COOR, donde R se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves un carbono del anillo) y heteroaliclclico (unido a traves un carbono del anillo). Cualquier hidroxi, o cadena lateral carboxilo en los compuestos descritos en este documento pueden esterificarse. Los procedimientos y grupos especificos para producir tales esteres se encuentran en fuentes tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, Nueva York, 1999.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "anillo" se refiere a cualquier estructura covalentemente cerrada. Los anillos incluyen, por ejemplo, carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromaticos), compuestos aromaticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos), y no aromaticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromaticos). Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden ser monociclicos o policiclicos.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "sistema de anillos" se refiere a uno, o mas de un anillo. El termino "anillo con miembros" puede abarcar cualquier estructura ciclica. El termino "miembros" pretende indicar el numero de atomos del esqueleto que constituye el anillo. Asi, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 miembros.

El termino "condensado" se refiere a estructuras en las que dos o mas anillos comparten uno o mas enlaces.

El termino "carbociclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo en el que cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. Carbociclo incluye arilo y cicloalquilo. De este modo, el termino distingue carbociclo de heterociclo ("heterociclico") en que la cadena principal del anillo contiene al menos un atomo que es diferente de carbono (es decir, un heteroatomo). Heterociclo incluye heteroarilo y heterocicloalquilo. Los carbociclos y heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos.

El termino "aromatico" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizados que contiene 4n 2 electrones n, donde n es un numero entero. Los anillos aromaticos pueden formarse a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas de nueve atomos. Los anillos aromaticos pueden estar opcionalmente sustituidos. El termino "aromatico" incluye tanto grupos aril carbociclico (por ejemplo, fenilo) como grupos aril heterociclico (o "heteroarilo" o "heteroaromatico") (por ejemplo, piridina). El termino incluye grupos monociclicos o policiclicos con anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos de carbono).

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "arilo" se refiere a un anillo aromatico en el que cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. Los anillos de arilo pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o mas de nueve atomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo e indenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).

Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo (aril)O-, donde arilo es como se define en el presente documento.

El termino "carbonilo", tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo que contiene un resto seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- y -C(S)- , incluyendo, pero no limitados a, grupos que contienen al menos un grupo cetona, y/o al menos un grupo aldehido, y/o al menos un grupo ester, y/o al menos un grupo acido carboxilico, y/o al menos un grupo tioester. Tales grupos carbonilo incluyen cetonas, aldehidos, acidos carboxilicos, esteres y tioesteres. En algunas realizaciones, tales grupos son una parte de moleculas lineales, ramificadas o ciclicas.

El termino "cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o policiclico que contiene solo carbono e hidrogeno, y esta opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos:

y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo es un monorradical o un dirradical (por ejemplo, un

grupo cicloalquileno), y si es un "cicloalquilo inferior" tiene de 3 a 8 atomos de carbono.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo, tal como se define en el presente documento, sustituido con un grupo

cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo no limitantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,

ciclohexilmetilo, y similares.

El termino "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromaticos y heteroaliclclicos que contienen de uno a cuatro

heteroatomos, cada uno seleccionado de O, S y N, donde cada grupo heteroclclico tiene de 4 a 10 atomos en su

sistema de anillo, y con la condicion de que el anillo de dicho grupo no contiene dos atomos de O o S

adyacentes. En este documento, cuando se indica el numero de atomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo,

heterociclo C¹-C⁶), al menos otro atomo (el heteroatomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones tales como

"heterociclo C¹-C⁶" se refieren solo al numero de atomos de carbono en el anillo y no se refieren al numero total de

atomos en el anillo. Se entiende que el anillo heteroclclico puede tener heteroatomos adicionales en el

anillo. Designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al numero total de atomos que estan

contenidos en el anillo (es decir, un anillo de cuatro, cinco, o seis miembros, en el que al menos un atomo es un

atomo de carbono, al menos un atomo es un heteroatomo y los de dos a cuatro atomos restantes son atomos de

carbono o heteroatomos). En los heterociclos que tienen dos o mas heteroatomos, estos dos o mas heteroatomos

pueden ser iguales o diferentes entre si. Los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. La union a un

heterociclo puede ser en un heteroatomo o a traves de un atomo de carbono. Los grupos heteroclclicos no

aromaticos incluyen grupos que tienen solo 4 atomos en su sistema de anillo, pero los grupos heteroclclicos

aromaticos deben tener al menos 5 atomos en su sistema de anillo. Los grupos heteroclclicos incluyen sistemas de

anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heteroclclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de

azetidina). Un ejemplo de un grupo heteroclclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heteroclclico de

6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heteroclclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos

heteroclclicos no aromaticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo,

dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo,

tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo,

dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo,

3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heteroclclicos aromaticos son piridinilo,

imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo,

isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo,

ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,

benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos

anteriores, derivados de los grupos mencionados anteriormente, estan opcionalmente unidos a C o unidos a N

cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol incluye pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a

C). Ademas, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heteroclclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos grupos oxo (=O) tales como pirrolidin-2-ona. Dependiendo de la estructura, un grupo heterociclo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicleno).

Los terminos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromatico" se refieren a un grupo aromatico que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados de nitrogeno, oxlgeno y azufre. Un resto "heteroaromatico" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromatico en el que al menos uno de los atomos del esqueleto del anillo es un atomo de nitrogeno. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:

y similares. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heteroarileno).

Tal como se utiliza en el presente documento, los terminos "heterociclo no aromatico", "heterocicloalquilo" o "heteroaliclclico" se refieren a un anillo no aromatico en el que uno o mas atomos que forman el anillo son un heteroatomo. Un grupo "heterociclo no aromatico" o "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxlgeno y azufre. En algunas realizaciones, los radicales se condensan con un arilo o heteroarilo. Los anillos heterocicloalquilo pueden estar formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas de nueve atomos. Los anillos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones, los heterociclos no aromaticos contienen uno o mas grupos carbonilo o grupos tiocarbonilo, tales como, por ejemplo, grupos que contienen oxo y tio. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen, pero no se limitan a, lactamas, lactonas, imidas clclicas, tioimidas clclicas, carbamatos clclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, acido barbiturico, acido tiobarbiturico, dioxopiperazina, hidantolna, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, tambien denominados como heterociclos no aromaticos, incluyen:

y similares. El termino heteroaliciclico tambien incluye todas las formas de anillos de los carbohidratos, incluyendo, pero no limitado a, los monosacaridos, los disacaridos y los oligosacaridos. Dependiendo de la estructura, un grupo heterocicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo heterocicloalquileno).

El termino "halo" o, alternativamente, "halogeno" o "haluro", significa fluoro, cloro, bromo y yodo.

El termino "haloalquilo" se refiere a estructuras alquilo en las que al menos un hidrogeno se reemplaza por un atomo de halogeno. En ciertas realizaciones en las que dos o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de halogeno, los atomos de halogeno son todos iguales entre si. En otras realizaciones en las que dos o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de halogeno, los atomos de halogeno no son todos iguales entre si.

El termino "fluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo en el que al menos un hidrogeno se reemplaza por un atomo de fluor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF³, -CH²CF³, -CF²CF³, -CH²CH²CF³y similares.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "heteroalquilo" se refiere a radicales alquilo opcionalmente sustituidos en los que uno o mas atomos de la cadena del esqueleto son un heteroatomo, por ejemplo, oxlgeno, nitrogeno, azufre, silicio, fosforo o combinaciones de los mismos. El heteroatomo o heteroatomos se colocan en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo o en la posicion en la que el grupo heteroalquilo esta unido al resto de la molecula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH²-O-CH³, -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-NH-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-N(CH³)-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-CH²-N(CH³)-CH³, -CH²-S-CH²-CH³, -CH²-CH², -S(O)-CH³, -CH²-CH²-S(O)²-CH³, -CH=CH-O-CH³, -Si(CH³)³, -CH²-CH=N-OCH³y -CH=CH-N(CH³)-CH³. Ademas, en algunas realizaciones, hasta dos heteroatomos estan consecutivos, tal como, a modo de ejemplo, -CH²-NH-OCH³y -CH²-O-Si(CH³)³.

El termino "heteroatomo" se refiere a un atomo distinto de carbono o hidrogeno. Los heteroatomos se seleccionan tlpicamente de forma independiente de entre oxlgeno, azufre, nitrogeno, silicio y fosforo, pero no se limitan a estos atomos. En realizaciones en las que dos o mas heteroatomos estan presentes, los dos o mas heteroatomos pueden ser iguales entre si, o algunos o todos de los dos o mas heteroatomos pueden ser cada uno diferente de los demas.

El termino "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace qulmico entre dos atomos o dos restos cuando los atomos unidos por el enlace son considerados como parte de una subestructura mas grande.

El termino "resto" se refiere a un segmento especlfico o grupo funcional de una molecula. Los restos qulmicos a menudo son entidades qulmicas reconocidas incluidas en o adjuntas a una molecula.

Un grupo "alquiltio" o "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo.

Un grupo "SH" tambien se refiere a un grupo tiol o un grupo sulfhidrilo.

El termino "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido con uno o mas grupos individual e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, incluyendo grupos amino monosustituidos y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcionale pueden ser L^sR^s, en donde cada L^sse selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)²-, -NH-, - NHC(O)-, -C(O)NH-, S(= O)²NH-, -NHS(=O)², -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido), o -(alquenilo C²-C⁶sustituido o no sustituido); y cada R^sse selecciona independientemente de H, (alquilo C¹-C⁴sustituido o no sustituido), (cicloalquilo C³-C⁶sustituido o no sustituido), heteroarilo o heteroalquilo. Los grupos protectores que forman los derivados protectores de los sustituyentes anteriores incluyen los encontrados en fuentes tales como Greene y Wuts, anteriormente.

Compuestos inhibidores de ACK

Se describen en el presente documento procedimientos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib). Ademas se describe en este documento procedimientos y composiciones farmaceuticas de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad de los mismos que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib).

Los compuestos inhibidores de ACK descritos en este documento son selectivos para las quinasas que tienen una cistelna accesible que es capaz de formar un enlace covalente con un resto aceptor de Michael en el compuesto inhibidor. En algunas realizaciones, el residuo de cistelna es accesible o se hace accesible cuando el resto del sitio de union del inhibidor irreversible se une a la quinasa. Es decir, el resto del sitio de union del inhibidor irreversible se une a un sitio activo de la ACK y el resto aceptor de Michael del inhibidor irreversible consigue el acceso (en una realizacion la etapa de union conduce a un cambio conformacional en la ACK, exponiendo as! la cistelna) o de otro modo se expone al residuo de cistelna de la ACK; como resultado se forma un enlace covalente entre el "S" del residuo de cistelna y el aceptor de Michael del inhibidor irreversible. En consecuencia, el resto del sitio de union del inhibidor irreversible permanece unido o de otro modo bloquea el sitio activo de la ACK.

En una realizacion, la ACK es Btk, un homologo de Btk o una tirosina quinasa que tiene un residuo de cistelna en una posicion de la secuencia de aminoacidos que es homologa a la posicion de la secuencia de aminoacidos de la cistelna 481 en Btk. En algunas realizaciones, la ACK es HER4. Los compuestos inhibidores descritos en este documento incluyen un resto aceptor de Michael, un resto de sitio de union y un enlazador que une al resto de sitio de union y al resto aceptor de Michael (y en algunas realizaciones, la estructura del enlazador proporciona una conformacion, o de otro modo dirige el resto aceptor Michael, a fin de mejorar la selectividad del inhibidor irreversible para una ACK particular).

En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un compuesto de Formula (A):

en la que

A se selecciona independientemente entre N o CR⁵;

Rⁱes H, L²-(alquilo sustituido o no sustituido), L²-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L²-(alquenilo sustituido o no sustituido), L²-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L²-(heterociclo sustituido o no sustituido), L²-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L²-(arilo sustituido o no sustituido), donde L²es un enlace, O, S, -S(=O), -S(=O)², C(=O), -(alquilo C¹-C⁶sustituido o no sustituido) o -(alquenilo C²-C⁶sustituido o no sustituido);

R²y R³se seleccionan independientemente de H, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R⁴es L³-XL⁴-G, en el que,

L³es opcional, y cuando esta presente es un enlace, alquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o no sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido o no sustituido;

X es opcional, y cuando esta presente es un enlace, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)², -NH, -NR⁹, -NHC(O), -C(O)NH, -NR^gC(O), -C(O)NR⁹, -S(=O)²NH, -NHS(=O)², -S(=O)²NR⁹- , -NR⁹S(=O)², -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR¹⁰C(O)NR¹⁰-, heteroarilo, arilo, -NR™C(=NRⁿ)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=NRⁿ)-, -C(= NR¹O NR¹⁰-, -OC(=NRⁿ)- o -C(=NRⁿ)O-;

L⁴es opcional, y cuando esta presente es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido;

o L³, X y L⁴tomados juntos forman un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno;

G es

en las que

R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo inferior sustituido o no sustituido;

R⁵es H, halogeno, -L⁶-(alquilo C¹-C³sustituido o no sustituido), -L⁶-(alquenilo C²-C⁴sustituido o no sustituido), -L⁶-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L⁶-(arilo sustituido o no sustituido), en los que L⁶es un enlace, O, S, -S(=O), S(=O)², NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), o -C(O)NH;

cada R⁹se selecciona independientemente de entre H, alquilo inferior sustituido o no sustituido y cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido;

cada R¹⁰es independientemente H, alquilo inferior sustituido o no sustituido o cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido; o

dos grupos R¹⁰pueden formar juntos un anillo heteroclclico de 5, 6, 7, u 8 miembros; o R¹⁰y R¹¹pueden formar juntos un anillo heteroclclico de 5, 6, 7, u 8 miembros; o

cada R¹¹se selecciona independientemente de H o alquilo; y

metabolitos farmaceuticamente activos, solvatos farmaceuticamente aceptables, sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En una realizacion, el compuesto de Formula (A) tiene la estructura:

en la que:

A es N;

R²y R³son cada uno H;

R¹es fenil-O-fenilo o fenil-S-fenilo; y

R⁴es L³-XL⁴-G, en el que,

X es opcional, y cuando esta presente es un enlace, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)², -NH, -NR⁹, -NHC(O), -C(O)NH, -NR⁹C(O), -C(O)NR⁹, -S(=O)²NH, -NHS(=O)², -S(=O)²NR⁹- , -NR⁹S(=O)², -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR⁹-, -NR⁹C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR¹⁰C(O)NR¹⁰-, heteroarilo, arilo, -NR¹⁰C(=NRⁿ)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(=NRⁿ)-, -C(= NRⁿ)NR¹⁰-, -OC(=NRⁿ)- o -C(=NRⁿ)O-;

G es

en las que

R⁶, R⁷y R⁸se seleccionan independientemente de entre H, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, heteroalquilo inferior o heteroalquilo inferior sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo inferior sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib)

En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/^cC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13.

En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es 4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil) amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)fenil)benzamida (CGI-1746); 7-bencil-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-2-(4-(piridin-4-il) fenil)-1H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-6(5H)-ona (CTA-056); (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (GDC-0834); 6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-pi ridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (RN-486); N-[5-[5-(4-acetilpiperazina-1-carbonil)-4-metoxi-2-metilfenil]sulfanil-1,3-tiazol-2-il]-4-[(3,3-dimetilbutan-2-ilamino)metil]benzamida (B^mS-509744, HY-11092); o N-(5-((5-(4-acetilpiperazina-1-carbonil)-4-metoxi-2-metilfenil)tio)tiazol-2-il)-4-(((3-metilbutan-2-il)amino)metil)benzamida (HY11066).

En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es:

Terapias de combinacion

Se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) y un agente terapeutico adicional. Ademas se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) y un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto BTK se selecciona entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) , PLS-123 (Universidad de Pekin), Rn486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (pCi-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CⁿX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3 -(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/i bruti ni b).

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente contra el cancer. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente quimioterapeutico. Las clases de agentes quimioterapeuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas venenosos del huso mitotico, antibioticos citotoxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de quinasa. Los agentes quimioterapeuticos para la administracion con ibrutinib incluyen compuestos utilizados en "terapia dirigida" y quimioterapia convencional.

En algunas realizaciones, se describe en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK y un agente contra el cancer. En algunas realizaciones, tambien se describen en este documento procedimientos de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK y un agente contra el cancer.

En algunas realizaciones, se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK y un agente quimioterapeutico. En algunas realizaciones, tambien se describen en este documento procedimientos de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK y un agente quimioterapeutico. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), Rn486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib).

