JP6145451B2 - 新規なピロロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
式中、
R1は、水素、ヒドロキシで任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、フェニル[ハロゲン、SF5、NR6R7、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキル(ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている)、またはC3〜C6シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C6アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)で任意に置換されている]であるか、あるいは
R5は、N、SおよびOから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を含む、4〜14員の単環式または二環式ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系であり[この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)、またはC1〜C6アルキル(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている]、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になってピペリドン環を形成し[この環は、環化したフェニル環を任意に含んでおり、そのような環はいずれも、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルで任意に置換されている(これらの置換基の各々は、ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されていてもよい)]、
R6およびR7は、水素またはC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員の飽和アザシクロアルカン環(ハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルキルで任意に置換されている)を形成し、
Xは、O、S(O)n(nは0、1もしくは2である)、または
(qは2もしくは3である)であり、R10は存在しない、
あるいは、XはCHまたはNであり、R10は、水素、ヒドロキシ、−NR6R7、−CO−R11、−S(O)p−R12(pは1もしくは2である)であり、
R11は、C1〜C6アルキル(ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシもしくはC1〜C6アルコキシカルボニルオキシで任意に置換されている)、またはNR6R7であり、
R12は、C1〜C6アルキルまたはNR6R7である。
(qは2もしくは3である)であり、R10は存在せず;
残りの可変基(variable)は上記で定義した通りである、
上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(qは2もしくは3である)であり、R10は存在せず;残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
2.R1は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
3.R2およびR3は、独立して水素またはフルオロである。
4.R1はメチルまたはヒドロキシメチルであり、R2およびR3は独立して、水素またはフルオロである。
5.R4は、水素である。
6.R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]である。
7.R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンであり、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン環の6位において、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている。
8.R5は、フェニル[−NR6R7、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]である。
9.R5は、フェニル[−NR6R7、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)で置換されている]である。
10.R5は、フェニル[ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(フルオロもしくはヒドロキシで任意に置換されている)で置換されている]である。
11.R5は、N、SおよびOから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を含む、4員、5員、6員または7員の単環式複素環あるいは7員、8員、9員、10員、11員または12員の二環式複素環であり、環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)、またはC1〜C6アルキル(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている。
12.R5は、N、SおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む、4員、5員、6員または7員の単環式複素環であり、環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)、またはC1〜C6アルキル(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている。
13.R5は、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルで置換されているアゼチジンである。
14.XはOであり、R10は存在しないか、またはXはNであり、R10はHもしくはCO−R11である。
15.XはOであり、R10は存在しないか、またはXはNであり、R10はCO−R11である。
16.XはOであり、R10は存在しない。
17.XはNであり、R10はCO−R11である。
18.R11はNR6R7であり、R6およびR7は、水素またはC1〜C6アルキルから独立して選択される。
19.R11はNR6R7であり、R6およびR7はC1〜C6アルキルから独立して選択される。
20.R11はNR6R7であり、R6およびR7はC1〜C3アルキルから独立して選択される。
21.R11はNR6R7であり、R6およびR7はメチルである。
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4−(4−{4−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド、
酢酸2−(4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル、
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アクチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
N−(3−{6−[1−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−シクロプロピル−ベンズアミド、
N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、
酢酸2−[4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル、
N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−tert−ブチル−N−(3−{6−[1−(2−フルオロ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−ジメチルスルファモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(6−tert−ブチル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{2−ヒドロキシメチル−3−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−[4−(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)−アゼチジン−1−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、および
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
から選択される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および/または
e)吸収剤(absorbent)、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明の薬剤、すなわち式(I)の定義による化合物は、都合のよい中間体IIIを与える保護ボロン酸エステルIIと対応するアリールハライドI’とのSuzukiカップリングを含む、反応順序(以下に示す)により調製することができる。以下の反応スキーム1に示す通り、例えば、メタノール中などの希塩酸によるIIIの脱保護、および溶媒の非存在下または存在下における、例えば適切なアシル化剤(例えば、無置換または置換の無水酢酸(acetanhydride))によるIVのアシル化に続いて、ボロン酸エステルVIとのさらなるSuzukiカップリング、およびVIIのアシル化(任意に、脱保護工程が続く)であり、XはNを意味し、基PGは、例えばtert−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を指し、この保護基は例えば、メタノール中などの希塩酸により容易に除去することができる。
実験項
略語:
AcOH 酢酸
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:エチル−ジイソプロピル−アミン、ヒューニッヒ塩基、DIEA
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP:ジメチル−ピリジン−4−イル−アミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチルエステル
EtOH:エタノール
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
hrs:時間
LDA:リチウムジイソプロピアミド(diisopropyamide)
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH4OH:アンモニア水素(ammonia hydrogen)溶液25%
Pd/C:炭素上パラジウム
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
rt:保持時間
r.t.室温
Xantphos:4,5−ビス−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンテン
mircomass ZQ MS検出器およびWaters X bridge C18−ODB(5μm)30×150mmカラムを装備したWatersの分取クロマトグラフィー装置。ピーク検出は波長210nmで報告する。
溶媒B:ギ酸0.04%を含有するアセトニトリル
流速50ml/分
グラジエント:時間[分] 溶媒A[%] 溶媒B[%]
0 85 15
1 85 15
10 10 80
11 0 100
13.5 0 100
ダイオードアレー検出器、Waters SQD Single Stage Quadrupole質量分析計およびWaters Acquity HSS T3(1.8μm)2.1x50mmカラムを装備したWaters Acquity UPLC装置。ピーク検出は、波長210〜315nmの全スキャンで報告する。カラム温度50C。
溶媒B:ギ酸0.04%を含有するアセトニトリル
流速1.2ml/分
グラジエント:時間[分] 溶媒A[%] 溶媒B[%]
0 98 2
1.40 2 98
2.15 2 98
2.19 98 2
2.20 98 2
質量範囲:ESI+/−:120〜1200m/z
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−フルオロ−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、中間体1
MS(ESI):335[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.64(br s, 1H), 8.56(s, 1H), 6.59(s, 2H), 4.08(br s, 2H), 3.57(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.45(s, 9H).
