CN101421269A - 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN101421269A CNA2006800538287A CN200680053828A CN101421269A CN 101421269 A CN101421269 A CN 101421269A CN A2006800538287 A CNA2006800538287 A CN A2006800538287A CN 200680053828 A CN200680053828 A CN 200680053828A CN 101421269 A CN101421269 A CN 101421269A
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J·T·帕尔默
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Abstract

本文公开了抑制特定酪氨酸激酶活性的化合物。公开了这类化合物的制备方法。也公开了包括这些化合物的药物组合物。提供了使用所公开的化合物的方法，单独或者与其他治疗剂联合治疗酪氨酸激酶－介导的疾病或病症或者酪氨酸激酶－依赖性疾病或病症。

Description

酪氨酸激酶抑制剂及其用途
相关申请
[0001]本申请要求2006年1月13日提交的、题为“酪氨酸激酶抑制剂”的美国临时申请No.60/758,617的利益，该申请引用在此作为参考。
发明领域
[0002]本文描述化合物、制备这类化合物的方法、含有这类化合物的药物组合物和药品，和使用这类化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
发明背景
[0003]布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(Btk)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族成员，是一种关键的信号传导酶，在除T淋巴细胞和天然杀伤细胞以外的所有造血细胞中被表达。Btk在联系细胞表面B-细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内应答的B-细胞信号传导途径中扮演本质角色。
[0004]Btk是关键的B-细胞发育、活化、信号传导和存活的调节剂(Kurosaki，Curr Op Imm，2000，276-281；Schaeffer andSchwartzberg，Curr Op Imm 2000，282-288)。另外，Btk在一些其他造血细胞信号传导途径中扮演角色，例如巨噬细胞中Toll样受体(TLR)与细胞因子受体-介导的TNF-α产生，肥大细胞中的IgE受体(FcεRI)信号传导，B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞程序死亡信号传导的抑制，和胶原-刺激的血小板聚集。例如参见C.A.Jeffries，et al.，(2003)，Journal of Biological Chemistry 278：26258-26264；N.J.Horwood，etal.，(2003)，The Journal of Experimental Medicine 197：1603-1611；Iwakietal.(2005)，Journal of Biological Chemistry 280(48)：40261-40270；Vassilev et al.(1999)，Journal of Biological Chemistry274(3)：1646-1656，和Queketal.(1998)，Current Biology 8(20)：1137-1140。
发明概述
[0005]提供了抑制一组酪氨酸激酶(例如Btk)活性的化合物、组合物和方法。在一种实施方式中，本文提供的化合物用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)，因而是Btk的抑制剂。也提供了抑制某些酪氨酸激酶活性的化合物的制备过程、包括这些化合物的组合物以及它们的使用方法。
[0006]本文提供的化合物包括具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)结构的那些，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前体药物。在某些实施方式中，也提供了具有由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)和/或式(VI)代表的结构的化合物的异构体和化学保护形式。
[0007]一方面，本文提供式(III)化合物：
Figure A200680053828D00101
式(III)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是-X250a-Y250-或-Y250-X250a-，其中
X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NR45-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NR45C(＝O)NR45-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR45-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-NR45SO2-、-SO2NH-、-SO2NR45-、-C(R45)＝NO-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、杂芳基、芳基、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NR45C(＝O)O-或-OC(＝O)NR45-；
其中每个R45独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
M是N或CH；
W是
Figure A200680053828D00111
或
Figure A200680053828D00112
E是氧或硫；
R100是卤素、-OH或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基或-NR102aR102b；
R102a和R102b独立地是氢或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基和C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；
R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
n是0、1或2；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0008]就任意和所有实施方式而言，取代基可以选自一组所列举的选项。例如，在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基。在其他实施方式中，T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基。
[0009]在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00121
取代并且在7位被
Figure A200680053828D00122
取代。
[0010]在其他实施方式中，Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；E是O；并且R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0011]在有些实施方式中，R350a是氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方式中，R350a是氢或者C1-C6烷基。在其他实施方式中，R350a是氢。
[0012]在有些其他实施方式中，X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；并且n是1。在其他实施方式中，X250a是取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C2-C6烯基。
[0013]在有些实施方式中，本文提供的化合物具有选自如下的结构：
Figure A200680053828D00131
式(IIIa)；
Figure A200680053828D00132
式(IIIb)；和
Figure A200680053828D00133
式(IIIc)。
[0014]在某些实施方式中，R100是卤素或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0015]在有些实施方式中，R350a是氢；Y250是价键、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-。
[0016]在其他实施方式中，L选自如下：
C1-C4烷基、
Figure A200680053828D00134
Figure A200680053828D00135
和
Figure A200680053828D00136
[0017]在其他实施方式中，L选自如下：
C1-C4烷基、
Figure A200680053828D00141
和
Figure A200680053828D00142
[0018]在一种实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIc)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIa)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIb)的结构。
[0019]在有些实施方式中，L是C1-C4烷基或
Figure A200680053828D00143
；并且R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0020]在其他实施方式中，R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0021]一方面，L选自C1-C4烷基、
Figure A200680053828D00144
和R100是选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0022]在有些实施方式中，T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00146
取代并且在6位被
Figure A200680053828D00147
取代。
[0023]在其他实施方式中，Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；E是O；并且R350a是氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。
[0024]在某些实施方式中，X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；并且n是1。
[0025]在有些实施方式中，R100是卤素或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0026]在其他实施方式中，R350a是氢；Y250是-C(＝O)-；并且X250a是取代或未取代的C1-C6烷基。
[0027]在某些实施方式中，L是
[0028]在有些实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIb)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIa)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIc)的结构。
[0029]在另一种实施方式中，本文提供式(IV)化合物：
Figure A200680053828D00161
式(IV)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基；
Rd是-OH或-NH-C(O)-Re；
Rc是H或者C1-C4烷基、卤素或C1-C4卤代烷基；
Re是取代或未取代的基团，选自C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0030]在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00162
取代并且在7位被
Figure A200680053828D00163
取代。
[0031]在某些实施方式中，Rc是H；Re是取代或未取代的基团，选自芳基和杂芳基。在其他实施方式中，Re是取代或未取代的基团，选自苯基和含有1或2个N原子的杂芳基。
[0032]在另一种实施方式中，本文提供式(V)化合物：
其中：式(V)
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是-X250a-Y250-X250b-或-X250b-Y250-X250a-，其中
X250a是价键、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NR45-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NR45C(＝O)NR45-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR45-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-NR45SO2-、-SO2NH-、-SO2NR45-、-C(R45)＝NO-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、杂芳基、芳基、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NR45C(＝O)O-或-OC(＝O)NR45-；
X250b是价键、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
其中每个R45独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
Re是取代或未取代的基团，选自C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0033]在某些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被取代并且在7位被
Figure A200680053828D00182
取代。
[0034]在其他实施方式中，Y250是价键；并且R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0035]一方面，X250a是价键；并且X250b是价键。
[0036]另一方面，T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00183
取代并且在6位被
Figure A200680053828D00184
取代。
[0037]在有些实施方式中，X250a是价键、取代或未取代的C1-C6烷基；Y250是价键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；并且X250b是价键、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0038]在有些实施方式中，R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在有些实施方式中，R350a是氢。
[0039]在其他实施方式中，Y250是价键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-或-C(＝O)O-。
[0040]另一方面，本文提供式(VI)化合物：
Figure A200680053828D00185
式(VI)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6杂烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Rf是取代或未取代的C2-C6炔基；
Rg是H或者选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0041]在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00191
取代并且在7位被
Figure A200680053828D00192
取代。
[0042]在有些实施方式中，L是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C6烯基或者取代或未取代的C2-C6杂烯基；并且R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方式中，L是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C6烯基或者取代或未取代的C2-C6杂烯基。
[0043]在其他实施方式中，Rg是H或者选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C1-C10烷氧基羰基。
[0044]在有些实施方式中，L是取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C2-C6烯基；并且Rg是H或者可选被取代的C1-C6烷基。
[0045]在有些实施方式中，L选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基、
Figure A200680053828D00201
和
Figure A200680053828D00202
[0046]在其他实施方式中，L选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、
Figure A200680053828D00203
Figure A200680053828D00204
和
[0047]在其他实施方式中，L选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、
Figure A200680053828D00206
和
Figure A200680053828D00207
[0048]如上关于各种变量所述基团的任意组合都涵盖在本文中。不言而喻，本领域普通技术人员能够选择本文提供的化合物上的取代基和取代方式，以提供化学上稳定的和能够借助本领域已知的以及本文所述的技术加以合成。
[0049]一方面，本文提供选自如下的化合物：
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-甲基-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷(azaphosphinan)-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物1)；
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-甲基-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物2)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物3)；
2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物4)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物5)；
2-(2，4-二氯-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物6)；
2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{2-[(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-羰基]乙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物7)；
2-(2，4-二氯-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物8)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物9)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-(4-氟苯基)-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物10)；
2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物11)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(4-氟苯基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物12)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物13)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物14)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-甲基-1λ5-磷杂环己烷(phosphinan)-4-基)-羰基氨基]丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物15)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-反式-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基]丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物16)；
2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-顺式-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基]丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物17)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物18)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物19)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物20)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物21)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物22)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物23)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物24)；
2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物25)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物26)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物27)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(2，6-二氯苯基甲基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物28)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物29)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物30)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物31)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物32)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-乙基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物33)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(异丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物34)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(乙基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物35)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-异丙基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物36)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[2-(苯基磺酰基)-乙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物37)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[1-(苯基羰基氧基)-丙-2-烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物38)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[1-(苯基羰基氧基)-2，2-二氟丁炔基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物39)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[2，2-二氟-1-羟基-2-(N-苯基甲基-[1，2，3]***-4-基)-乙基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物40)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔-1-基)-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物41)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)氨基)丙-1-烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物42)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)氨基)丙-1-烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物43)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛肟(化合物44)；
苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物45)；
4-(N，N-二甲基氨基)-苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物46)；
吡啶-2-甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物47)；
吡啶-3-甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物48)；
2-甲氧基-苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物49)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，7-二甲基-6-{2-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-2-氧代乙基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物50)；和
(S)-2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，7-二甲基-6-{N-[1-(苯基磺酰基)己-1-烯-3-基]-氨基-2-氧代乙基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物51)。
[0050]在进一步的方面，提供药物组合物，包括治疗有效量的至少一种本文的任意化合物或者药学上可接受的盐、药学活性代谢产物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方式中，本文提供的组合物进一步包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
[0051]提供被配制成借助适当的途径和方式给药的药物组合物，含有有效浓度的一种或多种本文提供的化合物或其药学上有效的衍生物，其递送的量有效治疗、预防或改善受酪氨酸激酶活性调控或影响或者酪氨酸激酶活性在其中有牵连的疾病、疾患或病症的一种或多种症状。有效量和浓度可有效改善本文公开的任意疾病、疾患或病症的任意症状。
[0052]在某些实施方式中，本文提供药物组合物，该药物组合物含有：i)生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；ii)一种或多种本文提供的化合物。
[0053]另一方面，本文提供在有此需要的受治疗者中抑制布鲁顿酪氨酸激酶或其同系物的方法，该方法对该受治疗者给予含有治疗有效量的任意上述化合物的组合物。
[0054]提供制品，该制品含有包装材料、在该包装材料内的本文提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物(它有效抑制某些酪氨酸激酶的活性，例如Btk)和标签(它表明该化合物或组合物或者其药学上可接受的盐、药学活性代谢产物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物用于抑制酪氨酸激酶的活性，例如Btk)。
[0055]在进一步的方面，本文提供在有此需要的受治疗者中抑制布鲁顿酪氨酸激酶的方法，该方法对该受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂的组合物，该组合物包含本文描述的任意上述化合物。在有些实施方式中，有需要的受治疗者患有自身免疫疾病，例如炎性肠疾病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯提尔氏病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫氏病、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼阵挛-肌阵挛综合征、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔疾病、古德帕斯彻氏综合征、自发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温带自身免疫性溶血性贫血、韦格内氏肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、Behcet氏病、慢性疲劳、家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。
[0056]在其他实施方式中，有需要的受治疗者患有异种免疫病症或疾病，例如移植物-宿主疾病、移植术、输液、过敏、***反应、I型过敏、变应性结膜炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。
[0057]在某些实施方式中，有需要的受治疗者患有炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肤肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、眼色素层炎、***炎、结节性脉管炎或外阴炎。
[0058]在进一步的实施方式中，有需要的受治疗者患有癌症。在一种实施方式中，该癌症是B-细胞增殖疾患，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞前淋巴细胞性白血病、透明质细胞性白血病/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血、脾缘带淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外缘带B细胞淋巴瘤、结节缘带B细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或肉芽肿性淋巴瘤病。在其中受治疗者患有癌症的有些实施方式中，除了一种上述化合物以外还向受治疗者给予抗癌剂。在一种实施方式中，该抗癌剂是促细胞***剂-活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；PKC-β抑制剂；PI3K抑制剂；mTOR抑制剂；或者对治疗癌症有效的抗体(例如美罗华)。
[0059]在进一步的实施方式中，有需要的受治疗者患有血栓栓塞疾患，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后的再堵塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠脉旁路术后的再堵塞、主动脉冠脉旁路术后的再狭窄、中风、一过性局部缺血、外周动脉堵塞疾患、肺栓塞或深静脉血栓。
[0060]在进一步的方面，本文提供治疗自身免疫疾病的方法，该方法对有此需要的受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂、包括任意上述化合物的组合物。在一种实施方式中，该自身免疫疾病是关节炎。在另一种实施方式中，该自身免疫疾病是狼疮。在有些实施方式中，该自身免疫疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯提尔氏病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫氏病、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼阵挛-肌阵挛综合征、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔疾病、古德帕斯彻氏综合征、自发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温带自身免疫性溶血性贫血、韦格内氏肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、Behcet氏病、慢性疲劳、家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛。
[0061]在进一步的方面，本文提供治疗异种免疫病症或疾病的方法，该方法对有此需要的受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂、包括任意上述化合物的组合物。在有些实施方式中，该异种免疫病症或疾病是移植物-宿主疾病、移植术、输液、过敏、***反应、I型过敏、变应性结膜炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。
[0062]在进一步的方面，本文提供治疗炎性疾病的方法，该方法对有此需要的受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂、包括任意上述化合物的组合物。在有些实施方式中，该炎性疾病是哮喘、炎性肠疾病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肤肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、眼色素层炎、***炎、结节性脉管炎或外阴炎。
[0063]在另外一方面，本文提供治疗癌症的方法，该方法对有此需要的受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂、包括任意上述化合物的组合物。在一种实施方式中，该癌症是B-细胞增殖疾患，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞前淋巴细胞性白血病、透明质细胞性白血病/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血、脾缘带淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外缘带B细胞淋巴瘤、结节缘带B细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特(burkitt)淋巴瘤/白血病或肉芽肿性淋巴瘤病。在其中受治疗者患有癌症的有些实施方式中，除了一种上述化合物以外还向受治疗者给予抗癌剂。在一种实施方式中，该抗癌剂是促细胞***剂-活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002。
[0064]另一方面，本文提供治疗血栓栓塞疾患的方法，该方法对有此需要的受治疗者给予含有治疗有效量的至少一种可逆性Btk抑制剂、包括任意上述化合物的组合物。在有些实施方式中，该血栓栓塞疾患是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后的再堵塞、血管成形术后的再狭窄、主动脉冠脉旁路术后的再堵塞、主动脉冠脉旁路术后的再狭窄、中风、一过性局部缺血、外周动脉堵塞疾患、肺栓塞或深静脉血栓。
[0065]上述各种变化的任意组合都涵盖在本文中。
[0066]本文所用的术语“抑制”激酶或者激酶的“抑制剂”表示对磷酸转移酶活性的抑制。
[0067]本文所述方法和组合物的其他方面、特性和优点将因下列详细说明而显而易见。不过应当理解，详细的说明和具体的实例在表明具体的实施方式的同时，仅供举例说明，在本文公开的精神和范围内的各种变化和修改将因这种详细说明而为本领域技术人员所显而易见。本文引用的所有参考文献、包括专利、专利申请和出版物都全文结合在此作为参考。
参考引用
[0068]在本说明书中提到的所有出版物和专利申请都结合在此作为参考，如同每一出版物或专利申请被具体和单独结合作为参考。
发明的详细说明
[0069]随附的权利要求书确切地指出本文所述的特性。参考下列描述说明性实施方式的详细说明将更好地理解本文公开的特性和优点，其中用到本文所述的原理。
[0070]本文公开了抑制一组酪氨酸激酶活性的化合物、包括这些化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物是某些酪氨酸激酶(例如Btk)的抑制剂，可用于治疗将受益于这些酪氨酸激酶的抑制的疾病、疾患或病症。在有些实施方式中，本文提供的化合物用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的活性。
[0071]本文所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”表示来自Homosapiens的布鲁顿酪氨酸激酶，例如参见美国专利No.6,326,469(GenBank Accession No.NP_000052)。
[0072]本文所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶同系物”表示布鲁顿酪氨酸激酶的直系同源物(ortholog)，例如来自小鼠(GenBank AcessionNo.AAB47246)、犬(GenBank Acession No.XP_549139)、大鼠(GenBank Acession No.NP_001007799)、小鸡(GenBank Acession No.NP_989564)或斑马鱼(GenBank Acession No.XP_698117)的直系同源物，和任意上述针对一种或多种布鲁顿酪氨酸激酶底物(例如具有氨基酸序列AVLESEEELYSSARQ的肽底物)表现激酶活性的融合蛋白。
[0073]Btk参与异常水平的细胞增殖、细胞程序死亡、细胞移行与侵袭，和与肿瘤生长有关的血管生成。Btk是B-细胞发育、活化、信号传导和存活的关键调节剂。另外，Btk在胶原-刺激的血小板聚集中扮演角色。Btk作为细胞程序死亡调节剂和参与一些发育过程的功能使Btk成为抗癌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗血栓栓塞剂以及治疗自身免疫疾病和急性炎性反应的可取目标。
[0074]Btk可以在感染性与非感染性炎性事件和自身免疫与其他炎性疾病中扮演角色。这些自身免疫与炎性疾病、疾患和综合征包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、血γ球蛋白缺乏——以B细胞成熟和功能不足为特征的免疫缺陷疾病、牛皮癣、***反应、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植物排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球性肾炎、皮肤肌炎、多发性硬化、硬皮病、结节性脉管炎、自身免疫性溶血性与血小板减少状态、古德帕斯彻氏综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、I型糖尿病、脓毒性休克、***性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性自发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、变性关节疾病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退、格-巴二氏综合征、Behcet氏病、scleracierma、蕈样真菌病、急性炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。
[0075]Btk-相关的淋巴瘤包括B-细胞淋巴瘤、何杰金氏与非何杰金氏淋巴瘤、毛发细胞白血病、慢性与急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、EBV淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病。
[0076]因此，不受理论所限，相信抑制Btk的活性可用于治疗任意下列病症。
[0077]在有些实施方式中，本文所述方法能够用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯提尔氏病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫氏病、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化、格-巴二氏综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼阵挛-肌阵挛综合征、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔疾病、古德帕斯彻氏综合征、自发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温带自身免疫性溶血性贫血、韦格内氏肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、Behcet氏病、慢性疲劳、家族性自主神经机能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病和外阴痛。
[0078]在有些实施方式中，本文所述方法能够用于治疗异种免疫病症或疾病，包括但不限于移植物-宿主疾病、移植术、输液、过敏、***反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂卵的***反应)、I型过敏、变应性结膜炎、变应性鼻炎和特应性皮炎。
[0079]在进一步的实施方式中，本文所述方法能够用于治疗炎性疾病，包括但不限于哮喘、炎性肠疾病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肤肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、眼色素层炎、***炎、结节性脉管炎和外阴炎。
[0080]在其他实施方式中，本文所述方法能够用于治疗癌症，例如B-细胞增殖疾患，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞前淋巴细胞性白血病、透明质细胞性白血病/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血、脾缘带淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外缘带B细胞淋巴瘤、结节缘带B细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和肉芽肿性淋巴瘤病。
[0081]在进一步的实施方式中，本文所述方法能够用于治疗血栓栓塞疾患，包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定型绞痛)、血管成形术后或主动脉冠脉旁路术后的再堵塞或再狭窄、中风、一过性局部缺血、外周动脉堵塞疾患、肺栓塞和深静脉血栓。
[0082]每种上述病症的症状、诊断试验和预后试验是本领域已知的。例如参见Harrison’s Principles of Internal 
Figure A200680053828D00331
，”16th ed.，2004，The McGraw-Hill Companies，Inc.Dey et al.(2006)，Cytojournal 3(24)和“Revised European American Lymphoma”(REAL)分类***(例如参见由National Cancer Institute管理的网站)。
[0083]一些动物模型可用于建立本文所述化合物治疗任意上述疾病的治疗有效剂量范围。
[0084]例如，可以在小鼠类风湿性关节炎模型中评估化合物治疗自身免疫疾病的剂量。在这种模型中，通过给予抗胶原抗体和脂多糖在Balb/c小鼠中诱发关节炎。参见Nandakumar et al.(2003)，Am.J.Pathol 163：1827-1837.，L.Svensson，R.Holmdahl，Am.J.Pathol.2003，163，1827。
[0085]在另一种实例中，可以在例如人-小鼠异种移植模型中检查化合物治疗B-细胞增殖疾患的剂量，其中向免疫缺陷的小鼠(例如“裸”鼠)植入人B-细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)，例如如Pageletal.(2005)，Clin Cancer Res 11(13)：4857-4866所述。
[0086]用于血栓栓塞疾患治疗的动物模型也是已知的。
[0087]不受理论所限，与酪氨酸激酶同类的磷酸酶也能够在“响应于酪氨酸激酶抑制的疾病、疾患或综合征”中扮演角色；也就是说，酪氨酸激酶磷酸化、磷酸酶去磷酸化例如蛋白质底物。因此，本发明化合物在如本文所述调控酪氨酸激酶活性的同时，也可以直接或间接调控磷酸酶活性。这种额外的调控作用如果存在的话，可以与本发明化合物针对相关或相互依赖的激酶或激酶家族的活性是(或者不是)协同性的。正如前面规定的，本发明化合物可用于治疗在部分程度上以异常水平的细胞增殖(即肿瘤生长)、编程性细胞死亡(细胞程序死亡)、细胞移行与侵袭和与肿瘤生长有关的血管生成为特征的疾病。
[0088]在治疗过程期间可以优化化合物治疗任意上述疾病的治疗功效。例如，通过给予既定剂量的本文所述任意化合物，接受治疗的受治疗者可以经历诊断评价，在疾病症状或病变的缓解与体内有关酪氨酸激酶的抑制之间建立相互关系。体内测定酪氨酸激酶的细胞测定法是可用的。例如，由于活化Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)被磷酸化，P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可以用于检测或量化细胞种群中的Btk活化(例如借助染色与未染色细胞的FACS分析)。例如参见Nisitani et al.(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci，USA 96：2221-2226。因而，可以根据需要增加或减少对受治疗者给药的化合物量，以维持就治疗受治疗者疾病状态而言最佳的靶酪氨酸激酶(例如Btk)抑制的水平。
[0089]一般而言，在体外测定法中鉴定或鉴别用在本文所述方法中的化合物，例如无细胞生化测定法或细胞功能测定法。这类测定法可用于测定化合物的体外IC50。
[0090]例如，无细胞激酶测定法可以用于在有或没有一定浓度范围的候选酪氨酸激酶抑制剂化合物的存在下温育激酶之后测定例如Btk活性。很多无细胞激酶测定法是可用的。例如参见Kuzmic et al.(2000)Anal.Biochem，286，45-50。
[0091]用于酪氨酸激酶抑制的细胞功能测定法包括在有或没有一定范围浓度的候选酪氨酸抑制剂化合物的存在下，测量一种或多种响应于刺激受酪氨酸激酶介导的信号传导途径(例如Ramos细胞中的BCR活化)的细胞终点。例如，在Btk的情况下，有用的终点例如包括响应于BCR活化的Btk自磷酸化、Btk靶蛋白(例如PLC-γ)磷酸化和细胞质钙流。
[0092]用于很多无细胞生化测定法(例如激酶测定法)和细胞功能测定法(例如钙流)的高通量测定法是可用的。另外，高通量筛选***在商业上是可用的(例如参见Zymark Corp.，Hopkinton，MA；AirTechnical Industries，Mentor，OH；Beckman Instruments，Inc.Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA等)。这些***通常自动化完成全部程序，包括所有样品与试剂吸移、液体分配、定时温育和最终在适用于该测定法的检测器中读取微量平板。自动化***由此允许鉴定和鉴别大量酪氨酸激酶抑制剂化合物，无需额外的努力。
