BRPI0608252A2 - entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas - Google Patents

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BRPI0608252A2 BRPI0608252-1A BRPI0608252A BRPI0608252A2 BR PI0608252 A2 BRPI0608252 A2 BR PI0608252A2 BR PI0608252 A BRPI0608252 A BR PI0608252A BR PI0608252 A2 BRPI0608252 A2 BR PI0608252A2
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Abstract

ENTIDADES QUìMICAS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS, MéTODOS UTILIZANDO AS REFERIDAS ENTIDADES QUIMICAS E USO DAS REFERIDAS ENTIDADES QUìMICAS. A presente invenção refere-se a entidades químicas escolhidas dos compostos de Fórmula 2: e sais, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e suas misturas. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo as entidades químicas da invenção, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido de transportadores, adjuvantes e excipientes. São revelados métodos para o tratamento de pacientes sofrendo de determinadas doenças responsivas à inibição da atividade de Btk e/ou da atividade de células B e métodos para a determinação da presença de Btk em amostras.

Description

ENTIDADES QUÍMICAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDOAS MESMAS E MÉTODOS UTILIZANDO AS REFERIDAS ENTIDADESQUÍMICAS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido dosEstados Unidos N° 60/660.746, depositado em 10 de março de2005; Pedido N° 60/724.860, depositado em 06 de outubro de2005, Pedido N° 60/677.763, depositado em 03 de maio de2005; e Pedido N° 60/682.111, depositado em 17 de maio de2005, cada um do qual sendo aqui incorporado porreferência.
São providas aqui certas amidas substituídas ecompostos relacionados, composições compreendendo taiscompostos, e métodos de seu uso.
As proteínas quinases, a maior família de enzimashumanas, envolvem mais de 500 proteínas. A Tirosina Quinasede Bruton (Btk) é um membro da familia Tec de tirosinaquinases, e é uma reguladora de desenvolvimento de célula Bprematura, bem como ativação, sinalização e sobrevivênciade célula B madura.
A sinalização de célula B através do receptor decélula B (BCR) pode conduzir a uma faixa ampla derendimentos biológicos, que, por sua vez, depende doestágio de desenvolvimento da célula B. A grandeza eduração de sinais de BCR devem ser precisamente reguladas.A sinalização mediada de BCR aberrante pode causar ativaçãode célula B desregulada e/ou formação de auto-anticorpospatogênicos que conduzem a ce/ou inflamatórias. A mutaçãoagamaglobulinaemia ligada emassociada com a maturaçãoprodução de imunoglobulinaindependentes * de célula Tmarcada do sinal de cálcio sus
loenças múltiplas auto-imunesda Btk em humanos resulta emX (XLA) . Esta doença estáprejudicada de células B,diminuída, respostas imunecomprometidas, e atenuação
tentado sob estimulo de BCR.
A evidência para o papel de Btk em enfermidadesalérgicas e/ou doença auto-imune e/ou doenças inflamatóriasfoi estabelecida em modelos de camundongo deficientes deBtk. Por exemplo, em modelos pré-clinicos de murina padrãode lupos eritematosus (SLE). A deficiência de Btk tem sidomostrada para resultar em uma melhora marcada de progressãode doença. Além disso, camundongos deficientes de Btk podemtambém serem resistentes a desenvolvimento de artriteinduzida por colágeno, e podem ser menos susceptíveis aartrite induzida por estafilococos.
Um corpo maior de evidência suporta o papel de célulasB e o sistema imune humoral na patogênese de doenças auto-imune e/ou inflamatórias.
Terapêuticos baseados em proteina (tal como Rituxan),desenvolvidos para exaurir células B, representam umaaproximação ao tratamento de um número de doenças auto-imunes e/ou inf lamatórias. Devido ao papel da Btk naativação de célula B, inibidores de Btk podem ser úteiscomo inibidores de atividade patogênica mediada por célulaB (tal como uma produção de auto-anticorpo).A Btk é também expressa em células de suporte emonócitos, e tem sido mostrada para ser importante para afunção destas células. Por exemplo, a deficiência de Btk emcamundongos está associada com a ativação de célula desuporte mediada por IgE diminuída (diminuição marcada deTNF-alfa e outra liberação de citoquina inflamatória), e adeficiência de Btk em humanos está associada com a produçãode TNF-alfa grandemente reduzida por monócitos ativados.
Desse modo, a inibição da atividade de Btk pode serútil para o tratamento de enfermidades alérgicas e/oudoenças auto-imune e/ou inflamatórias, tais como: SLE,artrite reumatóide, vasculitides múltiplas, púrpuratrombocitopênica idiopática (ITP), miastenia gravis, rinitealérgica, e asma. Em adição, a Btk tem sido reportada paradesempenhar um papel em apoptose; desse modo, a inibição deatividade de Btk pode ser útil para câncer, bem como para otratamento de linfoma de célula B e leucemia.
É provida pelo menos uma entidade quimicacompreendendo um farmacóforo escolhido a partir dosradicais de Fórmula 1
<formula>formula see original document page 4</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual
* representa um ponto de fixação;
R3 é escolhido de piperidinil opcionalmentesubstituída, terc-butil e isopropil;
X é escolhido a partir de CH e N; e
Ri e R2 são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, alquil inferior, e halo, contanto que pelomenos um de Ri e R2 não sej a hidrogênio.
Também é provida pelo menos uma entidade quimicacompreendendo um farmacóforo escolhido a partir dosradicais de Fórmula IA
<formula>formula see original document page 5</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual* representa um ponto de fixação;
R40 é escolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcóxi inferior, e heteroaril; e
Ri e R2 são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, alquil inferior, e halo, contanto que pelomenos um de Ri e R2 não seja hidrogênio.
É provida também pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 2
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual
R é escolhido a partir de cicloalquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
M é escolhido a partir de uma ligação covalente e -CH=CH-;
Q é escolhido a partir de<formula>formula see original document page 7</formula>
no qual
Rio e Rn são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, Ci-C6 alquil, e Ci-Cô haloalquil; e
Ri2f Ri3f R14 e Ris são cada um independentementeescolhidos a partir dehidrogênio,
Cx-Cô alquil,
Ci-C6 haloalquil,
fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-,di-, e tri-substituido, no qual os substituintes sãoescolhidos independentemente a partir de hidroxi, nitro,ciano, amino, halo, Ci-Ce alquil, Ci-Cç alcóxi, (Ci-Côalquiloxi)Ci-C6 alcoxi, Ci-Cõ perfluoralquil, Ci-Côperfluoralcoxi, mono-(Ci-C6 alquil)amino, di(Ci-C6
alquil)amino, e amino(Ci-C6 alquil),heteroaril, e
heteroaril substituído escolhido a partir deheteroaril mono-, di-, e tri-substituido, no qual ossubstituintes são escolhidos independentemente a partir dehidroxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-Ce alquil, Ci-Cealcóxi, (C1-C6 alquiloxi)Ci-Ce alcoxi, C1-C6 perfluoralquil,Ci-C6 perfluoralcoxi, mono-(Ci-C6 alquil)amino, di(Ci-C6alquil)amino, e amino(C1-C6 alquil); e
Z é escolhido a partir de fenileno opcionalmentesubstituído e piridilideno opcionalmente substituído;
W é um grupo heteroaril opcionalmente substituídooutro que grupo imidazol[1,2-A]pirazina; e
D é um doador de ligação de hidrogênio outro quehidrogênio, contanto que
o composto de Fórmula 2 não seja (4-{6-[(4-cloro-benzol)-metil-amino]-pirazin-2-il}-fenil)-piperidin-l-il-metanona.
É provida uma composição farmacêutica compreendendopelo menos uma entidade quimica aqui descrita, junto compelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável escolhidode veículos, adjuvantes e excipientes.Também é provida uma composição farmacêuticaacondicionada compreendendo uma composição farmacêuticaaqui descrita; e instruções para usar a composição paratratar um paciente que sofre de uma doença responsiva àinibição de atividade de Btk.
É também provido um método para tratamento de umpaciente tendo uma doença responsiva à atividade de Btk,compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeefetiva de pelo menos uma entidade quimica aqui descrita.
É também provido um método para tratamento de umpaciente tendo uma doença escolhida a partir de câncer,doenças auto-imunes, doenças inflamatórias, reaçõesinflamatórias agudas, e enfermidades alérgicas,compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeefetiva de pelo menos uma entidade quimica aqui descrita.
É também provido um método para aumentar asensibilidade de células de câncer à quimioterapia,compreendendo administrar a um paciente submetido àquimioterapia com um agente quimioterapêutico umaquantidade de pelo menos uma entidade quimica aquidescrita, suficiente para aumentar a sensibilidade decélulas de câncer ao agente quimioterapêutico.
É também provido um método de reduzir erro demedicação e aumentar a complacência terapêutica de umpaciente sendo tratado de uma doença responsiva à inibiçãode atividade de Btk, o método compreendendo a provisão deuma preparação farmacêutica acondicionada aqui descrita, naqual as instruções incluem adicionalmente informação decontra-indicação e reação adversa pertencente à composiçãofarmacêutica acondicionada.
É também "provido um método para inibir hidrólise deATP, o método compreendendo cantactar células que expressamBtk com pelo menos uma entidade quimica aqui descrita emuma quantidade suficiente para detectavelmente diminuir onivel de hidrólise de ATP in vitro.
É também provido um método para determinar a presençade Btk em uma amostra, compreendendo contactar a amostracom pelo menos uma entidade quimica aqui descrita sobcondições que permitem detecção de atividade de Btk,detectando um nivel de atividade de Btk na amostra, e apartir deste determinando a presença ou ausência da Btk naamostra.
É também provido um método para inibir atividade decélula B compreendendo contactar células que expressam Btkcom pelo menos uma entidade quimica aqui descrita em umaquantidade suficiente para diminuir detectavelmenteatividade de célula B in vitro.
Conforme usadas no presente relatório, as seguintespalavras e frases são geralmente pretendidas para terem osignificado conforme colocado abaixo, exceto para aextensão que o contexto no qual elas são usadas de outromodo indica. As seguintes abreviações e termos têm ossignificados indicados:
Conforme aqui usado, quando qualquer variável ocorremais do que uma vez em uma fórmula quimica, sua definiçãoem cada ocorrência é independente de sua definição em todaoutra ocorrência. De acordo com o significado usual de"um(a)", "o" em patentes, referência, por exemplo, a "uma"quinase é inclusiva de uma ou mais quinases.
Um hifen ("-") que não está entre letras ou simbolos é
usado para indicar um ponto de fixação para um
substituinte. Por exemplo, -CONH2 é fixado ao átomo decarbono.
Por "opcional" ou "opcionalmente" é significativo queo evento ou circunstância subseqüentemente descrita pode ounão pode ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde oevento ou circunstância ocorre, e exemplos no qual nãoocorre. Por exemplo, "alquil opcionalmente substituído"envolve ambos "alquil" e "alquil substituído", conformedefinido abaixo * Será compreendido por aqueles técnicos noassunto, com relação a qualquer grupo contendo um ou maissubstituintes, que tais grupos não são pretendidos paraintroduzirem qualquer substituição ou modelos desubstituição que são estericamente nâo-práticos,sinteticamente não-praticáveis, e/ou inerentementeinstáveis."alquil" envolve cadeia reta e cadeia ramificada tendoo número indicado de átomos de carbono, usualmente de 1 a20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono,tais como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, Ci-C6alquilenvolve ambos alquil de cadeia reta e ramificada de apartir de 1 á 6 átomos de carbono. Exemplos de gruposalquil incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil,sec-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, isopentil,neopentil, hexil, 2-hexil, 3-hexil, 3-metilpentil, esimilares. Alquileno é outro subconjunto de alquil,referindo-se aos mesmos residuos como alquil, mas tendodois pontos de fixação. Os grupos alquileno usualmente têmde 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 8 átomos decarbono, tais como de a partir de 2 a 6 átomos de carbono.Por exemplo, Co indica uma ligação covalente e Ci alquilenoé um grupo metileno. Quando um resíduo alquil tendo umnúmero especifico de átomos de carbono é denominado, todosos isômeros geométricos tendo este número de carbonos sãopretendidos para serem envolvidos; desse modo, por exemplo,"butil" é significativo incluir n-butil, sec-butil,isobutil e t-butil; "propil" inclui n-propil e isopropil."Alquil inferior" se refere a grupos alquil tendo um aquatro carbonos.
"Cicloalquil" indica um grupo de anel hidrocarbonetosaturado, tendo o número especificado de átomos de carbono,usualmente de 3 a 7 átomos de carbono de anel. Exemplos degrupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, e ciclohexil, bem como grupos de anelsaturados em ponte e presos, tais como norbornano.Por "alcoxi" é significativo um grupo alquil do númeroindicado de átomos de carbono fixados através de uma pontede oxigênio tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isôpentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, e similares. Os grupos alcoxiusualmente terão de 1 a 6 átomos de carbono fixados atravésda ponte de oxigênio. "Alcoxi inferior" se refere a gruposalcoxi tendo um a quatro carbonos.
"Mono- e di-alquilcarboxamida" envolve um grupo dafórmula - (C=0) NRaRb/ onde Ra e Rb são independentementeescolhidos a partir de hidrogênio e grupos alquil do númeroindicado de átomos de carbono, contanto que Ra e Rb nãosejam ambos hidrogênio.
Por "alquiltio" é significativo um grupo alquil donúmero indicado de átomos de carbono fixados através de umaponte de enxofre.
"Acil" se refere aos grupos (alquil)-C(0)-;(cicloalquil)-C-(0)-; (aril)-C(0)-; (heteroaril)-C(0)-; e(heterocicloalquil)-C(0)no qual o grupo é fixado àestrutura original através da funcionalidade de carbonil, eno qual alquil, cicloalquil, aril, heteroaril eheterocicloalquil são conforme aqui descritos. Os gruposalquil têm o número indicado de átomos de carbono, com ocarbono do grupo ceto sendo incluido nos átomos de carbononumerados. Por exemplo, um grupo acil C2 é um grupo acetiltendo a fórmula CH3(C=0).
Por "alcoxicarbonil" é significativo um grupo éster dafórmula (alcoxi)(C=0)-fixado através do carbono carbonil noqual o grupo "alcoxi tem o número indicado de átomos decarbono. Desse modo, um grupo Ci-C6alcoxicarbonil é um grupoalcoxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono fixados através deseu oxigênio a um articulador carbonil.
Por "amino" é significativo o grupo -NH2.
"Mono- e di-(alquil)amino" envolve grupos amino alquilsecundário e terciário, no qual os grupos alquil sãoconforme definidos acima, e têm o número indicado de átomosde carbono. O ponto de fixação do grupo alquilamino está nonitrogênio. Exemplos de grupos mono- e di-alquilaminoincluem etilamino, dimetilamino e metil-propil-amino.
"Mono- e di-(alquil)aminoalquil" envolve mono- e di-(alquil)amino, conforme definido acima, ligado a um grupoalquil.
Por "amino(alquil)" é significativo um grupo aminoligado a um grupo alquil tendo o número indicado decarbonos. Similarmente, "hidroxialquil" é um grupo hidroxiligado a um grupo alquil.
O termo "aminocarbonil" se refere ao grupo -CONRbRc,onde Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6alquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroaril•opcionalmente substituído; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio e Ci-C4alquilopcionalmente substituído; ou
Rb e Rc tomados juntos com o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um heterocicloalquil contendonitrogênio 5- a 7-membrado opcionalmente substituído que opcionalmente inclui 1 ou 2 heteroátomos adicionaisselecionados a partir de O, N e S no anel heterociclico;
Onde cada grupo substituído é independentementesubstituído com um ou mais substituintes independentementeselecionados a partir de d-C4alquil, aril, heteroaril,aril- Ci-C4alquil-, heteroaril- Ci-C4alquil-, Ci-C4haloalquil-, -OCi-C4alquil, -OCi-C4alquilf enil, -Ci-C4alquil-OH, -OCi-C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci~C4alquil-NH2, -N (d-C4alquil) ( Ci-C4alquil) , -NH (Ci-C4alquil) ,-N (Ci-C4alquil) (Ci-C4alquilfenil) , -NH (Ci-C4alquilfenil) ,ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), -C02H, -C (O) OCi-C4alquil, -CON (Ci-C4alquil) ( Ci~C4alquil) , -CONH (Ci-C4alquil) , -CONH2, -NHC(O) (Ci~C4alquil) ,
NHC (O) (fenil) , -N (Ci-C4alquil) C (O) ( Cx-C4alquil) f -N(Ci~C4alquil) C (O) (fenil) , -C (O) Ci-C4alquil, -C (O) d-C4f enil, -C (O) Ci-C4haloalquil, -OC (O) Ci-C4alquil, -S02 (Ci-C4alquil) , -S02 (fenil), -S02 (Ci-C4haloalquil) , -S02NH2, -S02NH(Ci~C4alquil), -S02NH (fenil) , -NHS02 (C1-C4alquil) , -NHS02 (fenil) ,e -NHS02 (Ci-C4alquil) ."Aril" envolve;
anéis aromáticos carbociclicos 5- e 6-membrados, porexemplo, benzeno;
sistemas de anel biciclicos nos quais pelo menos umanel é carbociclico e aromático, por exemplo, naftaleno,indano, e tetralin; e
sistemas de anel triciclicos nos quais pelo menos umanel é carbociclico e aromatico, por exemplo, flúoreno.
Por exemplo, aril inclui anéis aromáticoscarbociclicos 5- e 6-membrados fundidos a um anelheterocicloalquil 5- ou 7-membrado contendo 1 ou maisheteroátomos escolhidos de N, 0 e S. Para tais sistemas deanel biciclico fundidos nos quais um dos anéis é um anelaromatico carbociclico, o ponto de fixação pode estar noanel aromático carbociclico, ou no anel heterocicloalquil.Os radicais bivalentes formados de derivados de benzenosubstituídos, e tendo as valências livres nos átomos deanel, são denominados como radicais fenilenos substituídos.Os radicais bivalentes derivados de radicaishidrocarbonetos policíclicos cujos nomes terminam em "-il"pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir do átomo decarbono com a valência livre, são denominados pela adiçãode "-ideno" ao nome do radical univalente correspondente,por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de fixação édenominado naftilideno. Aril, contudo, não envolve ousobrepõe em qualquer modo com heteroaril, separadamentedefinido abaixo. Conseqüentemente, se um ou mais anéisaromaticos carbociclicos é fundido com um anel aromaticoheterocicloalquil, o sistema de anel resultante éheteroaril, não aril, conforme definido aqui.
O termo "âriloxi" se refere ao grupo -O-aril.
0 termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo, e otermo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"Haloalquil" indica alquil conforme definido acima,tendo o número especificado de átomos de carbono,substituído com 1 ou mais átomos de halogênio, até o númeropermissivel máximo de átomos de halogênio. Exemplos dehaloalquil incluem, mas não estão limitados a,trifluormetil, difluormetil, 2-fluoretil, e penta-fluoretil.
"Heteroaril" envolve:
anéis aromáticos monociclicos 5- a 7-membrados,contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em certasconcretizações, de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, 0 eS, com os átomos de anel remanescentes sendo carbono; e
anéis heterocicloalquil biciclicos contendo um oumais, por exemplo, de 1 a 4, ou, em certas concretizações,de 1 a 3, heteroátomos escolhidos de N, 0 e S, com osátomos de anel remanescentes sendo carbono, e no qual pelomenos um heteroátomo está presente em um anel aromático.Por exemplo, o heteroaril inclui anel aromáticoheterocicloalquil 5- a 7-membrado fundido ao anelcicloalquil 5- a 7-membrado. Para tais sistemas de anelheteroaril biciclico fundidos nos quais somente um dosanéis contém tfm ou mais heteroátomos, o ponto de fixaçãopode estar no anel heteroaromático ou no anel cicloalquil,Quando o número total de átomos de S e 0 no grupoheteroaril excede 1, aqueles hetero-átomos não adjacentesum ao outro. Em certas concretizações, o número total deátomos de S e 0 no grupo heteroaril não é mais do que 2. Emcertas concretizações, o número total de átomos de S e 0 noheterociclo aromático não é mais do que 1. Exemplos degrupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a,(conforme numerado a partir da posição de ligação daprioridade cedida), 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3-pirazinil, 3,4-pirazinil, 2,4-pirimidinil, 3,5-pirimidinil,2,3-pirazolinil, 2,4-imidazolinil, isoxazolinil,
oxazolinil, tiazolinil, tiadiazolinil, tetrazoil, tienil,benzotiofenil, furanil, benzofuranil, benzoimidazolinil,indolinil, piridizinil, triazolil, quinolinil, pirazolil, e5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Radicais bivalentes
derivados de radicais heteroaril univalentes cujos nomesterminam em "-il" pela remoção de um átomo de hidrogênio apartir do átomo com a valência livre, são denominados pelaadição de "-ideno" ao nome do radical univalentecorrespondente, por exemplo, um grupo piridil com doispontos de fixação é um piridilideno. 0 heteroaril nãoenvolve ou sobrepõe com aril, conforme definido acima.O heteroaril substituído também inclui sistemas deanel substituídos com um ou mais oxido (-0)substituintes,tais como piridinil N-óxidos.
No termo "heteroarilalquil", heteroaril e alquil sãoconforme definidos aqui, e o ponto de fixação está no grupoalquil. Este termo envolve, mas não está limitado a,piridilmetil, tiofenilmetil, e (pirrolil)1-etil.
Por "heterocicloalquil" é significativo um anelalifático simples, usualmente com 3 a 7 átomos de anel,contendo pelo menos 2 átomos de carbono em adição a 1-3heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre eum dos heteroátomos precedentes. Os gruposheterocicloalquil adequados incluem, por exemplo, (conformenumerado a partir da prioridade cedida da posição deligação 1) , 2-pirrolinil, 2,4-imidazolidinil, 2,3-pirazolidinil, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperidil, e2,5-piperzinil. Os grupos morfolinil são tambémcontemplados, incluindo 2-morfolinil e 3-morfolinil(numerado no qual o oxigênio é prioridade cedida 1). Osheterocicloalquil substituídos também incluem sistemas deanel substituídos com uma ou mais oxo porções, tais comopiperidinil N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-l-tiomorfolinil e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinil.