(2)4−クロロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、中間体2
MS(ESI):235[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.70(br s, 2H), 8.56(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.55(br s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.80(m, 2H).
(3)4−(4−クロロ−6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、中間体3
MS(ESI):306[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.65(s, 1H), 8.55(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.57(m, 2H).
(4)2−(フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロロン、中間体4
MS(ESI):281[M]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.79(d, 1H), 7.55(d, 1H), 2.48(s, 3H), 1.31(s, 12H).
(5)5−フルオロ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン、中間体5
MS(ESI):252[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 6.52(m, 2H), 5.11(br s, 2NH), 2.19(s, 3H), 1.29(s, 12H).
(6)4−[4−(3−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、中間体6
MS(ESI):395[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 11.80(br s, 1H), 8.87(s, 1H), 6.70(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.48(br s, 1H), 6.38(br s, 1H), 4.05(br s, 2H), 3.90(br s, 2NH), 3.55(m, 2H), 2.90(s, 6H), 2.65(m, 2H), 2.10(s, 3H).
(7)4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−フルオロ−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):557[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.43(d, 2H), 7.23(m, 1H), 6.59(br s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.54(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.26(m, 2H).
4−(4−{3−[(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.01分、MS(ESI):569[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.14分、MS(ESI):573[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−イソプロピル−メチル−アミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.05分、MS(ESI):570[M+H]+
3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド
LC/MS(方法1):rt:0.95分、MS(ESI):552[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:0.88分、MS(ESI):571[M+H]+
4−{4−[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−ピペリジン−1−イル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.07分、MS(ESI):582[M+H]+
4−{4−[5−フルオロ−3−(イソプロペニル−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.04分、MS(ESI):539[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.08分、MS(ESI):607[M+H]+
4−{4−[5−フルオロ−3−(4−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.04分、MS(ESI):557[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−ペンタフルオロチオ−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.07分、MS(ESI):625[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.04分、MS(ESI):585[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:0.98分、MS(ESI):571[M+H]+
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチル−カルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド
LC/MS(方法1):rt:0.85分、MS(ESI):553[M+H]+
4−{4−[3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):542[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.41(br s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.77(d, 2H), 6.58(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.89(br s, 2H), 3.32(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.76(s, 6H), 2.54(m, 2H), 2.10(s, 3H).
4−(4−{3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)4−{4−[3−アミノ−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、中間体7
中間体7は、ボロン酸エステル中間体5をボロン酸エステル中間体27に置き換えることにより、中間体6と同様に調製した。
MS(ESI):631[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.24(br s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.28-7.27(m, 4H), 716-7.15(m, 5H), 6.90(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.53(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.28(br s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.88(m, 6H), 3.31(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.44(m, 2H), 0.81(s, 9H).
(2)2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−安息香酸、中間体8
MS(ESI):197[M−H]−、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.80(t, 1H), 7.35(m, 1H), 7.32(m, 1H), 5.27(br s, 1H), 1.42(s, 6H).
(3)4−(4−{2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、中間体9
(4)4−(4−{3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:1.94分、MS(ESI):573[M+H]+
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
LC/MS(方法1):rt:2.32分、MS(ESI):537[M+H]+
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):611[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.77(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.60(br s, 1H), 6.34(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.75(s, 3H).
4−{4−[3−(4−アセチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):541[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.11(m, 4H), 7.48(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.65(s, 3H), 2.53(m, 2H), 2.13(s, 3H).
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)4−[4−(3−アミノ−4−フルオロ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、中間体10
MS(ESI):381[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.32(br s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.36(br s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.37(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.62(m, 2H).
(2)4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):525[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.09(m, 1H), 7.92(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.25(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.62(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.78(m, 2H).
