JP7410480B2 - がんにおける融合遺伝子 - Google Patents
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Description
特許法第３０条第２項適用 （１）平成３０年９月２８日に「第７７回日本癌学会学術総会」のポスター発表にて公開 （２）令和１年９月５日に「第７８回日本癌学会学術総会」のウェブサイトにて公開
本発明は、がんに伴う遺伝子融合が生じているか否かを検出する方法；がんに伴う遺伝子融合が生じているか否かを検出するためのキット；がんを治療するための製剤；融合タンパク質に対する抗体；融合タンパク質をコードするｍＲＮＡを標的とするポリヌクレオチド；融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ；がんに関連する融合遺伝子のｃＤＮＡを合成する方法；等に関する。
融合遺伝子は、染色体転座により異なる２つの遺伝子が融合することにより生じる。融合遺伝子は、がん化の原因の１つであることから、融合遺伝子を同定し、同定した融合遺伝子に対する分子標的薬を用いたがんの個別化医療が行われている。
ＲＥＴ（rearrangedduring transfection）遺伝子は、１０番染色体長腕のセントロメア付近に存在し、２１個のエクソンからなる遺伝子である。ＲＥＴ遺伝子がコードするタンパク質は、受容体型チロシンキナーゼであり、中央部に細胞膜貫通領域を有し、そのカルボキシル末端側にチロシンキナーゼ領域、アミノ末端側に細胞外領域を有する。カルボキシル末端のスプライシングの違いにより１０７２アミノ酸（ＲＥＴ９）、１１０６アミノ酸（ＲＥＴ４３）、１１１４アミノ酸（ＲＥＴ５１）の３種類のタンパク質が存在することが知られている。ＲＥＴはリガンド／ＧＦＲ複合体を介して二量体を形成することで自己のチロシンをリン酸化し活性化する。
甲状腺乳頭がんにおいて、染色体内逆位又は染色体間転座により、ＲＥＴ遺伝子が他の遺伝子（Ｈ４、ＥＬＥ１など）と融合した結果、がん化能を有する融合型チロシンキナーゼＲＥＴ－ＰＴＣが発現していることが報告されている（非特許文献１）。ＲＥＴの融合パートナー分子の多くは、複合体形成ドメインを有していることから、ＲＥＴとの融合タンパク質自身も複合体を形成していると考えられており、この複合体形成がＲＥＴのチロシンキナーゼ活性の恒常的な自己リン酸化を引き起こし、細胞内シグナルが異常に活性化され、がん化や細胞増殖を惹き起こしていると考えられている（非特許文献１）。実際に、ＲＥＴ－ＰＴＣ融合遺伝子をマウス正常細胞ＮＩＨ３Ｔ３細胞に導入すると、がん細胞様に形質転換すること、さらにはＲＥＴキナーゼ抑制化合物がＲＥＴ－ＰＴＣ融合遺伝子を発現した甲状腺がん細胞株の細胞増殖を抑制できることから、ＲＥＴ－ＰＴＣ融合タンパク質は、甲状腺がんの治療標的分子となることが示されている（非特許文献２～４）。さらに、非小細胞肺がん患者において、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合遺伝子が発現しているとの報告や（特許文献１）、細気管支肺細胞がん患者において、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ融合遺伝子が発現しているとの報告がある（特許文献２）。
一方、ＭＧＥＡ５（MeningiomaExpressed Antigen 5）は、タンパク質のセリン／スレオニン残基のＯ－結合型Ｎ－アセチルグルコサミン（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ）修飾を除く酵素であり、脳と膵臓では特に発現が高いことが知られている。ＭＧＥＡ５は、主に細胞質に存し、ヒストンアセチル転移酵素も備わっている。しかしながら、ＭＧＥＡ５遺伝子が、ＲＥＴ遺伝子等の遺伝子と融合することや、がんと関連することについては、これまで報告されていなかった。
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CancerRes. 2002 Dec 15;62(24):7284-90.
J Clin Endocrinol Metab. 2006 Oct;91(10):4070-6.
J BiolChem. 2007 Oct 5;282(40):29230-40.
本発明の課題は、がん治療ターゲットとなり得るバイオマーカーを提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、がん組織４０００症例から全ＲＮＡを調製し、ｃＤＮＡを合成した後、後述する本実施例１に記載の方法を用いて融合遺伝子の検出を行った。その結果、大腸がん組織試料中に、ＭＧＥＡ５遺伝子と、ＲＥＴ遺伝子との融合遺伝子（すなわち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子）が存在することが確認された。また、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡを同定し、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子におけるブレイクポイントも特定した。さらに、様々ながん組織試料を用いて同様の方法で解析を行った結果、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子以外にも３７種類の新規融合遺伝子を同定した。ＲＥＴとの融合遺伝子や、当該融合遺伝子がコードするタンパク質は、前述のとおり、がんを誘発するとともに、がんの治療標的分子となることが知られている。このことから、本発明の融合遺伝子や本発明の融合遺伝子がコードするタンパク質（例えば、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質やＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質）は、がんの治療標的分子となることが十分期待される。本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものである。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕以下の工程（ａ）を含むことを特徴とするがんにおける融合遺伝子の検出方法。
（ａ）被験者から採取された生体試料中の、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質（以下、「本件融合タンパク質」ということがある）、又は該融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡを検出する工程；
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔２〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１〕に記載の検出方法であって、
（i）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含み、
（iii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含み、
（iv）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む
ことを特徴とする、前記検出方法。
〔３〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質に特異的に結合する抗体を含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔４〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット、又は前記ゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔５〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマー又はプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔６〕以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット、又は前記ｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔７〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔３〕～〔６〕のいずれかに記載の検出用キットであって、
（i）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ゲノムＤＮＡにおいて、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基を増幅するプライマーセットであり、
（iii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ゲノムＤＮＡにおいて、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであり、
（iv）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマーが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む該ｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基を逆転写するリバースプライマーであり、
（v）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む該ｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであり、
（vi）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を増幅するプライマーセットであり、
（vii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブである
ことを特徴とする、前記検出用キット。
〔８〕以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質の発現又は生理活性を抑制する物質を含む、がんの治療剤であって、前記融合タンパク質の発現又は生理活性が検出される被験者に投与されることを特徴とする、前記治療剤。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔９〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔８〕に記載の治療剤であって、
前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、前記治療剤。
〔１０〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質に特異的に結合する抗体。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔１１〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１０〕に記載の抗体であって、
前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、前記抗体。
〔１２〕ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）能を有し、かつ、
以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズする
ポリヌクレオチド。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔１３〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１２〕に記載のポリヌクレオチドであって、
前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むことを特徴とする、前記ポリヌクレオチド。
〔１４〕以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔１５〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１４〕に記載の融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡであって、
（i）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、分離されたタンパク質か、あるいは組換えタンパク質であり、前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の断片が、配列番号１の７２５～７２６番目に相当するアミノ酸残基を融合部位として含み、
（ii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡが、配列番号３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡであり、前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の断片をコードするｃＤＮＡが、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を融合部位として含むことを特徴とする、
前記融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ。
〔１６〕以下の工程（Ａ）～（Ｃ）を含むことを特徴とするがんに関連する融合遺伝子のｃＤＮＡを合成する方法。
（Ａ）がんに関連する融合遺伝子のデータベースから、以下の（１）～（５）の条件を満たす融合遺伝子を選択する工程；
（１）融合遺伝子のＤＮＡ配列情報が明らかにされている；
（２）培養細胞中に存在することが知られている融合遺伝子ではない；
（３）異なる２つの遺伝子断片が融合した融合遺伝子である；
（４）融合部位が１つの融合遺伝子である；
（５）ゲノムＤＮＡ上の位置が特定されている融合遺伝子である；
（Ｂ）がん患者から採取された生体試料中のｍＲＮＡを基に、上流側末端及び／又は下流側末端にアダプターが付加されたｃＤＮＡを合成する工程；
（Ｃ）工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの上流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするフォワードプライマーと、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、下流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするリバースプライマーとを用いて、ＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction）反応を行うか、あるいは
工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、上流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマーと、工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの下流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするリバースプライマーとを用いて、ＰＣＲを行う工程；
〔１７〕工程（Ａ）において、少なくとも７００種類の融合遺伝子を選択することを特徴とする上記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕工程（Ｃ）において、工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの上流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするフォワードプライマーと、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、下流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするリバースプライマーとを用いて、ＰＣＲを行うことを特徴とする上記〔１６〕又は〔１７〕に記載の方法。
〔１〕以下の工程（ａ）を含むことを特徴とするがんにおける融合遺伝子の検出方法。
（ａ）被験者から採取された生体試料中の、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質（以下、「本件融合タンパク質」ということがある）、又は該融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡを検出する工程；