"Carbamimidoil" se refere ao grupo -C (=NH)-NH2."Carbamimidoil substituído" se refere ao grupoC (=NRe) -NRfR9, onde Re, Rf e R9 é independentemente escolhidoa partir de: hidrogênio alquil opcionalmente substituído,cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmentesubstituído, heteroaril opcionalmente substituído, eheterocicloalquil opcionalmente substituído, contanto quepelo menos um de Re, Rf e R9 não seja hidrogênio, e no qualalquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil e heteroarilsubstituídos no qual um ou mais (tais como até 5, porexemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos porum substituinte independentemente escolhidos a partir de:
-Ra, -ORb, -O (Ci-C2alquil) O- (por exemplo,metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina no qual um oumais hidrogênios de guanidina são substituídos com um grupoalquil inferior, -NRbR°, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CO-NRbRc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02-NRbRc, e NRcS02Ra,
no qual Ra é escolhido a partir de Ci-C6alquilopcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído,e heteroaril opcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, Ci-Côalquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído; e
Rc é independentemente escolhido a partir dehidrogênio e Ci-C4alquil opcionalmente substituído; ouRb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles são fixados,formam um grupo heterocicloalquil opcionalmentesubstituído; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é não-substituido ou independentemente substituído com um oumais, tais como um, dois, ou três substituintesindependentemente selecionados a partir de Ci-C4alquil,
aril, heteroaril, aril-Ci-C4alquil-, heteroaril- C1-C4alquil-, C1-C4 haloalquil, -OCi-C4alquil, -OCi-C4alquilf enil,-C1-C4alquil-OH, -OCi-C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Cx-C4alquil-NH2, -N (Ci-C4alquil) ( C!-C4alquil) , -NH (Ci-C4alquil) ,-N(Ci-C4alquil) ( C1-C4alquilfenil) , -NH (Ci-C4alquilfenil) ,
ciano, nitro, oxo (como um substituinte para cicloalquil,heterocicloalquil, ou heteroaril), -C02H, -C(O)OCi-C4alquil,-CON (Ci-C4alquil) ( Ci-C4alquil) , -CONH (Ci-C4alquil) , -C0NH2,-NHC(0)( C!-C4alquil) , -NHC (O) (f enil) , -N (Ci-C4alquil) C (0) (Ci-C4alquil) , -N (d-C4alquil) C (0) (fenil) , -C (0) Ci-C4alquil,
-C(0) Ci-C4fenil, -C(0) Ci-C4haloalquil, -0C(0) Ci-C4alquil,-S02 (Ci-C4alquil) , -S02 (fenil), -S02 (Ci-C4haloalquil) ,S02NH2, -S02NH (Ci-C4alquil) , -S02NH (fenil) , -NHS02NH(Ci-C4alquil), -NHS02 (fenil) , e -NHS02 (Ci-C4haloalquil) .
Conforme aqui usado, "modulação" se refere a umamudança na atividade de quinase como uma resposta direta ouindireta à presença de compostos de Fórmula 1, em relação aatividade da quinase na ausência do composto. A mudançapode ser um aumento na atividade ou a diminuição naatividade, e pode ser devido a interação direta do compostocom quinase, ou devido a interação do composto com um oumais fatores que, por sua vez, afeta a atividade daquinase. Por exemplo, a presença do composto pode, porexemplo, aumentar ou diminuir a atividade de quinase porligação diretamente à quinase, fazendo com que (direta ouindiretamente) % outro fator aumente ou diminua a atividadede quinase, ou por (direta ou indiretamente) aumentando oudiminuindo a quantidade de quinase presente na célula ouorganismo.
O termo "sulfanil" inclui os grupos: -S- ( (Ci-Cõ)alquilopcionalmente substituído), -S- (aril opcionalmentesubstituído), -S-(heteroaril opcionalmente substituído), e-S-(opcionalmente substituído). Aqui, sulfanil inclui ogrupo (Ci-Cô) alquilsulf anil.
O termo "sulfinil" inclui o grupo -S(0)-H, -S(0)-(Ci_C6)alquil opcionalmente substituído, -S(0)-(arilopcionalmente substituído), -S(O)-(heteroaril opcionalmentesubstituído) -S(0)-(heterocicloalquil opcionalmentesubstituído); e -S(O)-(amino opcionalmente substituído).
O termo "sulfonil" inclui os grupos: o grupo -S(02)-H,-S (02) - (Ci-Cõ) alquil opcionalmente substituído, -S (O2) - (arilopcionalmente substituído), -S (O2)- (heteroarilopcionalmente substituído) -S (O2)- (heterocicloalquilopcionalmente substituído); e -S (02)- (alcoxi opcionalmentesubstituído), -S (O2)-(ariloxi opcionalmente substituído) , -S (02)-(heteroariloxi opcionalmente substituído), -S (02) -(heterocicloxi opcionalmente substituído) ; e -S (O2)-(aminoopcionalmente substituído).
O termo "substituído", conforme aqui usado, significaque qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupodesignado é substituído com uma seleção a partir do grupoindicado, contanto que a valência normal do átomo designadonão seja excedida. Quando um substituinte é oxo, (isto é,=0) , então 2 hidrogênios no átomo são substituídos.Combinações de substituintes e/ou variáveis sãopermissiveis somente se tais combinações resultam emcompostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Umcomposto estável ou estrutura estável é significativo paraimplicar um composto que é suficientemente robusto parasuportar isolamento de uma mistura de reação, e formulaçãosubseqüente como um agente tendo pelo menos utilidadeprática. A menos que de outro modo especificado,substituintes são denominados na estrutura de núcleo. Porexemplo, é para ser compreendido que quando(cicloalquil)alquil é listado como um substituintepossível, o ponto de fixação deste substituinte à estruturade núcleo está na porção alquil.
Os termos alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquile heteroaril "substituídos", a menos que de outro modoexpressamente definido, se referem respectivamente aalquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil e heteroaril,no qual um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3)átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinteindependentemente escolhido a partir de:Ra, -0Rb, -O (Ci-C2alquil) O- (por exemplo,metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um oumais dos hidrogênios da guanidina são substituídos com um grupo alquil inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, -CONRbRc; -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbR°, -C02Rb, -CONRbORc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, e -NRcS02Ra, onde R é escolhido de Ci-Côalquil opcionalmente
substituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6alquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído; e
R° é escolhido a partir de hidrogênio, e Ci_C4alquilopcionalmente substituído; ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles são fixados,formam um grupo heterocicloalquil opcionalmentesubstituído; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é não-substituido ou independentemente substituído com um oumais, tais como um, dois, ou três, substituintesindependentemente selecionados a partir de Ci-C4alquil,aril, heteroaril, aril- Ci-C4alquil-, heteroaril- Ci_ C4alquil-, Ci-C4haloalquil-, -OCi-C4alquil, -O Ci_C4alquilfenil-, - Ci-C4alquil-OH, - Ci-C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4alquil-NH2, -N (Ci_C4alquil) ( Ci-C4alquil) , -NH (Ci_C4alquil) (Ci_C4alquilf enil) , -NH (Ci_C4alquilf enil) ,ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), -C02H, -C(0)0 Ci-C4alquil, -CON (Ci-C4alquil) (Ci_C4alquil) ,CONH (Ci_C4alquil) , -CONH2, -NHC (O) (Ci-C4alquil) ,NHC(O) (fenil) , -N(Ci-C4alquil)C(0) (Ci_C4alquil) , -N(Ci-C4alquil)C(0) (fenil) , -C (O) Ci-C4alquil, -C (O) Cx.C4f enil,C(0)Ci_C4haloalquil, -0C (0) Ci-C4alquil, -S02 (Ci-C4alquil) , -S02 (fenil), -S02(Ci_C4haloalquil) , -S02NH2, -S02NH(Ci-C4alquil), S02NH (fenil) , -NHS02 (Ci-C4alquil) , -NHS02 (fenil) ,e -NHS02 (Ci-C4haloalquil) .
O termo "acil substituído" se refere aos grupos(alquil substituído)-C(O)-; (cicloalquil substituído)-C(0)-; (aril substituído)-C(O)-; (heteroaril substituído)-C(O)-;(heterocicloalquil substituído)-C(0)-, no qual o grupo éfixado à estrutura original através da funcionalidade decarbonil, e no qual alquil, cicloalquil, aril, heteroaril,e heterocicloalquil substituidos, se referem,respectivamente, a alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, eheterocicloalquil, no qual um ou mais, tais como até 5, porexemplo até 3 átomos de hidrogênio são substituidos por umsubstituinte independentemente escolhido a partir de:
Ra, -0Rb, -0 (Ci-C2alquil) 0- (por exemplo,metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um oumais dos hidrogênios da guanidina são substituidos com umgrupo alquil inferior, -NRbR°, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -C0NRbRc, -0C0Rb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONRbORc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, e -NRcS02Ra,
onde Ra é escolhido de Ci-Cgalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, Ci-C6alquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmente substituído; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio, e C1-C4alquilopcionalmente substituído; ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles são fixados,formam um grupo heterocicloalquil opcionalmentesubstituído; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é não-substituído ou independentemente substituído com um oumais, tais como um, dois, ou três, substituintesindependentemente selecionados a partir de Ci-C4alquil,aril, heteroaril, aril- d-C4alquil-, heteroaril- Ci_C4alquil-, Ci_C4haloalquil-, -OCi_C4alquil, -O Ci_C4alquilf enil-, - Ci-C4alquil-OH, - Ci_C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci_C4alquil-NH2, -N (Ci-C4alquil) ( Ci-C4alquil) , -NH (Ci-C4alquil) (Ci-C4alquilfenil) , -NH (Ci-C4alquilfenil) ,
ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), -C02H, -C(0)0 Ci-C4alquil, -CON (Ci_C4alquil) (Ci-C4alquil) ,CONH (Ci_C4alquil) , -C0NH2, -NHC(O) (Ci-C4alquil) ,NHC(O) (fenil) , -N (Ci-C4alquil) C (O) (Ci-C4alquil) , -N(Ci-
C4alquil) C (O) (fenil) , -C (O) C1.C4alquil/ -C (O) Ci-C4f enil,C (O) Ci_C4haloalquil/ -OC (O) Ci-C4alquil, -S02 (Ci-C4alquil) ,S02 ( fenil) , -S02 (Ci_C4haloalquil) , -S02NH2/ -S02NH (Ci-C4alquil) , S02NH( fenil) , -NHS02 (Ci_C4alquil) , -NHS02 (fenil) ,e -NHS02 (Ci-C4haloalquil) .
O termo "alcoxi substituído" se refere a alcoxi noqual o constituinte alquil é substituído (isto é, -0-(alquil substituído)), no qual "alquil substituído" serefere a alquil, no qual um ou mais (tais como até 5, porexemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos porum substituinte independentemente escolhido a partir de:
- Ra, -0Rb, -0 (Ci-C2alquil) O- (por exemplo,metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um oumais dos hidrogênios da guanidina são substituídos com umgrupo alquil inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -C0NRbRc, -0C0Rb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02
Ra, -NRcC0NRbR°, -C02Rb, -C0NRb0Rc, -NR°C0Rb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc, e -NRcS02Ra,
onde Ra é escolhido de Ci_C6alquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, Ci-Côalquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído; eRc é escolhido a partir de hidrogênio, e Ci-C4alquilopcionalmente substituído; ou
Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles são fixados,formam um grupo heterocicloalquil opcionalmentesubstituído; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é não-substituido ou independentemente substituído com um oumais, tais como um, dois, ou três, substituintesindependentemente selecionados a partir de Ci-C4alquil,aril, heteroaril, aril- Ci_C4alquil-, heteroaril- Ci_C4alquil-, Ci-C4haloalquil-, -OCi_C4alquil, -0 Ci_C4alquilfenil-, - C1.C4alquil-OH, - Ci-C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4alquil-NH2, -N (Ci_C4alquil) ( Ci-C4alquil) , -NH (Ci_C4alquil) (Ci_C4alquilfenil) , -NH (Ci-C4alquilfenil) ,ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), -C02H, -C(0)0 Ci-C4alquil, -CON (Ci-C4alquil) (Ci-C4alquil) , -CONH(Ci-C4alquil) , -C0NH2, -NHC (0) (Ci_C4alquil) ,NHC (O) (fenil) , -N (Ci_C4alquil) C (O) (Ci_C4alquil) , -N(Ci-C4alquil) C (O) (fenil) , -C (0) Ci-C4alquil, -C (0) Ci_C4fenil,C (O) Ci_C4haloalquil, -0C (0) Ci-C4alquil, -S02 (Ci_C4alquil) , -S02 {fenil), -S02(Ci-C4haloalquil) , -S02NH2, -S02NH(Ci-C4alquil), S02NH (fenil) , -NHS02 (Ci-C4alquil) , -NHS02 (fenil) ,e -NHS02 (Ci_C4haloalquil) . Em algumas concretizações, umgrupo alcoxi substituído é "polialcoxi" ou -0_(alquilenoopcionalmente substituído)-(alcoxi opcionalmentesubstituído) , e inclui grupos tais como -OCH2CH2OCH3, eresíduos de éteres glicol tais como polietilenoglicol, e -O (CH2CH20) XCH3, onde x é um inteiro de 2-20, tal como 2-10,e, por exemplo, 2-5, Outro grupo alcoxi substituído éhidroxialcoxi ou -OCH2 (CH2) y0H, onde y é um interiro de 1-10, tal como 1-4.
O termo "alcoxicarbonil substituído" se refere aogrupo (alquil " substituído)-O-C(O)-, no qual o grupo éfixado à estrutura original através da funcionalidade decarbonil, e no qual substituído se refere a aquil no qualum ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos dehidrogênio são substituídos por um substituinteindependentemente escolhido a partir de:
Ra, -ORb, -O (Ci-C2alquil) O- (por exemplo,metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um ou mais dos hidrogênios da guanidina são substituídos com umgrupo alquil inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONRbORc, -NRcCORb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc, e -NRcS02Ra,
onde Ra é escolhido de Ci-C6alquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, Ci_C6alquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio,opcionalmente substituído; ou
e Ci_C4alquilRb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles são fixados,formam um grupo heterocicloalquil opcionalmentesubstituído; e
onde cada* grupo opcionalmente substituído é não-substituido ou independentemente substituído com um oumais, tais como um, dois, ou três, substituintesindependentemente selecionados a partir de Ci-C4alquil,aril, heteroaril, aril- Ci_C4alquil-, heteroaril- Ci_C4alquil-, Ci_C4haloalquil-, -OCi-C4alquil, -O Ci-C4alquilfenil-, - Ci_C4alquil-OH, - Ci_C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -Ci-C4alquil-NH2, -N (Ci_C4alquil) ( Ci_C4alquil) , -ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril), -C02H, -C(0)0 Ci-C4alquil, -CON (d-C4alquil) (Ci_C4alquil) , -CONH(Ci_C4alquil) , -CONH2, -NHC(O) (Ci_C4alquil) ,
NHC (O) (f enil) , -N (Ci-C4alquil) C (O) (Ci-C4alquil) , -N(Ci_
C4alquil)C(0) (fenil) , -C (O) Ci_C4alquil, -C (O) Ci-C4f enil, C (O) Ci-C4haloalquil, -OC (O) Ci_C4alquil, -S02 (Ci_C4alquil) ,
S02 (fenil), -SOsíCi-Chaloalquil) , -S02NH2, -S02NH(C!-C4alquil), S02NH (fenil) , -NHS02 (Ci-C4alquil) , -NHS02 (fenil) ,e -NHS02 (Ci-C4haloalquil) .
O termo "amino substituído" se refere ao grupo -NHRdou -NRdRd' onde cada Rd é independentemente escolhido de:hidroxi, alquil opcionalmente substituído, cicloalquilopcionalmente substituído, acil opcionalmente substituído,aminocarbonil, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterocicloalquil opcionalmentesubstituído, alcoxicarbonil, sulfinil e sulfonil, contantoque somente um Rd possa ser hidroxil, e no qual alquilsubstituído, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, eheteroaril se referem, respectivamente, a alquil,cicloalquil, aril, heterocicloalquil, e heteroaril, no qualum ou mais (tais como até 5, por exemplo, até 3) átomos dehidrogênio são substituídos por um substituinteindependentemente escolhido a partir de:
Ra, -ORb, -O (Ci-C2alquil) 0- (por exemplo,metilenodioxi-), -SRb, guanidina, guanidina na qual um oumais dos hidrogênios da guanidina são substituídos com umgrupo alquil inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -CONRbR°, -OCORb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NR°CONRbRc, -C02Rb, -CONRbORc, -NRcC0Rb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc, e -NRcS02Ra,
onde Ra é escolhido de Ci-Cealquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
Rb é escolhido a partir de H, Ci-Cealquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído; e
Rc é escolhido a partir de hidrogênio, e Ci_C4alquilopcionalmente substituído; ouRb e Rc, e o nitrogênio ao qual eles são fixados,formam um grupo heterocicloalquil opcionalmentesubstituído; e
onde cada grupo opcionalmente substituído é não-substituido ou independentemente substituído com um oumais, tais como um, dois, ou três, substituintesindependentemente selecionados a partir de Ci-C4alquil,aril, heteroaril, aril- Ci_C4alquil-, heteroaril- Ci_C4alquil-, Ci-C4haloalquil-, -OCi-C4alquil, -O Ci-C4alquilf enil-, - Ci-C4alquil-OH, - Ci-C4haloalquil, halo, -OH, -NH2, -C1_C4alquil-NH2, -N (Ci-C4alquil) ( Ci_C4alquil) , -NH (Ci-C4alquil) (C!-C4alquilf enil) , -NH (Ci_C4alquilf enil) ,
ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroaril) , -C02H, -C(0)0 Ci_C4alquil, -CON (Ci_C4alquil) (Ci-C4alquil) , -CONH(Ci-C4alquil) , -C0NH2, -NHC (0) (Ci-C4alquil) ,
NHC (0) (fenil) , -N (Ci_C4alquil) C (0) (Ci_C4alquil) , -N (d-
C4alquil) C (O) (fenil) , -C (0) Ci-C4alquil, -C (0) Ci-C4fenil,C (O) Ci_C4haloalquil, -0C (0) Ci_C4alquil, -S02 (Ci-C4alquil) ,
S02 (fenil), -S02 (Ci-C4haloalquil) , -S02NH2, -S02NH(Ci-C4alquil), S02NH (fenil) , -NHS02 (Ci-C4alquil) , -NHS02 (fenil) ,e -NHS02 (Ci_C4haloalquil) ; e
no qual acil opcionalmente substituído, aminocarbonil, alcoxicarbonil, sulfinil e sulfonil são conforme definidosaqui.
0 termo "amino substituído" também se refere a N-óxidos dos grupos- NHRd, e NRdRd, cada um conforme descrito acima. N-óxidos podem ser preparados pelo tratamento dogrupo amino correspondente com, por exemplo, peróxido dehidrogênio ou m-ácido cloroperoxibenzóico. O técnico noassunto é familiar com as condições de reação para efetuarN-oxidação.
Os compostos de Fórmula 1 incluem, mas não estãolimitados a, isômeros óticos de compostos de Fórmula 1,racematos, e outras misturas destes. Nestas situações, osenantiômeros simples ou diastereoisômeros, isto é, formasoticamente ativas, podem ser obtidas por sinteseassimétrica, ou por resolução dos racematos. A resoluçãodos racematos pode ser efetuada, por exemplo, por métodosconvencionais, tais como cristalização na presença de umagente de revolução, ou cromatografia, usando-se, porexemplo, uma coluna (HPLC) de cromatografia liquida de altapressão quiral. Em adição, compostos de fórmula 1 incluemformas Z e E (ou formas eis- e trans-) dos compostos comligações duplas carbono-carbono. Onde os compostos deFórmula 1 existem em várias formas tautoméricas, entidadesquimicas da presente invenção incluem todas as formastautoméricas do composto. Os compostos de Fórmula 1 tambémincluem formas de cristal incluindo polimorfos e ciatratos.
As entidades quimicas da presente invenção incluem,mas não estão limitadas a, compostos de Fórmula 1 e todasas formas farmaceuticamente aceitáveis destes. As formasfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui recitadasincluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos,quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, emisturas destes. Em certas concretizações, os compostosdescritos aqui estão na forma de sais farmaceuticamenteaceitáveis. Conseqüentemente, os termos "entidade química"e "entidades químicas" também envolvem saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexosnão-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, mas nãoestão limitados a, sais com ácidos inorgânicos, tais comohidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato,sulfinato, nitrato, e sais similares; bem como sais com umácido orgânico, tais como malato, maleato, fumarato,tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato,metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroetilsulfonato,benzoato, salicilato, estearato, e alcanoato, tal comoacetato, HOOC- (CH2) n~COOH, onde n é 0-4, e sais similares.Similarmente, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem,mas não estão limitados a, sódio, potássio, cálcio,alumínio, litio e amônia.
Em adição, se o composto de Fórmula 1 é obtido como umsal de adição ácido, a base livre pode ser obtida porbasificação de uma solução do sal ácido. Inversamente, se oproduto é uma base livre, um sal de adição, particularmenteum sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode serproduzido pela dissolução da base livre em um solventeorgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, deacordo com os procedimentos convencionais para preparaçãode sais de adição ácidos a partir de compostos bases.Aqueles técnicos no assunto reconhecerão váriasmetodologias sintéticas que podem ser usadas para prepararsais de adição farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos.
Conforme notado acima, os pró-fármacos também caemdentro do escopo de entidades químicas, por exemplo,derivados de éster ou amida dos compostos de Fórmula 1. 0termo "pró-fármacos" inclui quaisquer compostos que tornam-se compostos de Fórmula 1 quando administrados a umpaciente, por exemplo, após processamento metabólico dopró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas nãoestão limitados a, acetato, formato, benzoato e derivadossimilares de grupos funcionais (tais .como álcool ou gruposamina) nos compostos de Fórmula 1.
O termo "solvato" se refere a entidade química formadapela interação de um solvente e um composto. Solvatosadequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo hidratos, incluindo monohidratos e hemi-hidratos.
O termo "quelato" se refere a entidade quimica formadapela coordenação de um composto a um ion metálico em dois(ou mais) pontos.
0 termo "complexo não-covalente" se refere a entidadequimica formada pela interação de um composto e outramolécula no qual uma ligação covalente não é formada entreo composto e a molécula. Por exemplo, complexação podeocorrer através de interações de van der Waals, ligação dehidrogênio, e interações eletrostáticas (também denominadaligação iônica) .O termo "ligação de hidrogênio" se refere a uma formade associação entre um átomo eletronegativo (tambémconhecido como receptor de ligação de hidrogênio) e umátomo de hidrogênio fixado a um segundo átomo relativamenteeletronegativo " (também conhecido como um doador de ligaçãode hidrogênio). Doadores e receptores de ligação dehidrogênio adequados são bem compreendidos na químicamedicinal (G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The HydrogenBond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O.Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystais",Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)).