4−(4−{4−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):557[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.41(br s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.50(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.48(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.74(br s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.62(m, 2H). 1.27(s, 6H).
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド
(1)4−クロロ−6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、中間体11
MS(ESI):236[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.69(br s, 1H), 8.56(s, 1H), 6.67(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.29(m, 2H), 3.84(m, 2H), 2.50(m, 2H).
(2)3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミン、中間体12
MS(ESI):325[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.34(br s, 1H), 8.77(s, 1H), 6.62(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.37(m, 1H), 6.25(s, 1H), 5.37(br s, 2H), 4.27(m, 2H), 3.80(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.89(s, 3H).
(3)N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド
MS(ESI):505[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.63(m, 1H), 4.43(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.32(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.81(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.46(s, 6H).
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド
(1)2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニルアミン、中間体13
MS(ESI):561[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.25(br s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.40-7.10(m, 11H), 6.90(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.59(s, 1H), 6.16(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.27(m, 2H), 3.78(m, 2H), 2.37(m, 2H), 0.82(s, 9H).
(2)N−{2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、中間体14
(3)N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド
MS(ESI):503[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(s, 1H), 10.39(d, 1H), 8.82(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.52-7.30(m, 4H), 6.62(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.65(m, 1H), 5.26(s, 1H), 4.63(m, 2H), 4.27(m, 2H), 3.80(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.45(s, 6H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−クロロ−6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、中間体15
MS(ESI):252[M+H]+
(2)3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミン、中間体16
MS(ESI):341[M+H]+
(3)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):501[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.39(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.47(m, 1H), 71.19(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.34(s, 1H), 3.37(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.32(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):517[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.49(br s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.49(br s, 1H), 6.46(s, 1H), 3.69(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.13(m, 1H), 295(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.31(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):533[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.41(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.33(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−クロロ−6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、中間体17
MS(ESI):292[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.59(br s, 1H), 8.54(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.50(br s, 1H), 3.93(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.83(m, 2H).
(2)3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミン、中間体18
MS(ESI):381[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.24(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 6.55(m, 1H), 6.46(br s, 1H), 6.38(m, 1H), 6.21(s, 1H), 5.36(s, 2 NH), 3.91(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.78(m, 2H).
(3)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):541[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.36(br s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.50(br s, 1H), 6.29(s, 1H), 3.93(m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.43(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.33(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、中間体19
MS(ESI):497[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.65(br s, 1H), 6.40(s, 1H), 3.11(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.33(s, 9H).
(2)4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):499[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.31(br s, 1H), 9.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.50(br s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.73(br s, 1H), 3.80(m, 1H), 2.51(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.33(s, 9H).
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)4−[4−(3−アミノ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、中間体20
MS(ESI):424[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 8.76(s, 1H), 6.54(m, 2H), 6.40(d, 1H), 6.26(s, 1H), 5.36(s, 2NH), 4.05(br s, 2H), 3.51(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.42(s, 9H).
(2)4−{4−[3−(シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、中間体21
MS(ESI):568[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 9.93(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.33(s, 1H), 4.06(br s, 2H), 3.52(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.02(m, 2H), 0.76(m, 2H).
(3)4−シクロプロピル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、中間体22
MS(ESI):468[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 9.94(s, 1NH) 8.80(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.19(m, 1H), 6.62(br s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.41(br s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.77(m, 2H).
(4)4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):539[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 9.93(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.59(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.90(br s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.53(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.03(m, 2H), 0.77(m, 2H).
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド
MS(ESI):565[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.41(br s, 1H), 9.93(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.45(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.58(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.93(br s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.0(m, 1H), 1.75(m, 4H), 1.04(m, 2H), 0.76(m, 2H).
酢酸2−(4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル
MS(ESI):568[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.94(s, 1NH) 8.83(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.22(d, 2H), 7.19(m, 1H), 6.58(br s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.86(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.57(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.03(m, 2H), 0.77(m, 2H).
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)ベンズアミド
MS(ESI):526[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 9.95(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.33(m, 1H), 4.63(m, 2H), 4.04(m, 4H), 3.68(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.77(m, 2H).
N−(3−{6−[1−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−シクロプロピル−ベンズアミド
MS(ESI):536[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.56(br s, 1NH) 8.76(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.43(m, 1H), 7.19(d, 2H), 7.09(m, 1H), 6.53(m, 1H), 6.29(m, 1H), 4.16(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.63(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.01(m, 2H), 0.74(m, 2H).
N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド
(1)4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、中間体23
MS(ESI):654[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 10.33(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.18(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.42(s, 9H).
(2)N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、中間体24
MS(ESI):554[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.23(d, 2H), 8.13(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.54(m, 1H), 6.31(s, 1H), 3.52(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.13(s, 3H).
(3)N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド
MS(ESI):651[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.18(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.59(m, 1H), 6.33(s, 1H), 3.93(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.75(m, 4H).
酢酸2−[4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル
MS(ESI):654[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.19(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.16(m, 2H), 3.58(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.08(s, 3H).
