TWI535716B

TWI535716B - Purine ketone derivatives

Info

Publication number: TWI535716B
Application number: TW104113991A
Authority: TW
Inventors: Shingo Yamamoto; Toshio Yoshizawa
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2011-05-30
Publication date: 2016-06-01
Also published as: US20240083899A1; CA2800523C; EP2578585A1; WO2011152351A1; EP3590938A1; US20150094299A1; EP2578585B1; ES2782873T3; ES2592152T3; TW201533046A; AU2011260961B9; ZA201208900B; US10487085B2; CN102918040A; AU2011260961A1; US9879013B2; JP2015052000A; SI2578585T1; MY169745A; PL2578585T3

Description

嘌呤酮衍生物

本發明係關於一種通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物、或該等之前藥(以下有時簡記為本發明化合物)。

(式中，全部之符號表示與下述相同之意思)。

[化1] (式中，全部之符號表示與下述相同之意思)。

本發明之課題在於，為提供一種安全性優異之B細胞或肥胖細胞參與之疾病的治療劑，開發一種除具有Btk之選擇性抑制活性，代謝穩定性亦優異，可避免肝毒性等之化合物。

本發明者等人為解決上述課題，對發現具有Btk之選擇性抑制活性的化合物進行努力研究，結果發現本發明化合物。進而亦發現該等化合物為代謝穩定性優異，可避免肝毒性等之化合物，從而完成本發明。

即，本發明係關於

[1]一種化合物、其光學異構物或該等之混合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物、或該等之前藥，該化合物係通式(I)所示， (式中，L表示(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO₂-、(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH₂-O-、(8)-O-CH₂-、(9)-CH₂-、或(10)-CH(OH)-；R¹表示(1)鹵素原子、(2)C1~4烷基、(3)C1~4烷氧基、(4)C1~4鹵代烷基、或(5)C1~4鹵代烷氧基；環1表示可經各自獨立選自由(1)鹵素原子、(2)C1~4烷基、(3)C1~4烷氧基、(4)腈基、(5)C1~4鹵代烷基及(6)C1~4鹵代烷氧基所組成之群中之1~5個取代基取代的4~7員環狀基，其中，於環1上之取代基為2個以上時，該取代基亦可與該等所鍵結之構成環1之原子一併形成4~7員環狀基；環2表示可經1~3個-K-R²取代之4~7員飽和雜環；K表示(1)結合鍵、(2)C1~4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH₂-、(5)-CH₂-C(O)-、(6)-C(O)O-、或(7)-SO₂-(其中，左側之結合鍵係與環2鍵結)；R²表示可經各自獨立選自由(1)NR³R⁴、(2)鹵素原子、(3)CONR⁵R⁶、(4)CO₂R⁷及(5)OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的(1)C1~4烷基、(2)C2~4烯基、或(3)C2~4炔基；R³及R⁴分別獨立表示(1)氫原子、或(2)可經OR⁹或CONR¹⁰R¹¹取代之C1~4烷基；R³及R⁴亦可與所鍵結之氮原子一併形成可經側氧基或羥基取代之4~7員含氮飽和雜環；R⁵及R⁶分別獨立表示(1)氫原子、(2)C1~4烷基、或(3)苯基；R⁷表示(1)氫原子、或(2)C1~4烷基；R⁸表示(1)氫原子、(2)C1~4烷基、(3)苯基、或(4)苯并***基；R⁹表示(1)氫原子、或(2)C1~4烷基；R¹⁰及R¹¹分別獨立表示(1)氫原子、或(2)C1~4烷基；n表示0~4之整數； m表示0~2之整數；於n為2以上時，R¹可相同亦可不同)；

[2]如上述[1]之化合物，其中R²為可經各自獨立選自由(1)NR³R⁴、(2)鹵素原子、(3)CONR⁵R⁶、(4)CO₂R⁷及(5)OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C2~4烯基或C2~4炔基；

[3]如上述[1]之化合物，其中環1為可經各自獨立選自由(1)鹵素原子、(2)C1~4烷基、(3)C1~4烷氧基、(4)腈基、及(5)CF₃所組成之群中之1~5個取代基取代的苯、環己烷、或吡啶環；

[4]如上述[1]之化合物，其中環2為可經1~3個-K-R²取代之4~7員含氮飽和雜環；

[5]如上述[4]之化合物，其中4~7員含氮飽和雜環為吖丁啶、吡咯啶、或哌啶環；

[6]如上述[1]之化合物，其係通式(I-1)所示； (式中，環1-1表示可經各自獨立選自由(1)鹵素原子、(2)C1~4烷基、(3)C1~4烷氧基、(4)腈基、及(5)CF₃所組成之群中之1~5個取代基取代的苯、環己烷、或吡啶環，環2-1表示可經1~3個-K-R²取代之4~7員含氮飽和雜環，其他符號表示與上述相同之意思)；

[7]如上述[6]之化合物，其中R²為可經各自獨立選自由(1)NR³R⁴、(2)鹵素原子、(3)CONR⁵R⁶、(4)CO₂R⁷、及(5)OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C2~4烯基或C2~4炔基；

[8]如上述[1]之化合物、其光學異構物或該等之混合物，其中該化合物為(1)9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、(2)6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、(3)9-[(1-丙烯醯基-4-哌啶基)甲基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、(4)6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、(5)6-胺基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、(6)6-胺基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、(7)6-胺基-9-[1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、或(8)6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。

[9]一種醫藥組合物，其係含有如上述[1]之通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物、或該等之前藥而成；

[10]如上述[9]之醫藥組合物，其為Btk抑制劑。

[11]如上述[9]之醫藥組合物，其為Btk相關疾病之預防及/或治療劑；

[12]如上述[11]之醫藥組合物，其中Btk相關疾病為過敏性疾病、自體免疫疾病、炎症性疾病、血栓塞栓性疾病、或癌；

[13]如上述[12]之醫藥組合物，其中癌為非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin's Lymphoma)；

[14]如上述[9]之醫藥組合物，其為B細胞活化抑制劑。

[15]一種Btk相關疾病之預防及/或治療方法，其特徵在於：將上述[1]之通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物、或該等之前藥之有效量投予至哺乳動物；

[16]如上述[1]之通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物、或該等之前藥，其係用以預防及/或治療Btk相關疾病；及

[17]一種上述[1]之通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物、或該等之前藥之用途，其係用以製造Btk相關疾病之預防及/或治療劑。

由於本發明化合物為除具有Btk之選擇性抑制活性，代謝穩定性亦優異，可避免肝毒性等之化合物，故而用作安全性優異之非霍奇金淋巴瘤等B細胞或肥胖細胞參與之疾病之治療劑。

以下，詳細說明本發明。

於本發明中，所謂「具有Btk之選擇性抑制活性」，意指對於Btk以外之酪胺酸激酶、尤其是Lck(Lymphocyte specific protein tyrosine kinase，淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶)、Fyn(Protein-tyrosine kinase fyn，蛋白質酪胺酸激酶)、LynA(v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral related oncogene homolog isoform A，v-yes-1山口肉瘤病毒相關致癌基因同源同功異構物A)具有Btk之選擇性抑制活性。藉由該特性，可避免由於抑制其他酪胺酸激酶而引起之無法預期之副作用。例如，根據已知於Lck缺損小鼠中表現視網膜之異常(致癌基因(oncogene)，第16卷，2351-2356頁，1998年)，若抑制Lck，則有引起對眼之副作用之可能性。

於本發明中，所謂鹵素原子意指氟、氯、溴、碘。

於本發明中，所謂C1~4烷基意指：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基等直鏈狀或支鏈狀之C1~4烷基。

於本發明中，所謂C1~4伸烷基意指：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及該等之異構物等。

於本發明中，所謂C1~4烷氧基意指：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等直鏈狀或支鏈狀之C1~4烷氧基。

於本發明中，所謂C2~4烯基意指：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基等直鏈狀或支鏈狀之C2~4烯基。

於本發明中，所謂C2~4炔基意指：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1,3-丁二炔基等直鏈狀或支鏈狀之C2~4炔基。

於本發明中，所謂C1~4鹵代烷基意指C1~4烷基經一個或兩個以上之鹵素原子取代而成之基，例如可列舉：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基、4-溴丁基等。

於本發明中，所謂C1~4鹵代烷氧基意指C1~4烷氧基經一個或兩個以上之鹵素原子取代而成之基，例如可列舉：三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、1-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1-氯丁氧基等。

於本發明中，所謂4~7員環狀基意指C4~7之碳環、或4~7員雜環。

於本發明中，所謂C4~7之碳環意指C4~7之單環式之脂肪族或芳香族之碳環。於脂肪族之情形時，其一部分或全部亦可飽和。例如可列舉：環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環丁二烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、苯等。

於本發明中，所謂C5~6之碳環意指C5~6之單環式之脂肪族或芳香族之碳環。於脂肪族之情形時，其一部分或全部亦可飽和。例如可列舉：環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、苯等。

於本發明中，所謂4~7員雜環意指4~7員不飽和雜環或4~7員飽和雜環。

於本發明中，所謂4~7員不飽和雜環意指含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1~5個雜原子之不飽和4~7員單環雜環，例如可列舉：吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、氮呯、二氮呯、呋喃、吡喃、庚英、噻吩、噻喃、噻庚英、唑、異唑、噻唑、異噻唑、呋呫、二唑、、二、氮呯、二氮呯、噻二唑、噻、噻二、噻氮呯、噻二氮呯等。

於本發明中，所謂4~7員飽和雜環意指含有各自獨立選自氧原子、氮原子及硫原子中之1~5個雜原子之一部分或全部飽和之4~7員單環雜環，例如可列舉：吖丁啶、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡、四氫吡、哌、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒、四氫嗒、全氫嗒、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫庚英、四氫庚英、全氫庚英、環硫烷、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噻庚英、四氫噻庚英、全氫噻庚英、二氫唑、四氫唑(唑啶)、二氫異唑、四氫異唑(異唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫二唑、四氫二唑(二唑啶)、二氫、四氫、二氫、四氫二、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、二氫噻氮呯、四氫噻氮呯、全氫噻氮呯、二氫噻二氮呯、四氫噻二氮呯、全氫噻二氮呯、啉、硫代啉、氧硫雜環己烷、二氧雜環戊烷、二烷、二硫雜環戊烷、二噻等。

於本發明中，所謂4~7員含氮飽和雜環意指4~7員飽和雜環中必然包含一個以上之氮原子者。例如可列舉：吖丁啶、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡、四氫吡、哌、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒、四氫嗒、全氫嗒、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、二氫唑、四氫唑(唑啶)、二氫異唑、四氫異唑(異唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫二唑、四氫二唑(二唑啶)、二氫、四氫、二氫二、四氫二、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、二氫噻氮呯、四氫噻氮呯、全氫噻氮呯、二氫噻二氮呯、四氫噻二氮呯、全氫噻二氮呯、啉、硫代啉等。

於本發明中，作為4~6員含氮飽和雜環，例如可列舉：吖丁啶、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡、四氫吡、哌、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒、四氫嗒、全氫嗒、二氫唑、四氫唑(唑啶)、二氫異唑、四氫異唑(異唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫二唑、四氫二唑(二唑啶)、二氫、四氫、二氫二、四氫二、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻、四氫噻、二氫噻二、四氫噻二、啉、硫代啉等。

於本發明中，作為L，較佳為-O-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-NH-、-C(O)-、-CH₂-、或-CH(OH)-。

於本發明中，作為R¹，較佳為鹵素原子、或C1~4烷氧基。

於本發明中，作為環1中之4~7員環狀基，較佳為C5~6之碳環、或4~7員不飽和雜環，更佳為苯、環己烷、或吡啶環。

於本發明中，作為環2中之4~7員飽和雜環，較佳為4~7員含氮飽和雜環，更佳為4~6員含氮飽和雜環，進而較佳為吖丁啶、吡咯啶、或哌啶環，尤佳為吖丁啶、或吡咯啶環。

於本發明中，作為K，較佳為結合鍵、或-C(O)-。

於本發明中，作為R²，較佳為可經各自獨立選自由(1)NR³R⁴、(2)鹵素原子、(3)CONR⁵R⁶、(4)CO₂R⁷及(5)OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C2~4烯基、或C2~4炔基。

於本發明中，作為m，較佳為0或1，更佳為0。

於本發明中，亦較佳為將選自L、R¹、環1、環2、K、R²、及m之上述所列舉之較佳之基分別任意地組合。

於本發明中，通式(I)之中，較佳為通式(I-1)所示之化合物。

[化10] (式中，全部符號表示與上述相同之意思)。

於通式(I-1)中，作為R¹，較佳為鹵素原子、或C1~4烷氧基。

於通式(I-1)中，作為環1-1，較佳為苯環。

於通式(I-1)中，作為環2-1中之4~7員含氮飽和雜環，較佳為吖丁啶、吡咯啶、或哌啶環，更佳為吖丁啶、或吡咯啶環。

於通式(I-1)中，作為係環2-1上之取代基之-K-R²-，K較佳為結合鍵或-C(O)-，R²較佳為可經各自獨立選自由(1)NR³R⁴、(2)鹵素原子、(3)CONR⁵R⁶、(4)CO₂R⁷及(5)OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C2~4烯基、或C2~4炔基。

於通式(I-1)中，作為m，較佳為0或1，更佳為0。

於通式(I-1)中，亦較佳為分別任意地組合上述所列舉之較佳之基。

[異構物]