En algunas realizaciones, se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK e ibrutinib. En algunas realizaciones, tambien se describen en este documento procedimientos de tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende coadministrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK e ibrutinib.

Ejemplos de agentes quimioterapeuticos para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 incluyen, pero no se limitan a: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS No. 51-21-8), gemcitabina (G^eMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II) , CAS No. 15663-27-1), carboplatino (CAS No. 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, Nj), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL ®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), y doxorrubicina (ADRIAMYCIN @), Akti-media, HPPD, rapamicina y cualquiera de sus combinaciones.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona entre: oxaliplatino (E^lO^xATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sunitinib (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de MEK, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (acido follnico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKFRB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), Tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (sin Cremophor), formulaciones de nanopartlculas de paclitaxel modificadas con albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamidA (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, ⁿE^oSAR®); sulfonatos de alquilo, tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el analogo sintetico topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus analogos sinteticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los analogos sinteticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; esponjistatina; mostazas de nitrogeno, tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de oxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibioticos, tales como los antibioticos de enedina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma1I, caliqueamicina omegaI1 (Angew Chem Intl Ed Engl (1994) 33: 183-186); dinemicina, dinemicina A; bifosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; as! como cromoforo de neocarzinostatina y cromoforos de antibioticos de enedina de cromoproteoinas relacionadas), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5FU); analogos de acido folico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de acido folico, tal como acido frollnico; aceglatona; glicosido de aldofosfamida; acido aminolevullnico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameto; pirarrubicina; losoxantrona; acido podofillnico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacaridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINF®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tales como acido retinoico; y sales, acidos y derivados de cualquiera de los anteriores farmaceuticamente aceptables, y cualquier combinacion de los mismos.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona de entre (i) agentes antihormonales que actuan para regular o inhibir la accion hormonal sobre tumores, tales como antiestrogenos y moduladores de receptores de estrogeno selectivos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (li) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogenos en las glandulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), Fe MARA® (letrozol; Novartis) y ARlMlDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolide y goserelina; as! como troxacitabina (un analogo de nucleosido de citosina 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de protelna quinasa, tales como inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de llpido quinasa; (vi) oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresion de genes en rutas de serialization implicadas en la proliferation celular aberrante, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, tales como inhibidores de expresion de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresion de HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas de terapia genica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y Va XiD®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidores de topoisomerasa 1, tales como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogenicos, tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, acidos y derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, y cualquier combinacion de los mismos.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 seleccionado de entre los anticuerpos terapeuticos, tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN® , Genentech); cetuximab (Erbitux®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (^hE^rCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y conjugado del anticuerpo-farmaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth) y cualquier combinacion de los mismos.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un anticuerpo monoclonal humanizado seleccionado de entre: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, pegol certolizumab, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tetraxetan tacatuzumab, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, celmoleukin tucotuzumab, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona de erlotinib, docetaxel, 5-FU, gemcitabina, PD-0325901, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, bevacizumab, trastuzumab, pertuzumab, temozolomida, tamoxifeno, doxorrubicina, Akti-1/2, HPPD, rapamicina, lapatinib, y cualquier combinacion de los mismos.

En algunas realizaciones, el agente quimioterapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de AKT (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona de entre un anticuerpo, un inhibidor de la ruta del receptor de celulas B, un inhibidor del receptor de celulas T, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de IAP, un inhibidor de mTOR, un radioinmunoterapeutico, un agente que dana el ADN, un inhibidor de proteasoma, un inhibidor de histona desacetilasa (HDCA), un inhibidor de protelna quinasa, un inhibidor de IRAK, un inhibidor hedgehog, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de la telomerasa, un inhibidor de Jak1/2 (por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib, CYT387, lestauritinib, pacritinib, TG101348, SAR302503, tofacitinib (Xeljanz), etanercept (Enbrel), GLPG0634, R256), un inhibidor de proteasa, un PKC, un inhibidor de PARP, un inhibidor de proteosoma, un inhibidor de CYP3A4, un inhibidor de AKT, un inhibidor de Erk, un agente alquilante, un anti metabolito, un alcaloide vegetal, un terpenoide, una citotoxina, un inhibidor de la topoisomerasa o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de la ruta del receptor de celulas B es un inhibidor de CD79A, un inhibidor de CD79B, un inhibidor de CD19, un inhibidor de Lyn, un inhibidor de Syk, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de BLNK, un inhibidor de PLCy, un inhibidor de PKCp, un inhibidor de CD22 , un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de IRAK 1/4, un inhibidor de microtubulos, un inhibidor de Topo II, anti TWEAK, anticuerpo biespeclfico anti-IL17, un inhibidor de CK2, quinasa del linfoma anaplasico (ALK) y los inhibidores de c-Met, un inhibidor del receptor de celulas T es Muromonab-CD3, inhibidores de la enzima desmetilasa, tal como desmetilasa, HDM, LSDI y KDM, inhibidores de acidos grasos sintasa, tales como derivados de piperidina espiroclclica, agonista del receptor de glucocorticosteroide, conjugado de fusion de anti-CD 19-agente citotoxico, antimetabolito, inhibidor de p70S6K, moduladores inmunes, inhibidor de AKT/PKB, activador de procaspasa-3 PAC-1, inhibidor de BRAF, inhibidor de lactato deshidrogenasa A (LDH-A), inhibidor de CCR2, inhibidor de CXCR4, antagonistas de los receptores de quimioquinas, inhibidores de la reparacion de la rotura de ADN bicatenario, NOR202, G A-101, inhibidor de TLR2 y cualquier combinacion de los mismos.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un agente terapeutico anti-HER2. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un inhibidor de quinasa. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals). En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es trastuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es trastuzumab emtansina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es pertuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ^aC^kpara el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es MM-111. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol- Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib).

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un agente terapeutico anti-HER2. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un inhibidor de quinasa. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals). En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es trastuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es trastuzumab emtansina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es pertuzumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es MM-111.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es inhibidor de pan-ErbB. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib, y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es afatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es neratinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es dacomitinib. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/^cC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), Cg I-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/i bruti ni b).

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un inhibidor de pan-ErbB. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib, y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es afatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es neratinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es dacomitinib.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es bevacizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es ranibizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es sunitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es sorafenib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es axitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es pazopanib. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib).

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es bevacizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es ranibizumab. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es lapatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es sunitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es sorafenib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es axitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es pazopanib.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es doxorrubicina. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CtA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib).

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es docetaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es paclitaxel. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es doxorrubicina.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es trastuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 ( Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ), PLS-123 (Universidad de Pekin), Rn486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib). En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es trastuzumab y docetaxel.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es pertuzumab y docetaxel. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), Rn486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib). En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es pertuzumab y docetaxel.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), C^tA-056, ^gD^c-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con un inhibidor de ACK para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Universidad de Pekin), r N486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU.

En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional para la administracion con ibrutinib para el tratamiento de un cancer amplificado por HER2 es un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC). En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC es 3-[(dimetilamino)metil]-N-{2-[4-(hidroxicarbamoil)fenoxi]etil}-1-benzofuran-2-carboxamida (es decir, PCI-24781/abexinostat).

Tal como se describe en otras partes del presente documento, en algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: cancer de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon (incluyendo, cancer de pulmon de celulas no pequenas), ovario, gastrico, union gastroesofagica (UGE), cabeza y cuello, tracto biliar, prostata y pancreas. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de mama amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de colon amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer endometrial amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer cervical amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer urotelial amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de pulmon amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer de pulmon amplificado por HER2 es cancer de pulmon de celulas no pequenas amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de ovario amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer gastrico amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de union gastroesofagica (UGE) amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de cabeza y cuello amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer del tracto biliar amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de prostata amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es cancer de pancreas amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es metastasico. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 ha metastatizado al cerebro. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 > 4,0. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 tiene una relacion HER2:CEP17 de 2,2 a 4,0. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 se clasifica como 3+ usando IHC. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es refractario al tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento en que el cancer amplificado por HER2 es refractario se selecciona de: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib o MM-111. En algunas realizaciones, el tratamiento en que el cancer amplificado por HER2 es refractario es trastuzumab. En algunas realizaciones, el cancer amplificado por HER2 es recurrente.

Cuando un agente adicional se coadministra con un inhibidor de ACK, el agente adicional y el inhibidor de ACK no tienen que administrarse en la misma composicion farmaceutica, y opcionalmente, debido a las diferentes caracterlsticas flsicas y qulmicas, son administrados por diferentes rutas. La administracion inicial se realiza, por ejemplo, de acuerdo con los protocolos establecidos y, a continuacion, en base a los efectos observados, se modifican la dosificacion, los modos de administracion y tiempos de administracion.

A modo de ejemplo unicamente, si un efecto secundario experimentado por un individuo tras la recepcion de un inhibidor de ACK es nauseas, entonces es apropiado administrar un agente antiemetico en combination con el inhibidor de ACK.

O, a modo de ejemplo unicamente, la eficacia terapeutica de un inhibidor de ACK descrita en el presente documento se ve reforzada por la administracion de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante tiene un beneficio terapeutico mlnimo, pero en combinacion con otro agente terapeutico, se aumenta el beneficio terapeutico global para el paciente). O bien, solamente a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo se incrementa mediante la administracion de un inhibidor de ACK descrito en este documento con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que tambien tiene beneficio terapeutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno que se esta tratando, el beneficio global experimentado por el paciente es, en algunas realizaciones, simplemente aditivo de los dos agentes terapeuticos o, en otras realizaciones, el paciente experimenta un beneficio sinergico.

La eleccion particular de compuestos usados dependera del diagnostico de los medicos asistentes y de su criterio de la afeccion del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos se administran opcionalmente concurrentemente (por ejemplo, simultaneamente, esencialmente simultaneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza del trastorno, la condicion del paciente, y la eleccion real de los compuestos utilizados. La determination del orden de administracion, y el numero de repeticiones de administracion de cada agente terapeutico durante un protocolo de tratamiento se basa en una evaluation de la enfermedad a tratar y de la condicion del paciente.

En algunas realizaciones, las dosis terapeuticamente eficaces varlan cuando los farmacos se usan en combinaciones de tratamiento. Los procedimientos para determinar experimentalmente las dosis terapeuticamente eficaces de farmacos y otros agentes para su uso en reglmenes de tratamiento de combination se describen en la literatura. Por ejemplo, el uso de dosificacion metronomica, es decir, proporcionar dosis mas frecuentes, mas bajas, con el fin de minimizar los efectos secundarios toxicos, se ha descrito ampliamente en la literatura. El tratamiento de combinacion incluye ademas tratamientos periodicos que se inician y detienen en varias ocasiones para ayudar con el tratamiento cllnico del paciente.

Para las terapias de combinacion descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados por supuesto variaran dependiendo del tipo de cofarmaco empleado, del farmaco especlfico empleado, del trastorno que se esta tratando y as! sucesivamente. Ademas, cuando se coadministra con un agente terapeutico adicional, un inhibidor de ACK descrito en este documento se administra simultaneamente con el agente terapeutico adicional, o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, el medico que atiende decidira la secuencia apropiada de administracion de protelna en combinacion con el agente o agentes biologicamente activos.

Si el agente terapeutico adicional y el inhibidor de ACK se administran simultaneamente, los multiples agentes terapeuticos se proporcionan opcionalmente en una sola forma, unificada, o en multiples formas (solamente a modo de ejemplo, ya sea como una sola pastilla o como dos pastillas separadas). En algunas realizaciones, uno de los agentes terapeuticos se proporciona en dosis multiples, o ambos se proporcionan como dosis multiples. Si no es simultanea, el tiempo entre las multiples dosis es de aproximadamente mas de cero semanas a menos de aproximadamente cuatro semanas. Ademas, los procedimientos de combinacion, composiciones y formulaciones no se limitan a la utilization de solo dos agentes; tambien se preve el uso de multiples combinaciones terapeuticas.

Se entiende que el regimen de dosificacion para tratar, prevenir, o mejorar la afeccion o afecciones para el que se solicita alivio, puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, as! como la edad, peso, sexo, dieta y condicion medica del sujeto. Por lo tanto, el regimen de dosificacion realmente empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de los reglmenes de dosificacion establecidos en este documento.

En algunas realizaciones, los agentes farmaceuticos que componen la terapia de combinacion descrita en este documento se administran en una forma de dosificacion combinada o en formas de dosificacion separadas destinadas a la administracion sustancialmente simultanea. En algunas realizaciones, los agentes farmaceuticos que componen la terapia de combinacion se administran secuencialmente, ya sea con compuesto terapeutico administrado mediante un regimen que requiere la administracion en dos etapas. En algunas realizaciones, el regimen de administracion en dos etapas requiere la administracion secuencial de los agentes activos o la administracion espaciada de los agentes activos separados. El perlodo de tiempo entre las multiples etapas de administracion varla desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmaceutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinetico del agente farmaceutico. En algunas realizaciones, la variation circadiana de la concentration de molecula diana determina el intervalo de dosis optimo.

En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK y el agente terapeutico adicional se administran en una forma de dosificacion unificada. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK y el agente terapeutico adicional se administran en formas de dosificacion separadas. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK y el agente terapeutico adicional se administran simultaneamente o secuencialmente.

Composiciones/Formulaciones farmaceuticas

Se da a conocer en el presente documento, en ciertas realizaciones, composiciones que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK, y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) es un compuesto de Formula (A). En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ), PLS-123 (Universidad de Pekin), r N486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib).

Las composiciones farmaceuticas de compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como por ejemplo ibrutinib) se formulan de una manera convencional usando uno o mas portadores fisiologicamente aceptables que incluyen excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la ruta de administracion elegida. Un resumen de las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se encuentra, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, HA y Lachman, L., Eds, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, NY., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Septima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

Una composicion farmaceutica, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) con otros componentes qulmicos, tales como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes y/o excipientes.

En ciertas realizaciones, las composiciones tambien pueden incluir uno o mas agentes de ajuste de pH o agentes tamponantes, incluyendo acidos, tales como acetico, borico, cltrico, lactico, fosforico y clorhldrico; bases, tales como hidroxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y trishidroximetilaminometano; y tampones, tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos acidos tales, bases y tampones se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composicion en un intervalo aceptable.

En otras realizaciones, las composiciones tambien pueden incluir una o mas sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composicion a un intervalo aceptable. Dichas sales incluyen las que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.

El termino "combinacion farmaceutica", tal como se usa en el presente documento, significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El termino "combinacion fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto descrito en este documento y un coagente se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una sola entidad o dosificacion. El termino "combinacion no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto descrito en este documento y un coagente se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea simultanea, concurrente o secuencialmente sin llmites de tiempo intermedios especlficos, donde dicha administracion proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. El ultimo tambien se aplica a la terapia de coctel, por ejemplo la administracion de tres o mas ingredientes activos.

Las composiciones farmaceuticas se fabrican opcionalmente de una manera convencional, tal como, a modo de ejemplo solamente, mediante procesos de mezclado, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o compresion.

Las formulaciones farmaceuticas descritas en el presente documento se administran mediante cualquier ruta de administracion adecuada, incluyendo, pero no limitado a, rutas de administracion oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutanea, intramuscular), intranasal, bucal, topica, rectal o transdermica.

Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se formulan en cualquier forma de dosificacion adecuada, incluyendo pero no limitado a, dispersiones orales acuosas, llquidos, geles, jarabes, elixires, emulsiones, suspensiones y similares, para ingestion oral por un individuo a ser tratado, formas de dosificacion orales solidas, aerosoles, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fusion rapida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, plldoras, grageas, capsulas, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones con multipartlculas, y formulaciones mixtas de liberacion inmediata y liberacion controlada. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan en capsulas. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan en soluciones (por ejemplo, para administracion IV).

Las formas de dosificacion solidas farmaceuticas descritas en el presente documento incluyen opcionalmente un compuesto descrito en este documento y uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como un portador compatible, aglutinante, agente de relleno, agente de suspension, agente saborizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, agente tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetracion, un agente humectante, un agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o mas combinaciones de los mismos.

En todavla otros aspectos, utilizando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington Pharmaceutical Sciences, 20a edicion (2000), se proporciona un recubrimiento de pellcula alrededor de las composiciones. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan en partlculas (por ejemplo para la administracion por capsula) y algunas o la totalidad de las partlculas estan recubiertas. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan en partlculas (por ejemplo para la administracion por capsula) y algunas o todas las partlculas estan microencapsuladas. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan en partlculas (por ejemplo para la administracion por capsula) y algunas o la totalidad de las partlculas no estan microencapsuladas y estan sin recubrir.