N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド
MS(ESI):612[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.22(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.20(m, 2H), 4.16(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.08(s, 3H).
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(1)(2−ブロモ−ニトロ−ベンジルオキシ)−tert−ブチル−ジフェニル−シラン、中間体25
MS(ESI):471[M+H]+、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.80(m, 6H), 7.40(m, 6H), 7.24(m, 1H), 5.10(s, 2H), 0.99(s, 9H).
(2)2−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−ニトロ−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン、中間体26
MS(ESI):ピークなし、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.65(m, 5H), 7.30(m, 8H), 5.30(s, 2H), 1.10(s, 12H), 0.97(s, 9H).
(3)2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキシボロラン−2−イル)−フェニルアミン、中間体27
MS(ESI):488[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.63(m, 4H), 7.44(m, 2H), 7.39(m, 4H), 7.03(t, 1H), 6.91(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.08(s, 2H), 0.99(s, 12H), 0.98(s, 9H).
(4)4−tert−ブチル−N−[2−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド、中間体28
MS(ESI):648[M+H]+、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 9.85(br s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.60(m, 6H), 7.35-7.25(m, 9H), 5.30(s, 2H), 1.35(s, 9H), 1.05(s, 18H).
(5)4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミド−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン3−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、中間体29
MS(ESI):820[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.11(m, 8H), 6.54(br s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.07(m, 2H), 3.52(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.30(s, 9H), 0.53(s, 9H).
(6)4−tert−ブチル−N−{2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ベンズアミド、中間体30
MS(ESI):720[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.50(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.11(m, 8H), 6.56(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 4.99(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.52(s, 9H).
(7)4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、中間体31
MS(ESI):791[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.35(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.14-7.11(m, 8H), 6.57(br s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.91(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.52(m, 2H), 1.31(s, 9H), 0.53(s, 9H).
(8)4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):553[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(s, 1H), 10.53(s, 1NH) 8.83(s, 1H), 8.23(m, 1H), 7.91(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.60(br s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.90(br s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.54(m, 2H), 1.33(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−(3−{6−[1−(2−フルオロ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−(2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−3−{6−[1−(2−フルオロ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド、中間体32
(2)4−tert−ブチル−N−(3−{6−[1−(2−フルオロ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド
MS(ESI):542[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.46(br s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.61(br, s), 6.44(s, 1H), 5.91(br s, 1H), 5.25(m, 2H), 4.67(s, 2H), 4.18(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.67(m, 1H),(3.47 m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.32(s, 9H).
4−(4−{5−フルオロ−3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)4−クロロカルボニル−3−フルオロ−安息香酸メチルエステル、中間体33
2−フルオロ−テレフタル酸4−メチルエステル(J. Med. Chem.、52巻、19号、5950〜5966頁、2009年)(500mg、2.25mmol)をDCM(10ml)中に懸濁させた。次に、塩化オキサリル(5.08ml、58.0mmol)およびDMF1滴を加えた。得られた混合物を14時間還流した。溶媒を真空で除去し、得られた粗製中間体33を精製することなく、次の工程に使用した。
(2)N−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−3−フルオロ−テレフタルアミド酸メチルエステル、中間体34
(3)N−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、中間体35
MS(ESI):384[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 10.04(br s, 1H),.7.63(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.36(m, 2H), 5.27(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.40(s, 6H).
(4)2−フルオロ−N−[5−フルオロ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、中間体36
(5)4−(4−{5−フルオロ−3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):575[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.60(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.54(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.46(s, 6H).
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド
(1)N−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンズアミド、中間体37
MS(ESI):364[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 10.11(br s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.32(d, 1H), 2.32(s, 3H), 1.38(s, 9H).
(2)4−tert−ブチル−N−[5−フルオロ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド、中間体38
MS(ESI):412[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.85(br s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.22(d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.40(s, 6H), 1.32(m, 15H).
(3)4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):484[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.55(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.71(br s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.43(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.32(s, 9H).
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):555[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.34(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):562[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.48(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.19(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.62(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.31(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−ジメチルスルファモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):591[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.48(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.34(s, 1H), 3.93(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.57(m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.31(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、中間体39
MS(ESI):465[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.29(br s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.45(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.60(br s, 1H), 6.20(s, 1H), 3.40(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.32(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.31(s, 9H).
(2)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):544[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.34(br s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.60(br s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.61(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.32(s, 9H).
4−{4−[3−(6−tert−ブチル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)酢酸2−(6−tert−ブチル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステル、中間体40
(2)4−{4−[3−(6−tert−ブチル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):579[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 8.83(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.24(m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.78(s, 6H), 2.55(m, 2H), 1.33(s, 9H).
4−{4−[3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)酢酸2−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステル、中間体41
MS(ESI):563[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 8.81(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.09(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.15(m, 1H), 4.36(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.78(m, 2H).