於本發明中，只要未特別指示，則異構物包含其全部。例如，烷基包括直鏈者及支鏈者。進而，雙鍵、環、縮合環中之幾何異構物(E體、Z體、順式體、反式體)、由不對稱碳原子之存在等而產生之光學異構物(R、S體、α、β配置、鏡像異構物、非鏡像異構物)、具有旋光性之光學活性物質(D、L、d、l體)、由層析分離(Chromatographic Separation)而產生之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構物、該等之任意之比例之混合物、消旋混合物均包含於本發明中。又，於本發明中，亦包含全部由互變異構物而產生之異構物。

又，本發明中之光學異構物不僅可為100%純粹者，亦可包含未達50%之其他光學異構物。

於本發明中，只要未特別說明，如業者所知，符號

表示鍵結於紙面之反面側(即α配置)，

表示鍵結於紙面之正面側(即β配置)，

表示α配置、β配置或該等之任意之比率之混合物。

通式(I)所示之化合物可利用公知之方法轉換為相當之鹽。鹽較佳為水溶性者。作為適當之鹽，可列舉：鹼金屬(鉀、鈉等)之鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)之鹽、銨鹽、藥學上所允許之有機胺(四甲基銨、三乙胺、甲基胺、二甲胺、環戊基胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-還原葡糖胺等)之鹽、酸加成物鹽(無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)、有機酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等)等。

通式(I)所示之化合物及其鹽可轉換為溶劑合物。溶劑合物較佳為低毒性且水溶性。作為適當之溶劑合物，例如可列舉與水、醇系之溶劑(例如乙醇等)之溶劑合物。

又，通式(I)所示之化合物之前藥意指於生物內藉由因酶或胃酸等產生之反應而轉換為通式(I)所示之化合物的化合物。作為通式(I)所示之化合物之前藥，於通式(I)所示之化合物具有羥基之情形時，可列舉：該羥基被醯化、烷化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如，本發明化合物之羥基被乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二甲胺基甲基羰化之化合物等)；通式(I)所示之化合物之羧基被酯化、醯胺化之化合物(例如通式(I)所示之化合物之羧基被乙酯化、異丙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、特戊醯氧甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙酯化、甲基醯胺化之化合物等)等。該等化合物可藉由公知之方法而製造。又，通式(I)所示之化合物之前藥可為水合物及非水合物之任一者。又，通式(I)所示之化合物之前藥亦可為如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163~198頁所記載之於生理條件下變化為通式(I)所示之化合物者。進而，通式(I)所示之化合物亦可利用同位素(例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁵I等)等而標記。

[本發明化合物之製造方法]

本發明化合物可藉由將公知之方法，例如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(綜合有機轉化：官能基製備指南，第二版)(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)所記載之方法、或實施例所示之方法等適當改良並組合使用而製造。

通式(I)中環2為未經取代之4~7員含氮飽和雜環的化合物，即通式(I-A)所示之化合物

[化14] (式中，環2^a表示未經取代之4~7員含氮飽和雜環，其他符號表示與上述相同之意思)可藉由下述所示之反應步驟式1而製造。

(式中，T¹及T²分別獨立表示胺基之保護基(例如苄基(Bn，Benzyl)、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等)，X¹及X²分別獨立表示鹵素原子，環2-1表示藉由T³所示之保護基(例如第三丁氧基羰基(Boc，Tert-butoxycarbonyl)、苄氧基羰基(Cbz，Benzyloxycarbonyl)等)而被保護之環2^a，其他符號表示與上述相同之意思)

於反應步驟式1中，反應1為公知，藉由使用通式(a)所示之化合物與經保護之胺衍生物，即T¹T²-NH(式中，T¹及T²表示與上述相同之意思)所示之化合物，於有機溶劑(例如：二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，在鹼(例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉等)之存在下，於-20℃~室溫之溫下反應而進行。

於反應步驟式1中，反應2為公知，藉由使用通式(b)所示之化合物與通式(II)所示之化合物，於有機溶劑(例如：二烷、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，在鹼(例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉等)之存在下，於-20~70℃之溫度下反應而進行。

於反應步驟式1中，反應3為公知，使用通式(c)所示之化合物，於與水混和之溶劑(例如：乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等)中，在酸(例如：鹽酸、氫溴酸、氯化銨、乙酸、甲酸銨等)之存在下或不存在下，使用金屬試劑(例如：鋅、鐵、錫、氯化錫、氯化鐵、釤、銦、硼氫化鈉-氯化鎳等)，於0~150℃之溫度下進行。

於反應步驟式1中，反應4為公知，使用通式(d)所示之化合物，於有機溶劑(例如：四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等)中，使用試劑(例如：1,1'-羰基二咪唑(CDI，1,1'-carbonyl diimidazol)、三光氣等)，在鹼(例如：三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉等)之存在下或不存在下，於冰浴冷卻~回流溫度下進行。

於反應步驟式1中，保護基之脫保護反應為公知，可利用以下之方法進行。例如可列舉：(1)利用鹼水解之脫保護反應、(2)酸性條件下之脫保護反應、(3)利用氫解之脫保護反應、(4)矽烷基之脫保護反應、(5)使用金屬之脫保護反應、(6)使用金屬錯合物之脫保護反應等。

具體地說明該等方法：

(1)利用鹼水解之脫保護反應係例如於有機溶劑(例如：甲醇、四氫呋喃、二烷等)中，使用鹼金屬之氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(例如：氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或該等之混合物，於0~40℃下進行。

(2)酸條件下之脫保護反應係例如於有機溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、苯甲醚等)中，於有機酸(例如：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)、或無機酸(例如：鹽酸、硫酸等)或該等之混合物(例如氫溴酸/乙酸等)中，在2,2,2-三氟乙醇之存在下或不存在下，於0~100℃下進行。

(3)利用氫解之脫保護反應係例如於溶劑(例如：醚系(例如：四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二***等)、醇系(例如：甲醇、乙醇等)、苯系(例如：苯、甲苯等)、酮系(例如：丙酮、甲基乙基酮等)、腈系(例如乙腈等)、醯胺系(例如N,N-二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或該等兩個以上之混合溶劑等)中，在觸媒(例如：鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀-碳、氧化鉑、雷氏鎳等)之存在下，於常壓或加壓下之氫氣環境下或甲酸銨存在下，於0~200℃下進行。

(4)矽烷基之脫保護反應係例如於可與水混和之有機溶劑(例如：四氫呋喃、乙腈等)中，使用四丁基氟化銨，於0~40℃下進行。又，例如於有機酸(例如：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)、或無機酸(例如：鹽酸、硫酸等)或該等之混合物(例如：氫溴酸/乙酸等)中，於-10~100℃下進行。

(5)使用金屬之脫保護反應係例如於酸性溶劑(例如：乙酸、pH值為4.2~7.2之緩衝液或該等之溶液與四氫呋喃等有機溶劑之混合液)中，在粉末鋅之存在下，視需要一面施加超音波，一面於0~40℃下進行。

(6)使用金屬錯合物之脫保護反應係例如於有機溶劑(例如：二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二烷、乙醇等)、水或該等之混合溶劑中，在捕捉試劑(例如：氫化三丁基錫、三乙基矽烷、達米酮、啉、二乙胺、吡咯啶等)、有機酸(例如：乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(例如：2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)之存在下，在膦系試劑(例如三苯基膦等)之存在下或不存在下，使用金屬錯合物(例如：四(三苯基膦)鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化三(三苯基膦)銠(I)等)，於0-40℃下進行。

又，除上述以外，亦可藉由例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成物中之保護基)，Wiley，New York，1999所記載之方法進行脫保護反應。

作為胺基之保護基，例如可列舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc，allyloxycarbonyl)、1-甲基-1-(4-聯苯)乙氧基羰基(Bpoc，1-methyl-1-(biphenyl)ethoxycarbonyl)、三氟乙醯基、9-茀基甲氧基羰基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM，Benzyloxymethyl)基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM，2-(trimethyl silyl ethoxymethyl))等。

作為胺基之保護基，除上述以外，只要為亦可容易地且選擇性地脫離之基，則並無特別限定。例如可使用T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999所記載者。

於反應步驟式1中，反應5為公知，藉由使用通式(f)所示之化合物、與通式(III-1)或通式(III-2)所示之化合物，於有機溶劑(例如：二氯甲烷、乙腈等)中，在鹼(例如：吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等)、銅鹽(例如：乙酸銅(II)等)及乾燥劑(例如：分子篩等)之存在下，於室溫~120℃下反應而進行。

通式(I)中，環2為4-7員含氮飽和雜環，並且經一個以上之-K-R²取代，K表示C(O)，且R²表示可經鹵素取代之C1~4伸烷基或C2~4伸烯基的化合物，即通式(I-B)所示之化合物

[化16] (式中，環2^b表示經-K^b-R^2b取代之4-7員含氮飽和雜環，K^b表示-C(O)-，R^2b表示可經鹵素取代之C1~4伸烷基或C2~4伸烯基，其他符號表示與上述相同之意思)可藉由使用可於反應步驟式製造之通式(I-A)所示之化合物與通式(I-B-1)所示之化合物

[化17]X ^b -C(O)-R ^2b (I-B-1)(式中，X^b表示鹵素原子，R^2b表示與上述相同之意思)，於有機溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二***、四氫呋喃等)中，在鹼(例如：三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉等)之存在下，於0℃~室溫下反應而製造。

通式(I)中，環2為4-7員含氮飽和雜環，並且經一個以上之-K-R²取代，K表示C(O)，且R²表示可經NR³R⁴取代之C1~4伸烷基或C2~4伸烯基的化合物，即通式(I-C)所示之化合物 (式中，環2^c表示經-K^b-R^2c取代之4-7員含氮飽和雜環，R^2c表示可經NR³R⁴取代之C1~4伸烷基或C2~4伸烯基，其他符號與上述表示相同之意思)可藉由將使用通式(I-A)所示之化合物與通式(I-C-1)所示之化合物，[化19]X ^c-1 -C(O)-R ^2c-1 -X ^c-2 (I-C-1)(式中，X^c-1及X^c-2分別獨立表示鹵素原子，R^2c-1表示C1~4伸烷基或C2~4伸烯基)，於有機溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二***、四氫呋喃等)中，在鹼(例如：三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉等)之存在下，於0℃以下反應，藉此而獲得之化合物進而與通式(I-C-2)所示之化合物 (式中，全部符號表示與上述相同之意思)，於有機溶劑(例如：四氫呋喃、二烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，於室溫~120℃下反應而製造。

通式(1)中，環2為4-7員含氮飽和雜環，並且經一個以上之-K-R²取代，K表示C(O)，且R²表示可經CONR⁵R⁶、CO₂R⁷或OR⁸取代之C1~4伸烷基、C2~4伸烯基或C2~4伸炔基的化合物，即通式(I-D)所示之化合物 (式中，環2^d表示經一個以上之-K^b-R^2d取代之4-7員含氮飽和雜環，R^2d 表示可經CONR⁵R⁶、CO₂R⁷或OR⁸取代之C1~4伸烷基、C2~4伸烯基或C2~4伸炔基，其他符號表示與上述相同之意思)可藉由使用通式(I-A)所示之化合物與通式(I-D-1)所示之化合物，[化22]R ^2d -CO ₂ H (I-D-1)(式中，R^2d表示與上述相同之意思)於有機溶劑(例如：氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二***、四氫呋喃等)中，或無溶劑，在鹼(例如：三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉等)之存在或不存在下，使用縮合劑(例如：1,3-二環己基碳二醯亞胺(DCC，1,3-dicyclohexyl carbodiimido)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二醯亞胺(EDC，1-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimido)、1,1'-羰基二咪唑(CDI，1,1'-carbonyl diimidazol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘、1-丙基膦酸環酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride，PPA)等)，使用或不使用1-羥基苯并***(HOBt，1-hydroxybenztriazol)，於0℃~室溫下反應而製造。

於本說明書中之各反應中，用作起始原料之化合物，例如通式(a)、(II)、(III-1)、(III-2)、(I-B-1)、(I-C-1)、(I-C-2)、或(I-D-1)為公知，或可藉由公知之方法而容易地製造。

於本說明書中之各反應中，如業者所知，伴隨加熱之反應可使用水浴、油浴、砂浴或微波而進行。

於本說明書中之各反應中，亦可適當使用承載於高分子聚合物(例如：聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)之固相載體試劑。

於本說明書中之各反應中，反應生成物可藉由通常之純化手段，例如於常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高效液相層析法(High-Performance Liquid Chromatography)、薄層層析法(Thin-Layer Chromatography)、離子交換樹脂、清除(Scavenger)樹脂或管柱層析法(Column Chromatography)或清洗、再結晶等方法而純化。純化可對於每個反應進行，亦可於幾個反應結束後進行。

[毒性]

本發明化合物之毒性充分較低，例如幾乎不具CYP抑制作用或肝毒性等，可作為醫藥有效成分安全地使用。

[應用於醫藥品中]

本發明化合物由於具有Btk之選擇性抑制作用，故而用作Btk相關疾病，即B細胞或肥胖細胞參與之疾病，例如過敏性疾病、自體免疫疾病、炎症性疾病、血栓塞栓性疾病、癌、移植物抗宿主病等之預防及/或治療劑。又，本發明化合物由於亦具有選擇性地抑制B細胞之活化之作用，故而亦用作B細胞活化抑制劑。

於本發明中，作為過敏性疾病，例如可列舉：過敏(Allergy)、重度過敏(Anaphylaxis)、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、異位性皮皮膚炎。

