ES2444777T3 - Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula Fórmula (I): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X es N e Y es CR2; G es: i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); o ii) un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con de cero a 3 Rf; R1 es H o -ORa; R2 es H, -OCH3, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; R3 es H o -CH3; R6 es H, alcoxi, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi, -OCF3, -NRdRd, >=NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo),-NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)NRb(fenilo), -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(heterociclilo), -NRb(S(O)2(haloalquilo C1-4),-NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), - NRbS(O)2(heteroaril),-NRbS(O)2(bencilo), -N(S(O)2(haloalquiloC1-4)2, pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)O(alquilo) o -L-C(O)-A; y el otro de R4 y R5 es: a) H, halo, -CN o alcoxi; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A; en las que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que: A1 es alquilo o cicloalquilo, cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre -OH, >=O, alquilo, -OH, alcoxi, -C(O)(alquilo), - C(O)ORd, -NRdRd, -C(O)NRdRd,-C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRb(CRb,Rb)qNRdRd y/o -NRbC(O)(alquilo);A2 es heterociclilo o heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, Oy/o S, y está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, >=O, alquilo,hidroxialquilo, cicloalquilo, -C(O)(alquilo), -NRdRd, -C(O)NRdRd, -C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(cicloalquilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNRdRd, -C(O)NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -C(O)O(alquilo) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, alcoxi, -NRdRd, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo), -NRb(cicloalquilo), -NRb(CRbRb)qNRdRd,-NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -S(O)2(fluoroalquilo), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CRbRb)qNRdRd, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo), -O(CRbRb)qNRdRd, -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbS(O)2(heteroarilo), -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2.

Description

Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
La presente invención se refiere, en general, a compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas, incluyendo la modulación de la tirosina quinasa de Bruton (Btk). En el presente documento se proporcionan determinados compuestos de nicotinamida y compuestos relacionados, composiciones que comprenden dichos compuestos y procedimientos para su uso. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de quinasas y procedimientos de inhibición de la actividad de quinasas, incluyendo Btk, en un mamífero.
Las proteína quinasas, la mayor familia de enzimas humanas, incluyen mucho más de 500 proteínas. La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de linfocitos B, así como de la activación, señalización y supervivencia de linfocitos B maduros.
La señalización de linfocitos B a través del receptor de linfocitos B (BCR) conduce a una amplia diversidad de resultados biológicos, que a su vez depende de la fase de desarrollo del linfocito B. La magnitud y duración de señales BCR deben regularse de manera precisa. La señalización aberrante mediada por BCR puede producir una activación de linfocitos B mal regulada y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias múltiples. La mutación de Btk en seres humanos produce agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA). Esta enfermedad está asociada con la maduración alterada de linfocitos B, producción de inmunoglobulina disminuida, respuestas inmunitarias independientes de linfocitos T comprometidas y atenuación marcada de la señal de calcio sostenida tras estimulación del BCR.
Se han establecido evidencias de la función de Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias en modelos de ratón con déficit de Btk. Por ejemplo, en modelos preclínicos murinos convencionales de lupus eritematoso sistémico (LES), se ha mostrado que el déficit de Btk produce una mejora notable del avance de la enfermedad. Además, los ratones con déficit de Btk son también resistentes al desarrollo de artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a artritis inducida por estafilococos.
Una gran cantidad de evidencias confirman la función de los linfocitos B y del sistema inmunitario humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Los agentes terapéuticos basados en proteínas (tales como Ritaxan) desarrollados para reducir linfocitos B, representan una estrategia importante para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Debido a la función de Btk en la activación de linfocitos B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patógena mediada por linfocitos B (tal como producción de autoanticuerpos).
La Btk también se expresa en mastocitos y monocitos y se ha observado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, el déficit de Btk en ratones está asociado con activación alterada de mastocitos mediada por IgE (disminución notable de TNF alfa y otra liberación de citocinas inflamatorias) y el déficit de Btk en seres humanos está asociado con una producción enormemente reducida del TNF alfa por monocitos activados.
Por tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias incluyendo, pero sin limitación: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria intestinal, anemia hemolítica autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedades por aglutininas frías y calientes, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjögren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre), pénfigo vulgar y asma.
Además, se ha informado que la Btk desempeña una función en el control de la supervivencia de linfocitos B en determinados cánceres de linfocitos B. Por ejemplo, se ha demostrado que la Btk es importante para la supervivencia de células de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B positivos a BCR-Abl. Por tanto la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de linfoma y leucemia de linfocitos B.
En vista de las numerosas afecciones que se contemplan que se benefician del tratamiento que implica la modulación de las proteína quinasas, es inmediatamente obvio que nuevos compuestos capaces de modular las proteína quinasas, tales como Btk, y procedimientos de uso de estos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes.
Los inhibidores de proteína quinasas son muy buscados y diversas publicaciones informan sobre compuestos que son eficaces modulando las proteína quinasas. Por ejemplo, las publicaciones de patente WO 2005/047290, WO 2005/014599, WO 2005/005429, WO 2006/099075 y WO 2006/053121 desvelan determinados compuestos de imidazopiracina que se dice que inhiben la actividad de las proteína quinasas, incluyendo la actividad de Btk. La publicación de Patente WO 2008/033858 desvela procedimientos de inhibición de la actividad de Btk con diversos compuestos químicos que se unen a Btk. La publicación de Estados Unidos 2006/0084650 desvela que los compuestos heterocíclicos condensados ilustrados por imidazopirimidinas y pirrolotriacinas pueden usarse como
inhibidores de proteína quinasas. Además, determinados compuestos de imidazolpiridazina e imidazotriazina se desvelan en los documentos WO 2007/038314 (publicado del 5 de abril del 2007) y WO 2008/0045536 (publicado el 21 de febrero del 2008), ambos cedidos al presente cesionario. El documento WO 2005/009443 desvela compuestos con un núcleo de 2-amino-5-carboxamida piridina que actúan contra cáncer, inflamación y alergia.
La presente invención se refiere a una clase de compuestos de nicotinamida que se ha encontrado son inhibidores eficaces de proteína quinasas, particularmente Btk. Estos compuestos se proporcionan por ser útiles como agentes farmacéuticos con valores deseables de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que son importantes para sus propiedades farmacocinéticas.
Sumario de la invención
El primer aspecto de la invención proporciona compuestos de nicotinamida de Fórmula (I):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
uno de X es N, e Y es CR2; G es:
i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); o ii) un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2 anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con de cero a 3 Rf;
R1 es H o -ORa; R2 es H, -OCH3, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; R3 es H o -CH3; R6 es H, alcoxi, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi, -OCF3, -NRdRd, -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)NRb(fenilo), -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(heterociclilo), -NRb(S(O)2(haloalquilo C1-4), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(heteroarilo), -NRbS(O)2(bencilo), -N(S(O)2(haloalquilo C1-4))2, pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)O(alquilo) o -L-C(O)-A; y el otro de R4 y R5 es:
a) H, halo, -CN o alcoxi; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
en los que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 yA3, en las que:
A1 es alquilo o cicloalquilo, cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo, -OH, alcoxi, -C(O)(alquilo), -C(O)ORd, -NRdRd, -C(O)NRdRd, -C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNRdRd y/o -NRbC(O)(alquilo); A2 es heterociclilo o heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, -C(O)(alquilo), -NRdRd, -C(O)NRdRd, -C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(cicloalquilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNRdRd, -C(O)NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -C(O)O(alquilo) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, alcoxi, -NRdRd, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo), -NRb(cicloalquilo), -NRb(CRbRb)qNRdRd, -NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -S(O)2(fluoroalquilo), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CRbRb)qN-RdRd, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo), -O(CRbRb)qNRdRd, -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbS(O)2(heteroarilo), -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2;
Ra es H, alquilo, hidroxialquilo o -(CH2)nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh; cada Rb es independientemente H y/o -CH3; cada Rc es independientemente H, -OH, -CH3, F y/o -CH2OH; cada Rd es independientemente H y/o alquilo;
cada Rf es independientemente H, Q1, Rg, -C(O)Q2, -C(O)(CRbRb)tQ2, -C(O)NRbQ2, -C(O)N(Q2)2, -NRbQ2, -NRbCRbRbQ2, -N(Q2)2, -(CRbRb)tQ2, -(CRbRb)tNRbC(O)Q2, -C(O)NRb(CRbRb)tQ2, -NRbS(O)2Q2, -NRbS(O)2Q2, -(CRbRb)tNRbQ2 y/o heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rg; cada Rg es independientemente Q2, =O, =CRbRb, -OH, halo, -CN, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, fenilo, fenoxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NRdRd, -C(O)(alquilo), -C(O)CRbRb(fenilo), -CRbRbC(O)(fenilo) y/o -C(O)NRdRd; y/o dos Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, cicloalquilo, halo, fluoroalquilo, =O, de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo; cada Q1 es independientemente:
a) H, -OH, -C(O)ORd, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRdRd, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroxialquilo, aminoalquilo, -(CRbRb)qC(O)O(alquilo), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo), indolilo, imidazolidinonilo y/o pirrolidinonilo; b) -NRdC(O)-Q2; c) -NRbC(O)(CRbRb)t-Q2; d)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, halo, -OH, -C(O)(alquilo), -NRbC(O)(alquilo), -C(O)ORd, alcoxi, fluoroalcoxi, -NRdRd, -S(O)2(alquilo), -NRbC(O)O(alquilo), fenoxi, -CRbRbNRbC(O)(alquilo) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, -OH, halo, haloalquilo, -NRdRd, alcoxi, =O y/o -CN; e) -NRbS(O)2-Q2; f) -(CRbRb)tC(O)-Q2; g) NRbC(O)NRb-Q2; y/o h) (CRbRb)tC(O)NRb-Q2,
cada Q2 es independientemente:
a) H, -OH, alquilo, haloalquilo, -NRdRd, alcoxi, fenoxi y/o benzofenonilo; b) cicloalquilo, arilo, heterociclilo y/o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OH, =O, -NRdRd, alcoxi, fluoroalcoxi, -C(O)(alquilo), -C(O)O(alquilo), fenoxi, -O(cicloalquilo), -NRbC(O)(alquilo), -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -NRbC(O)O(alquilo), -CRbRbNRbC(O)(alquilo) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, -OH, halo, -NRdRd, alcoxi, =O, -CN y/o haloalquilo; y/o c) -(CRbRb)qN(alquilo)2, -(CRbRb)q(arilo) y/o -(CRbRb)q(heteroarilo);
cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi y/o haloalcoxi; n es cero, 1, 2, 3, 4, 5o6; cada q es independientemente 1, 2 y/o 3; cada t es independientemente 1, 2, 3 y/o 4; y w es cero, 1, 2o3.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de nicotinamida de la Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona compuestos de la invención para su uso en un procedimiento de inhibición de la actividad de Btk que comprende administrar a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para tratar trastornos alérgicos y/o enfermedades autoimmunes y/o inflamatorias, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona compuestos de la invención para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno alérgico y/o enfermedad autoimmune y/o inflamatoria.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamente para el tratamiento del cáncer.
Estas y otras características de la invención se expondrán más ampliamente según avance la divulgación.
Descripción detallada
Las características y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente por los expertos en la materia tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Se apreciará que determinadas características de la invención que, por razones de claridad, se han descrito anteriormente o se describen más adelante en el contexto de realizaciones separadas, también pueden combinarse para formar una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, pueden combinarse de manera que formen sub-combinaciones de las mismas. Se pretende que las realizaciones identificadas en el presente documento como ejemplares o preferidas sean ilustrativas y no limitantes.
A menos que se indique expresamente en contra en el presente documento, las referencias hechas en singular también incluyen el plural. Por ejemplo, quot;unquot; y quot;unaquot; pueden referirse tanto a uno, como a uno o más.
A menos que se indique otra cosa, cualquier heteroátomo con valencias sin satisfacer se asume que tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento toman precedencia sobre definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente por referencia.
A continuación, se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan en la memoria descriptiva (a menos que por el contrario se limiten en casos específicos) tanto de manera individual o como parte de un grupo más grande.
En la memoria, puede seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos por un experto en este campo para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
se usa en formas estructurales en el presente documento para representar el enlace que el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal. El término quot;haloquot; o quot;halógenoquot; se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término quot;hidroxiquot; se refiere al grupo -OH.
El término quot;aminoquot; se refiere al grupo -NH2. En las estructuras químicas que se muestran en el presente documento, una línea de puntos representa un enlace simple o un doble enlace. Por ejemplo,
Como se usa en la presente memoria, el término quot;alquiloquot; o quot;alquilenoquot; pretende incluir grupos hidrocarburo alifático saturados de cadena ramificada o lineal que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo quot;Cquot;, el subíndice define de manera más específica el número de átomos de carbono que puede contener un grupo en particular. Por ejemplo, quot;alquilo C1-6quot; representa grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono.
El término quot;hidroxialquiloquot; incluye grupos alquilo saturado tanto de cadena lineal como ramificada sustituidos con uno o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, quot;hidroxialquiloquot; incluye -CH2OH, -CH2CH2OK e hidroxialquilo C1-4. quot;hidroxialquilo C1-4quot; pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más grupos hidroxilo.
El subíndice quot;0quot; se refiere a un enlace. Por lo tanto, el término quot;hidroxialquilo C0-2quot; incluye hidroxi, hidroximetilo e hidroxietilo.
El término quot;haloalquiloquot; incluye grupos hidrocarburo alifático saturados de cadena ramificada o lineal sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Por ejemplo, quot;haloalquilo C1-4quot; pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más halógenos.
El término quot;fluoroalquiloquot;, como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifático saturados de cadena ramificada o lineal sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, quot;fluoroalquilo C1-4quot; pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor.
El término quot;alcoxiquot; y quot;-O(alquilo)quot; representa un grupo alquilo enlazado a través de un engarce de oxígeno. Por ejemplo, quot;alcoxi C1-6quot; u quot;-O(alquilo C1-6)quot; pretenden incluir grupos alcoxi C1, C2,C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. De forma análoga, quot;alquiltioquot; o quot;tioalcoxiquot; representa un grupo alquilo enlazado a través de un engarce de azufre; por ejemplo -S-CH3 y-S-CH2CH3.
El término quot;haloalcoxiquot; se refiere a un grupo haloalquilo enlazado a través de un engarce de oxígeno (-O-), en el que el grupo haloalquilo tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, quot;haloalcoxi C1-6quot;, pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi.
quot;Fluoroalcoxiquot; y quot;-O(fluoroalquilo)quot; representan un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un engarce de oxígeno (-O-). Por ejemplo, quot;fluoroalcoxi C1-4quot; pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1, C2, C3 y C4.
Los términos quot;hidroxialcoxiquot; y quot;-O(hidroxialquilo)quot; se refieren a un grupo alcoxi sustituido con con uno solo o más grupos hidroxilo. Por ejemplo, quot;hidroxialcoxiquot; incluye -OCH2OH, -OCH2CH2OH e hidroxialcoxi C1-4.
El término quot;alquiltioquot; se refiere a un alquilo enlazado a través de un engarce de azufre (-S-). Por ejemplo, el término quot;tioalquiloquot; incluye el grupo -S(alquilo C1-6).
El término quot;cicloalquiloquot; se refiere un grupo hidrocarburo totalmente saturado que contiene de 1 a 2 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. La expresión quot;cicloalquilo C3-7quot; pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En la definición de quot;cicloalquiloquot;, se incluyen grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
El término quot;cicloalqueniloquot; se refiere a a un grupo hidrocarburo no aromático, parcialmente insaturado, que contiene de 1 a 2 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo, que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que puede aparecer en cualquier punto estable a lo largo del anillo. La expresión quot;cicloalquenilo C3-7quot; pretende incluir grupos cicloalquenilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. En la definición de quot;cicloalqueniloquot;, se incluyen grupos cicloalquenilo ramificados, tales como 1-metilciclopropenilo y 2-metilciclopropenilo.
El término quot;aminoalquiloquot; se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos amina. Los grupos aminoalquilo ejemplares incluyen aminometilo, aminoetilo y aminoalquilo C1-6.
El término quot;alquilaminoquot; se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, el término quot;alquilaminoquot; incluye el grupo -NH(alquilo C1-6).
El término quot;dialquilaminoquot; se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, el término quot;dialquilaminoquot; incluye el grupo -N(CH3)(alquilo C1-12).
El término quot;carboniloquot; se refiere a un grupo carbonilo bivalente -C(O)-.
El término quot;CO2quot; se usa en el presente documento, este hace referencia al grupo
El término quot;cianoquot; se refiere al grupo -CN.
El término quot;nitroquot; se refiere al grupo -NO2.
El término quot;carbamoíloquot; se refiere al grupo -C(O)NH-que está enlazado en un extremo al resto de la molécula y en el otro a hidrógeno o un resto orgánico, tal como, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo, alquilarilo, heterociclo, heteroarilo, alquilcarbonilo e hidroxilo.
El término quot;ariloquot; se refiere a grupos hidrocarburo cíclico aromáticos que tienen de 1 a 3 anillos aromáticos, especialmente grupos monocíclicos o bicíclicos, tales como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, fluorenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Cuando el grupo arilo contiene dos o más anillos aromáticos (por ejemplo, bicíclico, etc.), los anillos aromáticos pueden estar unidos en un solo puto (por ejemplo, bifenilo) o condensados (por ejemplo, naftilo y fenantrenilo). El arilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o cuando la valencia lo permita, en cualquiera de los anillos condensados o acoplados a los mismos. Los sustituyentes ejemplares incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidroxi, alquilo, halo, haloalquilo, amina, ciano y alcoxi.
El término quot;alquilariloquot; se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo. El término quot;alquilfeniloquot; se refiere a un grupo fenilo sustituido con un grupo alquilo. Por ejemplo, el término quot;alquilfeniloquot; incluye metilfenilo, etilfenilo y alquilfenilo C1-4.
El término quot;hidroxifeniloquot; se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo hidroxi.
El término quot;halofeniloquot; se refiere a un grupo arilo sustituido con uno o más grupos halo. Los grupos halofenilo ejemplares incluyen fluorofenilo, difluorofenilo y clorofenilo. Uno o más delos grupos halo pueden estar acoplados en cualquier posición disponible en el fenilo.
El término quot;fluoroalquilfeniloquot; se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo fluoroalquilo, en el que el grupo fluoroalquilo contiene uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, el término quot;fluoroalquilfeniloquot; incluye monofluorometilfenilo, trifluorometilfenilo y (fluoroalquil C1-2)fenilo.
El término quot;ariloxiquot; se refiere a un grupo arilo enlazado a través de un engarce de oxígeno (-O-). Por ejemplo, el término quot;ariloxiquot; incluye fenoxi (-O-fenilo).
El término quot;benciloquot; se refiere un grupo fenilo enlazado a través de un grupo metileno y también se representa por -CH2(fenilo).
El término quot;heteroátomoquot; se refiere un oxígeno (O), azufre (S) y nitrógeno (N).
El término quot;heterocicloquot; o quot;heterocicliloquot; puede usarse de forma intercambiable y se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 6 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), teniendo dicho anillo que contiene heteroátomo preferentemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo, puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior, y con la condición adicional de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes, por ejemplo, sustituyentes seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, nitro, ciano, oxo (=O), alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(=O)(alquil)-CO2(alquilo), -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, arilo y/o cicloalquilo, heterociclo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está adicionalmente sustituido opcionalmente con =O (oxo).
Los grupos heterociclilo monocíclicos ejemplares incluyen oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo.
El término quot;heteroariloquot; se refiere a grupos monocíclicos aromáticos, sustituidos y sin sustituir, de 5 o 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, dicho anillo que contiene heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y/o N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que sean bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes definidos anteriormente para anillos heterociclilo.
Los grupos heteroarilo monocíclico ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclico ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo.
Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo.
El término quot;carbocicliloquot; significa uno o más anillos saturados o parcialmente insaturados en los que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos no aromáticos, tales como, por ejemplo, anillos cicloalquilo y cicloalquenilo.
Cuando se usa la expresión quot;opcionalmente sustituidoquot; en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar sustituido o no sustituido.
En la memoria, pueden seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos por un experto en este campo para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.
Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos se harán por un experto en este campo para proporcionar compuestos estables.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contiene un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente puras o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de las formas racémicas o por síntesis usando materiales de partida ópticamente activos o catalizadores ópticamente activos. También pueden presentarse isómeros geométrico de dobles enlaces, tales como olefinas y dobles enlaces C=N en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden todas las formas quirales, racémicas (enantioméricas y diastereoméricas) y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente. Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se pretende uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Todos los procedimientos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermedios fabricados en los mismos se considera que son parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diasteroméricos, pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en la que puedan existir, se incluyen en la invención.
El peso molecular de los compuestos de la presente invención es preferentemente inferior a aproximadamente 800 gramos por mol.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado que se se emplea en caso contrario.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que están dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto de la invención se entiende que incluye referencias a sales del mismo. El término quot;sal (es)quot; representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u
orgánicos. Además, el término quot;sal (es)quot; puede incluir zwiteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto un resto básico, tal como una amina o piridina o un anillo imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación, y por tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, maleatos (formados con ácido maleico), 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-β-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Pueden cuaternizarse grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen monoclorhidrato, hidrógenosulfato, metanosulfonato, fosfato o sales nitrato.
También se proporcionan profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término “profármaco” indica un compuesto que, tras la administración a un sujeto, sufre una transformación química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la Fórmula (I), y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se transforme in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de Fórmula (I)) es un profármaco dentro del ámbito y espíritu de la invención. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxilo pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos por hidrolizarse en el organismo para producir por sí mismos los compuestos de Fórmula (I). Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral ya que, en muchos casos, la hidrólisis se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse cuando el éster por sí mismo es activo, o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Como ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de Fórmula (I) se incluyen C1-6 alquilbencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, C1-6alcanoiloxi-C1-6 alquilo, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, C1-6 alcoxicarboniloxi-C1-6alquilo, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarbonil-oximetilo, glicoloximetil, fenilglicoloximetil, (5metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos utilizados, por ejemplo, en la técnica de la penicilina y cefalosporina. Dichos ésteres pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas en el campo técnico.
En la técnica se conocen bien diversas formas de profármacos. Como ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder y col., eds., Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., capítulo 5, quot;Design and Application of Prodrugs,quot; A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, P. Krosgaard-Larsen y col., eds., Harwood Academic Publishers (1991); y c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992),
cada uno de ellos incorporado por referencia en el presente documento.
Los compuestos de la Fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en sus formas tautoméricas, en las que átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que las totalidad de las formas tautoméricas, en la medida en la que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Además, algunos compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, existiendo por tanto en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye la totalidad de dichos isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se pretende uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos
5 enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatográficos o cristalización fraccionada. Los compuestos de la invención pueden estar en la forma libre o de hidrato.
Debe entenderse además que solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, los procedimientos de solvatación se conocen en la técnica.