4−(4−{2−ヒドロキシメチル−3−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)2−ブロモ−6−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ベンズアルデヒド、中間体42
(2)2−(3−ブロモ−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3,4−ヂヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン、中間体43
MS(ESI):390[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.83(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.34(m, 1H), 5.16(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.07(m, 1H), 1.45(s, 6H).
(3)酢酸2−ブロモ−6−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−ベンジルエステル、中間体44
MS(ESI):432[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.82(d, 1H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.44(m, 1H), 5.16(s, 1H), 5.11(m, 1H), 5.04(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.09(m, 1H), 1.97(s, 3H), 1.45(s, 6H).
(4)酢酸2−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジルエステル、中間体45
MS(ESI):ピークなし、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.82(d, 1H), 7.66(m, 1H), 7.48-7.46(m, 4H), 5.29(d, 1H), 5.15(s, 1H), 4.99(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.09(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.45(s, 6H), 1.31(s, 12H).
(5)4−(4−{2−ヒドロキシメチル−3−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):581[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.49(m, 3H), 6.60(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.21(m, 1H), 5.16(s, 1H), 4.37(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.35-3.25(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 1.46(s, 6H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):483[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.35(d, 1H), 6.64(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.91(m, 1H), 4.68(d, 2H), 4.28(m, 2H), 3.81(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.32(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):485[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.32(s, 9H).
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド
(1)N−(3−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド、中間体46
MS(ESI):353[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.77(br s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.31(d, 1H), 6.77(d, 2H), 3.00(s, 6H), 2.24(s, 3H).
(2)4−ジメチルアミノ−N−[5−フルオロ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド、中間体47
(3)N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド
MS(ESI):472[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.64(s, 1H), 6.31(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.47(m, 2H), 2.10(s, 3H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2イル)−フェニル]−ベンズアミド、中間体48
MS(ESI):394[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.80(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.38(m, 2H), 7.20(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.31(s, 21 H).
(2)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2−H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):483[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.59(m, 1H), 7.55(d, 2H), 7.38(m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.29(s, 1H), 3.35(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.32(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド.
MS(ESI):499[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.52(m, 1H), 7.41(m, 2H), 6.49(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 3.72(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.34(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド.
MS(ESI):515[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.60(m, 1H), 7.56(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.00(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.33(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):539[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.34(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.33(d, 1H), 6.48(m, 1H), 6.39(s, 1H), 5.90(m, 1H), 4.67(m, 2 H), 3.91(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.42(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.32(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−{2−ヒドロキシメチル−3−[6−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、中間体49
MS(ESI):495[M+H]+
(2)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):497[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.29(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.49(m, 1H), 6.35(s, 1H), 5.89(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.67(m, 2 H), 3.80(m, 1H), 2.65-2.35(m, 3H), 2.11(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.33(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):524[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.31(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.57(m, 1H), 6.35(s, 1H), 5.89(m, 1H), 4.66(m, 2H), 2.60-2.15(m, 5H), 2.27(m, 3H), 1.99(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.31(s, 9H).
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):550[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.97(br s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.17(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.49(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.13(s, 9H).
4−(4−{5−フルオロ−3−[(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):536[M+H]+、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 12.24(br s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.78(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.49(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.28(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.24(m, 2H), 4.03(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.86(s, 6H), 2.62(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.16(d, 6H).
5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド
MS(ESI):558[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.40(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.58(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.78(m, 4H), 3.89(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.52(m, 2H), 2.11(s, 3H).
4−[4−(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)−アゼチジン−1−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):644[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.35(br s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.54(m, 1H), 6.23(s, 1H), 5.63(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.82(m, 2H), 2.72(s, 6H), 2.46(m, 2H), 2.01(s, 3H).
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド
MS(ESI):480[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.40(br s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.43(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.62(br s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.18(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.75(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.13(s, 9H).
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):536[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.36(br s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.49(m, 1H), 8.33(s, 1H), 7.90(m, 1H), 7.39(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.53(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.37(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.60(m, 2H), 1.14(s, 9H).
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
(1)4−[4−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、中間体50
MS(ESI):395[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.28(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.03(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.00(br s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.50(m, 2H), 2.03(s, 3H).
(2)4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
MS(ESI):550[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.36(br s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.50(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.14(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−フェニル]−ベンズアミド、中間体51
MS(ESI):385[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.22(br s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.60(m, 1H), 7.58(d, 2H), 7.37(m, 1H), 6.30(m, 1H), 2.12(s, 3H), 1.31(s, 9H).
(2)N−[3−(7−ベンゼンスルホニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド、中間体52
MS(ESI):525[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.97(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.21(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.78(t, 1H), 7.69(t, 2H), 7.60(m, 1H), 7.53(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.62(d, 1H), 2.12(s, 3H), 1.31(s, 9H).
(3)N−[3−(7−ベンゼンスルホニル−6−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド、中間体53
MS(ESI):603[M+H]+
(4)N−[3−(6−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−メチル−フェニル]−4−tert−ブチル−ベンズアミド、中間体54
MS(ESI):463[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 13.10(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 6.41(s, 1H), 2.12(s, 3H), 1.31(s, 9H).