於本發明中，作為自體免疫疾病，例如可列舉：、炎症性腸疾病、關節炎、狼瘡(Lupus)、類風濕病(Rheumatoid)、牛皮癬性關節炎、變形性關節炎、史迪爾氏症(Still's Disease)、幼年性關節炎、I型糖尿病、重症肌無力症、橋本氏甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎(Ord's Thyroiditis)、巴塞多氏病(Basedow's disease)、修格蘭氏症候群(Sjogren's Syndrome)、多發性硬化症、格巴二氏症候群(Guillain-Barre Syndrome)、急性播種性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's Disease)、眼陣攣-肌陣攣症候群(Opsoclonus-Myoclonus Syndrome)、強直性脊椎炎、抗磷脂質抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫性肝炎、乳糜瀉(Celiac Disease)、古巴士德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特氏病(Reiter's Disease)、高安動脈炎、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫(Wegener's Granulomatosis)、牛皮癬、全身性脫毛症、貝西氏症(Behcet's Disease)、慢性疲勞症候群、自主神經障礙、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、肌強直(Myotonia)、外陰部疼痛、全身性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)。

於本發明中，作為炎症性疾病，例如可列舉：哮喘、闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、上髁炎、***、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髄炎、心肌炎、肌炎、腎炎、***、***、骨炎、胰臟炎、腮腺炎、心包膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、***炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外陰炎。

於本發明中，作為血栓塞栓性疾病，例如可列舉：心肌梗塞、心絞痛、血管形成後之再阻塞、血管形成後之再狹窄、大動脈冠狀動脈分流後之再阻塞、大動脈冠狀動脈分流後之再狹窄、腦梗塞、短暫性缺血、末梢血管阻塞症、肺栓塞、深部靜脈血栓症。

於本發明中，作為癌，包含非霍奇金淋巴瘤，其中，較佳為B細胞性非霍奇金淋巴瘤，例如可列舉：勃兒基特氏淋巴瘤(Burkitt's Lymphoma)、AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome，愛滋病(後天性免疫缺失症))相關性淋巴瘤、邊緣帶B細胞淋巴瘤(結性邊緣帶B細胞淋巴瘤、結外性邊緣帶B細胞淋巴瘤、脾性邊緣帶B細胞淋巴瘤)、彌漫性大細胞型B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、濾泡性淋巴瘤、B細胞慢性淋巴性白血病、B細胞幼淋巴性白血病、淋巴漿細胞性白血病/瓦爾登斯特侖巨球蛋白血症(lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom's marcroglobulinemia)、漿細胞瘤、被套細胞淋巴瘤、縱隔大細胞型B細胞淋巴瘤、血管內大細胞型B細胞淋巴瘤、毛細胞白血病。又，作為本發明中之癌，作為非霍奇金淋巴瘤以外之癌，包含胰臟內分泌腫瘤，例如：胰島素瘤(Insulinoma)、胃泌素瘤(Gastrinoma)、升糖素瘤(Glucagonoma)、體抑素瘤(Somatostatinoma)、VIP(Vasoactive Intestinal Polypeptide，激脈腸多肽)腫瘤(VIPoma)、PP(Pancreatic Polypeptidoma，胰多肽)腫瘤(PPoma)、GRF(Growth Hormonere-leasing Factor，生長素釋放因子)腫瘤。

本發明化合物可單獨投予，但為了：1)補充及/或增強該化合物之預防及/或治療效果、2)改善該化合物之動態．吸收、降低投予量、及/或3)減輕該化合物之副作用，亦可與其他藥物組合，作為併用藥投予。

本發明化合物與其他藥物之併用藥可以於一個製劑中調配兩個成分之調配劑之形態投予，又，亦可採用製成分開之製劑而投予之形態。於該製成分開之製劑而投予之情形時，包括同時投予及利用時間差之投予。又，利用時間差之投予可先投予本發明化合物，後投予其他藥物，亦可先投予其他藥物，後投予本發明化合物。各自之投予方法可相同亦可不同。

藉由上述併用藥而發揮預防及/或治療效果之疾病並無特別限定，只要為補充及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果之疾病即可。

作為用以補充及/或增強本發明化合物對過敏性疾病之預防及/或治療效果之其他藥物，例如可列舉：抗組織胺(Histamine)藥、白三烯(Leukotriene)拮抗藥、抗過敏藥、凝血脂素(Thromboxane)A2受體拮抗劑、凝血脂素合成酶抑制藥、類固醇(Steroid)。

作為用以補充及/或增強本發明化合物對自體免疫疾病之預防及/或治療效果之其他藥物，例如可列舉：免疫抑制藥、類固醇、疾病修飾型抗類風濕性藥、彈性蛋白酶(Elastase)抑制藥、類***酚(Cannabinoid)-2受體刺激藥、***素(Prostaglandin)、***素合成酶抑制藥、磷酸二酯酶(Phosphodiesterases)抑制藥、金屬蛋白酶(Metalloprotease)抑制藥、黏著分子抑制藥、抗TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α，腫瘤壞死因子α)製劑、抗IL-1(Interleukin-1，介白素-1)製劑、抗IL-6(Interleukin-6，介白素-6)製劑等抗細胞激素(Cytokine)蛋白製劑、細胞激素抑制藥、非類固醇性消炎藥、抗CD20抗體。

作為用以補充及/或增強本發明化合物對炎症性疾病之預防及/或治療效果之其他藥物，例如可列舉：類固醇、彈性蛋白酶抑制藥、類***酚-2受體刺激藥、***素、***素合成酶抑制藥、磷酸二酯酶抑制藥、金屬蛋白酶抑制藥、黏著分子抑制藥、抗白三烯藥、抗膽鹼(Choline)藥、凝血脂素A2受體拮抗劑、凝血脂素合成酶抑制藥、黃嘌呤(Xanthine)衍生物、去痰藥、抗菌藥、抗組織胺藥、抗細胞激素蛋白製劑、細胞激素抑制藥、佛司可林製劑(Forskolin)、媒介物(Mediator)游離抑制藥、非類固醇性消炎藥。

作為用以補充及/或增強本發明化合物對血栓塞栓性疾病之預防及/或治療效果之其他藥物，例如可列舉：血栓溶解藥、肝素(Heparin)、肝素類似物、低分子量肝素、殺鼠靈(Warfarin)、凝血酶(Thrombin)抑制藥、因子Xa抑制藥、ADP(Adenosine Diphosphate，二磷酸腺核苷)受體拮抗劑、環氧化酶(Cyclooxygenase)抑制藥。

作為用以補充及/或增強本發明化合物對非霍奇金淋巴瘤之預防及/或治療效果之其他藥物，例如可列舉：烷化藥、代謝拮抗藥、抗癌性抗生素、植物性生物鹼藥、激素藥、鉑化合物、抗CD20抗體、其他抗癌劑。

作為抗組織胺藥之例，例如可列舉：鹽酸氮卓斯汀(Azelastine Hydrochloride)、依巴斯汀(Ebastine)、鹽酸依匹斯汀(Epinastine Hydrochloride)、反丁烯二酸依美斯汀(Emedastine Difumarate)、金諾芬(Auranofin)、奧沙米特(Oxatomide)、鹽酸奧洛他定(Olopatadine Hydrochloride)、dl-順丁烯二酸氯菲安明(dl-Chlorpheniramine Maleate)、反丁烯二酸氯馬斯汀(Clemastine Fumarate)、反丁烯二酸可多替芬(Ketotifen Fumarate)、西咪替丁(Cimetidine)、茶苯海明(Dimenhydrinate)、鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine hydrochloride)、鹽酸賽庚啶(Cyproheptadine Hydrochloride)、鹽酸西替利(Cetirizine Hydrochloride)、地氯雷他定(Desloratadine)、特非那定(Terfenadine)、法莫替丁(famotidine)、鹽酸非索那定(Fexofenadine Hydrochloride)、貝托斯汀(Bepotastine)、苯磺酸貝托斯汀(Bepotastine besylate)、咪唑斯汀(Mizolastine)、過敏美奎錠(Mequitazine)、糠酸莫米松(Mometasone Furoate)、雷尼替丁(Ranitidine)、鹽酸雷尼替丁(Ranitidine Hydrochloride)、氯雷他定(Loratadine)、鹽酸異丙(Promethazine Hydrochloride)、鹽酸高氯環(Homochlorcyclizine Hydrochloride)。

作為白三烯拮抗藥，例如可列舉：普魯司特水合物(Pranlukast Hydrate)、孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)、紮魯司特(Zafirlukast)、阿魯司特(Ablukast)、泊比司特(Pobilukast)、硫魯司特(Sulukast)、伊拉司特鈉(Iralukast Sodium)、維魯司特(Verlukast)、利托司特(Ritolukast)、西那司特(Cinalukast)、吡咯司特(Pirodomast)、托魯司特(Tomelukast)、多誇司特(Doqualast)。

作為抗過敏藥之例，例如可列舉：胺來呫諾(Amlexanox)、鹽酸氮卓斯汀、伊拉帕泛(Israpafant)、異丁司特(Ibudilast)、咪曲司特鈉(imitrodast sodium)、依巴斯汀、鹽酸依匹斯汀、反丁烯二酸依美斯汀、奧沙米特、鹽酸奧紮格雷(Ozagrel Hydrochloride)、鹽酸奧洛他定、色甘酸(Cromoglycic Acid)、色甘酸鈉(Disodium Cromoglicate)、反丁烯二酸可多替芬、塞曲司特(Seratrodast)、鹽酸西替利、甲磺司特(Splatast Tosilate)、他紮司特(Tazanolast)、特非那定、多米曲班鈣水合物(Domitroban Calcium Hydrate)、曲尼司特(Tranilast)、萘多羅米(Nedocromil)、非索那定、鹽酸非索那定、吡嘧司特鉀(Pemirolast Potassium)、過敏美奎錠、雷馬曲班(Ramatroban)、瑞吡司特(Repirinast)、氯雷他定。

作為凝血脂素A2受體抑制藥之例，例如可列舉：塞曲司特、多米曲班鈣水合物、雷馬曲班。

作為凝血脂素合成酶抑制藥之例，例如可列舉：咪曲司特鈉、鹽酸奧紮格雷。

作為類固醇之例，例如可列舉：安西奈德(Amcinonide)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍琥珀酸鈉(Prednisolone Sodium Succinate)、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、環索奈德(Ciclesonide)、二氟潑尼酯(Difluprednate)、丙酸倍他米松(Betamethasone Propionate)、***(Dexmethasone)、地夫可特(Deflazacort)、去炎松(Triamcinolone)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)、哈西奈德(Halcinonide)、棕櫚酸***(Dexamethasone Propionate)、氫化可的松(Hydrocortisone)、特戊酸氟米松(Flumetasone Pivalate)、丁基乙酸潑尼松龍(Prednisolone Butylacetate)、布***(Budesonide)、硫酸普拉睪酮(Prasterone Sulfate)、糠酸莫米松、氟欣諾能(Fluocinonide)、氟輕鬆(Fluocinolone Acetonide)、氟氫縮松(Fludroxycortide)、氟尼縮松(Flunisolide)、潑尼松龍、二丙酸阿氯米松(Alclometasone Dipropionate)、丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)、丙酸***、丙酸地潑羅酮(Deprodone Propionate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone Propionate)、丙酸倍氯米松(Beclometasone Dipropionate)、倍他米松(Betamethasone)、甲基潑尼松龍、磺庚甲基潑尼松龍(Methylprednisolone Suleptanate)、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(Methylprednisolone Sodium Succinate)、***磷酸鈉(Dexamethasone Sodium Phosphate)、氫化可的松磷酸鈉(Hydrocortisone Sodium Phosphate)、潑尼松龍磷酸鈉(Prednisolone Sodium Phosphate)、戊酸二氟米松(Diflucortolone Valerate)、戊酸***(Dexamethasone Valerate)、戊酸倍他米松(Betamethasone Valerate)、乙酸戊酸潑尼松龍(Prednisolone Valerate Acetate)、乙酸可的松(Cortisone Acetate)、乙酸雙氟拉松(Diflorasone Diacetate)、乙酸***(Dexamethasone Acetate)、乙酸去炎松(triamcinolone diacetate)、乙酸帕拉米松(Paramethason Acetate)、乙酸鹵潑尼松(Halopredone Acetate)、乙酸氟氫可的松(Fludrocortisone Acetate)、乙酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate)、乙酸甲基潑尼松龍(Methylprednisolone Acetate)、丁酸氯倍他松(Clobetasone Butyrate)、丁酸氫化可的松(Hydrocortisone Butyrate)、丁酸丙酸氫化可的松(Hydrocortisone Butyrate Propionate)、丁酸丙酸倍他米松(Betamethasone Butyrate Propionate)。

作為免疫抑制藥之例，例如可列舉：硫唑嘌呤(Azathioprine)、子囊黴素(Ascomycin)、依維莫司(Everolimus)、柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine)、環孢靈(Cyclosporine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、西羅莫司(Sirolimus)、他克莫司(Tacrolimus)、布西拉明(Bucillamine)、甲胺喋呤(Methotrexate)、來氟米特 (Leflunomide)。

作為疾病修飾型抗類風濕性藥之例，例如可列舉：D-青黴胺(D-Penicillamine)、阿克他利(Actarit)、金諾芬、柳氮磺胺吡啶、羥氯奎寧(Hydroxychloroquine)、布西拉明、甲胺喋呤、來氟米特、氯苯紮利二鈉(Lobenzarit Disodium)、金硫葡糖(Aurothioglucose)、金硫丁二鈉(Aurothiomalate Sodium)。

作為彈性蛋白酶抑制藥之例，例如可列舉：ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616、DMP-777、L-659286、L-680833、L-683845、AE-3763。

作為***素類(以下簡記為PG(Prostaglandin))，例如可列舉：PGE1製劑(例如：前列地爾α-環糊精包合物(Alprostadil Alfadex)、前列地爾(Alprostadil)等)、PGI2製劑(例如：貝***素鈉(Beraprost Sodium)等)、PG受體促效劑、PG受體拮抗劑等。作為PG受體，可列舉：PGE受體(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受體(DP、CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI2受體(IP)、TX受體(TP)等。