10 Los compuestos de Fórmula (I) tienen estructuras representadas por la Fórmula (Ia):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que G, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se han definido en el primer aspecto anteriormente en el presente documento. Preferentemente, R3 es H.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) en la que G es -NRb(CRbRb)q(fenilo). Los 15 compuestos de esta realización tienen estructuras representadas por la Fórmula (Ic):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, Rb y q se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) en la que G es un grupo cíclico. Los compuestos de 20 esta realización tienen estructuras representadas por Fórmula (Id):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Cy es un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2 anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, y s es cero, 1, 2 o 3. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Rf se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) en la que G es un un grupo carbociclo mono o bicíclico, cada uno sustituido con cero a 3 Rf. Los compuestos de esta realización tienen estructuras representadas por Fórmula (Ie):
10 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Cy1 es un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos ; y s es cero, 1, 2 o 3, X, Y, R1, R3,R4, R5, R6 y Rf se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Los ejemplos de grupos carbociclilo de 1 anillo adecuados incluyen grupos ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Los ejemplos de grupos carbociclilo bicíclicos incluyen grupos biciclo[2,1,1]hexilo, biciclo[2,2,1]heptanilo, biciclo[2,2,2,]octanilo, biciclo[2,1,1]hexenilo,
15 biciclo[2,2,1]heptenilo y biciclo[2,2,2]octenilo. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. R2 se ha definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) en la que G es uno grupo arilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con cero a 3 Rf. Los compuestos de esta realización tienen estructuras representadas por Fórmula (If):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Cy2 es un grupo cíclico seleccionado entre grupos arilo de 1 a 2 anillos; s es cero, 1, 2 o 3; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6 y Rf se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Los ejemplos de grupos arilo monocíclicos adecuados incluyen fenilo. Los ejemplos de grupos arilo bicíclicos adecuados incluyen naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo,
25 1,2-dihidronaftalenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo y 1H-indenilo. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. R2 se ha definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Cy3 es un grupo cíclico
5 seleccionado entre de 1 a 2 anillos heterociclilo, cada uno sustituido con cero a 3 Rf; s es cero, 1, 2 o 3; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6 y Rf se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo bicíclicos de 6 a 10 miembros adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo, isoindolinilo y 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano.
10 Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. R2 se ha definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) en la que G es un grupo heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con cero a 3 Rf. Los compuestos de esta realización tienen estructuras representadas por Fórmula (Ih):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Cy4 es un grupo cíclico seleccionado entre grupos heteroarilo de 1 anillo y grupos heteroarilo de 2 anillos; s es cero, 1, 2 o 3; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6 y Rf se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 1 anillo adecuados incluyen tiofenilo, pirazolilo, tiazolilo y piridinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo
20 de 2 anillos adecuados incluyen indolilo y benzofuranilo. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. R2 se ha definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
25 G es:
i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, fenilo, -NRdRd, -NRdC(O)O(alquilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo);
30 iii) en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NRd o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo,
5 cicloalquilo, halo, -CF3, =O, -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-6), de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, fluoroalquilo, halo, -CN, -NRbRb, -C(O)OH, alcoxi, -CRbRbO(alquilo), -CH2NRbC(O)(alquilo), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo), -C(O)NRb(alquilo), -C(O)N(alquil)2, -C(O)NRb-CRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo),
10 -NRbC(O)(alquil fenilo) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); o v)
vi) cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
o vii)
Q3 es H, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NRb(alquilo C1-4) o -C(O)NRb(heteroarilo de 1 anillo);
20 cada Rd es independientemente H y/o alquilo C1-6; m es 1 o 2; v es 1 o 2; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, Rb, Rf, Rg, Q1, Q2, y q se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
25 G es:
i) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, fenilo, -NRdRd, -NRdC(O)O(alquilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo); ii)
en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NRd o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo,
35 cicloalquilo, halo, -CF3, =O, de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
iii) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, fluoroalquilo, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi, -CRbRbO(alquilo), -CH2NRbC(O)(alquilo), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo), -C(O)NRb(alquilo), -C(O)N(alquil)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilo fenilo) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); iv)
v) cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH,
o vi)
Q3 es H, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NRb(alquilo C1-4) o -C(O)NRb(heteroarilo de 1 anillo);
15 cada Rd es independientemente H y/o alquilo C1-6; m es 1 o 2; v es 1 o 2; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, Rb, Rf, Rg, Q1, Q2, y q se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
20 Ra es H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o -(CH2)nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh; uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi C1-3, -OCF3, -C(O)NRb(alquilo C1-2), -NRb(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)NRb(fenilo), -NRbS(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo),
25 -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(imidazolilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(pridinilo), -NRb(S(O)2(haloalquilo C1-4), -N(S(O)2(haloalquilo C1-4))2 o -NRbC(O)O(alquilo C1-4);
y el otro de R4 y R5 es:
a) H, halo, -CN o alcoxi C1-6; b) -L-A; o 30 c) -L-C(O)-A;
en los que L es un enlace o -(CRcRc)t; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en los que:
A1 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, alcoxi C1-3, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)ORb, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6),
35 -C(O)NRb(heterociclilo), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6) y/o -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -C(O)(alquilo C1-6),
40 -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6), -C(O)NRb(cicloalquilo C3-6), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquil C1-6)2, -C(O)NRbRb,
-NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-6, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo C1-6), -NRb(cicloalquilo C3-7), -NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2, -NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(fluoroalquilo C1-4), -S(O)2NRdRd,
5 -S(O)2(CRbRb)qN(alquilo C1-2)2, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi C1-2)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo C3-6), -O(CRbRb)qN(alquil C1-2)2, -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2;
G es:
i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados
10 independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, -CRbRbC(O)OH, -CRbRbC(O)O(alquilo C1-4), -CRbRbC(O)NH(fenilo), -CRbRbS(O)2(fenilo), fenilo, -NRb(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo); iii)
15 en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NH, N(alquilo C1-6) o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CF3, =O, arilo de 1 a 2 anillos y/o
20 heteroarilo de 1 a 2 anillos;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -CRbRbO(alquilo C1-6), -CH2NRbC(O)(alquilo C1-6), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)N(alquil C1-6)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo),
25 -NRbS(O)2(alquilo C1-6), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); o
vi) cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6 sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, halo, -CF3, =O, -OC(O)(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbCRbRb(metoxifenilo), -NRbC(O)NRb(tiazolilo),
vii)
35 Q1 es:
a) H, -OH, -C(O)ORb, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-6), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, -(CRbRb)qC(O)O(alquilo C1-4), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo C1-4), indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC(O)-Q2; c) -NRbC(O)CRbRb-Q2; d)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-6), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-6, -NRbRb, -N(alquilo
10 C1-6)2, -S(O)2(alquilo C1-6), -NRbC(O)O(alquilo C1-6), fenoxi, -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-6) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2,-NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; e) -NRbS(O)2-Q2; o
15 f) -NRbC(O)NRb-Q2,
Q2 es:
a) H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6, fenoxi o benzofenonilo; b) cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halo, -CN, -OH, =O,
20 -NRbRb, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -O(cicloalquilo C3-7), alquilfenilo C1-6, hidroxifenilo, halofenilo, (fluoroalquilo C1-6)fenilo y/o piridinilo; o c) -(CRbRb)qN(alquil C1-6)2, -(CRbRb)q(fenilo) o -(CRbRb)q(furanilo); y
cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y/o haloalcoxi C1-6; m es 1 o 2; v es 1 o 2; y Rb, Rc, n, c, t, v y w se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente 25 documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
R6 es H o alcoxi C1-2;
30 uno de R4 y R5 es H, halo, alcoxi C1-2, -C(O)NRb(alquilo C1-2), -NRb(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fenilo), -C(O)NH(alquilo C1-2), -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)NRb(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(imidazolilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), NRbS(O)2(bencil), -NRbS(O)2(piridinilo), -NRb(S(O)2(cloroalquilo C1-4), -N(S(O)2(cloroalquilo C1-4))2 o -NRbC(O)O(alquilo C1-4);
35 yel otro de R4y R5es:
a) H, halo, -CN o alcoxi C1-2; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
en las que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
40 A1 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 to 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, alcoxi C1-2, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)ORb, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6), -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2 y/o -NRbC(O)(alquilo C1-6); A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos
45 seleccionados independientemente entre N, O y/o S, and sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, -C(O)(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)2, -C(O)NRb(alquilo C1-4), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-4), -C(O)NRb(cicloalquilo C3-4), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-4), -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbRb, -NRbC(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo);
50 A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, di-(alquilo C1-2) N-óxido, -NRb(hidroxialquilo C1-4), -NRb(cicloalquilo C3-6), -NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-4), -NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-4)2, -NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -S(O)2(fluoroalquilo C1-3), G es:
i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii) heteroarilo o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, -CRbRbC(O)OH, -CRbRbC(O)O(alquilo C1-4), -CRbRbC(O)NH(fenilo), -CRbRbS(O)2(fenilo), fenilo, -NRb(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo);
iii)
en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NH, N(alquilo C1-6) o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo
15 C1-4, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), =O, de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -CRbRbO(alquilo C1-4), -CH2NRbC(O)(alquilo C1-4), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)-(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRb(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo),
20 -NRbS(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); o v)
vi)
vii) ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, -OC(O)(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbCRbRb(metoxifenilo), -NRbC(O)NRb(tiazolilo),
y/o
o viii)
en las que Q1 es:
a) H, -OH, -C(O)ORb, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-6), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, -(CRbRb)qC(O)O(alquilo C1-4), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo C1-4), indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC(O)-B1, en la que B1 es alquilo C1-4; alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; fenoxi; benzofenonilo; o arilo de 1 a 3 anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2 o alcoxi C1-4; c) -NRbC(O)-B2), en el que B2 es heterociclilo o heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,-NRbRb, halo, fluoroalquilo C1-2, -CN, =O, alcoxi C1-4, -C(O)(alquilo C1-4) y/o piridinilo; d) -NRbC(O)CRbRb-B3, en el que B3 es -N(alquilo C1-6)2, fenilo o de 1 a 2 anillos heteroarilo sustituidos con cero
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, -CN, halo y/o alcoxi C1-4; e)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-4), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4), alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, -NRbRb, -N(alquil C1-4)2, -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbC(O)O(alquilo C1-6), -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-6), fenoxi y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2,-NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; f) -NHS(O)2-B4, en el que B4 es fenilo o heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, -NRbRb, alcoxi C1-4 y/o fluoroalquilo C1-2; g) -NRbC(O)NRb-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, -CN, -NRbRb, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-4) y/o -O(cicloalquilo C3-6); h) -NRbC(O)NRb-B6, en el que B6 es un heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -S(alquilo C1-3) y/o -C(O)O(alquilo C1-4); o i) -NRbC(O)NRb-B7, en el que B7 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cilcloalquilo C3-6,-(CRbRb)q(fenilo) o -(CRbRb)q(furanilo); y
cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y/o haloalcoxi C1-4; m es 1 o 2; v es 1 o 2; y Rb, Rc, c, t, v y w se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
R1 es H; R2 es H, Fo Br; R6 es alcoxi C1-2, R5es Hy R4es H; o R6 es H, R5 es halo, y R4 es heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y/o -C(O)(alquilo C1-4); o R6 es H, R5 es H, -OCH3, -NH(CH3), -C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -N(CH3)C(O)NH(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2CH3, -NRbS(O)2CH3, -NRbS(O)2CH2CH3, -NRbS(O)2(fenilo), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), -NRbS(O)2(imidazolilo), NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(piridinilo), --NRb(S(O)2CH2CH2CH2Cl), -N(S(O)2CH2CH2CH2Cl)2 o -NRbC(O)O(butilo) y R4 es:
a) H, halo o -CN; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
en los que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3; en el que:
5 A1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -NH(alquilo C1-2) y/o -N(alquilo C 1-2)2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-2, cicloalquilo C3-4, -C(O)(alquilo C1-2),
10 -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -OCH2CH(OCH2CH3)2, -OCH2CH2NH(ciclopropilo), -OCH2CH2(pirrolidinilo), -OCH2CH2N(CH3)2, óxido de N,N-dimetiletamina, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-2)2, -NH(hidroxialquilo C1-2), -NH(cicloalquilo C3-6), -NH(CH2)qNH(alquilo C1-4), -NH(CH2)qN(alquilo C1-2)2, -NH(fenilo), -NHC(O)(alquilo C1-2), -S(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -S(O)2(fluoroalquilo C1-2), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CH2)qN(alquilo C1-2)2,
15 -NHC(O)A2, -NHA2, -NHC(O)(CH2)qA2 o -O(CH2)qA2;
G es:
i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii) heteroarilo o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-4,-CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(fenilo), -CH2C(O)O(alquilo C1-2),
20 -CH2S(O)2(fenilo), fenilo, -NRb(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo); iii)
en las que W es CH(OH), C=CH2, NH, N(alquilo C1-4) o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
25 a) cada Rg es halo; o
b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo 5 a 6 miembros o anillo heterociclilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -C(O)OH, -CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, =O, fenilo, piridinilo y/o naftalenilo;
iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH,
30 alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -CH2O(alquilo C1-4), -CH2NHC(O)(alquilo C1-4), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NRb(alquilo C1-2), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbCRbRb(furanilo), -NRbS(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-4) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo);
v)
vi)
vii) ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, =O, -OC(O)(fenilo), -NHC(O)(fenilo), -NHCH(CH3)(metoxifenilo) o -NHC(O)NH(tiazolilo); o
viii)
en las que Q1 es:
a) H, -OH, -C(O)OH, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-4), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)O(butilo), -CH2CH2NHC(O)O(butilo), fenilo, indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NHC(O)-B1, en el que B1 es alquilo C1-4; alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; fenoxi; benzofenonilo; o arilo de 2 o 3 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; c) -NHC(O)-B2), en el que B2 es heterociclilo o heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,-NRbRb, halo, fluoroalquilo C1-2, -CN, =O, alcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-4) y/o piridinilo; d) -NHC(O)CH2-B3, en el que B3 es un -N(alquilo C1-4)2, fenilo, heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, -CN, halo y/o alcoxi C1-3; e)
en la que cada Rs es independientemente alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-4), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4), alcoxi C1-4, -O(fluoroaloalquilo C1-4), -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -S(O)2(alquilo C1-2), -NRbC(O)O(alquilo C1-4), -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-4), fenoxi, fenilo, heterociclilo de 1 a 3 miembros, o heteroarilo de 1 a 3 miembros, en el que dicho fenilo, dicho heterociclilo y dicho heteroarilo están sustituidos con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, halo, haloalquilo C1-2,-NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; f) -NHS(O)2-B4, en el que B4 es fenilo o heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, -NRbRb, alcoxi C1-4 y/o fluoroalquilo C1-2; g) -NHC(O)NH-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, -CN, -NRbRb, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-4) y/o -O(cicloalquilo C3-6); h) -NHC(O)NH-B6, en el que B6 es heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -S(alquilo C1-2) y/o -C(O)O(alquilo C1-4); i) -NHC(O)NH-B7, en el que B7 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, bencilo, -CRbRbCRbRb-(fenilo) o -CRbRb-(furanilo);
cada Rc es independientemente H, -CH3 y/o -CH2OH; cada q es independientemente 1 o 2; y t es 1 o 2; y Rb y w se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
R6 es -OCH3, R5es H, y R4 es H; o R6 es H, R5 es F y R4 es morfolinilo o N-metil piperazinilo; o R6 es H, R5 es -OCH3, y R4 es H, -OCH2CH(OCH2CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2NH(ciclopropilo) o -OCH2CH2(pirrolidinilo); o R6 es H, R5 es -NH(CH3), -C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -N(CH3)C(O)NH(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2CH3, -NRbS(O)2CH3, -NRbS(O)2CH2CH3, -NRbS(O)2(fenilo), -N(CH3)S(O)2(fluorofenilo), -N(CH3)S(O)2(bifenilo), -N(CH3)S(O)2(naftalenilo), -N(CH3)S(O)2(imidazolilo), -N(CH3)S(O)2(clorotiofenilo), -N(CH3)S(O)2(bencil), -N(CH3)S(O)2(piridinilo), -NH(S(O)2CH2CH2CH2Cl), -N(S(O)2CH2CH2CH2Cl)2 o -N(CH3)C(O)O(butilo) y R4 es H o -C(O)(morfolinilo); o R6 es H, R5 es H y R4 es H, F, -CN, etilo, butilo, hidroxietilo, dimetilaminoetilo, óxido de N,N-dimetiletamina, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NH2, -N(etilo)2, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)O(butilo), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(butilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(etilo)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(hidroxietilo), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2NH(butilo), -CH2CH2(azetidinilo), -CH2CH2(imidazolilo), -CH2CH2(pirrolidinilo), -C(CH3)2C(O)NH(oxetanilo), -CH2CH(CH2OH)NHC(O)(pirrolidinilo), -CH2CH(CH2OH)NHC(O)(piperidinilo),
-
C(CH3)2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2(pirrolidinilo), -C(CH3)2C(O)NH(ciclopropilo), -C(CH3)2C(O)NHCH2CH2OH, -S(O)2N(CH3)2, -C(CH3)2C(O)OH, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CH2N(CH2CH3)2, pirrolidinilo, oxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, 4-hidroximorfolinilo, morfolinonilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, N-(butil-OC(O))piperidinilo, 1-(etil-OC(O))-4-metilpiperidinilo, 1,4-dimetilpiperidinilo, N-acetilpiperazinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, N-propilpiperazinilo, N-ciclopropilpiperazinilo, N-ciclobutilpiperazinilo, N-(bencil-OC(O))piperazinilo, -C(O)(azetidinilo), -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(N-metilpiperazinilo), -C(O)(N-hidroxietilpiperazinilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(oxazolidinonilo),
G es:
i) -NRbCH2-(fenilo) o -NRbCH2CH2-(fenilo);
ii) tiofenilo; metilpirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, piridinilo; indolilo; isoindolinilo; benzofuranilo; N-metilpirazolilo; dimetilmorfolinilo; morfolinilo opcionalmente sustituido con fenilo, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(fenilo) o
15 -CH2S(O)2(fenilo), piperizinilo opcionalmente sustituido con =O, -CH2C(O)OCH3 o -C(O)(bencilo); N-metil piperazinilo sustituido con -CH2C(O)OCH3; tiazolilo sustituido con -NH(propilo) o -N(propilo)(C(O)(O-butilo); o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionados entre -C(O)(fenilo), -C(O)CH3 o -C(O)butilo;
iii) vi) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, propilo, F, Cl, -CF3, -CN, -NH2, alcoxi C1-3, -CH2OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)(fenilo), -C(O)CH3, -C(O)-(pirrolidinilo), fenoxi, -C(O)OH, -C(O)O-(t-butilo), -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2(furanilo), -NHS(O)2(CH3), -NHS(O)2(fenilo), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(t-butil fenilo) y/o -NHC(O)NH(fenilo);
v)
en las que
Q1 es:
10 a) H, -C(O)OH, -C(O)NH(t-butilfenilo), -O(fenilo), -NH2, -NH(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, -N(CH3)C(O)(fenilo), -CH2OH, -CH2NH2, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)O(butilo), -CH2CH2NHC(O)O(butilo) o indolilo; b) -NHC(O)-B1, en el que B1 es -CH3, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, butilciclohexilo, t-butoxi, fenoxi, benzofenonilo, naftalenilo, metoxinaftalenilo o antracenilo;
15 c) -NHC(O)-B2, en el que B2 es piperidinilo, furanilo, morfolinilo, pirazinilo, indolilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, quinolinonilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, fluorenonilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, propilo, butilo, -NH2, Cl, -CF3, -C(O)O(butilo) y/o piridinilo; d) -NHC(O)CH2-B3, en el que B3 es un -N(CH3)2, fenilo, piridinilo o metilindolilo; e)
en la que cada Rs es independientemente -CH3; butilo; -CF3; halo; -OH; -C(O)CH3; -NHC(O)CH3; -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -OCH3; propoxi; -OCF2CHF2; -N(CH3)2; -S(O)2CH3; -NHC(O)O(butilo); -CH2NHC(O)(t-butilo); fenoxi; pirrolilo; tiofenilo; pirazolilo; imidazolilo; metiloxadiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; metiltetrazolilo; piridinilo; pirimidinilo; piridinonilo; N-metilpiperizinilo, indolilo, benzoimidazolilo, cromenonilo o fenilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, -OH, F y/o Cl; f) -NHS(O)2-B4, en el que B4 es fenilo, trifluorometilfenilo, tiofenilo, dimetilisoxazolilo o metilimidazolilo; g) -NHC(O)NH-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CH3, etilo, butilo, -CN, -CF3, -OCH3, -C(O)O(etilo), -C(O)O(t-butilo), -SCH3, -C(O)CH3 y/o -O(ciclopentilo); h) -NHC(O)NH-B6, en el que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S(etilo) y/o -C(O)O(etilo); o i) -NHC(O)NH-B7, en el que B7 es propilo, cloroetilo, cicloalquilo C5-6, bencilo, -CH2CH2-(fenilo) o -CH2-(furanilo);
vi)
en la que Q1 es H, -NH2, fenilo, -C(O)OH, -NHC(O)(t-butilo), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(trifluorometilfenilo), -NHC(O)O(t-butilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NH(t-butil fenilo) o -NHC(O)NH(metiltiazolilo);
vii)
en las que Q1 es H, -OH, -OC(O)(fenilo), -NHC(O)(fenilo), -NHCH(CH3)(metoxifenilo) o NHC(O)NH(tiazolilo); o
viii)
en las que Rb es H o CH3. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que G es: fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes. Los compuestos de esta realización tienen estructuras representadas por Fórmula (Ij):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que cada Rf es seleccionado independientemente entre -OH, alquilo, fluoroalquilo, halo, -CN, -NRbRb, -C(O)OH, alcoxi, -CRbRbO(alquilo), -CH2NRbC(O)(alquilo), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo),
5 -C(O)NRb(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); cada Rb es independientemente H y/ -CH3; s es cero, 1, 2 o 3; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, y Rb, se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, cada Rf es seleccionado independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C(O)OH,
10 -CRbRbO(alquilo C1-6), -CH2NRbC(O)(alquilo C1-6), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo C1-6), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo). Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
15 Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que G es un heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros sustituido con cero a 3 Rf. Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos de 5 a 6 miembros adecuados incluyen:
en las que W es CH(OH), C=CRbRb, NH, N(alquilo), NC(O)(fenilo), NC(O)CRbRb(fenilo) o W es CRgRg;
20 cada Rg es halo; o Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, cicloalquilo, halo, -CF3, =O, de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo; m es 1 o 2; y s es cero, 1, 2 o 3, con la condición de que el número total de sustituyentes para el heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros es 3 o inferior; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6, Rb y Rf se han definido anteriormente en el
25 primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. Los ejemplos de grupos Rf adecuados incluyen Q1, alquilo C1-6, fenilo, -NRb(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo),
y en la que:
Q1 es:
a) H, -OH, -C(O)ORb, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-6), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroalquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, -(CRbRb)qC(O)O(alquilo C1-4), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo C1-4), indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC(O)-Q2; c) -NRbC(O)CRbRb-Q2;
d)
en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-6), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-6, -NRbRb, -N(alquilo C1-6)2, -S(O)2(alquilo C1-6), -NRbC(O)O(alquilo C1-6), fenoxi, -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-6) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está
15 sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2,-NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; e) -NRbS(O)2-Q2; o f) -NRbC(O)NRb-Q2;
Q2 es:
20 a) H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6, fenoxi o benzofenonilo; b) cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halo, -CN, -OH, =O, -NRbRb, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -O(cicloalquilo C3-7), alquilfenilo C1-6, hidroxifenilo, halofenilo, (fluoroalquil C1-6)fenilo y/o piridinilo; o
25 c) -(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2, -(CRbRb)q(fenilo) o -(CRbRb)q(furanilo); y
cada q es independientemente 1, 2 y/o 3; y
v es 1 o 2. Se incluyen en esta realización compuestos en los que G es:
en la que s es cero, 1, 2 o 3, con la condición de que el número total de sustituyentes para el heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros es 3 o inferior.