En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas se formulan de tal manera que la cantidad del inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) en cada forma de dosificacion unitaria es de aproximadamente 140 mg por dla.

Formas de dosificacion

Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular para administracion a un sujeto a traves de cualquier medio convencional incluyendo, pero no limitado a, rutas de administracion oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutanea o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdermica. En algunas realizaciones, la composicion se formula para la administracion en una forma de dosificacion separada. En algunas realizaciones, la composicion se formula para la administracion en una forma de dosificacion combinada.

En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento, que incluyen ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional se puede formular en cualquier forma de dosificacion adecuada, incluyendo, pero no limitado a, dispersiones orales acuosas, llquidos, geles, jarabes, elixires, emulsiones, suspensiones y similares, para la ingestion oral por un paciente a tratar, formas de dosificacion solidas orales, aerosoles, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fusion rapida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, plldoras, grageas, capsulas, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones con multipartlculas, y formulaciones mixtas de liberacion inmediata y liberacion controlada

Las preparaciones farmaceuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando uno o mas excipientes solidos con uno o mas de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas, tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidon de malz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden anadirse agentes disgregantes, tales como la croscarmelosa sodica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o acido alglnico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.

Los nucleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este proposito, pueden usarse soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden anadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identification o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las preparaciones farmaceuticas que pueden usarse oralmente incluyen capsulas duras hechas de gelatina, as! como capsulas blandas, capsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en llquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina llquida o polietilenglicoles llquidos. Ademas, pueden anadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administracion.

En algunas realizaciones, las formas de dosificacion solidas descritas en este documento pueden estar en forma de un comprimido, (incluyendo un comprimido para suspension, un comprimido de fusion rapida, un comprimido de disgregacion por mordedura, un comprimido de rapida desintegracion, un comprimido efervescente, o un caplet), una plidora, un polvo (incluyendo un polvo esteril envasado, un polvo dispensable o un polvo efervescente), una capsula (incluyendo tanto capsulas blandas como duras, por ejemplo, capsulas hechas de gelatina de origen animal o HPMC de origen vegetal, o "capsulas para espolvorear"), dispersion solida, solucion solida, forma de dosificacion bioerosionable, formulaciones de liberacion controlada, formas de dosificacion de liberacion pulsatil, formas de dosificacion de multipartlculas, pelets, granulos o un aerosol. En otras realizaciones, la formulacion farmaceutica esta en forma de un polvo. En todavla otras realizaciones, la formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, incluyendo, pero no limitado a, un comprimido de fusion rapida. Ademas, las formulaciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden administrar como una sola capsula o en forma de dosificacion de multiples capsulas. En algunas realizaciones, la formulacion farmaceutica se administra en dos, o tres, o cuatro, capsulas o comprimidos.

En algunas realizaciones, las formas de dosificacion solidas, por ejemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, y capsulas, se preparan mezclando partlculas de ibrutinib y/o un agente contra el cancer, con uno o mas excipientes farmaceuticos para formar una composicion de mezcla en volumen. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla en volumen como homogeneas, se quiere decir que las partlculas de ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional se dispersan uniformemente por toda la composicion, de manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, plldoras y capsulas. Las dosis unitarias individuales tambien pueden incluir recubrimientos de pellcula, que se desintegran despues de la ingestion oral o en contacto con diluyente. Estas formulaciones se pueden fabricar mediante tecnicas farmacologicas convencionales.

Las tecnicas farmacologicas convencionales incluyen, por ejemplo, uno o una combinacion de procedimientos: (1) mezclado en seco, (2) compresion directa, (3) molienda, (4) granulacion en seco o no acuosa, (5) granulacion en humedo, o (6) fusion. Vease, por ejemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros procedimientos incluyen, por ejemplo, secado por pulverizacion, recubrimiento en bandeja, granulacion por fusion, granulacion, secado o recubrimiento por pulverizacion en lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento Wurster), recubrimiento tangencial, pulverizacion por distancia de pistola, formacion de comprimidos, extrusion y similares.

Las formas de dosificacion solidas farmaceuticas descritas en el presente documento pueden incluir un compuesto descrito en este documento y uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como un portador compatible, aglutinante, agente de relleno, agente de suspension, agente saborizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, agente tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetracion, un agente humectante, un agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o mas combinaciones de los mismos. En todavla otros aspectos, usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington Pharmaceutical Sciences, 20a edicion (2000), se proporciona un recubrimiento de pellcula alrededor de la formulacion de ibrutinib y/o un agente contra el cancer. En otra realizacion, algunas o todas las partlculas de ibrutinib y/o un agente contra el cancer, no estan microencapsuladas y estan sin recubrir.

Los portadores adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, acacia, gelatina, dioxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricalcico, fosfato dipotasico, estearoil lactilato de sodio, carragenina, monoglicerido, diglicerido, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares.

Los agentes de relleno adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibasico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares.

Con el fin de liberar el compuesto de ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional de una matriz de forma de dosificacion solida tan eficientemente como sea posible, se utilizan a menudo disgregantes en la formulacion, especialmente cuando las formas de dosificacion estan comprimidas con aglutinante. Los disgregantes ayudan a la ruptura de la matriz de la forma de dosificacion mediante hinchazon o la accion capilar cuando la humedad es absorbida en forma de dosificacion. Los disgregantes adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, almidon natural, tal como almidon de malz o almidon de patata, un almidon pregelatinizado, tal como Nacional 1551 o Amijel®, o glicolato sodico de almidon, tal como Promogel® o Explota®, una celulosa, tal como un producto de madera, metilcristalina celulosa, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa sodica reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidon reticulado, tal como glicolato sodico de almidon, un pollmero reticulado, tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato, tal como acido alglnico o una sal de acido alglnico, tales como alginato de sodio, una arcilla, tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma, tal como agar, guar, algarroba, karaya, pectina o tragacanto, glicolato sodico de almidon, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina, tal como una resina de intercambio cationico, pulpa de cltricos, laurilsulfato de sodio, lauril sulfato de sodio en almidon de combination, y similares.

Los aglutinantes imparten cohesion a formulaciones de formas de dosificacion orales solidas: para la formulation de capsulas rellenas de polvo, ayudan en la formation del tapon que puede ser llenado en capsulas de cubierta dura o blanda y para la formulacion de comprimido, aseguran que el comprimido permanezca intacto despues de la compresion y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de una etapa de compresion o de relleno. Los materiales adecuados para uso como aglutinantes en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Hipromelosa USP Pharmacoat-603, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de magnesio y aluminio, acidos de polisacaridos, bentonitas, gelatina, copollmero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidon, almidon pregelatinizado, goma de tragacanto, dextrina, un azucar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintetica, tal como goma arabiga, tragacanto, goma ghatti, mucllago de cascaras de isapol, almidon, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, y Povidone® K-12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio, y similares.

En general, se utilizan niveles de aglutinantes de 20-70% en formulaciones de capsulas de gelatina rellenas de polvo. El nivel de uso de aglutinante en formulaciones de comprimidos varla si es compresion directa, granulation en humedo, compactacion con rodillo o el uso de otros excipientes, tales como cargas, que en si mismo pueden actuar como aglutinante moderado. Los formuladores expertos en la tecnica pueden determinar el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero el nivel de uso de aglutinante de hasta 70% en formulaciones de comprimidos es comun.

Los lubricantes o deslizantes adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, acido estearico, hidroxido de calcio, talco, almidon de malz, estearil fumarato de sodio, sales de metales alcalino y alcalinoterreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, acido estearico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, acido borico, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol, tal como Carbowax™, PEG 4000 , PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio o sodio, y similares.

Los diluyentes adecuados para usar en las formas de dosificacion solidas descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, azucares (incluyendo lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacaridos (incluyendo dextratos y maltodextrina), polioles (incluyendo manitol, xilitol y sorbitol), ciclodextrinas y similares.

El termino "diluyente no soluble en agua" representa compuestos utilizados tlpicamente en la formulacion de productos farmaceuticos, tales como fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina, y microcelulosa (por ejemplo, con una densidad de aproximadamente 0,45 g/cm3, por ejemplo Avicel, celulosa en polvo), y talco.

Los agentes humectantes adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, por ejemplo, acido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitan polioxietilenado, monolaurato de sorbitan polioxietilenado, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Poliquat 10®) , oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina e TPGS y similares.

Los tensioactivos adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, monooleato de sorbitan, monooleato de sorbitan polioxietilenado, polisorbatos, polaxomeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares.

Los agentes de suspension adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6.000, o de aproximadamente 3.350 a aproximadamente 4.000, o de aproximadamente 7.000 a aproximadamente 5.400, copollmero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas , tal como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma de acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma de xantano, azucares, materiales celulosicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitan polietoxilado, monolaurato de sorbitan polietoxilado, povidona y similares.

Los antioxidantes adecuados para uso en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio y tocoferol.

Se debe entender que existe una considerable superposition entre los aditivos utilizados en las formas de dosificacion solidas descritas en este documento. De este modo, los aditivos mencionados anteriormente se deben tomar meramente como ejemplos, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en formas de dosificacion solidas descritas en este documento. Las cantidades de tales aditivos se pueden determinar facilmente por un experto en la tecnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas.

En otras realizaciones, una o mas capas de la formulation farmaceutica estan plastificadas. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente un solido o llquido de alto punto de ebullition. Los plastificantes adecuados se pueden anadir de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% en peso (p/p) de la composition de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, esteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, gliceridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, acido estearico, stearol, estearato, y aceite de ricino.

Los comprimidos son formas de dosificacion solidas preparadas mediante la compactacion de la mezcla en volumen de las formulaciones descritas anteriormente. En diversas realizaciones, los comprimidos que estan disenados para disolverse en la boca incluiran uno o mas agentes aromatizantes. En otras realizaciones, los comprimidos incluiran una pellcula que rodea el comprimido final. En algunas realizaciones, el recubrimiento de pellcula puede proporcionar una liberation retardada de ibrutinib o el segundo agente, de la formulacion. En otras realizaciones, el recubrimiento de pellcula ayuda en la complacencia del paciente (por ejemplo, recubrimientos de Opadry® o recubrimiento de azucar). Los recubrimientos de pellcula incluyendo Opadry® tlpicamente varlan de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% del peso del comprimido. En otras realizaciones, los comprimidos incluyen uno o mas excipientes.

Una capsula se puede preparar, por ejemplo, mediante la colocation de la mezcla en volumen de la formulacion de ibrutinib o un agente terapeutico adicional, descrito anteriormente, en el interior de una capsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) se colocan en una capsula de gelatina blanda. En otras realizaciones, las formulaciones se colocan en capsulas de gelatina o capsulas de gelatina no estandar, tales como capsulas que comprenden HPMC. En otras realizaciones, la formulacion se coloca en una capsula dura, en el que la capsula puede tragarse entera o la capsula se puede abrir y el contenido pulverizar sobre la comida antes de comer. En algunas realizaciones, la dosis terapeutica se divide en multiples (por ejemplo, dos, tres, o cuatro) capsulas. En algunas realizaciones, la dosis completa de la formulacion se suministra en forma de capsula.

En diversas realizaciones, las partlculas de ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional, y uno o mas excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como un comprimido, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composicion farmaceutica que se disgrega sustancialmente en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, despues de la administration oral, liberando de esta manera la formulacion en el fluido gastrointestinal.

En otro aspecto, las formas de dosificacion pueden incluir formulaciones microencapsuladas. En algunas realizaciones, uno o mas de otros materiales compatibles estan presentes en el material de microencapsulacion. Los materiales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, modificadores del pH, facilitadores de erosion, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, y materiales de soporte tales como aglutinantes, agentes de suspension, agentes de disgregacion, cargas, agentes tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.

Los materiales utiles para la microencapsulacion descritos en este documento incluyen materiales compatibles con ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional, que suficientemente aislan el compuesto de cualquiera de ibrutinib o un agente terapeutico adicional, de otros excipientes no compatibles. Los materiales compatibles con compuestos de cualquiera de ibrutinib o un agente terapeutico adicional, son aquellos que retrasan la liberacion de los compuestos de cualquiera de ibrutinib o un agente terapeutico adicional, in vivo.

Los materiales de microencapsulacion de ejemplo utiles para retardar la liberacion de las formulaciones que incluyen los compuestos descritos en este documento, incluyen, pero no se limitan a, eteres de hidroxipropilcelulosa (HpC) tales como Klucel® o Nisso HPC, eteres de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (L-HPC), eteres de hidroxipropil metil celulosa (HPMC) como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-e, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, MP843 y Benecel, pollmeros de metilcelulosa, tales como Methocel®-A, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa Aqoat ( HF-LS, HF-LG, HF-MS) y Metolose®, etilcelulosas (CE) y mezclas de los mismos tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-CE, Surelease®, alcohol de polivinilo (PVA), tales como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas tales como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC) tales como Aqualon®-CMC, alcohol polivinllico y copollmeros de polietilenglicol, tales como Kollicoat IR®, monogliceridos (Myverol), trigliceridos (KLX), polietilenglicoles, almidon de alimentos modificados, pollmeros acrllicos y mezclas de pollmeros acrllicos con eteres de celulosa tales como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, y Eudragit® NE 40D, acetato ftalato de celulosa, sepifilms, tales como mezclas de HPMC y acido estearico, ciclodextrinas, y mezclas de estos materiales.

En todavla otras realizaciones, los plastificantes tales como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 y PEG 800, acido estearico, propilenglicol, acido oleico, y triacetina, se incorporan en el material de microencapsulacion. En otras realizaciones, el material de microencapsulacion util para retrasar la liberacion de las composiciones farmaceuticas es de la USP o el Formulario Nacional (NF). En aun otras realizaciones, el material de microencapsulacion es Klucel. En todavla otras realizaciones, el material de microencapsulacion es Methocel.

Los compuestos microencapsulados de cualquiera de ibrutinib o un agente terapeutico adicional se pueden formular por procedimientos conocidos por un experto normal en la tecnica. Tales procedimientos conocidos incluyen, por ejemplo, procesos de secado por pulverizacion, procesos de hilado de disco de disolvente, procesos de fusion en caliente, procedimientos de refrigeracion por pulverizacion, lecho fluidizado, deposition electrostatica, extrusion centrlfuga, separation de suspension rotacional, polimerizacion en interfase llquido-gas o solido-gas, extrusion por presion o bano de extraction con disolvente por pulverizacion. Ademas de estos, varias tecnicas qulmicas, por ejemplo, coacervacion compleja, evaporation del disolvente, incompatibilidad de pollmero-pollmero, polimerizacion interfacial en medios llquidos, polimerizacion in situ, secado en llquido y desolvatacion en medios llquidos podrlan tambien ser utilizados. Ademas, tambien se pueden usar otros procedimientos tales como compactacion con rodillo, extrusion/esferonizacion, coacervacion, o recubrimiento de nanopartlculas.

En una realization, las partlculas de compuestos de cualquiera de ibrutinib o un agente terapeutico adicional son microencapsuladas antes de formularse en una de las formas anteriores. En todavla otra forma de realizacion, algunos o la mayorla de las partlculas se recubren antes de formularse posteriormente usando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Remington Pharmaceutical Sciences, 20a edition (2000).

En otras realizaciones, las formulaciones de dosificacion solidas de los compuestos de cualquiera de ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional se plastifican (recubren) con una o mas capas. Ilustrativamente, un plastificante es generalmente solido o llquido de alto punto de ebullition. Los plastificantes adecuados se pueden anadir de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% en peso (p/p) de la composition de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, esteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, gliceridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, acido estearico, stearol, estearato, y aceite de ricino.

En otras realizaciones, un polvo que incluye las formulaciones con un compuesto de cualquiera de ibrutinib y/o un agente contra el cancer, descrito en el presente documento, se puede formular para incluir uno o mas excipientes farmaceuticos y aromatizantes. Dicho polvo se puede preparar, por ejemplo, mediante la mezcla de la formulation y excipientes farmaceuticos opcionales para formar una composicion de mezcla en volumen. Las realizaciones adicionales tambien incluyen un agente de suspension y/o un agente humectante. Esta mezcla en volumen se subdivide uniformemente en envases de dosis unitaria o unidades de envasado multidosis.