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔２〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１〕に記載の検出方法であって、
（i）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含み、
（iii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含み、
（iv）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む
ことを特徴とする、前記検出方法。
〔３〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質に特異的に結合する抗体を含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔４〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット、又は前記ゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔５〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマー又はプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔６〕以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット、又は前記ｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔７〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔３〕～〔６〕のいずれかに記載の検出用キットであって、
（i）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ゲノムＤＮＡにおいて、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基を増幅するプライマーセットであり、
（iii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ゲノムＤＮＡにおいて、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであり、
（iv）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマーが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む該ｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基を逆転写するリバースプライマーであり、
（v）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む該ｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであり、
（vi）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を増幅するプライマーセットであり、
（vii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブである
ことを特徴とする、前記検出用キット。
〔８〕以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質の発現又は生理活性を抑制する物質を含む、がんの治療剤であって、前記融合タンパク質の発現又は生理活性が検出される被験者に投与されることを特徴とする、前記治療剤。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔９〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔８〕に記載の治療剤であって、
前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする、前記治療剤。
〔１０〕生体試料における、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質に特異的に結合する抗体。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔１１〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１０〕に記載の抗体であって、
前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことを特徴とする、前記抗体。
〔１２〕ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）能を有し、かつ、
以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質をコードするｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズする
ポリヌクレオチド。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔１３〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１２〕に記載のポリヌクレオチドであって、
前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むことを特徴とする、前記ポリヌクレオチド。
〔１４〕以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
〔１５〕融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質である、上記〔１４〕に記載の融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡであって、
（i）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、分離されたタンパク質か、あるいは組換えタンパク質であり、前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の断片が、配列番号１の７２５～７２６番目に相当するアミノ酸残基を融合部位として含み、
（ii）前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡが、配列番号３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡであり、前記ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の断片をコードするｃＤＮＡが、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を融合部位として含むことを特徴とする、
前記融合タンパク質若しくはその断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ。
〔１６〕以下の工程（Ａ）～（Ｃ）を含むことを特徴とするがんに関連する融合遺伝子のｃＤＮＡを合成する方法。
（Ａ）がんに関連する融合遺伝子のデータベースから、以下の（１）～（５）の条件を満たす融合遺伝子を選択する工程；
（１）融合遺伝子のＤＮＡ配列情報が明らかにされている；
（２）培養細胞中に存在することが知られている融合遺伝子ではない；
（３）異なる２つの遺伝子断片が融合した融合遺伝子である；
（４）融合部位が１つの融合遺伝子である；
（５）ゲノムＤＮＡ上の位置が特定されている融合遺伝子である；
（Ｂ）がん患者から採取された生体試料中のｍＲＮＡを基に、上流側末端及び／又は下流側末端にアダプターが付加されたｃＤＮＡを合成する工程；
（Ｃ）工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの上流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするフォワードプライマーと、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、下流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするリバースプライマーとを用いて、ＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction）反応を行うか、あるいは
工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、上流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマーと、工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの下流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするリバースプライマーとを用いて、ＰＣＲを行う工程；
〔１７〕工程（Ａ）において、少なくとも７００種類の融合遺伝子を選択することを特徴とする上記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕工程（Ｃ）において、工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの上流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするフォワードプライマーと、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、下流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするリバースプライマーとを用いて、ＰＣＲを行うことを特徴とする上記〔１６〕又は〔１７〕に記載の方法。
また本発明の実施の他の形態として、
以下の工程（ａ）及び（ｂ）を含む、がんの判定方法（換言すると、がんを判定［診断］するためのデータを収集する方法）を挙げることができる。
（ａ）被験者から採取された生体試料中の本件融合タンパク質、又は本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡを検出する工程；
（ｂ）工程（ａ）において、本件融合タンパク質、又は本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡが検出された場合、前記被験者は、本件融合タンパク質をコードする遺伝子（すなわち、本件融合遺伝子）が存在するがん患者である可能性が高いと評価する工程；
以下の工程（ａ）及び（ｂ）を含む、がんの判定方法（換言すると、がんを判定［診断］するためのデータを収集する方法）を挙げることができる。
（ａ）被験者から採取された生体試料中の本件融合タンパク質、又は本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡを検出する工程；
（ｂ）工程（ａ）において、本件融合タンパク質、又は本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡが検出された場合、前記被験者は、本件融合タンパク質をコードする遺伝子（すなわち、本件融合遺伝子）が存在するがん患者である可能性が高いと評価する工程；
また本発明の実施の他の形態として、がんにおける融合遺伝子の検出方法において使用するための、生体試料における本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットや、前記ゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブを挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、がんにおける融合遺伝子の検出方法において使用するための、生体試料における本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマーやプローブを挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、がんにおける融合遺伝子の検出方法において使用するための本件融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットや、前記ｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブを挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、
がんの治療における使用のための本件融合タンパク質の発現又は生理活性を抑制する物質であって、本件融合タンパク質の発現又は生理活性が検出される被験者に投与される、前記物質；や、
がんの治療剤として使用するための本件物質；や、
がんの治療剤の製造における、本件物質の使用；や、
本件物質を、本件融合タンパク質の発現又は生理活性が検出される被験者に投与する工程（ｐ）を含む、がんの治療方法；
を挙げることができる。
がんの治療における使用のための本件融合タンパク質の発現又は生理活性を抑制する物質であって、本件融合タンパク質の発現又は生理活性が検出される被験者に投与される、前記物質；や、
がんの治療剤として使用するための本件物質；や、
がんの治療剤の製造における、本件物質の使用；や、
本件物質を、本件融合タンパク質の発現又は生理活性が検出される被験者に投与する工程（ｐ）を含む、がんの治療方法；
を挙げることができる。
本発明によると、がんに罹患しているか否かを検出できるだけでなく、がん患者の中から本件融合遺伝子が存在するがん患者を識別することもできる。ＲＥＴとの融合遺伝子や、当該融合遺伝子がコードするタンパク質は、前述のとおり、がんを誘発するとともに、がんの治療標的分子となることが知られている。このことから、本発明の融合遺伝子や本発明の融合遺伝子がコードするタンパク質（例えば、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質やＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質）は、がんの治療標的分子となることが十分期待される。このため、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質やＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質の発現又は生理活性を抑制する物質を用いて、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子やＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合融合遺伝子が存在するがん患者を治療することも可能となる。
本発明のがんにおける融合遺伝子の検出方法としては、
被験者（「被検者」ともいう）から採取された生体試料中の、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質（すなわち、本件融合タンパク質）；本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ（以下、「本件融合遺伝子」ということがある）；本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡ（messenger RNA）（以下、「本件融合遺伝子のｍＲＮＡ」ということがある）；及び／又は本件融合タンパク質をコードするｃＤＮＡ（complementary DNA）（以下、「本件融合遺伝子のｃＤＮＡ」ということがある）；を検出し、必要に応じて定量する工程（ａ）を含む方法（以下、「本件検出方法」ということがある）であれば特に制限されず、本件検出方法は、被験者が、本件融合遺伝子が存在するがん患者であるか否かの医師による診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まない。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
被験者（「被検者」ともいう）から採取された生体試料中の、以下の［融合タンパク質群］から選択される１又は２以上の融合タンパク質（すなわち、本件融合タンパク質）；本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ（以下、「本件融合遺伝子」ということがある）；本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡ（messenger RNA）（以下、「本件融合遺伝子のｍＲＮＡ」ということがある）；及び／又は本件融合タンパク質をコードするｃＤＮＡ（complementary DNA）（以下、「本件融合遺伝子のｃＤＮＡ」ということがある）；を検出し、必要に応じて定量する工程（ａ）を含む方法（以下、「本件検出方法」ということがある）であれば特に制限されず、本件検出方法は、被験者が、本件融合遺伝子が存在するがん患者であるか否かの医師による診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まない。