作為***素合成酶抑制藥之例，例如可列舉：柳氮磺胺吡啶、美沙拉(Mesalazine)、奧沙拉(Olsalazine)、4-胺基水楊酸、JTE-522、金諾芬、卡洛芬(Carprofen)、聯苯吡胺(Difenpiramide)、氟諾洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、吲哚美辛(Indomethacin)、酮洛芬(Ketoprofen)、氯諾昔康(Chlortenoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、美洛昔康(Meloxicam)、丙(Oxaprozin)、帕沙米特(Parsalmide)、哌普生(Piproxen)、吡羅昔康(Piroxicam)、吡羅昔康肉桂酸酯、紮托布洛芬(Zaltoprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)。

作為磷酸二酯酶抑制藥之例，例如可列舉：咯利普蘭(Rolipram)、西洛司特(Cilomilast)、Bay19-8004、NIK-616、羅氟司特 (Roflumilast)(BY-217)、西潘茶鹼(Cipamfylline)(BRL-61063)、阿替唑蘭(Atizoram)(CP-80633)、ONO-6126、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485。

作為黏著分子抑制藥之例，例如可列舉α4整合素拮抗劑(α4Integrin Antagonist)。

作為抗TNF-α製劑之例，例如可列舉：抗TNF-α抗體、可溶性TNF-α受體、抗TNF-α受體抗體、可溶性TNF-α結合蛋白質，尤其可列舉：英夫利昔(Infliximab)、依那西普(Etanercept)。

作為抗IL-1製劑之例，可列舉：抗IL-1抗體、可溶性IL-1受體、抗IL-1Ra及/或IL-1受體抗體，尤其可列舉阿那白滯素(Anakinra)。

作為抗IL-6製劑之例，可列舉：抗IL-6抗體、可溶性IL-6受體、抗IL-6受體抗體，尤其可列舉托珠單抗(Tocilizumab)。

作為細胞激素抑制藥之例，例如可列舉：甲磺司特、T-614、SR-31747、艾那莫德(Sonatimod)。

作為抗膽鹼藥之例，例如可列舉：苯海索(Trihexyphenidyl)、苯海索鹽酸鹽、吡哌立登(Biperiden)、吡哌立登鹽酸鹽。

作為黃嘌呤衍生物，例如可列舉：胺茶鹼(Aminophylline)、茶鹼(Theophylline)、多索茶鹼(Doxophylline)、西潘茶鹼、二羥丙茶鹼(Diprophylline)等。

作為去痰藥，可列舉：氨．茴香精、碳酸氫鈉、鹽酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride)、羧甲半胱胺酸(Carbocisteine)、鹽酸安布索(Ambroxol Hydrochloride)、半胱胺酸甲酯鹽酸鹽(Methyl Cysteine Hydrochloride)、乙醯半胱胺酸、L-半胱胺酸乙酯鹽酸鹽、四丁酚醛(Tyloxapol)。

作為抗菌藥之例，例如可列舉：頭孢呋辛鈉(Cefuroxime Sodium)、美羅培南三水合物(Meropenem Trihydrate)、硫酸奈替米星 (Netilmicin Sulfate)、硫酸西索米星(Sisomicin sulfate)、頭孢布烯(Ceftibuten)、PA-1806、IB-367、妥布黴素(Tobramycin)、PA-1420、多柔比星(Doxorubicin)、硫酸阿司米星(Astromicin Sulfate)、頭孢他美酯鹽酸鹽(cefetamet pivoxil hydrochloride)。

作為媒介物游離抑制藥之例，例如可列舉：曲尼司特、色甘酸鈉、胺來呫諾、瑞吡司特、異丁司特、他紮司特(Tazanolast)、吡嘧司特鉀等。

作為血栓溶解藥之例，例如可列舉：阿替普酶(Alteplase)、尿激酶(Urokinase)、替索激酶(Tisokinase)、那沙普酶(Nasaruplase)、那替普酶(Nateplase)、t-PA(組織型纖維溶酶激活劑)、帕米普酶(Pamiteplase)、孟替普酶(Monteplase)、前尿激酶(Prourokinase)、鏈激酶(Streptokinase)。

作為肝素類似物之例，例如可列舉磺達肝素(Fondaparinux)。

作為低分子量肝素之例，例如可列舉：達那肝素鈉(Danaparoid Sodium)、依諾肝素(Enoxaparin)(鈉)、那曲肝素鈣(Nadroparin Calcium)、貝米肝素(Bemiparin)(鈉)、瑞維肝素(Reviparin)(鈉)、亭紮肝素(Tinzaparin)(鈉)。

作為凝血酶抑制藥之例，例如可列舉：阿加曲班(Argatroban)、希美加群(Ximelagatran)、美拉加群(Melagatran)、達比加群(Dabigatran)、比伐蘆定(Bivalirudin)、來匹盧定(Lepirudin)、水蛭素(Hirudin)、地西盧定(Desirudin)。

作為ADP受體拮抗劑之例，例如可列舉：鹽酸噻氯匹定(Ticlopidine Hydrochloride)、硫酸氯吡格雷(Clopidogrel Sulfate)。

作為環氧化酶抑制藥之例，例如可列舉阿司匹林(Aspirin)。

作為烷化藥之例，例如可列舉：鹽酸氮芥-N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(Merphalan)、噻替派(Thiotepa)、卡波醌 (Carboquone)、白消安(Busulfan)、鹽酸尼莫司汀(Nimustine Hydrochloride)、達卡巴(Dacarbazine)、雷莫司汀(Ranimustine)等。

作為代謝拮抗藥之例，例如可列舉：甲胺喋呤、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、氟尿嘧啶、喃氟啶、喃氟啶．尿嘧啶、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷、阿糖胞苷(Cytarabine)、依諾他濱(Enocitabine)、喃氟啶．吉美司特(Gimestat)．奧替拉西鉀(Potassium otastat)、鹽酸吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、鹽酸甲基苄肼(Procarbazine Hydrochloride)、羥基脲(Hydroxy Carbamide)等。

作為抗癌性抗生素之例，例如可列舉：放射菌素D(Actinomycin D)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、鹽酸柔紅黴素(Daunorubicin Hydrochloride)、鹽酸多柔比星、鹽酸阿柔比星(Aclarubicin Hydrochloride)、新製癌菌素(Neocarzinostatin)、鹽酸吡柔比星(Pirarubicin Hydrochloride)、(鹽酸)表柔比星(Epirubicin)、鹽酸依達比星(Idarubicin)、色黴素A3(ChromomycinA3)、(鹽酸)博萊黴素(Bleomycin)、硫酸培洛黴素(Peplomycin Sulfate)、吡柔比星(Therarubicin)、淨司他丁．斯酯(Zinostatin．Stimalamer)等。

作為植物性製劑之例，例如可列舉：硫酸長春花鹼(Vinblastine Sulfate)、硫酸長春新鹼(Vincristine Sulfate)、硫酸長春地辛(Vindesine Sulfate)、鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)、依託泊苷(Etoposide)、氟他胺(Flutamide)、酒石酸長春瑞濱(Vinorelbine Tartrate)、多西紫杉醇水合物(Docetaxel Hydrate)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)等。

作為激素劑之例，例如可列舉：雌莫司汀磷酸鈉(Estramustine Phosphate Sodium)、美雄烷(Mepitiostane)、環硫雄醇(Epitiostanol)、乙酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、磷雌酚(Fosfestrol)(磷酸己烯雌酚)、檸檬酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)、檸檬酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)、鹽酸法倔唑水合物(Fadrozole Hydrochloride Hydrate)、乙酸甲羥孕酮(Medroxyprogesterone Acetate)、比卡魯胺(Bicalutamide)、乙酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)、阿那曲唑(Anastrozole)、依西美坦(Exemestane)等。

作為鉑化合物之例，例如可列舉：卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)等。

作為抗CD20抗體之例，例如可列舉：利妥昔單抗(Rituximab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab)。

作為其他抗癌劑之例，例如可列舉：L-天冬醯胺酶(L-Asparaginase)、乙酸奧曲肽(Octreotide Acetate)、卟吩姆鈉鈉(Porfimer Sodium)、乙酸米托蒽醌(mitoxantrone Acetate)。

又，作為與本發明化合物組合之併用藥，不僅包括迄今為止所發現者，亦包括今後所發現者。

本發明化合物通常作為醫藥有效成分，全身地或局部地以口服或非口服之形式投予。作為口服劑，例如可列舉：內服液劑(例如：酏劑、糖漿劑、藥劑上所容許之水劑、懸浮劑、乳劑)、內服固形劑(例如：錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、丸劑、膠囊劑(包含硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、***劑)等。作為非口服劑，例如可列舉：液劑(例如：注射劑(皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、滴眼劑(例如：水性滴眼劑(水性滴眼液、水性懸浮滴眼液、黏性滴眼液、可溶滴眼液等)、非水性滴眼劑(非水性滴眼液、非水性懸浮滴眼液等))等)、外用劑(例如軟膏(眼膏等))、滴耳劑等。該等製劑可為速釋性製劑、緩釋性製劑等釋控劑。該等製劑可藉由公知之方法，例如日本藥局方所記載之方法等而製造。

作為口服劑之內服液劑例如係藉由將有效成分於一般所使用之稀釋劑(例如：純化水、乙醇或該等之混合液等)中溶解、懸浮或乳化而製造。進而，該液劑亦可含有濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、緩衝劑等。

作為口服劑之內服固形劑例如係將有效成分與賦形劑(例如：乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如：羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂等)、崩解劑(例如纖維素乙二醇酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、穩定劑、溶解助劑(麩胺酸、天冬醯胺酸等)等混合，根據常法而製劑化。又，亦可根據需要利用包衣劑(例如白糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)被覆，又，亦可由兩個以上之層被覆。

作為非口服劑之外用劑係根據公知之方法或通常使用之處方而製造。例如軟膏劑係使有效成分研和於或熔融於基劑中而製造。軟膏基劑係選自公知或通常使用者。例如可將選自如下者單獨或混合兩種以、上使用：高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如：己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如：蜂蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如：聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如：鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、矽油(例如二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如：親水凡士林、白色凡士林、純化羊毛脂、液態石蠟等)、醇類(例如：乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇(Polyethylene glycol)、聚乙二醇(Macrogol)等)、植物油(例如：蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(例如：貂油、蛋黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、促吸收劑、防斑劑。進而亦可含有保濕劑、防腐劑、穩定化劑、抗氧化劑、香味劑等。

作為非口服劑之注射劑中包含溶解或懸浮於溶液、懸浮液、乳濁液及用時溶劑中而使用之固形之注射劑。注射劑例如係將有效成分於溶劑中溶解、懸浮或乳化而使用。作為溶劑，例如可使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇之類之醇類等及該等之組合。進而該注射劑亦可含有穩定劑、溶解助劑(例如麩胺酸、天冬醯胺酸、聚山梨酸酯80(註冊商標)等)、懸浮劑、乳化劑、鎮痛劑、緩衝劑、防腐劑等。該等於最終步驟中藉由殺菌或無菌操作法而製造。又，亦可製造無菌之固形劑，例如冷凍乾燥品，於其使用前溶解於無菌化或無菌之注射用蒸餾水或其他溶劑中而使用。

將本發明化合物用作醫藥之有效成分之情形之投予量可根據症狀、年齡、劑型等而適當選擇，但若為口服劑，則較佳為將1~100mg、更佳為將5~30mg以1日1~數次(例如1~3次)投予即可。若為滴眼劑，則較佳為將0.000001~5%(w/v)、更佳為將0.00001~0.05%(w/v)之濃度者以1次量1~數滴以1日1~數次(例如1~8次)滴眼即可。又，若為眼膏，則較佳為將0.000001~5%(w/w)、更佳為將0.00001~0.05%(w/w)之濃度者以1日1~數次(例如1~4次)塗佈即可。

當然，如上述般，投予量根據各種條件而變動，因而存在以少於上述投予量而足夠之情形，又，亦存在必需超過範圍之情形。

[實施例]

以下，藉由實施例對本發明進行詳述，但本發明並不限定於該等。

利用層析法分離之處及TLC(Thin-Layer Chromatography薄層層析法)所示之括弧內之溶劑表示所使用之洗提溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。

NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)資料只要未特別記載，則為¹H-NMR之資料。

NMR之處所示之括弧內表示測定所使用之溶劑。

本說明書中所使用之化合物名一般使用依照IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純化學暨應用化學聯合會)之規則而進行命名之電腦程式，Advanced Chemistry Development公司之ACD/Name(註冊商標)，或為依照IUPAC命名法命名者。

實施例1：N,N-二苄基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺

於冰浴下，於4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10g)之二氯甲烷(70mL)溶液中，滴加二氯甲烷(30mL)溶液之二苄胺(10.2g)後，添加三乙胺(14.4mL)，並攪拌1小時。於反應混合物中添加水後，利用飽和食鹽水清洗有機層，並利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑減壓濃縮，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(19.2g)。

TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=7：1)。

實施例2：3-{[6-(二苄基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}吖丁啶-1-羧酸第三丁酯

將實施例1所製造之化合物(10.3g)與3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯(5.0g)溶解於二烷(58mL)中，添加三乙胺(8.1mL)後，於50℃下攪拌5小時。將反應混合物返回至室溫後，餾去溶劑，添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法(Silica Gel Column Chromatography)純化殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(10.8g)。

TLC：Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯=4：1)。

實施例3：3-{[5-胺基-6-(二苄基胺基)嘧啶-4-基]胺基}吖丁啶-1-羧酸第三丁酯

於冰浴下，於鋅(23.3g)與3.0M氯化氨水溶液(11.4g)之混合液中滴加乙酸乙酯(360mL)溶液之實施例2所製造之化合物(17.5g)，立刻升溫至室溫。攪拌2小時後，利用Celite(矽藻土，商品名)過濾反應混合物，餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(12.4g)。