某些化学术语
[0093]除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语都具有普遍为所要求保护的主题所属领域技术人员所理解的含义。所有在本文全部公开内容中提到的专利、专利申请、已公布的材料除非另有注解，都全文结合在此作为参考。万一本文的术语存在多种定义，以本节为准。在提到URL或者其他这类标识或地址时，这类标识被理解为可以改变，互联网上的确切信息可以互有来往，但是通过搜索互联网可以找到等价的信息。参考文献证明这类信息的可用性和公开传播。
[0094]不言而喻，上述一般说明和下列详细说明仅仅是示范性的和解释性的，不限制任意所要求保护的主题。在本申请中，单数也包括复数，另有具体规定除外。必须注意，说明书和随附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也包括复数称谓，上下文另有明确指示除外。在本说明书中，“或者”表示“和/或”，另有规定除外。此外，术语“包括”以及其他形式、例如“包括有”、“包括了”，都不是限制性的。
[0095]本文所用的小标题仅仅出于结构上的目的，不被解释为限制所描述的主题。在申请中引用的所有文献或文献片段、包括但不限于专利、专利申请、文章、专著、手册和论文，出于任何目的都明确地全文结合在此作为参考。
[0096]标准化学术语的定义可以参见参考著作，包括Carey andSundberg“
Figure A200680053828D0035092633QIETU
 4THED.”Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York。除非另有指示，采用本领域常规的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提供具体的定义，关于本文所述分析化学、合成有机化学和医药化学所采用的命名和实验室工艺与技术都是本领域已知的那些。化学合成、化学分析、药物制备、制剂与递送和患者的治疗可以使用标准的技术。重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养与转化(例如电穿孔、脂转染)可以使用标准的技术。反应和纯化技术可以例如利用厂商的指导进行或者按照本领域或本文所述来完成。上述技术和工艺一般可以按照本领域熟知的常规方法进行，也如本说明书所引用与讨论的各种一般与更具体的参考文献所述。
[0097]“烷基”表示脂族烃基团。烷基可以是“饱和的烷基”，这意味着它不含有任何烯烃或炔烃基团。烷基也可以是“不饱和的烷基”，这意味着它含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分表示具有至少一条碳-碳双键的基团，“炔烃”部分表示具有至少一条碳-碳叁键的基团。烷基无论饱和或不饱和，都可以是支链、直链或环状的。依赖于结构，烷基可以是一价或二价的(即亚烷基)。
[0098]本文所用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。
[0099]“烷基”可以具有1至10个碳原子(无论何时出现在本文中，数字范围、例如“1至10”都表示既定范围内的每一整数；例如，“1至10个碳原子”意味着烷基可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至且包括10个碳原子，不过本定义也涵盖没有指定数字范围的术语“烷基”)。本文所述化合物的烷基可以被指定为“C1-C4烷基”或相似的名称。仅供举例，“C1-C4烷基”表明在该烷基链中存在一至四个碳原子，也就是说该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。因而，C1-C4烷基包括C1-C2烷基和C1-C3烷基。烷基可以是取代或未取代的。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0100]本文所用的术语“非环状烷基”表示不是环状的烷基(也就是含有至少一个碳原子的直链或支链)。非环状烷基可以是完全饱和的或者可以含有非环状烯烃和/或炔烃。非环状烷基可以是可选被取代的。
[0101]术语“烷基胺”表示-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的N原子一起可以可选地构成环状的环系。
[0102]术语“烯基”表示这样一种类型的烷基，其中该烷基的前两个原子构成不是芳族基团一部分的双键。也就是说，烯基开始于原子-C(R)＝C(R)-R，其中R表示该烯基的其余部分，它们可以是相同或不同的。烯基可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，它也将被称为“环烯基”)。依赖于结构，烯基可以是一价或二价的(即亚烯基)。烯基可以是可选被取代的。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3，-C(CH3)＝CHCH3，-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-和-C(CH3)＝CHCH2-。烯基除非另有规定，可以具有2至10个碳。
[0103]术语“炔基”表示这样一种类型的烷基，其中该烷基的前两个原子构成叁键。也就是说，炔基开始于原子-C≡C-R，其中R表示该炔基的其余部分，它们可以是相同或不同的。炔基的“R”部分可以是支链、直链或环状的。依赖于结构，炔基可以是一价或二价的(即亚炔基)。炔基可以是可选被取代的。炔基的非限制性实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-和-C≡CCH2-。炔基除非另有规定，可以具有2至10个碳。
[0104]“烷氧基”表示(烷基)O-基团，其中烷基是如本文所定义的。
[0105]“羟基烷基”表示如本文所定义的烷基原子团，被至少一个羟基取代。羟基烷基的非限制性实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟甲基)-2-羟基乙基。
[0106]“烷氧基烷基”表示如本文所定义的烷基原子团，被至少一个如本文所定义的烷氧基取代。
[0107]“烯氧基”表示(烯基)O-基团，其中烯基是如本文所定义的。
[0108]“酰胺”是式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。酰胺基团可以构成氨基酸或肽分子与本文所述化合物之间的连接，由此生成前体药物。本文所述化合物上的任意胺或羧基侧链都可以被酰胺化。制备这类酰胺的工艺和具体基团是本领域技术人员已知的，可以容易地在参考文献中找到，例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，全文结合在此作为参考。
[0109]术语“芳族”表示一种平面的环，具有离域π-电子***，含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上原子所构成。芳族可以是可选被取代的。术语“芳族”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或者“杂芳基”或“杂芳族”)(例如吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(也就是共享相邻碳原子对的环)的基团。
[0110]本文所用的术语“芳基”表示这样一种芳族环，其中构成该环的每个原子都是碳原子。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上碳原子所构成。芳基可以是可选被取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。依赖于结构，芳基可以是一价或二价的(即亚芳基)。
[0111]“芳氧基”表示(芳基)O-基团，其中芳基是如本文所定义的。
[0112]“芳烷基”或“芳基烷基”表示如本文所定义的烷基原子团，被芳基取代。芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基等。
[0113]“芳烯基”表示如本文所定义的烯基原子团，被至少一个如本文所定义的芳基取代。
[0114]术语“价键”或“单键”表示两个原子或者当由该价键所连接的原子被视为更大结构的一部分时两个基团之间的化学键。
[0115]术语“碳环的”或“碳环”表示这样一种化合物，它含有一个或以上共价闭合的环结构，并且构成该环骨架的原子都是碳原子。该术语因而区分碳环与杂环，后者的环骨架含有至少一个不同于碳的原子。碳环包括环烷基和芳基。
[0116]术语“环烷基”表示单环或多环的原子团，它仅含有碳和氢，并且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括下列基团：
Figure A200680053828D00392
等。依赖于结构，环烷基可以是一价或二价的(即亚环烷基)。
[0117]“环烷基烷基”表示如本文所定义的烷基原子团，被环烷基取代。非限制性环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。
[0118]术语“酯”表示式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。本文所述化合物上的任意羟基或羧基侧链都可以被酯化。制备这类酯的工艺和具体基团是本领域技术人员已知的，可以容易地在参考文献中找到，例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，全文结合在此作为参考。
[0119]术语“卤代基”或者作为替代选择的“卤素”或“卤化物”表示氟、氯、溴或碘。
[0120]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，其中至少一个氢被卤原子代替。在某些实施方式中，两个或以上氢原子被卤原子代替，这些卤原子都是彼此相同的。在其他实施方式中，两个或以上氢原子被卤原子代替，这些卤原子不都是彼此相同的。术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤代基是氟。在某些实施方式中，卤代烷基是可选被取代的。
[0121]本文所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括可选被取代的烷基、烯基和炔基原子团，其中一个或以上骨架链原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。
[0122]术语“杂原子”表示除碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或以上杂原子的实施方式中，这两个或以上杂原子可以都是彼此相同的，或者一些或所有这两个或以上杂原子可以各自不同于其他。
[0123]本文所用的术语“环”表示任意共价闭合的结构。这些环例如包括碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳族基(例如芳基和杂芳基)和非芳族基(例如环烷基和非芳族杂环)。环可以是可选被取代的。环可以是单环或多环的。
[0124]本文所用的术语“环系”表示一个或一个以上的环。
[0125]术语“稠合”表示其中两个或以上环共享一条或以上价键的结构。
[0126]术语“杂芳基”或者作为替代选择的“杂芳族基”表示这样一种芳基，它包括一个或以上选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳族基”或“杂芳基”表示其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基的说明性实例包括下列基团：
Figure A200680053828D00401
Figure A200680053828D00411
Figure A200680053828D00412
等。依赖于结构，杂芳基可以是一价或二价的(即亚杂芳基)。
[0127]“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”表示如本文所定义的烷基，被如本文所定义的杂芳基取代。
[0128]本文所用的术语“非芳族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环基”表示这样一种非芳族环，其中构成该环的一个或以上原子是杂原子。“非芳族杂环”或“杂环烷基”表示这样一种环烷基，它包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。这些原子团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或九个以上原子所构成。杂环烷基环可以是可选被取代的。在某些实施方式中，非芳族杂环含有一个或以上羰基或硫代羰基，例如含氧和含硫基团。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁烯、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二噁烯、1，4-二氧杂环己烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比土酸、硫代巴比土酸、二氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基也被称为非芳族杂环，说明性实例包括：
Figure A200680053828D00413
Figure A200680053828D00421
Figure A200680053828D00422
等。术语杂脂环基也包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。依赖于结构，杂环烷基可以是一价或二价的(即亚杂环烷基)。
[0129]“杂环烷基烷基”表示如本文所定义的烷基，被如本文所定义的杂环烷基取代。
[0130]术语“杂环”表示杂芳族和杂脂环族基团，含有一至四个各自选自O、S和N的杂原子，其中每个杂环基团在其环系中具有4至10个原子，其条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。本文中，无论何时指示杂环中的碳原子数(例如C1-C6杂环)，在该环中必须存在至少一个其他原子(杂原子)。诸如“C1-C6杂环”等名称仅表示环中的碳原子数，不表示环中的原子总数。不言而喻，杂环的环可以在环中具有另外的杂原子。诸如“4-6元杂环”等名称表示在环中所含有的原子的总数(也就是四元、五元或六元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，其余二至四个原子是碳原子或杂原子)。在具有两个或以上杂原子的杂环中，这两个或以上杂原子可以是彼此相同或不同的。杂环可以是可选被取代的。与杂环结合可以在杂原子上或者经由碳原子。非芳族杂环基团包括在它们的环系中仅具有4个原子的基团，但是芳族杂环基团在它们的环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。4-元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(从氮杂环丁烷衍生)。5-元杂环基团的实例是噻唑基。6-元杂环基团的实例是吡啶基，10-元杂环基团的实例是喹啉基。非芳族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代基、硫吗啉代基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团正如从上列基团衍生的，可以是C-连接的或N-连接的，只要有可能。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。进而，从咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(都是N-连接的)或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(都是C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系和被一个或两个氧代基(＝O)取代的环系，例如吡咯烷-2-酮。依赖于结构，杂环基团可以是一价或二价的(即亚杂环基)。含磷环包括但不限于1-氧代-磷杂环戊烷基、1-甲基-1-氧代-磷杂环己烷-4-基、1-苯基-1-氧代-磷杂环己烷-4-基、1-(环丙基甲基)-1-氧代-磷杂环己烷-4-基、4-甲基-4-氧代-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基、4-苯基-4-氧代-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基和4-(环丙基甲基)-4-氧代-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基。
[0131]本文所用的“1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基”表示下列结构：
Figure A200680053828D00431
[0132]本文所用的“1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基”表示下列结构：
Figure A200680053828D00441
[0133]术语“-元环”可以涵盖任意环状结构。术语“-元”表示组成该环的骨架原子数。因而例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃是6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。
[0134]“异氰酰基”表示-NCO基团。
[0135]“异硫氰酰基”表示-NCS基团。
[0136]术语“基团”表示分子的特定节段或官能团。化学基团是公认的被包埋或附加在分子中的化学实体。
[0137]“亚磺酰基”表示-S(＝O)-R。
[0138]“磺酰基”表示-S(＝O)2-R。
[0139]“硫代烷氧基”或“烷硫基”表示-S-烷基。
[0140]本文所用的术语“O-羧基”或“酰氧基”表示式RC(＝O)O-的基团。
[0141]“烷基羰基氧基”表示(烷基)-C(＝O)O-基团。
[0142]本文所用的术语“烷氧基羰基”表示式-C(＝O)OR的基团。
[0143]“羧基”表示-C(O)OH原子团。
[0144]本文所用的术语“乙酰基”表示式-C(＝O)CH3的基团。
[0145]“酰基”表示基团-C(O)R。
[0146]本文所用的术语“三卤代甲磺酰基”表示式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
[0147]本文所用的术语“氰基”表示式-CN的基团。
[0148]“氰基烷基”表示如本文所定义的烷基原子团，被至少一个氰基取代。
[0149]本文所用的术语“烷基氨基磺酰基”表示式-S(＝O)2NH(烷基)的基团。
[0150]本文所用的术语“二烷基氨基磺酰基”表示式-S(＝O)2N(烷基)2的基团。
[0151]本文所用的术语“氨基磺酰基”表示式-S(＝O)2NH2的基团。
[0152]本文所用的术语“N-磺酰氨基”或“磺酰基氨基”表示式RS(＝O)2NH-的基团。
[0153]本文所用的术语“O-氨甲酰基”表示式-OC(＝O)NR2的基团。
[0154]本文所用的术语“烷基氨基羰基氧基”表示-OC(O)NH(烷基)。
[0155]本文所用的术语“二烷基氨基羰基氧基”表示-OC(O)N(烷基)2。
[0156]“氨基羰基氧基”表示-OC(O)NH2。
[0157]本文所用的术语“N-氨甲酰基”表示式ROC(＝O)NH-的基团。
[0158]本文所用的术语“O-硫代氨甲酰基”表示式-OC(＝S)NR2的基团。
[0159]本文所用的术语“N-硫代氨甲酰基”表示式ROC(＝S)NH-的基团。
[0160]本文所用的术语“C-酰氨基”表示式-C(＝O)NR2的基团。
[0161]本文所用的术语“烷基氨基羰基”表示式-C(＝O)NH(烷基)的基团。
[0162]本文所用的术语“二烷基氨基羰基”表示式-C(＝O)N(烷基)2的基团。
[0163]“氨基羰基”表示-CONH2原子团。
[0164]本文所用的术语“N-酰氨基”表示式RC(＝O)NH-的基团。
[0165]“烷基羰基氨基”表示(烷基)C(＝O)NH-。
[0166]本文所用的取代基“R”单独出现且没有数字标识，表示选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和非芳族杂环(通过环碳键合)的取代基。
[0167]术语“可选被取代”或“取代”意味着所称谓的基团可以被一个或以上另外单独和独立选自如下的基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代基、羰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、硝基、全卤代烷基、氟代烷基、甲硅烷基和氨基，包括单-与二-取代的氨基，和它们被保护的衍生物。举例而言，可选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自价键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；每个Rs独立地选自H、(取代或未取代的C1-C4烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、杂芳基或杂烷基。可以生成上述取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且可以在参考文献中找到，例如上述Greeneand Wuts。
[0168]本文所列化合物可以具备一个或以上立体中心，每个中心可以存在R或S构型。本文所列化合物包括所有其非对映异构、对映异构和差向异构形式以及适当的混合物。如果需要的话，借助本领域已知的方法可以得到立体异构体，例如借助手性色谱柱分离立体异构体。
[0169]本文所述的方法和制剂包括本文所述化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型)或药学上可接受的盐以及这些化合物具有相同活性类型的活性代谢产物的使用。在有些情形中，化合物可以存在互变体。所有互变体都包括在本文所列化合物的范围内。另外，本文所述化合物可以存在未溶剂化以及药学上可接受的溶剂的溶剂化形式，例如水、乙醇等。本文所列化合物的溶剂化形式也被视为被本文所公开。
[0170]在说明书全文中，本领域技术人员可以选择基团和取代基，以提供稳定的基团和化合物。
化合物
[0171]抑制酪氨酸激酶活性的化合物能够在恢复或促进健康中扮演角色。在某些实施方式中，本文提供的酪氨酸激酶抑制剂化合物可用于治疗任意多种疾病、疾患或病症。在某些实施方式中，本文提供的化合物是Btk抑制剂化合物。
[0172]本文描述抑制酪氨酸激酶、例如Btk活性的化合物。本文也描述这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢产物和药学上可接受的前体药物。
[0173]提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种这类化合物或者这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢产物或药学上可接受的前体药物。在有些实施方式中，当本文公开的化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子能够借助本领域已知的方法转化为N-氧化物。
[0174]本文提供的化合物是酪氨酸激酶、例如Btk活性的抑制剂。在一种实施方式中，本文提供式(Ia)化合物。式(Ia)如下：
式(Ia)
其中：
J是-O-、-S-或-NR5-；其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
Ya是-NR1aR1b、-OR1c或-SR1d，其中
R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(O)N(R7)2、-(A1)-C(O)NR8aR8b、-SO2R6、-(A1)-SO2R6、-SO2N(R7)2、-(A1)-SO2N(R7)2、-C(O)OR6、-(A1)-C(O)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
其中每个R7独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
A1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R8a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8b是氢或者R8a；
R6是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R33是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R1a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基或-X1a-Y1-X1b-Q1，其中
X1a是价键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y1是价键、-O-、-S(O)n1-(其中n1是0、1或2)、-C(O)-、-NR18-、-NR18C(O)-、-NR18C(O)NR18-、-NR18C(＝NR18)NR18-、-C(O)NR18-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R18)N＝CR27-、-NR18SO2-、-SO2NR18-、-C(R27)(＝NO)-、-C(R27)＝NNR18-、-C(R27)＝NNR18C(O)-、-C(R27)＝NNR18C(O)NR18-、-NR18C(O)O-或-OC(O)NR18-；
其中R18是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；
R27是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基；和
其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y1内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
X1b是价键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Q1是Z，其中Z是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(＝E)(Y10eR60a)(Z10R61)或者可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-；
E是氧或硫；
Y10a和Y10b独立地是单键、-O-、-S-或-NR62a-，其中R62a是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R60a和R60b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是-O-、-S-或-NR62a-；
R60a和R60b独立地是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是单键；
Y10e是-O-、-S-或-NR62a-；
Z10是亚烷基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-或-NR62a-；
R61是氢、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R61是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)；和
R100是从磷原子到X1b的单键，或者R100是卤代基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的苯基、可选被取代的苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR101或-NR102aR102b；
其中R100内的烷基、烯基和炔基无论单独还是作为另一取代基的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R101是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R102a和R102b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R1c和R1d是-X1a-Z，其中X1a和Z是如上所定义的；
R2a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A1)-NR12aR12b、-NR13aC(O)R13b、-(A1)-NR13aC(O)R13b、-C(O)NR14aR14b或-(A1)-C(O)NR12aR12b；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R2a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R12a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R12b是氢或者R12a；
R14a和R14b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；
R13a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；
R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中
X2a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y2是价键、-O-、-S(O)n1-(其中n1是0、1或2)、-C(O)-、-NR45-、-NR45C(O)-、-NR45C(O)NR45-、-NR45C(＝NR45)NR45-、-C(O)NR45-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R45)N＝CR74-、-NR45SO2-、-SO2NR45-、-C(R74)(＝NO)-、-C(R74)＝NNR45-、-C(R74)＝NNR45C(O)-、-C(R74)＝NNR45C(O)NR45-、-NR45C(O)O-或-OC(O)NR45-；
其中R45是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；
R74是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y2内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
X2b是价键；和
Q2是氢、氰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；或者
R2a和R2b一起构成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R3是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(A5)-S(O)0-2R53、-(A5)-N(R54)2、-(A5)-OR55、-(A5)-OC(O)R53、-(A5)-C(O)R53、-(A5)-C(O)OR55、-(A5)-C(O)N(R54)2、-(A5)-NR54C(O)R53、-(A5)-S(O)2N(R54)2、-(A5)-NR54S(O)2R53、-(A5)-OC(O)N(R54)2、-(A5)-NR54C(O)OR55或-(A5)-NR54C(O)N(R54)2；
A5是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R53是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R54是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R55是氢或者R53；和
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基无论单独还是作为R3内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；和
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的代谢产物或药学上可接受的前体药物。
[0175]在一种实施方式中，本文提供式化合物(Ia)，其中R3是氢，J是-NR5-，其中R5是氢或者可选被取代的烷基。在另一种实施方式中，J是-N(甲基)-。
[0176]在另一种实施方式中，Q1是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-。
[0177]在有些实施方式中，R1b是-X1a-Y1-X1b-Q1。在其他实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基或酰基；R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。在其他实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢，R1b是芳基。
[0178]在另一种实施方式中，本文提供式(Ib)化合物。式(Ib)如下：
式(Ib)
其中：
J是-O-、-S-或-NR5-；其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
Ya是-NR1aR1b、-OR1c或-SR1d，其中
R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(O)N(R7)2、-(A1)-C(O)NR8aR8b、-SO2R6、-(A1)-SO2R6、-SO2N(R7)2、-(A1)-SO2N(R7)2、-C(O)OR6、-(A1)-C(O)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
其中每个R7独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
A1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R8a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8b是氢或者R8a；
R6是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R33是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R1a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R1a和R1b与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；
R1c和R1d独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A18)-C(O)NR50aR50b；
A18是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和
R50a和R50b独立地是氢、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和
其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为R1a、R1b、R1c和R1d内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R2a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A1)-NR12aR12b、-NR13aC(O)R13b、-(A1)-NR13aC(O)R13b、-C(O)NR14aR14b或-(A1)-C(O)NR12aR12b；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R2a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R12a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R12b是氢或者R12a；
R14a和R14b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；
R13a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；
R2b是-X2a-Y2-X2b-Q3，其中
X2a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y2是价键、-O-、-S(O)n1-(其中n1是0、1或2)、-C(O)-、-NR45-、-NR45C(O)-、-NR45C(O)NR45-、-NR45C(＝NR45)NR45-、-C(O)NR45-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R45)N＝CR74-、-NR45SO2-、-SO2NR45-、-C(R74)(＝NO)-、-C(R74)＝NNR45-、-C(R74)＝NNR45C(O)-、-C(R74)＝NNR45C(O)NR45-、-NR45C(O)O-或-OC(O)NR45-；
其中R45是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；
R74是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；和
其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y2内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
X2b是价键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Q3是Z，其中Z是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(＝E)(Y10eR60a)(Z10R61)或者可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-；
E是氧或硫；
Y10a和Y10b独立地是单键、-O-、-S-或-NR62a-，其中R62a是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R60a和R60b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是-O-、-S-或-NR62a-；
R60a和R60b独立地是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是单键；
Y10e是-O-、-S-或-NR62a-；
Z10是亚烷基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-或-NR62a-；
R61是氢、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R61是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)；
R100是从磷原子到的单键X1b，或者R100是卤代基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的苯基、可选被取代的苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR101或-NR102aR102b；和
其中R100内的烷基、烯基和炔基无论单独还是作为另一取代基的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R101是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R102a和R102b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R3是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(A5)-S(O)0-2R53、-(A5)-N(R54)2、-(A5)-OR55、-(A5)-OC(O)R53、-(A5)-C(O)R53、-(A5)-C(O)OR55、-(A5)-C(O)N(R54)2、-(A5)-NR54C(O)R53、-(A5)-S(O)2N(R54)2、-(A5)-NR54S(O)2R53、-(A5)-OC(O)N(R54)2、-(A5)-NR54C(O)OR55或-(A5)-NR54C(O)N(R54)2；
A5是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R53是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R54是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R55是氢或者R53；和
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基无论单独还是作为R3内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；和
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的代谢产物或药学上可接受的前体药物。
[0179]在另一种实施方式中，本文提供式化合物(Ib)，其中R3是氢，J是-NR5-，其中R5是氢或者可选被取代的烷基。在另一种实施方式中，J是-N(甲基)-。
[0180]在有些其他实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基或酰基；R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。在另一种实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢或者烷基，R1b是芳基或杂芳基。在有些其他实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢，R1b是芳基。在有些其他实施方式中，Ya是-NH(芳基)。在进一步的实施方式中，Ya是4-氟-2-甲基苯基氨基或2，6-二氯苯基氨基。
[0181]在其他实施方式中，Q3是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-。
[0182]在其他实施方式中，R2a是可选被取代的烷基。在有些其他实施方式中，R2a是甲基；R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中X2a是亚烯基。在其他实施方式中，R2a是甲基；R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中X2a是-CH2CH＝CH-。在有些其他实施方式中，Y2是价键、-C(O)NR45-或-C(O)NH-。在其他实施方式中，X2b是价键，Q2是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-。在有些其他实施方式中，R2a是甲基；R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中X2a是-CH2CH＝CH-，Y2是价键或-C(O)NH-；X2b是价键，Q2是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-。
[0183]在有些实施方式中，R2a位于6-位，R2b位于7-位。
[0184]在有些实施方式中，Y2是价键，Q2是6个环原子的饱和单环基团，其中一个环原子是氮，另一个环成员是-P(＝O)(R100)-，其中该氮是与X2b连接的点。在其他实施方式中，R100是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基。在进一步的实施方式中，Q2是4-甲基-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基；4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基；4-(4-氟苯基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基；4-(环丙基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基；或者4-(环丙基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基。
[0185]在有些其他实施方式中，Y2是-C(O)NH-，Q2是6个环原子的饱和单环烃原子团，其中一个环成员是-P(＝O)(R100)-。在其他实施方式中，R100是烷基或芳基。在其他实施方式中，Y2是-C(O)NH-，Q2是6个环原子的饱和单环烃原子团，其中一个环成员是-P(＝O)(R100)-；R100是烷基或芳基。在其他实施方式中，Q2是1-氧代-1-甲基-1λ5-磷杂环己烷-4-基、1-氧代-1-反式-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-基或1-氧代-1-顺式-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-基。
[0186]在另一种实施方式中，J是-NR5-；其中R5是氢；R2a是可选被取代的烷基；R3是氢；Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢或者烷基，R1b是芳基或杂芳基；R2b是-X2a-Y2-X2b-Q3，其中X2a是亚烯基，Y2是价键或-C(O)NH-，X2b是价键，Q3是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-，E是氧，R100是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基。
[0187]在另一种实施方式中，R2a是可选被取代的烷基；R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中X2a是亚烯基，Y2是价键或-C(O)NR45-，X2b是价键，Q2是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-。
[0188]在另一种实施方式中，本文提供式(Ic)化合物。式(Ic)如下：
Figure A200680053828D00581
式(Ic)
其中：
J是-O-、-S-或-NR5-；其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
Ya是-NR1aR1b、-OR1c或-SR1d，其中
R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(O)N(R7)2、-(A1)-C(O)NR8aR8b、-SO2R6、-(A1)-SO2R6、-SO2N(R7)2、-(A1)-SO2N(R7)2、-C(O)OR6、-(A1)-C(O)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
其中每个R7独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
A1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R8a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8b是氢或者R8a；
R6是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R33是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为内另一基团的一部分R1a都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R1a和R1b与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；
R1c和R1d独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A18)-C(O)NR50aR50b；
A18是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和
R50a和R50b独立地是氢、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和
其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为R1a、R1b、R1c和R1d内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R2a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A1)-NR12aR12b、-NR13aC(O)R13b、-(A1)-NR13aC(O)R13b、-C(O)NR14aR14b或-(A1)-C(O)NR12aR12b；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R2a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R12a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R12b是氢或者R12a；
R14a和R14b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；
R13a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；
R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中