"Receptor de ligação de hidrogênio" se refere a umgrupo compreendendo um oxigênio ou nitrogênio,especialmente um oxigênio ou nitrogênio que é sp2-hibridizado, um oxigênio de éter, ou o oxigênio de umsulfoxido ou N-poxido.
O termo "doador de ligação de hidrogênio" se refere aum oxigênio, nitrogênio, ou carbono heteroaromático quesuporta um grupo de hidrogênio contendo um nitrogênio noanel, ou um grupo heteroaril contendo um nitrogênio noanel.
O termo "farmacóforo" é conhecido na técnica, conformeaqui usado, e se refere a uma porção molecular capaz deexercer um efeito bioquímico selecionado, por exemplo,inibição de uma enzima, tal como inibição de Btk. Umf arma có foro selecionado pode ter mais do que um efeitobioquímico, por exemplo, pode ser um inibidor de umreceptor (ou enzima) e um antagonista, antagonista ouantagonista parcial de um segundo receptor (ou enzima). Umagente terapêutico pode incluir um ou mais farmacóforos,que podem ter a mesma ou atividades bioquímicas diferentes.
Conforme aqui usado, os termos "grupo", "radical" ou"fragmento" são sinônimos, e são pretendidos para indicaremgrupos funcionais ou fragmentos de moléculas fixáveis à umaligação, ou a outros fragmentos de moléculas.
O termo "agente ativo" é usado para indicar umaentidade quimica que tem atividade biológica. Em certasconcretizações, um "agente ativo" é um composto tendoutilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo podeser um terapêutico anti-câncer.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" de umaentidade quimica desta invenção significa uma quantidadeefetiva, quando administrada a um paciente humano ou não-humano, para proporcionar um beneficio terapêutico, talcomo melhoramento de sintomas, diminuição da progressão dadoença, ou prevenção de doença, por exemplo, uma quantidadeterapeuticamente efetiva pode ser uma quantidade suficientepara diminuir os sintomas de uma doença responsiva àinibição de atividade de Btk. Em algumas concretizações,uma quantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidadesuficiente para reduzir sintomas de câncer, os sintomas deuma enfermidade alérgica, os sintomas de uma doença auto-imune e/ou inf lamatória, ou os sintomas de uma reaçãoinflamatória aguda. Em algumas concretizações, umaquantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidadesuficiente para diminuir o número de células cancerosasdetectáveis em um organismo, diminuir ou cessardetectavelmente o crescimento de um tumor canceroso. Emalgumas concretizações, uma quantidade terapeuticamenteefetiva é uma quantidade suficiente para reduzir um tumorcanceroso. Em certas circunstâncias um paciente que sofrede câncer pode não apresentar sintomas a serem afetados. Emalgumas concretizações, uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma entidade quimica é uma quantidade suficientepara impedir um aumento significante ou reduzirsignificantemente o nivel detectável de células cancerosasou marcadores de câncer no sangue, soro ou tecidos dopaciente. Nos métodos aqui descritos para tratamento deenfermidades alérgicas e/ou doenças auto-imunes e/ouinflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, umaquantidade terapeuticamente efetiva pode também ser umaquantidade suficiente, quando administrada a um paciente,para progressão lenta detectável da doença, ou impedir opaciente a quem a entidade quimica é dada de apresentarsintomas das doenças alérgicas e/ou doenças auto-imunese/ou inflamatórias, e/ou resposta inflamatória aguda. Emcertos métodos aqui descritos para tratamento deenfermidades alérgicas e/ou doenças auto-imunes e/ouinflamatórias e/ou reações inflamatórias agudas, umaquantidade terapeuticamente efetiva pode também ser umaquantidade suficiente para produzir uma diminuiçãodetectável na quantidade de uma proteina marcadora, ou tipode célula no sangue ou soro de paciente. Por exemplo, emalgumas concretizações, uma quantidade terapeuticamenteefetiva é uma quantidade de uma entidade quimica aquidescrita suficiente para diminuir significantemente aatividade de Btk. Em outro exemplo, em algumasconcretizações, uma quantidade terapeuticamente efetiva éuma quantidade de uma entidade quimica aqui descritasuficiente para diminuir significantemente o número decélulas B. Em outro exemplo, em algumas concretizações, umaquantidade terapeuticamente efetiva é uma quantidade de umaentidade quimica aqui descrita suficiente para diminuir onivel de anticorpo de receptor anti-acetilcolina em umsangue de paciente com a doença miastenia grave.
0 termo "inibição" indica um aumento significante naatividade de linha base de uma atividade ou processobiológico. "Inibição de atividade de Btk" se refere a umadiminuição na atividade de Btk como uma resposta direta ouindireta à presença de pelo menos uma entidade quimica aquidescrita, relativa à atividade de Btk na ausência da pelomenos uma entidade quimica. A diminuição na atividade podeser devido a interação direta do composto com Btk, oudevido a interação da (s) entidade(s) quimica(s) descrita(s)aqui com um ou mais fatores que, por sua vez, afetam aatividade de Btk. Por exemplo, a presença da(s) entidade(s)quimica(s) pode(m) diminuir a atividade de Btk por ligaçãodiretamente ao Btk, fazendo com que (direta ouindiretamente) outro fator para diminuir a atividade deBtk, ou pela diminuição (direta ou indiretamente) daquantidade de Btk presente na célula ou organismo.A inibição da atividade de Btk também se refere ainibição observável de atividade de Btk em um ensaiobioquímico padrão para atividade de Btk, tal como o ensaiode hidrólise de ATP abaixo descrito. Em algumasconcretizações, a entidade química aqui descrita tem umvalor ICso menor do que ou igual a 1 micromolar. Em algumasconcretizações, a entidade química tem um valor IC50 menordo que ou igual a menos do que 100 nanomolar. Em algumasconcretizações, a entidade química tem um valor IC50 menordo que ou igual a 10 nanomolar.
"Inibição de atividade de célula B" se refere a umadiminuição na atividade de célula B como uma respostadireta ou indireta à presença de pelo menos uma entidadequímica aqui descrita, relativa a atividade de células B naausência da pelo menos uma entidade química. A diminuiçãona atividade pode ser devido a interação direta do compostocom Btk, ou com um ou mais fatores que, por sua vez, afetama atividade de célula B.
A inibição da atividade de célula B também se refere ainibição observável de expressão de CD86 em um ensaiopadrão, tal como o ensaio abaixo descrito. Em algumasconcretizações, a entidade química aqui descrita tem umvalor IC50 menor do que ou igual a 10 micromolar. Em algumasconcretizações, a entidade química tem um valor IC50 menordo que ou igual a menos do que 1 micromolar. Em algumasconcretizações, a entidade química tem um valor IC50 menordo que ou igual a 500 nanomolar."Atividade de célula B" também inclui ativação,redistribuição, reorganização, ou cobertura de um ou maisreceptores de membrana de célula B, ou imunoglobulinasligada à membrana, por exemplo, IgM, IgG e IgD. Muitascélulas B também têm receptores de membrana para porção Fcde IgG na forma de, ou complexos de antigeno-anticorpo, ouagregados IgG. As células B também conduzem receptores demembrana para os componentes ativados de complemento, porexemplo, C3b, C3d, C4 e Clq. Estes vários receptores de membrana e imunoglobulinas ligadas á membrana têmmobilidade de membrana, e podem suportar redistribuição ecobertura que podem iniciar transdução de sinal.
A atividade de célula B também inclui a sintese ouprodução de anticorpos ou imunoglobulinas. Asimunoglobulinas são sintetizadas pela série de célula B, etêm características estruturais comuns e unidadesestruturais. Cinco classes de imunoglobulina, isto é, IgG,IgA, IgM, IgD e IgE, são reconhecidas na base de diferençasestruturais de suas cadeias pesadas, incluindo a seqüênciade amino ácido e comprimento da cadeia de polipeptideo. Osanticorpos para um dado antigeno podem ser detectados emtodas ou várias classes de imunoglobulinas, ou podem serrestritos a uma classe ou subclasse simples de imunoglobulina. Os anticorpos ou anticorpos anti-imunespodem, do mesmo modo, pertencerem a uma ou várias classesde imunoglobulinas. Por exemplo, fatores reumatóides(anticorpos para IgG) são mais freqüentemente reconhecidoscomo uma imunoglobulina IgM, mas podem também consistirem de IgG ou IgA.Em adição, a atividade de célula B também é pretendidapara incluir uma série de eventos que conduzem a expansãoclonal de célula B (proliferação) a partir de precursor delinfócito B, e diferenciação nas células de plasma desintetização dé anticorpo ocorre em conjunto com ligação deantigeno com sinais de citoquina de outras células.
"Inibição de proliferação de célula B" se refere ainibição de proliferação de células B anormais, tais comocélulas B cancerosas, por exemplo, células B de linfornae/ou inibição de células B não adoecidas normais. 0 termo"inibição de proliferação de célula B" indica qualquerdiminuição significante no número de células B, ou in vitroou in vivo. Desse modo, uma inibição de proliferação decélula B in vitro seria qualquer diminuição significante nonúmero de células B em uma amostra in vitro contactada compelo menos uma entidade química aqui descrita, conformecomparada a uma amostra equiparada não contactada com a(s)entidade(s) química(s).
Inibição de proliferação de célula B também se referea inibição observável de proliferação de células B em umensaio de incorporação de timidina padrão para proliferaçãode célula B, tal como o ensaio aqui descrito. Em algumasconcretizações, a entidade química tem um valor IC50 menordo que ou igual a 10 micromolar. Em algumas concretizações,a entidade quimica tem um valor IC50 menor do que ou igual amenos do que 1 micromolar. Em algumas concretizações, aentidade quimica tem um valor IC50 menor do que ou igual a500 nanomolar.
Uma "alergia" ou "enfermidade alérgica" se refere ahipersensibilidade adquirida a uma substância (alérgeno).Condições alérgicas incluem eczema, rinite alérgica oucoriza, febre do feno, asma bronquial, urticária, ealergias a alimento, e outras condições atópicas.
"Asma" se refere a uma enfermidade do sistemarespiratório caracterizada por inflamação, estreitamentodas vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas aagentes inalados. A asma é freqüentemente, embora nãoexclusivamente, associada com sintomas atópicos oualérgicos.
Por "significante" é significativo qualquer mudançadetectável que é estatisticamente significante em um testeparamétricô padrão de significância estatística, tal comoTeste Student T, onde p < 0,05.
Uma "doença responsiva a inibição de atividade de Btk"é uma doença na qual inibição de Btk quinase proporciona umbeneficio terapêutico, tal como um melhoramento desintomas, diminuição na progressão da doença, prevenção ouretardo de ataque da doença, ou inibição de atividadeaberrante de certos tipos de célula (monócitos, células B,e mastócitos)."Tratamento" significa qualquer tratamento de umadoença em um paciente, incluindo:
a) prevenção da doença, isto é, fazendo com que ossintomas clínicos da doença não se desenvolvam;
b) inibição da doença;
c) redução ou supressão do desenvolvimento dossintomas clinicos; e/ou
d) alivio da doença, isto é, causando a regressão dossintomas clinicos.
"Paciente" se refere a um animal, tal como ummamifero, que tenha sido ou será o objeto de tratamento,observação ou experimento. Os métodos da invenção podem serúteis em ambas as terapia humana e aplicações veterinárias.Em algumas concretizações, o paciente é um mamifero; emalgumas concretizações, o paciente é humano; e, em algumasconcretizações, o paciente é escolhido de gatos e cães.
É provida pelo menos uma entidade quimicacompreendendo farmacóforo escolhido a partir dos radicaisde Fórmula 1(Fórmula 1)
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual
* representa um ponto de fixação;
R3 é escolhido de piperidinil opcionalmentesubstituída, terc-butil e isopropil;
X é escolhido a partir de CH e N; e
Ri e R2 são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, alquil inferior, e halo, contanto que pelomenos um de Ri e R2 não seja hidrogênio.
Em algumas concretizações, Ri e R2 sãoindependentemente escolhidos a partir de hidrogênio, metile flúor. Em algumas concretizações, Ri é escolhido a partirde metil e flúor, e R2 é hidrogênio. Em algumasconcretizações, R2 é escolhido a partir de metil e flúor, eRi é hidrogênio. Em algumas concretizações, Ri e R2 sãoindependentemente escolhidos a partir de metil e flúor.
Em algumas concretizações, R3 é escolhido a partir deterc-butil e iso-propil. Em algumas concretizações, R3 éterc-butil. Em algumas concretizações, R3 é iso-propil. Emalgumas concretizações, R3 é piperidinil substituído com umou dois grupos independentemente escolhidos a partir deamino, hidroxi, opcionalmente substituídos com alquilinferior, opcionalmente substituídos com alcoxi inferior, ecarbamoil. Em algumas concretizações, R3 é piperidinilopcionalmente substituídos com um ou dois gruposindependentemente escolhidos a partir de amino, hidroxi,metil, etil, * metoxi, hidroximetil, metoximetoxi, ecarbamoil. Em algumas concretizações, R3 é piperidinil-1-ilopcionalmente substituídos com um ou dois gruposindependentemente escolhidos a partir de amino, hidroxi,metil, etil, metoxi, hidroximetil, metoximetoxi ecarbamoil. Em algumas concretizações, R3 é piperidin-l-il.Em algumas concretizações, X é CH. Em algumasconcretizações, X é N.
Em certas concretizações, o farmacóforo é acoplado aoutro radical para formar uma entidade química capaz deinibir Btk. A estrutura daquele outro radical pode variarconsiderando-se que a entidade química inibe Btk conformedescrito adicionalmente abaixo.
Também é provida pelo menos uma entidade químicacompreendendo um farmacóforo escolhido a partir dosradicais de Fórmula IA
<formula>formula see original document page 46</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual Ri e R2 são conforme descrito acima, e no qual R40 éescolhido a partir de hidrogênio, hidróxi, alquil inferior,sulfonil, halo; alcóxi inferior, e heteroaril.
Em certas concretizações, R4o é escolhido de hidrogênioe alquil inferior.
É provida pelo menos uma entidade quimica escolhida apartir dos compostos de Fórmula 2:
<formula>formula see original document page 47</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual
R é escolhido a partir de cicloalquil opcionalmentesubstituído, aril opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído;
M é escolhido a partir de uma ligação covalente e -CH=CH-;
Q é escolhido a partir de<formula>formula see original document page 48</formula>
no qual
Rio e Rn são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, Ci~C6 alquil, e Ci-Cô haloalquil; e
R12/ Ri3/ R14 e Ris são cada um independentementeescolhidos a partir de
hidrogênio,
C1-C6 alquil,
Ci-Cô haloalquil,
fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-,di-, e tri-substituido, no qual os substituintes sãoescolhidos independentemente a partir de hidroxi, nitro,ciano, amino, halo, Ci-Cô alquil, Ci-Cô alcóxi, {C\-Cealquiloxi)Ci-Cô alcoxi, C\-Cé perfluoralquil, Ci-Cõperfluoralcoxi, mono-(Ci-Cô alquil)amino, di(Ci-Cô
alquil)amino, e amino(Ci-Cô alquil),heteroaril, e
heteroaril substituído escolhido a partir deheteroaril mono-, di-, e tri-substituido, no qual ossubstituintes são escolhidos independentemente a partir dehidroxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6 alquil, Ci-C6alcóxi, (Ci-C6 alquiloxi)Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 perfluoralquil,Ci-C6 perfluoralcoxi, mono-(Ci-C6 alquil)amino, di(Ci-C6alquil)amino, e amino(Ci-C6 alquil); e
Z é escolhido a partir de fenileno opcionalmentesubstituído e piridilideno opcionalmente substituído;
W é um grupo heteroaril opcionalmente substituído; e
D é um doador de ligação de hidrogênio, contanto que
W não seja um grupo imidazol[1,2-A]pirazina;
D não seja hidrogênio; e
o composto de Fórmula 2 não seja (4-{6-[(4-cloro-benzol)-metil-amino]-pirazin-2-il}-fenil)-piperidin-l-il-metanona.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir dearil opcionalmente substituído e heteroaril opcionalmentesubstituído.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir defenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-,di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfanil, sulfonil, amino opcionalmentesubstituído, alcoxi inferior, alquil inferior substituídocom um ou mais halo, alcoxi inferior substituído com um oumais halo, alquil inferior substituído com hidroxi, alquilinferior substituído com alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril,
piridil,
piridil substituído esmono-, di- e tri-substituidoindependentemente escolhidosinferior, sulfonil, halo,opcionalmente substituído, e
colhido a partir de piridil, no qual os substituintes sãoa partir de hidroxi, alquilalcoxi inferior, piperidinilheteroaril,
pirazinil,
pirazinil substituído escolhido a partir de piridilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril,
piridazinil,piridazinil substituído escolhido a partir de piridilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril,
oxazol-2-il,
oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintessão independentemente escolhidos a partir de hidroxi,alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril,
2H-pirazol-3-il,
2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-^ pirazol-3-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril,[1,2,3]tiadiazol-4-il,
[1, 2, 3]tiadiazol substituído escolhido a partir de[1, 2, 3]tiadiazol-4-il mono-, di- e tri-substituido, no qualos substituintes são independentemente escolhidos a partirde hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, piperidinil opcionalmente substituído, eheteroaril,
isoxazol-5-il,
isoxazol-5-il substituído escolhido a partir deisoxazol-5-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril,
4,5,6, 7-tetrahidrobenzeno[b]tiofen-2-il,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituídoescolhido a partir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril,
4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-il,
4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo-2-il substituído escolhido apartir de 4,5, 6,7-tetrahidrobenzo-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes são independentementeescolhidos a partir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil,halo, alcoxi inferior, piperidinil opcionalmentesubstituído, e heteroaril,
4,5,6,7-trahidro-lH-indol-2-il,4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il substituído escolhidoa partir de 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il mono-, di- etri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril, e no qual o aminonitrogênio do anel Índole é opcionalmente substituído comum grupo alquil inferior opcionalmente substituído,
lH-indoil-2-il,
lH-indoil-2-il substituído escolhido a partir de 1H-indoil-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril, e noqual o amino nitrogênio do anel Índole é opcionalmentesubstituído com um grupo alquil inferior opcionalmentesubstituído,
benzofuran-2-il
benzofuran-2-il substituído escolhido a partir debenzofuran-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril,
benzo[b]tiofen-2-il,benzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir debenzo[b]tiofen-2-il mono-, di- e tri-substituído, no qualos substituintes são independentemente escolhidos a partirde hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, piperidinil opcionalmente substituído, eheteroaril,
fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-,di- e t ri-substituído, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril,
piridil,
piridil substituído esmono-, di- e tri-substituidoindependentemente escolhidosinferior, sulfonil, halo,opcionalmente substituído, e
colhido a partir de piridil, no qual os substituintes sãoa partir de hidroxi, alquil
alcoxi inferior, piperidinil
heteroaril,
oxazoil-2-il,
oxazoil-2-il substituído escolhido aoxazoil-2-il mono-, di- e tri-substituido,substituintes são independentemente escolhidos
partir deno qual osa partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril,
2H-pirazol-2-il,
2H-pirazoI-2-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril,
[1,2,3]tiadiazol-4-il,
[1,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partirde [1,2,3]toadiazol-4-il mono-, di- e tri-substituido, noqual os substituintes são independentemente escolhidos apartir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, piperidinil opcionalmente substituído, eheteroaril,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il
4,5,6,7-tetrahidro[b]tiofen-2-il substituído escolhidoa partir de 4,5,6,7-tetrahidro[b]tiofen-2-il mono-, di- etri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, piperidinilopcionalmente substituído, e heteroaril,
isoxazol-5-il, e,isoxazol-5-il substituído escolhido a partir deisoxazol-5-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,piperidinil opcionalmente substituído, e heteroaril.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir defenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-,di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sufanil, sulfonil, amino opcionalmentesubstituído, alcoxi inferior, alquil inferior substituídocom um ou mais halo, alcoxi inferior substituído com um oumais halo, alquil inferior substituído com hidroxi, alquilinferior substituído com alcoxi inferior, e heteroaril,piridil,
piridil substituído escolhido a partir de piridilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,pirimidinil,pirimidinil substituído escolhido a partir de piridilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,
pirazinil,'
pirazinil substituído escolhido a partir de piridilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes são independentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,
piridazinil,piridazinil substituído escolhido a partir de piridil
mono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,
oxazol-2-il,
oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintessão independentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, eheteroaril,
2H-pirazol-3-il,2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-3-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,e heteroaril,
[1,2,3]tiadiazol-4-il,
[1,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partir de [1,2,3]tiadiazol-4-il mono-, di- e tri-substituido, noqual os substituintes são independentemente escolhidos apartir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, e heteroaril,
isoxazol-5-il,
isoxazol-5-il substituído escolhido a partir deizoxazol-5-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,e heteroaril,
4,5,6,7-tetrabenzo[b]tiofen-2-il,
4,5,6,7-tetrabenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido
a partir de 4,5,6,7-tetrabenzo[b]tiofen-2-il mono-, di- etri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-il,
4,5,6,7-tetrabenzohidrofuran-2-il substituídoescolhido a partir de 4,5,6,7-tetrabennzohidrofuran-2-ilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,
4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il,
4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il substituído escolhidoa partir de 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-il mono-, di- etri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril, eno qual o amino nitrogênio do anel indole é opcionalmentesubstituído com um grupo alquil inferior opcionalmentesubstituído,
lH-indol-2-il,
lH-indol-2-il substituído escolhido a partir de 1H-indol-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,e heteroaril, e no qual o amino nitrogênio do anel indole éopcionalmente substituído com um grupo alquil inferioropcionalmente substituído,
benzofuran-2-il,benzofuran-2-il substituído escolhido a partir debenzofuran-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,e heteroaril,
benzo[b]tiofen-2-il, e
benzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido a partir debenzo[b]tiofen-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qualos substituintes são independentemente escolhidos a partirde hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, e heteroaril.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir de
fenil,
fenil substituído escolhido a partir de fenil mono-,di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,
piridil,
piridil substituído escolhido a partir de piridilmono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,oxazol-2-il,
oxazol-2-il substituído escolhido a partir de oxazol- 2-il mono-, di- e tri-substituído, no qual os substituintessão independentemente escolhidos a partir de hidroxi,alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, eheteroaril,
2H-pirazol-3-il,
2H-pirazol-3-il substituído escolhido a partir de 2H-pirazol-3-il mono-, di- e tri-substituído, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,e heteroaril,
[1,2,3]tiadiazol-4-il,
[1,2,3]tiadiazol-4-il substituído escolhido a partirde [1, 2, 3]tiadiazol-4-il mono-, di- e tri-substituído, noqual os substituintes são independentemente escolhidos apartir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, e heteroaril,
4,5,6,7-tetrabenzo[b]tiofen-2-il,
4,5,6,7-tetrabenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhidoa partir de 4,5,6,7-tetrabenzo[b]tiofen-2-il mono-, di- etri-substituído, no qual os substituintes sãoindependentemente escolhidos a partir de hidroxi, alquilinferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior, e heteroaril,
isoxazol-5-il, e
isoxazol-5-il substituído escolhido a partir deisoxazol-5-il mono-, di- e tri-substituido, no qual ossubstituintes são independentemente escolhidos a partir dehidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxi inferior,e heteroaril.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir de4 , 5, 6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il escolhido a partir de4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di- e tri-substituido, no qual os substituintes são independentementeescolhidos a partir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil,halo, alcoxi inferior, e heteroaril.