［融合タンパク質群］
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質
ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質
ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質
ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質
ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質
ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質
ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質
ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質
ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質
ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質
ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質
（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質
ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質
ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質
ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質
ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質
ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質
ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質
ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質
ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質
ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質
ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質
ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質
ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質
ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質
ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質
ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質
ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質
ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質
ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質
ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質
ＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質
本発明のがんにおける融合遺伝子の検出用キットとしては、生体試料における本件融合タンパク質に特異的に結合する抗体（以下、「本件融合タンパク質標的抗体」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；や、
生体試料における本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット（以下、「本件ゲノムＤＮＡ検出用プライマーセット」ということがある）及び／又は前記ゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブ（以下、「本件ゲノムＤＮＡ検出用プローブ」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；や、
生体試料における本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマー（以下、「本件ｍＲＮＡ検出用リバースプライマー」ということがある）及び／又はプローブ（以下、「本件ｍＲＮＡ検出用プローブ」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；や、
本件融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット（以下、「本件ｃＤＮＡ検出用プライマーセット」ということがある）；及び／又は前記ｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブ（以下、「本件ｃＤＮＡ検出用プローブ」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；
であれば特に制限されない（これらのキットを総称して、以下、「本件キット」ということがある）。本件キットは、がんにおける融合遺伝子を検出するためのキットに関する用途発明であり、これらキットには、一般にこの種の検出キットに用いられる成分、例えば担体、ｐＨ緩衝剤、安定剤の他、取扱説明書、がんにおける融合遺伝子を検出するための説明書等の添付文書が通常含まれる。
生体試料における本件融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット（以下、「本件ゲノムＤＮＡ検出用プライマーセット」ということがある）及び／又は前記ゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブ（以下、「本件ゲノムＤＮＡ検出用プローブ」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；や、
生体試料における本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマー（以下、「本件ｍＲＮＡ検出用リバースプライマー」ということがある）及び／又はプローブ（以下、「本件ｍＲＮＡ検出用プローブ」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；や、
本件融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット（以下、「本件ｃＤＮＡ検出用プライマーセット」ということがある）；及び／又は前記ｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブ（以下、「本件ｃＤＮＡ検出用プローブ」ということがある）を含む、がんにおける融合遺伝子の検出に用いるためのキット；
であれば特に制限されない（これらのキットを総称して、以下、「本件キット」ということがある）。本件キットは、がんにおける融合遺伝子を検出するためのキットに関する用途発明であり、これらキットには、一般にこの種の検出キットに用いられる成分、例えば担体、ｐＨ緩衝剤、安定剤の他、取扱説明書、がんにおける融合遺伝子を検出するための説明書等の添付文書が通常含まれる。
本発明のがんの治療剤は、「がんを治療するため」という用途に特定された、本件融合タンパク質の発現又は生理活性を抑制する物質（以下、「本件物質」ということがある）を含有する製剤（以下、「本件治療剤」ということがある）であり、本件治療剤は、単独で医薬品（製剤）として使用してもよいし、さらに配合成分を混合し、組成物の形態（医薬組成物）として使用してもよい。
本発明の融合タンパク質を標的とする抗体は、生体試料における本件融合タンパク質に特異的に結合する抗体（すなわち、本件融合タンパク質標的抗体）であり、具体的には、本件融合タンパク質における融合部位を含むポリペプチドをエピトープとする抗体である。本件融合タンパク質標的抗体は、がん治療の他、がんの診断に有用である。
本発明の融合遺伝子のｍＲＮＡを標的とするポリヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）能を有し、かつ、本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡ（すなわち、本件融合遺伝子のｍＲＮＡ）に特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチド（以下、「本件融合遺伝子のｍＲＮＡ標的ポリヌクレオチド」ということがある）であり、ここでＲＮＡｉ能を有するポリヌクレオチドとしては、ｓｉＲＮＡ（small interfering RNA）、ｓｈＲＮＡ（short hairpinRNA）、ｍｉＲＮＡ（micro RNA)、アンチセンス核酸等を挙げることができる。本件融合遺伝子のｍＲＮＡ標的ポリヌクレオチドは、がん治療に有用である。
上記［融合タンパク質群］における「Ｘ－Ｙ融合タンパク質」とは、アミノ（Ｎ）末端からカルボキシル（Ｃ）末端の順に、Ｘタンパク質断片とＹタンパク質断片とが融合したタンパク質を意味し、例えば、本件融合タンパク質がＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の場合、Ｎ末端からＣ末端の順に、ＭＧＥＡ５タンパク質断片とＲＥＴタンパク質断片とが融合したタンパク質を意味する。
本件融合遺伝子のｍＲＮＡとしては、具体的には、以下の表１に示す、本件融合遺伝子のｍＲＮＡ（以下、「表１のｍＲＮＡ」ということがある）と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡを挙げることができ、また、本件融合遺伝子のｃＤＮＡとしては、具体的には、表１のｍＲＮＡを基に合成されるｃＤＮＡと８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡを挙げることができ、また、本件融合タンパク質としては、具体的には、表１のｍＲＮＡがコードするアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む融合タンパク質を挙げることができ、また、本件融合遺伝子としては、具体的には、表１のｍＲＮＡをコードするヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むゲノムＤＮＡを挙げることができる。
表１のｍＲＮＡのヌクレオチド配列は、表１の「本件融合遺伝子のｍＲＮＡ」の項目に記載された内容から理解することができ、例えば、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡである「MGEA5{NM_012215.3}:r.1_2618-RET{NM_020975.4}:r.2327_5617」は、「MGEA5{NM_012215.3}:r.1_2618」（すなわち、ＮＣＢＩにNM_012215.3という番号で登録されているＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡ［具体的には、配列番号２２のヌクレオチド配列からなるｍＲＮＡ］）の１～２６１８番目のヌクレオチド残基と、「RET{NM_020975.4}:r.2327_5617」（すなわち、ＮＣＢＩにNM_020975.4という番号で登録されているＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡ［具体的には、配列番号２５のヌクレオチド配列からなるｍＲＮＡ］の２３２７～５６１７番目のヌクレオチド残基）との融合遺伝子のｍＲＮＡ（具体的には、配列番号２のヌクレオチド配列からなる、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡ）である。また、当該ｍＲＮＡの４４４～４４６番目のヌクレオチド残基が翻訳開始コドンであり、３８２５～３８２７番目のヌクレオチド残基が終始コドンであることを考慮すると、当該ｍＲＮＡを基に合成されるｃＤＮＡ（すなわち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡ）は、配列番号３のヌクレオチド配列からなるｃＤＮＡであることが理解できる。また、当該ｃＤＮＡのヌクレオチド配列を基に、当該ｃＤＮＡがコードするタンパク質（すなわち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質）は、配列番号１のアミノ酸配列からなるタンパク質であることが理解できる。このように、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡ以外の本件融合タンパク質をコードするｍＲＮＡについても同様に、表１の記載内容から、ｍＲＮＡのヌクレオチド配列、当該ｍＲＮＡを基に合成されるｃＤＮＡのヌクレオチド配列、当該ｍＲＮＡがコードするアミノ酸配列、融合部位等を理解することができる。
本件融合タンパク質としては、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質を好適に例示することができ、その場合、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質としては、具体的には、配列番号１に示されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むものを挙げることができ、また、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡとしては、具体的には、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むものを挙げることができ、また、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡとしては、具体的には、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むものを挙げることができ、また、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡとしては、具体的には、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むものを挙げることができる。
本明細書において、「ＲＮＡｉ能を有し、かつ、本件融合遺伝子のｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチド」とは、本件融合タンパク質がＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の場合、具体的には、配列番号２のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基に特異的にハイブリダイズし、好ましくは、配列番号２２のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡ、及び／又は、配列番号２５のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡには特異的にハイブリダイズしないポリヌクレオチド（好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチド）を意味する。本件融合遺伝子のｍＲＮＡ標的ポリヌクレオチドの長さとしては、例えば、１０ヌクレオチド以上（好ましくは１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８ヌクレオチド以上）であり、５０ヌクレオチド以下（好ましくは４６、４３、４０、３９、３６、又は３０ヌクレオチド以下）である。