X2a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y2是价键、-O-、-S(O)n1-(其中n1是0、1或2)、-C(O)-、-NR45-、-NR45C(O)-、-NR45C(O)NR45-、-NR45C(＝NR45)NR45-、-C(O)NR45-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R45)N＝CR74-、-NR45SO2-、-SO2NR45-、-C(R74)(＝NO)-、-C(R74)＝NNR45-、-C(R74)＝NNR45C(O)-、-C(R74)＝NNR45C(O)NR45-、-NR45C(O)O-或-OC(O)NR45-；
其中R45是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；
R74是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；和
其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y2内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
X2b是价键；和
Q2是氢、氰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R3是-X3a-Y3-X3b-Q4，其中
X3a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代、
Y3是-C(O)-或-NR51-，其中R51是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y3内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基取代；
X3b是价键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；和
Q4是Z，其中Z是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(＝E)(Y10eR60a)(Z10R61)或者可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-；
E是氧或硫；
Y10a和Y10b独立地是单键、-O-、-S-或-NR62a-，其中R62a是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R60a和R60b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是-O-、-S-或-NR62a-；
R60a和R60b独立地是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是单键；
Y10e是-O-、-S-或-NR62a-；
Z10是亚烷基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-或-NR62a-；
R61是氢、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R61是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)；
R100是从磷原子到X1b的单键，或者R100是卤代基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的苯基、可选被取代的苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR101或-NR102aR102b；
其中R100内的烷基、烯基和炔基无论单独还是作为另一取代基的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R101是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R102a和R102b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的代谢产物或药学上可接受的前体药物。
[0189]在有些实施方式中，本文提供式(Ic)化合物，其中J是-NR5-，其中R5是氢或者可选被取代的烷基。在其他实施方式中，J是-N(甲基)-。
[0190]在另一种实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基或酰基；R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。在其他实施方式中，Ya是-NR1aR1b，其中R1a是氢或者烷基；R1b是芳基或杂芳基。在其他实施方式中，Ya是-NH(芳基)。在有些其他实施方式中，Ya是4-氟-2-甲基苯基氨基或2，6-二氯苯基氨基。
[0191]在另一种实施方式中，Q4是可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-。
[0192]在一种实施方式中，本文提供具有式(II)结构的化合物。式(II)如下：
Figure A200680053828D00631
式(II)
其中：
R250a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基，其中烷基、烯基和炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R250b是-CH(＝NOH)、-C(H)＝N-NHC(O)-Q250或-X250a-Y250-X250b-Q250，其中
X250a是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基或者一个或两个羟基取代；
Y250是价键、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-或-OC(O)-；
X250b是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基或者一个或两个羟基取代；
Q250是芳基或杂芳基，或者Q250是被一个或两个选自如下的基团取代的杂环烷基：芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和-(亚烷基)-R251；
R251是被一个、两个或三个选自如下的基团取代的苯基：卤代基、羟基、烷氧基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；
其中亚烷基、烷基、烯基和炔基无论单独还是作为R250内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R350a是氢、羟基、烷氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基，其中烷基、烯基和炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R350b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，并且其中烷基在芳烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或杂环烷基烷基内；
R300是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或-A100-R301；
A100是亚烷基或亚烯基；和
R301是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或烷基磺酰基氨基；和
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基无论单独还是作为R300内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；和
R400是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基或烷氧基，其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为R400内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；和
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的代谢产物或药学上可接受的前体药物。
[0193]在另一种实施方式中，本文提供式(II)化合物，其中：
Figure A200680053828D00651
式(II)
其中
R250a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基，其中烷基、烯基和炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R250b是-X250a-Y250-X250b-Q250，其中
X250a是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基或者一个或两个羟基取代；
Y250是价键、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-或-OC(O)-；
X250b是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基或者一个或两个羟基取代；
Q250是芳基或杂芳基，或者Q250是被一个或两个选自如下的基团取代的杂环烷基：芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，其中亚烷基、烷基、烯基和炔基无论单独还是作为R250内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R350a是氢、羟基、烷氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基，其中烷基、烯基和炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R350b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，并且其中烷基在芳烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或杂环烷基烷基内；
R300是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或-A100-R301(其中A100是亚烷基或亚烯基，R301是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或烷基磺酰基氨基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基无论单独还是作为R300内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；和
R400是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基或烷氧基，其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为R400内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；和
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的代谢产物或药学上可接受的前体药物。
[0194]在另一种实施方式中，R250a是可选被取代的烷基；R250b是-CH(＝NOH)、-C(H)＝N-NHC(O)-Q250或-X250a-Y250-X250b-Q250，其中X250a是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基或者一个或两个羟基取代；Y250是价键、-S(O)2-或-C(O)O-；X250b是价键；Q250是芳基或杂芳基，或者Q250是杂环烷基，被芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基或-(亚烷基)-R251(其中R251是被卤代基取代的苯基)取代；R350a是氢；R350b是芳基；R300是氢；并且R400是可选被取代的烷基。
[0195]在有些其他实施方式中，R350a是氢，并且R350b是芳基。
[0196]在有些其他实施方式中，R300是氢，并且R250a和R400是可选被取代的烷基。
[0197]在有些其他实施方式中，R250b是R250b是-X250a-Y250-X250b-Q250，其中X250a是-CH2CH＝CH-，Y250是价键，X250b是价键，Q250是被一个或两个选自如下的基团取代的杂环烷基：芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和-(亚烷基)-R251(其中R251是被一个、两个或三个选自如下的基团取代的苯基：卤代基、羟基、烷氧基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基)，其中亚烷基、烷基、烯基和炔基无论单独还是作为内另一基团的一部分R250都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；R250b位于7-位。在其他实施方式中，Q250是被一个或两个选自如下的基团取代的杂环烷基：芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基和-(亚烷基)-R251(其中R251是被一个、两个或三个选自如下的基团取代的苯基：卤代基、羟基、烷氧基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基)。
[0198]在有些其他实施方式中，Q250是哌嗪-1-基，在该哌嗪-1-基环的4-位被一个选自如下的基团取代：芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基和烷基氨基磺酰基。在其他实施方式中，Q250是哌嗪-1-基，在该哌嗪-1-基环的4-位被一个选自如下的基团取代：芳基、酰基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基和烷基氨基磺酰基。
[0199]一方面，本文提供式化合物(III)：
式(III)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是-X250a-Y250-或-Y250-X250a-，其中
X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NR45-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NR45C(＝O)NR45-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR45-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-NR45SO2-、-SO2NH-、-SO2NR45-、-C(R45)＝NO-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、杂芳基、芳基、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NR45C(＝O)O-或-OC(＝O)NR45-；
其中每个R45独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
M是N或CH；
W是
Figure A200680053828D00691
或
Figure A200680053828D00692
E是氧或硫；
R100是卤素、-OH或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基或-NR102aR102b；
R102a和R102b独立地是氢或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基和C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；
R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
n是0、1或2；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0200]就任意和所有实施方式而言，取代基可以选自所列举的小组。例如，在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基。在其他实施方式中，T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基。
[0201]在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00701
取代并且在7位被取代。
[0202]在其他实施方式中，Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；E是O；并且R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0203]在有些实施方式中，R350a是氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方式中，R350a是氢或者C1-C6烷基。在其他实施方式中，R350a是氢。
[0204]在有些其他实施方式中，X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；并且n是1。在其他实施方式中，X250a是取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C2-C6烯基。
[0205]在有些实施方式中，本文提供的化合物具有选自如下的结构：
Figure A200680053828D00703
式(IIIa)；
Figure A200680053828D00704
式(IIIb)；和
Figure A200680053828D00711
式(IIIc)。
[0206]在某些实施方式中，R100是卤素或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0207]在有些实施方式中，R350a是氢；Y250是价键、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-。
[0208]在其他实施方式中，L选自如下：
C1-C4烷基、
Figure A200680053828D00713
和
[0209]在其他实施方式中，L选自如下：
C1-C4烷基、
Figure A200680053828D00715
和
Figure A200680053828D00716
[0210]在一种实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIc)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIa)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIb)的结构。
[0211]在有些实施方式中，L是C1-C4烷基或
Figure A200680053828D00717
；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0212]在其他实施方式中，R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0213]一方面，L选自C1-C4烷基、
Figure A200680053828D00721
和
Figure A200680053828D00722
；R100是选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0214]在有些实施方式中，T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00723
取代并且在6位被
Figure A200680053828D00724
取代。
[0215]在其他实施方式中，Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；E是O；并且R350a是氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。
[0216]在某些实施方式中，X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；并且n是1。
[0217]在有些实施方式中，R100是卤素或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
[0218]在其他实施方式中，R350a是氢；Y250是-C(＝O)-；并且X250a是取代或未取代的C1-C6烷基。
[0219]在某些实施方式中，L是
Figure A200680053828D00731
[0220]在有些实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIb)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIa)的结构。在其他实施方式中，本文提供的化合物具有式(IIIc)的结构。
[0221]在另一种实施方式中，本文提供式化合物(IV)：
Figure A200680053828D00732
式(IV)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基；
Rd是-OH或-NH-C(O)-Re；
Rc是H或者C1-C4烷基、卤素或C1-C4卤代烷基；
Re是取代或未取代的基团，选自C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0222]在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被取代并且在7位被
Figure A200680053828D00742
取代。
[0223]在某些实施方式中，Rc是H；Re是取代或未取代的基团，选自芳基和杂芳基。在其他实施方式中，Re是取代或未取代的基团，选自苯基和含有1或2个N原子的杂芳基。
[0224]在另一种实施方式中，本文提供式(V)化合物：
Figure A200680053828D00743
式(V)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是-X250a-Y250-X250b-或-X250b-Y250-X250a-，其中
X250a是价键、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NR45-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NR45C(＝O)NR45-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR45-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-NR45SO2-、-SO2NH-、-SO2NR45-、-C(R45)＝NO-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、杂芳基、芳基、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NR45C(＝O)O-或-OC(＝O)NR45-；
X250b是价键、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
其中每个R45独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
Re是取代或未取代的基团，选自C1-C6烷基、芳基和杂芳基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0225]在某些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828D00751
取代并且在7位被
Figure A200680053828D00752
取代。
[0226]在其他实施方式中，Y250是价键；并且R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0227]一方面，X250a是价键；X250b是价键。
[0228]另一方面，T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被取代并且在6位被
Figure A200680053828D00762
取代。
[0229]在有些实施方式中，X250a是价键、取代或未取代的C1-C6烷基；Y250是价键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；X250b是价键、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0230]在有些实施方式中，Re是取代或未取代的基团，选自C1-C6烷基、苯基和含有1或2个N原子的杂芳基。
[0231]在有些实施方式中，R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
[0232]在其他实施方式中，Y250是价键、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-或-C(＝O)O-。
[0233]另一方面，本文提供式(VI)化合物：
Figure A200680053828D00763
式(VI)
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6杂烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Rf是取代或未取代的C2-C6炔基；
Rg是H或者选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
[0234]在有些实施方式中，T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被取代并且在7位被
Figure A200680053828D00772
取代。
[0235]在有些实施方式中，L是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C6烯基或者取代或未取代的C2-C6杂烯基；并且R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基。在其他实施方式中，L是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C6烯基或者取代或未取代的C2-C6杂烯基。
[0236]在其他实施方式中，Rg是H或者选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基或C1-C10烷氧基羰基。
[0237]在有些实施方式中，L是取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C2-C6烯基；Rg是H或者可选被取代的C1-C6烷基。
[0238]在有些实施方式中，L选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基、
Figure A200680053828D00781
Figure A200680053828D00782
和
Figure A200680053828D00783
[0239]在其他实施方式中，L选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、
Figure A200680053828D00784
Figure A200680053828D00785
和
Figure A200680053828D00786
[0240]在其他实施方式中，L选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、
Figure A200680053828D00787
和
Figure A200680053828D00788
[0241]如上关于各种变量所述基团的任意组合都涵盖在本文中。不言而喻，本领域普通技术人员能够选择本文提供的化合物上的取代基和取代方式，以提供化学上稳定的和能够借助本领域已知的以及本文所述的技术加以合成。
[0242]式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)和式(VI)化合物的进一步实施方式包括但不限于表1-6所示化合物。
表1
Figure A200680053828D00789
[0243]表1中的化合物被命名为：
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-甲基-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物1)；
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-甲基-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物2)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物3)；
2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物4)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物5)；
2-(2，4-二氯-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物6)；
2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{2-[(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-羰基]乙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物7)；
2-(2，4-二氯-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物8)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物9)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-(4-氟苯基)-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物10)；
2-(3-氟-6-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-(4-甲氧基苯基)-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物11)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(4-氟苯基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物12)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物13)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物14)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-甲基-1λ5-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基]丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物15)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-反式-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基]丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物16)；和
2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-氧代-1-顺式-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-基)-羰基氨基]丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物17)。
表2
Figure A200680053828D00811
Figure A200680053828D00821
[0244]表2中的化合物被命名为：
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物18)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物19)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物20)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物21)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物22)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物23)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物24)；
2-(3-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物25)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物26)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物27)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(2，6-二氯苯基甲基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物28)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物29)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物30)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物31)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物32)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-乙基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物33)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(异丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物34)；
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-(乙基磺酰基)-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物35)；和
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-异丙基羰基哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物36)。
表3
Figure A200680053828D00841
[0245]表3中的化合物被命名为：
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[2-(苯基磺酰基)-乙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物37)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[1-(苯基羰基氧基)-丙-2-烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物38)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[1-(苯基羰基氧基)-2，2-二氟丁炔基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物39)；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[2，2-二氟-1-羟基-2-(N-苯基甲基-[1，2，3]***-4-基)-乙基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物40)；和
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-(1-羟基-3-苯基丙-2-炔-1-基)-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物41)；
表4
Figure A200680053828D00842
[0246]表4中的化合物被命名为：
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)氨基)丙-1-烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物42)；和
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(N-甲基-N-(丙-2-炔基)氨基)丙-1-烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物43)；
表5
Figure A200680053828D00851
[0247]表5中的化合物被命名为：
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛肟(化合物44)；
苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物45)；
4-(N，N-二甲基氨基)-苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物46)；
吡啶-2-甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物47)；
吡啶-3-甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物48)；和
2-甲氧基-苯甲酸[2-(2，6-二氯苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基亚甲基]-酰肼(化合物49)。
表6
Figure A200680053828D00861
[0248]表6中的化合物被命名为：
2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，7-二甲基-6-{2-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-2-氧代乙基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物50)；和
(S)-2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-1，7-二甲基-6-{N-[1-(苯基磺酰基)己-1-烯-3-基]-氨基-2-氧代乙基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物51)。
[0249]在一种实施方式中，本文提供可选被取代的环系，其中一个环成员是结构34的-P(＝E)(R100)-：
Figure A200680053828D00862
其中：
E是氧；
R100是如本文所定义的；和
n是1、2或3。
[0250]在另一种实施方式中，本文提供可选被取代的环系，其中一个环成员是结构9的-P(＝E)(R100)-：
Figure A200680053828D00871
其中
E是氧；
R100是如本文所定义的；和
n是1、2或3。
[0251]在另一种实施方式中，本文提供制备式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)化合物的方法，该方法包括：
[0252](a)使结构34的可选被取代的环系：
Figure A200680053828D00872
(a)与结构I(i)的羧酸(或者其盐或活化酸衍生物)反应：
其中：
J是-O-、-S-或-NR5-；其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都；
Ya是-NR1aR1b、-OR1c或-SR1d，其中
R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(O)N(R7)2、-(A1)-C(O)NR8aR8b、-SO2R6、-(A1)-SO2R6、-SO2N(R7)2、-(A1)-SO2N(R7)2、-C(O)OR6、-(A1)-C(O)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
其中每个R7独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
A1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R8a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8b是氢或者R8a；
R6是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R33是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R1a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R1a和R1b与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；
R1c和R1d独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A18)-C(O)NR50aR50b；
A18是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和
R50a和R50b独立地是氢、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和
其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为R1a、R1b、R1c和R1d内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R2a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A1)-NR12aR12b、-NR13aC(O)R13b、-(A1)-NR13aC(O)R13b、-C(O)NR14aR14b或-(A1)-C(O)NR12aR12b；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R2a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R12a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R12b是氢或者R12a；
R14a和R14b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；
R13a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；
R3是氢、卤代基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-(A5)-S(O)0-2R53、-(A5)-N(R54)2、-(A5)-OR55、-(A5)-OC(O)R53、-(A5)-C(O)R53、-(A5)-C(O)OR55、-(A5)-C(O)N(R54)2、-(A5)-NR54C(O)R53、-(A5)-S(O)2N(R54)2、-(A5)-NR54S(O)2R53、-(A5)-OC(O)N(R54)2、-(A5)-NR54C(O)OR55或-(A5)-NR54C(O)N(R54)2；
A5是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R53是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R54是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R55是氢或者R53；和
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基无论单独还是作为R3内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
得到式I(b)化合物：
Figure A200680053828D00901
或者
(b)与式I(h)中间体或其盐反应：
Figure A200680053828D00902
其中R’是离去基团，例如卤代基；
J是-O-、-S-或-NR5-；其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
Ya是-NR1aR1b、-OR1c或-SR1d，其中
R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(O)N(R7)2、-(A1)-C(O)NR8aR8b、-SO2R6、-(A1)-SO2R6、-SO2N(R7)2、-(A1)-SO2N(R7)2、-C(O)OR6、-(A1)-C(O)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
其中每个R7独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
A1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R8a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8b是氢或者R8a；
R6是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R33是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R1a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R1a和R1b与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；
R1c和R1d独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A18)-C(O)NR50aR50b；
A18是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和
R50a和R50b独立地是氢、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和
其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为R1a、R1b、R1c和R1d内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R150a是R2a，R150b是R2b；
或者R150a是R2b，R150b是R2a；
R2a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A1)-NR12aR12b、-NR13aC(O)R13b、-(A1)-NR13aC(O)R13b、-C(O)NR14aR14b或-(A1)-C(O)NR12aR12b；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R2a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R12a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R12b是氢或者R12a；
R14a和R14b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；
R13a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；
R2b是-X2a-Y2-X2b-Q2，其中
X2a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y2是价键、-O-、-S(O)n1-(其中n1是0、1或2)、-C(O)-、-NR45-、-NR45C(O)-、-NR45C(O)NR45-、-NR45C(＝NR45)NR45-、-C(O)NR45-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R45)N＝CR74-、-NR45SO2-、-SO2NR45-、-C(R74)(＝NO)-、-C(R74)＝NNR45-、-C(R74)＝NNR45C(O)-、-C(R74)＝NNR45C(O)NR45-、-NR45C(O)O-或-OC(O)NR45-；
其中R45是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；
R74是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；和
其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y2内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
X2b是价键；和