TLC：Rf 0.69(己烷：乙酸乙酯=1：1)。

實施例4：3-[6-(二苄基胺基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯

將實施例3所製造之化合物(8.4g)與1,1'-羰基二咪唑(5.9g)溶解於四氫呋喃(120mL)後，於60℃下攪拌15小時。餾去反應混合物之溶劑後，添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(7.8g)。

TLC：Rf 0.28(己烷：乙酸乙酯=2：1)。

實施例5：3-(6-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯

將實施例4所製造之化合物(7.8g)溶解於甲醇(240mL)與乙酸乙酯(50mL)後，添加20%氫氧化鈀碳觸媒(Pearlman's Catalyst)(Pd(OH)₂/C)(8.0g，100wt%)，進行氫取代，並於60℃下攪拌7.5小時。利用Celite(商品名)過濾反應混合物，餾去溶劑，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(5.0g)。

TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯)。

實施例6：3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯

於室溫下，於實施例5所製造之化合物(2.5g)之二氯甲烷(200mL)懸浮液中添加對苯氧基苯基硼酸(2.1g)與乙酸銅(II)(1.48g)、分子篩4A(2.5g)、吡啶(0.82mL)後，攪拌21小時。利用Celite(商品名)過濾反應液，並利用矽膠管柱層析法純化殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(1.3g)。

TLC：Rf 0.18(己烷：乙酸乙酯=1：1)。

實施例7：6-胺基-9-吖丁啶-3-基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽

於室溫下，於實施例6所製造之化合物(1.3g，2.76mmol，1.0當量)之甲醇(13mL)懸浮液中添加4N鹽酸/二烷(13mL)並攪拌1小時。餾去溶劑，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(1.5g)。

TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=9：1：0.1)。

實施例8：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

於實施例7所製造之化合物(1.5g)之二氯甲烷(16mL)懸浮液中添加三乙胺(1.1mL)後，於-10℃下滴加二氯甲烷(10mL)溶液之丙烯醯氯(0.32mL)。餾去反應混合物之溶劑後，添加水，利用二氯甲烷萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(0.8g)。

TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.47-4.61,4.83-4.88,5.06-5.11,5.37-5.47,5.70-5.74,6.21-6.30,6.36-6.43,7.07-7.23,7.35-7.44,8.24。

實施例8(1)~實施例8(22)

使用4,6-二氯-5-硝基嘧啶，使用3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯或相當於其替代品之胺衍生物，使用相當於丙烯醯氯之替代品之醯氯，並使用對苯氧基苯基硼酸或相當於其替代品之硼酸，並附加與實施例1→實施例2→實施例3→實施例4→實施例5→實施例6→實施例7→實施例8相同之目的之操作，藉此獲得以下之實施例化合物。

實施例8(1)：9-[(3R)-1-丙烯醯基-3-哌啶基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.64-1.78,1.90-2.12,2.55-2.80,3.10-3.22,3.63-3.74,3.99-4.12,4.40-4.55,4.73-4.82,5.66-5.72,6.26-6.31,6.53-6.65,7.07-7.22,7.36-7.44,8.23。

實施例8(2)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.25(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 3.88,4.47-4.62,4.83-4.89,5.07-5.12,5.39-5.48,5.70-5.74,6.21-6.30,6.37-6.43,6.87-6.91,6.95-7.00,7.08-7.13,7.24-7.29,8.27。

實施例8(3)：9-(1-丙烯醯基-4-哌啶基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.88-1.96,2.59-2.80,3.15-3.27,4.13-4.22,4.48,4.58-4.69,4.85-4.95,5.69-5.73,6.27-6.34,6.59-6.68,7.07-7.15,7.17-7.22,7.34-7.44,8.21。

實施例8(4)：9-[(3R)-1-丙烯醯基-3-吡咯啶基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.60(氯仿：甲醇：氨水=80：10：1)； ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.21-2.46,2.82-3.08,3.53-3.76,3.89-4.36,4.40-4.59,5.11-5.32,5.64-5.77,6.34-6.58,7.04-7.24,7.34-7.49,8.18-8.26。

實施例8(5)：9-[(3S)-1-丙烯醯基-3-哌啶基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.71(氯仿：甲醇：氨水=80：10：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.52-1.80,1.88-2.17,2.51-2.84,3.07-3.26,3.59-3.76,3.94-4.16,4.38-4.63,4.66-4.90,5.61-5.80,6.21-6.40,6.48-6.72,7.03-7.25,7.33-7.50,8.23。

實施例8(6)：9-[(3S)-1-丙烯醯基-3-吡咯啶基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.23-2.43,2.84-3.04,3.55-3.73,3.91-4.08,4.12-4.19,4.26-4.32,4.47-4.49,5.13-5.27,5.66-5.73,6.35-6.54,7.03-7.28,7.33-7.43,8.20-8.22。

實施例8(7)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.53(氯仿：甲醇：氨水=9：1：0.01)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.46-4.61,4.85,5.08,5.42,5.71,6.24,6.38,6.96,7.08,7.13-7.18,7.32,7.42,8.24。

實施例8(8)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.18(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 3.90,4.45-4.65,4.80-4.90,5.05-5.15,5.35-5.45,5.72,6.26,6.39,6.90-7.40,8.25。

實施例8(9)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-(3-氟-4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.45-4.65,4.80-4.90,5.05-5.15,5.35-5.45,5.72,6.25,6.40,7.05-7.42,8.26。

實施例8(10)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.20(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CD₃OD)：δ 3.82,4.47,4.59,4.72,4.77-4.95,5.00-5.09,5.40-5.53,5.77,6.28,6.41,6.91,7.09,7.28,7.43,8.17。

實施例8(11)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.73(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.50,4.59,4.85,5.08,5.42,5.72,6.25,6.40,6.78-6.93,7.17,7.33,7.43,8.26。

實施例8(12)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.78(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.50,4.59,4.85,5.08,5.42,5.71,6.25,6.39,6.57-6.62,7.19,7.45,8.26。

實施例8(13)：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.47(甲醇：乙酸乙酯=1：19)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.40-4.60,4.80-4.90,5.00-5.10,5.35-5.45,5.72,6.25,6.39,6.80-7.50,8.24。

實施例8(14)：9-[(1-丙烯醯基-4-哌啶基)甲基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

[化24]

TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.27-1.44,1.72-1.86,2.18-2.37,2.66,3.04,3.90,4.00,4.51,4.67,5.66,6.24,6.56,7.03-7.24,7.32-7.46,8.25。

實施例8(15)：6-胺基-9-[1-(氯乙醯)-3-氮雜環丁基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 3.96-4.05,4.44-4.53,4.62-4.72,4.80-4.87,5.08-5.16,5.38-5.48,7.05-7.24,7.35-7.43，8.24。

實施例8(16)：6-胺基-9-[(3R)-1-(氯乙醯)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.20-2.48,2.78-3.01,3.50-3.63,3.64-3.81,3.90-4.19,4.26-4.36,4.51,5.14-5.32,7.02-7.26,7.27-7.46,8.21。

實施例8(17)：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.88,2.19-2.43,2.82-3.05,3.50-3.74,3.88-4.18,4.20-4.30,4.48,5.08-5.16,6.13,6.95,7.05-7.23,7.34-7.46,8.22。

實施例8(18)：6-胺基-9-{[1-(氯乙醯)-4-哌啶基]甲基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯：甲醇=19：1)； ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.14-1.59,1.70-1.87,2.19-2.37,2.65,3.10,3.81-3.95,3.91,4.06,4.50,4.51-4.63,7.05-7.23,7.34-7.46,8.25。

實施例8(19)：9-[(1-丙烯醯基-4-甲基-4-哌啶基)甲基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.15,1.37-1.85,3.21-3.50,3.70-3.99,4.03-4.23,4.52-4.73,5.64,6.24,6.56,6.97-7.23,7.31-7.50,8.21。

實施例8(20)：6-胺基-9-{1-[(2E)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.89,4.46,4.51,4.79,5.03,5.20,5.39,5.94,6.93,7.07-7.10,7.19,7.36-7.43,8.23。

實施例8(21)：9-{[(3R)-1-丙烯醯基-3-吡咯啶基]甲基}-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-8-酮

TLC：Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.77-1.97,2.02-2.19,2.83-3.01,3.38-3.62,3.66-3.83,3.98-4.11,4.42-4.54,5.61-5.706.30-6.45,7.04-7.23,7.36-7.43,8.23。

實施例8(22)：9-{[(2S)-1-丙烯醯基-2-吡咯啶基]甲基}-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.87-2.28,3.46-3.78,3.86-3.96,3.99-4.10,4.15-4.23,4.40,4.45-4.60,4.81-4.91,5.54-5.72,6.16-6.44,6.86-6.97,7.04-7.22,7.36-7.45,8.21-8.26。

實施例9：(3R)-3-{[6-(二苄基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯

藉由使用實施例1所製造之化合物(1.5g)，使用(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.85g)代替3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯，附加與實施例2相同之目的之操作，獲得具有下述物性值之標題化合物(1.44g)。

TLC：Rf 0.23(己烷：乙酸乙酯=9：1)。

實施例10：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(3R)-哌啶-3-基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽

使用實施例9所製造之化合物，使用對苯氧基苯基硼酸(154mg)，附加與實施例3→實施例4→實施例5→實施例6→實施例7相同之目的之操作，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(155mg)。

TLC：Rf 0.68(甲醇：二氯甲烷：氨水=80：20：4)。

實施例11：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-哌啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

於實施例10所製造之化合物(1.20g)之二氯甲烷(6mL)溶液中添加三乙胺(1.40mL)。於冰浴冷卻下添加氯化4-溴丁烯酸(0.5M二氯乙烷溶液，5.04mL)，並於冰浴冷卻下攪拌反應混合物30分鐘。於濃縮後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水清洗所獲得之有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後過濾並濃縮。於殘渣中添加四氫呋喃(6mL)、二甲胺(2.0M四氫呋喃溶液，6.3mL)，於50℃下加熱2小時。過濾後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)純化將所獲得之殘渣，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(0.66g)。

TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.52-1.77,1.87-2.00,2.00-2.12,2.18-2.35,2.53-2.85,2.93-3.22,3.57-3.74,3.97-4.17,4.36-4.60,4.66-4.89,6.35-6.55,6.76-6.94,7.03-7.30,7.32-7.48,8.21。

實施例11(1)~11(26)

使用實施例1所製造之化合物，使用(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯或相當於其替代品之胺衍生物，使用對苯氧基苯基硼酸或相當於其替代品之硼酸，使用二甲胺或相當於其替代品之胺衍生物，附加與實施例9→實施例10→實施例11相同之目的之操作，藉此獲得以下之實施例化合物。

實施例11(1)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.27,3.08-3.10,4.45-4.60,4.80-4.86,5.05-5.10,5.36-5.44,6.06-6.12,6.87-6.96,7.07-7.15,7.17-7.23,7.35-7.44,8.24。

實施例11(2)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(4-嗎啉基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.48,3.14-3.16,3.71-3.73,4.44-4.59,4.80-4.86,5.04-5.09,5.36-5.46,6.08-6.13,6.86-6.95,7.07-7.15,7.17-7.22,7.34-7.42,8.23。

實施例11(3)：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

[化26]

TLC：Rf 0.21(二氯甲烷：甲醇=17：3)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.20-2.42,2.84-3.14,3.52-3.76,3.90-4.20,4.22-4.34,4.42-4.51,5.10-5.29,6.20-6.38,6.86-7.01,7.03-7.24,7.37-7.46,8.20-8.23。

實施例11(4)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{1-[(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.32-1.47,1.57-1.64,2.38-2.44,3.13-3.14,4.44-4.60,4.80-4.86,5.04-5.09,5.35-5.46,6.05-6.11,6.89-6.99,7.07-7.15,7.17-7.23,7.35-7.44,8.24。

實施例11(5)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{1-[(2E)-4-(4硫代嗎啉基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.66-2.75,3.15-3.17,4.44-4.59,4.80-4.86,5.04-5.09,5.36-5.44,6.05-6.11,6.85-6.94,7.07-7.157.17-7.23,7.35-7.448.24。

實施例11(6)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(3-側氧基-1-哌基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.16(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.67-2.71,3.19,3.22-3.24,3.36-3.40,4.45-4.59, 4.81-4.87,5.05-5.10,5.37-5.47,6.05,6.10-6.16,6.84-6.93,7.07-7.15,7.17-7.23,7.36-7.44,8.24。

實施例11(7)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{1-[(2E)-4-(1-吡咯啶基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.79-1.83,2.50-2.65,3.28-3.31,4.44-4.60,4.80-4.85,5.04-5.09,5.35-5.45,6.10-6.15,6.90-6.99,7.06-7.14,7.16-7.22,7.35-7.43,8.23。

實施例11(8)：6-胺基-9-(1-{(2E)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-2-丁烯醯基}-3-氮雜環丁基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.29,2.57-2.61,3.23-3.26,3.59-3.63,4.44-4.59,4.80-4.86,5.04-5.09,5.36-5.46,6.06-6.13,6.86-6.95,7.07-7.15,7.16-7.26,7.35-7.42,8.24。

實施例11(9)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(1-吡咯啶基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.42(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.74-1.92,2.15-2.43,2.54-2.70,2.82-3.06,3.32,3.49-3.77,3.91-4.20,4.23-4.36,4.51,5.10-5.28,6.36,6.91-7.04,7.06-7.24,7.37-7.45,8.21。