En aun otras realizaciones, se preparan polvos efervescentes tambien de acuerdo con la presente description. Las sales efervescentes se han utilizado para dispersar medicamentos en agua para administration oral. Las sales efervescentes son granulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, por lo general compuesta de bicarbonato de sodio, acido cltrico y/o acido tartarico. Cuando se anaden sales de las composiciones descritas en el presente documento al agua, los acidos y la base reaccionan para liberar gas de dioxido de carbono, lo que provoca "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, acido cltrico y/o acido tartarico. Cualquier combination de acido-base que resulta en la liberacion de dioxido de carbono se puede utilizar en lugar de la combinacion de bicarbonato de sodio y acidos cltrico y tartarico, siempre que los ingredientes sean adecuados para uso farmaceutico y den lugar a un pH de aproximadamente 6,0 o superior.

En algunas realizaciones, las formas de dosificacion solidas descritas en este documento se pueden formular como formas de dosificacion oral entericas recubiertas de liberacion retardada, es decir, tal como una forma de dosificacion oral de una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento, que utiliza un recubrimiento enterico para afectar a la liberacion en el intestino delgado del tracto gastrointestinal. La forma de dosificacion con recubrimiento enterico puede ser un comprimido compacto o moldeado o extruido (recubierto o no recubierta) que contiene granulos, polvo, pelets, perlas o partlculas del ingrediente activo y/o otros componentes de la composicion, que son ellos mismos recubiertos o no recubiertos. La forma de dosificacion oral con recubrimiento enterico tambien puede ser una capsula (recubierta o no recubierta) que contiene pelets, perlas o granulos del soporte solido o la composicion, que son ellos mismos recubiertos o no recubiertos.

El termino "liberacion retardada" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a la liberacion de modo que la liberacion se puede lograr en alguna ubicacion generalmente predecible en el tracto intestinal mas distal a la que se hubiera logrado si no hubiera habido ninguna alteracion de liberacion retardada. En algunas realizaciones, el procedimiento para el retraso de la liberacion es el recubrimiento. Cualquier recubrimiento se debe aplicar a un espesor suficiente para que todo el recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH por debajo de aproximadamente 5, pero que se disuelva a un pH de aproximadamente 5 o superior. Se espera que cualquier pollmero anionico que presenta un perfil de solubilidad dependiente del pH pueda ser utilizado como un recubrimiento enterico en los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento para lograr la liberacion al tracto gastrointestinal inferior. En algunas realizaciones los pollmeros descritos en el presente documento son pollmeros carboxllicos anionicos. En otras realizaciones, los pollmeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, pero no estan limitados a:

Shellac, tambien llamada laca purificada, un producto refinado obtenido a partir de la secrecion resinosa de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en medios de pH> 7;

Pollmeros acrllicos. El rendimiento de pollmeros acrllicos (principalmente su solubilidad en los fluidos biologicos) puede variar en funcion del grado y tipo de sustitucion. Los ejemplos de pollmeros acrllicos adecuados incluyen copollmeros de acido metacrllico y copollmeros de metacrilato de amonio. La serie Eudragit E, L, S, RL, RS y NE (Rohm Pharma) estan disponibles como solubilizados en disolvente organico, dispersion acuosa, o polvos secos. La serie Eudragit RL, NE, y RS son insolubles en el tracto gastrointestinal, pero son permeables y se utilizan principalmente para el reconocimiento del colon. La serie Eudragit E se disuelve en el estomago. La serie Eudragit L, L-30D y S son insolubles en el estomago y se disuelven en el intestino;

Derivados de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etil celulosa; mezclas de reaccion de esteres de acetato parciales de celulosa con anhldrido ftalico. El rendimiento puede variar en funcion del grado y tipo de sustitucion. El acetato ftalato de celulosa (CAP) se disuelve en pH> 6. Aquateric (FMC) es un sistema de base acuosa y es un pseudolatex CAP secado por pulverizacion con partlculas <1 m. Otros componentes en Aquateric pueden incluir Pluronics, Tweens, y monogliceridos acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen: acetato trimelitato de celulosa (Eastman); metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); y succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu)). El rendimiento puede variar en funcion del grado y tipo de sustitucion. Por ejemplo, HPMCP, tal como HP-50, HP-55, HP-55S, grados HP-55F son adecuados. El rendimiento puede variar en funcion del grado y tipo de sustitucion. Por ejemplo, los grados adecuados de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no se limitan a, AS-LG (LF), que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF), que se disuelve a pH 5,5, y AS-HG (HF), que se disuelve a pH mas alto. Estos pollmeros se ofrecen como granulos, o como polvos finos para dispersiones acuosas; acetato ftalato de polivinilo (PVAP). PVAP disuelve en pH> 5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y los fluidos gastricos.

En algunas realizaciones, el recubrimiento puede, y normalmente lo hace, contener un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como colorantes, talco y/o estearato de magnesio, que son bien conocidos en la tecnica. Los plastificantes adecuados incluyen el citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetil trietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monogliceridos acetilados, glicerol, esteres de acidos grasos, propilenglicol, y ftalato de dibutilo. En particular, los pollmeros carboxllicos acrllicos anionicos por lo general contendran 10-25% en peso de un plastificante, ftalato de dibutilo especialmente, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Se emplean tecnicas de recubrimiento convencionales tales como pulverizacion o recubrimiento en bandeja para aplicar recubrimientos. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificacion oral permanece intacta hasta que se alcanza el sitio deseado de la administracion topica en el tracto intestinal.

Colorantes, eliminadores de la pegajosidad, agentes tensioactivos, agentes antiespumantes, lubricantes (por ejemplo, cera de carnauba o PEG) se pueden anadir a los recubrimientos ademas de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento, y para mejorar el rendimiento de recubrimiento y producto recubierto.

En otras realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional, se liberan usando una forma de dosificacion pulsatil. Una forma de dosificacion pulsatil es capaz de proporcionar uno o mas pulsos inmediatos de liberacion en puntos de tiempo predeterminados despues de un tiempo de retardo controlado o en sitios especlficos. Muchos otros tipos de sistemas de liberacion controlada conocidas por los expertos en la tecnica y son adecuados para uso con las formulaciones descritas en el presente documento. Ejemplos de tales sistemas de suministro incluyen, por ejemplo, sistemas basados en pollmeros, tales como acido polilactico y poliglicolico, polianhldridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas no basados en pollmeros que son llpidos, incluyendo esteroles, tales como colesterol, esteres de colesterol y acidos grasos o grasas neutras, tales como mono-, di- y trigliceridos; sistemas de liberacion de hidrogel; sistemas silasticos; sistemas basados en peptidos; recubrimientos de cera, formas de dosificacion bioerosionables, comprimidos que usan aglutinantes convencionales y similares. Vease, por ejemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp 209-214 (1990); Singh et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, segunda Ed, pp 751-753 (2002)...; Patente de Estados Unidos. Nos. 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 y 6.932.983.

En algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones farmaceuticas que incluyen partlculas de ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional, descritos en este documento y al menos un agente dispersante o agente de suspension para la administracion oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o granulos para suspension, y antes de la mezcla con agua, se obtiene una suspension sustancialmente uniforme.

Las formas de dosificacion de formulacion llquida para administracion oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no limitado a, dispersiones orales acuosas farmaceuticamente aceptables, emulsiones, soluciones, elixires, geles, y jarabes. Vease, por ejemplo, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, segunda Ed., Pp. 754-757 (2002). Ademas las formas de dosificacion llquidas pueden incluir aditivos, tales como: (a) agentes disgregantes; (B) agentes dispersantes; (c) agentes humectantes; (D) al menos un conservante, (e) agentes que aumentan la viscosidad, (f) al menos un agente edulcorante, y (g) al menos un agente aromatizante. En algunas realizaciones, las dispersiones acuosas pueden incluir, ademas, un inhibidor cristalino.

Las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en este documento pueden permanecer en un estado homogeneo, tal como se define en la Farmacopea USP (edicion de 2005, capltulo 905), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debe ser determinada por un procedimiento de muestreo consistente con respecto a la determinacion de la homogeneidad de la composicion entera. En una realizacion, una suspension acuosa puede ser resuspendida en una suspension homogenea por agitacion flsica que dura menos de 1 minuto. En otra realizacion, una suspension acuosa puede ser resuspendida en una suspension homogenea por agitacion flsica que dura menos de 45 segundos. En aun otra realizacion, una suspension acuosa puede ser resuspendida en una suspension homogenea por agitacion flsica que dura menos de 30 segundos. En todavla otra forma de realizacion, no es necesaria agitacion para mantener una dispersion acuosa homogenea.

Los ejemplos de agentes disgregantes para uso en las suspensiones y dispersiones acuosas incluyen, pero no se limitan a, un almidon, por ejemplo, un almidon natural tal como almidon de malz o almidon de patata, un almidon pregelatinizado tal como el almidon de sodio Nacional 1551 o Amijel®, o glicolato como Promogel® o Explotab®; una celulosa tal como un producto de madera, celulosa cristalina de metilo, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel®PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa , croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada; un almidon reticulado, tal como glicolato de almidon sodico; un pollmero reticulado tal como crospovidona; una polivinilpirrolidona reticulada; alginato tal como acido alglnico o una sal de acido alglnico, tales como alginato de sodio; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio); una goma tal como agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina, o tragacanto; glicolato de almidon sodico; bentonita; una esponja natural; un tensioactivo; una resina tal como una resina de intercambio cationico; pulpa de cltricos; Lauril Sulfato de Sodio; lauril sulfato de sodio en combinacion con almidon; y similares.

En algunas realizaciones, los agentes dispersantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en este documento son conocidos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, pollmeros hidrofilos, electrolitos, Tween® 60 o 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conocidos como Plasdone®) y los agentes dispersantes a base de hidratos de carbono, tales como por ejemplo, eteres de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil celulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), hidroxipropil metilcelulosa y eteres de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HP^mC K100, HPMC K4M, HPMC K15M y H^pM^cK100M), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, estearato de etilo hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinllico (PVA), copollmero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (Plasdone®, por ejemplo, S-630), pollmero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenol con oxido de etileno y formaldehldo (tambien conocido como tiloxapol), Poloxameros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copollmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno); y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, tambien conocido como Poloxamina 908®, que es un copollmero de bloque tetrafuncional derivado de la adicion secuencial de oxido de propileno y oxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ)). En otras realizaciones, el agente dispersante se selecciona de un grupo que no comprende uno de los siguientes agentes: pollmeros hidrofilos; electrolitos; Tween® 60 o 80; CLAVIJA; polivinilpirrolidona (PVP); eteres de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil celulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L); hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa eteres (por ejemplo HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, y Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); carboximetilcelulosa sodica; metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa; estearato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; celulosa no cristalina; silicato de magnesio y aluminio; trietanolamina; alcohol de polivinilo (PVA); pollmero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con oxido de etileno y formaldehldo; poloxameros (por ejemplo, Pluronics F68®, F88® y F108®, que son copollmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno); o poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, tambien conocido como Poloxamina 908®).

Los agentes humectantes adecuados para las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en este documento son conocidos en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetllico, monoestearato de glicerol, esteres de acidos grasos de sorbitan con polioxietileno (por ejemplo, Tweens® disponible comercialmente tal como, por ejemplo, Tween 20 ® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), y polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350® y 1450®), y Carbopol 934® (Union Carbide)), acido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilensorbitan, monolaurato de sorbitan con polioxietileno, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sodio, simeticona, fosfatidilcolina y similares.

Los conservantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en este documento incluyen, por ejemplo, sorbato de potasio, parabenos (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno), acido benzoico y sus sales, otros esteres de acido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etllico o alcohol bencllico, compuestos fenolicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Conservantes, tal como se usa en el presente documento, se incorporan en la forma de dosificacion a una concentracion suficiente para inhibir el crecimiento microbiano.

Los agentes que aumentan la viscosidad adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, goma de xantano, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, Plasdon® S-630, carbomero, alcohol de polivinilo, alginatos, goma arabiga, quitosanos y sus combinaciones. La concentracion del agente que aumenta la viscosidad dependera del agente seleccionado y de la viscosidad deseada.

Ejemplos de agentes edulcorantes adecuados para las suspensiones o dispersiones acuosas descritas en este documento incluyen, por ejemplo, jarabe de acacia, acesulfamo K, alitamo, anls, manzana, aspartame, platano, crema bavara, baya, grosella negro, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo , cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cltricos, ponche de cltricos, crema de cltricos, algodon de azucar, cacao, cola, cereza fresco, cltrico fresco, ciclamato, cylamate, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre , glicirretinato, Glycyrrhiza (regaliz) jarabe, uva, pomelo, miel, isomalt, limon, lima, crema de limon, monoamonico glyrrhizinate (MAGNASWEET®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotame, naranja, pera, melocoton, menta, crema de menta, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de ralz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina , tal como partame, acesulfamo de potasio, manitol, talina, la sucralosa, sorbitol, crema suizo, tagatosa, mandarina, taumatina, fruitti tutti, vainilla, nuez, sandla, cereza salvaje, gaulteria, xilitol, o cualquier combination de estos ingredientes aromatizantes, por ejemplo, anise-mentol, cerezaanls, canela-naranja, cereza y canela, chocolate-menta, miel-limon, lima-limon, limon-menta, mentol eucalipto, de color naranja-crema, vainilla-menta, y mezclas de los mismos. En una realization, la dispersion llquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que varla de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 1,0% del volumen de la dispersion acuosa. En otra realizacion, la dispersion llquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que varla de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,5% del volumen de la dispersion acuosa. En aun otra realizacion, la dispersion llquida acuosa puede comprender un agente edulcorante o agente aromatizante en una concentracion que varla de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,0% del volumen de la dispersion acuosa.

Ademas de los aditivos enumerados anteriormente, las formulaciones llquidas pueden incluir tambien diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Los emulsionantes de ejemplo son alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, lauril sulfato de sodio, doccusate sodio, colesterol, esteres de colesterol, acido taurocolico, fosfotidilcolina, aceites, tal como aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de germen de malz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sesamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurflico, polietilenglicoles, esteres de acidos grasos de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y similares.

En algunas realizaciones, las formulaciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden ser sistemas de administration de farmacos autoemulsionantes (SEDDS). Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en otra, por lo general en forma de gotitas. Generalmente, las emulsiones son creadas por dispersion mecanica vigorosa. SEDDS, a diferencia de las emulsiones o microemulsiones, forman espontaneamente emulsiones cuando se anade a un exceso de agua sin ninguna dispersion mecanica externa o agitation. Una ventaja de SEDDS es que solo se requiere un mezclado suave para distribuir las gotitas en toda la solution. Ademas, el agua o la fase acuosa pueden anadirse justo antes de la administracion, lo que asegura la estabilidad de un ingrediente activo inestable o hidrofobo. Por lo tanto, SEDDS proporciona un sistema de suministro eficaz para la administracion oral y parenteral de principios activos hidrofobos. SEDDS puede proporcionar mejoras en la biodisponibilidad de los ingredientes activos hidrofobos. Los procedimientos para producir formas de dosificacion autoemulsionantes se conocen en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos. Nos. 5.858.401,6.667.048, y 6.960.563.

Deb entenderse que existe una superposition entre los aditivos mencionados anteriormente utilizados en las dispersiones acuosas o suspensiones descritas en este documento, ya que un aditivo dado se clasifica a menudo diferente por diferentes practicantes en el campo, o se utiliza comunmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por lo tanto, los aditivos mencionados anteriormente se deben tomar como meramente ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formulaciones descritas en este documento. Las cantidades de tales aditivos se pueden determinar facilmente por un experto en la tecnica, de acuerdo con las propiedades particulares deseadas.

Formulaciones intranasales

Las formulaciones intranasales son conocidas en la tecnica y se describen en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos. Nos. 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452. Las formulaciones que incluyen ibrutinib y/o un agente adicional terapeutica, que se preparan de acuerdo con estas y otras tecnicas bien conocidas en la tecnica se preparan como soluciones en solution salina, empleando alcohol bencllico u otros conservantes adecuados, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o agentes conocidos en la tecnica de dispersion. Vease, por ejemplo, Ansel, HC et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta Ed. (1995). Preferiblemente estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes no toxicos farmaceuticamente aceptables adecuados. Estos ingredientes son conocidos por los expertos en la preparation de formas de dosificacion nasales y algunas de estas se pueden encontrar en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21a edition, 2005, una referencia estandar en el campo. La election de portadores adecuados es muy dependiente de la naturaleza exacta de la forma de dosificacion nasal deseada, por ejemplo, soluciones, suspensiones, pomadas o geles. Las formas de dosificacion nasales generalmente contienen gran cantidad de agua ademas del ingrediente activo. Las cantidades menores de otros ingredientes tales como ajustadores de pH, emulsionantes o agentes dispersantes, conservantes, agentes tensioactivos, agentes gelificantes, o agentes tampon y otros agentes estabilizantes y solubilizantes pueden estar presentes tambien. La forma de dosificacion nasal deberla ser isotonica con las secreciones nasales.