Q2是氢、氰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
得到式I(e)化合物：
Figure A200680053828D00931
或者
(b)使式9中间体或者其盐或活化酸衍生物：
Figure A200680053828D00932
其中n是1、2或3，R100是如(a)所定义的，与式I(g)中间体或其盐反应：
Figure A200680053828D00933
其中
J是-O-、-S-或-NR5-；其中R5是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基；其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为J内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
Ya是-NR1aR1b、-OR1c或-SR1d，其中
R1a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、酰基、-C(O)N(R7)2、-(A1)-C(O)NR8aR8b、-SO2R6、-(A1)-SO2R6、-SO2N(R7)2、-(A1)-SO2N(R7)2、-C(O)OR6、-(A1)-C(O)OR33、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
其中每个R7独立地选自氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
A1是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R8a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8b是氢或者R8a；
R6是可选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R33是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为内另一基团的一部分R1a都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R1b是芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R1a和R1b与它们所连接的氮一起构成杂环烷基或杂芳基；
R1c和R1d独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-(A18)-C(O)NR50aR50b；
A18是亚烷基、亚烯基或亚炔基；和
R50a和R50b独立地是氢、可选被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)；和
其中烷基、烯基和亚烷基无论单独还是作为R1a、R1b、R1c和R1d内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R2a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的苯基、氰基、可选被取代的苯基、杂芳基、-NR14aR14b、-(A1)-NR12aR12b、-NR13aC(O)R13b、-(A1)-NR13aC(O)R13b、-C(O)NR14aR14b或-(A1)-C(O)NR12aR12b；和
其中烷基、烯基、炔基和亚烷基无论单独还是作为R2a内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R12a是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；R12b是氢或者R12a；
R14a和R14b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基或烯氧基；
R13a是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R13b是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、氰基烷基、烷氧基、烯氧基或环烷基；
R3是-X3a-Y3-X3b-Q4，其中
X3a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y3是-C(O)-或-NR51-，其中R51是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，其中烷基、烯基和炔基无论单独还是作为Y3内另一基团的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个卤代基取代；
X3b是价键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；和
Q4是Z，其中Z是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、-P(＝E)(Y10eR60a)(Z10R61)或者可选被取代的环系，其中一个环成员是-P(＝E)(R100)-；
E是氧或硫；
Y10a和Y10b独立地是单键、-O-、-S-或-NR62a-，其中R62a是氢、羟基、烷氧基、烯氧基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R60a和R60b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是-O-、-S-或-NR62a-；
R60a和R60b独立地是可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，此时Y10a或Y10b分别是单键；
Y10e是-O-、-S-或-NR62a-；
Z10是亚烷基、亚烯基、亚炔基、-O-、-S-或-NR62a-；
R61是氢、酰基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；或者
R61是-P(＝E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)；
R100是从磷原子到的单键X1b，或者R100是卤代基、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、可选被取代的苯基、可选被取代的苯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR101或-NR102aR102b；和
其中烷基、烯基和炔基R100无论单独还是作为另一取代基的一部分都独立地可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟取代；
R101是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基；
R102a和R102b独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
X2a是价键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中该亚烷基、亚烯基和亚炔基可选地被一个、两个、三个、四个或五个氟或者一个或两个羟基取代；
Y’是-OH、-NHR18或-C(O)NHR22，其中R18和R22独立地是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基、可选被取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基；
得到式I(f)化合物：
Figure A200680053828D00971
其中Y”是-O-、NR18-或NR22-；
并且
(a)可选地分离化合物的个别异构体；
(b)可选地生成上述步骤(a)或(b)产物的酸加成盐；
(c)可选地生成上述步骤(a)或(b)产物的游离碱；
(d)可选地修饰任意的J、Ya和上述步骤(a)、(b)、(c)、(d)或(e)产物中的基团。
化合物的制备
[0253]本文提供的化合物抑制酪氨酸激酶、例如布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的活性，可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术或者使用本领域已知的方法结合本文所述方法加以合成。作为进一步的指导，也可以利用下列合成方法。
[0254]可以按照线性顺序采用反应，以提供本文所述的化合物，或者它们可以用于合成片段，随后借助本文所述和/或本领域已知的方法连接起来。
保护基团的使用
[0255]术语“保护基团”表示封闭一些或所有反应性基团和防止这类基团参与化学反应直至保护基团被除去的化学基团。优选的是每种保护基团可被不同的方式除去。在完全不相干的反应条件下裂解的保护基团满足有差别除去的要求。保护基团可以被酸、碱和氢解作用除去。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，可以用于在被可被氢解作用除去的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基的存在下保护羧基和羟基的反应性基团。羧酸和羟基的反应性基团可以在被酸不稳定的基团、例如叔丁基氨基甲酸酯或者酸碱稳定的但是可水解除去的氨基甲酸酯所封闭的胺的存在下用碱不稳定的基团加以封闭，非限制性地例如甲基、乙基和乙酰基。
[0256]羧酸和羟基的反应性基团也可以用可水解除去的保护基团加以封闭，例如苄基，而能够与酸形成氢键的胺基团可以用碱不稳定的基团加以封闭，例如Fmoc。羧酸反应性基团可以通过转化为单酯衍生物加以保护，例如本文所述，或者它们可以用可氧化除去的保护基团加以封闭，例如2，4-二甲氧基苄基，而共存的氨基可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯加以封闭。在一种实施方式中，既含有羧酸反应性基团也含有羟基反应性基团的化合物可以封闭一种反应性基团，而不封闭另一种反应性基团。
[0257]烯丙基封闭基团在酸-与碱-保护基团的存在下也是可用的，因为前者是稳定的，能够随后被金属或pi-酸催化剂除去。例如，烯丙基-封闭的羧酸能够在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基团的存在下用Pd0-催化的反应去保护。保护基团的另一种形式是树脂，化合物或中间体可以连接其上。只要残基连接于树脂，该官能团被封闭，不能反应。一旦从树脂上释放，该官能团可用于反应。
[0258]典型的封闭/保护基团可以选自：
Figure A200680053828D00991
烯丙基         Bn          Cbz             alloc         Me
Figure A200680053828D00992
Et             叔-丁基        TBDMS               Teoc
Figure A200680053828D00993
Boc               PMB          三苯甲基     乙酰基    Fmoc。
[0259]其他保护基团参见Greene and Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，全文结合在此作为参考。
化合物的合成
[0260]在某些实施方式中，本文提供制备和使用本文所述酪氨酸激酶抑制剂化合物的方法。在某些实施方式中，本文所述化合物能够利用下列合成流程合成。化合物可以利用类似于下述那些的方法合成，使用适当的替代原料。
[0261]本文描述抑制酪氨酸激酶、例如Btk活性的化合物和它们的制备方法。本文也描述这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢产物和药学上可接受的前体药物。提供药物组合物，包括至少一种这类化合物或者这类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢产物或药学上可接受的前体药物。
[0262]用于合成本文所述化合物的原料可以是合成的或者能够从商业来源获得，例如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin)、Bachem(Torrance，California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述化合物和其他具有不同取代基的相关化合物能够利用本领域技术人员已知的技术和原料合成，例如参见March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey andSundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)；Green and Wuts，
Figure A200680053828D0100091536QIETU
 3rd Ed.，(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 andSupplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)；Larock’s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)(均全文结合在此作为参考)。本文所述化合物的其他合成方法可以参见国际专利公报No.WO 01/25238，美国专利No.6,506,769，美国专利No.6,770,639；Snow et al.Tetrahedron Letters，43(2002)7553-7556；Goldberg et al.J.Med.Chem.2003，46，1337-1349；Snow et al.J.Med.Chem.2002，45，3394-3405；J.Heterocyclic Chem.，1970，7，615。本文公开的化合物的一般制备方法可以来源于本领域已知的反应，这些反应可以利用适当的试剂和条件加以修饰，正如技术人员将认识到的，以便在本文提供的结构式中引入各种基团。作为指导，可以采用下列合成方法。
[0263]如果需要的话，可以利用常规技术分离和纯化反应产物，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以利用常规方式鉴别这类产物，包括获得物理性质和光谱数据。
[0264]利用本文所述合成方法可以制备本文所述化合物的单一异构体或异构体混合物。
流程I
[0265]其中一个环成员是膦或氧化膦的环系可以参照流程I所述工艺制备。将卤代二烷氧基氧化膦、例如氯二乙氧基氧化膦(结构1)用烷基金属盐、例如格丽雅试剂处理，得到结构2化合物。将结构2的氧化膦用溴三甲基硅烷继之以草酰氯处理，得到结构3的卤代氧化膦。结构3化合物也是可商购的。
[0266]结构3化合物也可以如下制备，使P(ORa)2(ORb)，其中Ra是甲基或乙基，Rb是氢、甲基或乙基，例如三甲基亚磷酸酯或二乙基亚磷酸酯，与R100X反应，其中X是卤素，R100是可选被取代的芳基或杂芳基，该反应如下进行，在金属催化剂的存在下，例如钯催化剂，例如四(三苯膦)钯，在碱的存在下，例如三乙胺。
[0267]然后将结构3化合物用乙烯基金属盐处理，例如乙烯基溴化镁，得到结构4化合物。将结构4的二乙烯基氧化膦用伯胺处理，例如苄基胺或对-甲氧基苄基胺，得到结构5的环状胺。除去氮上的保护基团，例如借助催化氢化作用，得到结构6的环状胺。
流程II
[0268]流程II描绘环状氧化膦的合成，例如结构9。使结构4的二乙烯基氧化膦与丙二酸酯反应，例如二苄基丙二酸酯，在碱的存在下，例如碳酸钾，得到结构7的杂环烷基。结构7化合物然后在还原条件下去保护，例如用氢处理，在催化剂的存在下，例如披钯碳，在适合的溶剂中，例如乙醇，得到结构8的二羧酸。结构8的二羧酸的去羧基化作用得到结构9的羧酸。在一种实施方式中，8是在微波条件下去羧基化的，例如在超过约200℃的温度。在另一种实施方式中，8是在酸性条件下去羧基化的，例如在1N HCl的存在下加热8的溶液。其他使β酮基酸去羧基化的方法也是本领域已知的。
流程III
Figure A200680053828D01021
[0269]如流程III所示，结构21的烯丙基乙酸酯的合成开始于与2，6-二氯-3-硝基苄腈(10)进行选择性SNAr反应。10与胺反应，例如氨或烷基胺，例如甲基胺，得到结构12。随后结构12与烷基乙酰乙酸酯衍生物的SNAr反应得到结构14，它含有生成异喹啉核必需数量的原子。结构14的硝基芳族化合物的硝基还原之后，在***(HgO)的存在下，在回流的THF中，使结构15的二胺与异硫氰酸酯反应，例如芳基异硫氰酸酯，生成苯并咪唑。作为替代选择，将结构15的二胺用异硫氰酸酯处理，将中间体硫脲用活化剂处理，例如。
[0270]然后将结构17的苯并咪唑用酸处理得到结构18的多环，生成异喹啉酮基团。结构18的多环的生成牵涉腈的水解，继之以与酮缩合。依赖于所用反应条件，异喹啉酮的生成可以牵涉或不牵涉酯基团的去羧基化。例如，在温和的酸性反应条件下，例如在室温下将结构17的苯并咪唑用硫酸处理，得到18，其中R2a是-C(O)OEt。在其他实施方式中，在100℃下将结构17的苯并咪唑用硫酸、水和乙酸处理，得到18，这在一个步骤中牵涉腈的水解、与酮缩合和酯基团的去羧基化。
[0271]在醚溶剂中，例如二氧杂环己烷，将结构18用二氧化硒处理，导致C-7甲基的选择性氧化，得到结构19的醛。然后将结构19的醛用乙烯基金属盐处理，例如乙烯基溴化镁，得到20。将20用活化羧酸处理，例如乙酸酐，得到结构21的烯丙基乙酸酯。
流程4
Figure A200680053828D01031
[0272]流程IV描绘苯并噻唑的合成。2-氯-5-硝基苄腈(22)与烷基乙酰乙酸酯衍生物的SNAr反应得到结构23。将结构23用酸处理，生成结构24的异喹啉酮。结构24的硝基的还原之后，将结构25的胺用异硫氰酸酯处理，得到硫脲中间体(26)。结构26的硫脲中间体在环化条件下反应，例如在溴的存在下，在适合的溶剂中，例如氯仿，得到苯并噻唑。然后如本文所述或本领域已知进行苯并噻唑的进一步官能化和处理。
流程V
Figure A200680053828D01041
[0273]流程V显示利用Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应衍生结构19的醛。将结构19的醛用三甲基膦酰乙酸酯处理，在碱的存在下，例如氢氧化锂，得到结构28的α，β-不饱和酯。结构28的水解之后，与胺反应，在偶联剂的存在下，例如苯并***-1-基氧基三吡咯烷子基-六氟磷酸盐O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，得到结构29的酰胺。
流程VI
Figure A200680053828D01051
[0274]流程VI显示烯丙基胺的合成，通过结构21的烯丙基乙酸酯与胺亲核试剂的烯丙基换位作用。在有些实施方式中，将结构21的烯丙基乙酸酯用亲核试剂处理，例如胺，在金属催化剂的存在下，例如钯催化剂，得到结构30的烯丙基胺。适合的钯催化剂包括但不限于三(二苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、二氯化钯、双(乙腈)二氯钯和四(三苯膦)钯。适合于钯催化剂的配体包括但不限于三苯膦。
[0275]在其他实施方式中，将结构21的烯丙基乙酸酯用叠氮化物处理，例如叠氮化钠，在金属催化剂的存在下，例如钯催化剂，继之以斯托丁格(Staudinger)反应，得到结构31的烯丙基胺。结构31的烯丙基胺可以与多种羧酸偶联，得到酰胺。使用结构31的烯丙基胺也能够制备磺酰胺和脲化合物。
[0276]在有些实施方式中，烯丙基的烯部分可以被氢化，得到类似的烷基化合物。
流程VII
Figure A200680053828D01052
[0277]如流程VII所示，使结构32的中间体与结构34的胺反应，可以制备结构33的酰胺。该反应可以在惰性有机溶剂中进行，例如亚甲基氯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、醚溶剂，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷等。该反应通常在适合的偶联剂的存在下进行，例如苯并***-1-基氧基三吡咯烷子基-六氟磷酸盐
Figure A200680053828D01061
、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)，在碱的存在下(通常3当量)，例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等，可选地在1-羟基-苯并***(HOBT)的存在下。
流程VIII
[0278]如流程VIII所示，可以将结构15的二胺用溴处理，在适合的溶剂中，例如氯仿，在环境温度下，得到结构35的溴二胺。如上所述，结构35的二胺然后转化为结构36的苯并咪唑。交叉偶联化学可以用于引入多种基团代替溴。在一种实施方式中，采用Stille反应条件，它牵涉结构36的溴苯并咪唑与烷基三丁基锡化合物的反应，在钯催化剂的存在下，例如(PPh3)2PdCl2。在Stille反应中通常使用溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。作为替代选择，可以采用Sonagashira反应条件，它牵涉结构36的溴苯并咪唑与末端炔烃的反应，在钯催化剂的存在下，例如(PPh3)2PdCl2，和CuI，和适合的碱，例如三乙胺，在溶剂中，例如THF。其他牵涉芳基卤化物的交叉偶联反应也是本领域已知的，牵涉但不限于Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应、Buchwald-Hartwig交叉偶联反应、Kumada反应和Hiyama交叉偶联反应。
[0279]作为替代选择，将结构36的溴苯并咪唑用酸处理，生成异喹啉酮核。将结构38用胺处理，在一氧化碳(CO)气氛下，在钯催化剂的存在下，例如Pd(PPh3)4、PdCl2(Ph3P)2或Pd(OAc)2，在三苯膦和碱的存在下，例如三丁基胺或N，N-二异丙基乙基胺，可选地在适合的助溶剂的存在下，例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷，得到结构39化合物。
流程IX
Figure A200680053828D01071
[0280]流程IX显示结构40的酰胺的合成策略。使结构9的羧酸与结构31的胺反应，可以制备结构40的酰胺。反应如下进行，在偶联剂的存在下，例如苯并***-1-基氧基三吡咯烷子基-六氟磷酸盐
Figure A200680053828D01072
、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)，在碱的存在下(通常3当量)，例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等，可选地在1-羟基-苯并***(HOBT)的存在下。作为替代选择，将结构9的羧酸首先用亚硫酰氯或草酰氯处理转化为酰氯，然后与结构31的胺偶联。
[0281]利用本文所述以及本领域已知的合成方法，以良好的收率和纯度得到本文公开的酪氨酸激酶抑制剂。借助本领域已知的常规方式纯化按照本文公开的方法制备的化合物，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏和其组合。
[0282]如上关于各种变量所述基团的任意组合都涵盖在本文中。不言而喻，本领域普通技术人员能够选择本文提供的化合物上的取代基和取代方式，以提供化学上稳定的和能够借助本领域已知的以及本文所述的技术加以合成。
药物组合物/制剂
[0283]本文公开的化合物具有选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)和式(VI)的结构。不言而喻，在提到本文所述的化合物时，这意味着包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)和式(VI)化合物，另有指示除外。
[0284]可以使用一种或多种生理学上可接受的载体配制药物组合物，载体包括赋形剂和助剂，它们有利于活性化合物加工成能够药用的制备物。恰当的制剂依赖于所选择的给药的途径。只要适合和本领域理解，可以使用任意熟知的技术、载体和赋形剂。本文所述药物组合物的总结可以参见例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，Nineteenth Ed(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.andLachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，全文结合在此作为参考。
[0285]本文提供药物组合物，包括本文所述化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。另外，本文所述化合物可以作为药物组合物给药，其中本文所述化合物与其他活性成分混合，正如在联合疗法中。在有些实施方式中，药物组合物可以包括其他医用或药用成分、载体、助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，药物组合物也可以含有其他治疗上有价值的物质。
[0286]在某些实施方式中，组合物也可以包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸类，例如但不限于乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱类，例如但不限于氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；缓冲液，例如但不限于柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液的含量是维持组合物的pH在可接受的范围内所需要的。
[0287]在其他实施方式中，组合物也可以包括一种或多种盐，含量是使组合物的等渗摩尔重量浓度达到可接受的范围所需要的。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0288]本文所用的术语“药物组合”表示混合或联合一种以上活性成分所得产物，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分、例如本文所述化合物和辅助成分都以单一实体或剂量的形式同时对患者给药。术语“非固定组合”意味着活性成分、例如本文所述化合物和辅助成分作为独立的实体同时、并行或先后对患者给药，没有特定的间隔时间限制，其中这类给药提供两种化合物在患者体内的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或以上活性成分的给药。
[0289]本文所用的药物组合物表示本文所述化合物与其他化学组分的混合物，例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物有利于化合物对生物体给药。在实施本文提供的治疗或使用方法时，对患有所要治疗的疾病、疾患或病症的哺乳动物给予含有治疗有效量的本文所述化合物的药物组合物。优选地，该哺乳动物是人。治疗有效量可以依赖于疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康、所用化合物的效力和其他因素而大不相同。化合物可以单独使用或者与一种或多种治疗剂联合作为混合物的组分。
[0290]本文所述的药物制剂可以借助多种给药途径对受治疗者给药，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、半乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、即时释放制剂、控制释放制剂、快速融化制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂和混合型即时与控制释放制剂。
[0291]包括本文所述化合物的药物组合物可以按照常规方式制造，仅举例而言，借助常规的混合、溶解、造粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制方法。
[0292]药物组合物将包括至少一种本文所述化合物作为活性成分，为游离酸或游离碱形式或者药学上可接受的盐形式。另外，本文所述的方法和药物组合物包括这些化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型)以及活性代谢产物的使用，它们具有相同类型的活性。在有些情形中，化合物可以作为互变体存在。所有互变体都包括在本文所列化合物的范围内。另外，本文所述化合物可以存在未溶剂化以及药学上可接受的溶剂的溶剂化形式，例如水、乙醇等。本文所列化合物的溶剂化形式也被视为本文的公开。
某些药学术语
[0293]本文所用的术语“治疗”包括缓和、减轻或改善疾病或病症症状，预防额外的症状，改善或预防症状的基础性代谢原因，抑制该疾病或病症，例如阻止该疾病或病症的进展，缓解该疾病或病症，导致该疾病或病症的消退，缓解由该疾病或病症导致的病症，或者预防性和/或治疗性终止该疾病或病症的症状。
[0294]本文关于制剂、组合物或成分所用的术语“可接受的”表示对接受治疗的受治疗者的一般健康没有持续有害的效应。
[0295]本文所用的术语“选择性抑制剂化合物”表示选择性抑制一种或多种靶蛋白的特定功能/活性的化合物。
[0296]本文所用的术语“选择性抑制”表示选择性抑制剂化合物抑制靶蛋白功能/活性(例如激酶的磷酸转移酶活性)的能力，效力大于非靶蛋白的活性。在某些实施方式中，选择性抑制表示选择性抑制剂抑制靶蛋白活性的IC50比非靶蛋白活性低至少10、50、100、250、500、1000或以上倍。
[0297]本文所用的特定疾病、疾患或病症的症状因特定化合物或药物组合物的给药而改善表示任意的严重性的减轻、发作的延迟、进展的延缓或者持续时间的缩短，无论永久还是暂时的、持续还是瞬时的，这能够归因于化合物或组合物的给药或者与之有关。
[0298]本文所用的术语“调控”表示直接或间接作用于靶，以便改变靶的活性，仅举例而言，包括增强靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或者延长靶的活性。
[0299]本文所用的术语“调控剂”表示改变分子活性的化合物。例如，调控剂能够导致分子的某种活性大小上的增加或降低，与没有调控剂存在下的活性大小比较而言。在某些实施方式中，调控剂是抑制剂，它降低分子的一种或多种活性的大小。在某些实施方式中，抑制剂竞争性防止分子的一种或多种活性。在某些实施方式中，调控剂是活化剂，它增加分子的至少一种活性的大小。在某些实施方式中，调控剂的存在导致在没有调控剂的存在下不曾出现的活性。
[0300]本文所用的术语“选择性调控剂”表示选择性调控靶活性的化合物。
[0301]本文所用的IC50表示特定供试化合物在测量最大响应的测定法中实现这类响应的50％抑制的量、浓度或剂量，例如酪氨酸激酶活性、例如Btk活性的抑制。
[0302]本文所用的EC50表示特定供试化合物在特定响应的50％最大表达下引发剂量-依赖性响应的剂量、浓度或量，该特定响应是由该特定供试化合物诱导、激发或强化的。
[0303]本文所用的术语“载体”表示相对无毒的化学化合物或试剂，它们有利于化合物结合进入细胞或组织。
[0304]本文所用的术语“共同给药”等表示涵盖所选择的治疗剂对单一患者的给药，并且打算包括其中各种治疗剂借助相同或不同给药途径或者在相同或不同时间给药的治疗制度。
[0305]本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”表示所给药的成分或化合物足以在一定程度上缓解被治疗的疾病或病症的一种或多种症状的量。结果可以是疾病的迹象、症状或原因的减少和/或缓和，或者生物***的任意其他所需的变化。例如，治疗用途的“有效量”是包括本文公开的化合物的组合物提供临床上显著的疾病症状降低所需的量，没有过度的不良副作用。在任意个案中适当的“有效量”可以利用诸如剂量逐步提高研究等技术加以确定。术语“治疗有效量”例如包括预防上的有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现所需药理学效应或治疗改进的量，没有过度的不良副作用。不言而喻，“有效量”或“治疗有效量”可以因受治疗者而异，原因在于所给药的化合物的代谢差异、受治疗者的年龄、体重、一般条件、所治疗的病症、所治疗病症的严重性和主治医师的判断。
[0306]本文所用的术语“增强”表示在效力或持续时间上增加或延长所需效应。因而，关于增强治疗剂的效应，术语“增强”表示在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对***的效应的能力。本文所用的“增强-有效量”表示足以增强另一种治疗剂在所需***中的效应的量。
[0307]术语“药盒”和“制品”作为同义词使用。
[0308]本文公开的化合物的“代谢产物”是该化合物在被代谢时生成的衍生物。术语“活性代谢产物”表示化合物在被代谢时生成的生物活性衍生物。本文所用的术语“代谢”表示特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应，例如氧化反应)。因而，酶可以使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛基转移酶催化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。关于代谢的进一步信息可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢产物可以如下鉴定，将化合物对宿主给药，分析来自该宿主的样品，或者体外温育化合物与肝细胞，分析所得化合物。两种方法都是本领域熟知的。在有些实施方式中，化合物被代谢为药理学上的活性代谢产物。
[0309]“前体药物”表示体内转化为母体药物的成分。前体药物经常是有用的，因为在有些情形中，它们可能比母体药物更容易给药。它们可以例如是口服给药可生物利用的，而母体药物则不然。前体药物也可以比母体药物提高了在药物组合物中的溶解度。前体药物的非限制性实例将是本文所述的化合物，它作为酯(“前体药物”)被给药，有利于跨越细胞膜传输，在那里水溶性对迁移是有害的，但是然后一旦在细胞内部则被代谢性水解为羧酸，即活性实体，在那里水溶性是有益的。前体药物的进一步实例可能是键合于酸基团的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢后露出活性基团。在某些实施方式中，一旦体内给药，前体药物即被化学转化为生物学、药学或治疗学上更多活性的化合物形式。在某些实施方式中，前体药物经过一个或以上步骤或过程被酶代谢为生物学、药学或治疗学上的活性化合物形式。为了生成前体药物，如此修饰药学活性化合物，以便一旦体内给药将再生出活性化合物。前体药物可以被设计成改变药物的代谢稳定性或转运特征，屏蔽副作用或毒性，改进药物的味道或者改变药物的其他特征或性质。凭借体内药效学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员一旦知晓药学活性化合物，即能够设计化合物的前体药物(例如参见Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，pages 388-392；Silverman(1992)，TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，San Diego，pages 352-401)。
[0310]本文所用的“药学上可接受的”表示这样一种材料，例如载体或稀释剂，它不会取消化合物的生物学活性或性质，并且是相对无毒的，也就是说该材料可以对个体给药，不会导致不需要的生物学效应或者以有害的方式作用于含有它的组合物的任意组分。
[0311]术语“药学上可接受的盐”表示这样一种化合物的制剂，它不会对所给药的生物体导致显著的刺激性，不会取消化合物的生物学活性和性质。药学上可接受的盐可以如下得到，使本文所述的化合物与酸反应，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
[0312]药学上可接受的盐也可以如下得到，使本文所述的化合物与碱反应，生成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，有机碱的盐，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺，和氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等，或者本领域已知的其他方法。
[0313]“消泡剂”在加工期间减少发泡，这能导致水性分散体的凝结、最终膜的气泡或者一般不利于加工。示范性消泡剂包括硅乳剂或脱水山梨醇倍半油酸酯(sesquoleate)。
[0314]“抗氧化剂”例如包括丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方式中，抗氧化剂增强所需要的化学稳定性。
[0315]在某些实施方式中，本文提供的组合物也可以包括一种或多种防腐剂，以抑制微生物的活性。适合的防腐剂包括含汞物质，例如碱式硝酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，例如苯扎氯铵、鲸蜡基三甲基溴化铵和鲸蜡基氯化吡啶鎓。
[0316]本文所述的制剂可以受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和其他通用的稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖和其他类肝素，(m)二价阳离子，例如镁和锌，或者(n)它们的组合。
[0317]“粘合剂”赋予粘合性质，例如包括藻酸及其盐；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
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)、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如
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)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸铝镁；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶；糊精；糖，例如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)和乳糖；天然或合成的树胶，例如***胶、黄蓍胶、印度胶、isapol husks的粘浆、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure A200680053828D01157
CL、
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CL、
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XL-10)、落叶松阿半乳聚糖、
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聚乙二醇、蜡类、藻酸钠等。
[0318]“生物利用度”表示本文公开的化合物递送进入所研究的动物或人的全身循环的重量百分比。药物在静脉内给药时的总暴露量(AUC(0-∞))被定义为100％生物可利用的(F％)。“口服生物利用度”表示药物组合物被口服与静脉内注射相比，本文公开的化合物被吸收进入全身循环的程度。
[0319]“血浆浓度”表示本文提供的化合物在受治疗者血液的血浆组分中的浓度。不言而喻，本文提供的化合物的血浆浓度可以在受治疗者之间有显著差异，原因在于代谢和/或可能的与其他治疗剂的相互作用上的差异性。按照本文公开的一种实施方式，本文提供的化合物的血浆浓度可以因受治疗者而异。同样，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或者血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))等数值可以因受治疗者而异。由于这种差异性，组成本文提供的化合物的“治疗有效量”所必需的量可以因受治疗者而异。
[0320]“载体材料”包括任意常用在药物中的赋形剂，应当在与本文公开的化合物相容和所需剂型的释放性质的基础上加以选择。示范性载体材料例如包括粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。“药学上相容的载体材料”可以包括但不限于***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素与纤维素缀合物、糖类、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、二甘油酯、预胶化淀粉等。例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Ed(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，SeventhEd.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
[0321]“分散剂”和/或“粘度调控剂”包括控制药物通过液体介质的扩散和同质性或者造粒方法或掺合方法的材料。在有些实施方式中，这些试剂也有利于包衣或侵蚀基质的有效性。示范性扩散促进剂/分散剂例如包括亲水性聚合物、电解质、
Figure A200680053828D01161
60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名
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)和碳水化合物类分散剂，例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆类(例如Pluronics
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和
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，它们是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；泊洛沙胺类(例如Tetronic
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，也称为Poloxamine
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，它是从氧化丙烯和氧化乙烯先后向乙二胺加成衍生的四官能嵌段共聚物(BASFCorporation，Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇能够具有约300至约6000或者约3350至约4000或者约7000至约5400的分子量；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠；树胶类，例如黄蓍胶、***胶、瓜尔胶、黄原胶类，包括黄原胶；糖类；纤维素类，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆类、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖和它们的组合。增塑剂、例如纤维素或三乙基纤维素，也可以用作分散剂。特别可用在脂质体分散体和半乳化分散体中的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、天然卵磷脂酰胆碱、天然卵磷脂酰甘油、胆固醇和异丙基肉豆蔻酸酯。
[0322]一种或多种侵蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可以用在这些组合物中。
[0323]术语“稀释剂”表示在递送之前稀释有关化合物的化学化合物。稀释剂也能够用于使化合物稳定，因为它们能够提供更稳定的环境。本领域采用溶解在缓冲溶液中的盐作为稀释剂(它也能够提供pH控制或维持)，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方式中，稀释剂增加组合物的体积，有利于压缩或者产生足够胶囊填充体积的均匀掺合物。这类化合物例如包括乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素，例如
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；磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉、可压缩的糖，例如
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(Amstar)；甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐、蔗糖类稀释剂、甜食用糖；硫酸氢钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；水解谷类固体、直链淀粉；粉碎纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
[0324]术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时的溶解和分散。“崩解试剂或崩解剂”有利于物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，例如National 1551或
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，或者淀粉羟乙酸钠，例如或
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；纤维素，例如木制品，甲基结晶纤维素，例如
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PH101、PH102、PH105、P100、
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Ming
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和
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甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠
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、交联羧甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，例如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物，例如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐，例如藻酸或藻酸的盐，例如藻酸钠；粘土，例如
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HV(硅酸铝镁)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶；淀粉羟乙酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(例如阳离子交换树脂)、柑橘果浆、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
[0325]“药物吸收”或“吸收”通常表示药物从药物的给药部位跨越屏障进入血管或作用部位的运动过程，例如药物从胃肠道运动进入门静脉或淋巴***。
[0326]“肠溶衣”是在胃中保持基本上完整但是在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。一般而言，肠溶衣包含聚合材料，它防止在胃的低pH环境中释放，但是在高pH下离子化，通常6至7的pH，从而在小肠或结肠中充分溶解释放活性成分。
[0327]“侵蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠液中侵蚀的材料。侵蚀促进剂是本领域普通技术人员公知的。示范性侵蚀促进剂例如包括亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸。
[0328]“填充剂”包括这样的化合物，例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0329]可用在本文所述制剂中的“矫味剂”和/或“甜味剂”例如包括***糖浆、乙酰舒泛K、阿力甜、茴香、苹果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亚乳油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳油、巧克力、肉桂、泡沫胶、柑橘、柑橘潘趣酒、柑橘乳油、棉花糖、可可、可乐果、冷樱桃、冷柑橘、环己氨基磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、水果潘趣酒、姜、甘草次酸盐、甘草糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽、柠檬、酸橙、柠檬乳油、甘草酸单铵
Figure A200680053828D01191
麦芽糖醇、甘露糖醇、枫、蜀葵、薄荷醇、薄荷乳油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、欧薄荷、欧薄荷乳油、
Figure A200680053828D01192
粉末、覆盆子、草根啤酒(root beer)、朗姆酒、糖精、黄樟脑、山梨糖醇、留兰香、留兰香乳油、草莓、草莓乳油、卡哈以苷、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、甘露糖醇、talin、sylitol、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士乳油、塔格糖、柑橘、祝马丁、tutti fruitti、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或者这些矫味成分的任意组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙-乳油、香草-薄荷和其混合物。
[0330]“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料粘连或摩擦的化合物。示范性润滑剂例如包括硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、一种烃，例如矿物油，或者氢化植物油，例如氢化大豆油
Figure A200680053828D01193
，高级脂肪酸和它们的碱金属与碱土金属盐，例如铝、钙、镁、锌，硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡类、