G es:
o
en las que m es 1 o 2; Z1, Z2 y Z3 son independientemente CH2, CHRf, NH, NRf, O y/o S, y son seleccionados para proporcionar un anillo heterociclilo estable; Q2 es: a) H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6 fenoxi o benzofenonilo; b) cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halo, -CN, -OH, =O, -NRbRb, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -O(cicloalquilo C3-7), alquilfenilo C1-6, hidroxifenilo, halofenilo, (fluoroalquil C1-6)fenilo y/o piridinilo; o c) -(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2, -(CRbRb)q(fenilo) o -(CRbRb)q(furanilo); y Rb, Rf, Rg y q se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que G es ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 3 Rf. Los compuestos de esta realización incluyen compuestos que tienen estructuras representadas por la Fórmula (Ik):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que s es cero, 1, 2 o 3; y X, Y, R1, R3, R4, R5, R6 y Rf se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es
H.
En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N. Los grupos Rf adecuados incluyen Q1, -OH, halo, -CF3, =O, -OC(O)(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbCRbRb(metoxifenilo), -NRbC(O)NRb(tiazolilo),
en las que v es 1 o 2, y Q1 y Q2 se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Por ejemplo, la presente realización incluye compuestos en los que G es:
en las que v es 1 o 2; y Q1 y Q2 se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X es N e Y es CR2; R3 es H; R6 es H; uno de R4 y R5 es H, halo, alcoxi C1-2, -C(O)NRb(alquilo C1-2), -NRb(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fenilo), -C(O)NH(alquilo C1-2), -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)NRb(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(imidazolilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), -NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(piridinilo), NRb(S(O)2(cloroalquilo C1-4), -N(S(O)2(cloroalquilo C1-4)2 o -NRbC(O)O(alquilo C1-4);
a) H, halo, -CN o alcoxi C1-2; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
5 en las que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y
A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
A1 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, -OCH3, -C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)ORb, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6),
10 -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRbRb, -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2 y/o -NRbC(O)(alquilo C1-6); A2 es heterociclilo 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-3, cicloalquilo C3-5, -C(O)(alquilo C1-4),
15 -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -C(O)NRb(alquilo C1-4), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-4), -C(O)NRb(cicloalquilo C3-4), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-4), -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbRb, -NRbC(O)(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -NRb(hidroxialquilo C1-4), -NRb(cicloalquilo C3-6), -NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-4), NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-4)2, -NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo C1-4),
20 -S(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6), -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbS(O)2(heteroarilo), -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2;
G es:
i) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes
25 seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, fenilo, -NRb(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo); o ii) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -CRbRb(alcoxi C1-6), -CH2NRbC(O)(alquil C1-6), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRb(alquilo
30 C1-6), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo C1-6), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo);
en la que R1, Rb, Rc, m, c, s, t, v y w se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
35 R1es H; R6 es H; R2 es H, F, Br, -CH3 o -CN; R5 es halo y R4 es heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente N, O y/o S, y sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
40 alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y/o -C(O)(alquilo C1-4); o R5 es H, -NH(CH3), -C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -N(CH3)C(O)NH(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2CH3, -NRbS(O)2CH3, -NRbS(O)2CH2CH3, -NRbS(O)2(fenilo), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), --NRbS(O)2(imidazolilo), -NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(piridinilo), -NRb(S(O)2CH2CH2CH2Cl), -N(S(O)2CH2CH2CH2Cl)2 o -NRbC(O)O(butilo); y R4 es H; o
45 R5es H o -OCH3y R4es:
a) H, halo o -CN; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
en las que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3; en las que:
50 A1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -NH(alquilo C1-2) y/o -N(alquilo C1-2)2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre-OH, =O, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-2, cicloalquilo C3-4, -C(O)(alquilo C1-2),
55 -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -OCH2CH(OCH2)CH3)2, -OCH2CH2NH(ciclopropilo), -OCH2CH2(pirrolidinilo), -OCH2CH2N(CH3)2, óxido de N,N-dimetiletamina, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-2)2, -NH(hidroxialquilo C1-2), -NH(cicloalquilo C3-6), -NH(CH2)qNH(alquilo C1-4), -NH(CH2)qN(alquilo C1-2)2, -NH(fenilo), -NHC(O)(alquilo C1-2), -S(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -S(O)2(fluoroalquilo C1-2), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CH2)qN(alquilo C1-2)2, -NHC(O)A2, -NHA2, -NHC(O)(CH2)qA2 o -O(CH2)qA2;
G es:
i)
o 5
ii)
o iii)
en las que Q1 es H, -NH2, fenilo, -C(O)OH, -NHC(O)(alcoxi C1-4), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(trifluorometilfenilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NH(alquilofenilo C1-4) o -NHC(O)NH(metiltiazolilo); cada Rc es independientemente H, -CH3 y/o -CH2OH; cada q es independientemente 1 o 2; t es 1 o 2; y Rc, s y w se han definido anteriormente en el primer aspecto en el presente documento. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X es N e Y es CR2:
R1 es H; R3 es H; R6es H; R2 es H, F, Br, -CH3, o CN; R5 es F, y R4 es morfolinilo o W-metil piperazinilo; o R5 es -OCH3, y R4 es H o -OCH2CH2(pirrolidinilo); o R5 es H, y R4 es H, F, -CN, etilo, hidroxietilo, dimetilaminoetilo, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NH2, -N(etil)2, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)O(butilo), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(butilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(etil)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(hidroxietilo), -CH2CH(CH2OH)NHC(O)(pirrolidinilo), -CH2CH(CH2OH)NHC(O)(piperidinilo), -C(CH3)2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(CH3)2C(O)NH(oxetanilo), -C(CH3)2C(O)NH(pirrolidinilo), -C(CH3)2C(O)NH(ciclopropilo), -C(CH3)2C(O)NHCH2CH2OH, -CH2C(CH3)2C(O)OH, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CH2N(CH2CH3)2, -NHS(O)2CH3, -NCH3S(O)2CH3 -NCH3S(O)2fenilo, pirrolidinilo, oxazolilo, morfolinilo, morfolinonilo, piperidinilo, N-metil piperidinilo, N-acetil piperazinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, N-etil piperazinilo, N-propil piperazinilo, N-ciclopropil-piperazinilo, N-ciclobutilpiperazinilo, N-(bencil-OC(O))piperazinilo, -C(O)(azetidinilo), -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(N-metil piperazinilo), -C(O)(N-hidroxietilpiperazinilo), -CH2(morfolinilo) o
G es:
i) tiofenilo; piridinilo; indolilo; isoindolinilo; benzofuranilo; N-metil pirazolilo; morfolinilo; dimetil morfolinilo; fenilo morfolinilo; piperizinilo opcionalmente sustituido con -C(O)(bencilo); tiazolilo sustituido con -NH(propil) o -N(propil)(C(O)O(butilo); NRb(bencilo); o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado entre -C(O)(fenilo), -C(O)CH3 o -C(O)butilo;
ii)
o
o 5 iv)
en las que Q1 es
a) H, -C(O)OH, -C(O)NH(t-butilfenilo), -O(fenilo), -NH2, -NH(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, -N(CH3)C(O)(fenilo), -CH2OH,-CH7NH2, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)O(butilo),
10 -CH2CH2NHC(O)O(butilo) o indolilo; b) -NHC(O)-B1, en la que B1 es -CH3, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, butilciclohexilo, t-butoxi, fenoxi, benzofenonilo, naftalenilo, metoxinaftalenilo, antracenilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con -C(O)O(t-butilo); c) -NHC(O)-B2, en la que B2 es piperidinilo, furanilo, morfolinilo, pirazinilo, indolilo, benzotiazolilo,
15 benzotriazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, quinolinonilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, fluorenonilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, propilo, butilo, -NH2, Cl, -CF3, -C(O)O(butilo) y/o piridinilo; d) -NHC(O)CH2-B3, en la que B3 es un -N(CH3)2, fenilo, piridinilo o metilindolilo;
20 e) -NHS(O)2-B4, B4 es fenilo, trifluorometil fenilo, tiofenilo, dimetil isoxazolilo o metil imidazolilo; f) -NHC(O)NH-B5, en la que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CH3, etilo, butilo, -CN, -CF3, -OCH3, -C(O)O(etilo), -C(O)O(t-butilo), -SCH3, -C(O)CH3 y/o -O(ciclopentilo); g) -NHC(O)NH-B6, en la que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo, estando
25 cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S(etilo) y/o -C(O)O(etilo); h) -NHC(O)NH-B7, en la que B7 es propilo, cloroetilo, cicloalquilo C5-6, bencilo, -CH2CH2-(fenilo) o -CH2-(furanilo); o
v)
en la que Q1 es H, -NH2, fenilo, -C(O)OH, -NHC(O)(t-butilo), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(trifluorometil fenilo), C(O)NH(fenilo), -C(O)NH(t-butil fenilo) o -NHC(O)NH(metil tiazolilo). Preferentemente, R3 es H.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
35 y Q1 es:
5 a)
en las que cada Rs es independientemente -CH3; butilo; -CF3; halo; -OH; -C(O)CH3; -NHC(O)CH3; -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -OCH3; propoxi; -OCF2CHF2; -N(CH3)2; -S(O)2CH3; -NHC(O)O(butilo); -CH2NHC(O)(t-butilo);
10 fenoxi; pirrolilo; tiofenilo; pirazolilo; imidazolilo; metil oxadiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; metil tetrazolilo; piridinilo; pirimidinilo; piridinonilo; N-metilpiperizinilo, indolilo, benzoimidazolilo, cromenonilo o fenilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, -OH, F y/o Cl; y w es cero, 1, 2 o 3; b) -NHC(O)NH-B5, en la que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CH3, etilo, butilo, -CN, -CF3, -OCH3, -C(O)O(etilo), -C(O)O(t-butilo), -SCH3,
15 -C(O)CH3 y/o -O(ciclopentilo); o c) -NHC(O)NH-B6, en la que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S(etilo) y/o -C(O)O(etilo). Preferentemente, R2 es H, F, Cl, -CH3 o -CN. Preferentemente, R3 es H. Preferentemente, R5 es H. Preferentemente, R6 es H. En un ejemplo de esta
20 realización, X es N e Y es CR2, En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
G es:
25 y Q1es:
a) -NHC(O)NH-B5, en la que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CH3, etilo, butilo, -CN, -CF3, -OCH3, -C(O)O(etilo), -C(O)O(t-butilo), -SCH3, -C(O)CH3 y/o -O(ciclopentilo); o b) -NHC(O)NH-B6, en la que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo, estando
30 cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S(etilo) y/o -C(O)O(etilo). Preferentemente, R2 es H, F, Cl, -CH3 o -CN. Preferentemente, R3 es H. Preferentemente, R5 es H. Preferentemente, R6 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
En una realización, se proporcionan los compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente 35 aceptables de los mismos, en la que:
G es:
y Q1 es -NHC(O)NH-B6, en la que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S(etilo) y/o -C(O)O(etilo). Preferentemente, R2 es H, F, Cl, -CH3 o -CN. Preferentemente, R3 es H. Preferentemente, R5 es H. Preferentemente, R6 es H. En un ejemplo de esta realización, X es N e Y es CR2. En otro ejemplo de esta realización, X es CR2 e Y es N.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (II):
o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
10 R1 es H o alcoxi C3; Q1 es: H, -NH2, -NHC(O)O-(t-butilo), -NHC(O)NH-B8; y B8 es fenilo o tiazolilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es H.
15 Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es -ORa y Ra es H, alquilo, hidroxialquilo o -(CH2)nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh. Preferentemente, Ra es alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6. Los grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo C1-4, tales como metilo, etilo, propilo y butilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente
20 aceptables del mismo, en la que R2 es H, F, Cl, Br, -CH3 o -CN. Preferentemente, R2 es H, F, Cl o Br. Más preferentemente, R2 es H o F.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R3 es H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente 25 aceptables del mismo, en la que R5 es H, halo o -OCH3. Preferentemente, R5 es H, F o -OCH3.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R5 es H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R6 es H.
30 Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que de X es N, Y es CR2 y R2 es halo. Preferentemente, R3 es H. En un ejemplo de esta realización, R2 es F o Br. En otro ejemplo de esta realización, X es N e Y es CF o CBr.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R3 es H; y X, Y, G, R1, R3, R4, R5, R6 y s se han definido anteriormente en el primer
35 aspecto en el presente documento.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es H o -ORa; Ra es H, alquilo C1-6, hidroalquilo C1-6 o -(CH2)nfenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con cero a 4 Rh; y cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y/o haloalcoxi C1-6. En un ejemplo de esta realización, R1 es H, -OH o alcoxi C1-4. En otro ejemplo de esta
40 realización, R1 es H. Preferentemente, R3 es H.
En general, los compuestos de Fórmula (I) puede prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas y el conocimiento general de un experto en la materia y/o usando procedimientos que se exponen en los Ejemplos siguientes. Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente disolventes, temperaturas, presiones y otras
5 condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Pueden emplearse técnicas combinatorias en la preparación de compuestos, por ejemplo, cuando los intermedios poseen grupos adecuados para estas técnicas.
La síntesis de los compuestos de la presente invención puede realizarse usando los procedimientos resumidos en los Esquemas 1 a 3.
10 ESQUEMA 1
Como se muestra en el Esquema 1, los ácidos 2,6-dicloronicotínicos sustituidos de partida disponibles en el mercado 1, se tratan con la anilina adecuadamente sustituida 7, en presencia de una base, para dar el ácido nicotínico 2. Después, el ácido se convierte en la 6-cloro-nicotinamida 3, usando amoniaco y también uno de los diversos reactivos
15 de acoplamiento disponibles en el mercado o a través de la síntesis del cloruro de ácido correspondiente (usando cloruro de oxalilo).
Como alternativa, podría invertirse el orden de reacción y el ácido 1, podría convertirse en primer lugar en la amida 4 y después hacerse reaccionar con la anilina 7, en presencia de una base para dar para dar la 6-cloronicotinamida 3. La 6-cloro-nicotinamida 3 puede hacerse reaccionar con una amina adecuada 8 para dar la nicotinamida 6-amino sustituida 6 deseada. La amina usada puede variar ampliamente desde aminas acíclicas hasta un heterociclo de amina cíclica sustituida, tal como una pirrolidina 6a, piperidina (6b, en la que Y es C), morfolina (6b, en la queYesO)
o piperazina (6b, en la que Y es N), como en los ejemplos que se muestran en el Esquema 1.
ESQUEMA 2
Como se muestra en el Esquema 2, la 6-cloro-nicotinamida 3 también puede sustituirse en condiciones de reacción de
10 acoplamiento de Suzuki catalizadas por Pd, tales como una diversidad de ácidos arilborónicos 9 (o ácidos heteroarilbóricos) para dar la nicotinamida 6-sustituida 5 correspondiente. Como alternativa, puede usarse acoplamiento cruzado de Stille con heteroaril estananos, tales como 9a. El acoplamiento usando los estananos conocidos 9b (Tet. Lett., 31:1837-1840 (1990)) produce el compuesto de ciclohexeno 6-sustituido 5b, que después puede procesarse adicionalmente.
15 Utilidad
Los compuestos de la invención modulan la actividad quinasa, incluyendo la modulación de Btk. Otros tipos de actividad quinasa que pueden modular los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, la familia de compuestos Tec, tales como, Bmx, Btk, Itk, Txk y Tec y mutantes de los mismos.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la
20 modulación de la actividad quinasa, y particularmente la inhibición selectiva de la actividad de Btk. Dichas afecciones incluyen enfermedades mediadas por linfocitos B en las que los niveles de citocina se modulan como una consecuencia de señalización intracelular.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratar” o “tratamiento” incluyen cualquiera a ambas mediciones de respuesta y profilaxis, por ejemplo, mediciones diseñadas para inhibir o retrasar la aparición de la enfermedad o
25 trastorno, conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas o patología, y/o aliviar, mejorar, reducir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como inhibidores selectivos de Btk, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con citocinas incluyendo, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias, tales como,
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Grave, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, soriasis; trastornos óseo destructores tales como enfermedad de reabsorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa producida por lesión traumática, enfermedades oncológicas y virales tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, soriasis, enfermedad de injerto contra huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis soriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de células β pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsorción ósea, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección, formación de mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa producida por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o tumor maligno y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en ataques cardiacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión cardiaca y reperfusión renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 y pénfigo vulgar. Los procedimientos de tratamiento preferidos son aquellos en los que la afección es seleccionada de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, rechazo de aloinjerto, artritis reumatoide, soriasis, espondilitis anquilosante, artritis soriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, los procedimientos de tratamiento preferidos son aquellos en los que la afección es seleccionada de lesión por isquemia-reperfusión, incluyendo lesión cerebral por isquemia-reperfusión derivada de ictus y lesión cardiaca por isquemia-reperfusión derivada de infarto de miocardio. Otro procedimiento de tratamiento preferido es uno en el que la afección es mieloma múltiple.
Además, los inhibidores de Btk de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa 2 (COX-2). Por consiguiente, como afecciones adicionales asociadas a Btk se incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tales como dolor neuromuscular, cefalea, dolor producido por cáncer, dolor dental y dolor por artritis. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitación, el virus de la anemia infecciosa equino; o infecciones retrovirales, incluyendo virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.
Cuando en el presente documento se usan las expresiones “afección asociada a Btk” o “enfermedad o trastorno asociado a Btk”, cada una de ellas pretende incluir todas las afecciones identificadas anteriormente, como se repite en su extensión, así como cualquier otra afección que esté afectada por la actividad Btk quinasa.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea eficaz cuando se administre en solitario o en combinación para inhibir Btk.
Una realización que proporciona procedimientos para el tratamiento de dichas afecciones asociadas con la Btk quinasa comprende administrar a un sujeto que lo necesita al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para el tratamiento de dichas afecciones puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz. Los procedimientos de la presente realización pueden emplearse para tratar afecciones asociadas con la Btk quinasa tal como el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias incluyendo, pero sin limitación, LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de Tipo I, nefritis membranosa, enfermedad intestinal inflamatoria, anemia hemolítica autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedades por aglutinina fría y caliente, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP), sarcoidosis, síndrome de Sjögren, neuropatías periféricas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre), pénfigo vulgar y asma.
Los procedimientos de tratamiento de afecciones asociadas con la Btk quinasa pueden comprender administrar al menos un compuesto de Fórmula (I) en solitario o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de dichas afecciones. Pueden administrarse cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de Fórmula (I) y otros agentes terapéuticos para el tratamiento de dichas afecciones. Por consiguiente, una “cantidad terapéuticamente eficaz” también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para inhibir Btk. La combinación de compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, como describen, por ejemplo, Chou y col., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), se produce cuando el efecto (en este caso, inhibición de Btk) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran en solitario como un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de disminuir citotoxicidad, aumentar el efecto anti-Btk, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
Como ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos se incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (AISC), imidazo[1,2-A]quinoxalinas 4-sustituidas, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.200.750; Interleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metrotexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-! tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor del TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o sus derivados.
Cuando los agentes terapéuticos anteriores se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians’ Desk Reference (PDR) o como determine de otra manera un experto habitual en la técnica. En los procedimientos de la presente invención, dicho otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse antes, de manera simultánea con, o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que pueden tratar afecciones asociadas con la Btk quinasa, incluyendo afecciones mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFN∀ y TNF-!, como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
Otra realización proporciona los compuestos de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia. En la presente realización, el uso en terapia puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno alérgico y/o en una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria. En la presente realización, el uso para la preparación de un medicamento puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento de profilaxis de un trastorno alérgico y/o enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. La presente realización puede incluir el uso para la fabricación de un medicamento que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento de profilaxis de un trastorno alérgico y/o enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria. Por consiguiente, la presente invención incluye adicionalmente composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración a animales, en particular mamíferos, de agentes biológicamente activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con diversos factores bien conocidos dentro del campo de acción del experto habitual en la técnica. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que va a formularse; el sujeto al cual va a administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración de la composición deseada; y el síntoma terapéutico al cual se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir diversos principios y aditivos diferentes además del agente activo, tales como principios adicionales que vayan a incluirse en la formulación por diversas razones, por ejemplo, la estabilización del
agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos habituales en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y factores implicados en su selección se encuentran en diversas fuentes de lectura disponibles, tales como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., 1985, que se incorpora en su totalidad por referencia
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad del tratamiento específico del sitio o de la cantidad del fármaco a administrar. La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistemático preferido para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otros modos de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual, bucal, parenteral, tal como, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposomal. Pueden administrarse formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o prolongada. La liberación inmediata o prolongada puede conseguirse con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de administración prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir voluminosidad, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, fabricados por compresión o liofilizados. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se incluyen excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez); y agentes que controlan la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y su uso.
Las composiciones ejemplares para administración por aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico y otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la absorción y/o biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes de dispersión o humectantes y suspensión adecuados, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarla un experto habitual en la técnica e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal del compuesto activo al día, que pueden administrarse en una sola dosis o en forma de dosis individuales divididas, tal como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, de la especie, edad y peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamíferos, tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similar. Por tanto, cuando en el presente documento se utiliza el término “paciente”, este término pretende incluir todos los sujetos, más preferentemente especies de mamíferos, que están afectados por mediación de niveles enzimáticos de Btk.
Ejemplos de compuestos de Fórmula (I), como se especifica en la sección de “Ejemplos” a continuación, se han ensayado en uno o más de los ensayos descritos más adelante.
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) inhiben enzimas BTK con valores CI50, por debajo de 10 #M, por ejemplo, de 0,001 a 10 #M, medido por el ensayo enzimático de BTK recombinante humana. Más preferentemente, los compuestos de Fórmula (I) inhiben enzimas BTK con valores CI50 menores de 2 #M, por ejemplo, de 0,001 a 2 pM.
Ensayos biologicos
Ensayo enzimático de Btk recombinante humana
A placas de 384 pocillos de fondo en V se añadieron los compuestos de ensayo, Btk recombinante humana (1 nM, Invitrogen Corporation), péptido marcado con fluoresceína (1,5 μM), ATP (20 μM) y tampón de ensayo (HEPES 20 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015% y DTT 4 mM en DMSO al 1,6%), con un volumen final de 30 ml. Después de incubar a temperatura ambiente durante 60 minutos, la reacción finalizó añadiendo a cada muestra 45 μl de EDTA 35 mM. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separación electroforética del sustrato fluorescente y producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con relaciones de control no enzimáticas para la inhibición al 100% y controles no inhibidores para inhibición al 0%. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración necesaria que inhibe el 50% de la actividad quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones.