Para la administration por inhalation descrita en el presente documento puede estar en una forma como un aerosol, una niebla o un polvo. Las composiciones farmaceuticas descritas en este documento se suministran convenientemente en forma de una presentation de pulverization en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede determinarse proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. Las capsulas y cartuchos de, tales como, a modo de ejemplo solamente, gelatina para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto descrito en el presente documento y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon.

Formulaciones bucales

Las formulaciones bucales se pueden administrar usando una variedad de formulaciones conocidas en la tecnica. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, la patente de los Estados Unidos. Nos.

4.229.447, 4.596.795, 4.755.386, y 5.739.136. Ademas, las formas de dosificacion bucal descritas en el presente documento se puede incluir ademas un vehlculo bioerosionable (hidrolizable) polimerico que tambien sirve para adherir la forma de dosificacion a la mucosa bucal. La forma de dosificacion bucal se fabrica a fin de erosionarse gradualmente durante un periodo de tiempo predeterminado, en el que la liberation se proporciona esencialmente por todo. La administracion de farmaco bucal, tal como sera apreciado por los expertos en la tecnica, evita las desventajas encontradas con la administracion oral de farmacos, por ejemplo, absorcion lenta, la degradation del agente activo por los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivation de primer paso en el hlgado. Con respecto al vehlculo polimerico bioerosionable (hidrolizable), se apreciara que practicamente cualquier portador se puede utilizar, siempre que el perfil de liberacion de farmaco deseada no se vea comprometido, y el portador es compatible con ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional, y cualesquiera de otros componentes que pueden estar presentes en la unidad de dosificacion bucal. Generalmente, el vehlculo polimerico comprende pollmeros (solubles en agua y se hinchan en agua) hidrofilos que se adhieren a la superficie humeda de la mucosa bucal. Los ejemplos de vehlculos polimericos utiles en este documento incluyen pollmeros de acido acrllico y CO, por ejemplo, los conocidos como "carbomeros" (Carbopol®, que se pueden obtener a partir de BF Goodrich, es uno de tales pollmeros). Otros componentes tambien pueden incorporarse en las formas de dosificacion bucal descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, desintegrantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, colorantes, conservantes, y similares. Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas, o geles formulados de manera convencional.

Formulaciones transdermicas

Las formulaciones transdermicas descritas en este documento se pueden administrar usando una variedad de dispositivos que han sido descritos en la tecnica. Por ejemplo, tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, la patente de los Estados Unidos. Nos. 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.

Las formas de dosificacion transdermica que se describen en este documento pueden incorporar ciertos excipientes farmaceuticamente aceptables que son convencionales en la tecnica. En realizaciones, las formulaciones transdermicas descritas en este documento incluyen al menos tres componentes: (1) una formulacion de un compuesto de ibrutinib y un agente terapeutico adicional; (2) un potenciador de la penetracion; y (3) un adyuvante acuoso. Ademas, las formulaciones transdermicas pueden incluir componentes adicionales tales como, pero no limitados a, agentes gelificantes, cremas y bases para unguentos, y similares. En algunas realizaciones, la formulacion transdermica puede incluir ademas un material de soporte tejido o no tejido o para mejorar la absorcion y evitar la eliminacion de la formulacion transdermica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdermicas descritas en el presente documento pueden mantener un estado saturado o sobresaturado para promover la difusion en la piel.

Las formulaciones adecuadas para la administracion transdermica de los compuestos descritos en este documento pueden emplear dispositivos de administracion transdermica y parches de administracion transdermica y pueden ser emulsiones lipofilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersadas en un pollmero o un adhesivo. Dichos parches pueden construirse para la administracion continua, pulsatil o bajo demanda de agentes farmaceuticos. Todavla adicionalmente, la administracion transdermica de los compuestos descritos en la presente memoria se puede lograr por medio de parches iontoforeticos y similares. Ademas, los parches transdermicos pueden proporcionar la liberacion controlada de ibrutinib y un agente terapeutico adicional. La velocidad de absorcion puede ralentizarse usando membranas controladoras de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimerica o gel. A la inversa, pueden usarse potenciadores de la absorcion para aumentar la absorcion. Un potenciador de la absorcion o vehlculo puede incluir disolventes absorbibles farmaceuticamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para liberar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada durante un perlodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Formulaciones inyectables

Las formulaciones que incluyen un compuesto de ibrutinib y/o un agente terapeutico adicional, adecuado para intramuscular, subcutanea, o inyeccion intravenosa pueden incluir soluciones fisiologicamente aceptables esteriles acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos esteriles para reconstitucion en inyectable esteril soluciones o dispersiones. Ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehlculos adecuados acuosos y no acuosos incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, Cremophor y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Las formulaciones adecuadas para la inyeccion subcutanea tambien pueden contener aditivos tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevencion del crecimiento de microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro de sodio, y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes que retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en este documento se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hank, solucion de Ringer, o tampon de solucion salina fisiologica. Para la administracion transmucosal, los penetrantes apropiados para la barrera a permear se utilizan en la formulacion. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la tecnica. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con tampones o excipientes fisiologicamente compatibles. Tales excipientes son conocidos generalmente en la tecnica.

Las inyecciones parenterales pueden implicar inyeccion de bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante anadido. La composicion farmaceutica descrita en el presente documento puede estar en una forma adecuada para inyeccion parenteral como una solucion esteril de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehlculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion tales como de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyeccion oleosas apropiadas. Los disolventes o vehlculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitucion con un vehlculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes del uso.

Otras formulaciones

En ciertas realizaciones, se pueden emplear sistemas de liberation para compuestos farmaceuticos, tal como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en este documento tambien pueden incluir un pollmero mucoadhesivo, seleccionado de entre, por ejemplo, carboximetilcelulosa, carbomero (pollmero de acido acrllico), poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, acido acrllico/acrilato de butilo, alginato sodico y dextrano.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por ruta topica y se pueden formular en una variedad de composiciones administrables por ruta topica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, palos medicados, balsamos, cremas o unguentos. Dichos compuestos farmaceuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Los compuestos descritos en este documento tambien pueden formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina, o enemas de retention, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos, as! como pollmeros sinteticos tal como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, una cera de bajo punto de fusion tales como, pero no limitado a, una mezcla de gliceridos de acidos grasos, opcionalmente en combination con manteca de cacao se funde primero.

Procedimientos de diagnostico

Se dan a conocer en el presente documento son procedimientos de uso de biomarcadores para la estratificacion de pacientes, para el seguimiento de la progresion de un tratamiento, o para la optimization de un regimen terapeutico. En algunas realizaciones, los biomarcadores son evaluados en base a la presencia o ausencia de modificaciones o mutaciones en los biomarcadores, o por el nivel de expresion. En algunas realizaciones, los biomarcadores incluyen heregulina. En algunas realizaciones, el tratamiento o regimen terapeutico comprende una combinacion de un inhibidor de ACK y un agente terapeutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un agente terapeutico anti-HER2, un inhibidor de pan-ErbB, o un agente terapeutico anti-VEGF. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona de trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib, o MM-111. En algunas realizaciones, el inhibidor de pan-ErbB se selecciona de afatinib, neratinib, y dacomitinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona de bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, y pazopanib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona de temsirolimus, paclitaxel, ASLAN001 (tambien, ARRY-543, ASLAN Pharmaceuticals), vorinostat, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, docetaxel, y dasatinib. En algunas realizaciones, el agente terapeutico adicional se selecciona de trastuzumab y docetaxel; pertuzumab y docetaxel; doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; o doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK es un inhibidor de BTK. En algunas realizaciones, el inhibidor de ACK se selecciona de entre ibrutinib (PCI-32765), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GdC-0834 (Genentech), HY-11066 ( tambien, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) , PLS-123 (Universidad de Pekin), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited) y LFM-A13. En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de ACK es (R) -1- (3- (4-amino-3- (4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidi n-1 -il) prop-2-en-1-ona (es decir, PCI-32765/ibrutinib). En algunas realizaciones, HRG induce resistencia en tumor amplificado por HER2. En algunas realizaciones, ibrutinib sensibiliza a las celulas de cancer de mama resistentes inducida por HRG. En algunas realizaciones, los niveles elevados de ibrutinib sensibilizan a las celulas de cancer de mama resistentes inducida por HRG. En algunas realizaciones, las celulas de cancer de mama incluyen celulas de las llneas celulares BT-474 y MDA-MB-453.

En algunas realizaciones, el nivel de expresion de la heregulina es 0,5 veces, 1 veces, 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces, 5 veces, 5,5 veces, 6 veces, 6,5 veces, 7 veces, 7,5 veces, 8 veces, 8,5 veces, 9 veces, 9,5 veces, 10 veces, 15 veces, 20 veces, 50- veces, 75 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces, 1000 veces, o mas en comparacion con el nivel de referencia de herregulina. En algunas realizaciones, el nivel de expresion de la heregulina es 0,5 veces, 1 veces, 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces, 5 veces, 5,5 veces, 6 veces, 6,5 veces, 7 veces, 7,5 veces, 8 veces, 8,5 veces, 9 veces, 9,5 veces, 10 veces, 15 veces, 20 veces, 50- plegar, 75 veces, 100 veces, 200 veces, 500 veces, 1000 veces, o menos en comparacion con el nivel de referencia de herregulina.

En algunas realizaciones, el nivel de referenda es el nivel de expresion de herregulina en un individuo que no tiene tumor amplificado por HER2. En algunas realizaciones, el nivel de referencia es el nivel de expresion de heregulina en antes de un tratamiento individual con una combinacion de un inhibidor de ACK y un agente terapeutico adicional.

Los procedimientos para determinar el nivel de expresion o la presencia de biomarcadores tales como heregulina son bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, por ELISA, radioinmunoensayo (RIA), electroquimioluminiscencia (ECL), transferencia Western, tecnologlas de multiplexacion, u otros procedimientos similares. La expresion en la superficie celular de los biomarcadores se miden, por ejemplo, por citometrla de flujo, inmunohistoqulmica, transferencia Western, inmunoprecipitacion, la seleccion de perlas magneticas, y cuantificacion de celulas que expresan cualquiera de estos marcadores de superficie celular. Biomarcadores niveles de expresion de ARN podrlan ser medidos por RT-PCR, Qt-PCR, microarray, Northern blot, u otras tecnologlas similares.

Como se describe en el presente documento, la determinacion de la expresion o la presencia del biomarcador de interes en el nivel de protelna o de nucleotidos se lleva a cabo usando cualquier procedimiento de deteccion conocido por los expertos en la tecnica. Por "deteccion de la expresion" o "detectar el nivel de se pretende determinar el nivel de expresion o presencia de un biomarcador de protelna o gen en la muestra biologica. Por lo tanto, “deteccion de la expresion” abarca casos en que se determina que no es expresado un marcador biologico, no para se expresa de forma detectable, expresado en un nivel bajo, expresado en un nivel normal, o sobreexpresado.

En ciertos aspectos del procedimiento proporcionado en el presente documento, las muestras de tumor se alslan, detectan o miden. En ciertas realizaciones, las muestras de tumor se alslan, detectan o miden usando tecnicas de inmunofenotipaje. En otras realizaciones, las muestras de tumor se alslan, detectan o miden usando tecnicas de clasificacion de celulas activadas por fluorescencia (FACS).

En ciertos aspectos, la expresion o la presencia de estos diversos biomarcadores y cualesquiera marcadores de pronostico cllnicamente utiles en una muestra biologica se detectan a nivel de protelna o de acido nucleico, utilizando, por ejemplo, las tecnicas de inmunohistoqulmica o tecnicas basadas en acidos nucleicos tales como hibridacion in situ y RT-PCR. En una realization, la expresion o la presencia de uno o mas biomarcadores se lleva a cabo por un medio de amplification de acido nucleico, un medio para la secuenciacion de acidos nucleicos, un medio que utilizan un microarray de acido nucleico (ADN y ARN), o un medio para hibridacion in situ usando sondas marcadas especlficamente.

En otras realizaciones, la determinacion de la expresion o presencia de uno o mas biomarcadores se lleva a cabo a traves de electroforesis en gel. En una realizacion, la determinacion se lleva a cabo mediante la transferencia a una membrana e hibridacion con una sonda especlfica.

En otras realizaciones, la determinacion de la expresion o presencia de uno o mas biomarcadores se lleva a cabo por una tecnica de diagnostico por imagen.

En todavla otras realizaciones, la determinacion de la expresion o presencia de uno o mas biomarcadores se lleva a cabo por un sustrato solido detectable. En una realizacion, el sustrato solido detectable es nanopartlculas paramagneticas funcionalizadas con anticuerpos.

En algunas realizaciones, el nivel de expresion de un biomarcador de protelna de interes en una muestra biologica se detecta por medio de una protelna de union capaz de interaccionar especlficamente con ese biomarcador de protelna o una variante biologicamente activa de la misma. En algunas realizaciones, se utilizan anticuerpos marcados, las partes de union de los mismos, u otras parejas de union. La palabra "marcador" cuando se usa en el presente documento se refiere a un compuesto o composition detectable que se conjuga directa o indirectamente al anticuerpo para generar un anticuerpo "marcado". En algunas realizaciones, el marcador es detectable por si mismo (por ejemplo, marcadores de radioisotopos o marcadores fluorescentes) o, en el caso de un marcador enzimatico, cataliza una alteration qulmica de un compuesto o composicion de sustrato que es detectable.

Los anticuerpos para la deteccion de una biomarcador de protelna son monoclonales o policlonales en origen, o se producen de forma sintetica o recombinante. La cantidad de protelna complejada, por ejemplo, la cantidad de protelna biomarcadora asociada con la protelna de union, por ejemplo, un anticuerpo que se une especlficamente a la protelna biomarcadora, se determina usando metodologlas de deteccion de protelnas estandar conocidos por los expertos en la tecnica. Una revision detallada de diseno, teorla y protocolos de ensayo inmunologico se encuentran en numerosos textos en la tecnica (vease, por ejemplo, Ausubel et al., Eds. (1995) Current Protocols in Molecular Biology) (Greene Publishing y Wiley-Interscience, NY)); Coligan et al., Eds. (1994) Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, Nueva York).

La election del marcador utilizado para marcar los anticuerpos variara dependiendo de la aplicacion. Sin embargo, la election del marcador es facilmente determinable por un experto en la tecnica. Estos anticuerpos marcados se utilizan en inmunoensayos as! como en aplicaciones histologicas para detectar la presencia de cualquier biomarcador o protelna de interes. Los anticuerpos marcados son policlonales o monoclonales. Ademas, los anticuerpos para su uso en la deteccion de una protelna de interes se marcan con un atomo radiactivo, una enzima, un resto cromoforo o fluorescente, o una etiqueta colorimetrica tal como se describe en otra parte en este documento. La eleccion del marcador etiquetado tambien dependera de las limitaciones de deteccion deseadas. Los ensayos enzimaticos (ELISA) permiten tlpicamente la deteccion de un producto coloreado formado mediante la interaccion del complejo etiquetado con enzima con un sustrato enzimatico. Los radionuclidos que sirven como etiquetas detectables incluyen, por ejemplo, 1-131, 1-123, 1-125, Y-90, Re-188, Re-186, At-211, Cu-67, Bi-212 y Pd 109. Los ejemplos de enzimas que sirven como etiquetas detectables incluyen, pero no se limitan a, peroxidasa de rabano picante, fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa, y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los restos cromoforos incluyen, pero no se limitan a, fluorescelna y rodamina. Los anticuerpos se conjugan con estas etiquetas por procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, las enzimas y moleculas cromoforas se conjugan con los anticuerpos por medio de agentes de acoplamiento, tales como dialdehldos, carbodiimidas, dimaleimidas, y similares. Alternativamente, la conjugacion se produce a traves de un par ligando-receptor. Ejemplos de pares de ligando-receptor adecuados son biotina-avidina o biotina-estreptavidina, y el anticuerpo-antlgeno.