(5)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):467[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.63(br s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.36(m, 2H), 3.81(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.33(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):523[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.28(br s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.46(br s, 1H), 6.23(s, 1H), 3.90(s, 4H), 2.55(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.31(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
(1)4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[6−(4−オキソ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、中間体55
MS(ESI):479[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.35(br s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.36(m, 2H), 6.64(br s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.15(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.31(s, 9H).
(2)4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):481[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.21(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.43(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.47(br s, 1H), 6.18(s, 1H), 4.75(s, 1H), 3.76(m, 1H), 2.44(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.31(s, 9H).
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
MS(ESI):508[M+H]+、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.23(br s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 2H), 6.53(br s, 1H), 6.21(s, 1H), 2.61(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.40 br s, 6H), 2.24(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.28(s, 9H).
Btk酵素活性の阻害
Btkに対する本化合物の阻害活性を生化学的酵素アッセイにおいて評価した。Innovadyne Nanodrop Expressを装備したThermo CatXワークステーションで試験化合物について、384ウェルフォーマットにおけるアッセイプレートを8点段階希釈により調製した。アッセイプレートは、90%DMSOの化合物溶液をウェルあたり50nl添加することにより調製した。キナーゼ反応は、キナーゼ緩衝液(HEPES50mM、pH7.5、DTT1mM、0.02%Tween20、0.02%BSA、0.6%DMSO、ベータ−グリセロリン酸塩10mM、およびオルトバナジン酸ナトリウム10μM、MgCl2 18mM、MnCl2 1mM)中のペプチド/ATP溶液(4μM FITC−Ahx−TSELKKVVALYDYMPMNAND−NH2、164μM ATP)をウェルあたり4.5μl、およびキナーゼ緩衝液中の酵素溶液(6.4nMの完全長ヒト組み換えBTK)をウェルあたり4.5μl滴下して加えることにより開始した。キナーゼ反応は、30℃で60分間インキュベートし、続いて、停止液(HEPES100mM、pH 7.5、5%DMSO、0.1%Caliper coating試薬、EDTA10mMおよび0.015%Brij35)をウェルあたり16μl添加することにより停止させた。キナーゼ反応はリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分離することにより、Caliper LC3000ワークステーションで分析し、キナーゼ活性は新しく形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。阻害データは、酵素なし(100%阻害)および阻害剤なし(0%阻害)の対照反応に対する比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
他に、本化合物がヒト細胞におけるBtk依存性のFcG受容体誘発性IL−8分泌を阻害する能力も評価した。ヒト骨髄性白血病THP1細胞系(ATCC TIB202)を、10%FCSおよび15nMの1,25−ジヒドロキシビタミンD3を補給したRPMI 1640培地中で4日間成長させた後、骨髄分化の誘発に使用した。十分な数の組織培養グレードの384ウェルプレートを、PBS中のIgG50μg/ml溶液40μl/ウェルと共に4℃で一晩インキュベートすることにより、特異性が未知のヒトIgGにより被覆した。実験当日に、プレートをMolecular Devices Aquamax DW4プレート洗浄器で水80μlにより5回洗浄した。試験化合物の90%DMSO溶液を、Hamilton Microlab Star液体取扱いステーションで、組織培養培地40μl/ウェルまで各ウェルに添加し、DMSOの総濃度を0.1%に調節した。次に、分化したTHP1細胞を40μl/ウェルに加えて、80μl培地中5’000細胞/ウェルの最終密度にした。24時間後、供給元(CisBio international社)のプロトコルに続いて、IL−8 HTRFアッセイにより、上澄み液中でIL−8分泌を測定した。阻害データは、IgG刺激酵素なし(100%阻害)および阻害剤なし(0%阻害)の対照培地に対する比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
他に、血中における本化合物の阻害活性を以下のインビトロB細胞活性化アッセイにおいて評価した。麻酔をしたオスLewisラットの成体の腹大動脈から全血を採取し、ナトリウムヘパリン100U/mlにより血液凝固を阻止した。次に、血液をペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100mg/ml、L−グルタミン2mM、50mg/mlのデキストラン40および5%FCS(Fetaclone I、Gibco)を補給した高グルコースDMEM(Amimed)により50%まで希釈した。次に、96ウェルU底マイクロタイタープレート(Nunc)中で、事前希釈した血液190μlをDMSO中の試験化合物の段階希釈液10μlと混合した。培養は、37℃、5%CO2で1時間インキュベートし、次に、ラットIL−4(Beckton−Dickinson、最終濃度5ng/ml)30μlおよびヤギ抗ラットIgM(Serotec、最終濃度15ug/ml)を加えて、この培地を24時間インキュベートした。B細胞の活性化は、PE−Cy5標識抗ラットCD45RA(Beckton−Dickinson)を含むB細胞サブセットおよび活性化マーカーCD86(PE標識抗ラットCD86(Beckton−Dickinson)を染色した後、フローサイトメトリーにより測定した。染色手順はすべて、BD Lysing Solution(Beckton−Dickinson)を含むV型深底96ウェルマイクロタイタープレート(Corning)中、暗室においてRTで30分行った。血球計算のデータはFACScaliburフローサイトメトリー(BD Biosciences)で取得し、リンパ球の部分母集団にサイズおよび粒度に従ってゲートをかけ、さらにCD45RAおよび活性化マーカーの発現について分析した。B細胞活性化の阻害データは、CD45RAの陽性母集団内の活性化マーカーが確かに染色された細胞の百分率から計算した。阻害データは、抗IgMおよびIL−4なし(100%阻害)ならびに阻害剤なし(0%阻害)の対照培地に対する比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
例えば、動物実験結果に基づくと、本発明の化合物は、一般に、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常または望ましくない疾患(関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アテローム性動脈硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応(AMR)、移植片対宿主病、B細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む)、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の治療において有用となり得る。
本発明の化合物は、1つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれかで投与することができる。本発明の化合物は同一もしくは異なる投与経路により個別に投与されてもよく、または他の作用剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
式中、
R1は、水素、ヒドロキシで任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、フェニル[ハロゲン、SF 5 、NR6R7、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキルカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC 1 〜C 6 アルコキシで任意に置換されている)、またはC 3 〜C 6 シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)で任意に置換されている]であるか、あるいは
R5は、N、SおよびOから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を含む、4〜14員の単環式または二環式ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系であり[この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルコキシ(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)、またはC 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている]、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になってピペリドン環を形成し[この環は、環化したフェニル環を任意に含んでおり、そのような環はいずれも、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルで任意に置換されている(これらの置換基の各々は、ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されていてもよい)]、
R6およびR7は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルから独立して選択されるか、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員の飽和アザシクロアルカン環を形成し(ハロゲン、ヒドロキシまたはC 1 〜C 6 アルキルで任意に置換されている)、
Xは、O、S(O) n (nは0、1もしくは2である)、または
(qは2もしくは3である)であり、R10は存在しない、
あるいは、XはCHまたはNであり、R10は、水素、ヒドロキシ、−NR6R7、−CO−R11、−S(O) p −R12(pは1もしくは2である)であり、
R11は、C 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシもしくはC 1 〜C 6 アルコキシカルボニルオキシで任意に置換されている)、またはNR6R7であり、