Em certas concretizações, R é escolhido a partir de4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il substituído escolhido apartir de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il mono-, di-e tri-substituido, no qual o substituinte é alquilinferior.
Em certas concretizações, R é fenil substituídoescolhido a partir de fenil mono-, di- e tri-substituido,no qual os substituintes são independentemente escolhidos apartir de hidroxi, alquil inferior, sulfanil, sulfonil,amino opcionalmente substituído, alcoxi inferior, alquilinferior substituído com um ou mais halo, alcoxi inferiorsubstituído com um ou mais halo, alquil inferiorsubstituído com hidroxi, alquil inferior substituído comalcoxi inferior, e heteroaril.
Em certas concretizações, R é fenil substituídoescolhido a partir de fenil mono-, di- e tri-substituído,no qual os substituintes são independentemente escolhidos apartir de hidroxi, alquil inferior, sulfonil, halo, alcoxiinferior, e heteroaril. Em certas concretizações, R é 4-alquil inferior-fenil. Em certas concretizações, R é 4-terc-butil-fenil.
Em certas concretizações, M é uma ligação covalente.Em certas concretizações, M é -CH^CH-.
Em certas concretizações, R12/ R13, Ri4 e R15 são cadaindependentemente escolhidos a partir de hidrogênio, Ci~C6alquil, Ci-C6 haloalquil, e fenil. Em algumasconcretizações, R13, R14 e R15 são cada independentementeescolhidos a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquil. Em certasconcretizações, Ri3 é escolhido a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquil.
Em certas concretizações, Z é escolhido a partir deorto-fenileno, meta-fenileno, para-fenileno, orto-piridileno, meta-piridileno, e para-piridileno, cada um doqual sendo opcionalmente substituído com um grupo escolhidoa partir de alquil inferior opcionalmente substituído,alcoxi inferior opcionalmente substituído, halo, e hidroxi.Em certas concretizações, Z é escolhido a partir de meta-fenileno e meta-fenileno substituído com um grupo escolhidode alquil inferior opcionalmente substituído, alcoxiinferior opcionalmente substituído, halo, e hidroxi. Emcertas concretizações, Z é escolhido a partir de meta-fenileno e meta-fenileno substituído com um grupo escolhidode alquil inferior e halo. Em certas concretizações, Z éescolhido a partir de meta-fenileno e meta-fenilenosubstituído com um grupo escolhido a partir de metil ehalo.
Em certas concretizações, W é um grupo heteroarilopcionalmente substituído que compreende adicionalmente umaceitador de ligação de hidrogênio.
Em certas concretizações,
é escolhido a partir
de<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula>
do qual é opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos a partir de hidroxi, ciano, halo, alquilinferior opcionalmente substituído, e alcoxi inferioropcionalmente substituído, e no qual
R16 é escolhido a partir de hidrogênio, ciano, cicloalquil opcionalmente substituído, e alquil inferioropcionalmente substituído;R17, Ri8/ R19* R21, R22 e R23 são independentementeescolhidos a partir de hidrogênio e alquil inferioropcionalmente substituído; e
R20 é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, ciano,halo, alquil inferior opcionalmente substituído, e alcoxiinferior opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, Rn, Ri8/ Ri9/- R21 e R22 sãoindependentemente escolhidos a partir de hidrogênio ealquil inferior.
Em certas concretizações, Ri6 é escolhido a partir dehidrogênio, alquil inferior, e alquil inferior substituídocom um grupo escolhido de alcoxi opcionalmente substituído,amino opcionalmente substituído, e acil opcionalmentesubstituído. Em algumas concretizações, Rie é escolhido apartir de hidrogênio e alquil inferior. Em algumasconcretizações, Rie é escolhido a partir de hidrogênio,metil e etil. Em algumas concretizações, Ri6 é escolhido apartir de metil e etil.
Em certas concretizações, R21 é escolhido a partir dehidrogênio e alquil inferior. Em certas concretizações, R2ié escolhido a partir de hidrogênio e metil. Em certasconcretizações, R21 é hidrogênio.
Em certas concretizações, R22 é escolhido a partir dehidrogênio e alquil inferior. Em certas concretizações, R22é escolhido a partir de hidrogênio e metil. Em certasconcretizações, R22 é hidrogênio.
Em certas concretizações, R20 é hidrogênio.
Em certas concretizações, compreende
<formula>formula see original document page 69</formula>
no qual Y é escolhido a partir de N e CR2i; e
Ri6/ R21/ e R22 são independentemente escolhidos a partirde hidrogênio e alquil inferior opcionalmente substituído;
Em certas concretizações, D é -NHR9, no qual R9 éescolhido a partir de aril opcionalmente substituído eheteroaril opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, D é -N (H)-B-L-G, no qual B éescolhido a partir de fenileno opcionalmente substituído,piridilideno opcionalmente substituído, 2-oxo-l,2-dihidropiridinil opcionalmente substituído,<formula>formula see original document page 70</formula>no qual
* indica o ponto de fixação ao grupo -L-G, e a ligação
Xi é escolhido a partir de N e CR31;X2 é escolhido a partir de N e CR31; e
X3 é escolhido a partir de N e CR31; e no qual não maisdo que Xi, X2 e X3 é N;
R3o é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, ciano,halo, alquil inferior opcionalmente substituído, e alcoxiinferior opcionalmente substituído;
R31 é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, ciano,halo, alquil inferior opcionalmente substituído, e alcoxiinferior opcionalmente substituído;
L é escolhido a partir de Co-C4alquileno opcionalmentesubstituído, -0-Co-C4alquileno opcionalmente substituído -(C0-C4alquileno) (SO)-, - (C0-C4alquileno) (S02)-; e (C0-C4alquileno)(C=0); e
G é escolhido a partir de hidrogênio, halo, hidroxi,alcoxi, nitro, alquil opcionalmente substituído, aminoopcionalmente substituído, carbamimidoil opcionalmentesubstituído, heterocicloalquil opcionalmente substituído,
quebrada
indica o ponto de fixação ao grupo amino;cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmentesubstituído, e heteroaril opcionalmente substituído.
Em certas concretizações, B é escolhido a partir deorto-fenileno, meta-fenileno, para-fenileno, orto-piridilideno, meta-piridilideno, para-piridilideno,
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em certas concretizações, B é escolhido a partir depara-fenileno e meta-fenileno. Em certas concretizações, Bé meta-fenileno.
Em certas concretizações, B é escolhido a partir de e
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em certas concretizações, L é escolhido a partir deCo-C4alquileno opcionalmente substituído, -O-C0-C4alquilenoopcionalmente substituído - (Co-C4alquileno) (S02) -; e (Co-C4alquileno)(C=0). Em certas concretizações, L é escolhidoa partir de uma ligação covalente, - (C=0)-CH2-/CH2(C=0)-, S02- e -CH(CH3) (C=0)-. Em algumas concretizações,L é escolhido a partir de -(C=0)-, -CH2-, -CH2(C=0)-, S02- e-CH(CH3) (C=0)-.
Em certas concretizações, G é escolhido a partir dehidrogênio, hidroxi, Ci-Cealcoxi, amino opcionalmentesubstituído, * C3-C7heterocicloalquil opcionalmentesubstituído, C3-C7CÍcloalquil opcionalmente substituído,aril opcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmentesubstituído•
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio;
hidroxi;
-NR7R8, no qual R7 e Re são independentementeescolhidos a partir de hidrogênio, acil opcionalmentesubstituído, e (Ci-Ce) alquil opcionalmente substituído; ou
no qual R7 e Rs juntos com o nitrogênio ao qual elessão ligados, formam um nitrogênio 5- a 7-membradosubstituído, contendo heterocicloalquil que opcionalmenteinclui adicionalmente um ou dois heteroátomos adicionaisescolhidos a partir de N, 0, e S;
5,6-dihidro-8H-imidazol[1,2]pirazin-7-il opcionalmentesubstituído,
alcoxi inferior, elH-terazol-5-il
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio,
hidroxi,
N-metiletanolamino,
morfolin-4-il opcionalmente substituído,
piperazin-l-il opcionalmente substituído, e
homopiperazin-l-il opcionalmente substituído
Em certas concretizações, G é escolhido a partir de
hidrogênio,
morfolin-4-il,
4-acil-piperazin-l-il,
4-alquil inferior-piperazin-l-il,
3-oxo-piperazin-l-il,homopiperazin-l-il, e4-alquil inferior-homopiperazin-l-il.
Em certas concretizações, L é uma ligação covalente, eG é hidrogênio.
É também provida pelo menos uma entidade quimica naqual a radical de Fórmula I é fixado ao radical
também provida pelo menos uma entidade quimica escolhida apartir dos compostos de Fórmula 3:
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos nâo-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual W e D são conforme descritos para os compostos deFórmula 2, e no qual Ri, R2, R3 e X são conforme descritospara os radicais de Fórmula 1.
encontrado na Fórmula 2. Conseqüentemente, é
<formula>formula see original document page 75</formula>
(Fórmula 3)
É também provida pelo menos uma entidadeescolhida a partir dos compostos de Fórmula 4:
quimicae sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R, Q, Z, B, L, G, Ri6, R21 e R22 são conformedescritos acima.
É também provida pelo menos uma entidade quimica apartir dos compostos de Fórmula 6:
<formula>formula see original document page 76</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R, Q, Ri6/ R21 e R22/ B, L e G são conforme descritosacima, e no qual
R4 é escolhido a partir de hidrogênio, alquil inferioropcionalmente substituído, acoxi inferior opcionalmentesubstituído, ciano, halo e hidroxi.
Em certas concretizações, R4 é escolhido a partir dehidrogênio, alquil inferior opcionalmente substituído,alcoxi inferior opcionalmente substituído, ciano, halo ehidroxi. Em algumas concretizações, R4 é escolhido a partirde hidrogênio, alquil inferior opcionalmente substituído(tal como alquil inferior substituído com um ou mais halo),alcoxi inferior opcionalmente substituído (tal como alcoxiinferior substituído com um ou mais halo), halo, e hidroxi.Em algumas concretizações, R4 é escolhido a partir demetil, trifluormetil, difluormetil, metoxi, trifluormetoxi,e flúor. Em algumas concretizações, R4 é metil.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 8:<formula>formula see original document page 78</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R4, Ri6, R21, ^22* L e G são conforme descritosacima, e no qual
X é escolhido a partir de N e CH;
U é escolhido a partir de N e CR4i;
R4i é escolhido a partir de hidrogênio, halo, alquilinferior opcionalmente substituído, alcoxi inferioropcionalmente substituído, nitro, ciano, sulfidril,sulfanil, sulfinil, sulfonil, carboxi, aminocarbonil, eamino opcionalmente substituído; e
R5 é escolhido a partir de hidrogênio, halo, hidroxi,alquil inferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído,alcoxi inferior, alquil inferior substituído com um ou maishalo, cicloalquil, alcoxi inferior substituído com um oumais halo, alquil inferior substituído com hidroxi,heterocicloalquil opcionalmente substituído, e heteroarilopcionalmente substituído.
Em certas concretizações, X é N. Em certasconcretizações,' X é CH.
Em certas concretizaçõeshidrogênio, halo, alquilhidroxi, nitro e amino. Emhidrogênio.
, R4i é escolhido a partir deinferior, alcoxi inferior,certas concretizações, R41 é
Em algumas concretizações, R5 é escolhido a partir dehidrogênio, hidroxi, alquil inferior, sulfonil, aminoopcionalmente substituído, alcoxi inferior, alquil inferiorsubstituído com um ou mais halo, alcoxi inferiorsubstituído com um ou mais halo, alquil inferiorsubstituído com hidroxi, heterocicloalquil opcionalmentesubstituído, e heteroaril opcionalmente substituído. Emalgumas concretizações, R5 é escolhido a partir dehidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, e alquilinferior. Em certas concretizações, R5 é escolhido a partirde hidrogênio, piperidinil opcionalmente substituído, iso-propil, e terc-butil. Em algumas concretizações, R5 é iso-propil. Em algumas concretizações, R5 é piperidinilsubstituído com um ou dois grupos independentementeescolhidos a partir de amino, hidroxi, alquil inferioropcionalmente substituído, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, e carbamoil. Em algumas concretizações, R5 épiperidinil substituído com um ou dois gruposindependentemente escolhidos a partir de amino, hidroxi,metil, etil, metoxi, hidroximetil, metoximetoxi, ecarbamoil, Em algumas concretizações, R5 é piperidin-l-ilsubstituído com um ou dois grupos independentementeescolhidos a partir de amino, hidroxi, metil, etil, metoxi,hidroximetil, iúetoximetoxi, e carbamoil.
É também provida pelo menos uma entidade químicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 10:
<formula>formula see original document page 80</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Ri6, R21, &22r U e G são conforme descritosacima; e no qual
f é escolhido de 0, 1 e 2.
Em certas concretizações, f é 0. Em certasconcretizações, f é 1. Em certas concretizações, o grupo G-C(0)-(CH2)f- é fixado à posição 3 do anel. Em certasconcretizações, o grupo G-C(O)-(CH2) f- é fixado à posição 4do anel.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a paiftir dos compostos de Fórmula 11:
<formula>formula see original document page 81</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Rie, R21/ R22, Y, f, U e G são conformedescritos acima.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 14:<formula>formula see original document page 82</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5/ X, R4/ Ri6/ R21/ R22, U, f e G são conformedescritos acima, e no qual
R7 e Rs são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio, e (Ci-Ce) alquil opcionalmente substituído; ou R7e Rs juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formam um heterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7-membrado opcionalmente substituído que inclui opcionalmenteadicionalmente um ou dois heteroátomos escolhidos a partirde N, O e S.
Em certas concretizações, R7 e Rs juntos com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam umheterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7- membradoopcionalmente substituído escolhido a partir de morfolin-4-il opcionalmente substituído, e anel de piperazil-l-ilopcionalmente substituído.Em certas concretizações, R7 e Rs juntos com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam umheterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7- membradoopcionalmente substituído escolhido a partir de morfolin-4-il, 4-acil-pipérazin-l-il, e 4-alquil inferior-piperazin-1-il.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 16:
<formula>formula see original document page 83</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-farmacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Rie, R21, R22, Xif X2, X3, L e G sãoconforme descritos acima.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 18:<formula>formula see original document page 84</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Ri6/ R21, R22/ Xi, X2, X3, L e G sãoconforme descritos acima.
É também provida pelo menos uma entidade químicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 5:
<formula>formula see original document page 84</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual M, R, Q, Z, Ri6, R22, B, L e G são conformedescritos acima.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 7:
<formula>formula see original document page 85</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R, Q, R4, Rie, R22/ B, L e G são conforme descritosacima.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 9:<formula>formula see original document page 86</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos nâo-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Ri6, R22, U, L e G são conforme descritosacima.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 12:
<formula>formula see original document page 86</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4/ Ri6/ R22/ U, f e G são conforme descritosacima.
É também ' provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 13:
<formula>formula see original document page 87</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-cova1entes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Ri6, R22/ U, f, R7 e R8 são conformedescritos acima.
É também provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 15:<formula>formula see original document page 88</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-cova1entes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Ri6, R22/ f/ U e G são conforme descritosacima.
É também provida pelo menos uma entidade químicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 17:
<formula>formula see original document page 88</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos nâo-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, Ri6/ R22, Xlf X2, X3/ L e G são conformedescritos acima.
É também ' provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir dos compostos de Fórmula 19:
<formula>formula see original document page 89</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos,complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,no qual R5, X, R4, R16, R22/ Xi, X2, X3, L e G são conformedescritos acima.