本件融合タンパク質としては、分離されたタンパク質（以下、「本件分離融合タンパク質」ということがある）か、あるいは組換えタンパク質（以下、「本件組換え融合タンパク質」ということがある）であればよく、また、本件融合タンパク質の断片としては、融合部位（例えば、本件融合タンパク質がＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の場合、配列番号１の７２５～７２６番目に相当するアミノ酸残基）を含む、本件分離融合タンパク質又は本件組換え融合タンパク質の断片であればよく、また、本発明の融合タンパク質をコードするｃＤＮＡとしては、本件融合タンパク質をコードするｃＤＮＡ（すなわち、本件融合遺伝子のｃＤＮＡ）であればよく、また、本発明の融合タンパク質の断片をコードするｃＤＮＡとしては、融合部位（例えば、本件融合タンパク質がＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の場合、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基）を含む、本件分離融合タンパク質又は本件組換え融合タンパク質の断片をコードするｃＤＮＡ（換言すると、本件融合遺伝子のｃＤＮＡの断片）であればよい。本件分離融合タンパク質又は本件組換え融合タンパク質の断片の長さとしては、特に制限されず、例えば、本件融合タンパク質がＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の断片の場合、例えば、３～１１２６アミノ酸の範囲内（例えば、６～１１００アミノ酸、１０～１０００アミノ酸、１０～６００アミノ酸、１０～３００アミノ酸、１０～１００アミノ酸）である。また、本件融合遺伝子のｃＤＮＡの断片の長さとしては、特に制限されず、例えば、本件融合タンパク質がＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の場合、例えば、９～３３８１ヌクレオチドの範囲内（例えば、１８～３３０３ヌクレオチド、３０～３００３ヌクレオチド、３０～１８０３ヌクレオチド、３０～９０３ヌクレオチド、３０～３０３ヌクレオチド）である。
本発明のがんに関連する融合遺伝子のｃＤＮＡを合成する方法としては、がんに関連する融合遺伝子のデータベースから、（１）融合遺伝子のＤＮＡ配列情報が明らかにされている；（２）培養細胞中に存在することが知られている融合遺伝子ではない；（３）異なる２つの遺伝子断片が融合した融合遺伝子である；（４）融合部位が１つの融合遺伝子である；及び（５）ゲノムＤＮＡ上の位置が特定されている融合遺伝子である；の（１）～（５）の条件を満たす融合遺伝子を選択する工程（Ａ）；がん患者から採取された生体試料中のｍＲＮＡを基に、上流側末端及び／又は下流側末端にアダプターが付加されたｃＤＮＡを合成する工程（Ｂ）；工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの上流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするフォワードプライマー（以下、「アダプター用フォワードプライマー」ということがある）と、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、下流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするリバースプライマー（以下、「融合遺伝子用リバースプライマー」ということがある）とを用いて、ＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction）反応を行うか、あるいは、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、上流側の遺伝子断片のｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー（以下、「融合遺伝子用フォワードプライマー」ということがある）と、工程（Ｂ）で合成したｃＤＮＡの下流側末端に付加されたアダプターにアニーリングするリバースプライマー（以下、「アダプター用リバースプライマー」ということがある）とを用いて、ＰＣＲを行う工程（Ｃ）；の工程（Ａ）～（Ｃ）を含む方法（以下、「本件合成方法」ということがある）であれば特に制限されない。本件合成方法を用いると、本発明のＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡを合成することができる。
本明細書において、「ゲノムＤＮＡ」は、特にことわりのない限り、通常、２本鎖のポリヌクレオチド、具体的には、アンチセンス鎖（すなわち、ｍＲＮＡの鋳型）と、その相補配列であるセンス鎖とからなる２本鎖のポリヌクレオチドである。また、本明細書において、「ｍＲＮＡ」とは、特にことわりのない限り、通常、１本鎖のポリヌクレオチド、具体的には、ゲノムＤＮＡのアンチセンス鎖を鋳型として合成された１本鎖のポリヌクレオチドである。また、本明細書において、「ｃＤＮＡ」とは、特にことわりのない限り、通常、２本鎖のポリヌクレオチド、具体的には、ｍＲＮＡを鋳型として合成された２本鎖のポリヌクレオチドである。
本明細書において、ｃＤＮＡの「上流側末端」及び「下流側末端」とは、ｃＤＮＡを作動可能となるようにプロモーターに連結したときに、プロモーターから見て、それぞれｃＤＮＡの「近い側の末端」及び「遠い側の末端」を意味する。また、本明細書において、融合遺伝子のうち、「上流側の遺伝子断片」及び「下流側の遺伝子断片」とは、融合遺伝子を作動可能となるようにプロモーターに連結したときに、融合遺伝子のうち、プロモーターから見て、それぞれ「近い側の遺伝子断片」及び「遠い側の遺伝子断片」を意味する。
本発明において、がんとしては、例えば、大腸がん（結腸がん又は直腸がん）；胃がん；肝臓がん；脳腫瘍；肺がん（具体的には、腺がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がん、未分化がん、大細胞がん、小細胞がん）；食道がん；十二指腸がん；小腸がん；皮膚がん；乳がん；前立腺がん；膀胱がん；膣がん；子宮頸部がん；子宮体がん；腎臓がん；膵臓がん；脾臓がん；気管がん；気管支がん；頭頸部がん；胆嚢がん；胆管がん；精巣がん；卵巣がん；白血病；縦隔腫瘍（例えば、胸腺腫、胸腺がん、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、甲状腺腫）等を挙げることができ、これらの中でも、本実施例でその効果が実証されているため、大腸がん、肺がん、胃がん、縦隔腫瘍（例えば、胸腺がん）、膵臓がん、及び頭頸部がんを好適に例示することができる。
本発明において生体試料としては、例えば、涙、血液（例えば、血漿、血清）、尿、細胞（好ましくは、がんが存在する可能性のある細胞）、組織（好ましくは、がんが存在する可能性のある組織）、臓器（好ましくは、がんが存在する可能性のある臓器）を挙げることができ、組織が好ましい。
上記被験者としては、ヒトである限り特に制限されず、例えば、がんに罹患しているか否かが不明な被験者や、本件融合タンパク質、又は本件ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡが存在するか否かが不明ながん患者を挙げることができる。かかる被験者には、過去にがんに罹患したことがあり、その後がんは完治したものの、被験時に、がんに罹患しているか否かが不明な被験者や、本件融合タンパク質、又は本件ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡが存在するか否かが不明な被験者も含まれる。
配列番号１のアミノ酸配列は、後述する本実施例において具体的に示すとおり、ヒト大腸がん組織由来のサンプル中で検出されたＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子（すなわち、上流側のＭＧＥＡ５遺伝子断片と、下流側のＲＥＴ遺伝子断片とからなる融合遺伝子）によりコードされるアミノ酸配列である。配列番号１のアミノ酸配列は、より具体的には、ＭＧＥＡ５のアミノ（Ｎ）末端領域のアミノ酸配列（具体的には、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＭＧＥＡ５タンパク質において、配列番号２４の１～７２５番目のアミノ酸残基）と、ＲＥＴのカルボキシル（Ｃ）末端領域のアミノ酸配列（具体的には、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＲＥＴタンパク質において、配列番号２７の７１３～１１１４番目のアミノ酸残基）とが融合したアミノ酸配列であり、融合部位は、配列番号１のアミノ酸配列において７２５番目のグルタミン酸（Ｅ）と、７２６番目のグルタミン酸との間に位置する。ヒトにおいてＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子の一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism；ＳＮＰ）が多数存在するため、ヒト集団中には、配列番号１のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が存在し得る。同様に、表１のｍＲＮＡがコードするアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む融合タンパク質が存在し得る。
本件検出方法の工程（ａ）において、本件融合タンパク質を検出する方法としては、例えば、本件融合タンパク質標的抗体を用いた免疫学的測定法を挙げることができる。かかる免疫学的測定法としては、免疫組織化学染色法、ＥＬＩＳＡ法、ＥＩＡ法、ＲＩＡ法、ウェスタンブロッティング法、ドットブロッティング法、フローサイトメトリー法等を好適に例示することができる。ここでフローサイトメトリー法は、蛍光物質（例えば、アロフィコシアニン［ＡＰＣ］、フィコエリトリン［ＰＥ］、ＦＩＴＣ［fluorescein isothiocyanate］、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ７００、ＰＥ－ＴｅｘａｓＲｅｄ、ＰＥ－Ｃｙ５、ＰＥ－Ｃｙ７）で標識した本件融合タンパク質標的抗体を用いた蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳ）により行うことができる。
配列番号３８のヌクレオチド配列は、後述する本実施例において具体的に示すとおり、ヒト大腸がん組織由来のサンプル中で検出されたＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子である。配列番号３８のヌクレオチド配列は、より具体的には、ＭＧＥＡ５遺伝子の５’領域（すなわち、ＭＧＥＡ５遺伝子の５’末端からイントロン１２中に存在する切断点［ブレイクポイント］までのヌクレオチド配列）と、ＲＥＴ遺伝子の３’領域（すなわち、ＲＥＴ遺伝子のイントロン１１中に存在するブレイクポイントから３’末端までのヌクレオチド配列）とが、チミジンを介して融合したヌクレオチド配列であり、ブレイクポイントは、配列番号３８のヌクレオチド配列において８５２番目のアデノシン（Ａ）と、８５４番目のチミジン（Ｔ）との間に位置する。ヒトにおいてＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のＳＮＰが多数存在するため、ヒト集団中には、配列番号３８のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子が存在し得る。
本件検出方法の工程（ａ）において、本件融合遺伝子を検出する方法としては、例えば、本件ゲノムＤＮＡ検出用プライマーセットを用いたＬＡＭＰ（Loop-Mediated Isothermal Amplification）法、ＰＣＲ（polymerase chain reaction）法（例えば、リアルタイムＰＣＲ法［インターカレーター法、５’－ヌクレアーゼ法、サイクリングプローブ法等］、ドロップレットデジタルＰＣＲ［ｄｄＰＣＲ］法）；リガーゼ連鎖反応（ligase chain reaction；ＬＣＲ）法；次世代シーケンサーを用いたシークエンシング法；本件ゲノムＤＮＡ検出用プローブを用いたサザンハイブリダイゼーション法、マイクロアレイ法、ＩＳＨ（in situ hybridization）法；などを挙げることができる。
配列番号２のヌクレオチド配列は、後述する本実施例において具体的に示すとおり、ヒト大腸がん組織由来のサンプル中で検出されたＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｍＲＮＡである。配列番号２のヌクレオチド配列は、より具体的には、ＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡの５’領域（具体的には、配列番号２２のヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡにおいて、配列番号２２の１～２６１８番目のヌクレオチド残基）と、ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡの３’領域（具体的には、配列番号２５のヌクレオチド配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡにおいて、配列番号２５の２３２７～５６１７番目のヌクレオチド残基）とが融合したヌクレオチド配列であり、融合部位は、配列番号２のヌクレオチド配列において２６１８番目のグアノシン（Ｇ）と、２６１９番目のグアノシンとの間に位置する。ヒトにおいてＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のＳＮＰが多数存在するため、ヒト集団中には、配列番号２のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｍＲＮＡが存在し得る。同様に、表１のｍＲＮＡと８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡが存在し得る。
本件検出方法の工程（ａ）において、本件融合遺伝子のｍＲＮＡを検出する方法としては、例えば、本件ｍＲＮＡ検出用リバースプライマーを用いたＲＴ（Reverse Transcription）－ＰＣＲ法；本件ｍＲＮＡ検出用プローブを用いたノーザンブロッティング法、マイクロアレイ法、ＩＳＨ法などを挙げることができる。
配列番号３のヌクレオチド配列は、後述する本実施例において具体的に示すとおり、ヒト大腸がん組織由来のサンプル中で検出されたＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡである。配列番号３のヌクレオチド配列は、より具体的には、ＭＧＥＡ５遺伝子のｃＤＮＡの５’領域（具体的には、配列番号２３のヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｃＤＮＡにおいて、配列番号２３の１～２１７５番目のヌクレオチド残基）と、ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡの３’領域（具体的には、配列番号２６のヌクレオチド配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡにおいて、配列番号２６の２１３７～３３４５番目のヌクレオチド残基）とが融合したヌクレオチド配列であり、融合部位は、配列番号３のヌクレオチド配列において２１７５番目のグアノシン（Ｇ）と、２１７６番目のグアノシンとの間に位置する。ヒトにおいてＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のＳＮＰが多数存在するため、ヒト集団中には、配列番号３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡが存在し得る。同様に、表１のｍＲＮＡを基に合成されるｃＤＮＡと８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡが存在し得る。
本件検出方法の工程（ａ）において、本件融合遺伝子のｃＤＮＡを検出する方法としては、例えば、本件ｃＤＮＡ検出用プライマーセットを用いたＬＡＭＰ法、ＰＣＲ法（例えば、リアルタイムＰＣＲ法［インターカレーター法、５’－ヌクレアーゼ法、サイクリングプローブ法等］、ｄｄＰＣＲ法）；ＬＣＲ法；次世代シーケンサーを用いたシークエンシング法；本件ｃＤＮＡ検出用プローブを用いたサザンハイブリダイゼーション法、マイクロアレイ法、ＩＳＨ法；などを挙げることができる。なお、本件融合遺伝子のｃＤＮＡは、本件融合遺伝子のｍＲＮＡから逆転写酵素（reverse transcriptase）を用いたＰＣＲ法により合成することができる。
本明細書において、「次世代シーケンサー」とは、第２世代シーケンサーとも呼称され、数千万のＤＮＡ断片のヌクレオチド配列を同時並行的に決定できるヌクレオチド配列決定装置を意味する。次世代シーケンサーにおけるシーケンシング原理としては、例えばブリッジＰＣＲ法とSequencing-by-synthesis法により、フローセル上で検出対象のＤＮＡを増幅させ、合成しながらシーケンシングを行うといった原理や、エマルションＰＣＲ法とＤＮＡ合成時に放出されるピロリン酸の量を測定することで配列決定を行なうパイロシークエンス法とによりシーケンシングを行うといった原理を挙げることができる。次世代シーケンサーとしては、より具体的には、イルミナ（Illumina）社製のMiniSeq、MiSeq、NextSeq、HiSeq及びHiSeqXシリーズ、ロシュ社製のRoche 454 GS FLXシーケンサー等を挙げることができる。