En ciertas realizaciones, la expresion o la presencia de los biomarcadores descritos en este documento se determina por radioinmunoensayos o inmunoensayos ligados a enzimas (ELISA), inmunoensayos ligados a enzimas de union competitiva, transferencia de puntos (vease, por ejemplo, Promega Protocols and Applications Guide, Promega Corporation (1991), transferencia Western (ver, por ejemplo, Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Vol. 3, Capltulo 18 (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, NY), cromatografla tal como cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC), u otros ensayos conocidos en la tecnica. Por lo tanto, los ensayos de deteccion implican etapas tales como, pero sin limitarse a, inmunotransferencia, inmunodifusion, inmunoelectroforesis o inmunoprecipitacion.

En algunas realizaciones, la expresion o la presencia de los biomarcadores descritos en el presente documento tambien se determinan a nivel de acido nucleico. Las tecnicas basadas en acido nucleico para evaluar la expresion son bien conocidos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, determinar el nivel de ARNm del biomarcador en una muestra biologica. Muchos procedimientos de deteccion de expresion utilizan ARN aislado. Cualquier tecnica de aislamiento de ARN que no seleccione contra el aislamiento de mRNA se utiliza para la purificacion de ARN (vease, por ejemplo, Ausubel et al., Ed. (1987 a 1999) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Nueva York). Ademas, un gran numero de muestras de tejido se procesan facilmente utilizando tecnicas bien conocidas por los expertos en la tecnica, tales como, por ejemplo, el proceso de aislamiento de ARN de una sola etapa descrito en la patente de Estados Unidos No. 4.843.155.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, la deteccion de un marcador biologico o de otra protelna de interes se ensaya a nivel de acido nucleico utilizando sondas de acido nucleico. El termino "sonda de acido nucleico" se refiere a cualquier molecula que es capaz de unirse selectivamente a una molecula de acido nucleico diana prevista especlficamente, por ejemplo, una transcripcion de nucleotidos. Las sondas se sintetizan por un experto en la tecnica o derivan de preparaciones biologicas apropiadas. Las sondas estan disenadas especlficamente para ser marcadas, por ejemplo, con un marcador radiactivo, un marcador fluorescente, una enzima, una etiqueta quimioluminiscente, una etiqueta colorimetrica, u otros marcadores o etiquetas que se describieron anteriormente o que son conocidos en la tecnica. Ejemplos de moleculas que se utilizan como sondas incluyen, pero no estan limitados a, ARN y ADN.

Por ejemplo, el ARNm aislado se utiliza en ensayos de hibridacion o amplification que incluyen, pero no se limitan a, analisis Southern o Northern, analisis de reaction en cadena de la polimerasa y grupos de sondas. Un procedimiento para la deteccion de niveles de ARNm implica poner en contacto el ARNm aislado con una molecula de acido nucleico (sonda) que se hibridan con el ARNm codificado por el gen que se detecta. La sonda de acido nucleico comprende, por ejemplo, un ADNc de longitud completa, o una parte del mismo, tal como un oligonucleotido de al menos 7, 15, 30, 50, 100, 250 o 500 nucleotidos de longitud y suficiente para hibridar especlficamente en condiciones rigurosas con un ARNm o ADN genomico que codifica un biomarcador, biomarcador descrito en este documento anteriormente. La hibridacion de un ARNm con la sonda indica que se expresa el biomarcador de protelna o de otra diana de interes.

En una realization, el ARNm se inmoviliza sobre una superficie solida y en contacto con una sonda, por ejemplo mediante el desarrollo del ARNm aislado en un gel de agarosa y transferencia del ARNm del gel a una membrana, tal como nitrocelulosa. En una realizacion alternativa, la sonda o sondas se inmovilizan sobre una superficie solida y el ARNm se pone en contacto con la sonda o sondas, por ejemplo, en una matriz de chips de genes. Un experto en la tecnica adapta facilmente procedimientos de deteccion de ARNm conocidos para usar en la deteccion del nivel de ARNm que codifica los biomarcadores u otras protelnas de interes.

Un procedimiento alternativo para determinar el nivel de un ARNm de interes en una muestra implica el proceso de amplificacion de acido nucleico, por ejemplo, por RT-PCR (vease, por ejemplo, la patente US. No. 4.683.202), reaccion en cadena de la ligasa (Barany (1991) Proc Natl Acad Sci USA. 88: 189 193), replication de secuencia autosostenida (Guatelli et al (1990) Proc Natl Acad Sci USA. 87: 1874-1878), sistema de amplificacion transcripcional (Kwoh et al (1989) Proc Natl Acad Sci USA 86: 1173-1177), Q-Beta replicasa (Lizardi et al (1988) Bio/Technology 6: 1197), replicacion por clrculo rodante (Patente de Estados Unidos No. 5.854.033) o cualquier otro procedimiento de amplificacion de acido nucleico, seguido por la deteccion de las moleculas amplificadas usando tecnicas bien conocidas para los expertos en la tecnica. Estos esquemas de deteccion son especialmente utiles para la deteccion de moleculas de acido nucleico si tales moleculas estan presentes en numeros muy bajos. En aspectos particulares de la invencion, la expresion del biomarcador se evalua por RT-PCR fluorogenica cuantitativa (es decir, el Sistema TaqMan).

Los niveles de expresion de un ARN de interes se monitorizan usando una transferencia de membrana (tal como se utiliza en analisis de hibridacion, tales como Northern, punto, y similares), o micropocillos, tubos de muestra, geles, perlas o fibras (o cualquier soporte solido que comprende acidos nucleicos unidos). Veanse las patentes de los Estados Unidos. Nos. 5.770.722, 5.874.219, 5.744.305, 5.677.195 y 5.445.934. La deteccion de la expresion tambien comprende la utilizacion de sondas de acido nucleico en solucion.

En una realizacion de la invencion, se utilizan microarrays (micromatrices) para determinar la expresion o presencia de uno o mas biomarcadores. Los microarrays son particularmente adecuados para este proposito debido a la reproducibilidad entre los diferentes experimentos. Los microarrays de ADN proporcionan un procedimiento para la medicion simultanea de los niveles de expresion de un gran numero de genes. Cada matriz consiste en un patron reproducible de sondas de captura unidas a un soporte solido. El ARN o ADN marcado se hibrida con las sondas complementarias sobre la matriz y a continuacion se detectan mediante rastreo laser. Se determinan las intensidades de hibridacion para cada sonda en la matriz y se convierten en un valor cuantitativo que representa niveles relativos de expresion de genes. Veanse las patentes de los Estados Unidos. Nos. 6.040.138, 5.800.992 y 6.020.135, 6.033.860, y 6.344.316. Las matrices de oligonucleotidos de alta densidad son particularmente utiles para la determinacion del perfil de expresion genica para un gran numero de ARN en una muestra.

Las tecnicas para la slntesis de estas matrices usando procedimientos de slntesis mecanicos se describen en, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos. No. 5.384.261. En algunas realizaciones, se fabrica una matriz sobre una superficie de practicamente cualquier forma o incluso una multiplicidad de superficies. En algunas realizaciones, una matriz es una superficie de matriz plana. En algunas realizaciones, las matrices incluyen peptidos o acidos nucleicos en perlas, geles, superficies polimericas, fibras, tales como fibras opticas, de vidrio o cualquier otro sustrato apropiado, veanse las patentes de los Estados Unidos. Nos. 5.770.358, 5.789.162, 5.708.153, 6.040.193 y 5.800.992. En algunas realizaciones, las matrices se envasan de tal manera para permitir el diagnostico u otra manipulacion de un dispositivo de todo incluido.

En algunas realizaciones, la muestra para uso en los procedimientos se obtiene a partir de celulas de tumor solido (por ejemplo, llneas celulares de cancer de mama). En algunas realizaciones, las llneas celulares incluyen BT-474, SK-BR3, MDA-MB-453 y UACC-893. En algunas realizaciones, las llneas celulares incluyen llneas celulares Mino y DoHH2.

En algunas realizaciones, la muestra es cualquier tejido o muestras de fluido de un paciente. Las muestras incluyen, pero no se limitan a, sangre, linfa, orina, fluidos ginecologicos, biopsias y frotis. Los fluidos corporales utiles para los procedimientos descritos en este documento incluyen sangre, orina, saliva, aspirados de pezon, o cualquier otra secrecion corporal o derivado del mismo. En algunas realizaciones, la sangre incluye la sangre entera, plasma, suero, o cualquier derivado de la sangre. En algunas realizaciones, la muestra corporal comprende celulas de la mama, por ejemplo tejido de mama a partir de una biopsia o una muestra de tejido de tumor de mama.

En algunas realizaciones, las muestras corporales se obtienen de un paciente por una variedad de tecnicas que incluyen, por ejemplo, mediante raspado o hisopado de un area, mediante el uso de una aguja para aspirar fluidos corporales, o mediante la extraccion de una muestra de tejido (es decir, biopsia). Los procedimientos para la recogida de diversas muestras corporales son bien conocidos en la tecnica. En algunas realizaciones, una muestra de tejido de mama se obtiene mediante, por ejemplo, biopsia por aspiracion con aguja, biopsia con aguja gruesa, o biopsia por escision. Se pueden aplicar soluciones de fijacion y de tincion a las celulas o tejidos para la conservacion de la muestra y para facilitar el examen. Las muestras del cuerpo, particularmente muestras de tejido de mama, se pueden transferir a un portaobjetos de vidrio para ver bajo lupa.

Kits/Artlculos de fabricacion

Se describen en el presente documento kits para el tratamiento de cancer de mama amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib). Ademas se describen en el presente documento kits para el tratamiento de cancer amplificado por HER2 en un individuo en necesidad del mismo que comprende administrar al individuo una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib).

Para su uso en las aplicaciones terapeuticas descritas en el presente documento, tambien se describen en el presente documento kits y artlculos de fabricacion. En algunas realizaciones, dichos kits incluyen un vehlculo, envase o recipiente que esta compartimentalizado para recibir uno o mas recipientes tales como viales, tubos, y similares, cada uno de los recipientes incluyendo uno de los elementos separados a usar en un procedimiento descrito en este documento. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes pueden estar formados de una variedad de materiales, tales como vidrio o plastico.

Los artlculos de fabricacion proporcionados en este documento contienen materiales de envasado. Ejemplos de materiales de envases farmaceuticos incluyen, pero no se limitan a, envases blister, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulacion seleccionada y modo de administracion y tratamiento pretendidos. Una amplia gama de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en este documento se contemplan como una variedad de tratamientos para cualquier trastorno que se beneficien mediante la inhibicion de Btk, o en que Btk es un mediador o contribuyente a los slntomas o causa.

El recipiente o recipientes tienen opcionalmente un puerto de acceso esteril (por ejemplo, el recipiente es una bolsa de solucion intravenosa o un vial que tiene un tapon perforable por una aguja de inyeccion hipodermica). Tales kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripcion o etiqueta identificativa o instrucciones relativas a su uso en los procedimientos descritos en el presente documento.

Un kit incluira tlpicamente uno o mas recipientes, cada uno con uno o mas de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto descrito en este documento. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas del portador, envase, recipiente, vial y/o de tubo que informan del contenido y/o instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. Tambien suelen incluirse un conjunto de instrucciones.

En algunas realizaciones, una etiqueta esta en o asociada con el recipiente. Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando estan unidos, moldeados o grabados en el propio recipiente letras, numeros u otros caracteres que forman la etiqueta; una etiqueta puede estar asociada con un recipiente cuando esta presente dentro de un receptaculo o soporte que tambien tiene el recipiente, por ejemplo, tal como un prospecto. Una etiqueta puede ser utilizada para indicar que el contenido es para ser utilizado para una aplicacion terapeutica especlfica. La etiqueta tambien puede indicar direcciones para el uso de los contenidos, tales como en los procedimientos descritos en el presente documento.

En ciertas realizaciones, una composicion farmaceutica que comprende el compuesto inhibidor de ACK (por ejemplo, un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib) se presenta en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosificacion unitarias. El envase puede contener, por ejemplo, lamina de metal o plastico, tal como un envase blister. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompanado de instrucciones para la administracion. El envase o dispensador tambien puede ir acompanado con un aviso asociado con el envase en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricacion, uso, o venta de productos farmaceuticos, cuyo aviso refleja la aprobacion por la agencia de la forma del farmaco para humanos o la administracion veterinaria. Tal notificacion, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administracion de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos para los medicamentos recetados, o el prospecto del producto aprobado. Las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en este documento formulado en un vehlculo farmaceutico compatible tambien pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afeccion indicada.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos especlficos y no limitativos se deben interpretar como meramente ilustrativos, y no limitan la presente descripcion en modo alguno.

Ejemplo 1

Ensayos y reactivos

Celulas y reactivos'. se obtuvieron llneas de cancer de mama (BT-474, SK-BR3, MDA-MB-453 y UACC-893) de ATCC y se cultivaron como se indica de la fuente. Los anticuerpos se obtuvieron a partir de Cell Signaling y Santa Cruz Biotechnologies. Los reactivos de transferencia de Western se obtuvieron de Life Technology (Invitrogen). El anticuerpo para Btk se obtuvo de BD Biosciences.

Las celulas BT-474 y SK-BR-3 (ATCC) se cultivaron en medio DMEM y McCoy 5A, respectivamente, suplementado con suero de ternera fetal al 10%. Los anticuerpos para EGFR, pEGFR (Yl086), HER2, pHER2 (Y1248), HER3, pHER3 (Y1289), Akt, pAkt, MEK, pMEK, y pBtk (Y223) eran de Cell Signaling Technology. Los anticuerpos para HER4, pHER4 (Y1056), ERK, Perk, y a-tubulina eran de Santa Cruz Biotechnology, Inc. El anticuerpo para BTK era de BD Biosciences.

Ensayo de actividad de quinasa : Se uso la plataforma LabChip para el ensayo de actividad enzimatica realizada por Nanosyn, se utilizaron Inc. Las enzimas recombinantes se usaron a 5 nM con sustrato a 1 pM.

Ensayo de proliferacion celular con azul de Alamar. Las celulas se sembraron a 10.000 celulas/pocillo en 100 pl. Despues de 3 dlas de incubacion a 37°C en una incubadora con 5% de CO², se anadio azul de Alamar (Invitrogen 1:10) en cada pocillo y se incubo durante otras 2,5-3 horas. La placa se leyo a las longitudes de onda de excitacion/emision de 545/590 nm.

Ensayo de lavado por inhibicion del crecimiento celular. Las celulas se sembraron a 350.000 celulas/placa para BT-474, y 300.000 celulas/placa para celulas SK-BR-3 en placa de 10 cm. Las celulas se trataron con ibrutinib durante 1 h. Despues de lavado y anadir medio fresco, el cultivo continuo durante otros 6 dlas. El numero de celulas en cada placa se conto mediante un contador de celulas despues de tripsinizacion.

Analisis del ciclo celular: Las celulas se sembraron a 350.000 celulas/placa para BT-474 y 300.000 celulas/placa para celulas SK-BR-3 en placa de 10 cm. Las celulas se trataron con ibrutinib durante 1 h. Despues de lavar dos veces con medio, el cultivo se continuo durante 24 h. Las celulas se fijaron en etanol al 70%, y se tineron con PI/RNasa. Los datos fueron adquiridos con BD FACSCalibur y el analisis del ciclo celular se llevo a cabo utilizando el software FlowJo.

Inmunotransferencia: Las celulas se lavaron una vez con PBS frlo y se lisaron en tampon de muestra 1x (Invitrogen). El lisado de celulas enteras se hirvio, se sonico, y a continuacion se cargo en un gel SDS-PAGE de gradiente 4-15%. Las protelnas se transfirieron a una membrana de PVDF. Despues de sondar con anticuerpos, la deteccion se realizo utilizando un espectrometro de Odyssey (Li-Cor). Se utilizaron anticuerpos de raton y conejo emparejados para sondar las protelnas fosforiladas totales y correspondientes.

Cultivo de esferas de tumores: Las celulas BT-474 fueron tratadas con ibrutinib durante 1 hora a 120.000 celulas en medio de 1 ml, por triplicado. El cultivo se llevo a cabo en una placa ultrapoco adherente de 6 pocillos usando medio MammoCult como se sugiere por el fabricante (Stem Cell Technologies). Para el tratamiento, las celulas se tripsinizaron y la suspension de celulas individuales se trataron con ibrutinib durante 1 h por triplicado. Despues de lavar dos veces, las celulas se resuspendieron en 6 ml de medio MammoCult completo, y se cultivaron durante 7 dlas. Para el recuento de esferas de tumores, se concentran las esferas en medio de 1,5 ml y se transfieren en una placa de 96 pocillos. El numero de esferas de tumores se conto usando un microscopio de contraste de fase Nikon para las esferas de mas de 5 mm, usando una regla instalada en el ocular. El tamano de la esferas de tumores se midio a partir de imagenes tomadas en el microscopio con el objetivo de 4x. Se tomaron 5 fotos para cada pocillo y se midio el tamano de las esferas de tumores en el monitor del ordenador.