Figure A200680053828D01194
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸，聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，例如CarbowaxTM，油酸钠、苯甲酸钠、甘油山萮酸酯、聚乙二醇、月桂基硫酸钠镁或钠、胶体二氧化硅，例如SyloidTM、
Figure A200680053828D01195
，淀粉，例如玉米淀粉，硅酮油、表面活性剂等。
[0331]“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述在给药后吸收进入血流的血清或血浆浓度，通常以mg、μg或ng治疗剂每ml、dl或l血清计。本文所用的可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml计。
[0332]“增塑剂”是用于软化微囊包封材料或膜衣的化合物，使它们不易碎裂。适合的增塑剂例如包括聚乙二醇，例如PEG 300、PEG400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。在有些实施方式中，增塑剂也能够充当分散剂或湿润剂。
[0333]“增溶剂”包括这样的化合物，例如三醋精、三乙基柠檬酸酯、乙基油酸酯、乙基辛酸酯、月桂基硫酸钠、琥珀辛酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单***(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨酸酯等。
[0334]“稳定剂”包括这样的化合物，例如任意抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
[0335]“悬浮剂”包括这样的化合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)；聚乙二醇，例如聚乙二醇能够具有约300至约6000或者约3350至约4000或者约7000至约5400的分子量；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素乙酸硬脂酸盐、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠；树胶类，例如黄蓍胶、***胶、瓜尔胶、黄原胶类，包括黄原胶；糖类；纤维素类，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
[0336]“表面活性剂”包括这样的化合物，例如月桂基硫酸钠、琥珀辛酯钠、Tween60或80、三醋精、维生素E TPGS、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、甘油单硬脂酸酯、氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物，例如
Figure A200680053828D01211
(BASF)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。在有些实施方式中，可以包括表面活性剂以增强物理稳定性或者出于其他目的。
[0337]“粘度增强剂”例如包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、***胶、壳聚糖和它们的组合。
[0338]“湿润剂”包括这样的化合物，例如油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、琥珀辛酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、琥珀辛酯钠、三醋精、Tween 80、维生素E TPGS、铵盐等。
剂型
[0339]本文所述组合物能够被配制成经由任意常规方式对受治疗者给药，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌内)、口腔、鼻内、直肠或透皮给药途径。本文所用的术语“受治疗者”用于表示动物，优选哺乳动物，包括人或非人动物。术语患者和受治疗者可以互换使用。
[0340]而且，包括本文提供的化合物的本文所述药物组合物能够被配制成任意适合的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬液等，供所治疗的患者口服摄入；固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂和混合即时释放与控制释放制剂。
[0341]口用药物制备物可以如下得到，混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物，可选地研磨所得混合物，如果需要的话在加入适合的助剂后加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂芯。适合的赋形剂例如包括填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或者其他，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。
[0342]锭剂芯带有适合的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，其中可以可选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或锭剂包衣加入染料或色素，用于鉴别或者为了区分活性化合物剂量的不同组合。
[0343]口服给药用药物制备物包括由明胶制成的推入-配合式胶囊剂，以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊剂，所述增塑剂例如甘油或山梨糖醇。推入-配合式胶囊剂可以含有活性成分，混合有填充剂，例如乳糖，粘合剂，例如淀粉，和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁，和可选的稳定剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药用制剂都应当是适合于这类给药的剂量。
[0344]在有些实施方式中，本文公开的固体剂型可以是片剂(包括悬浮片、速溶片、口崩片、快速崩解片、泡腾片或薄膜衣片(caplet))、丸剂、粉剂(包括无菌包装的粉剂、可分散的粉剂或泡腾粉)、胶囊剂(包括软或硬胶囊，例如从动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊或者“喷洒胶囊”)、固体分散体、固体溶液、可生物侵蚀的剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多微粒剂型、丸粒、颗粒剂或气雾剂的形式。在其他实施方式中，药物制剂是粉剂的形式。在其他实施方式中，药物制剂是片剂的形式，包括但不限于速溶片。另外，本发明的药物制剂可以作为单一胶囊或多胶囊剂型给药。在有些实施方式中，药物制剂是在两粒或三粒或四粒胶囊或药片中给药的。
[0345]在有些实施方式中，固体剂型、例如片剂、泡腾片和胶囊剂，是如下制备的，混合本文提供的化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂，形成大量掺合的组合物。在称这些大量掺合组合物为均匀时，这意味着本文提供的化合物的颗粒均匀分散在组合物中，以便组合物可以容易地细分为同等有效的单元剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。个别的单元剂量也可以包括膜衣，它在口服摄入或者与稀释剂接触后崩解。这些制剂能够借助常规的药理学技术制造。
[0346]常规的药理学技术例如包括下列方法的一种或组合：(1)干法混合，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水性造粒，(5)湿法造粒，或者(6)熔化。例如参见Lachman et al.，The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy(1986)。其他方法例如包括喷雾干燥、盘式包衣、熔化造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。
[0347]本文所述的药物固体剂型可以包括本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，例如可相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者它们的一种或多种组合。在其他方面，利用标准的包衣工艺，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，20th Edition(2000)所述那些，在本文提供的化合物的制剂周围提供膜衣。在一种实施方式中，本文提供的化合物的一些或全部颗粒被包衣。在另一种实施方式中，本文提供的化合物的一些或全部颗粒被微囊包封。在其他实施方式中，本文提供的化合物的颗粒既没有微囊包封也没有包衣。
[0348]适合用在本文所述固体剂型中的载体包括但不限于***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酸酯、甘油二酸酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
[0349]适合用在本文所述固体剂型中的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、dextrate、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0350]为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放本文公开的化合物，在制剂中经常使用崩解剂，尤其当用粘合剂压制这些剂型时。当水分被吸收进入剂型时，崩解剂通过溶涨或毛细作用帮助使剂型破裂。适合用在本文所述固体剂型中的崩解剂包括但不限于天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，例如National 1551或
Figure A200680053828D01241
或者淀粉羟乙酸钠，例如或纤维素，例如木制品，甲基结晶纤维素，例如
Figure A200680053828D01244
Figure A200680053828D01245
PH101、
Figure A200680053828D01246
PH102、PH105、
Figure A200680053828D01248
P100、
Figure A200680053828D012410
Ming
Figure A200680053828D012411
和
Figure A200680053828D012412
甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠
Figure A200680053828D012413
交联羧甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，例如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物，例如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐，例如藻酸或藻酸的盐，例如藻酸钠；粘土，例如
Figure A200680053828D012414
HV(硅酸铝镁)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶；淀粉羟乙酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(例如阳离子交换树脂)、柑橘果浆、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
[0351]粘合剂赋予固体口服剂型制剂以粘合性：就粉末填充的胶囊制剂而言，它们有助于填料形成，能够被填充在软或硬外壳胶囊中；就片剂而言，它们确保片剂在压制之后保持完整和帮助保证压制或填充步骤之前的掺合均匀。适合作为粘合剂用在本文所述固体剂型中的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
Figure A200680053828D01251
)、羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603)、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐(Aqoate HS-LF and HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如
Figure A200680053828D01253
)和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精，一种糖，例如蔗糖(例如
Figure A200680053828D01255
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如
Figure A200680053828D01256
)、乳糖，天然或合成树胶，例如***胶、黄蓍胶、印度胶、isapol husks的粘浆、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure A200680053828D01257
CL、
Figure A200680053828D01258
CL、
Figure A200680053828D01259
XL-10和
Figure A200680053828D012510
K-12)、落叶松阿半乳聚糖、
Figure A200680053828D012511
聚乙二醇、蜡类、藻酸钠等。
[0352]一般而言，在粉末-填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂中的粘合剂使用水平因是否直接压制、湿法造粒、辊式压缩或者使用其他赋形剂而异，例如本身能够充当适度粘合剂的填充剂。本领域的制剂人员能够确定制剂的粘合剂水平，但是在片剂中至多70％的粘合剂使用水平是常见的。
[0353]适合用在本文所述固体剂型中的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属与碱土金属盐(例如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡类、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(例如CarbowaxTM、PEG4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、甘油山萮酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、甘油苯甲酸酯、月桂基硫酸镁或钠等。
[0354]适合用在本文所述固体剂型中的稀释剂包括但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
[0355]术语“非水溶性稀释剂”代表常用在药物制剂中的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素(例如密度约0.45g/cm3，例如Avicel、粉碎的纤维素)和滑石。
[0356]适合用在本文所述固体剂型中的湿润剂例如包括油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat )、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、琥珀辛酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
[0357]适合用在本文所述固体剂型中的表面活性剂例如包括月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、甘油单硬脂酸酯、氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物，例如
Figure A200680053828D01262
(BASF)等。
[0358]适合用在本文所述固体剂型中的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如聚乙二醇能够具有约300至约6000或者约3350至约4000或者约7000至约5400的分子量；乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠；树胶类，例如黄蓍胶、***胶、瓜尔胶、黄原胶类，包括黄原胶；糖类；纤维素类，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
[0359]适合用在本文所述固体剂型中的抗氧化剂例如包括丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
[0360]应当领会到，在用在本文所述固体剂型中的添加剂之间存在相当程度的重叠。因而，上面列举的添加剂应当被视为仅供示范而非限制能够包括本发明固体剂型中的添加剂类型。按照所需的特定性质，本领域技术人员能够容易地确定这类添加剂的量。
[0361]在其他实施方式中，一层或以上的药物制剂被增塑化。举例而言，增塑剂一般是高沸点的固体或液体。可以加入占包衣组合物约0.01％至约50％重量(w/w)的适合的增塑剂。增塑剂包括但不限于二乙基邻苯二酸酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、三乙基柠檬酸酯、二丁基癸二酸酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
[0362]压制片是固体剂型，通过压缩上述制剂的大量掺合物而制备。在各种实施方式中，被设计成在口中溶解的压制片将包括一种或多种矫味剂。在其他实施方式中，压制片将包括包围最终压制片的膜。在有些实施方式中，膜衣能够提供本文公开的化合物从制剂中的延迟释放。在其他实施方式中，膜衣有助于患者的顺应性(例如
Figure A200680053828D01271
包衣或糖衣)。包括
Figure A200680053828D01272
在内的膜衣通常占片重的约1％至约3％。在其他实施方式中，压制片包括一种或多种赋形剂。
[0363]胶囊剂可以如下制备，例如将上述化合物制剂的大量掺合物放置在胶囊内部。在有些实施方式中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在软明胶胶囊中。在其他实施方式中，将制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊中，例如包含HPMC的胶囊。在其他实施方式中，将制剂放置在散置胶囊中，其中可以完整吞咽该胶囊或者可以打开该胶囊，在进食前将内容物散置在食物上。在有些实施方式中，治疗剂量分置在多粒(例如两粒、三粒或四粒)胶囊内。在有些实施方式中，制剂的全部剂量都是以胶囊形式递送的。
[0364]在各种实施方式中，将本文公开的化合物的颗粒和一种或多种赋形剂按干法掺合，压制成块，例如药片，其硬度足以提供在口服给药后在如下时间内基本上崩解的药物组合物：小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟，从而释放制剂进入胃肠液。
[0365]另一方面，剂型可以包括微囊包封的制剂。在有些实施方式中，一种或多种其他可相容的材料存在于微囊包封的材料中。示范性材料包括但不限于pH改性剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、矫味剂和载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
[0366]可用于本文所述微囊包封的材料包括与本文公开的化合物相容的材料，它们足以分离本文公开的化合物与其他不相容的赋形剂。与本文公开的化合物相容的材料是体内延迟本文公开的化合物的释放的那些。
[0367]可用于延迟包括本文公开的化合物的制剂的释放的示范性微囊包封材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，例如
Figure A200680053828D01281
或Nisso HPC，低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)，羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC、
Figure A200680053828D01282
Metolose SR、
Figure A200680053828D01283
Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和BenecelMP843，甲基纤维素聚合物，例如
Figure A200680053828D01284
羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐Aqoat(HF-LS，HF-LG，HF-MS)和
Figure A200680053828D01285
乙基纤维素(EC)和其混合物，例如E461、
Figure A200680053828D01286
Figure A200680053828D01287
Figure A200680053828D01288
聚乙烯醇(PVA)，例如Opadry AMB，羟乙基纤维素，例如
Figure A200680053828D01289
羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的盐(CMC)，例如
Figure A200680053828D012810
聚乙烯醇与聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat 甘油单酸酯(Myverol)，甘油三酸酯(KLX)，聚乙二醇，改性食物淀粉，丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，例如
Figure A200680053828D012812
EPO、
Figure A200680053828D012813
 L30D-55、FS 30D 
Figure A200680053828D012815
 L100-55、
Figure A200680053828D012816
L100、
Figure A200680053828D012817
 S100、
Figure A200680053828D012818
 RD100、E100、
Figure A200680053828D012820
L12.5、S12.5、
Figure A200680053828D012822
 NE30D和
Figure A200680053828D012823
NE40D，纤维素乙酸邻苯二酸盐，sepifilms，例如HPMC与硬脂酸的混合物，环糊精，和这些材料的混合物。
[0368]在其他实施方式中，向微囊包封材料中结合增塑剂，例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG3350和PEG 800，硬脂酸，丙而醇，油酸，和三醋精。在其他实施方式中，可用于延迟药物组合物的释放的微囊包封材料来自USP或National Formulary(NF)。在其他实施方式中，微囊包封材料是羟丙基纤维素(Klucel)。在其他实施方式中，微囊包封材料是美多秀(methocel)。
[0369]本文公开的微囊包封化合物可以借助本领域普通技术人员已知的方法加以配制。这类已知的方法例如包括喷雾干燥过程、自旋盘-溶剂过程、热熔化过程、喷雾冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或者喷雾溶剂萃取浴。除此以外，也可能使用若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质内界面聚合、就地聚合、液体内干燥和液体介质内去溶剂化。此外，也可以使用其他方法，例如辊式压缩、挤出/球体化、凝聚或纳米粒包衣。
[0370]在一种实施方式中，本文公开的化合物的颗粒在被配制成上述剂型之一之前被微囊包封。在另一种实施方式中，一些或大多数颗粒在被进一步配制之前利用标准包衣工艺包衣，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，20th Edition(2000)所述那些。
[0371]在其他实施方式中，本文公开的化合物的固体制剂被增塑(包衣)一层或以上。举例而言，增塑剂一般是高沸点固体或液体。可以加入占包衣组合物约0.01％至约50％重量(w/w)的适合的增塑剂。增塑剂包括但不限于二乙基邻苯二酸酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、三乙基柠檬酸酯、二丁基癸二酸酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
[0372]在其他实施方式中，包括本文公开的化合物的制剂的粉剂可以被配制成包括一种或多种药物赋形剂和矫味剂。这样一种粉剂可以如下制备，例如混合该制剂和可选的药物赋形剂，形成大量掺合的组合物。附加的实施方式也包括悬浮剂和/或湿润剂。这种大量掺合物被均匀细分在单元剂量包装或多剂量包装单元中。
[0373]在其他实施方式中，按照本文的公开也制备泡腾粉剂。泡腾盐已经用于在水中分散药物，供口服给药。泡腾盐是颗粒或粗粉，在干燥的混合物中含有药用成分，所述混合物通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。在向水加入本发明的盐时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，从而导致“泡腾”。泡腾盐的实例例如包括下列成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠与碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可以使用任意导致二氧化碳释放的酸-碱组合，代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要这些成分适合于药物用途和导致约6.0或更高的pH。
[0374]在其他实施方式中，包括本文公开的化合物的本文所述制剂是固体分散体。生产这类固体分散体的方法是本领域已知的，包括但不限于例如美国专利No.4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269和美国已公布申请2004/0013734，各自具体结合在此作为参考。在其他实施方式中，本文所述制剂是固体溶液。固体溶液结合有一种物质以及活性成分和其他赋形剂，以便加热该混合物导致药物的溶解，然后冷却所得组合物，得到固体掺合物，它能够进一步配制或者直接加入到胶囊中或者压制成片。生产这类固体溶液的方法是本领域已知的，包括但不限于例如美国专利No.4,151,273、5,281,420和6,083,518，各自具体结合在此作为参考。
[0375]包括本文公开的化合物的药物固体口服剂型能够进一步配制，以提供本文公开的化合物的控制释放。控制释放表示本文公开的化合物从结合有它的剂型中按照所需行为释放延长了的时间。控制释放行为例如包括持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放行为。与即时释放组合物相反，控制释放组合物允许一种成分按照预定行为向受治疗者递送延长了的时间。这类释放速率能够提供治疗有效水平的成分达延长了的时间，从而与常规快速释放剂型相比提供更长的药理响应时间，同时最小化副作用。这类更长的响应时间提供很多内在的益处，这些益处是相应的短效即时释放制备物所无法实现的。
[0376]在有些实施方式中，本文所述固体剂型可以被配制成肠溶衣延迟释放口服剂型，也就是本文所述药物组合物采用肠溶衣的口服剂型，以影响在胃肠道的小肠中的释放。肠溶衣剂型可以是活性成分的压制或模制或挤出的片剂/模制(包衣或未包衣)颗粒(granule)、粉剂、丸粒(pellet)、珠粒或颗粒(particle)和/或其他组合物组分，它们本身是包衣或未包衣的。肠溶衣口服剂型也可以是含有固体载体或组合物的丸粒、助理或颗粒的胶囊(包衣或未包衣)，它们本身是包衣或未包衣的。
[0377]本文所用的术语“延迟释放”表示这样的递送，以便能够在肠道中一般可预测的位置完成释放，更远于如果不存在延迟释放变化所完成释放的位置。在有些实施方式中，释放延迟方法是包衣。任意包衣都应当施用足够的厚度，以便全部包衣不在低于约5的pH下溶解在胃肠液中，但是在约5和以上的pH下溶解。预计任意表现pH-依赖性溶解行为的阴离子聚合物都能够在本发明的实施中用作肠溶衣，以实现向下部胃肠道的递送。在有些实施方式中，用在本发明中的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方式中，聚合物和其相容的混合物和它们的一些性质包括但不限于：
[0378]虫胶，也称为纯化虫胶，是一种从昆虫的树脂样分泌物中得到的精制产物。这种包衣溶解在pH>7的介质中；
[0379]丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要为它们在生物体液中的溶解度)可以因取代的程度和类型而异。适合的丙烯酸聚合物的实例包括异丁烯酸共聚物和异丁烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)是可用的，它们溶于有机溶剂、水性分散体或干燥粉末。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中是不可溶的，但是是可渗透的，主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶解在胃中。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中是不可溶的，溶解在肠中；
[0380]纤维素衍生物。适合的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二酸酐的反应混合物。性能可以因取代的程度和类型而异。纤维素乙酸邻苯二酸盐(CAP)在pH>6下溶解。Aquateric(FMC)是一种水类***，是喷雾干燥的CAP伪胶乳，粒径<1μm。Aquateric中的其他组分可以包括pluronics、Tween和乙酰化甘油单酸酯。其他适合的纤维素衍生物包括纤维素乙酸苯三酸盐(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐(例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可以因取代的程度和类型而异。例如，HPMCP是适合的，例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级。性能可以因取代的程度和类型而异。例如，适合的炔丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐级别包括但不限于AS-LG(LF)，它在pH5下溶解；AS-MG(MF)，它在pH5.5下溶解；和AS-HG(HF)，它在更高的pH下溶解。这些聚合物是作为颗粒或者水性分散体用微细粉末而供应的。
[0381]聚乙酸乙烯酯邻苯二酸盐(PVAP)。PVAP在pH>5下溶解，它不怎么可渗透于水蒸气和胃液。
[0382]在有些实施方式中，包衣能够并且通常含有增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，例如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，它们是本领域熟知的。适合的增塑剂包括三乙基柠檬酸酯(Citroflex 2)、三醋精(甘油三乙酸酯)、乙酰基三乙基柠檬酸酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、二乙基邻苯二酸酯、三丁基柠檬酸酯、乙酰化甘油单酸酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和二丁基邻苯二酸酯。确切而言，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将含有10-25％重量的增塑剂，尤其二丁基邻苯二酸酯、聚乙二醇、三乙基柠檬酸酯和三醋精。采用常规的包衣技术施用包衣，例如喷雾或锅式包衣。包衣厚度必须充分，以确保口服剂型保持完整直至达到在肠道中局部递送的所需部位。
[0383]除了增塑剂以外还可以向包衣加入着色剂、防结剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如卡努巴蜡或PEG)，以增溶或分散包衣材料，和改善包衣性能和包衣产品。
[0384]在其他实施方式中，包括本文公开的化合物的本文所述制剂是利用脉冲剂型递送的。脉冲剂型能够在受控制的滞后时间之后预定的时间点或者在指定的部位提供一种或多种即时释放脉冲。包括包括本文公开的化合物的本文所述制剂的脉冲剂型可以利益哦女冠本领域已知的多种脉冲制剂来给药。例如，这类制剂包括但不限于美国专利No.5,011,692、5,017,381、5,229,135和5,840,329所述那些，各自结合在此作为参考。其他适合用于这些制剂的脉冲释放剂型包括但不限于例如美国专利No.4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284，都具体结合在此作为参考。在一种实施方式中，控制释放剂型是脉冲释放固体口服剂型，包括至少两组颗粒(即微粒)，每组含有本文所述制剂。第一组颗粒在被哺乳动物摄入后提供基本上即时剂量的本文公开的化合物。第一组颗粒可以是未包衣的或者包括包衣和/或密封剂。第二组颗粒包括包衣颗粒，在所述制剂中包括约2％至约75％、优选约2.5％至约70％、更优选约40％至约70％重量总剂量的本文公开的化合物，混合有一种或多种粘合剂。包衣包括药学上可接受的成分，含量足以在摄入后的第二剂量释放之前提供约2小时至约7小时的延迟。适合的包衣包括一种或多种不同降解的包衣，仅供举例，例如pH敏感性包衣(肠溶衣)，例如丙烯酸树脂(例如
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EPO、
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L30D-55、
Figure A200680053828D01333
FS 30D  L100-55、
Figure A200680053828D01335
 L100、 S100、 
Figure A200680053828D01337
 RD100、
Figure A200680053828D01338
 E100、
Figure A200680053828D01339
 L12.5、
Figure A200680053828D013310
 S12.5和  NE30D、
Figure A200680053828D013312
 NE
Figure A200680053828D013313
 单独或者掺合有纤维素衍生物，例如乙基纤维素，或者非肠溶衣，具有可变的厚度，以提供包括本文公开的化合物的制剂的不同释放。
[0385]很多其他类型的控制释放***也是本领域普通技术人员已知的，适合用于本文所述制剂。这类递送***的实例例如包括聚合物类***，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己内酯；多孔基质，非聚合物类***，它们是脂质，包括固醇，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或者中性脂肪，例如甘油单、二或三酸酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；肽类***；蜡包衣、生物可侵蚀的剂型、使用常规粘合剂的压制片等。例如参见Liberman et al.，Pharmaceutical DosageForms，2 Ed.，Vol.1，pp.209-214(1990)；Singh et al.，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，2nd Ed.，pp.751-753(2002)；U.S.Pat.No.4,327,725，4,624,848，4,968,509，5,461,140，5,456,923，5,516,527，5,622,721，5,686,105，5,700,410，5,977,175，6,465,014和6,932,983，各自具体结合在此作为参考。
[0386]在有些实施方式中，提供了药物制剂，它包括本文公开的化合物的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，用于对受治疗者口服给药。制剂可以是悬浮用粉末和/或颗粒，在与水混合后得到基本上均匀的悬液。
[0387]口服给药用液体制剂剂型可以是水性悬液，选自下组，包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。例如参见Singh et al.，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，2nd Ed.，pp.754-757(2002)。除了本文公开的化合物的颗粒以外，液体剂型可以包括添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种矫味剂。在有些实施方式中，水性分散体可以进一步包括结晶抑制剂。
[0388]本文所述水性悬液和分散体可以保持如The USPPharmacists′Pharmacopeia(2005 edition，chapter 905)所定义的同质状态达至少4小时。同质性应当按照与测定全部组合物的同质性相一致的取样方法加以测定。在一种实施方式中，借助持续不到1分钟的物理搅拌，水性悬液能够被再悬浮为均匀的悬液。在另一种实施方式中，借助持续不到45秒的物理搅拌，水性悬液能够被再悬浮为均匀的悬液。在另一种实施方式中，借助持续不到30秒的物理搅拌，水性悬液能够被再悬浮为均匀的悬液。在另一种实施方式中，搅拌不是维持均匀的水性分散体所必需的。
[0389]用在水性悬液和分散体中的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，例如National 1551或
Figure A200680053828D01351
或者淀粉羟乙酸钠，例如
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或
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纤维素，例如木制品，甲基结晶纤维素，例如
Figure A200680053828D01354
Figure A200680053828D01355
 PH101、 PH102、 
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 PH105、 P100、
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Figure A200680053828D013510
 Ming 
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和
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甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠
Figure A200680053828D013513
交联羧甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，例如淀粉羟乙酸钠；交联聚合物，例如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐，例如藻酸或藻酸的盐，例如藻酸钠；粘土，例如
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HV(硅酸铝镁)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、卡拉牙胶、果胶或黄蓍胶；淀粉羟乙酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(例如阳离子交换树脂)、柑橘果浆、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。
[0390]在有些实施方式中，适合于本文所述水性悬液和分散体的分散剂是本领域已知的，例如包括亲水性聚合物、电解质、
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60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名
Figure A200680053828D013516
和碳水化合物类分散剂，例如羟丙基纤维素与羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素与羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物
Figure A200680053828D013517
例如S-630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆类(例如Pluronics 
Figure A200680053828D013518
 
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和
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它们是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；泊洛沙胺类(例如Tetronic 
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 也称为Poloxamine 
Figure A200680053828D013522
它是从氧化丙烯和氧化乙烯先后向乙二胺加成衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))。在其他实施方式中，分散剂选自不包含下列试剂之一的组：亲水性聚合物、电解质、 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素与羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素与羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M和
Figure A200680053828D01361
USP 2910(Shin-Etsu))、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸盐、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸盐、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与氧化乙烯和甲醛的聚合物、泊洛沙姆类(例如Pluronics 
Figure A200680053828D01362
 
Figure A200680053828D01363
和
Figure A200680053828D01364
它们是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；或者泊洛沙胺类(例如Tetronic  也称为Poloxamine 
Figure A200680053828D01366
[0391]适合于本文所述水性悬液和分散体的湿润剂是本领域已知的，包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如可商购的
Figure A200680053828D01367
例如Tween
Figure A200680053828D01368
和Tween
Figure A200680053828D01369
(ICISpecialty Chemicals))和聚乙二醇(例如Carbowaxs 
Figure A200680053828D013610
与
Figure A200680053828D013611
和Carbopol  (Union Carbide))、油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、琥珀辛酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱等。
[0392]适合于本文所述水性悬液或分散体的防腐剂例如包括山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(例如对羟基苯甲酸丁酯)、醇类(例如乙醇或苄醇)、酚型化合物(例如苯酚)或者季铵化合物(例如苯扎氯铵)。向剂型内结合本文所用的防腐剂的浓度足以抑制微生物的生长。
[0393]适合于本文所述水性悬液或分散体的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
Figure A200680053828D013613
S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、***胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将依赖于所选择的试剂和所需的粘度。
[0394]适合于本文所述水性悬液或分散体的甜味剂例如包括***糖浆、乙酰舒泛K、阿力甜、茴香、苹果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亚乳油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳油、巧克力、肉桂、泡沫胶、柑橘、柑橘潘趣酒、柑橘乳油、棉花糖、可可、可乐果、冷樱桃、冷柑橘、环己氨基磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、水果潘趣酒、姜、甘草次酸盐、甘草糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽、柠檬、酸橙、柠檬乳油、甘草酸单铵
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麦芽糖醇、甘露糖醇、枫、蜀葵、薄荷醇、薄荷乳油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、欧薄荷、欧薄荷乳油、
Figure A200680053828D01372
粉末、覆盆子、草根啤酒、朗姆酒、糖精、黄樟脑、山梨糖醇、留兰香、留兰香乳油、草莓、草莓乳油、卡哈以苷、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、甘露糖醇、talin、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士乳油、塔格糖、柑橘、祝马丁、tuttifruitti、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或者这些矫味成分的任意组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙-乳油、香草-薄荷和其混合物。在一种实施方式中，水性液体分散体可以包含甜味剂或矫味剂，浓度占水性分散体体积的约0.001％至约1.0％。在另一种实施方式中，水性液体分散体可以包含甜味剂或矫味剂，浓度占水性分散体体积的约0.005％至约0.5％。在另一种实施方式中，水性液体分散体可以包含甜味剂或矫味剂，浓度占水性分散体体积的约0.01％至约1.0％。
[0395]除了上面列举的添加剂以外，液体制剂还可以包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示范性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、琥珀辛酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油类(例如棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯或者这些物质的混合物等。
[0396]在有些实施方式中，本文所述药物制剂可以是自乳化药物递送***(SEDDS)。乳剂是一种不混溶相在另一相中的分散体，通常为小滴的形式。一般而言，借助剧烈的机械分散作用产生乳剂。SEDDS与乳剂或微乳截然相反，在加入到过量水中时，即使没有任何外部的机械分散或搅拌作用也自发形成乳剂。SEDDS的优点是仅需轻微混合即可使小滴分布于溶液中。另外，可以在临给药前加入水或水相，这确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因而，SEDDS为疏水性活性成分的口服和肠胃外递送提供有效的递送***。SEDDS可以提供疏水性活性成分的生物利用度上的改进。生产自乳化剂型的方法是本领域已知的，包括但不限于例如美国专利No.5,858,401、6,667,048和6,960,563，各自具体结合在此作为参考。
[0397]有待领会到，在用在本文所述水性分散体或悬液中的上列添加剂之间存在重叠，因为所给出的添加剂经常在本领域中由不同人员进行不同分类，或者普遍用于任意若干不同的功能。因而，上列添加剂应当被视为仅供示范而非限制能够包括在本文所述制剂中的添加剂的类型。按照所需的特定性质，本领域技术人员能够容易地确定这类添加剂的量。
鼻内制剂
[0398]鼻内制剂是本领域已知的，例如描述在美国专利No.4,476,116、5,116,817和6,391,452中，各自具体结合在此作为参考。包括本文提供的化合物的制剂按照本领域熟知的这些和其他技术被制备成盐水溶液，采用苄醇或其他适合的防腐剂、氟碳和/或本领域已知的其他增溶或分散剂。例如参见Ansel，H.C.et al.，PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，Sixth Ed.(1995)。优选地，这些组合物和制剂是用适合的无毒性药学上可接受的成分制备的。这些成分是鼻用剂型的制备领域已知的，一些可以参见REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，21st edition，2005，这是本领域的标准参考书。适合的载体的选择高度依赖于所需鼻用剂型的确切属性，例如溶液、悬液、软膏或凝胶。除了活性成分以外，鼻用剂型一般含有大量的水。少量其他成分也可以存在，例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶化剂或缓冲剂和其他稳定与增溶剂。优选地，鼻用剂型应当与鼻分泌物是等渗的。