本件融合タンパク質標的抗体のうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質に特異的に結合する抗体（以下、「本件ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ標的抗体」という）は、配列番号１のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質に特異的に結合し、好ましくは、配列番号２４のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＭＧＥＡ５タンパク質、及び／又は、配列番号２７のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＲＥＴタンパク質には特異的に結合しない抗体である。本件ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ標的抗体としては、具体的には、配列番号１のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質における融合部位を含むポリペプチドをエピトープとする抗体を挙げることができる。本件融合タンパク質標的抗体のエピトープの長さとしては、例えば、３アミノ酸以上（好ましくは４又は５アミノ酸以上）であり、４０アミノ酸以下（好ましくは３０、２０、１０、又は８アミノ酸以下）である。
本件融合タンパク質標的抗体の由来、種類、クラス、形態等は特に制限されず、例えば本件融合タンパク質標的抗体には、ヒト由来の抗体；マウス、ラット等の非ヒト動物由来の抗体；ポリクローナル抗体、オリゴクローナル抗体（数種～数十種の抗体の混合物）、モノクローナル抗体；抗体の一部領域（例えば、定常領域）を異なる生物種由来の領域に置換したキメラ抗体又はヒト化抗体、モノクローナル抗体をペプシンで消化して得られるＦ（ａｂ′）２抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ′）２抗体フラグメントを還元して得られるＦａｂ′抗体フラグメント、モノクローナル抗体をパパインで消化して得られるＦａｂ等の抗体フラグメント、抗体重（Ｈ）鎖可変領域と抗体軽（Ｈ）鎖可変領域とを、アミノ酸架橋によって連結させたｓｃＦｖ等の組換え抗体；などが含まれる。
本件融合タンパク質標的抗体は、分離されているものが好ましい。また、本件融合タンパク質標的抗体は、人為的操作によって作製した抗体（例えば、上記組換え抗体）が好ましい。かかる「人為的操作によって作製した細胞由来の抗体や当該細胞から産生される抗体」には、人為的操作の施されていない抗体、例えば、天然に存在するＢ細胞から産生される抗体は含まれない。
本明細書において、「分離された」や「分離されている」とは、人為的操作等により、あるもの（すなわち、抗体やタンパク質）が本来存在している状態とは異なった状態で存在していることを意味する。すなわち、「分離されている抗体やタンパク質」には、ある個体由来の抗体やタンパク質であって、かつ外的操作（人為的操作）が施されずに、当該個体の体内中又は体内由来の組織若しくは体液（血液、血漿、血清等）中に含まれる状態の抗体やタンパク質は含まれない。
本件融合タンパク質標的抗体は、公知の手法により得ることができる。例えば、本件組換え融合タンパク質又はその断片を抗原として非ヒト動物に免疫し、免疫した非ヒト動物から、細胞融合技術を用いて、抗体を産生するハイブリドーマを調製し、上記抗原を固相化したプレートを用いたＥＬＩＳＡ法によるスクリーニングにより、本件融合タンパク質標的抗体を含む培養上清を得ることもできる。本件融合タンパク質標的抗体は、かかる培養上清から公知の抗体精製技術を用いて分離し、精製することができる。
本件融合タンパク質標的抗体や、本件分離／組換え融合タンパク質又はその断片は、本件融合タンパク質標的抗体をコードするｃＤＮＡ（以下、「本件融合タンパク質標的抗体ｃＤＮＡ」ということがある）や、本件融合遺伝子のｃＤＮＡ又はその断片を、プロモーターを含むベクターのプロモーターの下流に作動可能に連結することにより発現ベクターを作製し、宿主細胞や宿主生物へ導入することにより、発現させることができる。発現ベクターにおけるプロモーターやベクターの種類は、導入する宿主細胞や宿主生物の種類に応じて適宜選択することができる。
宿主細胞として酵母（例えば、Saccharomyces Cerevisiae、Schizosaccharomyces Pombe等）を用いる場合、発現ベクターとしては、例えば、ＹＥＰ１３（ＡＴＣＣ３７１１５）、ＹＥｐ２４（ＡＴＣＣ３７０５１）、ＹＣｐ５０（ＡＴＣＣ３７４１９）等のベクター又はかかるベクター由来のものを挙げることができ、プロモーターとしては、例えば、ヘキソースキナーゼ等の解糖系の遺伝子のプロモーター、ＰＨＯ５プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰプロモーター、ＡＤＨプロモーター、ｇａｌ１プロモーター、ｇａｌ１０プロモーター、ヒートショックタンパク質プロモーター、ＭＦα１プロモーター、ＣＵＰ１プロモーターなどを挙げることができる。
また、宿主細胞として哺乳動物細胞（例えば、ヒト由来のナマルバ［Namalwa］細胞、サル由来のＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣由来のＣＨＯ細胞、ヒト、マウス等由来のＴ細胞など）を用いる場合、発現ベクターとしては、例えば、ｐcDNAＩ、ｐｃＤＭ８（フナコシ社製）、ｐＡＧＥ１０７（特開平３－２２９７９号公報；Cytotechnology,3,133,(1990)）、ｐＡＳ３－３（特開平２－２２７０７５号公報）、ｐＣＤＭ８（Nature,329,840,(1987)）、ｐcDNAＩ／Ａｍｐ（Invitrogen社製）、ｐＲＥＰ４（Invitrogen社製）、ｐＡＧＥ１０３（J.Biochemistry,101,1307（1987））、ｐＡＧＥ２１０、ｐＭＳＧＶベクター（Tamada k et al., Clin Cancer Res 18:6436-6445(2002)）やｐＭＳＣＶベクター（タカラバイオ社製）などのレトロウイルスベクター又はかかるベクター由来のものを挙げることができる。
上記ベクターにおけるプロモーターとしては、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）のＩＥ（immediate early）遺伝子のプロモーター、ＳＶ４０の初期プロモーター、レトロウイルスのプロモーター、メタロチオネインプロモーター、ヒートショックプロモーター、ＳＲαプロモーター、ＮＦＡＴプロモーター、ＨＩＦプロモーター等を挙げることができる。
また、宿主細胞として昆虫細胞（例えば、Spodopterafrugiperdaの卵巣細胞であるＳｆ９細胞、Ｓｆ２１細胞、Trichoplusianiの卵巣細胞であるＨｉｇｈ５細胞等）を用いる場合、発現ベクターとしては、例えば、組換えバキュロウイルス作製法において用いられるトランスファーベクター、具体的には、ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩ（ともにInvitorogen社製）等のベクター又はかかるベクター由来のものを挙げることができ、プロモーターとしては、例えば、ポリヘドリンプロモーター、ｐ１０プロモーター等を挙げることができる。
また、宿主細胞として植物細胞（例えば、タバコ、ジャガイモ、トマト、ニンジン、ダイズ、アブラナ、アルファルファ、イネ、コムギ、オオムギ等）を用いる場合、発現ベクターとしては、例えば、Ｔｉプラスミド、タバコモザイクウイルスベクター等のベクター又はかかるベクター由来のものを挙げることができ、プロモーターとしては、例えば、カリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）の３５Ｓプロモーター、イネアクチン１プロモーター等を挙げることができる。
上記発現ベクターとしては、遺伝子発現効率をさらに高めるために、エンハンサー領域やリボソーム結合領域（ＲＢＳ；ribosome binding site）の塩基配列をさらに含むものや、宿主細胞のスクリーニングのために、宿主細胞の種類に応じた薬剤耐性遺伝子（例えば、スペクチノマイシン耐性遺伝子、クロラムフェニコール耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、ピューロマイシン耐性遺伝子、ハイグロマイシン耐性遺伝子、ブラストサイジン耐性遺伝子、ジェネティシン耐性遺伝子等）をさらに含むものが好ましい。エンハンサー領域は、通常プロモーターの上流に配置され、ＲＢＳは、通常プロモーターと、本件融合タンパク質標的抗体ｃＤＮＡや、本件融合遺伝子のｃＤＮＡ又はその断片との間に配置される。発現ベクターに組み込む、本件融合タンパク質標的抗体ｃＤＮＡや、本件融合遺伝子のｃＤＮＡ又はその断片のヌクレオチド配列は、発現させる宿主細胞に合わせてコドン配列の最適化がされていてもよい。発現ベクターは、遺伝子組み換え技術を用いて公知の方法により作製することができる。
宿主細胞は、発現ベクターを、宿主細胞の種類に応じた方法により、宿主細胞へ導入（トランスフェクション）することにより得ることができる。
宿主細胞として上記酵母を用いる場合、発現ベクターの酵母への導入方法としては、酵母にＤＮＡを導入する方法であればよく、例えば、エレクトロポレーション法（Methods.Enzymol.,194,182(1990)）、スフェロプラスト法（Proc.Natl.Acad.Sci.U．S．A,84,1929(1978)）、酢酸リチウム法（J.Bacteriology,153,163(1983)）等の方法を挙げることができる。
また、宿主細胞として上記哺乳動物細胞を用いる場合、発現ベクターの哺乳動物細胞への導入方法としては、哺乳動物細胞にＤＮＡを導入する方法であればよく、例えば、上述のとおり、エレクトロポレーション法（Cytotechnology,3,133(1990)）、リン酸カルシウム法（特開平２－２２７０７５号公報）、リポフェクション法（Proc.Natl.Acad.Sci.U．S.A.,84,7413(1987)）、ウイルス感染法等の方法を挙げることができる。かかるウイルス感染法としては、上述のとおり、ＣＡＲ発現ベクター（国際公開２０１６／０５６２２８号パンフレット）と、パッケージングプラスミドとをＧＰ２－２９３細胞（タカラバイオ社製）、Ｐｌａｔ－ＧＰ細胞（コスモ・バイオ社製）、ＰＧ１３細胞（ATCC CRL-10686）、ＰＡ３１７細胞（ATCC CRL-9078）などのパッケージング細胞にトランスフェクションして組換えウイルスを作製し、かかる組換えウイルスをＴ細胞に感染させる方法を挙げることができる。
また、宿主細胞として上記昆虫細胞を用いる場合、発現ベクターの昆虫細胞への導入方法としては、例えば「Current Protocols in Molecular Biology」、「Baculovirus Expression Vectors，A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Company，New York（１９９２）」、「Bio/Technology,6,47(1988)」等に記載の方法にしたがって、発現ベクター（トランスファーベクター）と、バキュロウイルス由来のゲノムＤＮＡとを上記昆虫細胞にコトランスフェクションし、組換えバキュロウイルスを作製する方法を挙げることができる。かかるコトランスフェクションの方法としては、例えば、リン酸カルシウム法（特開平２－２２７０７５号公報）、リポフェクション法（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,84,7413(1987)等の方法を挙げることができる。
また、宿主細胞として上記植物細胞を用いる場合、発現ベクターの植物細胞への導入方法としては、例えば、アグロバクテリウム（Agrobacterium）を用いる方法（特開昭５９－１４０８８５号公報、特開昭６０－７００８０号公報）、エレクトロポレーション法（特開昭６０－２５１８８７号公報）、パーティクルガン（遺伝子銃）を用いる方法（日本特許第２６０６８５６号公報、日本特許第２５１７８１３号公報）等の方法を挙げることができる。
本件融合タンパク質標的抗体は、上述の方法で得られた宿主細胞を、宿主細胞に応じた培養液中で培養することにより得ることができる。
また、トランスジェニック動物作製技術を用いて、本件融合タンパク質標的抗体ｃＤＮＡを含むベクターが組み込まれたマウス、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ等のトランスジェニック動物を作製し、かかるトランスジェニック動物の血液、ミルク中などから本件融合タンパク質標的抗体を大量に産生することもできる。
本件ゲノムＤＮＡ検出用プライマーセットのうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするプライマーセット（以下、「ＭＧＥＡ５－ＲＥＴゲノムＤＮＡ検出用プライマーセット」ということがある）は、配列番号３８のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子において、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基を特異的に増幅し、好ましくは、配列番号３６のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含むＭＧＥＡ５遺伝子、及び／又は、配列番号３７のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含むＲＥＴ遺伝子を特異的に増幅しないプライマーセット（すなわち、ポリヌクレオチドのペア、好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチドのペア）である。ＭＧＥＡ５－ＲＥＴゲノムＤＮＡ検出用プライマーセットのうちフォワードプライマーとしては、具体的には、ブレイクポイントから５’末端側のヌクレオチド配列（例えば、配列番号３８の１～８５２番目に相当するヌクレオチド残基）の相補配列にアニーリングするプライマーである。また、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴゲノムＤＮＡ検出用プライマーセットのうちリバースプライマーとしては、具体的には、ブレイクポイントから３’末端側のヌクレオチド配列（例えば、配列番号３８の８５４～２１６３番目に相当するヌクレオチド残基）にアニーリングするプライマーである。
本件ゲノムＤＮＡ検出用プローブのうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブは、配列番号３８のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含むＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子において、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基（すなわち、ブレイクポイント）に特異的にハイブリダイズし、好ましくは、配列番号３６のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含むＭＧＥＡ５遺伝子、及び／又は、配列番号３７のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含むＲＥＴ遺伝子には特異的にハイブリダイズしないプローブ（好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチド）である。本件ゲノムＤＮＡ検出用プローブの長さとしては、例えば、１０ヌクレオチド以上（好ましくは２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ヌクレオチド以上）であり、１０００ヌクレオチド以下（好ましくは９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、又は２００ヌクレオチド以下）である。
本件ｍＲＮＡ検出用リバースプライマーのうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマー（以下、「ＭＧＥＡ５－ＲＥＴｍＲＮＡ検出用リバースプライマー」ということがある）は、配列番号２のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基を特異的に逆転写し、好ましくは、配列番号２２のヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡ、及び／又は、配列番号２５のヌクレオチド配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡを特異的に逆転写しないリバースプライマー（好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチド）である。ＭＧＥＡ５－ＲＥＴｍＲＮＡ検出用リバースプライマーとしては、具体的には、融合部位から３’末端側のヌクレオチド配列（例えば、配列番号２の２６１９～５９２１番目に相当するヌクレオチド残基）にアニーリングするプライマーである。