Também é provida pelo menos uma entidade quimicaescolhida a partir de
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{l-metil-5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;Ácido
4-{5-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-ilamino}benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(N-metiletanolamina-2-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{l-metil-5-[4-(oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{5-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
Ácido
4-{5-[3-(4-terc-Butil-berizoilamino)-2-metil-fenil]-l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-ilamino}benzóico;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(N-metiletanolamiria-2-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{5-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3- il}-metil-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-
fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-piridin-2-il}-fenil)-benzamida;
Etil éster do ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino-(2-metil-fenil]4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-[1,4]-diazepanó-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6- [4 - (2-hidroxietil-metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metil-fenil)-benzamida;
4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6- [4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4 - (4-metil-piperazina-l-carbonil) -f enilamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-etil-6-[4-(N-metiletanolamina-2-carbonil) -f enilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4-(metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;
4-terc-Bufil-N-{3-[4-fluor-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metilfenil]-4,5-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil
fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-fluoro benzóico;
4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(metil-carbamoil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{3, 4-dimetil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-6-ilamino)-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidrò-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-
piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-flúor-4-(morfolina-4- carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metilfenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il) -fenilamino] 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} - fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-metanosulfonilaminocarbonil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6-[4-(3-aminopropil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-5-oxo-6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-114-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,1-dioxo-l16-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-[4-(sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
Etil éster do ácido 4-{6-[3-4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-[1,4] diazepano-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)2-metil-fenil] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-benzamida;Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-
fenil]-4-etil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-õxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-eti1-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-etil-6-[4-(N-metiletanolamina-2-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro- pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6- [4-(metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[4-fluor-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4,5-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-
fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2- fluoro benzóico;4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(metil-carbamoil)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;
4-terc-But'il-N- (3-{3, 4-dimetil-6- [4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-6-ilamino)-4-metil-5oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-4-metil-5oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-fluor-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-metilfenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(5-{6-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-metanosulfonilaminocarbonil- fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6-[4-(3-aminopropil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2- metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-5-oxo-6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lA6-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-[4-(sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-5-[4-metil-5-oxo-6-[4-sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-fenil]-4, 5dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico;
Ácido 3- { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metilfenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[3-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N,N-bis-(2-hidroxietil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N,N-bis-(2-hidroxietil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-benzamida;
Morfolin-4-il éster do ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzenosulfinico;
N-{3-[6-(lH-Benzoimidazol-5-ilamino)4-metil-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino]-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-ciano-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4carmonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(6-hidroxi-piridin-3-ilamino) -4metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4 - (4-etil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxopiperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-metil-N-(cianometil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(6-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-piridin-2-il)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(2-metoxietil)amino carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(2-dimetilaminoetíl)aminocarbonil-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-(4-oxazol-2-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-6-(4-oxazol-2-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(4-imidazol-l-il-fenilamino) -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [6-(4-imidazol-l-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil} benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-6-[4-(N,N-bis-(2-metoxietil)aminocarbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino)-4-nietil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-f luor-fenil.) - 4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2 il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-f4-(4-hidroxi-piridina-l carbonil)-fenilamino]-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-Bromo-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-(l-Hidroxi-l-metil-2-etil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-tiomorf olin-4-i*l-feni lamino] - 4, 5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-imidazol-l-ilmetil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-benzamida;
4-Bromo-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-([1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-fluor-fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-piperidina-l-carbonil) - fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-hidroximetil-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lX4-tiomorfolina-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-meti1-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-tiofeno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{2-fluor-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[6-{4-imidazol-l-ilmetil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N-(2,3-dihidroxi-propil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4 - (4-hidroximetil-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-tiomorf olin-4-i"l-f enilamino) -4, 5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil}-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-amida do ácido 4-terc-butil-ciclohaxanocarboxilico;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-Dimetilamino-N-(2-metil-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-4H-piridin-l-il)-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;
4-Isopropil-N-(2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lX4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-But'il-N- (2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-pirrolidin-l-ilmetil-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il] fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-N-(2-Metoxi-etil)-N-metilaminocarbonil-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-metil-piperazina-l carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-benzamida;
6-terc-Butil-N- (2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lA4-tiomorfolina-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
Ácido 4-{6[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2,4-diflúor fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-metoxi-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-etilaminocarbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2 il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(pirrolidina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2 il}-fenil)-benzamida;
N-(2-Metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-3-fenil-acrilamida;
N-(2-Fluor-3-{4-metil-6-[4 - (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -3-(3-fluor-fenil)-acrilamida;(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(2-meti 1-3'- { 4-metil-6- [ 4-morf olina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico;
(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxilico;
N-(2-Fluor-3-{4-metil-6- [4-morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) - 4-metilsulfanil-benzamida;
N-(2-Metil-3-{4-meti1-6- [4-morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -4-metilsulfanil-benzamida;
4-Etilsulfanil-N- (2-meti1-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-benzamida;(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido benzofuran-2-carboxilico;
(2-meti1-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-dxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido 4,5-dibromo-tiofeno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[6-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-ilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2,6-difluor-3-[4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-Ciclopropil-N-(2-metil-3- [4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-fluor-4-tiomorfolin-4-il-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N- (3-{ 6- [3-f luor-4 (l-oxo-lÁ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-me ti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil}-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-metoxi-piperidin-l-il)fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6- [4-(4-metanosulfonil-piperazin-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4 - (morfolina-4-carbonil)-fenilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}- fenil) -amida do ácido 4-terc-butil-ciclohexanocarboxilico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-[4-(morfolina-4-il-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil} -benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(etil-metil-amino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-etil-metil-amino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidró-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-6-(2-morfolina-4-i1-piridin-4-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil}-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6- [4-(l-oxo-6-[4-(1-oxo-lX4 tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(4-hidroximetil-fenilamino) - 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-{4-hidroxi-piperidin-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-l-il)fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piridin-4-il)fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-6-(4-metilaminometil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(3-etil-l-metil-ureidometil) -fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-(3-hidroximetil-fenilamino) - 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-[6-[4- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil5-oxo-6-(4-piridin-3-il-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N-[2-fluor-3-(6-{4-[(metanosulfonil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxi-piridin-3-il)-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) • benzamida;
Amida do ácido 1-(4-[6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-piperidina-4-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-N-metil-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Acetil-[1,4]diazepan-l-il)-fenilamino]4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-metanosulfoni1-[1,4] diazepan-l-il)-fenilamino]4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-etil-3-{4-metil-6-(4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;Amida do ácido 1-(4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino) 2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-piperidina-3-carboxilico;
Amida do ácido 1-(4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino) 2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-pirrolidina-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{2-meti1-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-4-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lÀ6-tioformolin-4-il) -fenilamino]-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(1-oxi-piridin-3-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3 - [4-metil-5-oxo-6-(1-oxi-piridin-4-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{6-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espirol[4.5]dec 8-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-carbamimidoil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil) -benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{4-ciclopropil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- { 3- [ 6- (3-dimetilaminometil-f enilamino) •4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-(N-(piridin-4-ilmetil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(piridin-3ilmetil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6- [l-etil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{4-ciano-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-meti1-6-[4-(N-(piperidin-4-il)aminocarbónil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-6-[3-(morfolina-4-ilmetil-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6- [4- (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(1-rtil-piperidin-4-il)aminocarbónil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-94-hidroxi-fenilamino)-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-(3-nitro-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N- (3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-fenilamino)4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-4-ilóxi)fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-hidroxi-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-6-(N-2-piridin-4-il-etil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-metil-tiazol-4-il)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(23-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida do ácido 6-Metil-4,5,6,7-tetrahidro
benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(2-Metil-3-{4-metil-oxo-6-[4-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;
6-terc-Butil-N-{2-metil-6- (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(3-amino-fenil)aminocarbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin2-il}-fenil}-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Amino-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6[4- (l-etil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -benzamida;
N-(3-(Benzotiazol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida ;
N-(3-{6-[4-(2-Amino-pipedin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-4metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-(6-[4-(4- (2-hidroxi-etil)-piperazina-l-carbonil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-meti1-fenil}-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-f eni lamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il} -f enil) -amida doácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(2-fluor-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -amida doácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-acetil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino] -4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -amida doácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
N-(2-Metil-3-(4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) - 4-piperidin-l-il-benzamida;N-(2-Fluor-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-[4-piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-[4-piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;
4-terc-Butil-N- (3- (6-{4- (2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il] - fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;
6-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[4- (2-hidroxi-etil)-piperazin-
1- il]-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-
2- metil-fenil]-nicotinamida;
N-{3-[6-(3-Amino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-6-terc-butil-nicotinamida;
3,4,5, 6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -ácodocarboxilico (2-metil-3-{4-metil-6- [4- (morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil) -amida;N-{3-[6-(2-Amino-piridin-ilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)aminocarbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-metil-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
(2-meti1-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
4-Iodo-N-(2-metil-3-{4-me ti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
N-{3-[6-(3-Benzilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4- (N-(tetrahidro-piran-4-il) aminocarbonil) -f enilamino] -5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida ;
4-terc-Butil-N-[2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-{ 4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil-fenilamino}-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida;
N-(2-Metil-3-(4-metil-6-[4- (morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) - 4-pirrolidin-l-il-benzamida;
(3- { 6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -amida doácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N- (3-{6- [3- (ciclohexanocarbonil-amino) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
N-{3-[6-(3-Amino-4-fluor-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
5, 6-Dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-2-ácodocarboxilico(2-meti1-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} - f enil) -amida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-ilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
N-(2-Metil-3-(4-metil-6- [4- (l-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -4-piperidin-l-il-benzamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4 - (4-etil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[4 - (2-hidroxi-etil)-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
Ácido 4-(6-{3-[(6-terc-Butil-piridina-3-carbonil)-amino]-2-metil-fenil}-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido benzo[b]tiofeno-5-carboxilico;6-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-[1, 4]diazepano-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[3-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 4,4-dimetil-croman-7-carboxilico;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(2-hidroximetil-morf olin-4-il ) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-5-oxo-6-[3-(piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-[3-piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(2-hidroximetil-morf olina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-[1,4]diazepane-1-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-(4-nitro-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;
N-{3-[6-(4-Amino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[4-(4-Amino-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-6-terc-butil-nicotinamida;
Ácido 4 - ( 6-{3 - [ ( 6-terc-Butil-piridina-3-carbonil)
amino]-2-fluor-fenil}-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il) benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-piridin3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;
6-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-11}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-[2-fluor-3-(6-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-peperazin-l-il]-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-nicotinamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-etil-piperazin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(hidroxi)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
N-{3-[6-(3-Amino-fenilamino)-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-piperidin-l-il-benzamida;
6-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbonil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(cianometil-metil-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxo- piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
N-(3-{6-[4-(4-Etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4- piperidin-l-il-banzamida;6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4- (4-etil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
N-{2-Meti1-3-[4-meti1-6- (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-4-piperidin-l-il-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(N-(1-amino-etilideno))-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-ciclopropilaminometil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-(3-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-cianometil-metil-amino) -metil] - fenilamino) -4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il)2-metil-fenil}-benzamida;Amida do ácido 1-(3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-benzil)-piperidina-4-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-{[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-[2-hidroxi-etilamino)-metil]-fenilamino}-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-(4-hidroxi-piridin-l-ilmetil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenilamino)-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;
(4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil}-amida doácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
(4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil}-amida doácido tetrahidro-furan-3-carboxilico;
(2-metil-3-{4-meti1-6-[4 - (morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-OXO-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-f enil}-amida doácido 3, 4, 5, 6-Tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-carboxilico;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazina-l-carbonil) -fenilamino] -4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-nicotinamida;
N-(3-{6-[4-(1,l-Dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-1,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2-fluor-fenil}-nicotinamida;
(2-metil-3-{4-metil-6- [4- (morfolina-4-carbonil)-f enilamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} - f enil} -amida doácido 2-terc-butil-pirimidina-5-carboxilico;
6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piridin-3-ilmetoxi) -f enilamino] -4, 5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil}-nicotinamida;
N-(3-{6-[4-(4-Amino-piperidina-l-carbonil) -f enilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-6-terc-butil-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino] -oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-nicotinamida;(2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-amida do ácido 5-terc-butil-pirazina-2-carboxilico;
6-terc-But'il-N- (2-f luor-3- { 6- [4- (4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
N-(2-Metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil} - 4-piperidin-l-il-banzamida;
6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamina]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(3-[4- (4-etil-piperazin-l-il-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil}-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-oxo-6-[4-(4-oxo-piperidin-l-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;N-(3-{6-[4-(3-Amino-propilcarbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil}-6-terc-butil-nicotinamida;
N-(3-{6-[4-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-4-piperidin-l-il-benzamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-piridin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
4-Azepan-l-il-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-fluor-3-{6-[4 - (4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -amida do ácido 5-terc-Butil-piridina-2-carboxilico;
N-(3-[5-(3-Amino-fenilamino)l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
(3-{5-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-1-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-ilamino}-fenil)-amida doácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{3-[1,4-dimetil-5-(4-morfolin-4-il-femilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-pirazin-3-il] - 2-metil-f enil} -benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{5-[4-(l,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-pirazin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
6-terc-Bufil-N-(3-{6-[4-(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-hidroxicarbamoil-fenilamino)-
4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-nicotinamida;
(3-{6-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-
5- OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida doácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
N-(3-{6-[4-(4-Amino-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
Ácido 4-{6-[3-(4-(1-piperidinil)-benzoilamino)-2-
metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzohidroxâmico;
(3-{6-[4-(l,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;(2-meti1-3-{4-metil-6-[4-(4-raetil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-pirazina-2-carboxilico;
(3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
N-(2-Meti1-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-(4-metil-piperidin-l-il)benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
N-(2-Metil-3-(4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxo-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;
4-(1-Piperidinil)-N-(3-{4-metil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-{2-metil-3[4-metil-5-oxo-6-(lH-pirazol-
3- ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;
N-(3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -
4- metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -isonicotinamidd;
(3-{ 6-[4-(1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-pirazina-2-carboxilico;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-fluor-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida doácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
(3-{6-[4-(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
(3-{6-[4-(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(2-Meti1-3-{4-meti1-6-[4 - (morfolina-4-carbonil]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-(3-metil-piperidin-1-il)-benzamida;N-{3-[6-(3-Acetilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida doácido tetrahidro-furan-3-carboxilico;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida doácido tiazol-4 carboxilico;
Etil éster do ácido (3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) carbâmico;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3- (2-metoxi-acetilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 5-terc-butil-pirimidina-2-carboxilico;
4-(Isopropil-metil-amino)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{6-[4-morfolina-4-carbonil)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N- (3- [4- (1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-metil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}2-metil-fenil)-benzamida;
N-[2-Metil-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[(tetrahidro-piran-4 ilamino)-metil]-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-4-piperidin-l-il-banzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-[[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;
N-[3-(6-{4-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazina-l-carbonil]fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-4-piperidin-l-il-benzamida;Amida do ácido 1-{4-{4-Metil-6-[2-metil-3-(4-piperidin-l-il-benzoilamino)-fenil]-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-piperidina-4-carboxilico;
(3- { 6-[4-amino-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido5-terc-butil-pirazina-2-carboxilico;
N-(2-Meti1-3-{4-metil-6- [4-(morfolina-4-carbonil) -feni lamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil) - 4- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-[2-fluor-3- (4-metil-6-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -ace ti lamino] - feni lamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida;
N-(3-[6-(3-Amino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluor-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazina-1-carbonil) - feni lamino] -4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} - fenil) -amida do ácido 5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
(3-{ 6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácidotetrahidro-furan-2-carboxilico;
[3-(6-[2-metil-3- [ (4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil) -amino-f enil} -3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil)-amida do ácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
(5-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-amidado ácido tetraKidro-furan-2-carboxilico;
Ácido acético 3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil éster;
N-(2-Metil-3-{6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino] -5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4 - (morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} - fenil) -amida doácido 6-terc-butil-piridazina-3-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;
4-Imidazol-l-il-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6-[3- (3-metoxi-propionilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida doácido furan-2-carboxilico;
6-terc-Butil-N- (3-{6- [4- (1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{4- [2- (4-etil-piperazin-l-il)-etoxi]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;
Tetrahidro-furan-3-il éster do ácido (3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) carbâmico;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida doácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -amida doácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;N-{3-[6-(5-Amino-piridin-3-ilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-5-ilamino)-5-oxo-4 , 5-dihidro-piraziri-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida doácido pirrolidina-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3- (2-hidroxi-acetilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-(2-hidroxi-acetilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-hidroxi-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3- (2-etoxi-acetilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2- metil-fenil)-benzamida;
N-{3-[6-(3-Amino-4-metil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6-[4 - (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6- [3- (2-hidroxi-2-metil-propinilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -amida doácido tetrahidro-piran-4-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-tiomorf olin-4-ilmetil-f enilamino] -4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;
4-(4-Hidroxi-piperidin—1-il)-N-metil-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
N- { 3-[6-(3-Amino-4-cloro-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(2-Metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-(2-metil-piperidin-1-il)-benzamida;
(3-{ 6-[4-(1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[hidroxi-etilamino)-metil] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-benzamida;
Fenil éster do ácido (3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) carbâmico;
4-terc-Butil-N-{3-[6- (4-ciclopropilaminometil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[carbamoilmetil-amino)-metil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil)-benzamida;
4-(4-Metoximetoxi-piperidin-l-il)-N-(2-meti1-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-acetilamino)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
(3-{6-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil)-amida doácido azetidina-2-carboxilico;
(5-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metil-fenil)-amida do ácido tetrahidro-furan-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-
1- il)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-
2- metil-fenil)-benzamida;
l-Metil-3-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-(2-fenil-benzooxazol-7-il)-lH-pirazin-2-ona;
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(1-metil-piperidin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;5-[2-(4-Metoxi-fenil)-benzooxazol-7-il]-l-metil-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-lH-pirazin-2-ona;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-5-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidrõ-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;
N-{3-[6-(3-Aminometil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4- (l-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-meti1-3- [4-metil-5-oxo-6-(1-piridin-4-ilmetil-lH-indol-6-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;
4-Furan-2-il-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-(2-Metoxi-l,1-dimetil-etil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-4-piperidina-l-carbonil)-fenilamino}-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-ilmetil)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
{3-[6-(3-amino-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida do ácido 6-metil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-
fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-hidroxi-benzóico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-3-nitro-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
4-Azetidin-l-il-N-(2-metil-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-3-metoxi-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;Ácido 4- { 6-[3-4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metoxi-benzóico;
(2-metil-3-{4-me ti1-6[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-ÓXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 1, 4, 4-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxilico;
4-(1-Metoxi-l-metil-etil)-N-(2-metil-3-{4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-(2, 2-Dimetil-propionil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metoxi-N-(3-metoxi-propil)-benzamida;
N-{3-[6-(3-Acriloilamino-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-4-ilamino)-4-metil-S-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[2-metoxi-etilamino)-metil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-etilaminometil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-dietilaminometil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil) -benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{4 - ( [isopropil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-4-metil-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il)2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3{4-metil-6-[4-(2-metil-piridinin-l-ilmetil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin2-il}-fenil)-benzamida;
4- terc-Butil-N-[2-metil-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[2-(teatrahidro-piran-4-ilamino)-etil]-fenilamino}-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-benzamida;
5- Amino-2-{6-[3- (4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} -N-ciclopropil-benzamida;(2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil-amida do ácido 5-amino-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
2-Amino-N-{3-[6-(benzotiazol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-piperidin-l-il-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3- (6-{2- [2-hidroxi-etil)-metil-amino] -piridin-4-ilamino}-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-metoxi-4-(4-metil-piperazina-
1- carbonil) -f enilamino] -4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-
2- il}-2-metil-fenil]-benzamida;
4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino} -N- (2-hidroxi-etil) -2-metoxi-N-metil-benzamida;
4-terc-Butil-N- (3-{6- [3-metoxi-4-(piperidina-1-carbonil) -f enilamino] -4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-benzamida;
N- {3- [ 6- (3-Amino-4-morfolin-4-il-f enilamino) -4-metil-5-OXO-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;N- { 3-[6-(4-Amino-2-piperidin-10ilmetil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
Ácido (4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-
fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-belzilamino) acético;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{4 - [ (cicloprpilmetil-amino) -metil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;
N-{3-[6-(3-Amino-4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;
N- (3 - { 6- [ 3-Amino-4- (1, l-dioxo-lA6-tiomorf olin-4-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-(4-etil-piperazin-l-il)-etil]-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-(6-{4-[2- (2-hidroxi-etilamino)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-{2- [ (2-hidroxi-etil-amino]-etil}-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-dietilamino-etil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-benzamida;
2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-benzamida;
4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-N-(2-metil-3-{ 4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;4-(3-Metoximetoxi-piperidin-l-il)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-hidroximetil-3-metoxi-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-N- (2-dimetilamino-etil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3 - [ 6-(4-morfolin-4-il-3-nitrofenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil] -benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-ilnitro-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6- [4-fenil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;
4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4-(2-metil-fenil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-ciclopropilaminometil-3-metoxi-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-ciclopropilaminometil-3-metoxi-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]2-metil-fenil}-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3- [6- (3-{2- [ (2-hidroxi-etil)-metil-amino]-etil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;N- (3- { 6- [3-Amino-4- (l-oxo-lX4-tiomorf olina-4-carbonil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
4-(1-Metil-ciclobutil)-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;
N-{3-[6-(4-{[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-[3-(6-{3-[2- (2-hidroxi-etilamino)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N- [3- (6-{3- [2- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;
4-terc-Butil-N- [3- (6-{3- [2-(4-etil-piperazin-l-il)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-benzamida;N-{3-[6-(3-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil)-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-4-métil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Aminometil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
Ácido 2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}benzóico;
5-(3-Amino-2-metil-fenil)-l-metil-3-(4-morfolin-4-il-3-nitro-fenilamino)-lH-pirazin-2-ona;
{3-[6-(3-amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-amida do ácido5-terc-butil-piridina-2-carboxilico;
{3-[6-(3-amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida do ácido4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-{3-[6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-piperidin-1-il-benzamida;N-(2-Metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -4-metilsulfanil-benzamida;
N-{3-[6-(3-Amino-4-ciclopropilaminometil-fenilamino) -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
(3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amidado ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(3-{6-[3-Amino-4(tiomorfolina-4-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-piridin-3-il-benzamida;
N-(5-{6-[3-Amino-4-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida;(2-metil-3-{4-meti1-6-{4—morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-amida doácido octahidro-isoquinolina-2-carboxilico;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -6-terc-butil-nicotinamida;
N-{3-[6-(2-Amino-indan-5-ilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-enzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
N-{3-[6-(3-Amino-4-metoxi-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4- (lA4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-etil-piperazin-l-imetil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;Amida do ácido 1-(2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-piperidina-4-carboxilico;
N- { 3-[6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-OXO-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluor-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-etil-piperazin-l-il)-f enilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[4-(4-Aminometil-4-hidroxi-piperidina-l-carbonil) -f enilamino] -4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
N- (3-{ 6- [4 - (1, l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-pentafluoretil-benzamida;
{2-metil-3-[4-metil-6- (4-morfolin-4-ilmetil-f enilamino) -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il] -f enil} -amida doácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} -f luor-f enil} -amida doácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;N-{3-[6-(3-Amino-4-[1,4]oxazepan-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
5-Metil-4 ,'5, 6, 6-tetrahidro-benzo [b] tiof eno-2-ácodocarboxilico (3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-
fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;
N-[3-(6-{3-Amino-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il] -fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-metoxi-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil]-2-metil-fenil}-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-[4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} - 2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;
(3- { 6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-amidado ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;N-[3-(6-{3-Amino-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
Metil éster do ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metil benzóico;
Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metilbenzóico;
(3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-f luor-f enil) -amidado ácido 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-(3-metil-4-morf olin-4-il-feni lamino) -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-ilamino]-fenil}-benzamida;
(2-metil-3-{4-meti1-6- [4-(4-metil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
[2-metil-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino) -metil] - fenilamino}- 4, 5-dihidro-pirazin-2-il) -fenil]amida do ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-carboxilico;4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-[1,4]oxazepan-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}benza;
{ 3-[6-(4-hidroximeti1-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-piraziri-2-il]-2-metil-fenil}-amida do ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
[3-(6-{4-[(carbamoilmetil-amino)-metil]-fenilamino}-4- metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-amidado ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5- oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-amida do ácido5-meti1-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2- metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[b]tiofeno-2-carboxilico;
1-(2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino) -2-metil-fenil]-4-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-4-hidroxi-piridinium;
N-[3-(6-{3-Amino-4-[(2-hidroxi-etil}-metil-amino]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) - 2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-piperidin-1-il-benzamida;
N- (3- { 6- [3-Amino-4- (4-metil-^piperazin-l-il) -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
(2-metil-3- { 4-metil-5-oxo-6- [4 - (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida doácido 5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-carboxilico;
(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
[2-metil-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino]-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil)-amidado ácido 5-metil-4,6,7,8-tetrahidro-benzo[b]-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-6-(4-[1,4]oxazepan-4-ilmetil-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil]-benzamida;
{3-[6-(4-hidroximetil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida do ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;[3-(6-{4-[(carbamoilmetil-amino)-metil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-amidado ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2carboxilico;
(3-{6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 5metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
1-(2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-
metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)4-hidroxi-piridinium;
N-[3-(6-{3-Amino-4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]- fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-4-piperidin1-il-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;(3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) - 4-terc-butil-benzamida;
4-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
7Amida do ácido 1-[ 2-Amino-4-(4-metil-6- {2-metil-3 [(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino-fenil}-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-benzoil]-piperidina-4-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(3-hidroxi-pirrolidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;(3-{6-[3-amino-4-(4-etil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(3-hidroxi-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro- benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
Amida do ácido 1-[2-amino-4-(4-metil-6-{2-metil-3-[(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino-fenil}-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil] -piperidina-4-carboxilico;
(3-{6-[3-amino-4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il) - fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-
benzo [b]tiofeno-2-carboxilico;
[3-(6-{3-amino-4-(2-hidroxi-etil-carbamoil}-4-metil-5- oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil)-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[3-nitro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;
N-[3-(6-{3-Amino-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-il-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metoxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-ciano-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
Amida do ácido 1-[2-amino-4-(4-metil-6-{2-metil-6-{2-metil-3-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]fenil}-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil] -piperidina-3-carboxilico;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;
N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida; e
{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6- (piridin-4-ilamino)-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-amida do ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, e
sais farmaceuticaraente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes.
Esquema de Reação 1<formula>formula see original document page 171</formula>
Referindo-se ao Esquena de Reação 1, Etapa 1, à uma suspensão de 3,5-dibromo-lH-piridin-2-ona e carbonato de potássio em pó em um solvente inerte tal como DMF, é adicionado um excesso (tal como cerca de 1,1 equivalentes) de um composto de Fórmula Ri6-Q* no qual Q é um grupo de partida, tal como halo, A mistura é agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por cerca de 18 horas. O produto, um composto de Fórmula 103, é isolado e purificado.Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 2, à uma solução de um composto de Fórmula 103 em um solvente inerte, tal como tolueno, é adicionado um excesso (tal como cerca de 1,2 equivalentes) de um composto de fórmula NH2-B-L-G, cerca de 0,07 equivalente de racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, cerca de 0, 05 equivalente de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , e um excesso (tal como 1,4 equivalentes) de carbonato de césio. O tudo de reação é vedado e aquecido a cerca de 120°C por cerca de 2 dias. O produto, um composto de Fórmula 105, é isolado e opcionalmente purificado.
Referindo-se ao Esquema de Reação 1, Etapa 3, uma mistura de um composto de Fórmula 105 e um excesso (tal como cerca de 1,1 equivalentes) de um composto de Fórmula 207, conforme mostrado abaixo no Esquema de Reação 2: 0,1 equivalente de terakis(trifenilfosfina)paládio; e uma base, tal como carbonato de sódio IN em um solvente inerte, tal como 1,2-dimetoxietano, é aquecido a cerca de 100°C em um vaso de pressão vedado por cerca de 16 horas. O produto, um composto de Fórmula 107, é isolado e opcionalmente purificado.