Ensayo de Aldefluor: Las celulas BT-474 fueron tratadas con ibrutinib durante 1 h, se lavaron dos veces, y el cultivo continuo durante 3 dlas, o se cultivaron de forma continua en presencia de 0,1 M de ibrutinib durante 3 dlas. El ensayo se realizo segun las instrucciones proporcionadas por el fabricante (Stem Cell Technologies). Las celulas se incubaron con el reactivo Aldefluor durante 35 minutos antes de la citometrla de flujo.

Transferencia Western: lisados de celulas enteras en tampon de muestra 1x (Invitrogen) se sometieron a electroforesis en un gel de Bis-Tris al 4-12%. Despues de transferir las protelnas a una membrana de PVDF, la transferencia se sondo por anticuerpos y se detecto senal usando un generador de imagenes Odyssey (LI-COR Biosciences). Se usaron anticuerpos de raton y conejo emparejados para sondar las protelnas fosforiladas totales y correspondientes.

Ensayo de Apoptosis: Las celulas se tineron con anexina-V/PI o PI/RNasa, y las celulas apoptoticas se cuantificaron utilizando un citometro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson). Se calcularon los numeros de celulas positivas para anexina-V o celulas subG0.

Resultados

Inhibicion de ErbB quinasas por Ibrutinib

La familia erbB de quinasas comparte un alto grado de homologla en su dominio de quinasa con Btk alrededor de un residuo de cistelna conservado, que puede unirse irreversiblemente a Ibrutinib (Figura 1). Se ensayo la capacidad de ibrutinib para inhibir las diversas quinasas ilustradas en la Figura 1. Como se muestra en la figura, ibrutinib fue capaz de inhibir EGFR (ErbB1), ErB2 y Erb4 ademas de BTK y otros miembros de la familia de quinasas TEC (por ejemplo, BMX, TEC, TXK, ITK, JAK3 y B^lK). En un experimento separado, se observo ademas que la inhibicion de quinasa era resistente a la dialisis (datos no mostrados), lo que apoya la inhibicion covalente.

Inhibicion del crecimiento de celulas de cancer de mama positivo de HER-2

Se cultivaron llneas de cancer de mama (BT-474, SK-BR3, MDA-MB-453 y UACC-893), que estan amplificadas por HER2, en presencia de ibrutinib, AVL-292 y PCI-45468. Despues de 3 dlas de exposition continua a Ibrutinib, se observo que las celulas de cancer de mama positivas en HER-2 son sensibles al efecto inhibidor del crecimiento de ibrutinib como el ensayo mediante el ensayo de azul alamar (vease, por ejemplo, las Figuras 2A-2D). Despues de 1 hora de exposicion a Ibrutinib, seguido de lavado y de cultivo durante 6 dlas, se observo que el efecto inhibidor del crecimiento se mantuv y era dependiente de la dosis (vease, por ejemplo, las Figuras 3A y 3B). Ademas, un tratamiento de una hora con ibrutinib tiene un efecto inhibidor duradero incluso despues del dla 6 en la ruta de senalizacion de HER (vease, por ejemplo, Fig. 33). El analisis del ciclo celular mostro que las celulas con exposicion de 1h a Ibrutinib presentaba detencion de G1 tal como se mide a las 24 h (vease, por ejemplo, las Figuras 4A y 4B). Para las celulas BT-474, la diferencia fue estadlsticamente significativa (p <0,05) entre el grupo de control y tratado con Ibrutinib. Para celulas SK-BR-3, la diferencia fue estadlsticamente significativa (p <0,05 o p <0,01) entre los grupos de control y tratados con Ibrutinib, y entre diferentes grupos de dosis.

Apoptosis inducida por Ibrutinib en celulas BT-474 (vease, por ejemplo, las Figuras 5A-C y la Figura 17). Una hora de tratamiento con el farmaco causo un bajo nivel de apoptosis 6 dlas despues de la exposicion (Figura 5A), mientras que el tratamiento continuo (3 dlas) dio como resultado la apoptosis drastica que era Q-VD-OPH dependiente de caspasa (Figuras 5B y 5C, y la Figura 17). La apoptosis se midio como porcentaje de celulas en subG0 o con positividad de anexina-V. Ibrutinib tambien inhibio el crecimiento de esferas de tumores de las celulas BT-474 en cultivo sin afectar al numero de esferas de tumores (vease, por ejemplo, la figura 6A-B) e inhibio el crecimiento del tumor solido en xenoinjerto MDA-MB-453 de raton (ver por ejemplo Figura 7).

La expresion de las formas totales y fosforiladas de EGFR, HER2, HER4, MEK, ERK y AKT se examino en diversas llneas de celulas cancerosas en ausencia o presencia de ibrutinib (0,1 pM) despues de 1 hora de tratamiento. Las llneas de cancer de mama que eran sensibles a Ibrutinib tambien son amplificadas por HER2/4 (vease, por ejemplo, las Figuras 8 y 9). En un experimento de lavado, donde las celulas se trataron con ibrutinib varias veces y a continuacion se cultivaron durante 2 horas adicionales, la inhibicion de ErbB quinasas y las rutas de senalizacion aguas abajo persistieron despues de lavado con ibrutinib, y era dependiente del tiempo y la concentracion (vease, por ejemplo, la figura 10).

El efecto de ibrutinib en la expresion de marcadores de celulas progenitoras en celulas de cancer de mama BT-474 se analizo mediante el ensayo de Aldefluor, que identifica celulas progenitoras basado en la expresion de aldehldo deshidrogenasa (ALDH). El dietilaminobenzaldehldo (DEAB) inhibe la actividad de aldehldo deshidrogenasa y se utilizo como control en el ensayo. Se observo que un tratamiento de una hora o tratamiento continuo con ibrutinib disminuyeron la posible subpoblacion de "tipo madre" de celulas de cancer de mama (vease, por ejemplo, la Figura 11 y la Figura 18). Por ejemplo, la disminucion de la actividad de aldehldo deshidrogenasa detectada por el ensayo de Aldefluor se observo despues de exposiciones cortas a altas concentraciones o exposicion continua a baja concentracion de ibrutinib. Por lo tanto, una corta exposicion a ibrutinib causa una reduction del potencial crecimiento para las posibles celulas de cancer de "tipo madre".

Utilizando un ensayo basado en la fluorescencia, se determino la inhibicion de la llnea celular de cancer de mama MDA-MB-453 por ibrutinib o gefitinib (Iressa). Gefitinib es un inhibidor reversible que tiene mayor actividad inhibidora de EGFR pero inferior actividad inhibidora de HER2/4 en comparacion con Ibrutinib. Se observo que ibrutinib fue mas potente que gefitinib en la inhibicion de crecimiento de celulas MDA-MB-453 (vease, por ejemplo, la Figura 12). Ibrutinib tambien exhibio actividad inhibidora del crecimiento similar en celulas SK-BR3 y celulas de cancer de mama MDA-MB-453 y en comparacion con lapatinib, neratinib y dacomitinib (vease, por ejemplo, las Figuras 13A y 13B). Experimentos independientes confirmaron la actividad inhibidora de ibrutinib en celulas de cancer de mama BT-474, MDA-MB-453 y SK-BR3 en comparacion con inhibidores de quinasa gefitinib, lapatinib, neratinib y dacomitinib (vease, por ejemplo, las Figuras 14A-C). Ibrutinib tambien fue un inhibidor mas potente del crecimiento de celulas en comparacion con AVL-292 en celulas de cancer de mama BT-474, SK-BR3 y MDA-MB-453 (vease, por ejemplo, las Figuras 15A-C). Ademas, en comparacion con AVL-292, solamente ibrutinib inhibio la activation de HER2 y HER4 segun la evaluation de la fosforilacion de dianas aguas abajo, tales como AKT (vease, por ejemplo, la Figura 16).

Ejemplo 2 - cancer de mama amplificado por HER2

Tipo de estudio: Intervencionista

Diseno del estudio:

Asignacion: no aleatorio

Clasificacion de punto final: Estudio de Seguridad/eficacia

Modelo de Intervention: Asignacion de grupo individual

Enmascaramiento: etiqueta abierta

Objetivo primario: Tratamiento

Mediciones del resultado

Para estimar la eficacia [tasa de respuesta global (ORR) = respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR)] (fase II)

Para determinar el nivel de expresion de HER2 y p95-HER2 en las muestras de tejido metastasico y correlacionar esta con la respuesta a ibrutinib en tumores amplificados por HER2. [Marco de tiempo: una vez en el momento de la biopsia] [designada como cuestion de seguridad: No]

Elegibilidad

Edad Elegible para el Estudio: mayores de 18 anos

Generos Elegibles para el Estudio: Ambos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusion:

Cohorte amplificado por HER2 en fase I

La sobreexpresion y/o amplificacion de HER2 como se determino por inmunohistoqulmica (3+) o FISH (>2.0)

Trastuzumab previamente recibido como parte de un regimen en la configuration con adyuvante o metastasico con evidencia de progresion. Perlodo de lavado para trastuzumab de 14 dlas.

Puede haber recibido previamente lapatinib como parte de un regimen en la configuracion con adyuvante o metastasico con evidencia de progresion de la enfermedad. Perlodo de lavado de lapatinib de 14 dlas.

La progresion radiografica de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab o lapatinib como se define por el criterio RECIST 1.1.

No hay restriction en reglmenes con quimioterapia previa para la enfermedad en estadio avanzado. No hay restriction para la terapia hormonal previa. No se permite el uso simultaneo de terapia endocrina.

Cohorte amplificado por HER2 en fase II

Sobreexpresion y/o amplificacion de HER2 como se determino por inmunohistoqulmica (3+) o FISH (>2.0).

Trastuzumab previamente recibido como parte de un regimen en la configuracion con adyuvante o metastasico con evidencia de progresion. Perlodo de lavado para trastuzumab de 14 dlas.

Antes de inclusion en la terapia:

No mas de cuatro reglmenes previos de quimioterapia permitidos para la enfermedad en estadio avanzado. No hay restriccion para la terapia hormonal previa. No se permite el uso simultaneo de la terapia endocrina.

Criterios de inclusion para todos los sujetos

Los pacientes con un diagnostico de adenocarcinoma de mama invasivo confirmado por histologla o citologla en MSKCC.

La enfermedad metastasica que es o ha sido documentada patologicamente.

Al menos una lesion metastasica medible segun los criterios RECIST 1.1. Ascitis, derrame pleural, y metastasis oseas no se consideran medibles. Tamano mlnimo de lesion indicadora > 10 mm por TC helicoidal o > 20 mm por tecnicas convencionales.

Nodulos patologicos deben ser > 15 mm por el eje corto para ser considerados medibles.

Edad > 18, ya que no hay datos de dosificacion o efectos adversos actualmente disponibles en el uso de neratinib o temsirolimus en pacientes <18 anos de edad, los ninos estan excluidos de este estudio.

Capaz y esta dispuesto a dar su consentimiento para la biopsia del cancer de mama metastasico antes del tratamiento. Consentimiento a la conservation de las muestras congeladas y fijas de nucleos tumorales para la evaluation.

Consentimiento para evaluacion de muestra de biopsia del tumor primario.

Los pacientes deben estar dispuestos a interrumpir la terapia hormonal de sexo, por ejemplo, las plldoras anticonceptivas, la terapia de reemplazo hormonal, antes de la inscripcion. Las mujeres en edad fertil deben dar su consentimiento a procedimientos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante un perlodo posterior. Prueba de embarazo negativa en HCG en suero para las mujeres premenopausicas de la capacidad reproductiva y para las mujeres de menos de 12 meses despues de la menopausia.

Asintomaticos, metastasis del sistema nervioso central estan permitidos si los pacientes permanecen cllnicamente estable despues de la interrupcion de esteroides y anticonvulsivos durante 3 meses.

Puntuacion del estado de accion de Eastern Cooperative Oncology Group puntuacion (ECOG) <2.

Los pacientes deben tener una funcion de organos y medula normal: AST/ALT <2.5x llmite superior institucional de normalidad excepto para los pacientes con metastasis hepaticas. Para los pacientes con metastasis hepaticas, AST/ALT/fosfatasa alcalina <5,0x llmite superior institucional de la normalidad. Bilirrubina total dentro de los llmites institucionales, excepto para los pacientes con metastasis hepaticas. Para los pacientes con metastasis hepaticas, bilirrubina total <1,5x llmite superior institucional de normalidad. La depuracion de creatinina dentro de los llmites normales o > 60 ml/min, PT y PTT <1,5x llmite superior institucional de normalidad, excepto para los pacientes con Coumadin o heparina de bajo peso molecular, leucocitos >3.000/pl, recuento absoluto de neutrofilos >1.000/pl, y las plaquetas > 75.000/pl

Capaz de tragar y retener la medicacion oral.

Criterio de exclusion:

Los posibles sujetos seran excluidos de la inscripcion en este estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios:

Los pacientes que reciben una terapia contra el cancer concurrente o agentes de investigacion con la intencion de tratar el cancer de mama.

Antecedentes de reacciones alergicas atribuidas a compuestos de qulmica similar o composicion biologica a neratinib o temsirolimus.

No puede dar su consentimiento a la biopsia de la enfermedad metastasica o para los que una biopsia tendrla un efecto medico inseguro.

Las mujeres que estan embarazadas o amamantando.

La esperanza de vida <3 meses.

Finalizacion del anterior regimen de quimioterapia <3 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio. La terapia hormonal previa debe interrumpirse antes del inicio del tratamiento. La terapia biologica con bevacizumab para el tratamiento de la enfermedad metastasica se debe interrumpir > 3 semanas desde el inicio del tratamiento del protocolo.

No se permite la radioterapia concurrente para la progresion de la enfermedad en tratamiento en el protocolo, pero podrla ser permitido para las lesiones que no son diana preexistentes con la aprobacion del investigador principal del ensayo.

Condiciones medicas concurrentes que pueden aumentar el riesgo de toxicidad, incluyendo la infeccion en curso o activa, antecedentes de trastorno de sangrado significativo no relacionados con el cancer (trastornos congenitos de la coagulacion, trastornos de la coagulacion adquiridos en un ano), VIH-positivo o hepatitis activa.

Antecedentes de enfermedad cardlaca cllnicamente significativa o no controlada, incluyendo insuficiencia cardlaca congestiva, angina, infarto de miocardio, arritmia, y fraccion de eyeccion del ventrlculo izquierdo menor de 50%, medida por una imagen de grupos de sangre por puerta multiple del corazon (exploracion MUGA) o un ecocardiograma (ECHO).

Intervalo QTc> 0,47 segundos.

Los pacientes con enfermedad del tracto GI que resulta en una incapacidad de tomar la medicacion oral, slndrome de malabsorcion, un requisito para la alimentacion IV, los procedimientos quirurgicos anteriores que afectan a la absorcion, o enfermedad GI inflamatoria descontrolada.

Antecedentes de un segundo tumor invasivo primario diagnosticado en los 3 anos anteriores, a excepcion de la etapa I de carcinoma de endometrio o carcinoma cervical o carcinoma de prostata tratados quirurgicamente, y cancer de piel no melanoma.

Antecedentes de convulsiones incontroladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiatrica juzgados por el investigador como clinicamente significativos, lo que impide el consentimiento informado, o interfiere con el cumplimiento de la ingesta oral de farmacos.

Falta de voluntad para dar su consentimiento informado escrito, la falta de voluntad para participar, o incapacidad para cumplir con el protocolo para la duracion del estudio. Voluntad y capacidad de cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio son necesarios para la participacion en este ensayo clinico.

Ejemplo 3 - Cancer qastrico amplificado por HER2

Tipo de estudio: Intervencionista

Diseno del estudio:

Asignacion: no aleatorio

Clasificacion de punto final: Estudio de Seguridad/eficacia

Modelo de Intervention: Asignacion de grupo individual

Enmascaramiento: etiqueta abierta

Objetivo primario: Tratamiento

Mediciones del resultado

El porcentaje de pacientes que demuestran una clara evidencia de la inhibition de autofosforilacion del receptor en pacientes amplificados por HER2 en el Dia 30.

Tasa de respuesta objetiva

Elegibilidad

Edad Elegibles para el Estudio: mayores de 21 anos

Generos Elegibles para el Estudio: Ambos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusion:

Pacientes masculinos o femeninos de 21 anos de edad o mas en el momento que se obtiene el consentimiento informado escrito.