Usando este ensayo, se determinaron los siguientes valores CI50 derivados por análisis de regresión no lineal y se compararon con los valores de determinados compuestos en la Publicación de Estados Unidos N º 2007/0078136 y en la Publicación de Estados Unidos N º 2008/0045536
Ensayo de proliferación de linfocitos B esplénicos de ratón
A través de filtros se hicieron pasar bazos de ratones Balb/c (lt; 12 semanas de vida) y los eritrocitos se retiraron de los esplenocitos con tampón de lisado RBC (Sigma-Aldrich Chemical Co, St. Louis, MO). Los linfocitos T se empobrecieron por incubación sobre columnas de lana de nylon (Wako, Richmond, VA). Los linfocitos B esplénicos resultantes preparados de esta manera eran rutinariamente gt; 90% CD19+ medido por análisis FACS. Se añadieron linfocitos B (1 X 105 células por pocillo) a diluciones en serie de compuestos por triplicado en placas de 96 pocillos de fondo plano en RPMI 1640 (Invitrogen, Grand Island, NY), complementado con suero de ternero fetal (FCS, Summit Biotechnology, Fort Collins, CO) termo inactivado al 10%, que contenía L-glutamina al 1% (Invitrogen), gentamicina 50 mg/ml (Invitrogen) y ∃-mercaptoetanol 5 X 10-5 M (Sigma-Aldrich). Las células se estimularon con 10 mg/ml de fragmento F(ab’)2 de cabra anti IgG IgM de ratón de Affinipure (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Los cultivos se incubaron durante 72 horas y se impulsaron durante las últimas 6 horas con un mCi/pocillo de 3[H]-timidina (PerkinElmer, Boston, MA) antes de recoger en un recogedor de células Packard (PerkinElmer) y el recuento se realizó por escintilación líquida sobre un TOPCOUNT® NXT de Packard (PerkinElmer).
Ensayo de proliferación de linfocitos B amigdalinos humanos
Se extirparon las amígdalas de pacientes sometidos a amigdalectomia rutinaria. El tejido amigdalino se trituró, se hizo pasar a través de filtros y las células mononucleares se aislaron en gradientes de densidad ficoll (Medios de Separación de Linfocitos; Mediatech Inc., Herndon, VA). Los linfocitos T se empobrecieron de células mononucleares por la formación de rosetas con eritrocitos de oveja (SRBC, Colorado Serum Company; Denver, CO). Los linfocitos T amigdalinos preparados mediante este procedimiento eran rutinariamente gt;95% CD19+ medido por análisis FACS. Se añadieron linfocitos B (1 X 105 células por pocillo) a diluciones en serie de compuestos por triplicado en placas de 96 pocillos de fondo plano en RPMI 1640, (Invitrogen, Grand Island, NY), complementado con suero de ternero fetal (FCS, Summit Biotechnology, Fort Collins, CO) termo inactivado al 10%, y que contenía antibiótico/antimicótico (Invitrogen, dilución 1:100) y gentamicina (Invitrogen, 5 μg/ml). Las células se estimularon con 40 mg/ml de fragmento F(ab’)2 de cabra anti IgG + IgM de ser humano de AffiniPure (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) en un volumen total de 0,2 ml. Los cultivos se incubaron durante 72 horas y se impulsaron durante las últimas 6 horas con un mCi/pocillo de 3[H]-timidina (PerkinElmer, Boston, MA) antes de recoger en un recogedor de células Packard (PerkinElmer) y el recuento se realizó por escintilación líquida en un TOPCOUNT® NXT de Packard (PerkinElmer). En la Tabla 3 se muestran valores de CI50 de compuestos representativos.
Ensayo de fosforilación de Btk
En presencia de inhibidores de Btk se incubaron células Ramos (%6 x 106 células/ml) durante 1 hora a 37 ºC antes de estimularse con fragmento (F(ab’)2 anti IgM+IgG de ser humano, Jackson ImmunoResearch, catálogo Nº 109-006-127) a 50 μg/ml exactamente durante 2 minutos a 37 ºC. Inmediatamente las células se fijaron añadiendo el mismo volumen de tampón I PhosFlow Fix BD previamente calentado (BD Biosciences, número de catálogo 557870) a la suspensión celular. Después de incubar a 37 ºC durante 10 minutos, las células se lavaron una vez con 3 ml de tampón de lavado FACS (FBS/PBS al 1%) y se permeabilizaron añadiendo 0,5 ml de Tampón III Phosflow Perm BD™ frío (BD Biosciences, número de catálogo 558050) y se incubaron durante 30 minutos en hielo. Las células se lavaron
dos veces más con 3 ml de tampón de lavado FACS BD, se volvieron a suspender en 100 μl de tampón de lavado FACS, se tiñeron con 20 μl de anti-Btk Alexa647 (pY551) (BD Biosciences, número de catálogo 558134), se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en la oscuridad, y se lavaron una vez con 3 ml de tampón de lavado FACS. Las células se volvieron a suspenderse en 400 μl de tampón de lavado FACS y se analizaron usando FACSCalibur (BD Biosciences). Se recogieron datos de intensidad de fluorescencia media (IFM) en Alexa 647 (FL-4) y utilizaron para realizar cálculos de inhibición.
Ensayo FLIPR ® en Ramos
Se añadieron linfocitos B RA1 Ramos (ATCC CRL-1596) a una densidad de 2 x 106 células/ml en RPMI sin rojo fenol (Invitrogen 11835-030) y HEPES 50 mM (Invitrogen 15630-130) que contenía BSA al 0,1% (Sigma A8577) a medio volumen de tampón de carga de calcio (kit de volumen BD para ensayos sensibles a probenecib, Nº 640177) y se incubó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 1 hora. Células cargadas con colorante se sedimentaron (Beckmann GS-CKR, 1200 rpm, TA, 5 minutos) y volvieron a suspenderse RPMI sin rojo fenol a TA con HEPES 50 mM y FBS al 10% a una densidad de 1 x 106 células/ml. Alícuotas de 150 μl (150.000/pocillo) se sembraron en placas de ensayo de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina (BD 35 4640) y se centrifugaron brevemente (Beckmann GS-CKR 800 rpm, 5 minutos, sin freno). A los pocillos se añadieron 50 μl de diluciones del compuesto en DMSO/RPMI sin rojo fenol al 0,4% + HEPES 50 mM + FBS al 10% y la placa se incubó a TA en la oscuridad durante 1 hora. La placa de ensayo se centrifugó brevemente como se ha indicado anteriormente antes de medir los niveles de calcio.
Usando el FLIPR® 1 (Molecular devices) las células se estimularon añadiendo 50 μl 200 μg/ml de anti-IgM/IgG F(ab’)2 (Jackson ImmunoResearch 109-006-127) diluido en 1X HBSS (Invitrogen 14025-076), HEPES 50 mM, BSA al 0,1%. Se midieron los cambios en las concentraciones de calcio intracelular durante 180 segundos y se determinó el porcentaje de inhibición con respecto a los niveles de calcio máximos observados en presencia solo de anti-IgM/IgG.
Ensayo indicador NFAT-bla RA1
Linfocitos T Ramos que contenían una integración estable de un gen indicador de beta-lactamasa bajo el control de un elemento de respuesta NFAT (NFAT-bla RA1, Invitrogen, K1434) a una densidad de 100 x 103 células/pocillo se incubaron con los compuestos de ensayo a 37 ºC durante 30 minutos antes de la estimulación con F(ab’)2 anti-IgM de ser humano (Jackson ImmunoResearch, 109-006-129) a 2,5 μg/ml durante 4,5 horas a 37 ºC. Después de la estimulación, se añadió sustrato LiveBLAzer-FRET B/G (CCF2/AM, o CCF4/AM, Invitrogen) a cada pocillo y se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Las placas de ensayo se leyeron en un LJL Analyst, con valores de emisión iniciales sustraídos de un sustrato que contenía solo blanco con medio en el medio de ensayo (sin células). Se utilizaron las proporciones de emisión 460 nm/530 nm (excitación a 405 nm) para calcular la cantidad de estimulación.
Ejemplos
La invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que los Ejemplos se dan únicamente a modo de ilustración.
Abreviaturas
CH2Cl2 diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida EDC clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida EtOH etanol
h.
hora u horas HATU hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HCl ácido clorhídrico HOBT 1-hidroxibenzotriazol MeOH metanol min. minuto o minutos NaH hidruro sódico NaOH hidróxido sódico NBS N-bromosuccinimida Pd(Ph3)4 tetraquis trifenilfosfina paladio ta. temperatura ambiente t-butilo butilo terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
A.
Ácido 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotínico
1-(5-Carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
A una suspensión de (4-aminofenil)(morfolino)metanona (9,02 g, 43,8 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de litio (66,7 ml, 66,7 mmol, solución 1 M en THF) durante 15 min a -78 ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -78 ºC. A la solución de color pardo resultante se le
añadió gota a gota una solución de ácido 2,6-dicloronicotínico (4 g, 20,83 mmol) en THF (12 ml) a -78 ºC. La mezcla de 10 reacción se retiró del baño de hielo seco y se agitó durante una noche a ta. Los sólidos oscuros resultantes se lavaron
con una pequeña cantidad de THF para retirar (4-aminofenil)(morfolino)metanona de la superficie, seguido de la
adición de agua y 18 ml de HCl 6 N (pH de 2). Los sólidos se filtraron, la torta de filtro de color rosa resultante se lavó
con agua (~1 l) hasta que la torta de filtro fue un polvo de color blanco y el filtrado fue incoloro. La torta de filtro se
transfirió a un matraz con MeOH y CH2Cl2, y se secó en un evaporador rotatorio MeOH para dar 6,60 g de ácido 15 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotínico en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+H)+ = 362,02,
364,03 (patrón Cl).
B. 6-Cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
A una solución de ácido 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotínico (6,60 g, 18,24 mmol), NH4OH (40,1 ml,
20 20,07 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,54 g, 27,4 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió HATU (13,87 g, 36,5 mmol) a ta. La solución se volvió turbia pero con el tiempo se volvió transparente según se añadía HATU. La reacción se completó después de 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con LiCl al 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl al 10%, dos veces con agua, y después se concentraron. El sólido de color amarillo claro se trituró con CH2Cl2 para dar 3,8 g. Una segunda trituración dio 1,95 g y una tercera trituración dio
25 462 mg. Se obtuvo un total de 6,2 g de 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil) fenilamino)nicotinamida. CLEM: (M+H)+ = 361,03, 362,95 (patrón de Cl).
C. 1-(5-Carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
Una solución de piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (416 mg, 2,079 mmol), 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (500 mg, 1,386 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,484 ml, 5 2,77 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se calentó a 120 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua. El precipitado de color gris se filtró y el sólido se purificó por cromatografía (ISCO, NH4OH al 5%/MeOH/CH2Cl2, 40 g + 12 g columnas de gel de sílice apiladas) para dar 485 mg de 1-(5-carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 525,20. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,19 (1H, s), 7,70 (2 H, d, J =
10 8,81 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,39 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 6,14 (1H, d, J = 9,06 Hz), 5,50 (2 H, s), 4,59-4,67 (1 H, m), 3,93-4,02 (1 H, m), 3,83-3,92 (1 H, m), 3,70 (8 H, s a), 3,39-3,51 (1 H, m), 3,25-3,37 (1 H, m), 1,92-2,04 (1 H, m), 1,72-1,84 (1 H, m), 1,45 (9 H, s).
Ejemplo 2
(R)-6-(3-Aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
Una solución de 1-(5-carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil) fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,7 g) en CH2Cl2 (3 ml) se trató con 3 ml de TFA y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con NaOH 1 N y se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica resultante se concentró para obtener 1,367 g de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un
20 sólido de color amarillo pálido. CLEM: (M+H)+= 425,08. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,21 (1 H, s), 7,71 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 5,62 (2 H, s), 4,19 (1 H, d, J = 9,57 Hz), 4,06-4,14 (1 H, m, J = 13,35 Hz), 3,59-3,79 (8 H, m), 3,03-3,13 (1 H, m), 2,78-2,92 (2 H, m), 1,95-2,06 (1 H, m), 1,73-1,86 (1 H, m), 1,51-1,64 (1 H, m), 1,30-1,46 (1 H, m).
(R)-6-(3-Benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
A una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (27,5 mg, 0,065
5 mmol) y Et3N (0,014 ml, 0,097 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (10,93 mg, 0,078 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min, se inactivó con NaHCO3 sat., se extrajo dos veces con CH2Cl2, se separó y se concentró. El residuo se purificó por ISCO (acetato de etilo al 100%, columna de 12 g) para obtener 24 mg de (R)-6-(3-benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+H)+= 529,38. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,22 (1 H, s), 7,66 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,59-7,64
10 (2 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,42-7,49 (1 H, m), 7,37 (1 H, d, J = 7,81 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,56 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 6,80 Hz), 6,11-6,18 (1 H, m), 5,60 (2 H, s), 4,17-4,28 (1 H, m), 3,86-3,94 (1 H, m), 3,53-3,83 (11 H, m), 1,96-2,06 (1 H, m), 1,88-1,95 (1 H, m), 1,74-1,85 (1 H, m), 1,67-1,73 (1 H, m).
Ejemplo 4
(R)-6-(3-(3-Isopropilureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
A una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (35 mg, 0,082 mmol) en THF (2 ml) se le añadió 2-isocianatopropano (14,03 mg, 0,165 mmol) y se agitó a ta durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., se separó y se concentró. El residuo se purificó (ISCO, NH4OH al 5%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para obtener 30,2 mg de
20 (R)-6-(3-(3-isopropilureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+ = 510,34. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,20 (1 H, s), 7,68 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 6,08 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 5,61 (2 H, s), 4,58 (1 H, d, J = 7,05 Hz), 4,37 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 3,58-3,93 (12 H, m), 3,31-3,43 (1 H, m), 3,20 (1 H, dd, J = 12,97, 7,68 Hz), 1,85-1,98 (1 H, m), 1,66-1,76 (1 H, m), 1,46-1,60 (2 H, m), 1,11 (6 H, d, J = 6,55 Hz).
(R)-6-(3-(3-(5-Ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
Una suspensión de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (40 mg, 0,094
5 mmol), 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de fenilo (29,5 mg, 0,113 mmol) y Et3N (0,016 ml, 0,113 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se neutralizaron con NaHCO3 saturado, se extrajeron con CH2Cl2, se separaron y se concentraron para dar 28 mg de (R)-6-(3-(3-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)ureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida en
10 forma de un sólido de color rosa pálido. CLEM: (M+H)+ = 592,18. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-MEZCLA) δ ppm 11,09 (1 H, s), 7,59 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 9,23 Hz), 7,24-7,28 (2 H, m), 6,04 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 3,93 (1 H, dd, J = 13,18, 3,08 Hz), 3,73-3,86 (2 H, m), 3,53 (7 H, d, J = 6,15 Hz), 3,31-3,41 (1 H, m), 3,22-3,31 (2 H, m), 2,11-2,21 (1 H, m), 1,90-2,00 (1 H, m), 1,67-1,79 (1 H, m), 1,51-1,65 (2 H, m), 1,03-1,12 (2 H, m), 0,89-0,96 (2 H, m).
Ejemplo 6
15 (R)-6-(3-(2-(Dimetilamino)acetamido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
Una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil) fenilamino)nicotinamida (40 mg, 0,094 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (19,43 mg, 0,188 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,033 ml, 0,188 mmol) y HATU (71,7 mg, 0,188 mmol) en DMF se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 20 sat., se separó y se concentró. El residuo se purificó (ISCO, NH4OH al 5%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para obtener 20 mg de (R)-6-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+ = 510,40. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,21 (1 H, s), 7,69 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 7,81 Hz), 6,12 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 5,60 (1 H, s), 3,96 (1 H, dd, J = 13,22, 3,15 Hz), 3,78-3,88 (1 H, m),
25 3,60-3,78 (8 H, m), 3,41-3,56 (2 H, m), 2,92 (2 H, s), 2,22 (6 H, s), 1,65-2,03 (4 H, m).
1-(5-Carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-fenilo
A una suspensión de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (140 mg, 0,330
5 mmol) y Et3N (0,069 ml, 0,495 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió carbonocloridato de fenilo (51,6 mg, 0,330 mmol) a 0 ºC y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat., se extrajo con CH2Cl2, se separó y se concentró. El residuo se purificó (ISCO, acetato de etilo al 100%, columna de gel de sílice de 12 g) para obtener 93 mg de 1-(5-carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-fenilo en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+H)+= 545,31. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,20 (1 H, s), 7,69 (2 H, d, J =
10 8,79 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 7,31-7,39 (4 H, m, J = 7,91, 7,91 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,47 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 7,47 Hz), 6,10 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 5,64 (1 H, s), 5,35 (1 H, d, J = 7,47 Hz), 5,30 (1 H, s), 4,03 (1 H, dd, J = 12,96, 2,86 Hz), 3,78-3,91 (1 H, m), 3,64 (7 H, s), 3,38-3,53 (2 H, m), 1,98-2,12 (1 H, m), 1,76-1,87 (1 H, m), 1,63-1,76 (1 H, m), 1,19-1,34 (1 H, m).
Ejemplo 8
15 (R)-N-(1-(5-Carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-il)morfolin-4-carboxamida
Una solución de 1-(5-carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-il-carbamato de (R)-fenilo
(30 mg, 0,055 mmol), morfolina (7,20 mg, 0,083 mmol) y Et3N (0,012 ml, 0,083 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se calentó a 50
ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat. y agua y se concentró. El 20 residuo se purificó por HPLC prep. y se recogieron las fracciones que contenían el producto, se neutralizaron con
NaHCO3 saturado, se extrajeron con CH2Cl2, se separaron y se concentraron para obtener 13,5 mg de
(R)-N-(1-(5-carbamoil-6-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-il)morfolin-4-carboxamida en forma
de un sólido de color amarillo claro en forma de la base libre. CLEM: (M+H)+ = 538,26. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
ppm 11,25 (1 H, s), 7,69 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 6,15 (1 H, d, J = 9,23 25 Hz), 5,58 (1 H, s), 4,76 (1 H, d, J = 6,15 Hz), 3,88-3,97 (1 H, m), 3,79-3,85 (1 H, m), 3,50-3,78 (15 H, m), 3,14-3,29 (4 H,
m), 1,88-1,97 (1 H, m), 1,70-1,81 (2 H, m), 1,61-1,69 (1 H, m).
(R)-2-(4-(Morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(fenilsulfonamido)piperidin-1-il)nicotinamida
A una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (30 mg, 0,071 mmol)
5 y Et3N (0,049 ml, 0,353 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (18,72 mg, 0,106 mmol). La solución se agitó a ta durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., se separaron y se concentraron. El residuo se purificó (ISCO, NH4OH al 5%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para obtener 30 mg de (R)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(fenilsulfonamido)piperidin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+ = 465,40. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,13 (1 H, s),
10 7,84-7,90 (2 H, m), 7,58-7,63 (2 H, m), 7,54-7,57 (1 H, m), 7,44-7,52 (3 H, m), 7,33 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 5,71-5,87 (2 H, m), 3,85 (1 H, d, J = 10,83 Hz), 3,38-3,79 (12 H, m), 1,67-1,79 (2 H, m), 1,44-1,57 (2 H, m).
Ejemplo 10
2-(4-(Morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida
15 Una solución de 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (100 mg, 0,277 mmol) y piperazina (477 mg, 5,54 mmol) en NMP (2 ml) se calentó a 120 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., se separó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 8%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 72 mg de 2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color blanco. CLEM:
20 (M+H)+ = 411,35. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,20 (1 H, s), 7,70 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 6,04 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 5,58 (2 H, s), 3,58-3,78 (12 H, m), 2,92-3,01 (4 H, m).
2-(4-(Morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-il)nicotinamida
A una suspensión de 2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (28 mg, 0,068 mmol) y Et3N
5 (0,019 ml, 0,136 mmol) en THF (2 ml) y CH2Cl2 (2,000 ml) se le añadió cloruro de 2-fenilacetilo (10,55 mg, 0,068 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., se separó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con NaOH 1 N, se extrajeron con CH2Cl2, se separaron y se concentraron para dar 14 mg de 2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color
10 blanco. CLEM: (M+H)+ = 529,40. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,17 (1 H, s), 7,63 (2 H, d, J = 8,56 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 7,35-7,40 (2 H, m), 7,31-7,35 (2 H, m), 7,23-7,31 (3 H, m), 5,99 (1 H, d, J = 8,81 Hz), 5,59 (2 H, s), 3,50-3,81 (18 H, m).
Ejemplo 12
(R)-2-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilamino)-6-(3-(3-(4-metiltiazol-2-il)ureido)piperidin-1-il)nicotinamida
A. 2,6-Dicloronicotinamida
Una suspensión de ácido 2,6-dicloronicotínico (5 g, 26,0 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con dicloruro de oxalilo (3,97 g, 31,3 mmol) y unas pocas gotas de DMF y se agitó a ta. Se observó la generación de burbujas y la mezcla de 20 reacción se volvió gradualmente transparente. La solución transparente resultante se concentró en un evaporador rotatorio para retirar trazas de cloruro de oxalilo, se disolvió en CH2Cl2 (20 ml), se trató con NH4OH acuoso (3,47 ml, 52,1 mmol) añadido gota a gota, y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con CH2Cl2 (el precipitado de color blanco no se disolvió por completo), se lavó con NaHCO3 sat., y se concentró para obtener 2,97 g de 2,6-dicloronicotinamida en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+H)+ = 190,96 (100%) 192,93 (70%) 194,93
25 (20%).
B. 6-Cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida
Una solución de 2,6-dicloronicotinamida (100 mg, 0,524 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (300 mg, 1,571 mmol) en THF (5 ml) se enfrió a-78 ºC y se trató con una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio (3,14 ml, 3,14 mmol) en 5 THF. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h y después a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 5%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 131 mg de 6-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 346,09, 348,05 (patrón de Cl). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-MEZCLA) δ ppm 10,56 (1 H, s), 7,59 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 7,56
10 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 5,76 (2 H, s a), 3,16-3,21 (4 H, m), 2,57-2,62 (4 H, m), 2,36 (3 H, s).
C. (R)-2-(4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenilamino)-6-(3-(3-(4-metiltiazol-2-il)ureido)piperidin-1-il)nicotinamida
Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida (60 mg, 0,173 mmol), clorhidrato de (R)-1-(4-metiltiazol-2-il)-3-(piperidin-3-il)urea (96 mg, 0,347 mmol) y DIEA (0,182 ml, 1,041 mmol) en 15 N-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se calentó a 120 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua, dando como resultado la formación de un precipitado de color pardo claro. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 7%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 22 mg de (R)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-6-(3-(3-(4-metiltiazol-2-il)ureido)piperidin1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 550,08; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm
20 10,62 (1 H, s), 7,47 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,28 (1 H, s), 5,91 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 5,69 (2 H, s a), 4,00 (1 H, d, J = 7,47 Hz), 3,65-3,79 (2 H, m), 3,55-3,64 (1 H, m), 3,40-3,50 (1 H, m), 3,07-3,14 (4 H, m), 2,52-2,58 (4 H, m), 2,33 (3 H, s), 2,19 (3 H, s), 1,87-1,98 (1 H, m), 1,55-1,82 (3 H, m).
Ejemplo 13
(R)-6-(3-(3-terc-Butil-1H-pirazol-5-carboxamido)piperidin-1-il)-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida
A. 6-Cloro-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida 5
A una mezcla de 2,6-dicloronicotinamida (1 g, 5,24 mmol) y N1,N1-dietilbenceno-1,4-diamina (2,150 g, 13,09 mmol) en THF (50 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (26,2 ml, 26,2 mmol) al principio gota a gota y después en porciones a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por MPLC (ISCO, hexano/acetato de etilo, columna de gel de sílice de 120 g) para dar 6-cloro-2-(4(dietilamino)fenilamino)nicotinamida. CLEM: (M+H)+ = 319,10. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,44 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,69 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 7,91 Hz), 5,73 (2 H, s a), 3,33 (4 H, c, J = 7,03 Hz), 1,15 (6 H, t, J = 7,03 Hz).