[0399]就吸入给药而言，本文公开的化合物可以是气雾、烟雾或粉末的形式。本文所述药物组合物适宜地以气雾剂喷雾的形式递送，从压力包装或雾化器中呈递，使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在压力气雾剂的情况下，通过提供计量递送的阀门可以确定剂量单元。可以配制胶囊和药筒，仅供举例例如由明胶制成，用在吸入器或吹入器中，其中含有本文所述化合物和适合的粉末基质的混合物，例如乳糖或淀粉。
口腔制剂
[0400]包括本文公开的化合物的口腔制剂可以利用本领域已知的多种制剂给药。例如，这类制剂包括但不限于美国专利No.4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136，各自具体结合在此作为参考。另外，本文所述口腔剂型可以进一步包括生物可侵蚀的(可水解的)聚合载体，它也起到粘附剂型与口腔粘膜的作用。口腔剂型被制造成逐渐侵蚀预定的时间，其中本质上彻底地提供本文公开的化合物的递送。正如将为本领域技术人员所领会的，口腔药物递送避免了口服药物给药所遭遇的缺点，例如吸收缓慢、活性成分被存在于胃肠道中的体液降解和/或肝脏中的首过效应失活。关于生物可侵蚀的(可水解的)聚合载体，将被领会到事实上可以使用任意这样的载体，只要所需的药物释放行为不受危害，并且该载体与本文公开的化合物和任意其他可能存在于口腔剂量单元中的组分是相容的。一般而言，聚合载体包含亲水性(水-可溶性和水-可溶胀性)聚合物，它粘附于口腔粘膜的湿润表面。可用于本文的聚合载体的实例包括丙烯酸聚合物，例如被称为“卡波姆”的那些(
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可以从B.F.Goodrich获得，是一种这样的聚合物)。也可以向本文所述口腔剂型结合其他组分，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。就口腔或舌下给药而言，组合物可以采取片剂、锭剂或凝胶的形式，按照常规的方式配制。
透皮制剂
[0401]本文所述透皮制剂可以利用本领域已有描述的多种装置给药。例如，这类装置包括但不限于美国专利No.3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，各自全文具体结合在此作为参考。
[0402]本文所述透皮剂型可以结合有某些药学上可接受的赋形剂，它们是本领域常用的。在一种实施方式中，本文所述透皮制剂包括至少三种组分：(1)本文公开的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；(3)水性助剂。另外，透皮制剂可以包括附加组分，例如但不限于胶化剂、乳油和软膏基质等。在有些实施方式中，透皮制剂可以进一步包括编织或非编织的背衬材料，以增强吸收和防止透皮制剂从皮肤上脱落。在其他实施方式中，本文所述透皮制剂可以维持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内扩散。
[0403]适合于本文所述化合物的透皮给药的制剂可以采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳剂或者经过缓冲的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘附剂中。这类贴剂可以被构造成药物成分的连续、脉冲或者因需递送。进而，本文所述化合物的透皮递送可以借助离子电渗贴剂等来完成。另外，透皮贴剂可以提供本文公开的化合物的控制递送。通过使用速率-控制膜或者捕集化合物在聚合物基质或凝胶内，可以延缓吸收的速率。相反，可以使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂，以帮助通过皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，包含背膜、含有化合物和可选的载体的储库、可选的按照受控制的和预定的速率递送化合物至宿主皮肤达延长了的时间的速率控制屏障和固定该装置于皮肤的工具。
可注射制剂
[0404]适合于肌内、皮下或静脉内注射的包括本文公开的化合物的制剂可以包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬液或乳液，和用于再生为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、cremophor等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。维持恰当的流动性例如可以使用包衣，例如卵磷脂，在分散体的情况下维持所需的粒径，以及使用表面活性剂。适合于皮下注射的制剂还可以含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。各种抗细菌和抗真菌剂能够确保微生物生长的防止，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。使用延迟吸收的试剂可以带来可注射药物剂型的延长吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。
[0405]就静脉内注射而言，本文所述化合物可以被配制在水溶液中，优选生理学上可相容的缓冲液，例如Hank氏溶液、Ringer氏溶液或生理盐水缓冲液。就跨粘膜给药而言，在制剂中使用适合于所要渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域公知的。就其他肠胃外注射而言，适当的制剂可以包括水性或非水性溶液，优选地含有生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这类赋形剂是本领域公知的。
[0406]肠胃外注射可能牵涉药团注射或连续输注。注射用制剂可以被呈递在单元剂型中，例如安瓿或多剂量容器，加入有防腐剂。本文所述药物组合物可以是适合于肠胃外注射的形式，为在油性或水性媒介物中的无菌悬液、溶液或乳液，并且可以含有制剂成分，例如悬浮、稳定和/或分散剂。肠胃外给药用药物制剂包括水-可溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬液可以被酌情制成油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬液可以含有增加悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬液还可以含有适合的稳定剂或者增加化合物溶解度的试剂，以允许高度浓缩溶液的制备。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适合的媒介物再生，例如无菌无热原的水。
其他制剂
[0407]在某些实施方式中，可以采用药物化合物用递送***，例如脂质体和乳剂。在某些实施方式中，本文提供的组合物还可以包括粘膜粘附性聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基异丁烯酸酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
[0408]在有些实施方式中，本文所述化合物可以被局部给药，并且可以被配制成多种局部可给药的组合物，例如溶液、悬液、洗液、凝胶、糊剂、医用胶棒、香膏、霜剂或软膏。这类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0409]本文所述化合物也可以被配制在直肠组合物中，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其中含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，可选地组合有可可脂。
服药方法和治疗制度
[0410]本文所述化合物可以用于制备抑制酪氨酸激酶活性、例如Btk活性的药品，或者用于治疗将至少在部分程度上受益于Btk活性抑制的疾病或病症。另外，在需要治疗的受治疗者中治疗本文所述任意疾病或病症的方法牵涉对所述受治疗者给予治疗有效量的药物组合物，其中含有至少一种本文公开的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢产物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物。
[0411]含有本文所述化合物的组合物可以为预防和/或治疗性处置而给药。在治疗性应用中，对已经患有疾病或病症的患者给予组合物，用量足以治愈或者至少部分阻止疾病或病症症状。就这种用途而言有效的量将依赖于疾病或病症的严重性与过程、以前的疗法、患者的健康状态、体重与对药物的响应和主治医师的判断。本领域技术人员完全能够借助惯用的实验方法(包括但不限于剂量递增临床试用)确定这类治疗有效量。
[0412]在预防性应用中，对易感于或者面临特定疾病、疾患或病症危险的患者给予含有本文所述化合物的组合物。这样一种量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量也依赖于患者的健康状态、体重等。本领域技术人员完全能够借助惯用的实验方法(包括但不限于剂量递增临床试用)确定这类预防有效量。当在患者中使用时，就这种用途而言有效的量将依赖于疾病、疾患或病症的严重性与过程、以前的疗法、患者的健康状态与对药物的响应和主治医师的判断。
[0413]在患者的条件没有改善的情况下，根据医生的决定，化合物的给药可以是慢性给予的，也就是延长了的时间阶段，包括伴随患者终生，目的是改善或者控制或限制患者疾病或病症的症状。
[0414]在患者的状态有改善的情况下，根据医生的决定，化合物的给药可以是连续给予的；作为替代选择，给药的剂量可以被暂时减少或者暂停一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度可以在2天与1年之间不等，仅供举例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减少可以是10％-100％，仅供举例包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
[0415]一旦患者条件的改善已经发生，如果必要的话给予维持剂量。随后，可以减少给药的剂量或频率或此二者，作为症状的函数减少至所改善的疾病、疾患或病症得以保持的水平。不过，一旦症状有所复发，患者可能需要在长期基础上的间歇性治疗。
[0416]所给定的成分相当于这样一种量的量将依赖于如下因素，例如特定的化合物、疾病或病症及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的特性(例如体重)，但是根据该病案周围特定环境能够以本领域已知的方式习惯性确定之，例如包括所给予的具体成分、给药的途径、所治疗的病症和所治疗的受治疗者或宿主。不过一般而言，就成人治疗而言所采用的剂量通常将在0.02-5000mg每天的范围内，优选1-1500mg每天。所需剂量可以适宜地在单一剂量中呈递或者被呈递为分开的剂量，同时(或者历经短暂的时间)或者按照适当的间隔给予，例如每天两次、三次、四次或以上。
[0417]本文所述药物组合物可以是单元剂型，适合于精确剂量的单一给药。在单元剂型中，制剂被分为单元剂量，其中含有适当数量的一种或多种化合物。单元剂量可以是一种包装的形式，其中含有离散数量的制剂。非限制性实例是带包装的片剂或胶囊和小瓶或安瓿装的粉剂。水性悬液组合物可以被包装在单剂量不可再次封装的容器中。作为替代选择，可以使用多剂量可再次封装的容器，在这种情况下通常在组合物中包括防腐剂。仅供举例而言，肠胃外注射用制剂可以在单元剂型中呈递，它包括但不限于安瓿或多剂量容器，加入有防腐剂。
[0418]适合于本文所述化合物的每日剂量为约0.01至2.5mg/kg体重。在大型哺乳动物中，包括但不限于人，所示每日剂量在约0.5mg至约300mg的范围内，适宜以分开的剂量给药，包括但不限于一天至多四次或者以延长释放的形式。适合于口服给药的单元剂型包括约1至200mg活性成分。上述范围仅供提示，因为关于个体治疗制度的变量数量是巨大的，并且从这些所推荐的数值中可考虑的排除情况也不是不平常的。这类剂量可以因一些变量而异，不限于所用化合物的活性、所要治疗的疾病或冰镇个、给药的方式、个别受治疗者的需要、所治疗的疾病或病症的严重性和从业人员的判断。
[0419]这类治疗制度的毒性和治疗功效可以借助标准药学工艺在细胞培养物或实验动物中加以测定，包括但不限于LD50(50％种群致死剂量)和ED50(在50％种群中治疗有效的剂量)的测定。毒性与治疗效果之间的剂量比例是治疗指数，可以表达为LD50与ED50之间的比例。表现出高的治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养物测定法和动物研究得到的数据可以用于配制人用剂量范围。这类化合物的剂量优选地位于包括ED50且毒性最小的循环浓度范围内。剂量可以在这种范围内因所采用的剂型和所利用的给药途径而异。
联合治疗
[0420]本文所述酪氨酸抑制剂组合物也可以与其他熟知的治疗试剂联合，根据它们就所要治疗的病症而言的治疗值加以选择。一般而言，本文所述组合物和在采用联合疗法的实施方式中的其他成分不必在相同的药物组合物中给药，并且由于不同的物理和化学特征，可能不得不借助不同的途径给药。给药方式的确定和如果可能的话在相同药物组合物中给药的适当性完全在有经验的医师的知识范围内。有经验的医师能够按照本领域已知的成熟方案进行初始给药，然后基于所观察的效果调整剂量、给药方式和给药时间。
[0421]在某些情形中，给予至少一种本文所述酪氨酸激酶抑制剂化合物与另一种治疗剂的组合可能是适当的。仅供举例而言，如果患者在接受本文所述酪氨酸激酶抑制剂化合物之一后所体验的副作用之一是恶心，那么给予抗恶心剂与该初始治疗剂的组合可能是适当的。或者，仅供举例而言，本文所述化合物之一的治疗有效性可能因助剂的给药得以增强(也就是说，该助剂本身可能具有微小的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合，增强了对于患者的总体治疗益处)。或者，仅供举例而言，通过给予本文所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(这也包括治疗制度)，可以增加患者所体验的益处。在任意情况下，与所治疗的疾病、疾患或病症无关，患者所体验的总体益处可能仅仅是两种治疗剂的加和或者患者可能体验到协同性益处。
[0422]所用化合物的确切选择将依赖于主治医师的诊断和他们对患者条件和适当治疗方案的判断。化合物可以被并行(例如同时、本质上同时或者在相同治疗方案内)或先后给药，这依赖于疾病、疾患或病症的属性、患者的条件和所用化合物的实际选择。在所治疗的疾病和患者的条件的评价之后，给药顺序的确定和每种治疗剂在治疗方案期间给药的重复次数完全在有经验的医师的知识范围内。
[0423]本领域技术人员知道，当在治疗组合中使用药物时，治疗有效量剂量可以有变化。实验确定药物和其他用在联合治疗制度中的成分的治疗有效剂量的方法在文献中已有描述。例如，利用节拍性服药，也就是提供更频繁、更低的剂量，目的是最小化毒副作用，这在文献中已有详尽描述。联合治疗进一步包括定期治疗，开始和结束于不同的时间，有助于对患者的临床管理。
[0424]就本文所述的联合疗法而言，共同给药的化合物的剂量当然将因所采用的共同药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而异。另外，在与一种或多种生物活性成分共同给药时，本文提供的化合物可以与生物活性成分同时或先后给药。如果先后给药，主治医师将决定给予蛋白质与生物活性成分的组合的适当顺序。
[0425]在任意情况下，可以按照任意顺序或者甚至同时给予多种治疗剂(其中一种是本文所述的式Ia、Ib、IIa或IIb化合物)。如果同时，可以提供单一统一形式或多种形式的多种治疗剂(仅供举例而言，单一的丸剂或者两种独立的丸剂)。治疗剂之一可以在多剂量中给予，或者两种都可以作为多剂量给予。如果不是同时，多剂量之间的时间可以从零周至四周以下不等。另外，组合方法、组合物和制剂不限于只有两种成分的使用；多种治疗组合的使用也涵盖在内。
[0426]不言而喻，可以根据多种因素调整剂量制度，以治疗、预防或改善所要寻求缓解的病症。这些因素包括受治疗者所患有的疾患以及该受治疗者的年龄、体重、性别、饮食和体格条件。因而，实际上所采用的剂量制度可能大不相同，因此可能偏离本文所陈述的剂量制度。
[0427]构成本文公开的联合疗法的药物成分可以是组合的剂型或者打算基本上同时给药的独立剂型。构成联合疗法的药物成分也可以被先后给药，两种治疗性化合物被称为两步给药的制度给药。两步给药制度可以用于活性成分的先后给药或者独立活性成分的分开给药。多个给药步骤之间的时间间隔可以从几分钟到若干小时不等，这依赖于每种药物成分的性质，例如药物成分的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学行为。靶分子浓度的昼夜节律变化也可以决定最佳的剂量间隔。
[0428]另外，本文所述化合物也可以与可以对患者提供附加或协同益处的工艺联合使用。仅供举例而言，患者在本文所述方法中被预期发现治疗性和/或预防性益处，其中本文公开的化合物的药物组合物和/或与其他治疗剂的组合与遗传测试联合测定该个体是否是已知与某些疾病或病症相关的突变基因的载体。
[0429]本文所述化合物和联合疗法可以在疾病或病症的发生之前、期间或之后给药，给予含有化合物的组合物的时间可以有变化。因而例如，化合物可以被用作预防剂，对有发展为病症或疾病倾向的受治疗者连续给药，目的是预防疾病或病症的发生。化合物和组合物可以在症状发作期间或者之后尽可能迅速地对受治疗者给药。化合物的给药可以在症状发作的前48小时内开始，优选在症状发作的前48小时内，更优选在症状发作的前6小时内，最优选在症状发作的前3小时内。初始给药可以经由任意实用途径，例如静脉内注射、药团注射、历经5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、口腔递送等，或者它们的组合。化合物优选地在检测或怀疑疾病或病症的发作之后尽快给药，持续该疾病的治疗所必需的时间，例如约1个月至约3个月。治疗的长度因每名受治疗者而异，利用已知的标准可以确定该长度。例如，化合物或者含有化合物的制剂可以给药至少2周，优选约1个月至约5年，更优选约1个月至约3年。
药盒/制品
[0430]就用于本文所述治疗性应用而言，本文也描述了药盒和制品。这类药盒可以包括载体、包装或容器，被划分为接收一种或多种容器，例如小瓶、试管等，每只容器包括所要用在本文所述方法中的独立要素之一。适合的容器例如包括瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以从多种材料制成，例如玻璃或塑料。
[0431]本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员熟知的。例如参见美国专利No.5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡眼包装、瓶子、试管、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子和任意适合于所选择的制剂和所打算的给药和治疗方式的包装材料。本文提供的化合物和组合物的广泛制剂都涵盖在内，如同治疗遍及任意将受益于布鲁顿酪氨酸激酶活性抑制或者其中布鲁顿酪氨酸激酶活性是症状或原因的介质或贡献因素的疾病、疾患或病症。
[0432]例如，容器可以包括一种或多种本文所述化合物，可选地组合或联合有另一种本文公开的成分。容器可选地具有无菌的出入口(例如容器可以是静脉内溶液袋或小瓶，具有可被皮下注射针头刺穿的塞子)。这类药盒可选地包括涉及其在本文所述方法中的用途的区别说明或标签或指导。
[0433]药盒可以包括一个或以上附加容器，各自含有一种或多种各种材料(例如试剂，可选为浓缩的形式，和/或装置)，从商户和用户观点来看是使用本文所述化合物所需要的。这类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或试管标签列举的内容物和/或使用指导，和带有使用指导的包装插件。通常也将包括一套指导。
[0434]标签可以在容器上或者与之有关。当构成标签的字母、数字或其他字符被附属、模压或刻划在容器本身内时，标签可以在容器上；当它存在于也容纳容器的容器或载体内时，标签可以与容器有关，例如作为包装插件。标签可以用于表明内容物被用于具体的治疗性应用。标签也能够表明内容物的使用指导，例如在本文所述的方法中。
[0435]在某些实施方式中，药物组合物可以在包装或分配装置中呈递，它可以含有一种或多种含有本文提供的化合物的单元剂型。包装例如可以含有金属或塑料箔，例如泡眼包装。包装或分配装置可以伴有给药指导。包装或分配器还可以伴有由调节药物制造、使用或销售的主管机构发布的与容器有关的通知，该通知是该机构许可该药物用于人或兽医给药的反映。这类通知例如可以是获得美国食品与药品管理局许可的标签或者获得许可的产品插件。被配制在可相容的药物载体中的含有本文提供的化合物的组合物也可以被制备、放置在适当的容器中，在标签上注明用于治疗所示病症。
与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合使用的示范性治疗剂
治疗自身免疫疾病、炎性疾病或变应性疾病的药物
[0436]若受治疗者患有或者面临患有自身免疫疾病、炎性疾病或变应性疾病的危险，酪氨酸激酶抑制剂化合物可以与一种或以上下列治疗剂任意联合使用：免疫抑制剂(例如他克莫司、环胞素、rapamicin、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酸或FTY720)、皮质甾类(例如***、醋酸可的松、***龙、甲泼尼龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾族抗炎药(例如水杨酸盐、芳基烷酸类、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、oxicams、coxibs或硫酰替苯胺)、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地考昔、塞来考昔或Rofecoxib)、米氟米特、硫葡糖金、硫羟苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯奎宁、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-2、***疫苗、抗组胺、antileukotrienes、β-激动激、茶碱或抗胆碱能药。
抗癌剂
[0437]若受治疗者患有或者面临患有B-细胞增殖疾患(例如浆细胞骨髓瘤)的危险，受治疗者可以用酪氨酸激酶抑制剂化合物与一种或以上其他抗癌剂的任意组合来治疗。在优选的实施方式中，一种或以上抗癌剂是促细胞程序死亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于任意下列：gossyphol、genasense、多分E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤细胞坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全方式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼
Figure A200680053828D01501
格尔德霉素、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、黄酮吡多、LY294002、bortezomib、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352、TaxolTM，也被称为＂紫杉醇＂，它是通过增强和稳定化微管形成来发挥作用的抗癌药，和TaxolTM类似物，例如TaxotereTM。具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特性的化合物由于被稳定的微管也已经显示具有阻止G2-M期细胞的能力，可以用于与本发明化合物联合治疗癌症。
[0438]与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的进一步实例包括有丝***原-活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002。
[0439]其他能够与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合采用的抗癌剂包括：阿霉素，放线菌素D，博来霉素，长春碱，锡铂，阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺霉；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；思普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；etoprine；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；羟基脲；iimofosine；白介素II(包括重组白介素II，或rlL2)，干扰素-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；高丙立德乙酸盐；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽酯；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氮蝶呤；甲氮蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；mitocromin；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽酯盐酸盐；麦考酚酸；nocodazole；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋林；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽酯；替莫多司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；thiamiprine；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；鸟瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长青地辛；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗辛硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
[0440]其他能够与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合采用的抗癌剂包括20-表-1，25-二氢维生素D3；5-乙烯基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰夫文；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗药；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；5-氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生长抑制剂；拮抗药D；拮抗药G；antarelix；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，prostatic carcinoma；抗***；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调质；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗药；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β-内酰胺衍生物；β-alethine；etaclamycin B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；buthionine磺基肟；卡泊三醇；UCN-1028C；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；卡培他演；甲酰胺-氨基-***；羧基酰氨基***；CaRest M3；CARN 700；cartilage衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；粟精胺；天蚕素B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉素A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；溶细胞因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；***；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞；9-dioxamycin；联苯螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗药；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡多；氟革斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；替沙林钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚二醇二氨基磺酸酯；heregulin；六甲撑双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫德；免疫肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；iododoxorubicin；依波米醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；异高软海绵素B；伊他司琼；jasplakinolide；海蛞蝓提取物F；层状素N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；素格司亭；香菇多糖硫酸盐；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+***+***；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多元胺类似物；亲脂的二糖肽；亲脂的铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；lombricine；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽酯；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦新；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；matrilysin抑制剂；间质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；methioninase；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂毒素类似物；米托奈胺；mitotoxin fibroblast生长因子-saporin；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人chorionic gonadotrophin；单磷酰脂质A+myobacterium细胞壁sk；莫哌达醇；多种耐药基因抑制剂；多种肿瘤抑制基因1-基治疗剂；芥子抗癌剂；mycaperoxide B；分枝菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；萘莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调质；nitroxide抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基胍；奥曲肽；okicenone；低核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；多硫酸戊聚糖钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；苯基乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤维蛋白酶原激活因子抑制物；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；***；丙基双吖啶酮；***素J2；蛋白酶抑制剂；蛋白A-基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，microalgal；蛋白酪氨酸磷酸抑制剂；嘌呤核苷酸磷酸抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；pyridoxylated hemoglobinpolyoxyethylerie conjugate；原癌基因拮抗药；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；原癌基因抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸盐；利索新；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；感觉寡核苷酸；信号传递抑制剂；信号传递调节剂；信号链抗原-结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海绵素1；司夸胺；干细胞抑制剂；干细胞区抑制剂；stipiamide；基质溶素抑制剂；sulfinosine；superactive vasoactive intestinal peptide antagonist；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成glycosaminoglycans；他莫司汀；他莫昔芬methiodide；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体拮抗剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎酮；titanocene bichloride；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；鸟苯美司；泌尿生殖器的窦-衍生生长抑制剂因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；介体体系，红细胞基因治疗剂；维拉雷琐；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；αVββ人源化抗单抗；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；净司他丁stimalamer。
[0441]其他能够与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合采用的抗癌剂包括烷基化剂、抗代谢产物、天然产物或激素，例如氮芥(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)，烷基磺酸酯(例如白消安)，亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)，或者三氮烯(decarbazine等)。抗代谢产物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0442]可用于酪氨酸激酶抑制剂化合物组合的天然产物的实例包括但不限于长春花属生物碱(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或者生物应答改性剂(例如干扰素α)。
[0443]能够与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合采用的烷基化剂的实例包括但不限于氮芥(例如氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、meiphalan等)、乙基亚胺与甲基密胺(例如六甲基蜜胺、塞替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(decarbazine等)。抗代谢产物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0444]可用于酪氨酸激酶抑制剂化合物组合的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质甾类(例如***)、孕激素(例如己酸羟孕酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮)、***(例如diethlystilbestrol，炔雌醇)、抗***(例如他莫利嗪)、雄激素(例如丙酸睾酮，氟***)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺素释放激素类似物(例如亮丙立德)。其他能够用在本发明方法和组合物中治疗或预防癌症的药物包括铂配位化合物(例如锡铂，carboblatin)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦，氨鲁米特)。
由于被稳定的微管通过阻止G2-M期细胞来发挥作用且能够与酪氨酸激酶抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的实例非限制性地包括下列已上市的药物和开发中的药物：厄布洛唑(也称为R-55104)、多拉司他汀10(也称为DLS-10和NSC-376128)、米伏布林伊西酸盐(也称为CI-980)、长佰新碱、NSC-639829、淅皮海绵内酯(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵不比(例如海绵素1、海绵素2、海绵素3、海绵素4、海绵素5、海绵素6、海绵素7、海绵素8和海绵素9)、西马多丁盐酸盐(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃坡霉素(例如Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C(也称为desoxyepothilone A或dEpoA)、Epothilone D(也称之为KOS-862、dEpoB和desoxyepothilone B)、Epothilone E、Epothilone F、Epothilone B N-氧化物、Epothilone A N-氧化物、16-aza-epothilone B、21-aminoepothilone B(也称为BMS-310705)、21-hydroxyepothilone D(也称为Desoxyepothilone F和dEpoF)、26-fluoroepothilone)、Auristatin PE(也称为NSC-654663)、Soblidotin(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy ofSciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻环肽52(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(KansasState University)、Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(ParkerHughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、Narcosine(也称为NSC-5366)、Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、哈米特林、3-BAABU(细胞骨架/Mt.SinaiSchool of Medicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona StateUniversity)、Vanadoceneacetyl acetonate、T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(也称为NSC-698666)、3-lAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-艾榴素)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、D-64131(AstaMedica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根酮内酯A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-L-苯丙氨酸(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸盐sodium、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
治疗血栓栓塞疾患的药物
[0445]若受治疗者患有或者面临患有血栓栓塞疾患(例如中风)的危险，受治疗者可以用酪氨酸激酶抑制剂化合物与一种或以上其他抗血栓栓塞剂的任意组合来治疗。抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于任意下列：溶栓剂(例如阿替普酶阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、Xa因子抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR 1048。
[0446]在有些实施方式中，本文提供的化合物可以与一种或以上选自如下的化合物联合给药：硫唑嘌呤、plaquenil、***、柳氮磺吡啶、密都锭、爱若华、Remicade和恩利。
[0447]在其他实施方式中，本文提供的化合物可以与一种或以上选自如下的化合物联合给药：***受体调控剂、雄激素受体调控剂、类视黄酸受体调控剂、细胞毒性剂、另一种抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和血管生成抑制剂。
[0448]在其他实施方式中，本文提供的化合物可以与一种或以上选自如下的化疗化合物联合给药：
Figure A200680053828D01581
Figure A200680053828D01582
epothilone A、埃坡霉素B、desoxyepothilone A、desoxyepothilone B或它们的衍生物；epidophyllotoxin；丙卡巴肼；米托蒽醌；丝裂霉不比、渐皮海绵内醌、鬼臼毒素、多柔比星、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、密都锭、甲蝶呤、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、
Figure A200680053828D01583
Figure A200680053828D01584
5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、秋水仙碱、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、vinorelbein、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇、雌莫司汀、锡铂、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、他莫昔芬、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、喜树碱-11、托泊替康、ara-C、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙立德、pyridobenzoindole衍生物、干扰素、白介素、卡培他滨和吉非替尼。
[0449]在其他实施方式中，本文提供的化合物可以与β-2肾上腺受体激动剂、皮质甾类、白三烯拮抗剂、磷酸二酯酶4抑制剂和/或抗组胺联合给药。在进一步的实施方式中，本文提供的化合物可以与一种或以上选自如下的化合物联合给药：沙美特罗、氟替卡松、布***、孟鲁司特、左沙丁胺醇和罗氟司特。
实施例
[0450]在参阅下列说明性和非限制性实施例之后，本领域技术人员可以进一步领会到本文公开的各个方面和优点：
化合物的合成
中间体1：4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐
Figure A200680053828D01591
步骤1
[0451]在-78℃下，将甲基次膦酰二氯(9.92g，74.6mmol)的THF(75mL)溶液用乙烯基溴化镁的THF溶液(175mL，1.0M)处理，经由加入漏斗历经4小时加入。使溶液升温至0℃，用饱和NH4Cl淬灭。在减压下蒸发溶剂，残余物用1:1 THF/乙酸乙酯研制若干次，提取二乙烯基甲基氧化膦产物，无需进一步纯化即可直接使用。
步骤2
[0452]将甲基二乙烯基氧化膦(10.73g，92.4mmol)与苄基胺(11.6mL，106.3mmol)的1:1 THF/水(250mL)溶液在回流下加热16小时。在减压下除去溶剂。使残余物从CH2Cl2/***中结晶，得到1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，为白色固体(13.24g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 7.13-3.37(5H，m)；3.6(2H，s)；2.81(2H，m)；2.59(2H，m)；1.7-1.9(4H，m)；1.42(3H，d，JH-C-P＝13.6Hz)。31PNMR δ 32 ppm。
步骤3
[0453]将1-苄基-4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物溶于乙醇(100mL)。加入1M HCl(100mL)以及披钯碳(10％，2.6g)。使混合物在50psi Parr振荡器上氢化4小时。使混合物通过C盐过滤，在减压下除去全部溶剂。将产物用热乙醇(50mL)研制，冷却，溶液用***(300mL)稀释。过滤白色结晶性固体，用***(2 x 50mL)、己烷(2 x50mL)洗涤，在真空中干燥。得到4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐，为白色结晶性固体(9.46g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 3.07(m，2H)；2.68(m，2H)；1.78(m，2H)；1.61(m，2H)，1.39(3H，d，JH-C-P＝13.6Hz.)；31P NMR：δ 29 ppm；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，134。
中间体2：4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物
Figure A200680053828D01601
步骤1
[0454]向闪烁小瓶加入4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐(0.2g，1.18mmol)、碳酸树脂(1.0g，MP-碳酸盐，Argonaut，2.5-3mmol/g，得自Argonaut Technologies，Inc.，220 Saginaw Drive，Redwood City，California 94063，USA)、甲醇(2mL)和THF(2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤，在真空中浓缩。
中间体3：4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐
Figure A200680053828D01602
步骤1
[0455]将苯基次膦酰二氯(29mL，200mmol)溶于无水THF(600mL)，冷却至-78℃，在干燥氮气氛下机械搅拌。缓慢加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，500mL)，以便反应混合物的温度从未超过-70℃。加入花费2小时。在-78℃下搅拌另外1小时后，将冷的反应混合物直接倒入冷的饱和NH4Cl(1L)中。混合物用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，用1M NaOH、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。过滤和溶剂蒸发，得到二乙烯基-苯基-氧化膦(26.8g，75％)，为粘性黄色的油，放置后固化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ 7.8-7.4(m，5H)，6.7(m，2H)，6.4-6.1(m，4H)。31P NMR(DMSO-d6)；δ 17.0(s)。
步骤2
[0456]将二乙烯基-苯基-氧化膦(26.5g，149mmol)和苄基胺(17.9mL，164mmol)溶于50％ aq.THF(400mL)，在氮下加热至回流达38小时。使冷却了的反应混合物在饱和含水NaHCO3与CH2Cl2之间分配。水相再用CH2Cl2洗涤一次，合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤和溶剂蒸发，得到29g黄色的油，经过硅胶快速色谱纯化，用0-10％ MeOH的EtOAc溶液洗脱。得到1-苄基-4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，为黄色固体(25.5g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ 7.8(m，2H)，7.55(m，3H)，7.3(m，5H)，3.65(s，2H)，2.8(m，4H)，2.25(m，2H)，1.9(宽t，2H)。31P NMR(DMSO-d6)；δ 27.0(s)。
步骤3
[0457]将1-苄基-4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(14.2g，49.8mmol)溶于绝对EtOH(65mL)和1N HCl(50mL)。加入披钯碳(10％，2.0g)，使混合物在50psi Parr振荡器上氢化60小时。通过C盐过滤后，将滤液旋转蒸发，残余物用***研制，得到4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐，为灰白色固体(11.40g，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ 7.85(m，2H)，7.65(m，3H)，3.5(m，4H)，2.7(m，2H)，2.2(宽t，2H)。31P NMR(DMSO-d6)；δ 24.0(s)。