Los pacientes con adenocarcinoma histologicamente confrmado de estomago, union gastroesofagica o esofago distal con enfermedad metastasica localmente avanzada inoperable.

Los pacientes con tumores con amplification genica de HER-2 por FISH estandar.

El paciente ha recibido 1 o mas quimioterapias previas para el tratamiento de adenocarcinoma de estomago, union gastroesofagica o esofago distal con enfermedad metastasica.

Los pacientes con gastrectomia parcial previa si pueden tomar medicamentos por ruta oral, y pueden someterse a biopsias gastroendoscopicas y cumplen con todos los demas criterios de inclusion/exclusion.

Los pacientes con enfermedad medible y no medible segun las pautas RECIST modificadas. Todas las exploraciones y los rayos X utilizados para documentar la enfermedad medible o no medible deben realizarse dentro de un periodo de 28 dias antes de la inscription.

Paciente con estado de action de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (en 14 dias antes de la inscripcion).

Paciente con organo y funcion hematologica adecuados como se evidencia por los siguientes estudios de laboratorio dentro de los 14 dias antes de la inscripcion:

Funcion hematologica, tal como sigue: Recuento absoluto de neutrofilos (ANC) > 1,5 x 109/L; recuento de plaquetas > 75 x 109/L; hemoglobina > 9 g/dl;

Funciones de coagulation, tal como sigue: Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo activado de tromboplastina parcial (aPTT) < 1,5 x limite superior de normalidad (LSN) por intervalo normal de laboratorio institucional; relation internacional normalizada (INR) < 1,5

Funciones renales, tal como sigue: La creatinina serica < 1,5 x ULN; Urea < 1,5 x ULN

Funcion hepatica, tal como sigue: bilirrubina total < 1,5 x ULN; transaminasa glutamico-oxalacetica (SGOT)/aspartato transaminasa (AST) en suero y transaminasa glutamico-piruvica en suero (SGPT)/alanina transaminasa (ALT) en suero < 2,5 x ULN (< 5 x ULN si hay metastasis de hlgado)

Criterio de exclusion:

Los pacientes incapaces de tragar la medicacion oral

Los pacientes con obstruccion de salida gastrica persistente, disfagia completa o yeyunostomla en la alimentacion. Los pacientes que se sometieron a radioterapia en el remanente gastrico < 14 dlas antes de la inscripcion. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia.

Los pacientes con gastrectomla total.

Los pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares sintomaticas, no controladas, cllnicamente significativas, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripcion, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periferica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquemico transitorio, insuficiencia cardlaca congestiva o arritmias no controladas por la medicacion ambulatoria.

Las mujeres embarazadas (es decir, positivo en la prueba de beta-gonadotropina corionica humana) o esta en periodo de lactancia.

Ejemplo 4 - Cancer de pulmon amplificado por HER2

Tipo de estudio: Intervencionista

Diseno del estudio:

Asignacion: no aleatorio

Clasificacion de punto final: Estudio de Seguridad/eficacia

Modelo de Intervention: Asignacion de grupo individual

Enmascaramiento: etiqueta abierta

Objetivo primario: Tratamiento

Mediciones del resultado

Supervivencia libre de progresion (SLP); tasa de supervivencia libre de progresion (SLP) a los 4 meses [cohorte A] PFS se define como el intervalo desde la inscripcion hasta la fecha de progresion objetiva o muerte por cualquier causa.

Duration de la respuesta (DR) por cohorte

Supervivencia global (OS) por cohorte

Pacientes informados de los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud y slntomas relacionados con la enfermedad/tratamiento segun lo medido por la Organization Europea para la Investigation y Tratamiento del cancer. Cuestionario de la Calidad Vida (EORTC QLQ C30), y el modulo de cancer de pulmon (LC13) Elegibilidad

Edad Elegibles para el Estudio: mayores de 21 anos

Generos Elegibles para el Estudio: Ambos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusion:

Adenocarcinoma de pulmon avanzado, enfermedad medible

Pacientes con tumores con la amplification de genes de HER-2 por FISH estandar independientemente de la condition de fumador

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.

Cohorte A: Sin terapia sistemica previa

Cohorte B: pacientes con NSCLC amplificado por HER2; puede haber tenido tratamiento previo

Criterio de exclusion:

metastasis cerebrales activas

tratamiento sistemico previo para la enfermedad avanzada en la cohorte A sola. El Cohorte B puede haber tenido cualquier numero de llneas previas de terapia sistemica.

Ejemplo 5

Las ilneas celulares BT-474, Mino, y DOHH2 se obtuvieron de ATCC y se cultivaron como se indica de la fuente.

Ensayo de actividad quinasa: El ensayo de actividad quinasa se realizo utilizando la plataforma LabChip por Nanosyn, Inc. usando 5 nM de enzimas recombinantes (EGFR, HER2, y HER4) y diversas concentraciones de los inhibidores (por ejemplo ibrutinib, afatinib, neratinib, dacomitinib, lapatinib, y gefitinib).

Para las celulas DoHH2, se utilizo el siguiente protocolo. Las celulas DoHH2 (1 millon/ml) fueron tratadas con inhibidores durante 1 h, seguido con 30 min de tratamiento de PCI-33380 (2 uM). Las celulas se sedimentaron a continuacion y se resuspendieron en 24 uL de PBS con inhibidores de proteasa. A continuacion, las celulas se sometieron a congelacion-descongelacion 4 veces. 24 uL de sobrenadante del lisado celular se mezclo con 8 ul de tampon de muestra 4x deInvitrogen. Se cargaron aproximadamente 15 ul de la mezcla de lisado celular en cada pocillo de un gel de electroforesis.

La inhibicion de la ruta de senalizacion por ibrutinib se comparo con afatinib (vease, por ejemplo, Fig. 19). Tanto ibrutinib como afatinib mostraron una mayor inhibicion, es decir, mayor IC50, hacia EGFR que para HER2 y HER4 (vease, por ejemplo, Fig. 19B). Dacomitinib, un inhibidor de pan-ErbB, fue menos eficaz en la inhibicion de EGFR y las dianas aguas abajo (vease, por ejemplo, Fig. 20). Ibrutinib era un potente inhibidor de la ruta de senalizacion de MEK y Akt que de la ruta de senalizacion de EGFR y HER2 (vease, por ejemplo Fig. 21). Ademas, una mayor concentracion de ibrutinib fue capaz de superar la resistencia inducida por heregulina (ver, por ejemplo, Fig. 22). En comparacion con los inhibidores adicionales que se describen en este documento, solamente ibrutinib mostro un efecto inhibidor selectivo en rutas de senalizacion de Btk en las celulas B (por ejemplo celulas Mino) (vease, por ejemplo, Fig. 23). Ademas, ibrutinib unio selectivamente a Btk covalentemente, mientras que los inhibidores restantes, neratinib, lapatinib, y dacomitinib, no lo hicieron (vease, por ejemplo Fig. 24).

Ejemplo 6

Union covalente de Ibrutinib a quinasas de ErbB

Las llneas celulares BT474 y SK-BR-3 se obtuvieron de ATCC y se cultivaron como se indica de la fuente.

Ensayo de dialisis de BTK: compuesto 100 nM y 10 nM se pre-incubo con la enzima BTK 5 nM durante 1 h en un tampon que comprendla 100 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100 y se dializo a 4°C frente al mismo tampon durante un tiempo total de 24 horas (3 cambios de tampon de dialisis, factor de dialisis acumulativa nominal: 8000000). Las muestras de control incluyen DMSO 5 nM BTK dializado de manera identica. Las muestras no dializadas con compuesto se ensamblaron y se preincubaron durante 1 hora. Despues de la dialisis, se midio la actividad BTK en formato en tiempo real en presencia de 250 uM de ATP y 1 uM de peptido de sustrato. Se determino la velocidad inicial en las muestras.

Ensayo de dialisis de LCK: compuesto 100 nM y 10 nM se pre-incubo con la enzima LCK 5 nM durante 1 h en un tampon que comprendla 100 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100 y se dializo a 4°C frente al mismo tampon durante un tiempo total de 24 horas (3 cambios de tampon de dialisis, factor de dialisis acumulativa nominal: 8000000). Las muestras de control incluyen DMSO 5 nM LCK dializado de manera identica. Las muestras no dializadas con compuesto se ensamblaron y se preincubaron durante 1 hora. Despues de la dialisis, se midio la actividad LCK en formato en tiempo real en presencia de 50 uM de ATP y 1 uM de peptido de sustrato. Se determino la velocidad inicial en las muestras.

Ensayo de dialisis de EGFR: compuesto 100 nM y 10 nM se pre-incubo con la enzima EGFR 5 nM durante 1 h en un tampon que comprendla 100 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100 y se dializo a 4°C frente al mismo tampon durante un tiempo total de 24 horas (3 cambios de tampon de dialisis, factor de dialisis acumulativa nominal: 8000000). Las muestras de control incluyen DMSO 5 nM EGFR dializado de manera identica. Las muestras no dializadas con compuesto se ensamblaron y se preincubaron durante 1 hora. Despues de la dialisis, se midio la actividad EGFR en formato en tiempo real en presencia de 250 uM de ATP y 1 uM de peptido de sustrato. Se determino la velocidad inicial en las muestras.

Ensayo de dialisis de HER4: compuesto 100 nM y 10 nM se pre-incubo con la enzima HER45 nM durante 1 h en un tampon que comprendla 100 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de Triton X-100 y se dializo a 4°C frente al mismo tampon durante un tiempo total de 24 horas (3 cambios de tampon de dialisis, factor de dialisis acumulativa nominal: 8000000). Las muestras de control incluyen DMSO 5 nM HER4 dializado de manera identica. Las muestras no dializadas con compuesto se ensamblaron y se preincubaron durante 1 hora. Despues de la dialisis, se midio la actividad HER4 en formato en tiempo real en presencia de 250 uM de ATP y 1 uM de peptido de sustrato. Se determino la velocidad inicial en las muestras.

Las enzimas recombinantes BTK, EGFR, y HER4 se dializaron contra cualquiera de 10 nM o 100 nM de concentracion de ibrutinib. Ibrutinib (PCI-32765) demostro una inhibicion irreversible de BTK (vease, por ejemplo, Fig. 25). En presencia de LCK, ibrutinib demostro una inhibicion reversible (vease, por ejemplo Fig. 26). La protelna tirosina quinasa especlfica de linfocitos (LCK) sirvio como control negativo. LCK carece del residuo de cistelna conservado en su dominio quinasa, y su actividad se recupero despues de la dialisis despues de 1 h antes de la exposicion a Ibrutinib. En presencia de EGFR y HER4, ibrutinib mostro inhibicion irreversible a ambas enzimas recombinantes (vease, por ejemplo la Fig. 27 para la inhibicion de EGFR y la Fig. 28 para la inhibicion de HER4). Las enzimas en DMSO (control) se dializaron tambien.

Ejemplo 7

Inhibicion dependiente del tiempo por Ibrutinib (PCI-32765) a traves de una dilucion rapida

Ibrutinib (PCI-32765) se ensayo frente a dos quinasas recombinantes, Btk y HER2. Ibrutinib se ensayo a la concentracion 0,1 pM. Ibrutinib o DMSO (control) se preincubo con Btk o HER2 durante 5 min, 15 min, 30 min, 60 min y 90 min (las muestras de preincubacion se ensamblaron en el orden inverso: 90 min, 60 min, 30 min, 15 min, y 5 minutos). Los complejos Ibrutinib/quinasa se diluyeron rapidamente (factor de dilucion 500x) en tampon de ensayo con 500 um de ATP y 2 uM de peptido sustrato. El ensayo de actividad enzimatica en tiempo real se realizo en las muestras diluidas. La irreversibilidad dependiente del tiempo del inhibidor se determino por la diferencia entre las enzimas tratadas diluidas en presencia de compuesto y sin compuesto. La velocidad inicial de la reaccion se represento frente al tiempo de pre-incubacion para determinar la Kobs aparente de inhibicion. La Fig. 29 ilustra la inhibicion dependiente del tiempo de BTK por ibrutinib despues de dilucion rapida. La Fig. 30 ilustra la inhibicion dependiente del tiempo de HER2 por ibrutinib despues de dilucion rapida.

Determination de la cinetica de la inhibition por Ibrutinib (PCI-32 765)

Ibrutinib (PCI-32765) fue probada en ensayos de BTK y HER2. El compuesto se prediluyo en serie en DMSO. Las diluciones en serie se transfirieron a 35 ml de tampon de ensayo 1x suplementado con peptido sustrato 4 mM. Las reacciones se iniciaron mediante la adicion de 35 uL de la enzima 2x (0,5 nM de BTK o 1,0 nM de HER2 en tampon de ensayo 1x suplementado con ATP.

La composicion final del ensayo de BTK comprendla 100 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% de BSA, 0,01% de Triton X-100, dTt 1 mM, MgCl²5 mM, ATP 1000 uM, 0,25 nM de BTK (Millipore), y 2 uM de peptido. La temperatura era a 25°C. La concentracion de DMSO era de 0,05%. La secuencia del peptido fue FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH². La composicion final del ensayo de HER2 comprendla 100 mM de HEPES pH 7,5, 0,1% de BSA, 0,01% de Triton X-100, ^dT^t1 mM, MnCl²5 mM , ATP 1000 uM, 0,5 nM de HER2 (BPS), y 2 uM de peptido. La temperatura era a 25°C. La concentracion de DMSO era de 0,05%. La secuencia del peptido fue FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH². Se obtuvieron las curvas de progreso de reaccion durante un tiempo total de ~ 4 horas utilizando un instrumento Caliper LabChip® controlado por el clima. Las curvas obtenidas se ajustaron utilizando software XLfit4 utilizando la ecuacion de mejor ajuste. Por ejemplo: para la inhibicion dependiente del tiempo, se uso la ecuacion: [P] = Vs * t ((Vo-Vs)/Kobs) * (1-exp (-Kobs * t)). En la ecuacion: Vi es la velocidad inicial de la reaccion y la Vs es la velocidad en estado estacionario en presencia de inhibidor.

Para los inhibidores dependientes del tiempo: los valores Kobs obtenidos se representaron frente a la concentracion del compuesto usando cualquiera ajuste hiperbolico. A partir de las representaciones, se determinaron los valores K2 (o Kinact), K-2, Ki y Kinact/Ki.

La Fig. 31 ilustra la cinetica de la inhibicion de BTK por ibrutinib (PCI-32765). La Fig. 32 ilustra la cinetica de la inhibicion de HER2 por ibrutinib (PCI-32765).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto (R)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona

o una composicion farmaceutica que comprende Ibrutinib para usar en el tratamiento de un cancer amplificado por HER2.

2. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun la reivindicacion 1, en el que el cancer amplificado por HER2 se selecciona del grupo que consiste en: cancer de mama, colon, endometrio, cervical, urotelial, pulmon (incluyendo, cancer de pulmon de celulas no pequenas), ovario, gastrico, union gastroesofagica (UGE), cabeza y cuello, tracto biliar, prostata y pancreas.

3. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun la reivindicacion 2, en el que el cancer amplificado por HER-2 es cancer de mama.

4. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cancer amplificado por HER2 es refractario a un tratamiento de trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib o MM-111.

5. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cancer amplificado por HER2 es metastasico.

6. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se administra conjuntamente un agente terapeutico adicional.

7. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar en la reivindicacion 6, en el que el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: un agente terapeutico anti-HER2, un inhibidor de pan-ErbB y un agente terapeutico anti-VEGF.

8. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun la reivindicacion 7, en el que el agente terapeutico anti-HER2 se selecciona del grupo que consiste en: trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab, lapatinib y MM-111 (Merrimack Pharmaceuticals).

9. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun la reivindicacion 7, en el que el inhibidor de pan-ErbB se selecciona del grupo que consiste en: afatinib, neratinib y dacomitinib.

10. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun la reivindicacion 7, en el que el agente terapeutico anti-VEGF se selecciona del grupo que consiste en: bevacizumab, ranibizumab, lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib y pazopanib.

11. Compuesto, o una composicion farmaceutica para usar, segun la reivindicacion 6, en el que el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: temsirolimus; paclitaxel; ASLAN001 (tambien, ARRY-543); vorinostat; doxorrubicina; ciclofosfamida; cisplatino; docetaxel; dasatinib; trastuzumab y docetaxel; pertuzumab y docetaxel; doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel; y doxorrubicina, ciclofosfamida y 5-FU.