Esquema de Reação 2<formula>formula see original document page 173</formula>
Referindo-se ao Esquena de Reação 2, Etapa 1, à uma suspensão de composto 201, bis(pinacolato)diboro, e uma base, tal como acetato de potássio, é adicionado cerca de 0, 03 equivalente de [1,1' bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) complexo com diclorornetano (1:1). A reação é aquecida a cerca de 85°C por cerca de 20 horas. O produto, um composto de Fórmula 203, é isolado e opcionalmente purificado.Referindo-se ao Esquema de Reação 2, Etapa 2, 10% de paládio em carvão vegetal é adicionado à uma mistura de um composto de Fórmula 203 em um solvente prótico polar, tal como metanol. À uma mistura é adicionado gás hidrogênio. A reação é agitada sob pressão de balão de hidrogênio à temperatura ambiente por cerca de 13 horas. 0 produto, um composto de Fórmula 205, é isolado e purificado.
Referindo-se ao Esquema de Reação 2, Etapa 3, uma solução de cerca de um equivalente de um composto de fórmula 206 em um solvente inerte, tal como diclorometano, é adicionado à uma solução de um composto de Fórmula 205, e uma base, tal como trietilamina, em um solvente inerte, tal como diclorometano. A mistura é agitada à temperatura ambiente por cerca de 16 horas. 0 produto, um composto de Fórmula 207, é isolado e opcionalmente purificado.
Esquema de Reação 3<formula>formula see original document page 175</formula>
Referindo-se ao Esquena de Reação 3, Etapa 1, uma mistura de um composto de Fórmula 301; um excesso (tal como cerca de 1,2 equivalentes) de bis(neopentil glicolato)diboro; e cerca de 0,3 equivalente de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio, 1:1 complexo com diclorornetano; e uma base, tal como acetato de potássio em um solvente inerte, tal como dioxano, é aquecida pararefluxo por cerca de 3 horas. 0 produto, um composto de Fórmula 303, é isolado e opcionalmente purificado.
Referindo-se ao Esquema de Reação 3, Etapa 2, uma mistura de um composto de Fórmula 303, e 10% de paládio em carbono em um solvente inerte, tal como etil acetato metanol, é tratado com 40 psi de hidrogênio por cerca de 2 horas à temperatura ambiente. O produto, um composto de Fórmula 305, é isolado e opcionalmente purificado.
Referindo-se ao Esquema de Reação 3, Etapa 3, uma solução de um composto de Fórmula 305 e uma base, tal como trietilamina em um solvente inerte, tal como THF, é tratado gota a gota com cerca de um equivalente de um cloreto ácido da fórmula 306, e a mistura é agitada à temperatura ambiente por cerca de 15 minutos. O produto, um composto de Fórmula 307, é isolado e opcionalmente purificado.
Esquema de Reação 4<formula>formula see original document page 177</formula>
Referindo-se ao Esquema de Reação 4, Etapa 1, uma mistura de um composto de Fórmula 501, cerca de um equivalente de um composto NH2-B-L-G, e uma base inerte, tal como l-metil-2-pirrolidona, é aquecida a cerca de 130°C por cerca de 1 hora. O produto, um composto de Fórmula 503, é isolado e opcionalmente purificado.
Referindo-se ao Esquema de Reação 4, Etapa 2, umamistura de um composto de Fórmula 503, um excesso (tal comocerca de 1,2 equivalentes) de um composto de Fórmula 107,cerca de 0,05 equivalente detetrakis(trifenilfosfino)paládio e uma base, tal como carbonato de sódio IN em um solvente inerte, tal como 1,2-dimetoxietano, é aquecida a cerca de 100°C em um vaso de pressão vedado por cerca de 16 horas. 0 produto, um composto de Fórmula 505, é isolado e opcionalmente purificado.
Em algumas concretizações, as entidades quimicas aqui descritas são administradas como uma composição farmacêutica ou formulação. Conseqüentemente, a invenção proporciona formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir dos compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, juntos com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de veiculos, adj uvantes, e excipientes.
Os veiculos farmaceuticamente aceitáveis devem ser de dureza altamente suficiente, e toxicidade suficientemente baixa para torná-los adequados para administração ao animal sendo tratado. O veiculo pode ser inerte, ou pode possuir benefícios farmacêuticos. A quantidade de veiculo empregada em conjunto com a entidade quimica é suficiente para proporcionar uma quantidade prática de material para administração por dose de unidade da entidade quimica.
Veiculos farmaceuticamente aceitáveis exemplares ou componentes destes são açúcares, tais como lactose, glicose e sucrose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como sódio carboximetil celulose, etil celulose, e metil celulose;tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos sintéticos; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva, e óleo de milho; polióis, tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido alginico; soluções tampão de fosfato; emulsificadores, tais como os TWEENS; agentes de umedecimento, tais como sódio lauril sulfato; agentes de coloração; agentes aromatizantes; agentes de tabietagem; estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água livre de pirogênio; salina isotônica; e soluções tampão de fosfato.
Os agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica, que não interferemsubstancialmente com a atividade da entidade química da presente invenção.
As concentrações efetivas de pelo menos uma entidade química escolhidas a partir dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, são misturadas com um veiculo farmacêutico aceitável. Nos exemplos nos quais a entidade quimica exibe solubilidade insuficiente, métodos para solubilização dos compostos podem ser usados. Tais métodos são conhecidos àqueles técnicos nesta arte, e incluem, mas não estão limitados a, uso de co-solventes, tais como dimetilsulfoxido (DMSO), uso de tenso-ativos, tais como TWEEN, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.Após mistura ou adição da entidade quimica aqui descrita, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão, e similares. A forma da mistura resultante depende de um número de fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a solubilidade da entidade quimica no veiculo escolhido. A concentração efetiva suficiente para melhorar os sintomas da doença tratada pode ser empiricamente determinada.
As entidades quimicas aqui descritas podem ser administradas oralmente, topicamente, parenteralmente, intravenosamente, por injeção intramuscular, por inalação ou spray, sublingualmente, transdermalmente, administração via bucal, retalmente, como uma solução oftálmica, ou por outros meios, em formulações de unidade de dosagem.
As formulações de dosagem adequadas para uso oral, incluem, por exemplo, tabletes, comprimidos, 1osângulos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersiveis, ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes e elixires. As composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para manufatura de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes, tais como agentes de adoçamento, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes de preservação, de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente estéticas e saborosas. Em algumas concretizações, as formulações orais contêm de 0,1 a 99% de pelo menos uma entidade quimica aqui descrita. Emalgumas concretizações, as formulações orais contêm pelo menos 5% (peso%) de pelo menos uma entidade quimica aqui descrita. Algumas concretizações contêm de 25% a 50%, ou de 5% a 75% de pelo menos uma entidade quimica aqui descrita.
Composições oralmente administradas também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, elixires, tinturas, xarope, e similares- Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. Formulações orais podem conter conservantes, agentes aromatizantes, agentes de adoçamento, tais como sucrose ou sacarina, agentes de mascaramento de sabor, e agentes colorantes. Os componentes tipicos de veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões, incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sucrose liquida, sorbitol e água. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes de adoçamento, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, ou sucrose. Tais formulações podem também conter um demulcente.
As entidades químicas aqui descritas podem ser incorporadas em preparações líquidas orais, tais como suspensões aquosas e oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires. Além disso, formulações contendo estas entidades químicas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água, ou outros veículos adequados antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose,glicose/açúcar, xarope, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio, e gorduras comestíveis hidrogenadas) , agentes de emulsificação (por exemplo, lectin, sorbitan monsoleato, ou acácia), veículos não-aquosos, que podem incluir óleos comestíveis (por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, silil ésteres, propileno glicol e etil álcool), e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácido sórbico).
Para uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem metilcelulose, sódio carboximetil celulose, AVICEL RC-591, tragacanto e alginato de sódio; agentes de umedecimento típicos incluem lectin e polisorbato 80; e conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio.
As suspensões aquosas contêm o (s) material(is) ativo(s) na mistura com excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, sódiocarboximetilcelulose, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou de umedecimento; fosfatídeos que ocorrem naturalmente, lectin, ou produtos de condensação de um oxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos decondensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como substituto de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol anidridos, por exemplo, substituto de polietileno sorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil ou n-propil p-hidroxibenzoato.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim, ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura, ou cetil álcool. Agentes de adoçamento, tais como aqueles colocados acima, e agentes aromatizantes, podem ser adicionados para proporcionar preparações orais saborosas. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões de óleo em água. A única fase pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos que ocorrem naturalmente, por exemplo, feijão soja, lecitina, e ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos,por exemplo, sorbitan monoleato, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com oxido de etileno, por exemplo, polioxietiuleno sorbitan monoleato.
Pós e grânulos dispersiveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo na mistura com um dispersante ou agente de umedecimento, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou de umedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
Os tabletes tipicamente compreendem adj uvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais como diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes, tais como amido, gelatina e sucrose; desintegrantes, tais como amido, ácido alginico e croscamelose; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Deslizadores, tal como dióxido de silicio, podem ser usados para aperfeiçoar as características de fluxo da mistura de pó. Agentes colorantes, tais como os corantes FD&C, podem ser adicionados para aparência. Agentes de adoçamento e aromatizante, tais como aspartame, sacarina, mentol, hortelã-pimenta, e aromatizantes de fruta, podem ser adj uvantes úteis para tabletes mastigáveis. Cápsulas (incluindo formulações de liberação de tempo e de liberação sustentada) compreendem tipicamente um ou mais diluentes sólidos revelados acima. A seleção de componentes transportadores depende freqüentemente de consideraçõessecundárias similares a sabor, custo e estabilidade de armazenamento.
Tais composições podem também serem revestidas por métodos convencionais, tipicamente com pH ou revestimentos dependentes do"tempo, tal que a entidade química é liberada no trato gastrointestinal na vizinhança da aplicação tópica desejada, ou em vários tempos para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem incluem tipicamente, mas não estão limitadas a, um ou mais de celulose acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropil
metilcelulose ftalato, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-laca.
As formulações para uso oral podem também serem apresentadas como cápsulas de gelatina dura, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de coco, parafina liquida, ou óleo de oliva.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa injetável estéril ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou de umedecimento adequados, e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser solução ou suspensão injetável estéril em umveiculo aceitável parenteralmente não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixos são convenientemente empregados como um solvente, ou * meio de suspensão. Para esta proposta, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou di-glicerideos sintéticos. Em adição, ácidos graxos, tal como ácido oléico, podem ser úteis na preparação de injetáveis*
As entidades quimicas aqui descritas podem ser administradas parenteralmente em um meio estéril. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosa, intramuscular, injeção intratecal, ou técnicas de infusão. As entidades quimicas aqui descritas, dependendo do veiculo e concentração usados, podem, ou serem suspensas ou dissolvidas no veiculo. Vantajosamente, adj uvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veiculo. Em muitas composições para administração parenteral, o transportador compreende pelo menos 90% por peso da composição total. Em algumas concretizações, o transportador para administração parenteral é escolhido a partir de propileno glicol, etil oleato, pirrolidina, etanol e óleo de gergelim.
As entidades quimicas aqui descritas podem também serem administradas na forma de supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem serpreparadas pela mistura da droga com um excipiente de não-irritação adequado, que é sólido em temperaturas ordinárias, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterão no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicois.
As entidades químicas aqui descritas podem ser formuladas para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica à pele e membranas mucosas, tal como no olho, na forma de géis, cremes, e loções para aplicação ao olho. As composições tópicas podem ser em qualquer forma incluindo, por exemplo, soluções, cremes, ungüentos, géis, loções, leites, limpadores, umidificadores, pulverizações, emplastro de pele, e similares.
Tais soluções podem ser formuladas como soluções isotônicas 0,01%-10%, pH 5-7, com sais apropriados. As entidades químicas aqui descritas podem também serem formuladas para administração transdermal como um emplastro transdermal.
As composições tópicas compreendendo pelo menos uma entidade química aqui descrita podem ser misturadas com uma variedade de materiais transportadores bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, água, álcoois, gel de aloe vera, alantoin, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propileno glicol, PPG-2 miristil propionato, e similares.Outros materiais adequados para uso nos transportadores tópicos incluem, por exemplo, emolientes, solventes, umectantes, espessadores e pós. Exemplos de cada um destes tipos de materiais, que podem ser usados simplesmente ou como misturas de um ou mais materiais, são como segue:
Emolientes representativos incluem estearil álcool, gliceril monoricinoleato, gliceril monoestearato, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, óleo de "mink", cetil álcool, iso-propil isoestearato, ácido esteárico, iso-butil palmitato, isocetil estearato, oleil álcool, isopropil laurato, hexil 1aurato, decil oleato, octadecan-2-ol, isocetil álcool, cetil palmitato, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, iso-propil miristato, iso-propil palmitato, iso-propil estearato, butil estearato, polietileno glicol, trietileno glicol, lanolina, óleo de coco, óleo de ricino, álcoois de lanolina acetilados, petróleo, óleo mineral, butil miristato, ácido isosteárico, ácido palmitico, isopropil linoleato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato, e miristil miristato; propelentes, tais como propano, butano, iso-butano, dimetil éter, dióxido de carbono, e oxido nitroso; solventes, tais como etil álcool, cloreto de metileno, iso-propanol, óleo de ricino, etileno glicol monetil éter, dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoetil éter, dimetil sulfoxido, dimetil formamida, tetrahidrofuran; umectantes, tais como glicerina, sorbitol, sódio 2-pirrolidona-5-carboxilato, colágeno solúvel, dibutil ftalato, e gelatina; e pós, tal como giz, talco, terra batida, caulim, amido,gomas, dióxido de silício coloidal, sódio poliacrilato, tetra aquil amônio esmectites, trialquil aril amônio esmectites, magnésio silicato de alumínio quimicamente modificado, argila montmorilonita organicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, silica fumigada, polímero de carboxivinil, sódio carboximetil celulose, e etileno glicol monoestearato.
As entidades químicas aqui descritas também podem ser topicamente administradas na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como visiculas unilamelares pequenas, vesicuias unilamelares grandes, e vesicuias multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipideos, tais como colesterol, estearilamina e fosfatidilcolinas.
Outras composições úteis para alcançar distribuição sistêmica da entidade química incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições compreendem tipicamente uma ou mais substâncias de carga solúveis, tais como sucrose, sorbitol e manitol, e ligantes, tais como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose, e hidroxipropil metilcelulose. Deslizadores, lubrificantes, adoçantes, colorantes, anti-oxidantes e agentes aromatizantes revelados acima também podem ser incluídos.
Composições para inalação tipicamente podem ser providas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão, que podem ser administradas como um pó seco, ou na forma de umaerosol usando um propelente convencional (por exemplo, diclorodifluormetano ou triclorofluormetano).
As composições da presente invenção podem também opcionalmente compreender um intensificador de atividade. 0 intensificador"de atividade pode ser escolhido de uma ampla variedade de moléculas que funcionam em modos diferentes para intensificar, ou serem independentes de efeitos terapêuticos das entidades químicas aqui descritas. As classes particulares incluem intensificadores de penetração da pele, e intensificadores de absorção.
As composições farmacêuticas da invenção podem também conter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidos a partir de uma ampla variedade de moléculas, que podem funcionar em modos diferentes para assegurar os efeitos terapêuticos de pelo menos uma entidade química aqui descrita. Estes outros agentes ativos opcionais, quando presentes, são tipicamente empregados nas composições da invenção em um nivel variando de 0,01% a 15%. Algumas concretizações contêm de 0,1% a 10% por peso da composição. Outras concretizações contêm de 0,5% a 5% por peso da composição.
A invenção inclui formulações farmacêuticas acondicionadas. Tais formulações acondicionadas incluem uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes,e instruções para uso da composição para tratar um mamífero (tipicamente um paciente humano). Em algumas concretizações, as instruções são para uso da composição farmacêutica para tratar um paciente sofrendo de uma doença responsiva a inibição de atividade de Btk e/ou inibição de atividade de célula B. A invenção pode incluir provisão de informação de prescrição; por exemplo, a um paciente ou provedor de cuidado de saúde, ou como uma etiqueta em uma formulação farmacêutica acondicionada. A informação de prescrição inclui, por exemplo, eficácia, dosagem e administração, contra-indicação e informação de reação adversa pertencente à formulação farmacêutica.
Em todo o precedente, as entidades químicas podem ser administradas sozinhas, como misturas, ou em combinação com outros agentes ativos.
Conseqüentemente, a invenção inclui um método de tratamento de um paciente, por exemplo, um mamífero, tal como um humano, tendo uma doença responsiva a inibição de atividade de Btk, compreendendo administrar ao paciente tendo tal doença, uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir dos compostos de Fórmula 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes.
Para a extensão que o alivio da doença, sintoma da e profilático, estão dentro Btk é implicado na doença, o doença, tratamento preventivo do escopo desta invenção. Emalgumas concretizações, as entidades químicas aqui descritas podem também exibir outras quinases, tais que alivio de doença, sintoma de doença, tratamento preventivo e profilático de condições associadas com estas quinases estão também dentro do escopo desta invenção.
Os métodos de tratamento também incluem inibição da atividade de Btk e/ou inibição da atividade de célula B, pela inibição de ligação de ATP, ou hidróilise por Btk, ou por algum outro mecanismo, in vivo, em um paciente sofrendo de uma doença responsiva a inibição de atividade de Btk, por administração de uma concentração efetiva de pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes. Um exemplo de uma concentração efetiva seria aquela concentração suficiente para inibir atividade de Btk in vivo. Uma concentração efetiva pode ser provida experimentalmente, por exemplo, pelo ensaio de concentração de sangue da entidade química, ou teoricamente, pelo cálculo da biodisponibilidade.
Em algumas concretizações, a condição responsiva a inibição de atividade de Btk e/ou atividade de célula B é câncer, uma enfermidade alérgica e/ou uma doença auto-imune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda.
A invenção inclui um método de tratamento de um paciente tendo câncer, uma enfermidade alérgica e/ou umadoença auto-imune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, pela administração de uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes .
Em algumas concretizações, as condições e doenças que podem ser afetadas usando-se as entidades químicas aqui descritas, incluem, mas não estão limitadas a:
enfermidades alérgicas, incluindo, mas não limitadas a, eczema, rinite alérgica, ou coriza, febre de feno, asma bronquial, urticária (colméias) e alergias à alimentação, e outras condições atópicas;
doenças auto-imunes e/ou inflamatórias, incluindo, mas não limitadas a, psoriase, doença de Crohn, sindorome de intestino irritado, doença de Siogren, rejeição de enxerto de tecido, e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, asma, eritematose de lupos sistêmica (e glomerulonefrite associada), dermatomiosite, esclerose múltipla, vasculite (ANCA-associada e outras vasculitides), estados hemoilitico auto-imune e trombocitopênico, sindorme de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar), ateroscierose, artrite reumatóide, púrpura trombocitopênica idiopática crônica (ITP), doença de Addison, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, choque séptico, miastenia gravis, e similares;reações inflamatórias agudas, incluindo, mas não limitadas a, queimadura solar da pele, doenças pélvicas inflamatórias, doença de intestino inflamatória, uretrite, uvite, sinusite, pneumonite, encefalite, meningite, miocardite, nefrite, osteomielite, miosite, hepatite, gastrite, enterite, dermatite, gengivite, apendicite, pancreatite, e colocistite, e
câncer, incluindo, mas não limitado a, linfoma de célula B, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin), leucemia de célula peluda, mieloma múltiplo, leucemia mielogênea crônica e aguda, e leucemia de linfócito crônica e aguda.
O Btk é um inibidor conhecido de apoptose em células B de linfoma. A apoptose defectiva contribui para a patogênese e resistência da droga de leucemias e linfomas humanos. Desse modo, é adicionalmente provido um método de promover ou introduzir apoptose em células expressando Btk compreendendo contactar a célula com pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes.
A invenção proporciona métodos de tratamento nos quais pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, é o unido agente ativo dado a um paciente, e também inclui métodos de tratamentonos quais pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula 1/ e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, é dada a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
Desse modo, em uma concretização, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer, uma enfermidade alérgica e/ou uma doença auto-imune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda, que compreende administrar a um paciente em necessidade deste de uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, junto com um segundo agente ativo, que pode ser útil para tratamento de um câncer, uma enfermidade alérgica e/ou uma doença auto-imune e/ou inflamatória, e/ou uma reação inflamatória aguda. Por exemplo, o segundo agente pode ser um agente anti-inflamatório. O tratamento com o segundo agente ativo pode ser antes, concomitante, ou em seguida ao tratamento com pelo menos uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes. Em certas concretizações, pelo menos uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, écombinada com outro agente ativo em uma forma de dosagem única. Terapêuticos anti-tumores adequados que podem ser usados em combinação com pelo menos uma entidade quimica aqui descrita incluem, mas não estão limitados a, agentes quimioterapêuticos, por exemplo, mitomicin C, carboplatin taxol, cisplatin, paclitaxei, etoposide, doxorubucin, ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes terapêuticos precedentes. Os agentes anti-tumores radioterapêuticos podem também ser usados, sozinhos ou em combinação com agentes quimioterapêuticos.
As entidades químicas aqui descritas podem ser úteis como agentes de sensibilidade quimica e, desse modo, podem ser úteis em combinação com outras drogas quimioterapêuticas, em particular, drogas que induzem apoptose.
Um método para aumentar a sensibilidade de células de câncer à quimioterapia, compreendendo administrar a um paciente suportando quimioterapia um agente
quimioterapêutico junto com pelo menos uma quantidade efetiva de pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-farmacos, e misturas destes, em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células de câncer ao agente quimioterapêutico, é também provido aqui-
Exemplos de outras drogas quimioterapêuticas que podem ser usadas em combinação com as entidades químicas aquidescritas, incluem inibidores de topoisomerase I (canfotesin ou topotecan), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicin e etoposide), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e BNCU), agentes dirigidos à tubulin (por exemplo, taxol e vinblastina), é agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tais como anticorpo anti CD20, IDEC 8, imunotoxinas, e citoclinas).
Aqui incluídos estão métodos de tratamento nos quais pelo menos uma entidade quimica escolhida a partir de compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-fármacos, e misturas destes, é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas não estão limitados a, NASAIDs, inibidores de enzima ciclooxgenase especifica de COX-2 e não-especificos, compostos de ouro,
corticosteróides, metotrexato, antagonistas receptores de receptor de fator de necrose de tumor (TNF), imunosupressores e metotrexato.
Exemplos de NSAIDs incluem, mas não estão limitados a, ibuprofen, flubiprofen, naproxen e naproxen sódio, diclofenac, combinações de diclofenac sódio e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacin, etodolac, fenoprofen cálcio, ketoprofen, sódio nabumetona, sulfasalazina, tolmetin sódio, e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores de COX-2 específicos (isto é, uma composto que inclui COX-2 com umIC50 que é pelo menos 50 vezes menor do que o IC50 para COX-1) , tal como celocoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou refecoxib.