實施例11(10)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.39(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.35-1.50,1.51-1.65,2.20-2.48,2.82-3.06,3.12,3.52-3.75,3.88-4.19,4.21-4.33,4.51,5.09-5.28,6.27,6.88-7.04,7.05-7.23,7.34-7.44,8.22。

實施例11(11)：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(4-嗎啉基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.51(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.19-2.54,2.83-3.05,3.14,3.51-3.77,3.89-4.19,4.21-4.32,4.57,5.10-5.28,6.31,6.87-6.99,7.04-7.23,7.34-7.46,8.21。

實施例11(12)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(4-硫代嗎啉基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.54(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.10-2.43,2.50-2.78,2.82-3.06,3.15,3.51-3.74,3.89-4.19,4.22-4.33,4.51,5.09-5.28,6.29,6.86-6.99,7.04-7.23,7.35-7.47,8.22。

實施例11(13)：6-胺基-9-[(3R)-1-{(2E)-4-[乙基(甲基)胺基]-2-丁烯醯基}-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.34(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.05-1.19,2.20-2.43,2.35,2.59,2.82-3.08,3.31,3.50-3.77,3.90-4.20,4.23-4.33,4.50,5.10-5.28,6.38,6.88-6.99,7.04-7.23,7.35-7.46,8.21。

實施例11(14)：6-胺基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.20-2.42,2.83-3.14,3.52-3.74,3.92-4.20,4.24-4.32,4.42-4.51,5.13-5.25,6.20-6.38,6.87-7.00,7.05-7.24,7.35-7.43,8.20-8.23。

實施例11(15)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(二乙基胺基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.01-1.06,2.51-2.58,3.25-3.27,4.44-4.59,4.81-4.86,5.04-5.09,5.36-5.46,6.07-6.13,6.91-7.00,7.07-7.15,7.17-7.23,7.36-7.44,8.24。

實施例11(16)：6-胺基-9-(1-{(2E)-4-[乙基(甲基)胺基]-2-丁烯醯基}-3-氮雜環丁基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.05-1.09,2.24,2.41-2.48,3.15-3.18,4.44-4.59,4.80-4.86,5.04-5.09,5.36-5.46,6.05-6.12,6.89-6.98,7.07-7.15,7.17-7.23,7.36-7.44,8.24。

實施例11(17)：2-{[(2E)-4-{3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-1-氮雜環丁基}-4-側氧基-2-丁烯-1-基](甲基)胺基}乙醯胺

TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.35,3.04,3.23-3.25,4.45-4.60,4.81-4.87,5.04-5.09,5.37-5.47,5.61,6.05-6.11,6.84-6.94,6.99,7.07-7.15,7.17-7.23,7.35-7.44,8.24。

實施例11(18)：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二乙基胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.52(氯仿：甲醇=9：1)； ¹H-NMR(CDCl₃)：δ 0.96-1.11,2.21-2.43,2.45-2.63,2.83-3.05,3.29,3.52-3.78,3.90-4.20,4.22-4.33,4.49,5.10-5.28,6.33,6.90-7.04,7.05-7.23,7.34-7.47,8.21。

實施例11(19)：6-胺基-9-[(3R)-1-{(2E)-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-2-丁烯醯基}-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.18(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.21-2.62,2.85-3.08,3.21-3.28,3.52-3.74,3.92-4.17,4.25-4.33,4.61-4.63,5.13-5.30,6.24-6.37,6.87-6.98,7.07-7.23,7.35-7.44,8.19-8.22。

實施例11(20)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(4-羥基-1-哌啶基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.30(二氯甲烷：甲醇：三乙胺=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.30-1.75,1.82-1.97,2.10-2.24,2.65-2.82,3.05-3.20,3.61-3.78,4.40-4.60,4.78-4.86,5.00-5.11,5.33-5.46,6.02-6.12,6.84-6.98,7.05-7.24,7.35-7.43,8.23。

實施例11(21)：6-胺基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.17-2.43,2.25,2.83-3.05,3.08,3.51-3.76,3.91- 4.20,4.22-4.33,4.50,5.10-5.18,6.29,6.88-7.01,7.09,7.10-7.20,7.33,7.42,8.23。

實施例11(22)：6-胺基-9-[(3S)-1-{(2E)-4-[乙基(甲基)胺基]-2-丁烯醯基}-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.00-1.14,2.18-2.32,2.32-2.53,2.82-3.06,3.10-3.23,3.50-3.77,3.86-4.09,4.09-4.35,4.37-4.58,5.06-5.32,6.20-6.41,6.87-7.03,7.03-7.25,7.31-7.50,8.14-8.30。

實施例11(23)：6-胺基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二乙基胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 0.97-1.11,2.19-2.46,2.47-2.65,2.85-3.05,3.21-3.35,3.50-3.76,3.89-4.09,4.09-4.33,4.40-4.55,5.10-5.28,6.21-6.43,6.88-7.05,7.05-7.24,7.34-7.48,8.17-8.27。

實施例11(24)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.20-2.42,2.83-3.14,3.52-3.74,3.92-4.20,4.24-4.32,4.42-4.51,5.13-5.25,6.20-6.38,6.87-7.00,7.05-7.24,7.35-7.43, 8.20-8.23。

實施例11(25)：6-胺基-9-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.75-1.97,2.00-2.16,2.20-2.26,2.83-3.00,3.02-3.10,3.38-3.62,3.69-3.82,3.98-4.08,4.50-4.60,6.19-6.31,6.82-6.96,7.04-7.22,7.35-7.43,8.23。

實施例11(26)：6-胺基-9-({(2S)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-2-吡咯啶基}甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.86-2.27,2.98-3.02,3.03-3.17,3.45-3.76,3.88-3.95,3.98-4.08,4.15-4.23,4.39-4.42,4.47-4.57,4.80-4.91,6.09-6.19,6.66-6.83,6.94-7.03,7.04-7.23,7.35-7.46,8.20-8.27。

實施例12：二甲胺基乙醛二亞硫酸鹽

於二甲胺基乙醛二乙基縮醛(2.00g)中添加水(1mL)與濃鹽酸(2.4mL)，於40℃下加熱3小時。於冰浴冷卻下添加二亞硫酸鈉(3.0M水溶液，3.6mL)、乙醇(10mL)，並於室溫下攪拌1小時30分鐘。過濾後進行濃縮。將所獲得之殘渣於60℃下進行減壓乾燥，獲得標題化合物(1.29g)。

實施例13：(3R)-3-{[6-(二苄基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

使用實施例1所製造之化合物(19g)，使用(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(10.5g)代替3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯，附加與實施例2相同之目的之操作，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(27.0g)。

TLC：Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=4：1)。

實施例14：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(3R)-吡咯啶-3-基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽

使用實施例13所製造之化合物(9.0g)，使用對苯氧基苯基硼酸(2.1g)，附加與實施例10相同之目的之操作，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(945mg)。

TLC：Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇：氨水=8：1：0.1)。

實施例15：二乙基(2-{[(3R)-3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}膦酸酯

於四氫呋喃(5mL)中添加1,1'-羰基二咪唑(0.827g)，於40℃下加熱。於該溶液中添加溶解於四氫呋喃(5mL)之磷酸二乙酯基乙酸(1.00g)。於40℃下攪拌30分鐘。於四氫呋喃(0.5mL)中添加實施例14所製造之化合物(50mg)、三乙胺(0.03mL)、上述製備之溶液(0.28mL)，並於室溫下攪拌1日。添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水清洗所獲得之有機層，並利用硫酸鈉加以乾燥後過濾並濃縮。減壓乾燥所獲得之殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(53mg)。

TLC：Rf 0.46(氯仿：甲醇：28%氨水=80：10：1)。

實施例16：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2Z)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

於實施例12所製造之化合物(53mg)中添加乙醇(0.9mL)及氯化鋰 (4.2mg)。於冰浴冷卻下添加氫氧化鉀(45%水溶液，0.056mL)，將實施例15所製造之化合物(25mg)溶解於水(0.25mL)中並添加。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。進而，將實施例15所製造之化合物(7.5mg)溶解於水(0.25mL)中並添加。於冰浴冷卻下攪拌2小時，其後於室溫下攪拌一日。利用乙酸乙酯萃取後，利用飽和食鹽水清洗有機層，進行減壓濃縮。利用薄層層析法(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=80：10：1)純化所獲得之殘渣，藉此獲得具有以下之物性值之標題化合物(7.7mg)。

TLC：Rf 0.43(氯仿：甲醇：氨水=80：10：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.14-2.45,2.81-3.03,3.43-3.68,3.80-4.06,4.06-4.28,4.42-4.62,5.11-5.29,5.97-6.24,7.03-7.25,8.17-8.28。

實施例17：4-({[6-(二苄基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯

使用實施例1所製造之化合物(45.5g)，使用4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(27.5g)代替3-胺基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯，附加與實施例2相同之目的之操作，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(68.3g)。

TLC：Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯=2：1)。

實施例18：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽

使用實施例17所製造之化合物，使用對苯氧基苯基硼酸(19g)，附加與實施例10相同之目的之操作，藉此獲得具有下述物性值之標題化合物(1.66g)。

TLC：Rf 0.10(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)。

實施例19：6-胺基-9-{[1-(2-丁炔醯基)-4-哌啶基]甲基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

[化31]

於實施例18所製造之化合物(100mg)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液中添加2-丁炔酸(34mg)與1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)(78mg)、1-羥基苯并***(HOBt)(62mg)、三乙胺(114μL)後，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，餾去溶劑。利用薄層層析法(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=90：10：1)純化殘渣，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(75mg)。

TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.21-1.45,1.71-1.83,1.99,2.18-2.36,2.59-2.72,2.99-3.94,4.34-4.61,7.05-7.24,7.36-7.43,8.24。

實施例19(1)~19(49)

使用實施例1所製造之化合物，使用(3R)-3-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯或相當於其替代品之胺衍生物，使用對苯氧基苯基硼酸或相當於其替代品之硼酸，附加與實施例9→實施例10→實施例19相同之目的之操作，藉此獲得以下實施例化合物。

實施例19(1)：6-胺基-9-[1-(2-丁炔醯基)-3-氮雜環丁基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.99,4.39-4.57,4.75-4.83,4.97-5.05,5.32-5.43,7.05-7.24,7.35-7.43,8.24。

實施例19(2)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.68(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.23-2.39,2.80-3.01,3.50-3.63,3.67-3.80,3.86-4.02,4.03-4.18,4.23-4.33,4.42-4.51,5.11-5.25,7.04-7.23,7.34-7.45,8.20-8.23。

實施例19(3)：6-胺基-9-[(3S)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.89-4.00,4.03-4.18,4.23-4.34,4.42-4.51,5.13-5.25,7.05-7.24,7.35-7.43,8.20-8.23。

實施例19(4)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(3R)-1-丙炔醯基-3-吡咯啶基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.25-2.43,2.82-3.01,3.05,3.52-3.66,3.73-3.85,3.92-4.04,4.07-4.23,4.31-4.40,4.48,5.17-5.27,7.06-7.23,7.34-7.47,8.23。

實施例19(5)：(2E)-4-{3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫- 9H-嘌呤-9-基]-1-氮雜環丁基}-4-側氧基-N-苯基-2-丁烯醯胺

TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.43-4.72,4.87-4.96,5.10-5.20,5.40-5.52,6.20,6.36,7.04-7.43,7.72,8.22,12.49。

實施例19(6)：(2E)-4-{3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-1-氮雜環丁基}-4-側氧基-2-丁烯醯胺

TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；¹H-NMR(DMSO)：δ 4.29-4.35,4.57-4.70,4.86-4.91,5.28-5.37,5.82,6.77-6.88,7.10-7.20,7.39-7.46,7.86,8.14。

實施例19(7)：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(1-丙炔醯基-4-哌啶基)甲基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.38(氯仿：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.26-1.50,1.74-1.88,2.19-2.38,2.69,3.09,3.10,3.91,4.41,4.49,4.56,7.05-7.23,7.35-7.44,8.25。

實施例19(8)：(2E)-4-{(3R)-3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-1-吡咯啶基}-4-側氧基-2-丁烯醯胺

TLC：Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.23-2.47,2.81-3.02,3.45-3.82,3.99-4.23,4.35-4.53,5.16-5.31,5.50-5.65,5.84-6.00,6.97-7.30,7.34-7.43,8.19-8.22。

實施例19(9)：6-胺基-9-[1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

[化33]

實施例19(10)：乙基(2E)-4-{3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-1-氮雜環丁基}-4-側氧基-2-丁烯酸酯

TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.30-1.35,4.22-4.30,4.48-4.68,4.84-4.90,5.12-5.17,5.40-5.50,6.86-7.06,7.07-7.16,7.18-7.23,7.35-7.44,8.24。

實施例19(11)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-苯氧基-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.38-4.60,4.68-4.79,4.80-4.89,4.99-5.11,5.32-5.46,6.24-6.34,6.87-7.43,8.22。

實施例19(12)：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-羥基-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.82-1.90,4.35-4.41,4.43-4.62,4.79-4.87,5.03-5.12,5.36-5.47,6.19-6.26,6.98-7.23,7.35-7.44,8.23。

實施例19(13)：6-胺基-9-{1-[(2E)-2,4-戊二烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.42-4.67,4.80-4.90,5.02-5.13,5.33-5.50,5.61,6.02,6.39-6.55,7.04-7.27,7.32-7.48,8.24。

實施例19(14)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(環己氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.22-2.46,1.48-1.70,1.72-1.88,1.94-2.05,2.22-2.40,2.80-3.01,3.51-3.62,3.68-3.80,3.87-4.00,4.02-4.18,4.22-4.37,4.42-4.55,5.11-5.24,6.98-7.05,7.29-7.36,8.19-8.23。