El producto, que estaba contaminado con N1,N1-dietilbenceno-1,4-diamina, se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
B. 1-(5-carbamoil-6-(4-(dietilamino)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida (1,669 g, 5,24 mmol), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,573 g, 7,85 mmol) y DIEA (1,829 ml, 10,47 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (10 ml) se calentó a 100 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 sat., agua y se concentró. El residuo resultante se purificó por MPLC (ISCO, hexano/acetato de etilo, columna de gel de sílice de 80 g) para dar 1,41 g 1-(5-carbamoil-6-(4-(dietilamino)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 483,3.
C. (R)-6-(3-Aminopiperidin-1-il)-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida
Una solución de 1-(5-carbamoil-6-(4-(dietilamino)fenilamino)piridin-2-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,41 g, 2,92 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se trató con TFA (4 ml) y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con NaOH 1 N y se concentró para dar 1,07 g de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 383,25.
D. (R)-6-(3-(3-terc-Butil-1H-pirazol-5-carboxamido)piperidin-1-il)-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida
Una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida (40 mg, 0,105 mmol), ácido 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxílico (21,11 mg, 0,125 mmol), EDC (30,1 mg, 0,157 mmol), HOBT (24,02 mg, 0,157 mmol) y Et3N (0,022 ml, 0,157 mmol) en THF (1 ml) se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con Na2CO3 sat., se separaron y se concentraron para dar 33 mg de (R)-6-(3-(3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxamido) piperidin-1-il)-2-(4-(dietilamino)fenilamino)nicotinamida en forma de
Ejemplo 14
6-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)nicotinamida
A. 2,6-Dicloronicotinamida
10 A una suspensión de ácido 2,6-dicloronicotínico (10 g, 52,1 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (5,02 ml, 57,3 mmol) y 3 gotas de DMF y se agitó a ta durante 2 h. La suspensión se volvió gradualmente transparente. La solución transparente resultante se concentró para dar el cloruro de ácido en forma de un sólido de color amarillo. El cloruro de ácido se disolvió en CH2Cl2, se trató con NH4OH acuoso (5,64 ml, 260 mmol) y se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla de reacción se lavó con agua dos veces y se concentraron para dar 6,5 g de 2,6-dicloronicotinamida en forma
15 de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+ = 191,06, 193,03 (patrón de Cl).
B. 4-(3-Carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)benzoato de metilo
A una solución de 2,6-dicloronicotinamida (1 g, 5,24 mmol) y 4-aminobenzoato de metilo (0,950 g, 6,28 mmol) en THF (30 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (18,32 ml, 18,32 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó
20 durante 10 min. EL baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado de color amarillo resultante se filtró para dar 1,7 g de 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo.
C. Ácido 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)benzoico
Se disolvió 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)benzoato de metilo en 20 ml de MeOH, se trató con 10 ml de NaOH al 30% y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y el sólido resultante se filtró y se secó al aire para dar 1,43 g de ácido 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)benzoico en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 292,06, 294,00 (patrón de Cl).
D. 6-Cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)nicotinamida
Una suspensión de ácido 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)benzoico (700 mg, 2,400 mmol), 1-metilpiperazina
10 (288 mg, 2,88 mmol), HOBT (441 mg, 2,88 mmol) y EDC (552 mg, 2,88 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró y se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, sólido cargado en CELITE®, NH4OH al 10%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 175 mg de 6-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)nicotinamida. CLEM: (M+H)+ = 374,05, 376,07 (patrón de Cl); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,74 (1 H, s), 7,64 (3 H, dd, J = 8,13, 5,49 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 6,67 (1 H,
15 d, J = 7,91 Hz), 3,38-3,97 (4 H, m), 2,34-2,59 (4 H, m), 2,33 (3 H, s), 1,70 (2 H, s).
E. 6-(2,4-difluorofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)nicotinamida
Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)nicotinamida (40 mg, 0,107 mmol), ácido 2,4-difluorofenilborónico (16,90 mg, 0,107 mmol), K2CO3 (29,6 mg, 0,214 mmol) y Pd(Ph3P)4 (12,36 mg, 10,70 μmol) en THF (2 ml) en un vial para microondas, se desgasificó pasando brevemente nitrógeno a su través. El vial se cerró 20 herméticamente y se calentó a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat., agua y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con NaOH 1 N, se extrajeron con CH2Cl2, se lavaron con agua, se concentraron para dar 17 mg de 6-(2,4-difluorofenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+= 452,08. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,80 (1 H, s), 8,08,(1 H, td, J = 8,79, 6,59 Hz),
25 7,79-7,83 (1 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 8,35 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,23-7,27 (1 H, m), 6,98-7,06 (1 H, m), 6,93 (1 H, ddd, J = 11,42, 8,79, 2,64 Hz), 3,67 (4 H, s a), 2,36-2,61 (4 H, m), 2,33 (3 H, s).
5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-6-(piperidin-1-il)nicotinamida
A. Ácido 6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotínico
Una solución de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (500 mg, 2,381 mmol) y 4-fluoroanilina (265 mg, 2,381 mmol) en THF (30 ml) se trató lentamente con bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (7,14 ml, 7,14 mmol) y se agitó a ta. El disolvente se retiró sobre el evaporador rotatorio. El residuo se acidificó con HCl 1 N, se extrajo en acetato de etilo y se concentró para dar un sólido de color oscuro. CLEM: (M+H)+ = 285,12.
10 B. 6-Cloro-5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotinamida
Una suspensión de ácido 6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotínico en bruto (687 mg, 2,414 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con exceso de cloruro de oxalilo (0,423 ml, 4,83 mmol) y se agitó a ta. Después, se añadieron tras gotas de DMF y la mezcla de reacción comenzó a burbujear. La mezcla de reacción se agitó a ta. La mezcla de 15 reacción se volvió gradualmente una solución transparente. Después de 1 h, el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio para dar el cloruro de ácido en forma de un sólido de color amarillo oscuro. El cloruro de ácido se disolvió en CH2Cl2 (20 ml), se trató con hidróxido de amonio acuoso (1 ml, 14,80 mmol) y se agitó a ta durante varios minutos. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y el sólido resultante se disolvió en mezcla de CH2Cl2 y MeOH, se lavó con agua y se concentraron para dar 630 mg de un sólido de color pardo. CLEM: (M+H)+ = 284,11, 286,12 (patrón de
20 Cl). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,46 (1 H, s a), 7,51-7,66 (3 H, m), 7,03 (2 H, t, J = 8,79 Hz), 5,84 (2 H, s a).
C. 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-6-(piperidin-1-il)nicotinamida
Una solución de 6-cloro-5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotinamida (50 mg, 0,176 mmol) y piperidina (1 ml, 10,12 mmol) se cerró herméticamente en un vial para microondas pequeño y se calentó en un bloque calefactor a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con bicarbonato y agua. La mezcla de reacción se 25 concentró y el material en bruto de color oscuro se sometió a cromatografía (columna de gel de sílice de 40 g ISCO Companion y eluyendo con (gradiente de 90:9:1 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH)/CH2Cl2 (20-100%)) para dar 50 mg de 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-6-(piperidin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color pardo. CLEM: (M+H)+ =
Ejemplo 16
5-Bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(piperidin-1-il)nicotinamida
A. 5-Bromo-6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
Una suspensión de 6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (500 mg, 1,385 mmol) y NBS (250 mg, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a durante una noche. La mezcla de reacción se trató con NaHSO3 1 M y se 10 agitó a ta durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el precipitado se filtró para dar un sólido. La fase orgánica del filtrado se separó y se concentró para dar una cantidad adicional de sólido. Los sólidos anteriores se combinaron y se trituraron con 250 ml de MeOH/CH2Cl2 (proporción ~1:1) para dar 235 mg de 5-bromo-6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color gris. CLEM: (M+H)+ = 338,80, 440,83, 442,87 (patrón de Br, Cl). RMN 1H (400 MHz, metanol-d3-MEZCLA) δ ppm 8,38 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J =
15 8,35 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 3,69 (8 H, s a).
B. 5-Bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(piperidin-1-il) nicotinamida
Una solución de 5-bromo-6-cloro-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (200 mg, 0,454 mmol) en piperidina (1 ml) se agitó a ta durante 2 h y se calentó a 70 ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua tres veces y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (ISCO, gradiente de hexano/acetato de etilo,
20 columna de 40 g gel de sílice) para dar 210 mg de 5-bromo-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(piperidin-1-il) nicotinamida en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+H)+ = 488,02, 489,96 (patrón de Br). RMN 1H (400 MHz, CDCl3-MEZCLA) δ ppm 11,11 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 7,76 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 3,72 (8 H, s a), 3,46-3,52 (4 H, m), 1,73 (6 H, m).
(R)-2-(4-(Morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)nicotinamida
Una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (80 mg) y
5 4-bromobutanoato de etilo (37 mg, 1 equiv.) en DMF (1 ml) se trató con Cs2CO3 (184 mg, 3 equiv.) y se calentó a 100 ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, LiCl al 10% y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 7%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 26 mg de (R)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+ = 493,27. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,18 (1 H, s), 7,67 (2 H,
10 d, J = 8,80 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 5,68 (2 H, s a), 4,20-4,45 (2 H, m), 3,98-4,19 (1 H, m), 3,71 (8 H, s a), 3,42-3,49 (1 H, m), 3,33-3,41 (1 H, m), 2,92-3,00 (1 H, m), 2,83-2,91 (1 H, m), 2,44 (2 H, t, J = 8,25 Hz), 2,05 (2 H, cd, J = 7,61, 7,42 Hz), 1,94 (1 H, dd, J = 11,82, 3,57 Hz), 1,81-1,89 (1 H, m), 1,59-1,80 (2 H, m).
Ejemplo 18
15 (R)-6-(3-(3-(2-Cloroetil)ureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida
A una solución de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (80 mg, 0,188 mmol) y 1-cloro-2-isocianatoetano (24 mg, 0,226 mmol) en THF (1 ml) se le añadió DIEA (36 mg, 0,282 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo dos veces en CH2Cl2 y los extractos orgánicos 20 combinados se lavaron con agua y se concentraron para dar 92 mg de un sólido de color blanco en forma de un producto en bruto. Este se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 7%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 82 mg de (R)-6-(3-(3-(2-cloroetil)ureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin4-carbonil)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color blanco. CLEM: (M+H)+ = 530,22, 532,20 (patrón de Cl). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,17 (1 H, s), 7,65 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 9,35 Hz), 7,33 (2 H, d,
25 J = 8,80 Hz), 5,94 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 5,42 (1 H, t, J = 5,77 Hz), 5,15 (1 H, d, J = 7,15 Hz), 3,79-3,85 (1 H, m), 3,62-3,78 (10 H, m), 3,56-3,60 (2 H, m), 3,47-3,51 (2 H, m), 3,18 (1 H, s), 2,88-2,96 (1 H, m), 1,81-1,90 (1 H, m), 1,47-1,57 (1 H, m), 1,32-1,42 (1 H, m), 1,21-1,30 (1 H, m).
(R)-2-(4-(Morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(2-oxoimidazolidin-1-il)piperidin-1-il)nicotinamida
A una solución de (R)-6-(3-(3-(2-cloroetil)ureido)piperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino) nicotinamida (86
5 mg, 0,162 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaH (32,4 mg, 0,811 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo dos veces en CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl al 10% y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 6%/Me-OH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) y se purificaron adicionalmente por HPLC. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con NaOH 1 N y se extrajeron con dos veces CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se
10 concentraron para dar 13 mg de (R)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(2-oxoimidazolidin-1il)piperidin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+= 494,23. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,17 (1 H, s), 7,66-7,71 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 7,34-7,39 (2 H, m), 6,07 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 5,62-5,84 (2 H, m), 4,54 (1 H, s), 4,26-4,38 (2 H, m), 3,76-3,88 (2 H, m), 3,57-3,75 (8 H, m), 3,43 (4 H, d, J = 4,39 Hz), 2,94-3,03 (1 H, m), 1,92-2,02 (1 H, m), 1,80-1,89 (1 H, m), 1,68 (2 H, m).
15 Ejemplo 20
(R)-2-(4-(Morfolin-4-carbonil)fenilamino)-6-(3-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il)nicotinamida
Una mezcla de (R)-6-(3-aminopiperidin-1-il)-2-(4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (50 mg, 0,118 mmol), 2-bromopirimidina (22,47 mg, 0,141 mmol) y DIEA (0,041 ml, 0,236 mmol) en THF (1 ml) se agitó a 100 ºC durante una 20 noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, LiCl al 10% y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. y se recogieron las fracciones que contenían el producto, se basificaron con NaOH 1 N, se extrajeron con CH2Cl2, se lavaron con agua y se concentraron para dar 18 mg de (R)-2-(4-(morfolin-4-carbonil) fenilamino)-6-(3-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM:(M+H)+= 503,23. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11,19 (1 H, s), 8,27 (2 H, d, J = 4,58 Hz), 7,68 (2 H, d, J =
25 8,71 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 8,71 Hz), 7,27 (2 H, d, J = 8,71 Hz), 6,56 (1 H, t, J = 4,81 Hz), 6,12 (1 H, d, J = 9,16 Hz), 5,57 (2 H, s a), 5,26 (1 H, d, J = 7,79 Hz), 4,20 (1 H, dd, J = 12,83, 3,21 Hz), 4,09 (1 H, dt, J = 7,79, 3,89 Hz), 3,89-3,98 (1 H, m), 3,49-3,83 (8 H, m), 3,42-3,48 (1 H, m), 3,39 (1 H, dd, J = 12,83, 7,79 Hz), 2,04-2,13 (2 H, m), 1,69-1,92 (2 H, m).
4-(4-(6-(3-Benzamidopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo
A. 4-(4-Nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (5 g, 24,13 mmol) y Et3N (5,04 ml, 36,2 mmol) en THF (20 ml) se le añadió en porciones cloroformiato de bencilo (3,79 ml, 26,5 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h y después a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat. y agua, y se concentró para dar 8,06 g de 4-(4-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido de color amarillo. CLEM:
10 (M+H)+ = 342,15.
B. 4-(4-Aminofenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de 8,0 g de 4-(4-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (23,5 mmol) y 11 g de CoCl2 (47 mmol) en 100 ml de MeOH se le añadieron en porciones 8,6 g (225 mmol) de NaBH4 y después se agitó a ta durante 1 h. A la
15 mezcla de reacción se le añadió HCl 3 N hasta que el precipitado de color negro se disolvió. La mezcla resultante se concentró para retirar MeOH y el residuo se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron para dar un aceite que se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, hexano al 50%/acetato de etilo, 40 g + columna apilada de 12 g) para dar 5,8 g de 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo. CLEM: (M+H)+ = 312,25.
20 C. 4-(4-(3-Carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo
A una mezcla de 2,6-dicloronicotinamida (3 g, 15,71 mmol) y 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (5,38 g, 17,28 mmol) en THF (100 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (55,0 ml, 55,0 mmol) a -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 20 min y a ta durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo tres 25 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al 6%/MeOH/CH2Cl2, columna apilada de 40 g + 12 g) para dar 6,8 g de 4-(4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido de color
pardo. CLEM: (M+H)+= 466,2, 468,2 (patrón de Cl).
D. (4-(4-(6-(3-(terc-Butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo)
Una mezcla de 4-(4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (4 g, 8,58 mmol), piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (2,58 g, 12,88 mmol) y DIEA (3,00 ml, 17,17 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (6 ml) se puso en dos viales cerrados de centelleo y se calentó a 100 ºC durante una noche. Las mezclas de reacción se inactivaron con agua y se filtraron. El sólido se purificó por cromatografía MPLC (ISCO, NH4OH al
6%/MeOH/CH2Cl2, dos columnas apiladas de gel de sílice de 40 g) para dar 4,71(4-(4-(6-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato (R)-bencilo).
g de de
E. 4-(4-(6-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino) fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo
Una solución de (4-(4-(6-(3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo) (4,71 g, 7,5 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con 5 ml de TFA y se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre NaOH 1 N y CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo de color pardo se purificó por MPLC (ISCO, NH4OH al 8%/MeOH/CH2Cl2, columna de gel de sílice de 120 g) y las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron. El sólido resultante se trituró con CH2Cl2 para obtener 1,9 g de 4-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo en forma de un sólido de color blanco. Una segunda trituración dio 320 mg más de producto en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: (M+H)+ = 530,3.
F. 4-(4-(6-(3-Benzamidopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo
A una mezcla de 4-(4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo (1,1 g, 2,077 mmol) y Et3N (0,579 ml, 4,15 mmol) en THF (10 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (0,350 g, 2,492 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, se inactivó con NaHCO3 sat., y se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se trituró con CH2Cl2 para obtener 1,15 g de 4-(4-(6-(3-benzamidopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de (R)-bencilo en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM: (M+H)+= 634,40. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,08 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,06 Hz), 7,67-7,96 (3 H, m), 7,30-7,37 (3 H, m), 7,19-7,30 (7 H, m), 6,59 (2 H, d, J = 9,15 Hz), 6,06 (1 H, d, J = 9,15 Hz), 4,98 (2 H, s), 4,34-4,58 (1 H, m), 3,93-4,10 (1 H, m), 3,75-3,91 (1 H, m), 3,08-3,36 (8 H, m), 2,52-2,90 (1 H, m), 1,86 (1 H, s), 1,59-1,75 (1 H, m), 1,47-1,58 (1 H, m), 1,40 (1 H, d, J = 2,93 Hz).
(R)-6-(3-Benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida
A una suspensión de 4-(4-(6-(3-benzamidopiperidin-1-il)-3-carbamoilpiridin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxilato de
5 (R)-bencilo (1,12 g, 1,767 mmol) en EtOAc (10 ml) y EtOH (10,00 ml) se le añadió Pd/C (0,188 g, 0,177 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se hidrogenó a 0,34 MPa (50 psi) en un agitador Parr durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 870 mg de (R)-6-(3-benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida. CLEM: (M+H)+ = 500,14. RMN 1H (400 MHz, CDCl3-MEZCLA) δ ppm 10,64 (1 H, s), 7,51-7,59 (3 H, m), 7,35-7,44 (3 H, m), 7,28-7,34 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J =
10 7,03 Hz), 6,75 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,01 (1 H, d, J = 8,79 Hz), 4,10 (1 H, s a), 3,75-3,83 (1 H, m), 3,66-3,73 (1 H, m), 3,58-3,66 (1 H, m), 3,47-3,57 (1 H, m), 3,15-3,20 (4 H, m), 2,88-2,95 (4 H, m), 1,82-1,96 (2 H, m), 1,65-1,76(1 H, m), 1,54-1,65 (1 H, m).
Ejemplo 23
(R)-6-(3-Benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida
A una mezcla de (R)-6-(3-benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida (50 mg, 0,100 mmol) y propan-2-ona (58,1 mg, 1,001 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió cianoborohidruro sódico (12,58 mg, 0,200 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat., se extrajo dos veces con CH2Cl2 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con NaOH 1 N, se 20 extrajeron con CH2Cl2 y se concentraron para dar 30 mg de (R)6-(3-benzamidopiperidin-1-il)-2-(4-(4isopropilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: (M+H)+ = 542,21. RMN 1H (500 MHz, CDCl3-MEZCLA) δ ppm 7,57 (2 H, d, J = 7,15 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,35-7,43 (3 H, m), 7,31 (2 H, t, J = 7,70 Hz), 6,77 (2 H, d, J = 9,35 Hz), 6,01 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 4,07-4,13 (1 H, m), 3,75-3,81 (1 H, m), 3,66-3,73 (1 H, m), 3,58-3,66 (1 H, m), 3,49-3,56 (1 H, m), 2,98-3,03 (4 H, m), 2,60-2,66 (1 H, m), 2,56-2,60 (4H, m), 1,82-1,95 (2 H,
25 m), 1,66-1,76 (1 H, m), 1,60 (1 H, td, J = 6,74, 3,57 Hz), 1,03 (6 H, d, J = 6,05 Hz).
2-((4-(Metilsulfonil)fenil)amino)-6-(1-piperidinil)nicotinamida
A. 6-Cloro-2-(4-(metiltio)fenilamino)nicotinamida
Una solución 1 M en THF de LiHMDS (6,06 ml, 6,06 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla de 2,6-dicloronicotinamida (331 mg, 1,733 mmol) y 4-(metiltio)anilina (289 mg, 2,079 mmol) en THF (20 ml) a 0 ºC. EL sólido de color pardo resultante se agitó a 0 ºC durante 5 min, a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml),
10 se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía sobre gel de Sílice, eluyendo con EtOAc al 30-70% en hexanos, dio el producto deseado en forma de un sólido de color castaño (376 mg, rendimiento del 74%). CLEM: (M+H)+ = 293,9. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 10,74 (1 H, s), 7,54-7,73 (3 H, m), 7,20-7,36 (2 H, m), 6,68 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 5,84 (2 H, s a), 2,48 (3 H, s).
B. 6-Cloro-2-(4-(metilsulfonil)fenilamino)nicotinamida
15 Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(metiltio)fenilamino)nicotinamida (356 mg, 1,212 mmol), mCPBA al 77% (815 mg, 3,64 mmol) y ácido acético (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (150 ml), se lavó con Na2SO3 1 N (2 x 25 ml), NaOH 1 N (2 x 25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró para dar un sólido de color blanco (371 mg, rendimiento del 94%). CLEM: (M+H)+= 325,9.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,82 (1 H, s), 8,43 (1 H, s a), 8,25 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,76-8,01 (5 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 3,17 (3 H, s).
C. 2-((4-(Metilsulfonil)fenil)amino)-6-(1-piperidinil)nicotinamida
Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(metilsulfonil)fenilamino)nicotinamida (19,4 mg, 0,060 mmol) y piperidina (2 ml) en un tubo cerrado herméticamente se agitó en un baño de aceite a 90 ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se
5 lavó con NH4Cl saturado (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. Después de la adición de CH2Cl2 (2 ml), un sólido de color blanco precipitó de la solución después de asentarse. El sólido se recogió por filtración (14,1 mg, 60%). CLEM: (M+H)+= 375,1. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) δ ppm 12,20 (1 H, s), 7,90-8,09 (3 H, m), 7,78-7,89 (2 H, m), 6,33 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 3,58-3,89 (4 H, m), 3,07 (3 H, s), 1,52-1,85 (6 H, m).
Ejemplo 29
10 2-((4-(Metilsulfonil)fenil)amino)-6-(3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-en-7-il)nicotinamida
A. 3-Metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución 2,5 M en hexano de n-BuLi (4,86 ml, 12,15 mmol) se añadió a una suspensión de bromuro de
15 metiltrifenilfosfonio (4,34 g, 12,15 mmol) en Et2O (100 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Una solución de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 11,04 mmol) en éter (10 ml) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a reflujo durante 30 min y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la adición de agua (30 ml), las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se
20 concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 15% en hexano, dio un líquido incoloro (1,0 g, 46%). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 4,61-4,96 (2 H, m), 3,87 (2 H, s), 3,25-3,55 (2 H, m), 2,09-2,39 (2 H, m), 1,54-1,73 (2 H, m), 1,46 (9 H, s).