Em uma concretização adicional, o agente anti-inflamatório é* um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não estão limitados a, ácido acetilsalicilico ou aspirina, salicilato de sódio, e salicilatos de colina e magnésio.
0 agente anti-inflamatório pode também ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser escolhido a partir de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona fosfato de sódio, e prednisona.
Em concretizações adicionais, o agente terapêutico anti-inf lamatório é um composto de ouro, tal como ouro sódio tiomalato ou auranofin.
A invenção também inclui concretizações nas quais o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico, tal como um inibidor de dihidrofolato reductase, tal como metotrexato, ou um inibidor de dihidroorotato dehidrogenase, tal como leflunomida.
Outras concretizações da invenção pertencem às combinações nas quais pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, tal comoentanercept, ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.
Ainda outras concretizações da invenção pertencem às combinações nas quais pelo menos um agente ativo é um composto imunosupressor tal como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, ou micofenolato mofetil.
Os niveis de dosagem da ordem de, por exemplo, 0,1 mg a 140 mg por kilograma de peso corpóreo por dia pode ser útil no tratamento das condições acima indicadas (0,5 mg a 7 g por paciente por dia) . A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veiculo para produzir uma forma de dosagem única, variará dependendo do hospedeiro tratado, e o modo particular de administração. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente de 1 mg a 500 mg de um ingrediente ativo.
A freqüência de dosagem pode também variar dependendo do composto usado e da doença particular tratada. Em algumas concretizações, para o tratamento de uma enfermidade alérgica e/ou doença auto-imune e/ou inflamatória, um regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos é usado. Em algumas concretizações, um regime de 1 ou 2 vezes ao dia é usado. Será compreendido, contudo, que o nivel de dose especifico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico empregado, a idade, o peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rota deadministração, e taxa de excreção, combinação de droga, e aseveridade da doença particular na terapia de suporte dopaciente.
Uma forma etiquetada de um composto da invenção podeser usada como* um diagnóstico para identificar e/ou obtercompostos que têm a função de modular uma atividade de umaquinase conforme aqui descrito. Os compostos da invençãopodem, adicionalmente, serem usados para validar, otimizare padronizar os bioensaios.
Por "etiquetado" aqui é significativo que o composto éou direta ou indiretamente etiquetado com uma etiqueta queproporciona um sinal detectável, por exemplo, radioisótopo,alvo fluorescente, enzima, anticorpos, partículas, taiscomo partículas magnéticas, alvo quimioluminescente, oumoléculas de ligação especificas, etc. As moléculas deligação especificas incluem pares, tais como biotina eestreptavidina, digoxina e antidigoxina, etc. Para osmembros de ligação específicos, o membro complementarnormalmente seria etiquetado com uma molécula queproporciona detecção, de acordo com procedimentosconhecidos, conforme esboçado acima. A etiqueta pode diretaou indiretamente proporcionar um sinal detectável.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintesexemplos não-limitativos.
EXEMPLO 14-terc-Butil-N-(3-{5-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil}-benzamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
3,5-Dibromo-l-metil-lH-piridin-2-ona(1)
<formula>formula see original document page 201</formula>
Um frasco de fundo redondo de 1 L, equipado com umagitador magnético, foi carregado com 3,5-dibromo-lH-piridin-l-ona (7,0 g, 27,7 mmoles) , DMF anidro (280 mL) ecarbonato de potássio em pó (malha -350, 8, 4 g, 61,1mmoles), e a suspensão agitada por 15 minutos à temperaturaambiente. Após este tempo, metil iodeto (4,3 g, 30,5mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horasadicionais. A mistura de reação foi, em seguida, diluidacom água (200 mL), extraida com etil acetato (3 x 250 mL),secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Oresiduo resultante foi purificado por cromatografia deflash em silica para dar um rendimento de 84% (6,2 g) de3,5-dibromo-l-metil-lH-piridin-2-ona (1) como um sólidonão-branco: mp 87-88°C; MS (ESI+) m/z 266 (M+H).
Etil éster do ácido 4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-ilamino) benzóico (2)
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma solução de 3,5-dibromo-l-metil-lHpiridin-2-ona (1)(990 g; 3,7 mmoles) em tolueno (12 mL) , foi aspergida comargônio por 15 minutos. Etil 4-aminobenzoato (74 0 mg; 4,5mmoles), racêmico-2,2'-bis (difenilfosfino)-1-1'-binaftil(17 0 mg, 0,28 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(170 mg, 0,19 mmol) e carbonato de césio (1,7 g, 5,2mmoles) foram, em seguida, adicionados. 0 tubo de reaçãofoi, em seguida, vedado e aquecido a 120°C por 2 dias. Amistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluida comágua (50 mL) , e extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 100mL) , secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas invácuo. O residuo cru foi purificado por cromatografia deflash (9:1-1:1, hexano/EtOAc, gradiente) para dar etiléster do ácido 4-(5-bromo-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino) benzóico (2) como um sólido marrom claro (380mg) .
4,4, 5,5-Tétrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil)-[1, 3, 2]dioxoborolano (3)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 L,equipado com um agitador mecânico e termo regulador, foipurgado com nitrogênio e carregado com 2-bromo-6-nitrotolueno (60,2 g; 278 mmoles), bis(pinacolato)diboro(85,2 g; 336 mmoles), acetato de potássio (82,4 g; 840mmoles) e DMSO (320 mL) . Uma corrente de nitrogênio foipassada através da suspensão resultante por 30 minutos,[1,1' bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II),complexo com diclorometano (1:1) ((7,60 g; 9,30 mmoles)foi, em seguida, adicionado, e a reação aquecida a 85°C por20 horas. Após este tempo, a mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, derramada em uma mistura de água(1300 mL) e mtBE (500 mL) , e tratada com Cellpure P65 (150cc) . A suspensão resultante foi filtrada através de umaalmofada de Cellpure (200 cc) acondicionada em um funilfragmentado (Dl 185 mm) . O filtrado foi lavado com MtBE (3x 180 mL) , e a camada orgânica do filtrado foi separada,lavada com água (3 x 1L) e secada sobre sulfato de sódio.
Após filtragem de sulfato de sódio, o filtrado foiconcentrado e purificado por cromatografia de flash paraproporcionar 4,4,5,5-tetrametil-2- (2-metil-3-nitro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (3) como um sólido amarelo claro: mp52-53°C; MS (APCI+) m/z 264 (M+H).
2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxoboloran-2-il}-fenilamina (4)
<formula>formula see original document page 204</formula>
Um frasco de fundo redondo de 500 mL, equipado com umagitador magnético, foi carregado com 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil)-[1,3,2]dioxoborolano (3) (8,44 g;32,1 mmoles) e metanol (150 mL) . O frasco de reação foiduas vezes evacuado e reenchido com argônio. 10% de Paládioem carvão vegetal (50% úmido, 425 mg de peso seco) foi, emseguida, adicionado à solução, e o frasco de reaçãoevacuado e reenchido com hidrogênio três vezes. A reaçãofoi, em seguida, agitada sob pressão de balão de hidrogênioà temperatura ambiente por 13 horas. Após este tempo, ofrasco foi duas vezes evacuado e reenchido com argônio, emseguida filtrado através de uma almofada de Celite 521, e ofiltrado concentrado em vácuo. O residuo resultante foisecado sob vácuo alto por 1 dia para proporcionar umrendimento quantitativo (8,16 g) de 2-metil-3-(4, 4, 5, 5, -tetrametil-[1,3,2]dioxoborola-2-il)-fenilamina (4) como umsólido branco: 'mp 110-112°C; MS (ESI+) m/z 234 (M+H).
4-terc-Butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (5)
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma solução de 4-terc-butilbenzoil cloreto (5,24 g;26,7 mmoles) em diclorometano (40 mL) foi adicionada porçãoa porção à uma solução de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenilamina (4) (6,22 g; 26,7mmoles) e trietilamina (5,6 mL; 40,1 mmoles) emdiclorometano (60 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 16 horas. Água (100 mL) foiadicionada, e a mistura extraida com diclorometano (3 x 70mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água(2 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL), secadas sobre sulfatode magnésio, e evaporadas sob pressão reduzida para dar 4-terc-butil-N-[2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-[1, 3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-benzamida (5) como umsólido branco (9,7 g).
Etil éster do ácido 4-{5-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metilfenil]-l-metil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-ilamÍno} benzóico (6)
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma mistura de etil éster do ácido 4-(5-bromo-l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino) benzóico (2) (380 mg;1,1 mmoles), 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-benzamida (5) (510 mg; 1,3mmoles), tratrakis(trifenilfosfino)paládio (130 mg; 0,1mmol) , carbonato de sódio IN (1,6 mL; 3,2 mmoles), e 1,2-dimetoxietano (8 mL) foi aquecido a 100°C em um vaso depressão vedado por 16 horas. A mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, tratada com água (70 mL) , e extraidacom etil acetato (3 x 60 mL) . Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água (1 x 4 0 mL) e salmoura (1x 40 mL), secados sobre sulfato de sódio, e concentrados invauo. O residuo cru foi purificado por cromatograf ia deflash (3:1-1:3), hexano/EtOAc, gradiente) para dar etiléster do ácido 4-{5-[3-terc-butil-benzoilamino)-2-metilfenil]-1-metil-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino}benzóico (6) como um sólido marrom (460 mg).
Ácido 4-{5-[3-(terc-Butil-benzoilamino)-2-metilfenil]- l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino} benzóico (7)
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma mistura de etil éster do ácido 4-{5-[3-(4-terc- butil-benzoilamino)-2-metilfenil]-l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-ilamino} benzóico (6) (460 mg; 0,86 mmol),NaOH IN (10 mL) , e etanol (10 mL) foi aquecido em refluxopor 1,5 horas. A mistura foi arrefecida à temperaturaambiente, a pasta fluida resultante foi lavada com etilacetato (2 x 40 mL) , e o etil acetato foi decantado. Apasta fluida aquosa foi levada a pH 5 com HC1, filtrada,lavada com água e, em seguida, dietil éter para produzirácido 4-{5-3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino} benzóico (7) como um sólido marrom claro (248 mg), MS 510.344-terc-Butil-N-(3-{5-(4-hidroxi-piperidin-l-carbonil)-fenilamino]-1-metil-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida (8)
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução de ácido 4-{5-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-1-metil-oxo-l,2-dihidropiridin-3-ilamino} benzóico (7) (56 mg; 0,11 mmol),benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfôniohexafluorfosfato (58 mg; 0,13 mmol) e N,N-dimetilformamida(2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. 4-Hidroxipiperidina (56 mg; 0,55 mmol) foi adicionada, e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas.
Água (15 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraida cometil acetato (3 x 30 mL) . Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água (2 x 30 mL) e salmoura (1 x 30 mL) ,secados sobre sulfato de sódio, e concentrados em vácuo. 0residuo foi fluidizado com etil éster e filtrado para dar4-terc-butil-N-(3-{5-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida (8) como um sólido marrom claro (40mg), MS 593,41 (M+H).EXEMPLO 2
Os seguintes compostos foram preparados usando-seprocedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 1.
<table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 211</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 212</column></row><table>
EXEMPLO 3A
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-oxo-4,5-hidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida
3, 5-dibromo-l-metil-2(1H)pirazinona (1)
<formula>formula see original document page 212</formula>
(J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 919)Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL,equipado com um agitador magnético e condensador derefluxo, foi carregado com 1,2-diclorobenzeno (100 mL) eoxalil brometo (60,6 g; 281 mmoles). À solução foiadicionado metilaminoacetonitrila (7,01 g; 65,8 mmoles), ea reação aquecida sob nitrogênio a 80°C. Após 18 horas, amistura resultante foi arrefecida à temperatura ambiente,evaporada sob pressão reduzida, e o residuo resultantepurificado por cromatografia de flash para proporcionar3,5-dibromo-l-metil-2-(ltf) pirazinona (1). (2,87 g, 16%)como um sólido não-branco: mp 94-95°C; MS(ES+) m/z 267
Etil éster do ácido 4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico (2)
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma mistura de 3,5-dibromo-l-metil-2-(1H)pirazinona(1) (21,3 g; 79,5 mmoles), etil-4-aminobenzoato (13,1 g;79,5 mmoles), e l-metil-2-pirrolidona (10 mL), foi aquecidaa 130 graus por 1 hora. A mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, diluída com diclorometano, e filtradapara dar um sólido marrom desluzido. Este foi fluidizadocom NaOH 0,5N, filtrado, lavado com água e dietil éter para(M+H).dar etil éster do ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico (2) como um sólidomarrom claro (21,3 g).
4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil) -[1,3,2]dioxaborolano (3)
<formula>formula see original document page 214</formula>
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 L,equipado com um agitador mecânico e termo regulador, foipurgado com nitrogênio e carregado com 2-bromo-6-nitrotolueno (60,2 g; 278 mmoles), bis(pinacolato)diboro(85,2 g; 336 mmoles), acetato (82,4 g; 840 mmoles) e DMSO(320 mL) . Uma corrente de nitrogênio foi passada através dasuspensão resultante por 30 minutos, [1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II), complexocom diclorometano (1:1) (7,60 g; 9,30 mmoles) foi emseguida, adicionado, e a reação aquecida a 85°C por 20horas. Após este tempo a mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, derramada em uma mistura de água(1300 mL) e MtBE (500 mL) e tratada com Cellpure P65 (150cc) . A suspensão resultante foi filtrada através de umaalmofada de Cellpure P65 (200 cc) acondicionada em um funilfragmentado (Dl 185 mm) . O filtrado foi lavado com MtBE (3x 180 mL) , e a camada orgânica do filtrado foi separada,lavada com água (3 x 1L) e secada sobre sulfato de sódio.
Após filtragem de sulfato de sódio, o filtrado foiconcentrado e purificado por cromatografia de flash paraproporcionar 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil)-[1,3,2]dioxabofolano (3) como um sólido amarelo claro: mp52-53°C; MS (APCI+) m/z 264 (M+H).
2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoboloran-2- il}-fenilamina (4)
<formula>formula see original document page 215</formula>
Um frasco de fundo redondo de 500 mL, equipado com umagitador magnético, foi carregado com 4 , 4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-3-nitro-fenil)-[1,3,2]dioxoborolano (3) (8,44 g;32,1 mmoles) e metanol (150 mL) . O frasco de reação foiduas vezes evacuado e reenchido com argônio. 10% de Paládioem carvão vegetal (50% úmido, 425 mg de peso seco) foi, emseguida, adicionado à solução, e o frasco de reaçãoevacuado e reenchido com hidrogênio três vezes. A reaçãofoi, em seguida, agitada sob pressão de balão de hidrogênioà temperatura ambiente por 13 horas. Após este tempo, ofrasco foi duas vezes evacuado e reenchido com argônio, em seguida filtrado através de uma almofada de Celite 521, e ofiltrado concentrado em vácuo. O residuo resultante foisecado sob vácuo alto por 1 dia para proporcionar umrendimento quantitativo (8,16 g) de 2-metil-3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxoborola-2-il)-fenilamina (4) como umsólido branco: mp 110-112°C; MS (ESI+) m/z 234 (M+H).
4-terc-Butil-N-[2-meti1-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (5)
<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma solução de 4-terc-butilbenzoil cloreto (5,24 g;26,7 mmoles) em diclorometano (40 mL) foi adicionada porçãoa porção à uma solução de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenilamina (4) (6,22 g; 26,7mmoles) e trietilamina (5,6 mL; 40,1 mmoles) emdiclorometano (60 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 16 horas. Água (100 mL) foiadicionada, e a mistura extraida com diclorometano (3 x 70mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água(2 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL), secadas sobre sulfatode magnésio, e evaporadas sob pressão reduzida para dar 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1, 3, 2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-benzamida (5) como umsólido branco (9,7 g).Etil éster do ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico (6)
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de etil éster do ácido 4-(6-bromo-4-metil-
3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico (2) (340 mg;0,97 mmol), 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-benzamida (5) (457 mg;1,16 mmoles), tratrakis(trifenilfosfino)paládio (56 mg;0,05 mmol), carbonato de sódio IN (2,9 mL; 2,9 mmoles), e1,2-dimetoxietano (30 mL) foi aquecido a 100°C em um vasode pressão vedado por 16 horas. A mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, tratada com água (70 mL) , e extraidacom etil acetato (3 x 60 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água (2 x 4 0 mL) e salmoura (1x 40 mL) , secados sobre sulfato de magnésio, e evaporadossob pressão reduzida. O resíduo resultante foi trituradocom dietil éter/diclorometano para dar etil éster do ácido
4- {6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} banzóico (6) como umsólido cinza (330 mg), MS 539,49 (M+H).Ácido 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-OXO-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico (7)
<formula>formula see original document page 218</formula>
Uma mistura de etil éster do ácido 4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico (6) (300 mg; 0,56mmol) , NaOH IN (5 mL) , e etanol (5 mL) foi aquecido emrefluxo por 1 hora. A mistura foi arrefecida à temperaturaambiente, e a pasta fluida resultante foi lavada com etilacetato (2 x 40 mL) , e o etil acetato foi decantado. Apasta fluida aquosa foi levada a pH 5 com HC1 IN, filtrada,lavada com água e, em seguida, dietil éter para produzirácido 4-{6-3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico (7)como um sólido cinza (110 mg), MS 511.46 (M+H).
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida (8)<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma solucao de acido 4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino} benzóico (7) (80 mg; 0,16 mmol),benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfôniohexaf luorf osf ato (69 mg; 0,16 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,09 mL; 0,48 mmol), e N,N-dimetilformamida (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. N-Metilpiperazina (80 mg; 0,8 mmol) foiadicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 16 horas. Água (30 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com etil acetato (3 x 60 mL). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com água (2 x 30 mL) e salmoura (1 x 30 mL) , secados sobre sulfato de magnésio, eevaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi fluidizadocom etil éster e filtrado para dar 4-terc-butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida (8) como um sólido creme (50 mg), MS 593, 35(M+H).
EXEMPLO 3B5-Bromo-3-(4-fluor-3-nitro-fenilamino)-1-metil-lH-pirazin-2-ona (1)
<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma mistura de 3, 5-dibromo-l-metil-2-(1H)pirazinona(10 g; 37,5 imoles), 4-fluor-3-nitroanilina (5,9 g; 37mmoles), e l-metil-2-pirrolidona (30 mL) foi aquecida a 140graus por 1 hora. A mistura foi arrefecida à temperaturaambiente, diluida com etil acetato (100 mL), e filtradapara dar 5-bromo-3-(4-fluor-3-nitro-fenilamino)-1-metil-lH-pirazin-2-ona (1) como um sólido amarelo (8,9 g) .
4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-fluor-3-nitro-fenilamina)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (2)
<formula>formula see original document page 220</formula>Uma mistura de 5-bromo-3-(4-fluor-3-nitro-fenilamina)-
1- metil-lH-pirazin-2-ona (1) (8,8 g; 25,7 mmoles), 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2- il)-fenil]-benzamida (11,1 g; 28,3 mmoles),tratrakis(trifenilfosfina)paládio (1,48 g; 1,28 mmoles),carbonato de sódio IN (77 mL; 77 mmoles), e 1,2-dimetoxietano (100 mL) , foi aquecida a 100°C em um vaso depressão vedado por 16 horas. A mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, filtrada, e o residuo lavado com água(3 x 60 mL). O sólido foi fluidizado com etil acetato por 1hora, filtrado e lavado com dietil éter para dar 4-terc-butil-N-{3-[6-(4-fluor-3-nitro-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (2) comoum sólido amarelo desluzido (13 g).
4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-6-(4-metilamino-3-nitro-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida (3)
<formula>formula see original document page 221</formula>Uma mistura de 4-terc-butil-N-{3-[6-(4-fluor-3-nitro-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (2) (600 mg; 1,13 mmoles),metilamina (5 mL de uma solução 2M em THF) , e 1-metil-pirrolidona (10 mL) , foi aquecida a 60 graus em um vaso depressão vedado' por 16 horas. A mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, tratada com água (30 mL) , e filtradapara dar 4-terc-butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-(4-metilamino-3-nitro-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida (3) como um sólido vermelho (501 mg).
N-{3-[6-(3-Amino-4-metilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida (4)
<formula>formula see original document page 222</formula>
Uma mistura de 4-terc-butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-(4-metilamino-3-nitro-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida (3) (500 mg), 10% de paládioem carbono (100 mg), etanol (50 mL) , e etil acetato (100mL) , foi hidrogenada à temperatura ambiente, e hidrogênio a40 psi por 16 horas. A mistura foi filtrada através de umaalmofada celite, lavando com etil acetato (2 x 100 mL). Osfiltrados combinados foram evaporados para dar N-{3-[6-(3-amino-4-metilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida (4)como um sólido amarelo (402 mg), m/z 512.08 (MH+).
EXEMPLO 3C
4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil cloreto
<formula>formula see original document page 223</formula>
Ácido 4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico(1,0 g, 5,50 mmol) é dissolvido em diclorometano [DMC] (25mL) que contém 5 gotas de N,N-dimetilformamida [DMF] sobnitrogênio, e arrefecido a 0°C. Oxalil cloreto (13,7 mL deuma solução 2,0M em DMC) é adicionado, via uma seringa, epermitido aquecer à temperatura ambiente por 1 hora. Todo osolvente é, em seguida, removido sob pressão reduzida, e oóleo resultante é reduzido de tolueno (3 x 20 mL) pararemover oxalil cloreto residual. O resíduo é, em seguida,dissolvido em etil acetato, e lavado com bicarbonato desódio saturado (1 x 100 mL) , em seguida lavado com cloretode sódio saturado ( 1 x 100 mL) , e secado sobre sulfato desódio. A solução é, em seguida, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para dar 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil cloreto (1) como um sólido não-branco (1,03 g).