本件ｍＲＮＡ検出用プローブのうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質にハイブリダイズするプローブは、配列番号２のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基（すなわち、融合部位）に特異的にハイブリダイズし、好ましくは、配列番号２２のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡ、及び／又は、配列番号２５のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡには特異的にハイブリダイズしないプローブ（好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチド）である。本件ｍＲＮＡ検出用プローブの長さとしては、例えば、１０ヌクレオチド以上（好ましくは２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ヌクレオチド以上）であり、１０００ヌクレオチド以下（好ましくは９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、又は２００ヌクレオチド以下）である。
本件ｃＤＮＡ検出用プライマーセットのうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット（以下、「ＭＧＥＡ５－ＲＥＴｃＤＮＡ検出用プライマーセット」ということがある）は、配列番号３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を特異的に増幅し、好ましくは、配列番号２３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｃＤＮＡ、及び／又は、配列番号２６のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡを特異的に増幅しないプライマーセット（すなわち、ポリヌクレオチドのペア、好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチドのペア）である。ＭＧＥＡ５－ＲＥＴｃＤＮＡ検出用プライマーセットのうちフォワードプライマーとしては、具体的には、ブレイクポイントから５’末端側のヌクレオチド配列（例えば、配列番号３の１～２１７５番目に相当するヌクレオチド残基）の相補配列にアニーリングするプライマーである。また、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴｃＤＮＡ検出用プライマーセットのうちリバースプライマーとしては、具体的には、ブレイクポイントから３’末端側のヌクレオチド配列（例えば、配列番号３の２１７６～３３８４番目に相当するヌクレオチド残基）にアニーリングするプライマーである。
本件ｃＤＮＡ検出用プローブのうち、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブは、配列番号３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基（すなわち、融合部位）に特異的にハイブリダイズし、好ましくは、配列番号２３のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＭＧＥＡ５遺伝子のｃＤＮＡ、及び／又は、配列番号２６のヌクレオチド配列と８０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡには特異的にハイブリダイズしないプローブ（好ましくは、１本鎖ポリヌクレオチド）である。本件ｃＤＮＡ検出用プローブの長さとしては、例えば、１０ヌクレオチド以上（好ましくは２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ヌクレオチド以上）であり、１０００ヌクレオチド以下（好ましくは９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、又は２００ヌクレオチド以下）である。
本件ゲノムＤＮＡ検出用プライマーセットにおけるフォワードプライマーやリバースプライマーは、本件融合遺伝子の検出感度や特異度の観点から、増幅産物の長さが、５０００ヌクレオチド対以下（例えば、４０００、３０００、２０００、又は１０００ヌクレオチド対以下）となるように設計することが好ましい。また、本件ｍＲＮＡ検出用リバースプライマーは、本件融合遺伝子のｍＲＮＡの検出感度や特異度の観点から、増幅産物の長さが、上述した５０００ヌクレオチド対以下となるように設計することが好ましい。また、本件ｃＤＮＡ検出用プライマーセットにおけるフォワードプライマーやリバースプライマーは、本件融合遺伝子のｃＤＮＡの検出感度や特異度の観点から、増幅産物の長さが、上述した５０００ヌクレオチド対以下となるように設計することが好ましい。これらプライマーの設計は、公知の手法により適宜行なうことができ、例えば、Primer Express（登録商標）ソフトウェア（Applied Biosystems社製）を利用することができる。これらプライマーの長さとしては、例えば、１０ヌクレオチド以上（好ましくは１３、１６、２０、２３、２６、又は３０ヌクレオチド以上）であり、１００ヌクレオチド以下（好ましくは９０、８０、７０、６０、５０、又は４０ヌクレオチド以下）である。
本発明において、プライマー、プローブ、及びアダプターは、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよく、あるいはＤＮＡ／ＲＮＡキメラであってもよいが、好ましくはＤＮＡである。またその一部又は全部において、ＰＮＡ（polyamide nucleic acid、ペプチド核酸）、ＬＮＡ（登録商標、lockednucleic acid、Bridged Nucleic Acid、架橋化核酸）、ＥＮＡ（登録商標、2'-O,4'-C-Ethylene-bridged nucleic acids）、ＧＮＡ（Glycerol nucleic acid、グリセロール核酸）、ＴＮＡ（Threosenucleic acid、トレオース核酸）等の人工核酸によって、ヌクレオチドが置換されているものであってもよい。
本発明において、抗体、プライマー、及びプローブは、検出対象の本件融合タンパク質、本件融合遺伝子、本件融合遺伝子のｍＲＮＡ、又は本件融合遺伝子のｃＤＮＡを、可視化及び／又は定量化するために、それらの標識物を用いることができる。かかる標識物における標識物質としては、ペルオキシダーゼ（例えば、horseradishperoxidase）、アルカリフォスファターゼ、β－Ｄ－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコ－ス－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ、アルコール脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素、ペニシリナーゼ、カタラーゼ、アポグルコースオキシダーゼ、ウレアーゼ、ルシフェラーゼ若しくはアセチルコリンエステラーゼ等の酵素；上述した蛍光物質；緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescence Protein；ＧＦＰ）、シアン蛍光タンパク質（CyanFluorescence Protein；ＣＦＰ）、青色蛍光タンパク質（Blue FluorescenceProtein；ＢＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（Yellow Fluorescence Protein；ＹＦＰ）、赤色蛍光タンパク質（Red Fluorescence Protein；ＲＦＰ）、ルシフェラーゼ（luciferase）等の蛍光タンパク質；３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ若しくは１３１Ｉ等の放射性同位体；ビオチン、アビジン、又は化学発光物質；レポーター蛍光物質とクエンチャー蛍光物質又は構造との組合せ（例えば、５－ＦＡＭ［5-Carboxyfluorescein］と５－ＴＡＭＲＡ［5-Carboxytetramethylrhodamine］との組合せ、ＶＩＣとＭＧＢ［Minor Groove Binder］との組合せ）を挙げることができる。
本発明において、「８０％以上の配列同一性」とは、配列同一性が少なくとも８０％であることを意味し、好ましくは８５％以上、より好ましくは８８％以上、さらに好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９２％以上、特に好ましくは９４％以上、特により好ましくは９６％以上、特にさらに好ましくは９８％以上、さらに特に好ましくは９９％以上、最も好ましくは１００％の配列同一性を意味する。アミノ酸配列の同一性は、カーリン及びアルチュールによるアルゴリズムＢＬＡＳＴ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, 1990、Proc Natl Acad Sci USA 90: 5873, 1993）に基づくＢＬＡＳＴＸ又はＢＬＡＳＴＰと呼ばれるプログラム（Altschul SF, et al: J Mol Biol 215: 403, 1990）を利用して決定することができる。ＢＬＡＳＴＸを用いてアミノ酸配列を解析する場合は、パラメーターは、例えば、score＝50、wordlength＝3とする。ＢＬＡＳＴとＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。これらの解析方法の具体的な手法は当業者にはよく知られている（例えば、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）。また、ヌクレオチド配列の同一性は、前記アルゴリズムＢＬＡＳＴに基づくＢＬＡＳＴＮと呼ばれるプログラム（Altschul SF, et al: J Mol Biol 215: 403, 1990）を利用して決定することができる。ＢＬＡＳＴＮを用いてヌクレオチド配列を解析する場合は、パラメーターは、例えば、score＝100、wordlength＝12とする。
本件物質としては本件ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の発現及び／又は生理活性を直接的又は間接的に抑制する物質であれば特に制限されない。かかる物質としては、例えば、本件融合遺伝子のｍＲＮＡ標的ポリヌクレオチド；本件融合遺伝子のｍＲＮＡ標的ポリヌクレオチドを発現し得る発現ベクター；ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の発現を抑制する作用を有する本件融合タンパク質標的抗体；低分子化合物；などを挙げることができる。
また、前記本件融合タンパク質の生理活性を抑制する物質としては、本件融合タンパク質が、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質やＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質の場合、例えば、ＲＥＴにおけるキナーゼドメイン（具体的には、配列番号１の７３７～１０２９番目に相当するアミノ酸残基）によるチロシンキナーゼ活性を阻害する物質（例えば、ソラフェニブ［Sorafenib］、スニチニブ［Sunitinib］、カボザンチニブ［Cabozantinib、ＸＬ１８４］、バンデタニブ［Vandetanib］、ポナチニブ［Ponatinib］、カボザンチニブ［Cabozantinib］、アレクチニブ［Alectinib］、特許第５７５９５６８号に記載の化合物）を挙げることができる。
本件治療剤は、好ましくは本件物質を有効成分として含有するものであり、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものであってもよい。かかる配合成分としては、具体的には、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
本件治療剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射）、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができ、経口投与が好ましい。
本件治療剤における本件物質の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定され、例えば、０．１μｇ～２００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の投与量の範囲である。
上記「がんに関連する融合遺伝子のデータベース」としては、コンピュータによる情報処理により、蓄積・検索・更新等に便利なように、がんとの関連が報告されている融合遺伝子の情報が集められたものであればよく、例えば、ＣＯＳＭＩＣ（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer）、Mitelman DataBase、ＴＣＧＡ（The Cancer Genome Atlas）、FusionGDB等のデータベースを挙げることができる。また、「がんに関連する融合遺伝子のデータベース」としては、上記（１）～（５）の条件を満たすかどうかを判断するための情報を含むものが好ましい。なお、データベースは、バージョンアップされた場合、最新のものを使用することができる。
上記工程（Ａ）において選択される融合遺伝子の数は、データベースに蓄積されている融合遺伝子の数に依存するため、一概に特定することはできないが、例えば、ＣＯＳＭＩＣを用いる場合、少なくとも約７００（６９９）種類の融合遺伝子を選択することができる。
上記工程（Ｂ）において、上流側末端及び／又は下流側末端にアダプターが付加されたｃＤＮＡを合成する方法としては、まず、がん患者から採取された生体試料からトータルＲＮＡを単離・精製し、その後、例えば、ｍＲＮＡを鋳型として、オリゴｄＴ（デオキシチミジン）プライマーやランダムプライマー等のｍＲＮＡにアニーリングするリバースプライマーと、１本鎖のポリヌクレオチドからなるアダプター（ＳＭＡＲＴ）を含み、かつ、合成された１本鎖のポリヌクレオチドからなるｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマーと、MoloneyMurine Leukemia Virus由来の逆転写酵素とを用いたＳＭＡＲＴ（Switching MechanismAt 5’End of RNA Template）法；ｍＲＮＡを鋳型として、オリゴｄＴプライマーやランダムプライマー等のｍＲＮＡにアニーリングするリバースプライマーと逆転写酵素とを用いたＰＣＲ法を行い、ｃＤＮＡを合成した後、平滑化したｃＤＮＡ末端にｄＡ（デオキシアデニン）を付加させ、アダプターを用いたアダプターライゲーション法；等を挙げることができる。
上記アダプターのヌクレオチド配列としては、特に制限されず、ヒトに存在しないヌクレオチド配列が好ましい。ヒトに存在するヌクレオチド配列かどうかは、例えば、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）のＢＬＡＳＴによる相同性検索を用いて確認することができる。また、アダプターは、ＩＬ－Ｎ７アダプターＤＮＡ（Qiagen社製）
上記工程（Ｃ）において、上流側末端及び／又は下流側末端にアダプターが付加されたｃＤＮＡを増幅・合成するために、アダプター用フォワードプライマーと、融合遺伝子用リバースプライマー群とを用いてＰＣＲを行うか、あるいは、融合遺伝子用フォワードプライマー群と、アダプター用リバースプライマーとを用いてＰＣＲを行うが、後述する本実施例において、その効果が実証されているため、アダプター用フォワードプライマーと、融合遺伝子用リバースプライマー群とを用いてＰＣＲを行うことを好適に例示することができる。かかる融合遺伝子用リバースプライマー群は、Ensembl等の転写産物のデータベースを基に適宜設定することができ、具体的には、後述する実施例の表３に示すリバースプライマー群を挙げることができる。
アダプター用フォワードプライマーとしては、アダプターのアンチセンス鎖の一部又は全部とアニーリングする一本鎖のポリヌクレオチドであればよく、また、融合遺伝子用リバースプライマーとしては、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、下流側の遺伝子断片のｃＤＮＡ（具体的には、後述する本実施例において、表１に示すもの）のセンス鎖の一部にアニーリングする一本鎖のポリヌクレオチドであればよく、また、融合遺伝子用フォワードプライマーとしては、工程（Ａ）において選択した融合遺伝子のうち、上流側の遺伝子断片のｃＤＮＡのアンチセンス鎖の一部にアニーリングする一本鎖のポリヌクレオチドであればよく、また、アダプター用リバースプライマーとしては、アダプターのセンス鎖の一部又は全部とアニーリングする一本鎖のポリヌクレオチドであればよい。これらプライマーの長さとしては、例えば、１０ヌクレオチド以上（好ましくは１３、１６、２０、２３、２６、又は３０ヌクレオチド以上）であり、１００ヌクレオチド以下（好ましくは９０、８０、７０、６０、５０、又は４０ヌクレオチド以下）である。