實施例19(15)：6-胺基-9-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

實施例19(16)：6-胺基-9-{[(2S)-1-(2-丁烯醯基)-2-吡咯啶基]甲基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.75,3.80-2.27,3.58-3.73,3.94-4.04,4.06-4.19,4.39-4.55,4.66-4.82,7.03-7.22,7.35-7.46,8.22-8.24。

實施例19(17)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.51,5.13-5.25,6.93-7.00,7.05-7.09,7.10-7.20,7.26-7.35,7.38-7.44,8.20-8.24。

實施例19(18)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.51-3.62,3.68-3.80,3.88-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.40-4.55,5.13-5.25,6.77-6.93,7.12-7.20,7.28-7.44,8.20-8.25。

實施例19(19)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3,5-二氟苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.52-3.63,3.68-3.80,3.88-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.54,5.13-5.25,6.53-6.66,7.17-7.27,7.41-7.48,8.21-8.26。

實施例19(20)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(3-氟-4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.00,3.52-3.63,3.68-3.80,3.88-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.46-4.57,5.13-5.25,7.02-7.21,7.29-7.42,8.21-8.26。

實施例19(21)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.54,5.12-5.25,6.99-7.16,7.35-7.41,8.20-8.24。

實施例19(22)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.02,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.54,5.12-5.25,7.00-7.06,7.09-7.17,7.30-7.43,8.20-8.24。

實施例19(23)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.51,5.13-5.25,6.84-6.92,6.99-7.03,7.07-7.15,7.24-7.31,7.36-7.41,8.20-8.24。

實施例19(24)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.22-2.42,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.55,5.13-5.25,6.95-7.02,7.04-7.16,7.17-7.23,7.33-7.41,8.20-8.24。

實施例19(25)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.22-2.42,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.55,5.13-5.25,7.12-7.20,7.22-7.28,7.35-7.38,7.40-7.57,8.20-8.24。

實施例19(26)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.23(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69- 3.80,3.83,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.41-4.55,5.13-5.25,6.89-6.97,7.00-7.08,7.30-7.38,8.19-8.23。

實施例19(27)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.47-3.62,3.69-3.83,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.41-4.55,5.13-5.25,6.62-6.69,6.71-6.78,7.10-7.19,7.24-7.35,7.36-7.42,6.89-6.97,7.00-7.08,7.30-7.38,8.20-8.24。

實施例19(28)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-異丙基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.20-1.34,1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.47-3.63,3.69-3.79,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.46-4.57,5.13-5.25,6.98-7.03,7.06-7.15,7.21-7.30,7.33-7.41,8.20-8.24。

實施例19(29)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3-異丙基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.20-1.28,1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.47-3.63,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.46-4.57,5.13-5.25,6.84-6.90,6.98,7.04-7.16,7.27-7.41,8.20-8.24。

實施例19(30)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(2-異丙基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.20-1.27,1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.16-3.30,3.47-3.63,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.46-4.56, 5.13-5.25,6.93-7.00,7.01-7.08,7.17-7.24,7.32-7.41,8.20-8.24。

實施例19(31)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24,2.24-2.40,2.81-3.01,3.47-3.63,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.44-4.55,5.13-5.25,6.98-7.05,7.10-7.18,7.20-7.40,8.20-8.24。

實施例19(32)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.82-3.01,3.47-3.63,3.69-3.81,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.48-4.60,5.14-5.26,6.85-6.92,6.95-7.01,7.05-7.14,7.22-7.29,8.23-8.27。

實施例19(33)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.82-3.01,3.47-3.63,3.69-3.81,3.87,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.48-4.60,5.14-5.27,6.81-6.86,6.97-7.01,7.06-7.16,7.37-7.40,8.23-8.27。

實施例19(34)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.82-3.01,3.47-3.63,3.69-3.81,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.48-4.60,5.14-5.27,6.90-6.97,7.00-7.04,7.05-7.18,7.32-7.41,8.23-8.26。

實施例19(35)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3,4- 二氯苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.50-3.63,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.44-4.55,5.14-5.27,6.92-6.98,7.12-7.22,7.40-7.49,8.21-8.26。

實施例19(36)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-哌啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.55-1.80,1.84-2.11,2.55-2.76,3.07-3.21,3.63-3.74,4.06-4.17,4.38-4.59,4.60-4.74,7.04-7.23,7.33-7.44,8.20-8.24。

實施例19(37)：6-胺基-7-[4-(苄氧基)苯基]-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.22(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.50-3.62,3.68-3.79,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.40-4.50,5.08-5.27,7.07-7.16,7.32-7.46,8.18-8.25。

實施例19(38)：6-胺基-7-[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧基)苯基]-9-[1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯：甲醇：氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.80-3.01,3.47-3.62,3.69-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.40-4.51,5.12-5.25,6.01,6.53-6.59,6.60-6.63,6.79-6.83,7.04-7.13,7.32-7.40,8.20-8.23。

實施例19(39)：6-胺基-7-(4-苯胺基苯基)-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.66(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.23-2.40,2.80-3.01,3.50-3.62,3.68- 3.80,3.87-4.00,4.02-4.19,4.23-4.34,4.46-4.60,5.12-5.25,6.02,7.00-7.18,7.22-7.40,8.18-8.22。

實施例19(40)：6-胺基-7-(4-苯甲醯基苯基)-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.41,2.81-3.01,3.52-3.63,3.68-3.81,3.88-4.01,4.03-4.20,4.25-4.36,4.55-4.65,5.17-5.29,7.49-7.68,7.81-7.86,7.97-8.03,8.25-8.29。

實施例19(41)：6-胺基-7-(4-苄基苯基)-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.02,2.23-2.39,2.80-3.00,3.50-3.61,3.67-3.79,3.87-4.00,4.02-4.18,4.23-4.32,4.44-4.52,5.12-5.24,7.18-7.42,8.19-8.23。

實施例19(42)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(苯氧基甲基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.25-2.40,2.82-3.01,3.51-3.63,3.69-3.80,3.88-4.01,4.05-4.19,4.25-4.34,4.45-4.54,5.11-5.27,6.95-7.05,7.28-7.37,7.43-7.51,7.60-7.66,8.22-8.27。

實施例19(43)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.46,2.81-3.01,3.50-3.62,3.68-3.80,3.87-4.01,4.03-4.19,4.23-4.34,4.52-4.62,5.14-5.27,6.73-6.78,6.93-6.98,7.23-7.32,7.40-7.46,7.60-7.67,8.21-8.25。

實施例19(44)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.52-3.63,3.68-3.80,3.87-4.01,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.54,5.14-5.27,6.84-6.95,6.99-7.12,7.34-7.41,8.20-8.24。

實施例19(45)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.23,2.24-2.39,2.81-3.01,3.52-3.62,3.68-3.80,3.85,3.87-4.01,4.03-4.19,4.23-4.34,4.42-4.54,5.14-5.26,6.80-6.84,6.85-6.93,7.01-7.09,7.31-7.39,8.20-8.24。

實施例19(46)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.48-3.63,3.68-3.80,3.87-4.01,4.03-4.19,4.23-4.34,4.44-4.56,5.14-5.26,6.57-6.63,6.70-6.78,7.03-7.14,7.37-7.43,8.20-8.24。

實施例19(47)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.48-3.62,3.68-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.48-4.59,5.14-5.25,6.80-6.84,6.89,7.04-7.17,7.32-7.40,8.20-8.24。

實施例19(48)：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.24-2.40,2.81-3.01,3.52-3.64,3.70-3.80,3.87-4.00,4.03-4.19,4.23-4.34,4.48-4.59,5.14-5.25,6.82-6.88,6.98,7.06-7.15,7.33-7.42,8.20-8.24。

實施例19(49)：6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-3-氯-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 2.23-2.31,2.32-2.40,2.54-2.60,2.86-2.97,3.47-3.65,2.81-3.01,3.52-3.64,3.84-3.88,3.93-4.01,4.08-4.14,4.20-4.25,4.40-4.54,5.15-5.24,6.20-6.31,7.07-7.17,7.18-7.22,7.35-7.44,8.20-8.24。

實施例20：6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(1H-苯并***-1-基氧基)-2-丁烯醯基]-3-氮雜環丁基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

於實施例7所製造之化合物(1.0g)之二甲基甲醯胺(22mL)溶液中添加4-溴丁烯酸(0.44g)與1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.86g)、HOBt(0.68g)、三乙胺(1.3mL)後，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，餾去溶劑。利用矽膠管柱層析法純化殘渣，獲得具有下述物性值之標題化合物(0.43g)。

TLC：Rf 0.56(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=9：1：0.1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 4.43-4.63,4.79-4.88,4.99-5.05,5.22-5.24,5.35-5.45,6.26-6.34,7.01-7.23,7.36-7.44,7.51-7.62,8.22。

實施例21：6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮

將實施例19(40)所製造之化合物(30mg)之甲醇(1mL)溶液冷卻至0℃，添加硼氫化鈉(2.4mg)，並攪拌30分鐘。將反應混合物利用乙酸乙酯稀釋後，利用水、飽和食鹽水清洗。將有機層利用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=10：1)純化所獲得之殘渣，藉此獲得具有以下物性值之標題化合物(28mg)。

TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；¹H-NMR(CDCl₃)：δ 1.94-2.03,2.23-2.39,2.57,2.80-3.00,3.50-3.61,3.67-3.79,3.87-4.00,4.02-4.18,4.23-4.32,4.45-4.54,5.12-5.24,5.91,7.27-7.43,7.56-7.62,8.20-8.23。

[藥理實驗例] 生物學性實施例1：Btk抑制活性及對Btk之選擇性之測定(in vitro(體外)試驗)

Btk酶抑制活性之測定係使用包含以下試劑(Tyr-1肽、Thy-1磷酸-肽、5×激酶緩衝液、ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)、顯色試劑B、顯色緩衝液、及反應停止試劑)之Z'-LYTE^TM激酶檢測試劑盒(Assay Kit)-Tyr1肽(Invitrogen公司)及Btk(Invitrogen公司)，依據隨附之說明書而實施。

分別添加5μL/孔之被試驗化合物稀釋於二甲基亞碸(DMSO，dimethyl sulfoxide)中之溶液或DMSO，及10μL/孔之基質/酶混合溶液至96-孔分析盤(Assay Plate)中，並於30℃下反應20分鐘。基質/酶混合溶液係於激酶緩衝液(DL-二硫蘇糖醇(DTT(Dithiothreitol)，2.7mM)、1.33×激酶緩衝液)中稀釋以使Tyr-1肽之最終濃度成為4μM，及Btk之最終濃度成為5nM而製成。繼而，以5μL/孔添加三磷酸腺苷(ATP；最終濃度為36μM)，並於30℃下反應1小時。反應結束後，添加將顯色試劑B利用顯色緩衝液稀釋成128倍之顯色溶液10μL，進而於30℃下反應1小時。其後，添加反應停止液10μL，並停止酶反應。使用螢光分析儀Fusion Universal Microplate Analyzer(PerkinElmer公司)，測定各孔445nm及520nm之螢光強度。磷酸化之比率係依據試劑盒之隨附說明書，藉由445nm(香豆素顯色)相對於520nm(螢光素顯色)下之顯色比率而決定。

被試驗化合物之抑制率(%)係使用以下之式算出：[數1]磷酸化抑制率(%)=1-{(A_C-A_X)/(A_C-A_B)}×100

A_X：添加被試驗化合物時之磷酸化率

A_B：不添加ATP時(空白)之磷酸化率

A_C：僅添加DMSO時(對照)之磷酸化率

被試驗化合物之50%抑制率之值(IC50值)係根據基於被試驗化合物之各濃度下之抑制率之抑制曲線而算出。

其他激酶(例如Lck、Fyn、LynA(均為Invitrogen公司)之抑制活性之測定係使用各種激酶代替Btk，以與上述方法相同之方式進行。

其結果，本發明化合物之IC50值例如關於實施例8、實施例11(3)、實施例8(14)、實施例19(2)、及實施例19(40)之化合物，分別為0.004μM、0.014μM、0.004μM、0.007μM、及0.011μM。

又，本發明化合物之其他激酶，尤其是對於Lck、Fyn、LynA之Btk之選擇性抑制活性係根據各種激酶之IC50值之比而算出，如以下表1所示。

其結果，可知本發明化合物不僅具有Btk抑制活性，亦具有對其他激酶之Btk之選擇性抑制活性。

生物學性實施例2：使用人類PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell，外周血單個核細胞)之B細胞活化或T細胞活化之測定