R12は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR6R7である。
[2] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はフェニル[ハロゲン、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)、またはC 3 〜C 6 シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)]であり;Xは、O、S(O) n (nは0、1もしくは2)、または
(qは2もしくは3である)であり、R10は存在せず、
残りの可変基は[1]において定義した通りである、
[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[3] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C 3 〜C 6 シクロアルキルまたはC 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]であり;Xは、O、S(O) n (nは0、1もしくは2である)、または
(qは2もしくは3である)であり、R10は存在せず;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]または[2]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[4] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はフェニル[ハロゲン、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)、またはC 3 〜C 6 シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)]であり;XはOを表し、R10は存在しないか、またはXはNを表し、R10は水素もしくは−CO−R11であり;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[5] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はフェニル[C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)、または(C 3 〜C 6 シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC 1 〜C 6 アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)]であり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;、R11はNR6R7を表し(R6およびR7は、独立して水素またはメチルである);残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[6] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はC 1 〜C 6 アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[7] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C 3 〜C 6 シクロアルキルまたはC 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]であり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[8] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[前記イソキノリン環の6位において、C 3 〜C 6 シクロアルキルまたはC 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で置換されている]であり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[9] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はC 1 〜C 6 アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり、XはOを表し;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[10] R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C 3 〜C 6 シクロアルキルまたはC 1 〜C 6 アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]であり;XはOを表し;残りの可変基は[1]において定義した通りである、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[11] 4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−フルオロ−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−イソプロピル−メチル−アミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−ピペリジン−1−イル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[5−フルオロ−3−(イソプロペニル−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[5−フルオロ−3−(4−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−ペンタフルオロチオ−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチル−カルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−{4−[3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(4−アセチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{4−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド、
酢酸2−(4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル、
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アクチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
N−(3−{6−[1−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−シクロプロピル−ベンズアミド、
N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、
酢酸2−[4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル、
N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−tert−ブチル−N−(3−{6−[1−(2−フルオロ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−ジメチルスルファモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(6−tert−ブチル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{2−ヒドロキシメチル−3−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−[4−(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)−アゼチジン−1−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、および
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
から選択される、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[12] 4−{4−[3−(4−アセチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−(4−{4−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
酢酸2−(4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル;および
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アクチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)ベンズアミド
から選択される、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[13] 治療有効量の[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[14] 治療有効量の[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種以上の治療活性助剤を含む、組合せ。
[15] 治療有効量の[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてBtk活性を調節する方法。
[16] 医薬として使用するための、[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[17] Btkにより媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造における、[1]〜[12]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
Claims (16)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
R1は、水素、ヒドロキシで任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、フェニル[ハロゲン、SF5、NR6R7、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキル(ヒドロキシ、ハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている)、またはC3〜C6シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C6アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)で任意に置換されている]であるか、あるいは
R5は、N、SおよびOから選択される1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を含む、4〜14員の単環式または二環式ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系であり[この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)、またはC1〜C6アルキル(ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている]、
あるいは、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になってピペリドン環を形成し[この環は、前記ピペリドン環に縮環したフェニル環を任意に含んでおり、前記ピペリドン環および/または前記縮環したフェニル環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルで任意に置換されている(これらの置換基の各々は、ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されていてもよい)]、
R6およびR7は、水素またはC1〜C6アルキルから独立して選択されるか、
あるいは、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員の飽和アザシクロアルカン環(ハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルキルで任意に置換されている)を形成し、