B. 3-Fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxilato de terc-butilo Una solución acuosa al 10% de hipoclorito sódico (2,88 ml, 4,66 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 1,166 mmol) y oxima de benzaldehído (282 mg, 2,332 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 ºC. Después de 2 h a 0 ºC, la mezcla se diluyó CH2Cl2 (50 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 0 al 15% en hexanos, dio el producto esperado en forma de un aceite incoloro (270 mg, rendimiento del 73%). CLEM: (M+Na)+ = 339,12. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,55-7,79 (2 H, m), 7,31-7,47 (3 H, m), 3,57-3,93 (2 H, m), 2,90-3,29 (4 H, m), 1,78-2,04 (2 H, m), 1,51-1,65 (2 H, m), 1,46 (9 H, s).
C. 3-Fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-eno
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml, 26,0 mmol) a una solución de 3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-eno-7-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,853 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar el producto esperado en forma de una sal de TFA (280 mg, rendimiento del 99%). CLEM: (M+H)+ = 217,15. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4)
15 δ ppm 7,62-7,78 (2 H, m), 7,36-7,51 (3 H, m), 3,35-3,49 (4 H, m), 3,00-3,24 (2 H, m), 2,04-2,22 (2 H, m), 1,85-2,07 (2 H, m).
D. 2-((4-(Metilsulfonil)fenil)amino)-6-(3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-en-7-il)nicotinamida
Una mezcla de 6-cloro-2-(4-(metilsulfonil)fenilamino)nicotinamida (30 mg, 0,092 mmol), sal TFA de
20 3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-eno (30,4 mg, 0,092 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,064 ml, 0,368 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 120 ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC de fase inversa, usando una columna Sunfire S10 de 30 x 250 mm y eluyendo con 40% a 100% de disolvente B (MeOH al 10%-H2O al 90% -TFA al 0,1%) en disolvente A (MeOH al 90% -H2O al 10% -TFA al 0,1%), para dar un sólido de color pardo (12 mg, 21%). CLEM: (M+H)+ = 506,10. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) δ ppm 7,69-7,80 (3 H, m),
25 7,62-7,69 (2 H, m), 7,55 (2 H, d, J = 9,03 Hz), 7,36-7,44 (3 H, m), 6,28 (1 H, d, J = 9,04 Hz), 3,50-3,95 (4 H, m), 3,08-3,38 (2 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,01-2,13 (2 H, m), 1,65-1,83 (2 H, m).
Ejemplo 30
2-((3-(Metil(fenilsulfonil)amino)fenil)amino)-6-(1-pirrolidinil)nicotinamida
A. N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (6,01 ml, 46,8 mmol) a una solución de 3-nitroanilina (6,47 g, 46,8 mmol) en piridina (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 ºC durante 1 h. La mayoría de la piridina se
5 evaporó a presión reducida. El aceite de color pardo resultante se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con HCl acuoso (150 ml, 50 mmol). Un sólido de color castaño se precipitó de la fase acuosa ácida. El sólido se recogió por filtración, se lavó con CH2Cl2 y se secó al vacío (10,41 g, rendimiento del 80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,95 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,85-7,89 (1 H, m), 7,79-7,83 (2 H, m), 7,61-7,67 (1 H, m), 7,49-7,61 (4 H, m).
B. N-Metil-N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida
Una suspensión al 60% de NaH (0,47 g, 11,75 mmol) se añadió a una solución de N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida (2,56 g, 9,20 mmol) y yodometano (2,61 g, 18,4 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. La solución de color amarillo se cargó en un aceite de color pardo claro. Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con adición cuidadosa de agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se
15 lavaron con NH4Cl saturado y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar N-metil-N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida (3,09 g). CLEM: (M+MeCN+Na)+ = 356,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (1 H, ddd, J = 8,03, 2,26, 1,25 Hz), 7,94 (1 H, t, J = 2,13 Hz), 7,70-7,76 (1 H, m), 7,66 (1 H, t, J = 8,03 Hz), 7,57-7,62 (3 H, m), 7,52-7,56 (2 H, m), 3,21 (3 H, s).
C. N-(3-Aminofenil)-N-metilbencenosulfonamida
20 Una suspensión de N-metil-N-(3-nitrofenil)bencenosulfonamida (2,69 g, 9,20 mmol), cinc (6,02 g, 92 mmol) y cloruro de amonio (4,92 g, 92 mmol) en MeOH (15 ml) y THF (15,00 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de CELlTE® y el lecho se lavó con MeOH. El filtrado combinado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-60% en hexanos para dar un aceite de
25 color amarillo (2,37 g, rendimiento del 98%). CLEM: (M+MeCN+H)+ = 304,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,66-7,72 (1 H, m), 7,52-7,61 (4 H, m), 6,91 (1 H, t, J = 7,91 Hz), 6,44 (1 H, dd, J = 8,03, 1,25 Hz), 6,35 (1 H, t, J = 2,13 Hz), 6,10 (1 H, dd, J = 7,78, 1,25 Hz), 5,19 (2 H, s), 3,05 (3 H, s).
D. 6-Cloro-2-(3-(N-metilfenilsulfonamido)fenilamino)nicotinamida
30 Una solución 1 M en THF de LiHMDS (2,302 ml, 2,302 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión de 2,6-dicloronicotinamida (163 mg, 0,855 mmol) y N-(3-aminofenil)-N-metilbencenosulfonamida (172,5 mg, 0,658 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl saturado (5 ml). La fase de EtOAc se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-100% en hexanos, para dar un sólido de color amarillo (218,8 mg, rendimiento del 51%). CLEM: (M+H)+ = 417,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 7,64 (1 H, d), 7,55-7,59 (5 H, m), 7,48-7,53 (2 H, m), 7,28 (1 H, t, J = 8,03 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 6,75 (1 H, d), 3,15 (3 H, s).
E. 6-Cloro-2-(3-(N-metilfenilsulfonamido)fenilamino)nicotinamida
Una solución de 6-cloro-2-(3-(N-metilfenilsulfonamido)fenilamino)nicotinamida (56,5 mg, 0,086 mmol) en pirrolidina (0,5 ml) en un tubo cerrado herméticamente se agitó a 80 ºC durante 2 h. La pirrolidina se evaporó. La mezcla en bruto 10 se disolvió en TFA-MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa, usando una columna Sunfire S10 30 x 250 mm y eluyendo con 70% a 100% de disolvente B (MeOH al 10% -H2O al 90% -TFA al 0,1%) en disolvente A (MeOH al 90% -H2O al 10% -TFA al 0,1%), para dar un sólido de color blanquecino (27,4 mg, rendimiento del 47%), asumido como sal bis-TFA. CLEM: (M+H)+ = 452,1. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 10,86 (1 H, s a), 7,79 (1 H, s), 7,53-7,65 (4 H, m), 7,40-7,51 (3 H, m), 7,22 (1 H, t, J = 8,03 Hz), 6,70 (2 H, d, J = 7,78 Hz), 6,44 (1 H, s a), 5,87 (1 H, d, J = 8,78
15 Hz), 3,49 (4 H, t, J = 6,27 Hz), 3,18 (3 H, s), 2,01 (4 H, t, J = 6,53 Hz).
Ejemplo 31
3-Fluoro-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-2,4'-bipiridin-5-carboxamida
A. 6-Cloro-5-fluoro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida
A una mezcla de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (1 g, 4,78 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (1,007 g, 5,26 mmol) en THF (30 ml) se le añadió en porciones bis(trimetilsilil)amida de litio (16,75 ml, 16,75 mmol) a -78 ºC. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 20 min y después se retiró del baño de hielo seco. Después, la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se formaron dos productos isoméricos. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo dos veces, se lavó la fase orgánica combinada con agua y se concentró. El residuo de color pardo se trituró con cloruro de metileno, para dar 570 mg de 2-cloro-5-fluoro-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color pardo. Las aguas madre se concentraron y se trituraron de nuevo con cloruro de metileno para dar 540 mg de 6-cloro-5-fluoro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido
5 de color blanco. Las aguas madre se purificaron dos veces por mPLC (ISCO, amoniaco al 7%/metanol/cloruro de metileno, columnas apiladas de 40 g + 12 g) para dar 490 mg más de 6-cloro-5-fluoro-2-(4-(4metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida en forma de un sólido de color blanco.
B. 3-Fluoro-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-2,4'-bipiridin-5-carboxamida
Una mezcla de 6-cloro-5-fluoro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)nicotinamida (70 mg, 0,192 mmol), ácido
10 piridin-4-ilborónico (23,65 mg, 0,192 mmol), K2CO3 (53,2 mg, 0,385 mmol) y Pd(Ph3P)4 (11,12 mg, 9,62 mmol) en THF (1 ml) se calentó a 90 ºC durante una noche en un vial cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se extrajo entre NaHCO3 saturado y cloruro de metileno, se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con NaOH 1 N, se extrajeron con cloruro de metileno, se concentraron para dar 26 mg de producto en forma de un sólido de color naranja-rojo. CL-EM: (M+H)+ = 407,11. RMN
15 1H (400 MHz, cloroformo-d-MEZCLA) δ ppm 8,55-8,60 (2 H, m), 7,91 (2 H, d, J = 5,71 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 11,42 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,89 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 3,08-3,16 (4 H, m), 2,51-2,60 (4 H, m), 2,29 (3 H, s).
Ejemplo 32
5-Fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)-6-(3-oxociclohex-1-enil)nicotinamida
20 Una solución de 6-cloro-5-fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)nicotinamida (80 mg, 0,228 mmol), 3-(tributilestanil)ciclohex-2-enona (105 mg, 0,274 mmol) (sintetizada de acuerdo con un procedimiento bibliográfico: Tet. Lett., 31:1837-1840 (1990)) y dicloro bis(trifenilfosfina)paladio (II) (16,05 mg, 0,023 mmol) en DMF (2 ml) se sometió a microondas a 160 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 sat., agua y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se
25 recogieron, se basificaron con NaOH 1 N y se extrajeron dos veces con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentraron y se purificaron por MPLC (ISCO, amoniaco al 5 /metanol/cloruro de metileno, columna de 40 g gel de sílice) para dar 22 mg de un sólido de color pardo. CL-EM: (M+H)+ = 411,25. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,76-10,84 (1 H, m), 8,28-8,39 (1 H, m), 8,13-8,21 (1 H, m), 7,83-7,91 (1 H, m), 7,45-7,53 (2 H, m), 6,88-6,96 (2 H, m), 6,52-6,57 (1 H, m), 3,67-3,77 (4 H, m), 3,04 (4 H, d, J = 4,95 Hz), 2,76-2,85 (2 H, m),
30 2,39-2,46 (2 H, m), 2,01-2,09 (2 H, m).
5-Fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)-6-(3-(3-tiazol-2-ilureido)ciclohex-1-enil)nicotinamida
A. 6-(3-Aminociclohex-1-enil)-5-fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)nicotinamida
Una solución de 5-fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)-6-(3-oxociclohex-1-enil)nicotinamida (1,2 g, 2,92 mmol), acetato amónico (2,254 g, 29,2 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (2,57 ml, 8,77 mmol) en DMF (0,8 ml) se agitó a ta durante una noche. A la solución anterior se le añadieron borohidruro sódico (0,221 g, 5,85 mmol) y 0,2 ml de MeOH. Sucedió un burbujeo violento y la mezcla de reacción se calentó. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla de 10 reacción se le añadió NaOH 1 N (10 ml). Se formó un precipitado y se filtró a través de CELITE®, se lavó muchas veces con una mezcla de cloruro de metileno y MeOH (cada codisolvente al 50%) hasta que la torta de filtro fue de color blanco. El filtrado se lavó con agua; la fracción acuosa se extrajo de nuevo 3 veces con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por MPLC (ISCO, gradiente del 5%-20% de amoniaco/metanol/cloruro de metileno, columna de 40 g gel de sílice) para producir 105 mg de producto en forma de
15 un sólido de color amarillo.
B. 5-Fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)-6-(3-(3-tiazol-2-ilureido)ciclohex-1-enil)nicotinamida
Una mezcla de 6-(3-aminociclohex-1-enil)-5-fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)nicotinamida (100 mg, 0,243 mmol), tiazol-2-ilcarbamato de fenilo (80 mg, 0,365 mmol) y DIEA (0,085 ml, 0,486 mmol) en THF (2 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 2 h para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con 20 cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 sat. y agua, y después se concentró. El residuo se purificó con MPLC (ISCO, amoniaco al 6%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 65 mg de producto en forma de un sólido de color naranja. CL-EM: 2,76 min (TR). (M+H)+ = 538,15. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d-MEZCLA) δ ppm 7,77 (1 H, d, J = 11,86 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 3,52 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9,23 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 3,52 Hz), 6,57-6,62 (1 H, m), 4,58-4,67 (1 H, m), 3,84-3,93 (4 H, m), 3,09-3,19 (4 H, m), 2,54-2,64 (2 H, m), 2,01-2,12 (1 H, m),
25 1,79-1,95 (2 H, m), 1,60-1,71 (1 H, m).
La muestra se separó en una columna quiral: Chiralpak AS-H 25 X 3 cm , 5 #m; Temp. de columna 40 ºC; Caudal: 150 ml/min; Fase móvil: CO2/MeOH = 65/35; para dar los dos enantiómeros. Ejemplo 33: (R)-5-fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)-6-(3-(3-tiazol-2-ilureido)ciclohex-1-enil)nicotinamida y Ejemplo 440: (S)-5-fluoro-2-(4-morfolinofenilamino)-6-(3-(3-tiazol-2-ilureido)ciclohex-1-enil)nicotinamida.
2-((3-(Metil(metilsulfonil)amino)-4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)amino)-6-(4-morfolinil)nicotinamida
A. (2-Amino-4-nitrofenil)(morfolino)metanona
Se añadió morfolina (2,152 ml, 24,71 mmol) a una suspensión agitada de ácido 2-amino-4-nitrobenzoico (1,5 g, 8,24 mmol) y HATU (3,44 g, 9,05 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase de EtOAc se lavó con NH4Cl saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El sirope resultante se trituró con
10 (CH2Cl2) caliente y un sólido de color amarillo se precipitó. El sólido se lavó con CH2Cl2 y se recogió por filtración (1,7195 g, rendimiento del 83%). CLEM: (M+H)+ = 252,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 8,28, 2,26 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 5,86 (2 H, s), 3,60 (8 H, s a).
B. N-(2-(Morfolin-4-carbonil)-5-nitrofenil)metanosulfonamida
15 Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,179 ml, 2,302 mmol) a una solución de (2-amino-4-nitrofenil)(morfolino)metanona (0,5783 g, 2,302 mmol) en piridina (3 ml) a 0 ºC. Después de 30 min a 0 ºC, el disolvente de piridina se evaporó a presión reducida. El aceite de color pardo resultante se trituró con CH2Cl2 caliente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-100% en hexanos, para dar el producto esperado en forma de un sólido de color amarillo (108 mg, rendimiento del
20 14%). CLEM: (M+H)+ = 330,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 8,41, 1,88 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 3,69 (2 H, d, J = 4,02 Hz), 3,61 (2 H, s a), 3,57 (2 H, d, J = 4,27 Hz), 3,16-3,22 (2 H, m), 3,10 (3 H, s).
C. N-Metil-N-(2-(morfolin-4-carbonil)-5-nitrofenil)metanosulfonamida
Se añadió yodometano (0,040 ml, 0,643 mmol) a una solución de N-(2-(morfolin-4-carbonil)-5nitrofenil)metanosulfonamida (108 mg, 0,321 mmol) y suspensión al 60% de NaH (16,5 mg, 0,413 mmol) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó cuidadosamente con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). La fase de EtOAc combinada se concentró, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 10-100% en hexanos para dar un aceite de color amarillo (101,3 mg, rendimiento del 92%). CLEM: (M+H)+ = 344,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 8,27 (1 H, dd, J = 8,53, 2,26 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 3,69-3,78 (2 H, m), 3,47-3,61 (4 H, m), 3,10-3,30 (2 H, m), 3,21 (3 H, s), 3,17 (3 H, s).
D. N-(5-Amino-2-(morfolin-4-carbonil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida
10 Una suspensión de N-metil-N-(2-(morfolin-4-carbonil)-5-nitrofenil)metanosulfonamida (101,3 mg, 0,295 mmol), cinc (193 mg, 2,95 mmol), cloruro de amonio (158 mg, 2,95 mmol) en MeOH (0,5 ml) y THF (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El material en bruto se cargó sobre un cartucho de gel de sílice y se secó al vacío. Después, el cartucho se conectó a un cartucho ISCO, eluyendo con MeOH al 2-10% en CH2Cl2 para dar el producto deseado en
15 forma de un sólido de color blanco (68,2 mg, rendimiento del 74%). CLEM: (M+H)+ = 314,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,94 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 6,61 (1 H, s a), 6,53 (1 H, dd, J = 8,28, 2,01 Hz), 5,52 (2 H, s), 3,51 (4 H, s a), 3,19-3,26 (1 H, m), 3,15-3,18 (3 H, m), 3,08 (3 H, s a), 3,03 (3 H, s a).
E. 6-Cloro-2-(3-(N-metilmetilsulfonamido)-4-(morfolin-4-carbonil) fenilamino)nicotinamida
20 Una solución 1 M en THF de LiHMDS (0,762 ml, 0,762 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión de 2,6-dicloronicotinamida (54,0 mg, 0,283 mmol) y N-(5-amino-2-(morfolin-4-carbonil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida (68,2 mg, 0,218 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 ºC. Después de 21 h a temperatura ambiente, el análisis por CLEM mostró que la reacción estaba por debajo del 50% completa. Se añadieron porciones adicionales de LiHMDS (0,054 ml) en momentos puntuales a 22, 23 y 24 h. Después de a total de 28 h, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (2 ml) y se
25 extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos combinados se cargaron en un cartucho de gel de sílice y se secaron al vacío. Después, el cartucho se conectó a un cartucho ISCO y se eluyó con EtOAc al 30-100% en hexanos, después con MeOH al 10% en CH2Cl2 para dar un polvo de color pardo (59,3 mg, rendimiento del 58%). CLEM: (M+H)+ = 468,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,50 (1 H, s), 8,38 (1 H, s a), 8,21 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,85 (1 H, s a), 7,55 (1 H, dd, J = 8,41, 2,13 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,03 Hz), 3,64-3,78 (2 H, m),
30 3,45-3,59 (4 H, m), 3,23 (2 H, m), 3,16 (6 H, s).
F. 2-((3-(Metil(metilsulfonil)amino)-4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)amino)-6-(4-morfolinil)nicotinamida
Una solución de 6-cloro-2-(3-(N-metilmetilsulfonamido)-4-(morfolin-4-carbonil)fenilamino)nicotinamida (19 mg, 0,041
mmol) en morfolina (0,4 ml) en un tubo cerrado herméticamente se agitó a 85 ºC durante 2 h. La morfolina se evaporó.
5 El material en bruto se disolvió en HCl acuoso 1 N-MeOH (1:1, 2 ml en total) y se purificó por HPLC de fase inversa,
usando una columna Shimadzu VP-ODS 20 x 100 mm y eluyendo con 20% a 100% de disolvente B (MeOH al 10% -
H2O al 90% -TFA al 0,1%) en disolvente A (MeOH al 90% -H2O al 10% -TFA al 0,1%), para dar el producto deseado
en forma de un sólido de color pardo (11,7 mg, rendimiento del 38%) en forma de la sal bis-TFA. CLEM: (M+H)+
=519,1. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,06 (1 H, d, J = 2,26 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 10 8,41, 2,13 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 6,25 (1 H, d, J = 9,03 Hz), 3,70-3,93 (7 H, m), 3,56-3,69 (7 H, m), 3,41 (2 H,
t, J = 4,64 Hz), 3,26 (3 H, s), 3,06 (3 H, s).
Ejemplo 35
2-(4-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-fluoro-6-(3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-en-7-il)nicotinamida
15 A. 4-(4-Bromofenil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo (2,81 g, 15,01 mmol), bromobenceno (23,56 g, 150 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (22,52 g, 150 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó con NaOH 1 N, se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las fases
20 orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se purificó por MPLC (ISCO, hexano/acetato de etilo, columna de gel de sílice de 80 g) para dar 4,28 g de producto en forma de un aceite ligeramente amarillo. CLEM: (M+H)+ = 326,01, 328,01.
30 B. 4-(4-Aminofenil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo (2,0 g, 6,13 mmol), bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (0,054 g, 0,153 mmol), LiHMDS 1 M en THF (12,26 ml, 12,26 mmol) y Pd2(dba)3 (0,056 g, 0,061 mmol) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 65 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HCl ac. 1 N (30,7 ml, 30,7 mmol) y se agitó durante 5 min. La mezcla se hizo básica con NaOH 1 N y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por MPLC (ISCO, hexano/acetato de etilo, columnas apiladas de gel de sílice de 24 + 40 g) para dar 924 mg (57%) de producto en forma de un aceite de color amarillo.
C. 4-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)anilina
A una solución de 4-(4-aminofenil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de etilo (444 mg, 1,692 mmol) en THF (10 ml) se le añadió en porciones LAH sólido (321 mg, 8,46 mmol). Se observó la formación burbujas durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se añadieron lentamente 15 ml de NaOH 1 N para destruir el exceso de LAH. La mezcla resultante se separó mediante un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por MPLC (ISCO, amoniaco al 6%/MeOH/CH2Cl2, columna de 40 g gel de sílice) para dar 267 mg de un sólido incoloro. (M+H)+ = 205,18.
D. 6-Cloro-2-(4-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-fluoronicotinamida
A una solución de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (287 mg, 1,372 mmol) y 4-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)anilina (267 mg, 1,307 mmol) en THF (10 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (4,57 ml, 4,57 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl sat. La mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se concentraron. El residuo se purificó por MPLC (ISCO, amoniaco al 6-10%/metanol/cloruro de metileno, columna de gel de sílice de 40 g) para dar 229 mg de producto en forma de un sólido de color amarillo.
E. 2-(4-(1,4-Dimetilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-fluoro-6-(3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-en-7-il)nicotinamida
Una solución de 6-cloro-2-(4-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)fenilamino)-5-fluoronicotinamida (40 mg, 0,106 mmol), 3-fenil-1-oxa-2,7-diazaespiro[4,5]dec-2-eno (42,1 mg, 0,127 mmol) y DIEA (0,074 ml, 0,425 mmol) en NMP (1 ml) se calentó a 120 ºC durante 3 h y a 130 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua. El precipitado sólido de color pardo resultante se filtró y se purificó por HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se basificaron con NaOH 1 N y se extrajeron dos veces con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron para dar 12 mg de un sólido de color amarillo. CL-EM: 3,04 min (TR). (M+H)+= 557,28. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 10,66 (1 H, s), 7,67 (2 H, dd, J = 6,81, 2,86 Hz), 7,50 (2 Los compuestos en las Tablas 1 a 43 se prepararon por procedimientos análogos a los descritos anteriormente. Las masas moleculares de los compuestos se determinaron por EM (EN) mediante la fórmula m/z.