上記アダプターの長さとしては、例えば、１０～５０ヌクレオチドの範囲内（例えば、１０～５０ヌクレオチド、２０～５０ヌクレオチド、３０～５０ヌクレオチド、４０～５０ヌクレオチド、１０～４０ヌクレオチド、１０～３０ヌクレオチド、１０～２０ヌクレオチド、２０～４０ヌクレオチド、２０～３０ヌクレオチド）である。なお、本明細書において、ｍＲＮＡのヌクレオチド配列は、配列番号２、配列番号２２、及び配列番号２５のヌクレオチド配列中の「ｔ（チミン残基）」を「ｕ（ウラシル残基）」として適用する。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
１．がん患者におけるＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子の同定
県立静岡がんセンターで手術により摘出したがん組織４０００症例から全ＲＮＡを調製し、ｃＤＮＡを合成した後、次世代シーケンサー（IonProton［サーモフィッシャーサイエンティフィック社製］）を用い、カスタムパネルであるHOPE fusion panel ver.1（文献「Biomedical Research(Tokyo) 37 (1) 51-62, 2016」参照）を使用し融合遺伝子の検出を行った。このパネルは、発明者らが独自に開発したものであり、具体的には、報告のある４０９種類の融合遺伝子のｍＲＮＡから得られたｃＤＮＡを標的として、５’パートナー遺伝子（すなわち、上流側の遺伝子）断片と３’パートナー遺伝子（すなわち、下流側の遺伝子）断片のブレイクポイントをはさむ約１００～３００塩基長の領域を増幅可能なプライマーセットや、上記４０９種類の融合遺伝子を構成する２０３種類の遺伝子について、発現していることを確認するためのプライマーセットを含むものである。さらに、上記パネルには、肺がんで報告のある融合遺伝子の３’パートナー遺伝子であるＲＥＴ遺伝子に関して、３’／５’インバランスアッセイのためのプライマーセットが含まれている。融合遺伝子の３’パートナー遺伝子は、その５’領域部分（すなわち、上流側の遺伝子領域）が欠損しているため、５’領域よりも３’領域（すなわち、下流側の遺伝子領域）のリード数が増加する。上記３’／５’インバランスアッセイは、融合遺伝子を構成する一方の遺伝子について、５’領域と３’領域のリード数の違いを利用し、新規融合遺伝子を推定するアッセイである（文献「J Exp Clin Cancer Res. 2018 Mar 27; 37(1):68. doi: 10.1186/s13046-018-0735-1.」参照）。
県立静岡がんセンターで手術により摘出したがん組織４０００症例から全ＲＮＡを調製し、ｃＤＮＡを合成した後、次世代シーケンサー（IonProton［サーモフィッシャーサイエンティフィック社製］）を用い、カスタムパネルであるHOPE fusion panel ver.1（文献「Biomedical Research(Tokyo) 37 (1) 51-62, 2016」参照）を使用し融合遺伝子の検出を行った。このパネルは、発明者らが独自に開発したものであり、具体的には、報告のある４０９種類の融合遺伝子のｍＲＮＡから得られたｃＤＮＡを標的として、５’パートナー遺伝子（すなわち、上流側の遺伝子）断片と３’パートナー遺伝子（すなわち、下流側の遺伝子）断片のブレイクポイントをはさむ約１００～３００塩基長の領域を増幅可能なプライマーセットや、上記４０９種類の融合遺伝子を構成する２０３種類の遺伝子について、発現していることを確認するためのプライマーセットを含むものである。さらに、上記パネルには、肺がんで報告のある融合遺伝子の３’パートナー遺伝子であるＲＥＴ遺伝子に関して、３’／５’インバランスアッセイのためのプライマーセットが含まれている。融合遺伝子の３’パートナー遺伝子は、その５’領域部分（すなわち、上流側の遺伝子領域）が欠損しているため、５’領域よりも３’領域（すなわち、下流側の遺伝子領域）のリード数が増加する。上記３’／５’インバランスアッセイは、融合遺伝子を構成する一方の遺伝子について、５’領域と３’領域のリード数の違いを利用し、新規融合遺伝子を推定するアッセイである（文献「J Exp Clin Cancer Res. 2018 Mar 27; 37(1):68. doi: 10.1186/s13046-018-0735-1.」参照）。
がん組織４０００症例について、ＲＥＴ遺伝子の３’／５’インバランススコア（＝［３’領域のリード数］－［５’領域のリード数］）÷総リード数）値を算出し、０．０４５の閾値を超えるものを指標にスクリーニングした結果、１４種類の症例が同定された。これら１４種類の症例のうち、５症例については、既存の融合遺伝子であるＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ及びＣＣＤＣ６－ＲＥＴが検出された。一方、残りの９症例については、HOPE fusion panel ver.1のパネルでは融合遺伝子が検出されなかったため、HOPE fusion panel ver.3のパネルと、QIAseqTargeted RNAscan Panel Kit（Qiagen社製）とを用いて融合遺伝子のｃＤＮＡの増幅を行い、次世代シーケンサー（MiSeq［イルミナ社製］）と解析ソフト（Biomedical Genomics Workbench；Qiagen社製）を用いて融合遺伝子の検出を行ったところ、大腸がん患者である症例＃１について、新規融合遺伝子であるＭＧＥＡ５－ＲＥＴが同定された。上記HOPE fusion panel ver.3のパネルは、具体的には、以下の手順に従って作製した。まず、がんの体細胞変異を集めた公共データベースであるＣＯＳＭＩＣ（Catalogue ofSomatic Mutations in Cancer）バージョン８１のデータ中に存在する、８１８５６８種類の融合遺伝子の情報が登録されたデータファイルの中から、１）Fusion IDが付与されていない融合遺伝子（すなわち、具体的なＤＮＡの配列が明らかとなっていない融合遺伝子）、２）培養細胞中に存在する融合遺伝子、及び３）複雑な融合遺伝子（具体的には、３以上の遺伝子が融合した融合遺伝子、融合部位が２以上ある融合遺伝子、染色体上の位置が不明確な融合遺伝子等）の１）～３）の融合遺伝子を除き、１７４種類の遺伝子に関する約７００（６９９）種類の融合遺伝子群を選抜した。表２には、選抜した融合遺伝子群それぞれについて、３’パートナー遺伝子（すなわち、下流側の遺伝子）断片に関する情報を示す。例えば、表２の番号１の「ABL1{ENST00000318560}:r.461_5766」は、ＡＢＬ１遺伝子のｃＤＮＡの４６１～５７６６番目のヌクレオチド残基が、融合遺伝子における下流側の遺伝子断片であり、４６１番目のヌクレオチド残基において、上流側の遺伝子断片と融合していることを意味する。表２に示す６９９種類の下流側の遺伝子断片（遺伝子のｃＤＮＡ断片）にアニーリングし、かつ融合部位を増幅できるリバースプライマー群（Qiagen社製）（表３参照）と、融合遺伝子の上流側末端に付加されたＩＬ－Ｎ７アダプターＤＮＡ（Qiagen社製）にアニーリングするフォワードプライマーを混合し、HOPEfusion panel ver.3のパネルとした。HOPE fusion panel ver.3のパネルを用いると、上流側の遺伝子が新規の融合遺伝子を検出することが可能となる。なお、上記２）の融合遺伝子を除いたのは、培養細胞のインビトロでの継代により融合遺伝子が生じた可能性（アーチファクトの可能性）が考えられたためである。
２．ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡの同定
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡを作製するために、まず、上記症例＃１の全ＲＮＡを鋳型として、PrimeScrip II 1st strand cDNA Synthesis Kit（タカラバイオ社製)を用いて逆転写反応を行い、１本鎖ｃＤＮＡを作製した。具体的には、上記症例＃１の大腸がん組織から定法により得られた１μＬの全ＲＮＡ（０．０１ｎｇ／μＬ）、１μＬのオリゴ（ｄＴ）プライマー、１μＬのｄＮＴＰMixture、及び７μＬのＲＮａｓｅフリー水を混合し、６５℃で５分間加熱処理後、氷冷し、４μＬの５×PrimeScriptBuffer、０．５μＬのＲＮａｓｅインヒビター、１．０μＬのPrimeScriptIIRtase、及び４．５μＬのＲＮａｓｅフリー水を加え、４２℃で６０分間インキュベートした後、９５℃で５分間加熱処理し、氷冷した。
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡを作製するために、まず、上記症例＃１の全ＲＮＡを鋳型として、PrimeScrip II 1st strand cDNA Synthesis Kit（タカラバイオ社製)を用いて逆転写反応を行い、１本鎖ｃＤＮＡを作製した。具体的には、上記症例＃１の大腸がん組織から定法により得られた１μＬの全ＲＮＡ（０．０１ｎｇ／μＬ）、１μＬのオリゴ（ｄＴ）プライマー、１μＬのｄＮＴＰMixture、及び７μＬのＲＮａｓｅフリー水を混合し、６５℃で５分間加熱処理後、氷冷し、４μＬの５×PrimeScriptBuffer、０．５μＬのＲＮａｓｅインヒビター、１．０μＬのPrimeScriptIIRtase、及び４．５μＬのＲＮａｓｅフリー水を加え、４２℃で６０分間インキュベートした後、９５℃で５分間加熱処理し、氷冷した。
次に、作製した１本鎖ｃＤＮＡを鋳型として、PrimeSTAR GXL DNA Polymerase（タカラバイオ社製）を用いたＰＣＲを行い、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ遺伝子の２本鎖ｃＤＮＡの作製・増幅を行った。具体的には、０．５μＬの作製した１本鎖ｃＤＮＡ、１０μＬの５×PrimeSTAR GXL Buffer、４μＬのｄＮＴＰ Mixture、０．５μＬのＭＧＲＥＴ＿Ｆプライマー（配列番号４のヌクレオチド配列からなる１本鎖ＤＮＡ）、０．５μＬのＭＧＲＥＴ＿Ｒプライマー（配列番号５のヌクレオチド配列からなる１本鎖ＤＮＡ）、１μＬのPrimeSTAR GXL DNA Polymerase、及び３３．５μＬのＲＮａｓｅフリー水を混合した後、９８℃で１０秒間、６０℃で１５秒間、及び６８℃で４分間を３５サイクル；その後、６８℃で１０分間を１サイクル；の条件でＰＣＲを行った後、ＰＣＲ産物を１．０％アガロースゲル電気泳動により分離した。
その結果、４ｋｂｐ～５ｋｂｐのサイズマーカーの位置に、ＤＮＡのバンドが検出された（図１のレーン１参照）。上記ＭＧＲＥＴ＿Ｆプライマー及びＭＧＲＥＴ＿Ｒプライマーは、それぞれＭＧＥＡ５遺伝子のｍＲＮＡの５’領域（具体的には、配列番号２２の８４番目～１０９番目のヌクレオチド残基の相補鎖）、及びＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡの３’領域（具体的には、配列番号２５の４１３１～４１５８番目のヌクレオチド残基）にアニーリングするプライマーであり、これらのプライマーセットでＤＮＡが増幅されたことを示す上記結果は、ＭＧＥＡ５遺伝子の５’領域と、ＲＥＴ遺伝子の３’領域とが融合していることを示している。
次に、上記ＭＧＲＥＴ＿Ｆプライマー及びＭＧＲＥＴ＿Ｒプライマーにより増幅されたＰＣＲ産物を鋳型として、２回目のＰＣＲを行った。具体的には、０．５μＬのＰＣＲ産物、１０μＬの５×PrimeSTAR GXL Buffer、４μＬのdNTP Mixture、０．５μＬのＭＧＲＥＴ－ＮＥＳＴ＿Ｆプライマー（配列番号６のヌクレオチド配列からなる１本鎖ＤＮＡ）、０．５μＬのＭＧＲＥＴ－ＮＥＳＴ＿Ｒプライマー（配列番号７のヌクレオチド配列からなる１本鎖ＤＮＡ）、１μＬのPrimeSTAR GXL DNA Polymerase、及び３３．５μＬのＲＮａｓｅフリー水を混合した後、９８℃で１０秒間、６０℃で１５秒間、及び６８℃で３分間を３５サイクル；その後、６８℃で１０分間を１サイクル；の条件でＰＣＲを行った後、ＰＣＲ産物を１．０％％アガロースゲル電気泳動により分離した。３ｋｂｐ～４ｋｂｐのサイズマーカーの位置に、目的のＤＮＡのバンドを確認した後（図１の２レーン参照）、かかるバンドを切り出し、QIAEx II Gel Extraction kit（キアゲン社製）を用いてＤＮＡを精製し、２０μＬの滅菌水溶液中に回収した。
回収したＰＣＲ産物を、Mighty TA-cloning Reagent Set for PrimeSTAR (タカラバイオ社)を用いて、大腸菌クローニングベクターに組み込んだ。具体的には、１μＬの回収したＰＣＲ産物溶液、１μＬの10×Buffer、０．５μＬのｄＡＴＰ溶液、及び０．５μＬのA-overhanging enzymeを混合し、６５℃で１０分間インキュベートし、ＰＣＲ産物の３’末端にアデノシン（ｄＡ）を付加させた。次に、１μＬのｄＡを付加したＰＣＲ産物、１μＬのクローニングベクター（pMD20-T-vector）、３μＬの滅菌水、及び５μＬのligation Mighty Mixを混合し、１６℃で３０分間インキュベートし、ライゲーション反応を行った。その後、全量を１００μＬの大腸菌コンピテントセル（Competent Quick DH5a、東洋紡社製）に加え、氷上で１時間インキュベートし、４２℃で４０秒間、保温した後、氷上に移し、形質転換を行った。その後、選択薬剤であるアンピシリンを含むＬＢ寒天プレートに塗布し、３７℃で１６時間インキュベートした。寒天プレート上に出現したコロニーをピックアップし、アンピシリンを含むＬＢ液体培地で培養した後、アルカリ法によるミニプレップを行い、大腸菌からプラスミドＤＮＡを回収した。制限酵素を用いて目的とするＰＣＲ産物（遺伝子）を含むプラスミドの存在を確認した大腸菌株について、アンピシリンを含む５０ｍＬのＬＢ培地中で、３７℃で一晩培養し、集菌後、HiSpeed Plasmid Midi Kit（キアゲン社製）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その後、表４に示す１４種類のプライマーを用いて、サンガー法によるシーケンシングを行ったところ、ＭＧＥＡ５遺伝子のｃＤＮＡの５’領域（具体的には、配列番号２３の１～２１７５番目のヌクレオチド残基）と、ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡの３’領域（具体的には、配列番号２６の２１３７～３３４５番目のヌクレオチド残基）とが融合したＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡ（具体的には、配列番号３のヌクレオチド配列からなるｃＤＮＡ）を同定した。かかるＭＧＥＡ５－ＲＥＴ遺伝子のｃＤＮＡは、配列番号２のヌクレオチド配列からなる、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ遺伝子のｍＲＮＡから生成され、ＭＧＥＡ５のＮ末端領域（具体的には、配列番号２４の１～７２５番目のアミノ酸残基）と、ＲＥＴのＣ末端領域（具体的には、配列番号２７の７１３～１１１４番目のアミノ酸残基）とが融合したＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質（具体的には、配列番号１のアミノ酸配列からなるタンパク質）をコードすることが確認された。
３．ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子におけるブレイクポイントの特定
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡのヌクレオチド配列情報から、ＭＧＥＡ５遺伝子のエクソン１２の３’末端と、ＲＥＴ遺伝子のエクソン１２の５’末端とが融合していることが明らかとなった。このため、ＭＧＥＡ５遺伝子のイントロン１２中のＤＮＡと、ＲＥＴ遺伝子のイントロン１１中のＤＮＡとが切断され、両ＤＮＡ断片が融合した結果、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子が生じていることが推測された。このことを確認するために、症例＃１のゲノムＤＮＡを鋳型として、AmpliTaq 360 DNA Polymerase（Thermo Fisher Scientific社製）を用いたＰＣＲを行った。具体的には、上記症例＃１の大腸がん組織から定法により得られた１μＬのゲノムＤＮＡ、２５μＬのAmpliTaq Gold 360 Master Mix、１μＬの360 GC Enhancer、及び２２μＬの滅菌水を混合し、表５に示すプライマーセットを用いたＰＣＲを、９５℃で２分間を１サイクル；その後、９５℃で１分間、５８℃で１分間、及び７２℃で３分間を３５サイクル；その後、７２℃で６分間を１サイクル；の条件で行った。ＰＣＲ産物を０．８％アガロースゲル電気泳動により分離した。
ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子のｃＤＮＡのヌクレオチド配列情報から、ＭＧＥＡ５遺伝子のエクソン１２の３’末端と、ＲＥＴ遺伝子のエクソン１２の５’末端とが融合していることが明らかとなった。このため、ＭＧＥＡ５遺伝子のイントロン１２中のＤＮＡと、ＲＥＴ遺伝子のイントロン１１中のＤＮＡとが切断され、両ＤＮＡ断片が融合した結果、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子が生じていることが推測された。このことを確認するために、症例＃１のゲノムＤＮＡを鋳型として、AmpliTaq 360 DNA Polymerase（Thermo Fisher Scientific社製）を用いたＰＣＲを行った。具体的には、上記症例＃１の大腸がん組織から定法により得られた１μＬのゲノムＤＮＡ、２５μＬのAmpliTaq Gold 360 Master Mix、１μＬの360 GC Enhancer、及び２２μＬの滅菌水を混合し、表５に示すプライマーセットを用いたＰＣＲを、９５℃で２分間を１サイクル；その後、９５℃で１分間、５８℃で１分間、及び７２℃で３分間を３５サイクル；その後、７２℃で６分間を１サイクル；の条件で行った。ＰＣＲ産物を０．８％アガロースゲル電気泳動により分離した。