將10mmol/L之被試驗化合物之DMSO溶液分別注入96孔盤(Nunc 公司)中，進而利用DMSO製備5倍公比之稀釋系列。利用RPMI1640培養基(含有10% HI-FBS、1%青黴素(Penicillin))進而稀釋10倍，製成100倍濃度之被試驗化合物稀釋溶液。將人類末梢血液單核細胞(PBMC)以成為2×10⁶細胞數/mL之密度之方式利用培養基稀釋。於放入100倍濃度之被試驗化合物稀釋溶液、或溶劑(10% DMSO)4μL之96孔盤中添加細胞懸浮液396μL，並於37℃、5% CO₂下培養10分鐘。於96孔盤中添加抗IgM(Immunoglobulin M，免疫球蛋白)抗體(Southern Biotech公司)/IL-4(R&D Systems公司)溶液、或抗CD3/CD28抗體顆粒液(Invitrogen公司)10μL，並於此添加上述調整之細胞懸浮液90μL(最終濃度：抗IgM抗體為1μg/mL，IL-4為3ng/mL、抗CD3/CD28抗體顆粒為2×10⁶顆粒/mL)。於非刺激試樣之孔中添加培養基10μL代替該等刺激物質，並再次於37℃、5% CO₂下靜置。T細胞活化評價係培養16小時，B細胞活化評價係培養22小時。添加Cytofix Buffer(BD Biosciences公司)100μL，於37℃下靜置15分鐘，以1500rpm進行離心10分鐘後，去除上清液。添加-20℃之Perm buffer II(BD Biosciences公司)200μL，並於冰上靜置30分鐘，以1500rpm進行離心10分鐘後，去除上清液。添加Stain Buffer(BD Biosciences公司)0.5mL，以1500rpm進行離心10分鐘。添加抗體之混合液100μL，並於遮光下、冰上培養30分鐘。抗體係將PerCP標記抗CD3抗體(BD Biosciences公司)、AF488標記抗CD20抗體(BD Biosciences公司)與PE標記抗CD69抗體(BD Biosciences公司)混合為1：1：1者利用Stain Buffer稀釋10倍而使用。添加Stain Buffer 0.4mL，去除上清液。添加Stain Buffer 0.3mL，懸浮細胞沈渣，作為FACS測定用樣品。FACS解析係使用BD FACSCalibur(BD Biosciences公司)、及資料解析軟體CELLQuest Version 3.3(BD Biosciences公司)。測定CD20陽性CD3陰性細胞(B細胞)或CD3陽性CD20陰性細胞(T細胞)之CD69陽性訊號(平均螢光強度)。減去非刺激試樣之值後，計算相對於刺激對照試樣之值之抑制率。使用Prism(ver 5.01J，GraphPad Software)將抑制率繪製為圖表，算出IC50值。

其結果，本發明化合物之B細胞中之CD69陽性訊號之IC50值在例如實施例8、實施例11(3)、實施例8(14)、及實施例19(2)之化合物中分別為0.021μM、0.032μM、0.023μM、及0.061μM。另一方面，本發明化合物之T細胞中之CD69陽性訊號之IC50值在上述化合物中均>10μM。因此，可知本發明化合物具有選擇性地抑制B細胞之活化之作用。

生物學性實施例3：小鼠及人類肝臟微粒體中之穩定性評價

(1)被試驗化合物溶液之製備

利用50%乙腈水溶液(195μL)稀釋被試驗化合物(10mmol/L DMSO溶液，5μL)，製作0.25mmol/L溶液。

(2)反應0分鐘之試樣製備

於預先加熱至37℃之反應用容器中添加0.5mg/mL小鼠及人類肝微粒體(Xenotech公司)及含有NADPH-Co-factor(BD Biosciences公司)之.0.1mol/L磷酸緩衝液(pH值為7.4)245μL，預培養5分鐘後，添加先前之被試驗化合物溶液(5μL)，開始反應。開始不久後收取20μL，添加至包含內部標準物質(Warfarin，華法林)之乙腈180μL中，停止反應。於附有除蛋白質用過濾器之盤上攪拌該溶液20μL與50%乙腈水溶液180μL後，進行抽氣過濾，將濾液製成標準試樣。

(3)反應15分鐘之試樣製備

將先前之反應溶液於37℃下培養15分鐘後，添加20μL至冷乙腈(包含內部標準物質華法林)180μL中，停止反應。於附有除蛋白質用過濾器之盤上攪拌該20μL與50%乙腈水溶液180μL後，進行抽氣過濾，將濾液製成標準試樣。

(4)評價方法及結果

殘餘率(%)係將試樣溶液1μL注入LC-MS/MS，將反應試樣之波峰面積比(被試驗化合物之波峰面積/內部標準物質之面積)除以標準試樣之波峰面積比之值乘以100倍而算出。

作為被試驗化合物，係使用本發明化合物、及作為比較化合物之具有吡唑嘧啶骨架之專利文獻1記載之實施例化合物之1-{(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}-2-丙烯-1-酮(比較化合物A)、及1-{3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯啶基}-2-丙炔-1-酮(比較化合物B)。被試驗化合物在小鼠及人類肝微粒體中之殘餘率(%)係如以下表2所示。

其結果，可知本發明化合物相對於比較化合物，在小鼠及人類肝微粒體中極為穩定。

生物學性實施例4：藥物代謝酶之抑制活性測定(人類CYP2C8及人類CYP2C19抑制作用) [實驗方法]

反應係於96孔盤上進行。陽性對照物質(CYP2C8：酮康唑(Ketoconazole)，CYP2C19：反苯環丙胺(Tranylcypromine))係準備利用DMSO調整為最終濃度之300倍之濃度(CYP2C8：0.6及6mmol/L、CYP2C19：0.9及9mmol/L)，利用含有2.7%之乙腈之純化水稀釋75倍之溶液(CYP2C8：8及80μmol/L，CYP2C19：12及120μmol/L)。被試驗化合物利用DMSO製備為0.3及3mol/L後，利用含有2.7%乙腈之純化水稀釋75倍，製備為4及40μmol/L。繼而，製備添加磷酸鉀緩衝液(pH值為7.4)、氯化鎂(5mol/L)、基質(CYP2C8：二苄基螢光素1μmol/L，CYP2C19：3-氰基-7-乙氧基香豆素25μmol/L)及大腸菌表現系肝臟微粒體之CYP2C8(Cypex，10pmol/L)、CYP2C19(Cypex、3pmol/L)之反應混合液(數值為最終濃度)。將該反應混合液100μL與上述所準備之被試驗化合物及陽性對照物質溶液分別注入50μL於各孔中，並於37℃下預培養10分鐘。於此添加NADPH溶液(最終濃度為1mmol/L)50μL，開始反應，於37℃下進行培養30分鐘。於NADPH添加不久後及培養30分鐘後測定螢光強度(CYP2C8之激發波長為485nm，螢光波長為538nm，CYP2C19之激發波長為409nm，螢光波長為460nm)。抑制率係設為與添加DMSO代替被試驗化合物溶液進行反應之對照相比時之螢光強度之減少率(抑制率)，藉由下式算出。

抑制率(%)=100-{(被試驗化合物之反應後之螢光強度-被試驗化合物之反應前之螢光強度)/(對照之反應後之螢光強度-對照之反應前之螢光強度)×100}

IC50值係將1μmol/L下抑制率為50%以上時設為<1μM，將10μmol/L下抑制率為50%以下之情形設為>10μM，對於其間(1μmol/L下為50%以下且10μmol/L下為50%以上之情形)係藉由下式算出。

IC50=(50-b)/a

其中，將a、b設為通過1μmol/L之濃度與抑制率及10μmol/L之濃度與抑制率兩點之線形回歸直線y=ax+b之斜率與截距。

利用上述之測定方法測定比較化合物及本發明化合物之IC50值。

其結果，比較化合物A及比較化合物B中，CYP2C8之IC50值分別為4.7μM、6.9μM，又，CYP2C19之IC50值分別為5.6μM、8.1μM。另一方面，本發明化合物中，例如實施例8、實施例11(3)、實施例8(14)、及實施例19(2)之化合物中，CYP2C8及CYP2C19之IC50值均>10μM。因此，可知本發明化合物與比較化合物相比，CYP抑制作用較低。

生物學之實驗例5：培養人類肝癌細胞中之線粒體膜電位降低作用及細胞毒性之測定

已知線粒體功能損傷容易對腎臟及心臟等保持好氧平衡之組織或肝臟等暴露於高濃度之藥物中，進行藥物代謝之組織產生影響(Drug Discovery Today(今日藥物開發)12(17-18)，777-785，2007)。由藥物產生之線粒體膜電位之降低.消失係由電子傳遞系統之直接抑制、關於向ATP合成酶之電子傳遞之脫共軛、或線粒體膜通透性轉換孔之開口引起。因此，肝細胞之線粒體膜電位之測定可成為肝毒性之參數。

將人類肝細胞以30,000細胞/孔之細胞密度播種至經膠原塗覆之96孔盤上，於37℃、5% CO₂-95%空氣之培養器中培養一晚。將培養之細胞利用5,5',6,6'-四氫-1,1',3,3'-四甲基-苯并咪唑酮羰基菁碘化物(JC-1)染色1小時，其後處理被試驗化合物。被試驗化合物溶解於DMSO後，利用作為培養液之Hepatocyte Culture Medium(HCM，肝細胞培養基)稀釋並添加於細胞中。將被試驗化合物之處理濃度設為0、6.25、12.5、25、50、100、200及400μmol/L。被試驗化合物暴露24小時後，利用SpectraMax plate reader(Molecular Device公司)測定激發波長為485nm、螢光波長為538nm，及激發波長為544nm、螢光波長為590nm之螢光。膜電位係利用544nm/590nm下之測定值與485nm/538nm下之測定值之比而算出。其後，使用Celltiter Glo luminescent assay kit(發光檢測試劑盒)(Promega公司)測定細胞中之ATP濃度，評價被試驗化合物之細胞毒性作用。測定試劑盒之檢測緩衝液使細胞溶解，以螢光素(Luciferin)-螢光酶(Luciferase)活性為指標，測定細自胞釋放之ATP濃度。發光係藉由SpectraMax plate reader而測定。被試驗化合物之線粒體膜電位降低作用及細胞毒性作用分別由線粒體膜電位及使ATP濃度降低50%之濃度(IC50值)而表示。被試驗化合物之線粒體膜電位降低作用及細胞毒性作用如以下表3所示。

其結果，可知本發明化合物之任一者之兩個作用之IC50值均低於比較化合物。

[製劑例] 製劑例1

藉由常法混合以下各成分後，利用除塵過濾器過濾，以每5ml填充至安瓿，利用高壓釜(Autoclave)加熱殺菌，獲得1個安瓿中含有20mg活性成分之安瓿1萬個。

製劑例2

藉由常法混合以下各成分後進行打錠，獲得一錠中含有10mg活性成分之錠劑1萬錠。

[產業上之可利用性]

本發明化合物係一種除具有Btk之選擇性抑制活性外，代謝穩定性亦優異，可避免肝毒性等之化合物，故而用作安全性優異之B細胞或肥胖細胞參與之疾病之治療劑。

Claims

一種化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽，該化合物係通式(I)所示： (式中，L表示-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NH-、-C(O)-、-CH₂-O-、-O-CH₂-、-CH₂-、或-CH(OH)-；R¹表示鹵素原子、C1~4烷基、C1~4烷氧基、C1~4鹵代烷基、或C1~4鹵代烷氧基；環1表示可經各自獨立選自由鹵素原子、C1~4烷基、C1~4烷氧基、腈基、C1~4鹵代烷基及C1~4鹵代烷氧基所組成之群中之1~5個取代基取代之苯、環己烷、或吡啶環，其中，於環1上之取代基為2個以上時，該取代基亦可與該等所鍵結之構成環1之原子一併形成4~7員環狀基；環2表示可經1~3個-K-R²取代之4~6員之含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1~5個雜原子之含氮飽和雜環；K表示C(O)(其中，左側之結合鍵係與環2鍵結)；R²表示可經各自獨立選自由NR³R⁴、鹵素原子、CONR⁵R⁶、CO₂R⁷及OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C1~4烷基、C2~4烯基、或C2~4炔基；R³及R⁴分別獨立表示氫原子、或可經OR⁹或CONR¹⁰R¹¹取代之 C1~4烷基；R³及R⁴亦可與所鍵結之氮原子一併形成可經側氧基或羥基取代之4~7員之含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1~5個雜原子之含氮飽和雜環；R⁵及R⁶分別獨立表示氫原子、C1~4烷基、或苯基；R⁷表示氫原子、或C1~4烷基；R⁸表示氫原子、C1~4烷基、苯基、或苯并***基；R⁹表示氫原子、或C1~4烷基；R¹⁰及R¹¹分別獨立表示氫原子、或C1~4烷基；n表示0~4之整數；m表示0~2之整數；於n為2以上時，R¹可相同亦可不同)。
如請求項1之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽，其中R²為可經各自獨立選自由NR³R⁴、鹵素原子、CONR⁵R⁶、CO₂R⁷及OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C2~4烯基或C2~4炔基。
如請求項1之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽，其中該4~6員含氮飽和雜環為吖丁啶、吡咯啶、或哌啶環。
如請求項1之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽，其係通式(I-1)所示： (式中，環1-1表示可經各自獨立選自由鹵素原子、C1~4烷基、C1~4烷氧基、腈基、及CF₃所組成之群中之1~5個取代基取代的苯、環己烷、或吡啶環，環2-1表示可經1~3個-K-R²取代之4~6員之含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1~5個雜原子之含氮飽和雜環，其他符號表示與上述相同之意思)。
如請求項4之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽，其中R²為可經各自獨立選自由NR³R⁴、鹵素原子、CONR⁵R⁶、CO₂R⁷及OR⁸所組成之群中之1~5個取代基取代的C2~4烯基或C2~4炔基。
如請求項1之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽，其中該化合物為：9-(1-丙烯醯基-3-氮雜環丁基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-胺基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、9-[(1-丙烯醯基-4-哌啶基)甲基]-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-胺基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-胺基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、6-胺基-9-[1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮、或6-胺基-9-{1-[(2E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯基]-3-吡咯啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
一種醫藥組合物，其係含有如請求項1之通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽而成。
如請求項7之醫藥組合物，其為布魯東氏酪胺酸激酶(Btk)抑制劑。
如請求項8之醫藥組合物，其為非霍奇金淋巴瘤之治療劑。
如請求項7之醫藥組合物，其為B細胞活化抑制劑。
一種如請求項1之通式(I)所示之化合物、其光學異構物或該等之混合物、或其鹽之用途，其係用以製造治療布魯東氏酪胺酸激酶(Btk)相關疾病之醫藥組合物，其中該布魯東氏酪胺酸激酶(Btk)相關疾病為非霍奇金淋巴瘤。