TABLA 1
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
36
436,89 437,22
37
577,67 578,43
38
417,46 418,27
39
584,71 585,50
40
471,55 472,37
41
566,67 567,41
42
466,56 467,15
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
43
596,60 597,42
44
510,59 511,38
45
410,47 411,30
46
596,60 597,39 597,08
47
466,53 467,32
48
494,59 495,40
49
596,60 597,33
50
582,57 583,41
51
534,65 535,41
52
514,58 515,37
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
53
543,62 544,43
54
635,75 636,50
55
535,64 536,44
56
573,64 574,41
57
521,57 522,28
58
409,48 410,34
59
402,45 403,23
60
564,66 565,38
61
548,59 549,39
62
542,63 543,37
63
473,52 474,31
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
64
549,28 550,29
65
535,59 536,28
66
611,79 612,26
67
495,55 496,20
68
547,61 548,35
69
578,69 579,32
70
636,72 637,32
71
431,49 432,25
72
565,65 566,29
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
73
619,62 620,21
74
564,66 565,24
75
535,59 536,24
76
431,49 432,21
77
571,65 572,12
78
550,61 551,15
79
535,59 536,15
80
571,65 572,10
81
548,59 549,19
82
629,53 630,96
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
83
557,62 558,08
84
431,49 432,08
85
561,62 561,97
86
632,66 632,94
87
529,60 529,98
88
543,63 544,01
89
549,67 549,96
90
568,64 568,91
91
611,62 611,90
92
611,62 611,91
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
93
611,62 611,90
94
571,68 571,96
95
599,73 600,00
96
557,65 557,94
97
632,66 632,88
98
632,66 632,86
99
570,69 570,79
100
583,67 583,89
101
571,68 571,95
102
578,07 577,84
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
103
547,61 574,90
104
535,65 535,95
105
544,61 544,91
106
589,72 589,91
107
568,66 568,88
108
567,65 567,95
109
563,68 563,94
110
544,61 544,96
111
546,63 546,96
112
519,56 519,94
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
113
535,63 535,89
114
533,59 533,90
115
547,61 547,96
116
529,60 529,94
117
530,59 530,89
118
546,63 546,96
119
595,70 596,00
120
530,59 530,90
121
532,60 532,94
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
122
519,56 519,89
123
432,48 432,92
124
494,55 494,94
125
432,48 432,94
126
432,48 432,94
127
446,50 446,95
128
418,45 418,92
129
444,49 474,98
130
444,49 444,91
131
474,56 474,98
132
444,49 444,92
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
133
446,50 446,95
134
473,53 473,94
135
502,57 502,95
136
473,53 473,92
137
460,53 460,95
138
459,50 459,95
139
525,56 525,90
140
499,57 499,97
141
544,61 545,50
142
454,89 454,85
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
143
504,89 504,85
144
494,98 494,88
145
466,92 466,85
146
450,92 450,86
147
466,92 466,86
148
436,90 436,86
149
445,51 446,06
150
459,54 460,12
151
445,51 446,12
152
578,69 579,09
153
564,66 565,05
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
154
445,45 446,03
155
471,34 472,45
156
427,46 427,86
157
427,46 427,86
158
550,63 551,08
159
551,62 552,03
160
550,63 551,07
161
591,70 592,23
162
591,70 592,21
163
570,68 571,33
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
164
584,71 585,32
165
453,49 454,16
166
439,46 440,16
167
514,02 551,24
168
604,70 605,43
169
605,69 606,44
170
594,66 595,43
171
610,73 611,41
172
588,66 589,14
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
173
544,61 545,11
174
560,61 561,09
175
632,72 633,15
176
542,64 543,15
177
556,66 557,16
178
578,67 579,11
179
543,63 544,11
180
564,59 565,09
181
585,66 586,13
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
182
586,65 587,10
183
604,71 605,10
184
570,65 571,14
185
579,66 580,11
186
612,71 613,10
187
576,63 577,10
188
614,60 615,09
189
640,82 641,21
190
548,67 549,09
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
191
585,69 586,09
192
628,73 629,15
193
644,62 645,08
194
564,04 564,08
195
733,40 732,90
196
567,65 586,11
197
606,70 607,05
198
643,74 644,17
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
199
672,74 673,17
200
586,65 587,09
201
597,60 598,08
202
582,66 583,13
203
596,69 597,15
204
580,65 581,10
205
625,50 625,00
206
611,70 612,13
207
678,71 679,13
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
208
560,63 561,09
209
631,05 631,04
210
620,71 621,11
211
586,69 587,11
212
672,74 673,11
213
583,65 584,10
214
639,15 639,08
215
594,67 595,10
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
216
561,62 562,08
217
612,52 612,03
218
557,65 558,08
219
679,62 680,17
220
568,64 569,04
221
592,10 592,08
222
615,69 616,15
223
585,66 586,10
224
571,68 572,11
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
225
476,31 572,10
226
646,07 646,10
227
596,65 597,10
228
596,06 596,04
229
684,79 685,03
230
575,64 576,09
231
579,61 580,07
232
657,77 658,23
233
629,61 630,09
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
234
608,10 608,09
235
603,68 604,14
236
643,74 644,15
237
686,40 686,97
238
673,60 673,09
239
673,60 673,09
240
626,76 627,17
241
648,64 649,14
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
242
664,60 665,10
243
630,70 631,09
244
563,06 563,00
245
597,50 596,97
246
620,71 621,16
247
632,72 633,13
248
608,70 609,09
249
657,77 658,21
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
250
622,70 623,11
251
593,69 594,07
252
643,74 644,15
253
610,67 611,07
254
644,73 645,15
255
621,70 622,10
256
546,60 547,02
257
571,68 572,05
258
558,64 559,05
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
259
588,66 589,07
260
564,59 565,02
261
568,64 569,03
262
569,62 570,03
263
644,73 645,15
264
610,68 611,13
265
606,68 607,09
266
599,71 600,05
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
267
595,66 596,07
268
597,50 597,03
269
780,39 780,91
270
618,73 619,15
271
595,66 596,15
272
596,65 597,05
273
583,65 584,09
274
439,51 440,16
275
438,53 439,20
Ej.
G2 PF EM obs. (M+H)+
276
538,65 539,20
277
421,50 422,13
278
554,65 555,20
279
540,62 541,40
TABLA 2
Ej.
G2 PF M+H
280
591,73 592,15
281
433,48 434,09
Ej.
G2 PF M+H
282
581,63 582,23
283
556,70 557,27
284
535,66 536,20
285
563,72 564,23
286
614,56 613,2 615,2
287
575,79 576,37
288
536,65 537,20
289
451,56 452,17
Ej.
G2 PF M+H
290
513,63 514,21
291
477,60 478,25
292
394,51 395,14
293
387,48 388,15
294
421,92 422,08
TABLA 4 TABLA 6 TABLA 7 TABLA 8
Ej.
G2 PF M+H
295
411,50 412,22
296
451,54 452,12
297
465,57 466,13
298
318,37 319,14
299
311,38 312,25
300
458,56 459,31
Ej.
G2 PF M+H
301
490,58 491,05
302
336,39 337,24
303
483,56 484,37
Ej.
G2 PF M+H
304
522,67 523,23
305
508,64 509,15
Ej.
G2 PF M+H
306
509,63 510,19
307
529,68 530,29
308
546,71 547,30
309
546,71 547,27
310
554,61 555,23
Ej.
G1 PF M+H
311
389,48 390,10
312
375,45 376,00
Ej.
G1 PF M+H
313
488,57 489,10
Ej.
G1 PF M+H
314
396,48 397,20
315
340,38 341,08
316
393,48 394,22
317
407,51 408,21
318
395,50 396,17
319
422,52 423,14
Ej.
G1 PF M+H
320
410,51 411,16
321
452,55 453,14
322
379,46 380,13
323
415,49 416,10
324
367,44 368,17
325
387,44 384,19
326
379,46 380,11
327
379,50 380,17
328
393,53 394,17
329
437,58 438,24
Ej.
G1 PF M+H
330
481,57 482,06
331
481,57 482,04
332
481,57 482,05
333
508,60 509,08
334
493,58 494,08
335
508,60 509,11
336
550,68 551,23
337
536,65 537,06
338
466,56 467,08
339
520,65 521,11
340
479,60 480,30
Ej.
G2 PF M+H
341
504,56 505,11
342
505,55 506,09
343
447,28
344
497,33
345
411,46 412,15
346
515,57 516,16
347
453,50 454,13
348
511,58 comprobar valor
Ej.
G2 PF M+H
349
582,62 583,22
350
576,77 577,37
351
536,55 537,20
352
537,64 538,17
TABLA 12 TABLA 13
Ej.
G1 PF M+H
353
541,64 542,12
354
527,66 528,20
355
553,70 554,21
Ej.
G1 PF M+H
356
539,67 540,32
357
541,7 542,21
Ej.
G1 PF M+H
358
557,69 558,26
359
542,68 543,18
360
584,75 585,25
361
584,71 585,20
Ej.
G2 PF M+H
362
376,44 377,00
363
555,66 556,18
364
505,64 506,10
365
506,58 507,11
366
506,58 507,11
367
501,56 502,10
368
368,42 369,00
369
457,55 458,12
370
506,58 507,16
Ej.
G2 PF M+H
371
473,51 474,00
372
471,58 472,17
373
500,58 501,11
TABLA 15 TABLA 16
Ej.
G1 PF M+H
374
430,91 431,00
375
416,89 417,00
376
507,01 507,00
377
444,94 445,00
Ej.
G1 PF M+H
378
518,59 519,10
379
452,94 453,10
380
352,82 353,00
381
492,99 493,00
Ej.
G2 PF M+H
382
568,62 569,19
383
569,61 570,21
384
589,66 590,28
Ej.
G2 PF M+H
385
553,65 554,24
386
469,55 470,21
387
574,69 575,31
388
531,69 532,26
389
427,52 428,25
390
538,62 539,26
391
594,72 595,36
Ej.
G2 PF M+H
392
583,66 584,18
393
412,50 413,10
394
405,47 406,10
395
398,48 399,12
396
474,36 474,02
397
446,52 447,14
398
445,49 446,04
399
439,91 440,04
400
434,51 435,13
401
455,53 456,12
402
444,50 445,13
403
411,50 412,08
Ej.
G2 PF M+H
404
409,46 410,12
405
448,48 449,08
406
434,46 435,09
407
428,50 429,14
408
434,51 435,13
409
449,52 450,11
410
480,62 481,19
411
409,51 410,16
412
549,62 550,16
413
567,61 568,18
414
574,70 575,22
Ej.
G2 PF M+H
415
567,61 568,15
416
566,08 566,16
417
411,52 412,11
418
545,66 546,38
419
495,60 496,39
TABLA 18
Ej.
G2 PF M+H
420
561,65 562,34
421
540,61 541,24
Ej.
G2 PF M+H
422
518,58 519,20
423
482,55 483,12
424
456,51 457,12
425
399,46 400,10
426
398,48 399,10
427
396,46 397,13
428
414,48 415,14
429
414,48 415,18
430
518,59 519,19
431
518,59 519,18
432
517,60 518,18
Ej.
G2 PF M+H
433
539,63 540,16
434
539,63 540,11
435
547,67 548,29
436
547,67 548,23
437
545,66 546,29
438
545,66 546,27
439
537,62 538,25
440
537,62 538,27
Ej.
G2 PF M+H
441
542,63 543,43
442
598,74 599,47
TABLA 20 TABLA 22 TABLA 24 TABLA 25
Ej.
G1 PF M+H
443
405,48 406,10
444
467,55 468,10
445
468,54 469,10
Ej.
G1 PF M+H
446
460,52 461,00
447
459,53 460,00
Ej.
G2 PF M+H
448
465,58 466,10
449
467,55 468,10
Ej.
G2 PF M+H
450
417,46 418,15
451
558,61 559,13
452
536,58 537,00
453
554,57 554,00
Ej.
G2 PF M+H
454
469,47 470,26
Ej.
G2 PF M+H
455
487,46 488,26
456
503,91 504,25
Ej.
G2 PF M+H
457
504,61 527,09
458
526,64 527,09
459
522,60 522,00
460
385,48 386,28
461
371,46 372,21
462
527,63 528,26
Ej.
G2 PF M+H
463
547,68 548,35
464
442,54 443,23
465
468,57 469,22
466
400,50 401,19
467
471,57 472,03
468
498,60 499,18
469
477,58 478,00
470
486,59 487,22
471
486,59 487,40
472
512,61 513,15
473
512,61 513,15
Ej.
G2 PF M+H
474
524,62 525,16
475
421,46 422,03
476
528,67 529,01
477
500,62 501,01
478
500,62 500,96
TABLA 26 TABLA 27 TABLA 29 TABLA 30
Ej.
G2 PF M+H
479
549,62 550,00
480
571,65 572,00
Ej.
G2 PF M+H
481
563,65 564,15
482
513,59 514,13
Ej.
G2 PF M+H
483
532,62 533,41
484
554,65 555,38
485
550,61 551,37
Ej.
G2 PF M+H
486
544,63 545,37
487
566,66 567,34
488
562,62 563,37
Ej.
G2 PF M+H
489
411,52 412,25
490
530,64 531,31
Ej.
G2 PF M+H
491
548,64 549,29
492
552,68 553,27
493
553,66 554,26
Ej.
G2 PF M+H
494
623,80 624,29
495
584,69 585,18
Ej.
G1 PF M+H
496
519,57 520,06
497
559,64 560,11
498
562,64 563,09
499
558,65 559,12
500
574,65 575,11
501
589,71 590,17
502
576,67 577,21
503
566,66 567,10
504
532,57 533,05
Ej.
G1 PF M+H
505
516,62 517,10
506
511,58 511,58
507
596,72 596,72
508
540,62 540,62
509
565,55 565,55
510
595,67 596,25
511
562,64 563,18
512
550,63 551,37
513
547,63 548,24
514
505,59 506,22
515
477,54 478,12
Ej.
G1 PF M+H
516
520,61 521,23
517
602,71 603,25
518
544,67 545,22
519
517,60 518,00
TABLA 32 TABLA 33
Ej.
G1 PF M+H
520 521
397,50 498,60 398,14 499,31
522
358,42 359,18
523
497,61 498,25
Ej.
G1 PF M+H
524
541,66 542,30
525
413,45 414,13
526
441,55 442,21
Ej.
G1 PF M+H
527
394,43 395,00
528
316,33 317,00
529
464,50 465,10
530
449,48 450,10
Ej.
G1 PF M+H
531
485,54 486,00
532
471,51 472,00
533
463,53 464,10
534
413,41 414,00
535
612,53 613,90
536
471,94 472,00
537
561,64 562,00
538
535,60 536,10
Ej.
G1 PF M+H
539
535,60 536,10
540
503,53 504,00
541
503,53 504,10
542
526,01 525,90
543
489,53 490,10
TABLA 34
Ej.
G1 PF M+H
544
581,67 582,22
Ej.
G1 PF M+H
545
499,57 500,10
546
533,61 533,98
547
538,65 539,13
548
549,63 550,18
549
552,68 553,15
550
554,69 555,23
551
624,74 625,23
552
542,64 543,12
553
556,62 557,08
554
566,70 567,21
555
539,63 540,16
Ej.
G2 PF M+H
556
411,52 412,18
557
552,68 553,16
558
553,66 554,16
559
621,66 622,18
560
593,73 594,21
561
609,77 610,24
562
530,64 531,21
Ej.
G2 PF M+H
563
548,64 549,18
564
570,67 571,17
TABLA 36 TABLA 38
Ej.
G2 PF M+H
565
427,52 428,15
566
508,64 509,25
Ej.
G1 PF M+H
567
624,75 625,38
568
538,66 539,29
569
494,61 495,19
570
453,56 454,23
Ej.
G1 PF M+H
571
556,58 557,28
572
542,66 543,25
Ej.
G2 PF M+H
573
394,43 395,00
574
422,48 423,00
575
470,52 471,00
576
452,46 452,90
577
527,57 528,08
578
526,01 525,90
579
548,61 549,06
580
465,50 466,10
Ej.
G2 PF M+H
581
479,53 480,07
582
429,43 430,02
TABLA 40
Ej.
G1 PF M+H
584
470,55 471,23
5 La siguiente Tabla 41 enumera valores CI50 de los ejemplos anteriores de la invención medidos en el ensayo enzimático de BTK humana recombinante (LLE_BTK) y/o en el ensayo indicador NFAT-bla RA1 (Ramos-NFAT), cada uno de los cuales se ha descrito anteriormente en el presente documento.

TABLA 41 10
Ej,
LLE_BTK (CI50, uM) IMM Ramos-NFAT (CI50, uM)
10
1,8 -
12
0,007 0,04
15
0,87 -
29
0,001 0,16
37
1,4 -
44
0,75 -
45
2,1 -
50
0,74 -
132
1,0 -
143
1,2 -
162
1,4 -
163
1,5 -
Ej,
LLE_BTK (CI50, uM) IMM Ramos-NFAT (CI50, uM)
164
2,7 -
165
2,9 -
167
1,8 -
263
0,0009 5,7
283
0,01 0,12
284
0,007 0,06
295
1,7 -
298
12 -
299
1,5 -
300
1,3 -
302
0,88 -
314
1,8 -
323
0,78 -
331
0,78 -
337
0,76 -
345
0,9 0,92
346
2,9 10
347
2,0 10
354
0,004 0,1
357
0,004 0,1
361
0,009 0,1
375
1,2 -
376
6,9 -
380
3,2 -
381
1,0 -
382
0,002 0,8
385
0,003 0,02
386
0,01 0,11
388
0,004 0,07
393
0,02 0,12
407
0,03 0,12
412
0,001 0,18
413
0,001 0,24
414
0,002 0,23
418
0,002 0,38
419
0,001 0,18
Ej,
LLE_BTK (CI50, uM) IMM Ramos-NFAT (CI50, uM)
421
0,002 0,04
422
0,02 0,12
430
0,74 10
435
1,3 4,5
436
2,2 7,9
437
0,74 2,9
442
2,6 -
442
2,6 -
451
0,0008 0,08
456
4,3 10
458
0,0006 0,03
0,0006
0,05
462
0,002 0,25
475
0,02 0,1
479
0,001 0,07
480
0,0002 0,04
482
0,002 0,17
489
0,01 0,1
490
0,003 0,27
491
0,002 0,2
492
0,001 0,02
493
0,0007 0,13
494
0,0006 -
495
0,001 0,08
503
0,007 0,08
506
0,002 0,15
508
0,0008 0,14
511
0,73 -
518
0,002 0,03
523
3,7 10
524
1,6 5,7
529
1,0 -
533
22 -
535
0,98 -
537
1,1 -
538
1,2 -
Ej,
LLE_BTK (CI50, uM) IMM Ramos-NFAT (CI50, uM)
544
0,0009 0,56
545
0,002 0,16
546
0,003 0,23
547
0,001 0,05
548
0,002 0,27
549
0,0007 0,03
550
0,002 0,12
552
0,001 5,4
554
0,0007 0,04
555
0,003 0,19
557
0,002 0,06
558
0,002 0,38
559
0,002 0,07
560
0,0008 0,18
561
0,0009 0,14
564
0,001 0,10
566
0,003 0,09
568
0,001 0,12
571
0,002 0,15

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula Fórmula (I):
    o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
    X es N e Y es CR2; G es:
    i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); o 10 ii) un grupo cíclico seleccionado entre carbociclilo de 1 a 2 anillos, arilo de 1 a 2 anillos, heterociclilo de 1 a 2 anillos y heteroarilo de 1 a 2 anillos, cada uno sustituido con de cero a 3 Rf;
    R1 es H o -ORa; R2 es H, -OCH3, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; R3 es H o -CH3;
    15 R6 es H, alcoxi, halo, -CH3, -CF3, -OCF3 o -CN; uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi, -OCF3, -NRdRd, =NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)NRb(fenilo), -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(heterociclilo), -NRb(S(O)2(haloalquilo C1-4), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(heteroaril),-NRbS(O)2(bencilo), -N(S(O)2(haloalquilo C1-4)2, pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)O(alquilo) o -L-C(O)-A;
    20 yel otro de R4y R5es:
    a) H, halo, -CN o alcoxi; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
    en las que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
    25 A1 es alquilo o cicloalquilo, cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo, -OH, alcoxi, -C(O)(alquilo), -C(O)ORd, -NRdRd, -C(O)NRdRd, -C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRb(CRb,Rb)qNRdRd y/o -NRbC(O)(alquilo); A2 es heterociclilo o heteroarilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo,
    30 hidroxialquilo, cicloalquilo, -C(O)(alquilo), -NRdRd, -C(O)NRdRd, -C(O)NRb(hidroxialquilo), -C(O)NRb(cicloalquilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNRdRd, -C(O)NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -C(O)O(alquilo) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, alcoxi, -NRdRd, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo), -NRb(cicloalquilo), -NRb(CRbRb)qN-RdRd, -NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo), -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -S(O)2(fluoroalquilo), -S(O)2NRdRd,
    35 -S(O)2(CRbRb)qNRdRd, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo), -O(CRbRb)qNRdRd, -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(arilo), -NRbS(O)2(heteroarilo), -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2;
    Ra es H, alquilo, hidroxialquilo o -(CH2)nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh; cada Rb es independientemente H y/o -CH3;
    40 cada Rc es independientemente H, -OH, -CH3, F y/o -CH2OH; cada Rd es independientemente H y/o alquilo; cada Rf es independientemente H, Q1, Rg, -C(O)Q2, -C(O)(CRbRb)tQ2, -C(O)NRbQ2, -C(O)N(Q2)2, -NRbQ2, -NRbCRbRbQ2, -N(Q2)2, -(CRbRb)tQ2,-(CRbRb)tNRbC(O)Q2, -C(O)NRb(CRbRb)tQ2, -NRbS(O)2Q2, -NRbS(O)2Q2,-(CRbRb)tNRbQ2 y/o heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rg;
    45 cada Rg es independientemente Q2, =O, =CRbRb, -OH, halo, -CN, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, fenilo, fenoxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NRdRd, -C(O)(alquilo), -C(O)CRbRb(fenilo), -CRbRbC(O)(fenilo) y/o -C(O)NRdRd; y/o dos Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un un anillo cicloalquilo o
    a) H, -OH, -C(O)ORd, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilo fenilo), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRdRd, -NPb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroxialquilo, aminoalquilo, -(CRbRb)qC(O)O(alquilo), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo), indolilo, imidazolidinonilo y/o pirrolidinonilo; b) -NRdC(O)-Q2; c) -NRbC(O)(CRbRb)t-Q2;
    d)
    en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, halo, -OH, -C(O)(alquilo), -NRbC(O)(alquilo), -C(O)ORd, alcoxi, fluoroalcoxi, -NRdRd, -S(O)2(alquilo), -NRbC(O)O(alquilo), fenoxi, -CRbRbNRbC(O)(alquilo) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente
    15 entre alquilo, -OH, halo, haloalquilo, -NRdRd, alcoxi, =O y/o -CN; e) -NRbS(O)2-Q2; f) -(CRbRb)tC(O)-Q2; g) -NRbC(O)NRb-Q2; y/o h) -(CRbRb)tC(O)NRb-Q2;
    20 cada Q2 es independientemente:
    a) H, -OH, alquilo, haloalquilo, -NRdRd, alcoxi, fenoxi y/o benzofenonilo; b) cicloalquilo, arilo, heterociclilo y/o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, halo, -CN, -OH, =O, -NRdRd, alcoxi, fluoroalcoxi, -C(O)(alquilo), -C(O)O(alquilo), fenoxi, -O(cicloalquilo), -NRbC(O)(alquilo),
    25 -S(alquilo), -S(O)2(alquilo), -NRbC(O)O(alquilo), -CRbRbNRbC(O)(alquilo) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, -OH, halo, -NRdRd, alcoxi, =O, -CN y/o haloalquilo; y/o c) -(CRbRb)qN(alquil)2, -(CRbRb)q(arilo) y/o -(CRbRb)q(heteroarilo);
    30 cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi y/o haloalcoxi; n es cero, 1, 2, 3, 4, 5o6; cada q es independientemente 1, 2 y/o 3; cada t es independientemente 1, 2, 3 y/o 4; y w es cero, 1, 2o3.