その結果、レーン１～３においては、明確な１つのバンドを含むＰＣＲ産物が確認されなかったのに対して、レーン４～６においては、明確な１つのバンドを含むＰＣＲ産物が確認された（図２参照）。レーン４～６のうち、ＰＣＲ産物の塩基長が最も短いレーン４のＰＣＲ産物（すなわち、ＭＧ－ＲＥＴ＿ＣＦプライマー及びＭＧ－ＲＥＴ＿４Ｒプライマーにより得られたＰＣＲ産物）は、シーケンシングが比較的容易であると考え、このＰＣＲ産物を、表５に示すプライマーを用いて、サンガー法によるシーケンシングを行った。その結果、ＭＧＥＡ５遺伝子のイントロン１２及びＲＥＴ遺伝子のイントロン１１のそれぞれにブレイクポイントが存在し（表６及び７参照）、その結果生じた５’領域のＭＧＥＡ５遺伝子と、３’領域のＲＥＴ遺伝子とが、チミジンを介して融合していることが明らかとなった（表８参照）。
４．がん患者における、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子以外の融合遺伝子の同定
様々ながん（具体的には、大腸がん、肺がん、胃がん、縦隔腫瘍［例えば、胸腺がん］、膵臓がん、頭頸部がん）患者から得られたがん組織試料について、実施例１と同様に、HOPE fusion panelver.3のパネルを用いて解析を行った結果、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子以外にも、３７種類の新規融合タンパク質（ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質、ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質、ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質、ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質、ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質、ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質、ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質、ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質、ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質、ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質、ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質、ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質、ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質、（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質、ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質、ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質、ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質、ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質、ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質、ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質、ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質、ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質、ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質、ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質、ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質、ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質、ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質、ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質、ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質、ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質、ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質、ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質、ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質、ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質、ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質、ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質、及びＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質）をコードする新規融合遺伝子が同定された（表９参照）。なお、ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合遺伝子には、３’領域のＳＴＡＴ６遺伝子断片の長さが異なる２種類の融合遺伝子が同定され、ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合遺伝子には、５’領域のＡＱＰ１０遺伝子断片の長さが異なる２種類の融合遺伝子が同定され、ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合遺伝子には、５’領域のＴＣＡＦ１遺伝子断片の長さと、３’領域のＢＲＡＦ遺伝子断片の長さとの組合せが異なる３種類の融合遺伝子が同定された（表９参照）。
様々ながん（具体的には、大腸がん、肺がん、胃がん、縦隔腫瘍［例えば、胸腺がん］、膵臓がん、頭頸部がん）患者から得られたがん組織試料について、実施例１と同様に、HOPE fusion panelver.3のパネルを用いて解析を行った結果、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合遺伝子以外にも、３７種類の新規融合タンパク質（ＴＢＣ１Ｄ５－ＬＰＰ融合タンパク質、ＡＣＥＲ１－ＭＬＬＴ１融合タンパク質、ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合タンパク質、ＰＯＵ２Ｆ１－ＭＡＭＬ２融合タンパク質、ＴＭＥＭ４１Ｂ－ＦＵＳ融合タンパク質、ＺＤＨＨＣ２１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質、ＬＡＣＡＴ１－ＳＥＰＴ９融合タンパク質、ＥＩＦ３Ｋ－ＡＣＴＮ４融合タンパク質、ＳＬＣ１２Ａ２－ＲＥＴ融合タンパク質、ＧＳＫ３Ｂ－ＧＰＨＮ融合タンパク質、ＩＬ６ＳＴ－ＦＯＸＯ１融合タンパク質、ＰＰＰ１ＣＢ－ＡＬＫ融合タンパク質、ＲＮＦ４０－ＣＵＴＡ融合タンパク質、（ＳＥＰＴ５－ＧＰ１ＢＢ）－ＳＥｐｔ５融合タンパク質、ＰＲＩＭ２－ＡＣＴＢ融合タンパク質、ＡＺＩＮ１－ＭＬＬＴ３融合タンパク質、ＲＡＰ１Ｂ－ＨＭＧＡ２融合タンパク質、ＥＺＲ－ＭＬＬＴ４融合タンパク質、ＯＧＴ－ＡＦＦ１融合タンパク質、ＲＰＳＡＰ５２－ＨＭＧＡ２融合タンパク質、ＢＣＬ１１Ｂ－ＬＯＣ１０５３７０６５９融合タンパク質、ＬＯＣ１０１９２８８６５－ＧＡＢ２融合タンパク質、ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合タンパク質、ＡＲＭＣ２－ＦＯＸＯ３融合タンパク質、ＣＢＬ－ＭＡＭＬ２融合タンパク質、ＰＲＫＣＱ－ＰＩＣＡＬＭ融合タンパク質、ＦＧＦ１－ＰＲＫＡＲ２Ａ融合タンパク質、ＳＬＣ４４Ａ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質、ＳＭＵＲＦ１－ＦＯＸＯ１融合タンパク質、ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合タンパク質、ＣＣＮＣ－ＭＬＬＴ１０融合タンパク質、ＰＰＰ１Ｒ２１－ＡＬＫ融合タンパク質、ＬＯＣ１０７９８６４５７－ＡＲＨＧＡＰ２６融合タンパク質、ＳＰＴＢＮ１－ＡＬＫ融合タンパク質、ＭＫＲＮ２－ＰＰＡＲＧ融合タンパク質、ＰＨＬＤＢ２－ＪＡＫ２融合タンパク質、及びＳＭＡＲＣＡ２－ＮＦＩＢ融合タンパク質）をコードする新規融合遺伝子が同定された（表９参照）。なお、ＮＡＢ２－ＳＴＡＴ６融合遺伝子には、３’領域のＳＴＡＴ６遺伝子断片の長さが異なる２種類の融合遺伝子が同定され、ＡＱＰ１０－ＡＴＰ８Ｂ２融合遺伝子には、５’領域のＡＱＰ１０遺伝子断片の長さが異なる２種類の融合遺伝子が同定され、ＴＣＡＦ１－ＢＲＡＦ融合遺伝子には、５’領域のＴＣＡＦ１遺伝子断片の長さと、３’領域のＢＲＡＦ遺伝子断片の長さとの組合せが異なる３種類の融合遺伝子が同定された（表９参照）。
本発明は、がんの個別化医療に資するものである。
Claims (8)
- 以下の工程（ａ）を含むことを特徴とするがんにおける融合遺伝子の検出方法。
（ａ）被験者から採取された生体試料中のＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質、又は該融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡを検出する工程； - （i）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ii）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含み、
（iii）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含み、
（iv）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むことを特徴とする、請求項１に記載の検出方法。 - 生体試料におけるＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット、又は前記ゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
- 生体試料におけるＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマー又はプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
- ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセット、又は前記ｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブを含む、がんにおける融合遺伝子の検出用キット。
- （i）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
（ii）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ゲノムＤＮＡにおいて、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基を増幅するプライマーセットであり、
（iii）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするゲノムＤＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号３８に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ゲノムＤＮＡにおいて、配列番号３８の８５２～８５４番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであり、
（iv）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするリバースプライマーが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む該ｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基を逆転写するリバースプライマーであり、
（v）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号２に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む該ｍＲＮＡにおいて、配列番号２の２６１８～２６１９番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであり、
（vi）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにアニーリングするフォワードプライマー及びリバースプライマーのプライマーセットが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を増幅するプライマーセットであり、
（vii）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡにハイブリダイズするプローブが、配列番号３に示されるヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列及びその相補配列を含む該ｃＤＮＡにおいて、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基にハイブリダイズするプローブであることを特徴とする、請求項３～５のいずれかに記載の検出用キット。 - ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質若しくはその融合部位を含む断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ。
- （i）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列と９０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、分離されたタンパク質か、あるいは組換えタンパク質であり、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の融合部位を含む断片が、配列番号１の７２５～７２６番目に相当するアミノ酸残基を融合部位として含み、
（ii）ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質をコードするｃＤＮＡが、配列番号３のヌクレオチド配列と９０％以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡであり、ＭＧＥＡ５－ＲＥＴ融合タンパク質の融合部位を含む断片をコードするｃＤＮＡが、配列番号３の２１７５～２１７６番目に相当するヌクレオチド残基を融合部位として含むことを特徴とする、
請求項７に記載の融合タンパク質若しくはその融合部位を含む断片、又は、それらをコードするｃＤＮＡ。
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| Biomedical Research，2016年，Vol.37, No.1，p.51-62 |
| Blood，1997年02月15日，Vol.89, No,4，p.1394-1404 |
| ONCOLOGY REPORTS，2017年，Vol.37，p.2101-2108 |
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