Xは、O、S(O)n(nは0、1もしくは2である)、または
あるいは、XはCHまたはNであり、R10は、水素、ヒドロキシ、−NR6R7、−CO−R11、−S(O)p−R12(pは1もしくは2である)であり、
R11は、C1〜C6アルキル(ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシもしくはC1〜C6アルコキシカルボニルオキシで任意に置換されている)、またはNR6R7であり、並びに
R12は、C1〜C6アルキルまたはNR6R7である。 - R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はフェニル[ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)、
またはC3〜C6シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C6アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)]であり;Xは、O、S(O)n(nは0、1もしくは2)、または
残りの可変基は請求項1において定義した通りである、
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]であり;Xは、O、S(O)n(nは0、1もしくは2である)、または
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はフェニル[ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)、またはC3〜C6シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C6アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)]であり;XはOを表し、R10は存在しないか、またはXはNを表し、R10は水素もしくは−CO−R11であり;残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は、独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はフェニル[C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル(ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている)、またはC3〜C6シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1〜C6アルキル(ハロゲンで任意に置換されている)で任意に置換されている)]であり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;、R11はNR6R7を表し(R6およびR7は、独立して水素またはメチルである);残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はC1〜C6アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]であり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[前記イソキノリン環の6位において、C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で置換されている]であり;XはNを表し、R10は水素または−CO−R11であり;残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4は水素であり;R5はC1〜C6アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり、XはOを表し;残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり;R2およびR3は独立して水素またはフルオロであり;R4はR5と一緒になって、3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン[C3〜C6シクロアルキルまたはC1〜C6アルキル(ヒドロキシで任意に置換されている)で任意に置換されている]であり;XはOを表し;残りの可変基は請求項1において定義した通りである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−フルオロ−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
3−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[5−フルオロ−2−メチル−3−(4−ピペリジン−1−イル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[5−フルオロ−3−(イソプロペニル−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[5−フルオロ−3−(4−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−ペンタフルオロチオ−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチル−カルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−{4−[3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(4−アセチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{4−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド、
酢酸2−(4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル、
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アクチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
N−(3−{6−[1−(2−シアノ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−シクロプロピル−ベンズアミド、
N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、
酢酸2−[4−(4−{5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルエステル、
N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)−4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
4−tert−ブチル−N−(3−{6−[1−(2−フルオロ−アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−ベンズアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−ジメチルスルファモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−{4−[3−(6−tert−ブチル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−{4−[3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−ヒドロキシメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{2−ヒドロキシメチル−3−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{5−フルオロ−3−[(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{3−[6−(1−ジメチルカルバモイル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−[4−(5−フルオロ−2−メチル−3−{[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシ)−アゼチジン−1−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−アミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−(4−{3−[(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−アミノ]−4−フルオロ−2−メチル−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド、および
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 4−{4−[3−(4−アセチル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−4−フルオロ−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−(4−{4−フルオロ−3−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−ヒドロキシメチル−フェニル}−2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−2−メチル−3−[6−(3,6−ジヒドロ−1−オキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(3,6−ジヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−フルオロ−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{5−フルオロ−3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキサ−1−エニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2’3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−2−メチル−3−{6−[1−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
酢酸2−(4−{4−[3−(4−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルエステル;および
4−シクロプロピル−N−(5−フルオロ−3−{6−[1−(2−ヒドロキシ−アクチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−2−メチル−フェニル)ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種以上の治療活性助剤を含む、組合せ物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Btkにより媒介される障害または疾患を治療するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬であって、Btkにより媒介される障害または疾患が、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶反応;関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎(SOJIA)、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎(glomerolunephritis)、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応(AMR)、移植片対宿主病、B細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応;血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症;以下に限定されないが、多発性骨髄腫;白血病;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄性白血病;非ホジキンリンパ腫;リンパ腫;真性多血球血症;本態性血小板減少症;骨髄様化生症を伴う骨髄線維症;およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんからなる群から選択される、医薬。
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