[0458]利用与中间体2和实施例3步骤6所述那些相似的工艺得到4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐的游离碱。
中间体4：4-(4-氟苯基甲基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐
Figure A200680053828D01621
步骤1
[0459]在环境温度和氮气氛下，将4-氟苄基溴(25mL，0.20mol)加入到经过搅拌的三甲基亚磷酸酯(35.9mL，0.30mol)溶液中。将所得溶液在110℃下加热6小时，然后在90℃下加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度，然后加入乙酸乙酯(350mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠(350mL)洗涤，然后用饱和盐水洗涤(2 x 350mL)。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩。所得粗产物经过快速二氧化硅色谱纯化，使用0-35％乙腈的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到(4-氟-苄基)-膦酸二甲基酯(29.44g，135mmol，66％收率)，为无色的油。1HNMR(400MHz，DMSO) δ 7.33-7.28(m，2H)；7.17-7.12(dd，2H)；3.61-3.58(d，6H)；3.31-3.24(d，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，219。
步骤2
[0460]将溴三甲基硅烷(6.0mL，45.4mmol)滴加到(4-氟-苄基)-膦酸二甲基酯(4.57g，20.95mmol)中，在冷却至0℃的反应烧瓶中搅拌。使所得溶液升温至环境温度，搅拌另外1小时，然后借助旋转蒸发浓缩，除去挥发物，得到粗的(4-氟-苄基)膦酸双(三甲基硅烷基)酯，无需进一步纯化即可使用。
步骤3
[0461]向(4-氟-苄基)膦酸双(三甲基硅烷基)酯加入25mL无水亚甲基氯、12滴无水DMF，继之以滴加6mL草酰氯(68.3mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜，有气体生成。借助旋转蒸发浓缩反应，得到5.2g黄色蜡状固体，在减压下蒸馏纯化，得到1.71g(37％)4-氟苄基次膦酰二氯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，2H)；7.11-7.05(m，2H)；3.93-3.87(d，2H)。
步骤4
[0462]在氮气氛下，将4-氟苄基次膦酰二氯(1.71g，7.82mmol)溶于10mL无水THF，冷却至-70℃。向这种经过搅拌的溶液滴加乙烯基溴化镁的THF溶液(18.3mL，1M)。将所得溶液在-70℃下搅拌30分钟。将氯化铵的水溶液(100mL，2M)冷却至0℃，迅速搅拌，同时加入冷的反应混合物。将产物萃取到二氯甲烷中，用饱和含水碳酸氢钠、然后用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩，得到1.375g(4-氟苯基甲基)二乙烯基氧化膦(6.55mmol，84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.20-7.14(m，2H)；7.01-6.95(m2H)；6.29-6.08(m，6H)；3.20-3.15(d，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，211。
步骤5
[0463]将二乙烯基-(4-氟苯基甲基)-氧化膦(0.719g，3.42mmol)和苄基胺(0.45mL，4.11mmol)溶于THF(15mL)与去离子水(15mL)的混合物。将反应混合物在82℃下加热22小时。反应不完全，因此加入另外0.04mL苄基胺，将反应混合物在90℃下加热另外6小时。借助旋转蒸发浓缩反应混合物，将产物萃取到二氯甲烷中，用饱和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩。将粗产物溶于1:1乙酸乙酯：二氯甲烷，通过二氧化硅柱。然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液从二氧化硅上洗脱产物。借助旋转蒸发除去溶剂，得到0.84g1-苄基-4-(4-氟苯基甲基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(2.65mmol，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.34-7.25(m，5H)；7.25-7.20(m，2H)；7.04-6.98.(m，2H)；3.6(s，2H)；3.17-3.12(d，2H)；3.00-2.85(m，2H)；2.81-2.66(m，2H)；1.98-1.75(m，4H)。
步骤6
[0464]将1-苄基-4-(4-氟苯基甲基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物溶于乙醇(100mL)。加入含水HCl(5.2mL，1M)和水(20mL)。将溶液用氮流脱气，然后加入披钯碳(10％，0.5g)。使混合物在60psi Parr振荡器上氢化过夜。使混合物通过C盐过滤，在减压下除去全部溶剂。使产物从甲醇/二***中重结晶，得到0.659g(2.50mmol，93％)4-(4-氟苯基甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐，为白色结晶性固体。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 7.38-7.32(m，2H)；7.23-7.18(m，2H)3.46-3.36(m，6H)；2.10-1.96(m，4H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，228；(M+23)+实测值，250。
[0465]利用与中间体2和实施例3步骤6相似的工艺得到4-(4-氟苯基甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐的游离碱。
中间体5：4-(环丙基甲基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐
Figure A200680053828D01641
步骤1
[0466]在环境温度和氮气氛下，将溴甲基-环丙烷(26.00g，0.193mol)加入到三异丙基亚磷酸酯(35.9mL，0.30mol)中。将所得溶液在回流(144℃浴温)下搅拌和加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度，然后加入乙酸乙酯(350mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠(350mL)、然后用饱和盐水洗涤(2 x 350mL)。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，借助旋转蒸发、然后在高真空下浓缩，得到39.96g环丙基甲基-膦酸二异丙基酯(0.182mol，94％收率)，为无色的油。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 4.63-4.54(m，2H)；1.67-1.60(dd，2H)1.27-1.24(dd，12H)；0.85-0.75(m，1H)；0.52-0.46(m，2H)；0.21-0.16(m，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，221；(M+23)+实测值，243。
步骤2
[0467]将溴三甲基硅烷(43mL，0.326mol)滴加到环丙基甲基-膦酸二异丙基酯(18.00g，81.8mmol)中，在冷却至5℃的反应烧瓶中搅拌。使所得溶液升温至环境温度，搅拌3小时，然后借助旋转蒸发浓缩，得到粗的环丙基甲基-膦酸双(三甲基硅烷基)酯，无需进一步纯化即可使用。
步骤3
[0468]向来自步骤2的环丙基甲基-膦酸双(三甲基硅烷基)酯加入无水亚甲基氯(100mL)、无水DMF(2mL)，然后滴加草酰氯(23.3mL，267mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。借助旋转蒸发浓缩反应，得到16.03g黄色蜡状固体，在减压下蒸馏纯化，得到8.50g环丙基甲基-次膦酰二氯(49.1mmol，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 1.57-1.45(m，2H)；0.95-0.75(m，1H)0.53-0.43(m，2H)；0.24-0.12(m，2H)。
步骤4
[0469]将环丙基甲基-次膦酰二氯(8.43g，48.7mmol)溶于无水THF(70mL)，放置在氮气氛下，冷却至-70℃。向这种经过搅拌的溶液滴加乙烯基溴化镁的THF溶液(122mL，1M)。将所得溶液在-70℃下搅拌90分钟。将氯化铵的水溶液(500mL，2M)冷却至0℃，迅速搅拌，同时加入冷的反应混合物。将产物萃取到二氯甲烷中，用饱和含水碳酸氢钠、然后用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩，得到3.56g(环丙基甲基)-二乙烯基-氧化膦(22.8mmol，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 6.44-6.14(m，6H)；1.84-1.78(dd，2H)0.98-0.86(m，1H)；0.66-0.60(m，2H)；0.25-0.19(m，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，157；(M-1)-实测值，155。
步骤5
[0470]将环丙基甲基)-二乙烯基-氧化膦(3.56，22.8mmol)和苄基胺(3.0mL，27.4mmol)溶于THF(100mL)与去离子水(100mL)的混合物。将反应混合物在90℃下加热24小时。反应不完全，因此加入额外的苄基胺(1.0mL，9.1mmol)，将反应混合物在90℃下加热另外6小时。借助旋转蒸发浓缩反应混合物，将产物萃取到二氯甲烷中，用饱和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯，通过二氧化硅柱。然后用乙醇从二氧化硅上洗脱产物。借助旋转蒸发除去溶剂，得到4.835g1-苄基-4-(环丙基甲基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(18.38mmol，81％)，为灰白色结晶性固体。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 7.38-7.30(m，4H)；7.30-7.24(m，1H)；3.59(s，2H)；2.81-2.63(m，4H)；1.94-1.83(m，2H)；1.82-1.71(m，2H)；1.74-1.68(dd，2H)；0.96-0.83(m，1H)；0.56-0.49(m，2H)；0.22-0.14(m，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，264；(M+23)+实测值，286。
步骤6
[0471]将来自步骤5的产物溶于乙醇(80mL)，加入含水HCl(40mL，1M)。将溶液用氮流脱气，然后加入披钯碳(10％，1.0g)。使混合物在20psi Parr振荡器上氢化过夜。使反应混合物通过C盐过滤，在减压下除去溶剂。将产物溶于甲醇，加入苯。借助旋转蒸发除去溶剂。使产物从乙醇/二***中重结晶，得到3.526g4-(环丙基甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐(16.83mmol，92％)，为白色结晶性固体。1H NMR(400MHz，DMSO)9.60-9.30(d，2H)；3.42-3.29(m，4H)；2.32-2.21(m，2H)；2.16-2.03(m，2H)；1.91-1.85(dd，2H)；0.95-0.85(m，1H)；0.59-0.51(m，2H)；0.26-0.20(m，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，174；(M+23)+实测值，196。
[0472]利用与中间体2相似的工艺得到4-(环丙基甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐的游离碱。
中间体6：4-环丙基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物HBF4
Figure A200680053828D01671
步骤1
[0473]向装配有磁搅拌杆的200mL圆底烧瓶加入氯代磷酸二乙基酯(17.25mL，120mmol)和THF(200mL)。将混合物冷却至-78℃，利用加入漏斗历经30分钟滴加环丙基溴化镁(200mL，0.5M THF溶液，100mmol)。使反应缓慢升温至室温过夜。将所得澄清的反应混合物倒入饱和NH4Cl(200mL)中，分配。用二***从水层中萃取产物(1 x100mL)。合并有机级分，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所得黄色的油进一步经过真空蒸馏纯化(65-75℃，500m Torr)，得到环丙基膦酸二乙基酯(9.025g，51％)，为无色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 4.11-4.03(m，4H)，1.32-1.29(m，6H)，0.90-0.77(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ ppm 61.7(d，J＝5.3Hz)，16.4(d，J＝6.1Hz)，3.3(d，J＝196.3Hz)，3.0(d，J＝4.6Hz)。
步骤2
[0474]向装配有搅拌杆的250mL圆底烧瓶加入环丙基膦酸二乙基酯(9.03g，51mmol)。将净溶液浸入冰水浴中，冷却至4℃。然后经由注射器向经过迅速搅拌的溶液缓慢加入三甲基硅烷基溴(20.1mL，152mmol)。加入是放热的，反应混合物轻微地自主回流若干分钟。加入后使冰浴升温至室温，将反应搅拌另外1.5小时。然后在真空中除去全部挥发性反应组分，得到三甲基硅烷基酯，为浅黄色油，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3
[0475]将亚甲基氯(75mL)和DMF(200μl)加入到步骤2产物中(在相同的烧瓶中)。向搅拌着的反应混合物滴加草酰氯(12.8mL，152mmol)，向空气排出。在加入后观察到剧烈的气体放出，持续若干小时。将经过排气的反应混合物搅拌过夜，然后在真空中除去全部挥发性组分，生成深褐色糖浆物。粗反应混合物进一步经过球-球蒸馏纯化(115℃，5.0 Torr)，得到环丙基次膦酰二氯(3.7g，45％)，为浅黄色自由流动的油。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 1.80-1.65(m，1H)，1.40-1.08(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 20.7(d，J＝151.8Hz)，6.9(d，J＝5.3Hz)。
步骤4
[0476]向装配有磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶加入环丙基次膦酰二氯(2.33g，14.7mmol)和THF(100mL)。将溶液冷却至-78℃，历经15分钟滴加乙烯基溴化镁(58.8mmol，1.0M THF溶液)。将溶液在-78℃下搅拌7小时，然后趁冷倒入饱和含水NH4Cl(200mL)中。所得溶液用DCM萃取(3 x 100mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2 x 100mL)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到环丙基-二乙烯基-氧化膦(0.811g，39％)，为浅褐色自由流动的油，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 6.40-6.00(m，6H)，0.98-0.80(m，5H)；GC-CIMS(m/z)：(M+1)+实测值，142。
步骤5
[0477]向装配有磁搅拌杆的100mL圆底烧瓶加入环丙基-二乙烯基-氧化膦(0.81g，5.7mmol)、THF(20mL)、水(20mL)和苄基胺(0.73g，6.8mmol)。向烧瓶装配回流冷凝器，加热至85℃达16小时。在真空中除去THF，所得浑浊的水溶液用DCM萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色的油。产物进一步经过柱色谱纯化，用MeOH/HCCl3(0-10％)洗脱，得到1-苄基-4-环丙基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(0.77g，54％)，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.37-7.26(m，5H)，3.35(s，2H)，2.82-2.73(m，4H)，1.89-1.73(m，4H)，1.09-1.01(m，1H)，0.83-0.61(m，4H)；ESMS(m/z)：实测值，250。
步骤6
[0478]向500mL Parr压力烧瓶加入1-苄基-4-环丙基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(0.77g，3.1mmol)、乙醇(50mL)和1N含水HCl(50mL)。然后向溶液加入披钯碳(10％w/w，0.4g)，向烧瓶加压至30psi，同时振荡。48小时后，过滤除去催化剂，在真空中浓缩反应，得到蜡状固体。将粗产物重新溶于HBF4的甲醇溶液(5％ v/v)，借助二***的蒸气扩散作用结晶24小时。过滤分离所得晶体，得到4-环丙基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物HBF4盐(0.12g，16％)，为白色针晶。1HNMR(400MHz，d6-DMSO) δ ppm8.61(s，2H)，3.46-3.39(m，4H)，2.10-1.99(m，4H)，1.26-1.18(m，1H)，0.86-0.70(m，4H)；ESMS(m/z)：实测值，160。
[0479]利用与中间体2相似的工艺得到4-环丙基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物HBF4盐的游离碱。
中间体7：4-(4-氟苯基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐
Figure A200680053828D01691
步骤1
[0480]在环境温度下，将4-溴-氟苯(10.95g，62.57mmol)加入到二乙基亚磷酸酯(8.86mL，68.8mmol)中，继之以加入三乙胺(9.6mL，68.8mmol)。将所得溶液用氮脱气，继之以加入四(三苯膦)-钯(3.0g，2.6mmol)。将所得混合物在90℃下加热过夜。使反应混合物冷却至环境温度，然后加入乙酸乙酯(350mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠(350mL)、然后用饱和盐水洗涤(2 x 350mL)。粗产物经过真空蒸馏纯化(ca.98℃，0.6 Torr)，得到8.956g 4-氟苯基-膦酸二乙基酯(38.6mmol，94％收率)，为无色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.88-7.80(m，2H)；7.20-7.14(m2H)；4.22-4.04(m，4H)；1.36-1.32(t，6H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，233。
步骤2
[0481]将溴三甲基硅烷(15.3mL，0.116mol)滴加到4-氟苯基-膦酸二乙基酯(8.95g，38.58mmol)中，在冷却至0℃的反应烧瓶中搅拌。使所得溶液升温至环境温度，搅拌另外1小时。然后借助旋转蒸发浓缩混合物，得到粗的4-氟苯基-膦酸双(三甲基硅烷基)酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3
[0482]向来自步骤2的4-氟苯基-膦酸双(三甲基硅烷基)酯加入无水亚甲基氯(50mL)和无水DMF(1mL)，继之以滴加草酰氯(11.0mL，126mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。借助旋转蒸发浓缩反应，得到10.02g黄色蜡状固体，在减压下蒸馏纯化，得到6.86g4-氟苯基-次膦酰二氯(32.2mmol，83％)，为黄色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.08-7.98(m，2H)；7.35-7.26(m 2H)。
步骤4
[0483]将4-氟苯基-次膦酰二氯(6.86g，32.2mmol)溶于无水THF(50mL)，放置在氮气氛下，冷却至-70℃。向这种经过搅拌的溶液滴加乙烯基溴化镁的THF溶液(80.5mL，1M)。将所得溶液在-70℃下搅拌90分钟。将氯化铵的水溶液(500mL，2M)冷却至0℃，迅速搅拌，同时加入冷的反应混合物。将产物萃取到二氯甲烷中，用饱和含水碳酸氢钠、继之以水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩，得到5.214g4-氟-苯基-二乙烯基-氧化膦(26.6mmol，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.80-7.71(m，2H)；7.25-7.18(m 2H)；6.56-6.22(m，6H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，197。
步骤5
[0484]将(4-氟苯基)二乙烯基氧化膦(1.50g，7.65mmol)和苄基胺(1.05mL，9.57mmol)溶于100mL THF与100mL去离子水的混合物。将反应混合物在90℃下加热过夜。借助旋转蒸发浓缩反应混合物，将产物萃取到二氯甲烷中，用饱和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，借助旋转蒸发浓缩，得到2.52g粗产物。使粗产物的乙酸乙酯溶液通过二氧化硅柱，除去杂质。然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液从二氧化硅上洗脱产物。借助旋转蒸发除去溶剂，得到1.89g(6.24mmol，82％)1-苄基-4-(4-氟苯基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，为无色的油。ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，304。
步骤6
[0485]将1-苄基-4-(4-氟苯基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(步骤5)溶于乙醇(80mL)，加入40mL 1N含水HCl。将溶液用氮脱气，然后加入披钯碳(10％，1.0g)。使混合物在50psi Parr振荡器上氢化过夜。使混合物通过C盐过滤，用2:1乙醇：1N HCl洗涤，在减压下除去全部溶剂。将产物溶于乙醇，加入苯，借助旋转蒸发除去溶剂。使产物从乙醇中重结晶，得到1.158g(4.64mmol，61％)4-(4-氟苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐，为白色结晶性固体。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 9.10-10.10(d，2H)；7.88-7.98(m，2H)；7.44-7.54(m，2H)；3.38-3.57(m，4H)，2.65-2.80(m，2H)；2.49-2.52(m，2H)；ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，214。
[0486]利用与中间体2和实施例3步骤6所述那些相似的工艺得到4-(4-氟苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐的游离碱。
中间体8：1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4-羧酸
步骤1
[0487]向装配有磁搅拌杆的1L圆底烧瓶加入二乙烯基-甲基-氧化膦(10g，86mmol)、O，O-二苄基丙二酸酯(27g，95mmol)、DMSO(400mL)和碳酸钾(18g，130mmol)。将不均匀的混合物加热至75℃。22小时后，根据分析型HPLC的测定反应是完全的。将反应冷却至室温，倒在冰(500mL)上，萃取到EtOAc中(3 x 100mL)。收集有机级分，用1N含水HCl(2 x 125mL)、饱和碳酸氢钠(1 x 100mL)、然后盐水(3x 125mL)洗涤。最后将有机层用柠檬酸水溶液(1N，50mL)简单洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至浅褐色糖浆物。粗产物进一步经过硅胶色谱纯化，用MeOH/EtOAc(5％至10％)洗脱，得到1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸二苄基酯(12g，35％)，为澄清的琥珀色糖浆物。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ ppm7.33-7.29(m，6H)，7.27-7.22(m，4H)，5.13-5.11(m，2H)，2.61-2.50(m，2H)，2.33-2.23(m，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.45(d，J＝13Hz，3H)；ESMS m/z：实测值，423(M+Na)+。
步骤2
[0488]向500mL Parr烧瓶加入1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸二苄基酯(23.0g，59.7mmol)。将固体完全溶于乙醇(200mL)。向该溶液加入披钯碳(10％，1.15g)，向烧瓶充入氢气(48psi)。将烧瓶用机械振荡器搅拌2.5小时，然后根据LC-MS的测定原料被完全消耗。在反应混合物中存在大量白色沉淀。加入水(100mL)和甲醇(100mL)以溶解沉淀，通过C盐过滤除去披钯碳，用水/甲醇(1:1)洗涤。在真空中浓缩所得滤液，除去大多数甲醇和乙醇。冻干除去剩余的水，得到1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸(12.68g，96％)，为白色自由流动的粉末。1H NMR(400MHz，D2O) δ 2.40-2.20(m，4H)，1.95-1.85(m，4H)，1.49(d，J＝13.3Hz，3H)；ESMS m/z：实测值，423(221(M+1)+，441(2M+1)+。
步骤3
[0489]向装配有搅拌杆的50mL微波压力烧瓶加入1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸(0.25g，5.7mmol)和水(20mL)，得到悬液。将烧瓶密封，历经60秒加热至215℃，此时观察到压力峰。使烧瓶冷却至室温，然后排放以释放所溶解的CO2。借助冻干浓缩所得澄清无色溶液，以定量收率得到1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4-甲酸，为顺/反式异构体的混合物(～2:1；未测定优势异构体的特性)。1H NMR(400MHz，D2O) δ ppm 2.6-2.4(m，1H)，2.2-1.6(m，8H)，1.48(d，J＝12.9Hz，次要的异构体，1H)，1.44(d，J＝13.7Hz，主要的异构体，2H)；ESMS m/z：实测值，177(M+1)+，353(2M+1)+。
中间体9：1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸二苄基酯
Figure A200680053828D01731
步骤1
[0490]向装配有磁搅拌杆的1L圆底烧瓶加入二乙烯基-苯基-氧化膦(8.34g，46.8mmol)、DMSO(240mL)、二苄基丙二酸酯(13.31g，46.8mmol)和K2CO3(9.7g，70mmol)。将烧瓶用塑料塞密封，加热至75℃达2小时，然后冷却至70℃，加热另外14小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入1N含水HCl(300mL)中，萃取到EtOAc中(3 x100mL)。收集有机层，用盐水洗涤(2 x 100mL)，经硫酸钠干燥，浓缩至深褐色糖浆物。粗产物经过快速色谱纯化，用MeOH:DCM(0-20％)洗脱，得到1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸二苄基酯(8.5g，39％)，为浅褐色糖浆物。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.48-7.43(m，3H)，7.39-7.37(m，2H)，7.28-7.19(m，10H)，5.12(s，3H)，5.09(s，3H)，2.56-2.49(m，4H)，1.97-1.90(m，4H)；ESMS m/z：实测值，464(M+1)+。
步骤2
[0491]向500mL Parr烧瓶加入1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸二苄基酯(8.5g，18mmol)、乙醇(250mL)和披钯碳(10％，1.1g)。向烧瓶充入氢(51psi)，在机械振荡器上搅拌。1小时后，使底物重新达到50psi(从40psi)，继续振荡过夜(14小时)。过滤反应混合物，在真空中除去溶剂，得到1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸(1.8g，35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ 7.9-7.4(m，5H)，2.6-1.4(m，8H)；ESMS m/z：实测值，283(M+1)+。
步骤3
[0492]向装配有磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶加入1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-二羧酸，继之以4N HCl(100mL)。向烧瓶装配冷凝器，加热至剧烈回流达32小时。将混合物冷冻干燥，得到灰白色固体，重新溶于1:1水:MeCN(100mL)，过滤，二次冻干，得到粗的1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-羧酸，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ 7.9-7.4(m，5H)，2.6-1.4(m，9H)；ESMS m/z：实测值，239(M+1)+。
中间体10：2-(4-氨基-2-氰基-3-甲基氨基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯
Figure A200680053828D01741
步骤1
[0493]向1L双颈圆底烧瓶加入2，6-二氯-3-硝基苄腈(11.1g，51.1mmol)，继之以乙酸乙酯(102mL)。向烧瓶装配内部温度计和磁搅拌杆，浸入冰浴中冷却至5℃。将甲基胺的40％水溶液(8.9mL，115mmol)滴加到经过冷却的反应混合物中，同时剧烈搅拌。将反应混合物搅拌另外3小时，同时冷却，然后加入更多的甲基胺(1.8mL，23mmol)。从冰浴上除去反应容器，搅拌另外1.5小时。向反应混合物加入水(30mL)，立即继之以己烷(45mL)，将所得浆液搅拌15分钟。过滤收集固体，用水继之以甲醇洗涤，得到6-氯-2-甲基氨基-3-硝基-苄腈(10.49g，96％)，为浅黄色固体，无需进一步纯化即可直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 8.55-8.53(m，1H)，8.28(d，1H，J＝9.0Hz)，6.95(d，1H)，J＝9.0Hz)，3.30(d，1H，J＝5.5Hz)。
步骤2
[0494]向装配有磁搅拌杆和内部温度计的1L双颈圆底烧瓶加入叔丁醇钾(5.0g，45mmol)和二甲基亚砜(100mL)。历经5分钟向经过迅速搅拌的悬液滴加2-甲基乙酰乙酸酯(7.13g，49.5mmol)。加入完全后，混合物是澄清的，略带黄色。然后历经15分钟向反应混合物逐份加入来自步骤1的6-氯-2-甲基氨基-3-硝基-苄腈(8.6g，41mmol)。反应混合物立即变为深红色，温度上升至40℃。将反应混合物搅拌1.5小时，然后倒入饱和NH4Cl溶液(100mL)中。混合物用EtOAc萃取(3 x150mL)。合并有机层，用盐水洗涤(3 x 100mL)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，生成深红色油。加入甲醇(40mL)，将混合物搅拌1.5小时，同时在冰浴上冷却。过滤回收所得沉淀，用冷的甲醇洗涤，得到2-(2-氰基-3-甲基氨基-4-硝基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(7.13g，40.6％)，为黄色固体，无需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ 8.23(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10-8.05(m，1H)，6.64(d，1H，J＝9.0Hz)，4.28-4.19(m，2H)，3.17(d，3H，J＝5.5Hz)，2.36(s，3H)，1.81(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。
步骤3
[0495]向500mL Parr压力烧瓶加入2-(2-氰基-3-甲基氨基-4-硝基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(7.13g，16.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液，继之以10％披钯碳(1.0g)。在真空下净化烧瓶，然后充入氢气(50psi)。将烧瓶在室温下搅拌，同时对底物开放(注意：可能放热)。8小时后，TLC分析表明全部原料已被消耗。通过C盐垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。浓缩所得溶液，得到2-(4-氨基-2-氰基-3-甲基氨基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(5.11g，77％)，为灰色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ 6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.17(s，2H)，4.90(q，J1＝5.1Hz，J2＝10.6Hz，1H)，4.21-4.15(m，2H)，2.95(d，J＝5.5Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.66(s，3H)，1.2(t，J＝7.0 Hz，3H)。
中间体11：乙酸1-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯
Figure A200680053828D01761
步骤1
[0496]将2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(3.46g，17.0mmol)、THF(100mL)和2-(4-氨基-2-氰基-3-甲基氨基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(4.91g，17.0mmol)加入到装配有磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶中，在室温下搅拌。2小时后，加入***(4.04g，18.7mmol)，将反应搅拌另外14小时。使所得褐色浆液通过C盐过滤，用THF洗涤。浓缩滤液，残余物用二***研制，得到2-[4-氰基-2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(4.2g，54％)，为灰色固体，无需进一步纯化即可使用。
步骤2
[0497]向25mL圆底烧瓶加入2-[4-氰基-2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(0.258g，0.562mmol)和搅拌杆。合并水(3mL)、冰乙酸(3mL)和浓硫酸(3mL)，趁热(60℃)加入到圆底烧瓶中。将烧瓶用塑料塞密封，在100℃油浴中加热。2小时，从油浴中除去烧瓶，在室温下搅拌过夜。然后将澄清的溶液倒在冰上，用浓氢氧化铵中和。过滤回收所得沉淀，重新悬浮在甲醇中，过滤。将所得固体用甲醇洗涤，直至滤液为无色，得到2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6，7-三甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(0.106g，46％)，为浅灰色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.47(s，1H)，7.78-7.68(m，4H)，7.59(t，1H，J＝8.6Hz)，4.28(2，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，387。
步骤3
[0498]向装配有搅拌杆的200mL圆底烧瓶加入2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6，7-三甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(2.4g，6.2mmol)、二氧化硒(2.0g，18mmol)和二噁烷(150mL)。向烧瓶安装冷凝器，加热至回流达4.5小时。然后除去反应热源，冷却至室温。通过C盐过滤略微不透明的溶液，用二氯甲烷：甲醇(9:1)洗涤。浓缩溶液，所得残余物用二氯甲烷研制，得到2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛(1.8g，72％)，为微褐色黄色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 10.65(s，1H)，10.24(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，7.78(d，1H，J＝8.6Hz)，7.70(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝7.8Hz)，4.15(s，3H)，2.70(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，401。
步骤4
[0499]向装配有搅拌杆的50mL圆底烧瓶加入2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛(0.415g，1.03mmol)和THF(12mL)。将反应混合物冷却至-78℃。向经过搅拌的悬液一次性加入乙烯基溴化镁(5mL，1M THF溶液，5mmol)。历经1小时使溶液逐渐升温至-30℃。加入额外的乙烯基溴化镁(3mL，1M THF溶液，3mmol)，历经1.5小时使反应混合物进一步升温至0℃。将冷的反应混合物倒入饱和含水氯化铵(50mL)中，用EtOAc萃取(3 x50mL)。收集有机级分，用盐水洗涤(3 x 25mL)，浓缩。所得固体进一步经过快速色谱纯化，用EtOAc:己烷(0-100％)洗脱，得到2-(2，6-二氯-苯基氨基)-7-(1-羟基-烯丙基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(0.175g，40％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 10.43(s，1H)，7.77-7.75(m，4H)，7.59(t，1H，J＝8.6Hz)，6.06-5.98(m，1H)5.42(app d，1H，J＝5.5Hz)，5.32(app d，1H，J＝17.2Hz)，5.16(app d，1H，J＝10.2Hz)，4.26(s，3H)，2.27(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，429。
步骤5
[0500]向装配有磁搅拌杆的100mL圆底烧瓶加入2-(2，6-二氯-苯基氨基)-7-(1-羟基-烯丙基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(0.175g，0.409mmol)、THF(5mL)、三乙胺(60μL，0.43mmol)和乙酸酐(1mL)。然后向搅拌着的悬液加入N，N-二甲基氨基吡啶(2mg，0.016mmol)。反应混合物在1分钟内变得澄清，TLC分析表明全部原料已被消耗。在真空中浓缩反应混合物，残余物进一步经过硅胶色谱纯化，用甲醇：二氯甲烷(0-10％)洗脱，得到乙酸1-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯(0.168g，87％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ 11.42(s，1H)，7.80-7.76(m，4H)，7.57(t，1H，J＝8.2Hz)，6.34(d，1H，J＝6.3Hz)，6.21-6.13(m，1H)，5.41(d，1H，J＝17.2Hz)，5.33(d，1H，J＝10.2Hz)，4.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.12(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，471。
中间体12：7-(3-氨基-丙烯基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮
Figure A200680053828D01781
步骤1
[0501]向装配有磁搅拌杆的50mL圆底烧瓶加入Pd2(dba)3(38mg，42μmol)、三苯膦(52mg，200μmol)和THF(6.6mL)。将所得溶液在氮下搅拌20分钟，继之以加入乙酸1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯(0.288mg，0.664mmol)。家逆光所得红色溶液搅拌20分钟，然后加入叠氮化钠(47mg，0.72mmol)的水(0.6mL)溶液。将烧瓶用塑料帽密封，加热至60℃达3小时。将反应混合物冷却至室温，加入三苯膦(165mg，0.63mmol)。在室温下搅拌7小时后，加入氢氧化铵(0.7mL)，将反应搅拌另外12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，溶液经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化，用MeOH:HCCl3(10-40％)洗脱，得到7-(3-氨基-丙烯基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ 11.24(s，1H)，10.62(s，1H)，8.1-8.0(m，2H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.6-7.5(m，1H)，6.6-6.45(m，2H)，4.18(s，3H)，3.75-3.65(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)；ESMS m/z：实测值，392(M+1)+。
实施例1：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-甲基-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物1)
Figure A200680053828D01791
步骤1
[0502]向玻璃闪烁小瓶加入2-(4-氨基-2-氰基-3-甲基氨基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(0.247g，0.854mmol)，继之以THF(5mL)和磁搅拌杆。向所得溶液加入4-氟-1-异硫氰酰基-2-甲基-苯(0.191g，1.14mmol)，将溶液在室温下搅拌48小时。然后向该溶液加入***(0.222g，1.02mmol)，继续在室温下搅拌24小时。然后使褐色悬液通过1/2英寸厚的二氧化硅垫过滤，用THF洗涤，浓缩至干。所得深红色固体进一步经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯:己烷(0％-100％)洗脱，得到2-[4-氰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(0.204g，56％)，为深红色固体。ESMS(m/z)：(M+1)+实测值，423。
步骤2
[0503]向装配有磁搅拌干的玻璃闪烁小瓶加入2-[4-氰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(0.204g，0.483mmol)。在60℃下向小瓶加入新鲜制备的H2O(3.3mL)、冰乙酸(3.3mL)与浓硫酸(3.3mL)的混合物。将小瓶用螺帽密封，在加热组件中加热至100℃。2.5小时后，使小瓶冷却至室温，搅拌另外12小时。然后将反应混合物倒在冰上，加入浓氢氧化铵中和。过滤回收所得沉淀，进一步用甲醇研制纯化，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6，7-三甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(0.1188g，70％)，为浅灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.43(brs，1H)，10.49(brs，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.57(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.37(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.27(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝11.7Hz)，4.23(s，3H)，2.32(app s，6H)，2.23(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，351。
步骤3
[0504]向装配有磁搅拌干的200mL圆底烧瓶加入2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6，7-三甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(1.3g，3.7mmol)、二氧化硒(1.23g，11.0mmol)和二噁烷(100mL)。向烧瓶安装回流冷凝器，在油浴中加热至100℃达5小时。然后将烧瓶冷却至室温，混合物通过C盐柱过滤，用10％ MeOH/DCM洗涤。浓缩滤液至干，所得褐色固体进一步用冷DCM研制纯化，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛(1.11g，82％)，为红-黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ 10.80(br s，1H)，10.70(br s，1H)，10.25(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.57(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.26(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝8.6Hz)，4.14(s，3H)，2.69(s，3H)，2.31(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，365。
步骤4
[0505]向装配有磁搅拌干的100mL圆底烧瓶加入2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛(0.750g，2.06mmol)，继之以THF(20mL)。将悬液冷却至-78℃，然后历经5分钟加入乙烯基溴化镁(16.5mmol，1.0M THF溶液)。历经2.5小时使反应混合物升温至-10℃，然后全部原料完全溶解。将冷的反应混合物倒入饱和含水氯化铵(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 30mL)。收集有机级分，用盐水洗涤(1 x 50mL)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-(1-羟基-烯丙基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(0.680g，84％)，为橙-黄色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 10.52(brs，1H)，10.38(brs，1H)，7.71(app s，2H)，7.55(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.24(td，1H，J1＝9.1Hz，J2＝11.7Hz)，6.02(ddd，1H，J1＝5.9Hz，J2＝10.6Hz，J3＝17.2Hz)，5.41(app d，1H，J＝5.5Hz)，5.33(dt，1H，J1＝1.6Hz，J2＝17.2Hz)，5.17(dt，1H，J1＝1.2Hz，J2＝10.2Hz)，4.19(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，393。