    35 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
    G es:
    i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes 40 seleccionados independientemente entre alquilo, fenilo, -NRdRd, -NRdC(O)O(alquilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo);
    en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NRd o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
    a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, cicloalquilo, halo, -CF3, =O, -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-6), de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
    iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo, fluoroalquilo, halo, -CN, -NRbRb, -C(O)OH, alcoxi, -CRbRbO(alquilo), -CH2NRbC(O)(alquilo), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo), -C(O)NRb(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -C(O)NRb-CRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilo fenilo) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); o v)
    vi) cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
    o vii)
    15 Q3 es H, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NRb(alquilo C1-4) o -C(O)NRb(heteroarilo de 1 anillo); cada Rd es independientemente H y/o alquilo C1-6; m es 1o 2; y v es 1 o 2.
  2. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del 20 mismo, en el que:
    Ra es H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o -(CH2)nfenilo, en el que dicho fenilo está a su vez sustituido con cero a 4 Rh;
    uno de R4 y R5 es H, halo, -CH3, -CF3, -CN, -NH2, -OH, alcoxi C1-3; -OCF3, -C(O)NRb(alquilo C1-2), -NRb(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)NRb(fenilo),
    25 -NRbS(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(imidazolilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), -NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(piridinilo), -NRb(S(O)2(haloalquilo C1-4), -N(S(O)2(haloalquilo C1-4))2 o -NRbC(O)O(alquilo C1-4);
    y el otro de R4 y R5 es:
    a) H, halo, -CN o alcoxi C1-6; 30 b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
    en los que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
    A1 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, alcoxi C1-3,-C(O)NH2, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)ORb,
    35 -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6), -C(O)NRb(heterociclilo), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6) y/o -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos
    seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -C(O)(alquilo C1-6), -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6), -C(O)NRb(cicloalquilo C3-6), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbRb, -NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-6, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo C1-6), -NRb(cicloalquilo C3-7), -NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2, -NRb(fenilo), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), -S(O)2(alquilo C1-6), -S(O)2(fluoroalquilo C1-4), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CRbRb)qN(alquil C1-2)2, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi C1-2)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo C3-6), -O(CRbRb)qN(alquilo C1-2)2, -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2;
    G es:
    i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6,-CRbRbC(O)OH, -CRbRbC(O)O(alquilo C1-4), -CRbRbC(O)NH(fenilo), -CRbRbS(O)2(fenilo), fenilo, -NRb(alquil C1-6), -N(alquil C1-6)C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo);
    en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NH, N(alquilo C1-6) o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
    a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -C(O)OH, -C(O)(alquilo C1-4), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo, -CF3, =O, de 1 a 2 anillos arilo y/o de 1 a 2 anillos heteroarilo;
    iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-4, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -CRbRbO(alquilo C1-6), -CH2NRbC(O)(alquilo C1-6), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo C1-6), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); o
    vi) cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-6 sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, halo, -CF3, =O, -OC(O)(fenilo),-NRbC(O)(fenilo), -NRbCRbRb(metoxifenilo), -NRbC(O)NRb(tiazolilo),
    o vii) Q1 es:
    a) H, -OH, -C(O)ORb, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-6), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4,-(CRbRb)qC(O)O(alquilo C1-4), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo C1-4), indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC(O)-Q2; c) -NRbC(O)CRbRb-Q2; d)
    10 en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-6), -NRbC(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), alcoxi C1-6, fluoroalcoxi C1-6, -NRbRb, -N(alquil C1-6)2, -S(O)2(alquilo C1-6), -NRbC(O)O(alquilo C1-6), fenoxi, -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-6) y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está
    15 sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2, NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; e) -NRbS(O)2-Q2; o f) -NRbC(O)NPb-Q2;
    Q2 es:
    20 a) H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6, fenoxi o benzofenonilo; b) cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halo, -CN, -OH, =O, -NRbRb, fluoroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)O(alquilo C1-6), -O(cicloalquilo C3-7), alquilfenilo C1-6, hidroxifenilo, halofenilo, (fluoroalquil C1-6)fenilo y/o piridinilo; o
    25 c) -(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2, -(CRbRb)q(fenilo) o -(CRbRb)q(furanilo); y cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y/o haloalcoxi C1-6.
  3. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, R6 es H o alcoxi C1-2;
    30 uno de R4 y R5 es H, halo, alcoxi C1-2, -C(O)NRb(alquilo C1-2), -NRb(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fenilo), -C(O)NH(alquilo C1-2), -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -NRbC(O)NRb(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(alquilo C1-2), -NRbS(O)2(fluorofenilo), -NFbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(imidazolilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo), -NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(piridinilo), -NRb(S(O)2(cloroalquilo C1-4), -N(S(O)2(cloroalquilo C1-4))2 o -NRbC(O)O(alquilo C1-4);
    35 y el otro de R4y R5es:
    a) H, halo, -CN o alcoxi C1-2; b) -L-A; o c) -L-C(O)-A;
    en los que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3, en las que:
    40 A1 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-7, cada uno independientemente sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, alcoxi C1-2, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)ORb, -NB(alquilo C1-4), -N(alquil C1-6)2, -C(O)NRb(alquilo C1-6), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-6), -C(O)NRb(heterociclilo), -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-6), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-6)2 y/o -NRbC(O)(alquilo C1-6); A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos
    45 seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, -C(O)(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -C(O)NRb(alquilo C1-4), -C(O)NRb(hidroxialquilo C1-4), -C(O)NRb(cicloalquilo C3-4),
    -C(O)NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-4), -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbRb, -NRbC(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2, N-óxido de di-(alquilo C1-2), -NRb(hidroxialquilo C1-4), -NRb(cicloalquilo C3-6), -NRb(CRbRb)qNH(alquilo C1-4), -NRb(CRbRb)qN(alquilo C1-4)2, -NRb(fenilo),
    5 -NRbC(O)(alquilo C1-4), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -S(O)2(fluoroalquilo C1-3), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CRb)qN(alquilo C1-2)2, -O(CRbRb)qCRb(alcoxi C1-2)2, -O(CRbRb)qNRb(cicloalquilo C3-6), -O(CRbRb)qN(alquilo C1-2)2, -NRbC(O)NRbA2, -NRbC(O)A2, -NRbA2, -NRbC(O)(CRbRb)qA2 o -O(CRcRc)qA2;
    G es:
    i) -NRb(CRbRb)q(fenilo);
    10 ii) heteroarilo de 1 a 2 anillos o heterociclilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-6, -CRbRbC(O)OH, -CRbRbC(O)O(alquilo C1-4), -CRbRbC(O)NH(fenilo), -CRbRbS(O)2(fenilo), fenilo, -NRb(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo);
    iii)
    en las que W es CRb(ORb), C=CRbRb, NH, N(alquilo C1-6) o NC(O)CRbRb(fenilo); o W es CRgRg y
    a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman a un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,
    20 -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), =O, arilo de 1 a 2 anillos y/o heteroarilo de 1 a 2 miembros;
    iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -C(O)OH, -CRbRbO(alquilo C1-4), -CH2NRbC(O)(alquilo C1-4), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)-(heterociclilo), fenoxi, -C(O)O(alquilo C1-6), -C(O)NRb(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -C(O)NRbCRbRb(heteroarilo), -NRbS(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo),
    25 -NRbC(O)(alquilfenilo C1-6) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo); o v)
    vii) ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, =O, -OC(O)(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbCRbRb(metoxifenilo), -NRbC(O)NRb(tiazolilo),
    o viii)
    en las que Q1 es:
    a) H, -OH, -C(O)ORb, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-6), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), fenilo, -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4,-(CRbRb)qC(O)O(alquilo C1-4), -(CRbRb)qNRbC(O)O(alquilo C1-4), indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NRbC(O)-B1, en el que B1 es alquilo C1-4; alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; fenoxi; benzofenonilo; o arilo de 1 a 3 anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2
    o alcoxi C1-4; c) -NRbC(O)-B2, en el que B2 es heterociclilo de 1 a 2 anillos o heteroarilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,-NRbRb, halo, fluoroalquilo C1-2, -CN, =O, alcoxi C1-4, -C(O)(alquilo C1-4) y/o piridinilo; d) -NRbC(O)CRbRb-B3, en el que B3 es -N(alquilo C1-6)2, fenilo o heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, -CN, halo y/o alcoxi C1-4; e)
    en la que cada Rs es seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-2, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-4), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4), alcoxi C1-4, fluoroalcoxi C1-4, -NRbRb, -N(alquilo C1-4)2, -S(O)2(alquilo C1-4), -NRbC(O)O(alquilo C1-6), -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-6), fenoxi y/o un grupo cíclico seleccionado independientemente entre arilo, heteroarilo y/o heterociclilo, en el que dicho grupo cíclico está sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, -OH, halo, haloalquilo C1-2,-NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; f) -NHS(O)2-B4, en la que B4 es fenilo o heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, -NRbRb, alcoxi C1-4 y/o fluoroalquilo C1-2; g) -NRbC(O)NRb-B5, en la que B5 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, -CN, -NRbRb, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-4) y/o -O(cicloalquilo C3-6); h) -NRbC(O)NRb-B6, en la que B6 es un heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -S(alquilo C1-3) y/o -C(O)O(alquilo C1-4); o i) -NRbC(O)NRb-B7, en la que B7 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6,-(CRbRb)q(fenilo) o -(CRbRb)q(furanilo); y
    cada Rh es independientemente -OH, -NH2, alquilo C1-6, halo, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y/o haloalcoxi C1-4.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
    R1 es H; R2 es H, Fo Br; R6 es alcoxi C1-2,R5es Hy R4es H; o R6 es H, R5 es halo y R4 es heterociclilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 y/o -C(O)(alquilo C1-4); o R6 es H, R5 es H, -OCH3, -NH(CH3), =C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -N(CH3)C(O)NH(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2CH3, -NRbS(O)2CH3, -NRbS(O)2CH2CH3, -NRbS(O)2(fenilo),
    -NRbS(O)2(fluorofenilo),
    -NRbS(O)2(bifenilo), -NRbS(O)2(naftalenilo), -NRbS(O)2(clorotiofenilo),
    -NRbS(O)2(imidazolilo),
    -NRbS(O)2(bencilo), -NRbS(O)2(piridinilo), -NRb(S(O)2CH2CH2CH2Cl),
    -N(S(O)2CH2CH2CH2Cl)2 o -NRbC(O)O(butilo) y R4 es:
    a) H, halo o -CN;
    b) -L-A; o
    c) -L-C(O)-A; en los que L es un enlace o -(CRcRc)t-; y A es seleccionada entre A1, A2 y A3; en las que:
    A1 es alquilo C1-4 sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -NH2, -OCH3, -C(O)OH, -NH(alquilo C1-2) y/o -N(alquilo C1-2)2; A2 es heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y/o S, y está sustituido con cero a 4 sustituyentes seleccionados
    5 independientemente entre -OH, =O, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-2, cicloalquilo C3-4, -C(O)(alquilo C1-2), -C(O)O(alquilo C1-4) y/o -C(O)O(bencilo); A3 es -OH, -NH2, alcoxi C1-4, -OCH2CH(OCH2CH3)2, -OCH2CH2NH(ciclopropilo), -OCH2CH2(pirrolidinilo)), -OCH2CH2N(CH3)2, óxido de N,N-dimetiletamina, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-2)2, -NH(hidroxialquilo C1-2), -NH(cicloalquilo C3-6), -NH(CH2)qNH(alquilo C1-4), -NH(CH2)qN(alquilo C1-2)2, -NH(fenilo), -NHC(O)(alquilo C1-2),
    10 -S(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1-4), -S(O)2(fluoroalquilo C1-2), -S(O)2NRdRd, -S(O)2(CH2)qN(alquilo C1-2)2, -NHC(O)A2, -NHA2, -NHC(O)(CH2)qA2 o -O(CH2)qA2;
    G es:
    i) -NRb(CRbRb)q(fenilo); ii)1-to 2-ring heteroarilo o heterociclilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente 15 entre -OH, =O, alquilo C1-4, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(fenilo), -CH2C(O)O(alquilo C1-2), -CH2S(O)2(fenilo), fenilo, -NRb(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(fenilo) y/o -C(O)(bencilo);
    en las que W es CH(OH), C=CH2, NH, N(alquilo C1-4) o NC(O)CRbkb(fenilo); o W es CRgRg y
    20 a) cada Rg es halo; o b) Rg y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 miembros o anillo heterociclilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -C(O)OH, -CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, =O, fenilo, piridinilo y/o naftalenilo;
    iv) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, alquilo
    25 C1-4, fluoroalquilo C1-2, halo, -CN, -NRbRb, alcoxi C1-4, -CH2O(alquilo C1-4), -CH2NHC(O)(alquilo C1-4), -CH2NRbC(O)(fenilo), -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)(heterociclilo), fenoxi, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NRb(alquilo C1-2), -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NRbCRbRb(furanilo), -NRbS(O)2(alquilo C1-4), -NRbS(O)2(fenilo), -NRbC(O)(fenilo), -NRbC(O)(alquilfenilo C1-4) y/o -NRbC(O)NRb(fenilo);
    vi)
    vii) ciclohexilo o ciclohexenilo sustituido con cero a 1 sustituyente seleccionado entre -OH, =O, -OC(O)(fenilo), -NHC(O)(fenilo), -NHCH(CH3)(metoxifenilo) o -NHC(O)NH(tiazolilo); o
    35 viii)
    en las que Q1 es:
    a) H, -OH, -C(O)OH, -C(O)NRb(fenilo), -C(O)NRb(alquilfenilo C1-4), -OC(O)(fenilo), -O(fenilo), -NRbRb, -NRb(pirimidinilo), -N(pirimidinilo)2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)O(butilo), -CH2CH2NHC(O)O(butilo), fenilo, indolilo, imidazolidinonilo o pirrolidinonilo; b) -NHC(O)-B1, en el que B1 es alquilo C1-4; alcoxi C1-4; cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-4
    o alcoxi C1-4; fenoxi; benzofenonilo; o arilo de 2 o 3 anillos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; c) -NHC(O)-B2, en el que B2 es heterociclilo de 1 a 2 anillos o heteroarilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,-NRbRb, halo, fluoroalquilo C1-2, -CN, =O, alcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-4) y/o piridinilo; d) -NHC(O)CH2-B3, en el que B3 es un -N(alquilo C1-4)2, fenilo, heteroarilo de 1 a 2 anillos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, -CN, halo y/o alcoxi C1-3; e)
    en la que cada Rs es independientemente alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, halo, -OH, -C(O)(alquilo C1-4), -NRbC(O)(alquilo C1-4), -C(O)O(alquilo C1-4), alcoxi C1-4, -O(fluoroalquilo C1-4), -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -S(O)2(alquilo C1-2), -NRbC(O)O(alquilo C1-4), -CRbRbNRbC(O)(alquilo C1-4), fenoxi, fenilo, heterociclilo de 1 a 3 anillos o heteroarilo de 1 a 3 anillos, en el que dicho fenilo, dicho heterociclilo y dicho heteroarilo están sustituidos con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, -OH, halo, haloalquilo C1-2, -NRbRb, alcoxi C1-4, =O y/o -CN; f) -NHS(O)2-B4, en el que B4 es fenilo o heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, -NRbRb, alcoxi C1-4 y/o fluoroalquilo C1-2; g) -NHC(O)NH-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, -CN, -NRbRb, fluoroalquilo C1-2, alcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-2), -C(O)(alquilo C1-4) y/o -O(cicloalquilo C3-6); h) -NHC(O)NH-B6, en el que B6 es heteroarilo de 1 anillo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, halo, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -S(alquilo C1-2) y/o -C(O)O(alquilo C1-4); i) -NHC(O)NH-B7, en el que B7 es alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, bencilo, -CRbRbCRbRb-(fenilo) o -CRbRb-(furanilo);
    cada Rc es independientemente H, -CH3 y/o -CH2OH; cada q es independientemente 1 o 2; y t es 1o 2.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
    R6 es -OCH3, R5es H, y R4 es H; o R6 es H, R5 es F y R4 es morfolinilo o N-metil piperazinilo; o R6 es H, R5 es -OCH3 y R4 es H, -OCH2CH(OCH2CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2NH(ciclopropilo) o -OCH2CH2(pirrolidinilo); o R6 es H, R5 es -NH(CH3), -C(O)NHCH3, -N(CH3)C(O)(fenilo), pirrolidin-2,5-diona, -N(CH3)C(O)NH(fenilo), -CH2S(O)2(pirrolidinilo), -S(O)2CH3, -NRbS(O)2CH3, -NRbS(O)2CH2CH3, -NRbS(O)2(fenilo), -N(CH3)S(O)2(fluorofenilo), -N(CH3)S(O)2(bifenilo), -N(CH3)S(O)2(naftalenilo), -N(CH3)S(O)2(imidazolilo), -N(CH3)S(O)2(clorotiofenilo), -N(CH3)S(O)2(bencilo), -N(CH3)S(O)2(piridinilo), -NH(S(O)2CH2CH2CH2Cl), -N(S(O)2CH2CH2CH2Cl)2 o -N(CH3)C(O)O(butilo), y R4 es H o -C(O)(morfolinilo); o R6 es H, R5 es H, y R4 es H, F, -CN, etilo, butilo, hidroxietilo, dimetilaminoetilo, óxido de N,N-dimetiletamina, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NH2, -N(etilo)2, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)O(butilo), -C(O)NH(ciclopropilo), -C(O)NH(butilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(etilo)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(hidroxietilo), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2NH(butilo), -CH2CH2(azetidinilo), -CH2CH2(imidazolilo), -CH2CH2(pirrolidinilo), -C(CH3)2C(O)NH(oxetanilo), -CH2CH(CH2OMNHC(O)(pirrolidinilo), -CH2CH(CH2OH)NHC(O)(piperidinilo), -C(CH3)2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2(pirrolidinilo), -C(CH3)2C(O)NH(ciclopropilo), -C(CH3)2C(O)NHCH2CH2OH, -S(O)2N(CH3)2, -C(CH3)2C(O)OH, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CH2N(CH2CH3)2, pirrolidinilo, oxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, 4-hidroximorfolinilo, morfolinonilo, piperidinilo, N-metil piperidinilo, N-(butil-OC(O))piperidinilo, 1-(etil-OC(O))-4-metilpiperidinilo, 1,4-dimetilpiperidinilo, N-acetilpiperazinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, N-propilpiperazinilo, N-ciclopropil-piperazinilo, N-ciclobutilpiperazinilo, N-(bencil-OC(O))piperazinilo, -C(O)(azetidinilo), -C(O)(pirrolidinilo), -C(O)(morfolinilo), -C(O)(piperidinilo), -C(O)(N-metilpiperazinilo), -C(O)(N-hidroxietilpiperazinilo), -CH2(morfolinilo), -CH2(oxazolidinonilo),
    G es:
    5 i) -NRbCH2-(fenilo) o -NRbCH2CH2-(fenilo); ii) tiofenilo; metilpirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, piridinilo; indolilo; isoindolinilo; benzofuranilo; N-metilpirazolilo; dimetilmorfolinilo; morfolinilo opcionalmente sustituido con fenilo, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)NH(fenilo) o -CH2S(O)2(fenilo); piperizinilo opcionalmente sustituido con =O, -CH2C(O)OCH3 o -C(O)(bencilo); N-metil piperazinilo sustituido con -CH2C(O)OCH3; tiazolilo sustituido con -NH(propilo) o -N(propil)(C(O)(O-butilo); o
    10 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado entre -C(O)(fenilo), -C(O)CH3 o -C(O)butilo; iii)
    vi) naftalenilo; o fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -CH3, propilo, F, Cl, -CF3, -CN, -NH2, alcoxi C1-3, -CH2OCH3, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)(fenilo), -C(O)CH3, -C(O)-(pirrolidinilo), fenoxi, -C(O)OH, -C(O)O-(t-butilo), -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2(fuzanilo), -NHS(O)2(CH3), -NHS(O)2(fenilo), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(t-butilfenilo) y/o -NHC(O)NH(fenilo); v)
    en las que
    Q1 es:
    10 a) H, -C(O)OH, -C(O)NH(t-butilfenilo), -O(fenilo), -NH2, -NH(pirirriidinilo), -N(pirimidinilo)2, -N(CH3)C(O)(fenilo), -CH2OH, -CH2NH2, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2NHC(O)O(butilo), -CH2CH2NHC(O)O(butilo) o indolilo; b) -NHC(O)-B1, en el que B1 es -CH3, propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, butilciclohexilo, t-butoxi, fenoxi, benzofenonilo, naftalenilo, metoxinaftalenilo o antracenilo;
    c) -NHC(O)-B2, en el que B2 es piperidinilo, furanilo, morfolinilo, pirazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, quinolinonilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenaodioxinilo, fluorenonilo, tiofenilo, pirazolilo, innidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, propilo, butilo, -NH2, Cl, -CF3, -C(O)O(butilo) y/o piridinilo; d) -NHC(O)CH2-B3, en el que B3 es un -N(CH3)2, fenilo, piridinilo o metilindolilo; e)
    en la que cada Rs es independientemente -CH3; butilo; -CF3; halo; -OH; -C(O)CH3; -NHC(O)CH3;
    10 -C(O)OCH3; -C(O)OCH2CH3; -OCH3; propoxi; -OCF2CHF2; -N(CH3)2; -S(O)2CH3; -NHC(O)O(butilo); -CH2NHC(O)(t-butilo); fenoxi; pirrolilo; tiofenilo; pirazolilo; imidazolilo; metil oxadiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; metil tetrazolilo; piridinilo; pirimidinilo; piridinonilo; N-metil piperizinilo, indolilo, benzoimidazolilo, cromenonilo o fenilo sustituido con cero o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, -OH, F y/o Cl;
    15 f) -NHS(O)2-B4, en el que B4 es fenilo, trifluorometil fenilo, tiofenilo, dimetil isoxazolilo o metil imidazolilo; g) -NHC(O)NN-B5, en el que B5 es fenilo sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CH3, etilo, butilo, -CN, -CF3, -OCH3, -C(O)O(etilo), -C(O)O(t-butilo), -SCH3, -C(O)CH3 y/o -O(ciclopentilo); h) -NHC(O)NH-B6, en el que B6 es pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo o piridinilo,
    20 estando cada uno de los mismos sustituido con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3, butilo, Br, -CF3, ciclopropilo, -S(etilo) y/o -C(O)O(etilo); o i) -NHC(O)NH-B7, en el que B7 es propilo, cloroetilo, cicloalquilo C5-6, bencilo, -CH2CH2-(fenilo) o -CH2-(furanilo);
    vi)
    en la que Q1 es H, -NH2, fenilo, -C(O)OH, -NHC(O)(t-butilo), -NHC(O)(fenilo), -NHC(O)(trifluorometilfenilo), -NHC(O)O(t-butilo), -C(O)NH(fenilo), -C(O)NH(t-butil fenilo) o -NHC(O)NH(metil tiazolilo); vii)
    en las que Q1 es H, -OH, -OC(O)(fenilo), -NHC(O)(fenilo), -NHCH(CH3)(metoxifenilo) o -NHC(O)NH(tiazolilo); o viii)
  6. 7. Una composición farmacéutica que comprende; un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 35
  7. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de un trastorno alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o enfermedad inflamatoria.
    40 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia en el tratamiento del cáncer.
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