步骤5
[0506]向装配有磁搅拌杆的25mL圆底烧瓶加入2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-(1-羟基-烯丙基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(0.65g，1.7mmol)、THF(5mL)、三乙胺(0.52g，5.1mmol)和乙酸酐(0.22g，2.2mmol)。然后向经过搅拌的悬液加入DMAP(0.002g，0.02mmol)。1小时后，全部反应组分完全溶解，根据TLC分析确定反应是完全的。向反应混合物加入饱和含水氯化铵(20mL)，溶液用乙酸乙酯萃取(2 x 20mL)。收集有机级分，用盐水洗涤(1 x 20mL)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物进一步经过硅胶色谱纯化，用2％甲醇:DCM洗脱，得到乙酸1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯(0.404g，55％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ ppm 11.35(brs，1H)，10.55(brs，1H)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.37-7.34(m，3H)，7.25(td，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.2Hz)，6.34(app d，1H，J＝6.3Hz)，6.17(ddd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝10.2Hz，J3＝16.8Hz)，5.41(app d，1H，J＝17.2Hz)，5.33(app d，1H，J＝10.2Hz)，4.18(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)；ESMS(m/z)：实测值，435。
步骤6
[0507]向玻璃闪烁小瓶加入4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物(100mg，0.75mmol)。向单独的玻璃小瓶加入三(二苄基丙酮)二钯(28mg，0.031mmol)、三苯膦(30mg，0.12mmol)和THF(2.5mL)。将所得溶液搅拌20分钟，然后加入乙酸1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯(0.270g，0.621mmol)的THF(7.0mL)溶液，继之以TEA(0.90mL，12.2mmol)。将所得溶液的2.4mL(0.15mmol总烯丙基乙酸酯)转移至含有4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物的小瓶。将溶液在室温下搅拌20小时。在真空中除去溶剂，将所得固体重新溶于MeCN(2mL)和DMSO(2mL)。过滤溶液，然后直接经过制备型反相HPLC纯化(0％至100％MeCN:H2O+0.1％甲酸)，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-甲基-4-氧代-4λ5[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(32mg，42％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.33(br s，1H)，10.68(br s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J1＝3.9Hz，J2＝9.8Hz)，7.25(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝8.6Hz)，7.19-7.15(m，2H)，6.54-6.48(m，1H)，4.18(s，3H)，4.10-4.00(br s，2H)，3.80-3.30(br m，4H)，3.16(s，3H)，2.36(s，3H)，3.31(s，3H)，2.30-2.10(br m，4H)，1.7-1.6(br m，3H)；ESMS(m/z)：实测值，508。
实施例2：2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物5)
Figure A200680053828D01831
[0508]按照实施例1的工艺，从乙酸1-[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯和4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物制备2-(2，6-二氯-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.38(br s，1H)，10.71(br s，1H)，7.90-7.60(m，9H)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22(br d，1H，J＝15.3Hz)，7.70-6.40(brm，1H)，4.23(s，3H)，4.18(br m，2H)，4.00-4.15(br m，4H)，2.60-2.40(br n，4H)，2.39(s，1H)；ESMS(m/z)：实测值，606(M+1)+。
实施例3：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮HCl(化合物3)
Figure A200680053828D01832
步骤1
[0509]向250mL圆底烧瓶加入2-(4-氨基-2-氰基-3-甲基氨基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(10.8g，37.4mmol)、DMAP(228mg，1.87mmol)和THF(80mL)。将溶液搅拌，同时轻微加热，直至原料完全溶解。然后在真空下浓缩反应混合物，最终体积达到大约20mL。冷却至室温后，一次性加入4-氟-1-异硫氰酰基-2-甲基-苯(9.36g，56.0mmol)，继续在室温下搅拌12小时，然后根据TLC分析确定全部二胺已经转化为相应的硫脲。然后向反应混合物加入***(12.15g，56mmol)，在室温下搅拌所得浆液。浆液迅速变为黑色，表明有硫化汞的生成。1小时后，根据TLC分析确定反应是完全的。向混合物加入硅胶，使所得浓稠的浆液通过C盐垫过滤，用若干体积的EtOAc洗涤。浓缩澄清的滤液，得到深灰色固体。向该固体加入二***，过滤分离不溶性产物，得到2-[4-氰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(8.25g，52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 8.71(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.14(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.06(td，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.6Hz)，6.87(d，1H，J＝8.6Hz)，4.28-4.19(m，2H)，3.95(s，3H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)，1.81(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.4Hz)；ESMS(m/z)：423(M+1)+。
步骤2
[0510]向装配有磁搅拌杆的500mL圆底烧瓶加入2-[4-氰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-丁酸乙基酯(8.25g，1.95mmol)，继之以在60℃下加入新鲜制备的水(25mL)、乙酸(25mL)与浓硫酸(25mL)的混合物。向烧瓶安装回流冷凝器，在氮气氛下加热至100℃的浴温度。5小时，使反应冷却至室温，搅拌另外14小时。然后将混合物倒在冰上，小心加入浓氢氧化铵调节至略碱性pH，同时维持温度低于15℃。过滤分离所得沉淀，用若干体积的水洗涤。然后将固体悬浮在甲醇中达1小时，过滤。分离固体，用冷的甲醇洗涤，直至滤液为无色，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6，7-三甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(6.11g，89％)，为浅灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.43(br s，1H)，10.49(br s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.57(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.37(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.27(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝11.7Hz)，4.23(s，3H)，2.32(app s，6H)，2.23(s，3H)；ESMS(m/z)：351(M+1)+。
步骤3
[0511]向装配有磁搅拌杆的1L圆底烧瓶加入二噁烷(500mL)和水(16.5mL)。将溶液加热至55℃，加入二氧化硒(8.6g，77mmol)。将混合物在55℃下搅拌1小时，此间全部二氧化硒已经溶解。然后向溶液加入2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6，7-三甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。向烧瓶安装回流冷凝器，将所得浆液加热至115℃的浴温度。18小时后，加入额外的二氧化硒(4.0g，36mmol)，继续搅拌6小时。反应混合物为深红色，灰色金属硒衬在烧瓶侧面。将反应混合物冷却至室温，然后通过C盐垫过滤，用10％ MeOH/DCM洗涤。在真空中浓缩滤液，得到胶状红色固体。加入甲醇(50mL)，在冰浴上搅拌混合物，在此期间生成絮状黄色沉淀。过滤分离固体，用少量冷的甲醇洗涤，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛(3.90g，61％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 10.80(brs，1H)，10.70(brs，1H)，10.25(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.57(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.26(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝8.6Hz)，4.14(s，3H)，2.69(s，3H)，2.31(s，3H)；ESMS(m/z)：365(M+1)+。
步骤4
[0512]向装配有磁搅拌杆的1L三颈烧瓶加入2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-甲醛(7.96g，21.9mmol)和THF(260mL)。将所得浆液冷却至-78℃，历经30分钟滴加乙烯基溴化镁(175mL，1.0M THF溶液)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后历经30分钟升温至-10℃，在-10℃下维持另外2小时。然后加入饱和含水氯化铵(200mL)淬灭反应，萃取到EtOAc中(2 x 200mL)。收集有机层，用盐水洗涤(2 x 100mL)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-(1-羟基-烯丙基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(7.8g，91％)，为橙-黄色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ 10.52(br s，1H)，10.38(br s，1H)，7.71(app s，2H)，7.55(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.8Hz)，7.24(td，1H，J1＝9.1Hz，J2＝11.7Hz)，6.02(ddd，1H，J1＝5.9Hz，J2＝10.6Hz，J3＝17.2Hz)，5.41(app d，1H，J＝5.5Hz)，5.33(dt，1H，J1＝1.6Hz，J2＝17.2Hz)，5.17(dt，1H，J1＝1.2Hz，J2＝10.2Hz)，4.19(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)；ESMS(m/z)：393(M+1)+。
步骤5
[0513]向装配有磁搅拌杆的500mL圆底烧瓶加入2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-(1-羟基-烯丙基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(7.8g，20mmol)、DCM(100mL)、TEA(3.0g，30mmol)和DMAP(25mg，0.2mmol)。在室温下向经过迅速搅拌的悬液加入乙酸酐(2.3g，23mmol)。10分钟后根据TLC分析确定反应是完全的。将混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和含水氯化铵洗涤。水层用额外的DCM(100mL)反萃取。合并有机级分，用盐水洗涤(2 x 100mL)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到无定形橙色固体。将粗产物重新溶于5％MeOH/DCM(65mL)。向经过搅拌的溶液加入二***(200mL)，这导致浅黄色沉淀的生成。将经过搅拌的悬液在盐/冰浴上冷却至-5℃，然后过滤回收固体。将固体用少量二***洗涤，收集，得到乙酸1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯(6.94g，80.4％)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.35(br s，1H)，10.55(br s，1H)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.37-7.34(m，3H)，7.25(td，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.2Hz)，6.34(app d，1H，J＝6.3Hz)，6.17(ddd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝10.2Hz，J3＝16.8Hz)，5.41(app d，1H，J＝17.2Hz)，5.33(app d，1H，J＝10.2Hz)，4.18(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)；ESMS(m/z)：435(M+1)+。
步骤6
[0514]向500mL圆底烧瓶加入4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐(5.91g，25.6mmol)、MP-碳酸盐树脂(20g，2.9mmol/g)和水(200mL)。将烧瓶用塑料塞密封，放置在轨道振荡器上达12小时。然后通过玻璃原料过滤除去树脂，用水(40mL)洗涤，得到4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物游离碱，为水溶液。
步骤7
[0515]向装配有磁搅拌杆和内部温度计的500mL三颈圆底烧瓶加入Pd2(dba)3·HCCl3(0.476g，0.46mmol)、三苯膦(0.383g，1.5mmol)和THF(100mL)。将所得酒红色溶液在氮气氛下搅拌30分钟。然后向经过搅拌的溶液一次性加入固体乙酸1-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基酯(4.0g，9.2mmol)。然后经由加入漏斗历经3分钟向搅拌着的溶液加入4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物游离碱的水溶液(200mL，0.106M)。反应温度立即从24℃上升至29.5℃，维持该温度达约20分钟。1小时后，反应混合物已经冷却至室温，有黄色沉淀生成。过滤分离沉淀，用水继之以二***洗涤。将滤饼重新溶于甲醇(150mL)，在冰浴上冷却。在迅速搅拌的同时，向经过冷却的溶液加入无水HCl(10mL，1.25M甲醇溶液)。然后将溶液倒入含有二***(600mL)的烧瓶中，同时搅拌。加入戊烷(100mL)，继之以额外的无水HCl(20mL，1.25M甲醇溶液)。滗析所得溶液，留下粗产物，为树胶，在烧瓶侧面上。将这种产物重新溶于甲醇(100mL)。向经过搅拌的溶液倒入二***，导致黄色絮状沉淀。过滤回收之，用二***洗涤，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-[3-(4-氧代-4-苯基-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基)-丙烯基]-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮HCl盐(2.9g，52％)。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.96-7.89(m，2H)，7.89(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，7.71-7.65(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.51(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.32(d，1H，J＝15.7Hz)，7.26(dd，1H，J1＝3.1Hz，J2＝9.4Hz)，7.16(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝8.6Hz)，6.56-6.48(m，1H)，4.26(s，3H)，4.19(d，2H，J＝7.0Hz)，4.2-3.8(br m，2H)，3.8-3.6(br m，2H)，3.0-2.9(br m，2H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)，2.5-2.3(br m，2H)；ESMS m/z 569.7(MH+)。
实施例4：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(4-氟苯基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物12)
Figure A200680053828D01881
[0516]如上实施例3，用4-(4-氟苯基甲基)-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物代替4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，制备2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(4-氟苯基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.32(br s，1H)，10.62(br s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.2Hz)，7.72(d，1H，J＝9.2Hz)，7.56(dd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝8.8Hz)，7.37-7.28(m，3H)，7.25(dt，1H，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz)，7.23-7.14(m，3H)，6.48(dt，1H，J1＝7.2Hz，J2＝14.8Hz)，4.17(s，3H)，4.07(d，2H，J＝6.8Hz)，3.8-3.6(br m，2H)，3.6-3.4(br m，4H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.4-2.0(br m，4H)；ESMS(m/z)：实测值，602.1(M+1)+。
实施例5：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物13)
Figure A200680053828D01891
[0517]如上实施例3，用4-环丙基甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物代替4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，制备2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基甲基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ 11.08(br s，1H)，10.70(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.35(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝9.8Hz)，7.25(td，1H，J1＝3.1Hz，J2＝8.6Hz)，7.30-7.10(br m，1H)，6.6-6.45(br m，1H)，4.18(s，3H)，4.10-4.00(br m，2H)，3.80-3.65(br m，2H)，3.60-3.45(br m，1H)，3.45-3.30(br m，1H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，2.50-1.70(m，6H)，1.0-0.70(br m，1H)，0.56(d，2H，J＝7.4Hz)，0.23(s，2H)；ESMS(m/z)：实测值，548(M+1)+。
实施例6：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物14)
Figure A200680053828D01892
[0518]如上实施例3，用4-环丙基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物代替4-甲基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，制备2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[4-(环丙基)-4-氧代-4λ5-[1，4]氮杂磷杂环己烷-1-基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA) δ 11.37(br s，1H)，10.63(s，1H)，10.49(br s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝8.6Hz)，7.36(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝7.8Hz)，7.26(td，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.2Hz)，7.18(br d，1H，15.3Hz)，6.60-6.50(br m，1H)，4.18(s，3H)，4.15-4.05(br m，2H)，4.00-3.40(br m，4H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.50-2.10(br m，4H)，1.50-1.00(br m，1H)，0.90-0.82(br m，2H)，0.81-0.70(br m，2H)；ESMS(m/z)：实测值，534(M+1)+。
实施例7：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物24)
Figure A200680053828D01901
[0519]如上实施例3，用甲磺酰基哌嗪代替4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物盐酸盐，制备2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-7-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(游离碱) δ 10.78(1H，s)；8.41(1H，m)；7.69(d，1H，J＝9.0Hz)；7.7-7.66(1H，m)；7.5(1H，J＝9Hz)；7.07(1H，m)；7.02(1H，m)；6.82(1H，d)；6.5(1H，m)14.08(3H，s)；3.26(2H，m)；3.19(4H，m)；2.92(3H，s)；2.59(4H，m)；2.37(3H，s)；2.26(3H，s)。ESMS m/z 539(MH+)。
实施例8：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-甲基-1-氧代-磷杂环己烷-4-基)羰基氨基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物15)
Figure A200680053828D01911
步骤1
[0520]向带有磁搅拌杆的闪烁小瓶加入7-(3-氨基-丙烯基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(68mg，173μmol)，继之以二甲基甲酰胺(DMF)(1.0mL)和三乙胺(TEA)(0.25mL)。向单独的闪烁小瓶加入1-甲基-1-氧代-1λ5-磷杂环己烷-4-甲酸(130mg，0.74mmol，顺/反式异构体混合物)、HATU(300mg，0.79mmol)和DMF(2.0mL)，继之以TEA(0.25mL)。用声波处理溶液，直至大多数固体被溶解。将活化酯的溶液(1.0mL，或者大致一半)转移至胺的溶液，在室温下搅拌2.5小时，然后根据LC-MS确定原料被完全消耗。加入水(0.5mL)淬灭反应混合物，然后用TFA酸化。过滤混合物(注射器膜滤器)，直接经过反相HPLC纯化，得到2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(1-甲基-1-氧代-磷杂环己烷-4-基)羰基氨基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(24.9mg，26％)，为顺/反式异构体的混合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO) δ 11.12(s，1H)，10.55(s，1H)，8.21-8.17(m，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(dd，J1＝5.9Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.27(td，J1＝2.7Hz，J2＝8.6Hz，1H)，6.66(d，J＝15Hz，1H)，6.55-6.49(m，1H)，4.18(s，3H)，3.92(m，2H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.30(m，1H)，2.08-1.90(m，6H)，1.78-1.65(m，2H)，1.52-1.47(m，3H)；ESMS m/z：实测值，550(M+1)+。
实施例9：2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(反式-1-苯基-1-氧代-磷杂环己烷-4-基)羰基氨基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物16)和2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-7-{3-[(顺式-1-苯基-1-氧代-磷杂环己烷-4-基)羰基氨基]-丙烯基}-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物17)
化合物16
Figure A200680053828D01922
化合物17
[0521]向闪烁小瓶加入7-(3-氨基-丙烯基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(70mg，180μmol)、DMF(2.0mL)和TEA(110mg，1.1mmol)。向单独的小瓶加入粗的1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4，4-甲酸(64mg，270μmol)、HATU(108mg，284μmol)和DMF(2.0mL)。一旦活化酯的溶液已经完全溶解，将全部体积转移至胺的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入饱和含水氯化铵溶液(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3 x10mL)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。
[0522]粗产物经过快速色谱纯化，用MeOH:DCM(5-25％)洗脱，得到1-氧代-1-苯基-1λ5-磷杂环己烷-4-甲酸{3-[2-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-7-基]-烯丙基}-酰胺，为两种色谱学上不同的几何异构体(12.7mg第一洗脱异构体和10.5mg第二洗脱异构体，总收率21％)。第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz，d6-DMSO+TFA) δ 11.09(s，1H)，10.56(s，1H)，8.21(t，J＝6.3Hz，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61-7.53(m，4H)，7.36-7.33(m，1H)，7.25(td，J1＝3.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝16Hz，1H)，6.47(dt，J1＝5.1Hz，J2＝16Hz，1H)，4.18(s，3H)，3.9-3.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.7-1.9(m，7H)，1.7-1.6(2H)；ESMS m/z：实测值，612(M+1)+。第二洗脱异构体：1H NMR(400MHz，d6-DMSO+TFA) δ 11.16(s，1H)，10.57(s，1H)，8.25(t，J＝5.8Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.62-7.5(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28(td，J1＝3.1Hz，J2＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，6.6-6.5(m，1H)，4.20(s，3H)，4.0-3.9(m，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.11-2.00(m，8H)；ESMSm/z：实测值，612(M+1)+。
实施例10：2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-{3-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丙烯基}-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮(化合物30)
Figure A200680053828D01931
[0523]按照实施例3中的工艺，但是用4-氟苯基哌嗪代替4-苯基-[1，4]氮杂磷杂环己烷4-氧化物，制备2-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-7-{3-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丙烯基}-1，6-二甲基-1，8-二氢-咪唑并[4，5-h]异喹啉-9-酮。1H NMR(400MHz DMSO-d6)(游离碱) δ ppm10.78(1H，s)；8.4(1H，s)；7.67(1H，d)；7.58(1H，dd)；7.45(1H，d)；7.07(1H，m)；7.02(2H，m)；6.95(2H，m)；6.9(1H，d)；6.56(1H，td)；4.05(3H，s)：3.23(2H，d)；3.1(4H，br.s)；2.61(4H，br.s)；2.36(3H，s)；.2.23(3H，s)。ESMS m/z 539(MH+)。555.2。
实施例11：对激酶的抑制活性：酶测定法和细胞测定法
[0524]适合于测量激酶活性和化合物对其抑制作用的体外测定法是已知的(例如参见Kuzmic et al.Anal.Biochem.2000，286，45-50)。
[0525]下列方案代表测定生理条件下(pH7.4)激酶抑制作用的测定法。利用时间-解析荧光共振能量转移(TR-FRET)方法测定激酶活性。利用96孔测定平板，在50μL的反应体积中进行测量。在反应缓冲液中温育激酶、抑制剂、ATP(浓度为激酶的Km)和1μM肽底物(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH2)，其组成为20mM Tris、50mMNaCl、MgCl2(5-25mM因激酶而异)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01％牛血清白蛋白、0.005％ Tween-20和10％ DMSO，pH7.4，时间1小时。加入含有1.2当量EDTA(相对于Mg2+)的25μL 1 x Lance缓冲液(Perkin-Elmer)，淬灭反应。加入含有链霉抗生物素蛋白-APC(Perkin-Elmer)和Eu-标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer)的1x Lance缓冲液，体积25μL，得到最终浓度分别为100nM和2.5nM，使混合物温育1小时。在多模式平板读数器上测量TR-FRET信号，激发波长为330nm，检测波长为615nm和665nm。根据665nm下的荧光与615nm下的荧光之比，测定活性。就每种化合物而言，在化合物的各种浓度下测量酶活性。在没有抑制剂的存在下进行阴性对照反应，重复六次，使用两种无酶对照测定基线荧光水平。利用BatchKi程序得到抑制常数(Kuzmic et al.Anal.Biochem.2000，286，45-50)。根据这种方程得到IC50：IC50＝{Ki(app)/(1+[ATP]/Km ATP)}+[E]全部/2；就全部激酶而言，[ATP]＝Km ATP，[Btk]全部＝0.5nM，[Lck]全部＝6nM。
[0526]按照厂商的说明进行细胞钙流测定法(Molcular Devices)。简而言之，洗涤在补充有10％ FBS(Invitrogen)的RPM1培养基中主动生长中的Ramos B-细胞(ATCC)，在96孔平板中重新平板接种在低血清培养基中至大约5 x 105细胞每100μL每孔。将所要测定的化合物溶于DMSO，在低血清培养基中稀释至适当的浓度(最终浓度从0至10μM，稀释因子为0.3)，加入到每孔中(每孔中的最终DMSO浓度为0.01％)，在37℃ 5％ CO2温育器中温育1小时。然后向每孔加入100μL钙测定染剂(Calcium 3测定药盒，Molcular Devices)，温育另外1小时。将经过化合物处理的细胞用山羊抗-人IgM抗体刺激(80μg/ml；Jackson ImmunoResearch)，在Flexstation II384(Molcular Devices)中读取200秒，Ex＝485nm，Em＝538nm。利用集成SoftMax程序(Molcular devices)记录和分析相对荧光单位(RFU)和50％抑制(IC50％)。
[0527]两种激酶和细胞钙流测定法的数据如表7所示。全部数值均以μM单位表示。
表7
代表性化合物的测定数据
 
化合物 Btk-TRFRET(Ki) 化合物 Btk-TRFRET(Ki)
1 A 27 A
2 A 28 A
3 A 29 A
4 A 30 A
5 A 31 A
6 A 32 A
7 B 33 A
8 B 34 A
9 B 35 A
10 A 36 A
11 A 37 A
12 A 40 C
 
化合物 Btk-TRFRET(Ki) 化合物 Btk-TRFRET(Ki)
13 A 41 B
14 A 42 A
15 A 43 A
16 A 44 A
17 A 45 B
18 A 46 C
19 A 47 B
20 A 48 B
21 A 49 B
22 A 50 B
23 A 51 B
24 A
26 A
A＝<100nM；B＝>100nM且<1000nM；C＝>1000Nm；nd＝未测定
实施例12：药物组合物
实施例12a：肠胃外组合物
[0528]为了制备适合于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述化合物的水-可溶性盐溶于DMSO，然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物引入到适合于注射给药的剂量单元形式中。
[0529]在另一种实施方式中，混合下列成分，制成可注射的制剂：
 
成分 量
本文所述化合物 1.2g
乙酸钠缓冲溶液 0.4M2.0mL
HCl(1N)或NaOH(1M) q.s.至适合的pH
水(蒸馏过，无菌) q.s.至20mL
合并全部上述成分，水除外，加热至60-70℃，同时搅拌。然后在60℃下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以乳化各成分，然后加入适量水至100g。
实施例12b：口服组合物
[0530]为了制备口服递送的药物组合物，将100mg本文所述化合物与750mg淀粉混合。将混合物引入到适合于口服给药的口服剂量单元中，例如硬明胶胶囊。
[0531]在另一种实施方式中，紧密混合下列成分，压制成单一带划痕的药片：
 
成分 每片用量，mg
本文所述化合物 400
玉米淀粉 50
交联羧甲基纤维素钠 25
乳糖 120
硬脂酸镁 5
[0532]在另一种实施方式中，紧密混合下列成分，装入硬壳明胶胶囊中。
 
成分 每片用量，mg
本文所述化合物 200
乳糖，喷雾干燥过 148
硬脂酸镁 2
[0533]在有些其他实施方式中，混合下列成分，制成口服给药用悬液：
 
成分 量
本文所述化合物 1.0g
富马酸 0.5g
 
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
颗粒化的糖 25.5g
山梨糖醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035mL
着色剂 0.5mg
蒸馏水 q.s.至100mL
实施例12c：舌下组合物(硬锭剂)
[0534]为了制备口腔递送用药物组合物，例如硬锭剂，混合100mg本文所述化合物、420mg粉碎的糖、1.6mL轻质玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物。将混合物轻微掺合，倒入模具中，制成适合于口腔给药的锭剂。
实施例12d：吸入组合物
[0535]为了制备吸入递送用药物组合物，将20mg本文所述化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物引入到适合于吸入给药的吸入递送单元中，例如雾化器。
实施例12e：直肠凝胶组合物
[0536]为了制备直肠递送用药物组合物，将100mg本文所述化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯化水混合。然后将所得凝胶混合物引入到适合于直肠给药的直肠递送单元中，例如注射器。
[0537]栓剂
[0538]混合本文所述化合物(500mg)与2000mg 
Figure A200680053828D01981
 H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)，制备总重2.5g的栓剂。
实施例12f：局部凝胶组合物
[0539]为了制备药用局部凝胶组合物，将100mg本文所述化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL异丙基肉豆蔻酸酯和100mL纯化酒精USP混合。然后将所得凝胶混合物引入到适合于局部给药的容器中，例如试管。
实施例12g：眼用溶液组合物
[0540]为了制备药用眼用溶液组合物，将100mg本文所述化合物与0.9g NaCl混合在100mL纯化水中，利用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液引入到适合于眼用给药的眼用递送单元中，例如滴眼剂容器。
[0541]本文所述实施例和实施方式仅供举例目的，各种启发本领域技术人员的修改或变化被包括在本申请的精神与权限和权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的，都结合在此作为参考。

Claims (26)

1.式(III)的化合物：
Figure A200680053828C00021
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、`CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基或1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基；
L是-X250a-Y250-或-Y250-X250a-，其中
X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C5-C8环烯基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NR45-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NR45C(＝O)-、-NR45C(＝O)NR45-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NR45-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-NR45SO2-、-SO2NH-、-SO2NR45-、-C(R45)＝NO-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、杂芳基、芳基、-NHC(＝O)O-、-OC(＝O)NH-、-NR45C(＝O)O-或-OC(＝O)NR45-；
其中每个R45独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
M是N或CH；
W是
Figure A200680053828C00022
或
Figure A200680053828C00023
E是氧或硫；
R100是卤素、-OH或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基或-NR102aR102b；
R102a和R102b独立地是氢或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基和C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；
R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；
n是0、1或2；和
其药学活性代谢产物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前体药物。
2.权利要求1的化合物，其中：
T是1，6-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，7-亚基，在2位被
Figure A200680053828C00031
取代并且在7位被
Figure A200680053828C00032
取代。
3.权利要求2的化合物，其中
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；
E是O；并且
R350a是氢、取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。
4.权利要求3的化合物，其中
X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；并且
n是1。
5.权利要求4的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构：
Figure A200680053828C00041
式(IIIa)；
Figure A200680053828C00042
式(IIIb)；和
Figure A200680053828C00043
式(IIIc)。
6.权利要求5的化合物，其中：
R100是卤素或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；
R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
7.权利要求6的化合物，其中：
R350a是氢；
Y250是价键、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-。
8.权利要求7的化合物，其中L选自如下：
C1-C4烷基、
Figure A200680053828C00051
Figure A200680053828C00052
和
Figure A200680053828C00053
9.权利要求8的化合物，其中该化合物具有式(IIIc)的结构。
10.权利要求9的化合物，其中：
L是C1-C4烷基或
Figure A200680053828C00054
并且
R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
11.权利要求1的化合物，其中：
T是1，7-二甲基-9-氧代-8，9-二氢-1H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-2，6-亚基，在2位被
Figure A200680053828C00061
取代并且在6位被
Figure A200680053828C00062
取代。
12.权利要求11的化合物，其中
Y250是价键、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)NH-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(＝O)O-或-OC(＝O)NH-；
E是O；并且
R350a是氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中
X250a是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6卤代烯基、取代或未取代的C2-C6炔基或者取代或未取代的C2-C6卤代炔基；并且
n是1。
14.权利要求13的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构：
Figure A200680053828C0006154743QIETU
式(IIIa)；
Figure A200680053828C00064
        式(IIIb)；和
Figure A200680053828C00071
式(IIIc)。
15.权利要求14的化合物，其中：
R100是卤素或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C1-C4烷基(苯基)、C3-C8环烷基、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、C2-C8杂环烷基、C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)、杂芳基和C1-C4烷基(杂芳基)；
R200是选自如下的可选被取代的基团：C2-C10酰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、芳基、杂芳基、杂芳烷基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。
16.权利要求15的化合物，其中：
R350a是氢；
Y250是-C(＝O)-；并且
X250a是取代或未取代的C1-C6烷基。
17.权利要求16的化合物，其中L是
Figure A200680053828C00072
18.权利要求17的化合物，其中该化合物具有式(IIIb)的结构。
19.药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中该组合物被配制成口服给药。
21.治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.治疗异种免疫病症或疾病的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的任意化合物。
23.治疗炎性疾病的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的任意化合物。
24.治疗癌症的方法，该方法包括对有此需要的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1的任意化合物。
25.权利要求24的方法，其中该癌症是B-细胞增殖疾患。
26.权利要求25的方法，其中该B-细胞增殖疾患是慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
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