[2-metil-3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxoboloran-2-il)-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenò-2-carboxilico (2) :
<formula>formula see original document page 224</formula>
2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenilamina (1,230 g, 5,16 mmoles, 1,0 equiv) e piridina(0,42 inL, 25,8 mmoles), são dissolvidos em DCM (40 mL) a0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil cloreto (1) (1,03 g, 5,16mmoles) é, em seguida, adicionado em porções por 5 minutos,e permitido reagir aquecendo à temperatura ambiente por 60minutos. Todo o solvente é, em seguida, removido sobpressão reduzida, e o óleo resultante é reduzido de tolueno(3 x 20 mL) para remover piridina residual. 0 residuo é, emseguida, dissolvido em etil acetato e lavado com hidróxidode sódio (IN, 1 x 100 mL) , em seguida lavado com cloreto desódio saturado (1 x lOOmL) e secado sobre sulfato de sódio.A solução é, em seguida, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para dar [2-metil-3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (2) como um sólidonão-branco (1,87 g).Ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-2-nitro-benzóico (3):
<formula>formula see original document page 225</formula>
3,5-Dibromo-l-metil-lH-pirazin-2-ona (1,0 g, 3,73mmoles) e ácido 4-amino-2-nitrobenzóico (0,68 g, 3,73mmoles) são dissolvidos em isopropanol (20 mL) e aquecidos a 90°C por 4 horas. A reação é arrefecida à temperaturaambiente, e a suspensão resultante é filtrada. 0 filtradoé, em seguida, lavado com etil éter (3 x 100 mL) , e ar secopara dar ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)—2-nitro-banzóico (3) como um sólido marrom claro (1,17 g).
4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2-nitro-benzamida (4) :
<formula>formula see original document page 225</formula>
Ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-2-nitro-benzóico (3) (1,0 g, 272 mmoles),(benzotriazol-l-iloxi)tris)dimetilamino)fosfôniohexafluorfosfato [BOP] (120 mg, 2,72 mmoles),diisopropiletilamina (1,42 mL, 8,15 mmoles) e 2-metilaminoetanol (0,33 mL, 4,07 mmoles) são dissolvidos emDMF (25 mL) à temperatura ambiente, e permitidos reagir por60 minutos. A reação é resfriada rapidamente pela adição deágua (120 mL) , e a suspensão resultante foi permitidaagitar por 15 minutos. A suspensão é, em seguida, filtrada,lavada com água (3 x 50 mL) , e, em seguida, secada com arpara dar 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2-nitro-benzamida (4)como um sólido amarelo (1,05 g).
[3-(6-{4-[2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-3-nitro-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (5):
<formula>formula see original document page 226</formula>
4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-2-nitro-benzamida (4)(250 mg, 0,59 mmol, 1,0 equiv) , [2-metil-3-(4, 4, 5, 5, -tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-fenil]-amida do ácido4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (257 mg,0,65 mmol) e tetrakis (trif enilf osf ina) paládio (68 mg, 0,06mmol), são dissolvidos em 1,4-dioxano (2,0 mL) e carbonatode sódio (IN, 1,0 mL), e aquecidos em um reator de vidro demicroondas por 6 minutos a 140°C. Uma vez completada, areação é transferida para um funil separador com etilacetato (50 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado(1 x 100 mL) , em seguida lavada com cloreto de sódiosaturado (1 x 100 mL) , e secada sobre sulfato de sódio. Asolução é, em seguida, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante é, em seguida, triturado comDMC e hexano para dar [3-{4-(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-3-nitro-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (5) como um sólidoamarelo (225 mg).
[3-(6-{4-[2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (6):
<formula>formula see original document page 227</formula>
[3-(6-{4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-3-nitro-fenilamino}-4-meti1-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il) - 2-metil-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (5) (200 mg, 0,32 mmol) édissolvido em uma mistura de etanol (25 mL) e água (5,0mL). Cloreto de amônia (200 mg, 3,81 mmoles) e pó de ferro(200 mg, 3,58 mmoles) são, em seguida, adicionados, e areação é permitida proceder a 95°C por 30 minutos. Osconteúdos da reação são, em seguida, filtrada à quenteatravés de celite e, em seguida, transferida para um funilseparador com etil acetato (100 mL) . A solução crua é, emseguida, lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 x 100mL) , em seguida lavada com cloreto de sódio saturado (1 x100 mL) , e secada sobre sulfato de sódio. A solução é, emseguida, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo resultante é, em seguida, triturado com DMC e etiléter para dar [3-(6-{3-amino-4-[(2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-amida do ácido 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (6) como um sólido não-branco(135 mg), m/z 567.20 (MH+).
EXEMPLO 3D
Etil éster do ácido 4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico (1)<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma mistura de 3, 5-dibromo-l-meti1-2(1H) pirazinona(21,3 g; 79,5 mmoles), etil-4-aminobenzoato (13,1 g; 79,5mmoles), e l-metil-2-pirrolidona (10 mL) , foi aquecida a130 graus por 1 hora. A mistura foi arrefecida àtemperatura ambiente, diluída como diclorornetano, efiltrada para dar um sólido marrom desluzido. Esta foifluidizada com NaOH 0,5 N, filtrada, lavada com água edietil éter para dar etil és ter do ácido 4 - (6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico (1)como um sólido marrom claro (21,3 g).
5-Brorno-3-(4-hidroximetil-fenilamino_l-metil-lH-pirazin-2-ona (2)
<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma pasta fluida de etil éster do ácido 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino) benzóico (1)(7,75 g; 22,02 mmoles) em CH2C12 (200 mL) , foi arrefecida a-78°C sob N2. Uma solução de DIBAL-H (100 mL; 1,0 M emCH2Cl2) foi adicionada gota a gota por 30 minutos à pastafluida de agitação, e a reação permitida aquecergradualmente à temperatura ambiente por 30 minutos. Areação foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, e foimonitorada por LC-MS até que apenas produto fosseobservado, A reação foi arrefecida a 0°C em um banho degelo, e resfriada rapidamente pela adição vagarosa de NaOH1,0 N (75 mL). A bicamada de reação foi extraída com EtOAc(5 x lOOmL) e as camadas de EtOAc foram reunidas, lavadascom salmoura e secadas sobre Na2S04 sólido. Após filtragemdos sólidos, o filtrado foi evaporado a um óleo laranja-vermelho, que foi, em seguida, re-dissolvido em 3 mL deCH2C12 e triturado vagarosamente com dietil éter (20 mL)para proporcionar 5-bromo-3-(4-hidroximetil-fenilamino)-1-metil-lH-pirazin-2-ona (2) como um sólido laranja claro(3,1 g). MS 311.25 & 313.20 (M+H).
4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-20ilamino)-benzaldeido (3)
<formula>formula see original document page 230</formula>O composto (2) (3,1 g; 10 mmoles) foi dissolvido em150 mL de CH2CI2 à temperatura ambiente sob N2. O sólido I2(5,lg; 20 mmoles) foi adicionado porção a porção à reaçãode agitação, seguido por radical livre catalitico 2,2,6,6-tetrametil-l-piperdiniloxi (TEMPO; 0,23 g; 1,50 mmoles).Solução de bicarbonato de sódio saturada foi, em seguida,adicionada (20 mL) , e a reação permitida agitar toda anoite à temperatura ambiente sob N2. O sólido laranja claroresultante foi filtrado e lavado repetidamente com CH2CI2 edietil éter até que as extrações se tornassem claras eincolores. Após secagem, 4-(6-bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-benzaldeido (3) foi obtido emrendimentos quase quantitativos (3,1 g) , e foi conduzidodiretamente na próxima reação. MS 308.01 & 310.01 (M+H).
4-terc-Butil-N-{3-[6—(4-formil-fenilamino)-4-meti1-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (4)
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma mistura de 4-(6-Bromo-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-benzaldeido (3) (2,0 g; 6,51 mmoles), 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxoboloran-2-il)-fenil]-benzamida (3,28 g; 7,8mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,75 g; .0,65mmol), carbonato de sódio IN (16,0 mL) , e 1,2-dimetoxietano(50 mL) , foi aquecida a 95°C em um vaso de pressão vedadopor 12 horas. A mistura foi arrefecida à temperaturaambiente, tratada com água (70 mL) , e extraída com etilacetato (3 x '100 mL) . Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água (2 x 75 mL) e salmoura (1 x 75 mL) ,secados sobre sulfato de sódio sólido, e evaporados sobpressão reduzida. O residuo resultante foi triturado comdietil éter/diclorometano para dar 4-terc-butil-N-{3-[6-(4-formil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (4) como um sólido cinza claro(3,6 g), MS 495.35 (M+H).
N-{3-[6-(4-[[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida (5)
<formula>formula see original document page 232</formula>
4-terc-butil-N-{3-[6- ( 4-formil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (4)(110 mg; 0,22 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e 1mL de 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol foi adicionado. Àsolução de reação de agitação foi, então, adicionado 0,25mL de ácido acético glacial, seguido por 0,25 g de peneirasmoleculares em pó (4A°; ativadas), e a pasta fluidaresultante permitida agitar à temperatura ambiente por 4horas sob N2, em seguida aquecida a 50°C. Após 3 horas a50°C, a reação foi arrefecida à temperatura ambiente, eexcesso de pó de NaBH4 (0,5 g) foi adicionado porção aporção à pasta" fluida de agitação. Após a evolução de gáscessar, a pasta fluida de reação foi, em seguida, adsorvidadiretamente em silica gel, e foi cromatografada usando-semetanol/CH2Cl2 (1:9) como eluente para proporcionar N-{3-[6-(4-[[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida (5) (75 mg) como um sólido não-branco.
MS 584 .24 (M + H) .
EXEMPLO 3E
5-Bromo-3-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-1-metil-1H-pirazin-2-ona (1)
<formula>formula see original document page 233</formula>
Uma mistura de 3,5-dibromo-l-metil-2(1H)pirazinona(2,0 g; 7,5 mmoles), 2-(4-Amino-fenil)-etanol (1,0 g; 7,3mmoles), e l-metil-2-pirrolidona (1 mL), foi aquecida a 120graus por 1 hora. A mistura foi arrefecida à temperaturaambiente, diluida como diclorometano, e filtrada para darum sólido marrom desluzido. Este foi dissolvido em CH2CI2 elavado com NaOH 0,01N, e secado sobre sulfato de sódiosólido. Após filtração e evaporação da camada de CH2CI2/ osólido marrom resultante foi cromatografado em silicausando metanol/CH2Cl2 (1:9) como eluente para proporcionar2,0 g de 5-bromo-3-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-1-metil-lH-pirazin-2-oria (1) como um sólido marrom claro. NS 324.23(M + H) .
4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida (2)
<formula>formula see original document page 234</formula>
Uma mistura de 5-bromo-3-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-l-metil-lH-pirazin-2-ona (1) (1,0 g; 3,11mmoles), 4-terc-butil-N-[2-metil-3-(4,4,5,5,-tetrametil-[1, 3, 2]dioxoboloran-2-il)-fenil]-benzamida (1,5 g; 3,57mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (560 mg; 0,5mmol), carbonato de sódio IN (8 mL) , e 1,2-dimetoxietano(40 mL) , foi aquecida a 95°C em um vaso de pressão vedadopor 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperaturaambiente, tratada com água (70 mL) , e extraída com etilacetato (3 x 60 mL) . Os extratos orgânicos combinados foramlavados com água (2 x 40 mL) e salmoura (1 x 40 mL) ,secados sobre sulfato de sódio sólido, e evaporados sobpressão reduzida. 0 resíduo resultante foi cromatografadoem silica usando metanol/CH2Cl2 (1:9) como eluente paraproporcionar 1,2 g de 5-bromo-3-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-l-metil-lH-pirazin-2-ona (2) como um sólidomarrom claro. MS 511.23 (M+H).
Ácido metanosulfônico 2 - (4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-etil éster (3)
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma mistura de 5-brorno-3-[4-(2-hidroxi-etil) -fenilamino]-l-metil-lH-pirazin-2-ona (2) (1,2 g; 2,35mmoles) em CH2CI2 (30 mL) foi arrefecida à 0°C, e 1,5 mL dediisopropiletil amina foi adicionado. Uma segunda soluçãocontendo 0,75 mL de mesil cloreto em 3 mL de CH2CI2 foiadicionado gota a gota à solução de reação de agitação sobN2, e a reação permitida aquecer à temperatura ambiente por1 hora. Hidróxido de sódio 0,1 N foi, em seguida,adicionado cuidadosamente à reação, e as camadas separadas.A camada de CH2CI2 foi lavada com salmoura e secada sobresulfato de sódio sólido, em seguida filtrada e evaporada emum óleo vermelho-marrom claro (1,5 g) . O ácidometanosulfônico 2-(4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-etil-éster (3) cru foi usado diretamente nas reaçõessubseqüentes.
4-terc-Butil-N-[2-meti1-3- ( 4-metil-5-oxo-6-{4-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-etil]-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida (4)
<formula>formula see original document page 236</formula>
2-(4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-etiléster do ácido metanosulfônico (3) (0,2 g; 0,34 mmol) foidissolvido em acetonitrila (2 mL) , e excesso de 4-aminotetrahidrofuran (0,25 mL) foi adicionado. O vaso dereação foi vedado e aquecido a 90°C por 4 horas. Água (10mL) foi adicionada ao vaso de reação, e a reação foiextraída com EtOAc (3 x 25 mL) . As camadas de EtOAc foramreunidas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato desódio sólido, e filtradas. O filtrado foi, em seguida,adsorvido diretamente na silica e cromatografado usandometanol/CH2Cl2 (1:9) como eluente para proporcionar 75 mg de4-terc-Butil-N-[2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-{4-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-etil]-fenilamino}-4, 5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida (4) como um sólido marromclaro. MS 594.33 (M+H).
EXEMPLO 4
Os seguintes compostos foram preparados usando-se osprocedimentos similares aqueles descritos nos exemplos 3A-E.
<table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table><table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table><table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table><table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table><table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table><table>table see original document page 302</column></row><table><table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table><table>table see original document page 305</column></row><table><table>table see original document page 306</column></row><table><table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table><table>table see original document page 309</column></row><table>Sintese de 4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{8-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-imidazo[1,2a]pirazin-6-il}-fenil)-benzamida
Etapa 1: 2-(2-Metil-3-nitrofenil)-5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinano
<formula>formula see original document page 310</formula>
Uma mistura de 2-bromo-6-nitrotulueno (3,2 g; 14,8mmoles), bis(neopentilgliconato)diboro (4 g; 17,7 mmoles),[1,1' -bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio, 1:1complexo com diclorometano (362 mg; 0,44 mmol), acetato depotássio (7,3 g; 73,8 mmoles), e dioxano (75 mL), éaquecida em refluxo por 3 horas.
A mistura é, em seguida, arrefecida à temperaturaambiente, tratada com água (100 mL) , e extraida com etilacetato (3 x 80 mL) . Os extratos foram lavados com água (2x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL) , secados sobre sulfato desódio anidro e concentrados em vácuo. O residuo épurificado por cromatografia de lampejo sobre silica gel(eluição com hexano/EtOAc 95/5 - 6/1, gradiente) paraproporcionar 2-(2-metil-3-nitrofenil)-5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinano como um sólido branco (3,3 g).Etapa 2: 3-(5,5-Dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metilanilina
<formula>formula see original document page 311</formula>
Uma mistura de 2-(2-metil-3-nitrofenil)-5, 5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan (6,7 g; 27,7 mmoles) , 10% depaládio-em carbono (670 mg), etil acetato (75 mL) e metanol(75 mL) , é tratada com 40 psi de hidrogênio por 2 horas àtemperatura ambiente.
A mistura é filtrada através de celite, lavagem comDMC (2 x 100 mL) , e o filtrado é concentrado em vácuo paraproporcionar 3-(5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-i1)-2-metilanilina como um sólido branco (6,0 g).
Etapa 3: 4-t-Butil-N-[3-(5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metilfenil]-benzamida
Uma solução de 3-(5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metilanilina (3,1 g; 14,2 mmoles) e trietilamina (3,0mL; 2,21 mmoles) em THF (110 mL), é tratada gota a gota com4-(t-butil)benzoil cloreto (2,6 mL; 14,2 mmoles), e amistura é agitada à temperatura ambiente por 15 minutos.
A mistura é, em seguida, filtrada através de Celite, elavada com EtOAc, o filtrado é concentrado em vácuo paraproporcionar ' 4-t-butil-N-[3-((5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metilfenil]-benzamidacomo um sólido branco (4,0 g).
Etapa 4: 4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamina)-2-metilfenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzóicoetil éster
<formula>formula see original document page 312</formula>
Uma mistura de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácido benzóico etil éster (687 mg; 1,9 mmoles), 4-t-butil-N-[3-(5,5-dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metilfenil]-benzamida (866 mg; 2,3 mmoles), paládiotetrakis(trifenilfosfino) (220 mg; 0,19 mmol), carbonato desódio aquoso IN (3 mL) , e DME (13 mLO, é aquecida a 95 °C emum tubo vedado por 16 horas.
A mistura é, em seguida, arrefecida à temperaturaambiente, tratada com água (30 mL) , e extraída com etilacetato (3 x 40 mL) . Os extratos foram lavados com salmoura(1 x 50 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro, econcentrados em vácuo. O resíduo é triturado com hexano efiltrado para proporcionar 4-{6-[3-(4-terc-butil- benzoilamino)2-metilfenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzóico etil éster como um sólido amareloescuro (600 mg).
Etapa 5: 4-{6-[3- (4-terc-Butil-benzoilamina)-2- metilfenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzóico
<formula>formula see original document page 313</formula>
Uma mistura de 4-(6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácidobenzóico etil éster (600 mg; 1,1 mmoles) , etanol (50 mL), ehidróxido de sódio aquoso IN (50 mL), é aquecida em refluxopor 1 hora.
A mistura é, em seguida, arrefecida à temperaturaambiente, ajustada para pH 6 com HC1 IN, e extraída cometil acetato (3 x 100 ml) . Os extratos foram lavados comsalmoura (1 x 50 mL) , secados sobre sulfato de sódioanidro, e concentrados em vácuo. 0 residuo é triturado cometil acetato para proporcionar 4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metilfenil]-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzóico como um sólido brando (300 mg).
Etapa 6: 4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{8-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 314</formula>
Uma mistura de 4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metilfenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzóico(52 mg; 0,1 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônium hexafluorfosfato (49 mg;0,11 mmol), diisopropiletilamina (0,05 mL; 0,3 mmol), e DMF(1,7 mL) , é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos.Morfolina (0,04 mL) é adicionada, e a mistura é agitada àtemperatura ambiente por 24 horas.
Água (10 mL) é, em seguida, adicionada, e a misturafiltrada para proporcionar 4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{8-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-imidazo[l,2-a]pirazin-6-il}-fenil)-benzamida como um sólido branco (40 mg).
EXEMPLO 6Síntese de 6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{8-[4-morfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-imidazo[1,2a]pirazin-6-il}-fenil)-nicotinamida
<formula>formula see original document page 315</formula>
Etapa 1: 4-(6-Brorno-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácido benzóico
4-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácidobenzóico etil éster (10,0 g; 27,7 mmoles) é dissolvido em200 mL etanol (200 provas) , e 100 mL de NaOH IN éadicionado. A reação é posta em refluxo por 2 horas e, emseguida, arrefecida à temperatura ambiente. 0 sólidoresultante é filtrado e coletado, em seguida fluidizado emHC1 0,1N (75 mL) , e extraído com CH2C12 (2 x 75 mL) . Ascamadas de CH2CI2 são lavadas com salmoura, em seguidasecadas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas emvácuo para proporcionar 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácido benzóico como um sólido branco (8 g).
<formula>formula see original document page 315</formula>Etapa 2 : [ 4- ( 6-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -fenil]-morfolin-4-il-metanona
Uma mistura de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácido'benzóico (4,0 g, 12,0 mmoles) , benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônium hexafluorfosfato (6,0 g;13,6 mmoles), e diisopropiletilamina (6 mL; 34 mmoles), édissolvida em dimetilacetamida (50 mL) e agitada àtemperatura ambiente por 20 minutos. Morf olina (5 mL; 57mmoles) é adicionada, e a mistura é agitada à temperaturaambiente por 16 horas.
Água (100 mL) é adicionada e a mistura é filtrada paradar [4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-fenil] -morfolin-4-il-metanona como um sólido creme (2,65 g).
<formula>formula see original document page 316</formula>
Etapa 3: {4-[6-(3-Amino-2-metil-fenil)-imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona
Uma mistura de [4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-metanona (500 mg; 1,24mmoles), 3-) 5, 5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metil-fenilamina (340 mg; 1,6 mmoles), paládio
trakis(trifenilfosfino) (200 mg; 0,17 mmol), carbonato desódio 1M (10 mL) , e DME (25 mL) , é aquecida a 95°C em umtubo vedado por 16 horas.
A mistura é arrefecida à temperatura ambiente, tratadacom água (75 mL) e extraída com etil acetato (3 x 80 mL) .Os extratos são lavados com água (2 x 100 mL) e salmoura (1x 100 mL), secados sobre sulfato de sódio anidro, econcentrados em vácuo. O resíduo é triturado com éter efiltrado para dar {4-[6-(3-amino-2-metil-fenil) -imidazo[1,2-a]pirazin-8-anilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona como um sólido marrom claro (54 0 mg).
<formula>formula see original document page 317</formula>
Etapa 4: [6-(3-Amino-2-metil-fenil)-imidazo[1, 2-a]pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina{4-[6-(3-Amino-2-metil-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (350 mg; 0,82 mmol)é dissolvido em THF anidro (50 mL) , sob nitrogênio àtemperatura ambiente. Litio hidreto de alumínio sólido (0,5g) é adicionado porção a porção à reação de agitação, e areação posta em refluxo sob nitrogênio por 2 horas. Areação é arrefecida a 0°C em um banho de gelo, e resfriadarapidamente cuidadosamente pela adição gota a gota de água(0,5 mL) , em seguida 15% de NaOH(aq) (0,5 mL) , e finalmentepor mais água (5 mL) . A reação é agitada a 0°C por 15minutos, em seguida a pasta fluida é filtrada através decelite para remover os sais de alumínio. O filtrado édividido entre água e etil acetato, e o etil acetato élavado com água (1 x 50 mL) , e salmoura (1 x 50) , emseguida secado sobre sulfato de sódio anidro, e concentradoem vácuo para proporcionar [6-(3-amino-2-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina como um sólido marrom claro (300 mg), que é purobastante para usar em etapas adicionais.
<formula>formula see original document page 318</formula>
Etapa 5: 6-terc-Butil-ácido nicótico
Ácido nicótico (1,0 g; 7,3 mmoles) é dissolvido em umamistura de água (10 mL) e H2SO4 concentrado com agitação.terc-Butil ácido carboxilico é adicionado, e a pasta fluidacristalina resultante agitada sob nitrogênio. AgNC>3catalitico e persulfato de amônio (140 mg; 0,61 mmol) são,em seguida, adicionados, o frasco envolvido em folha dealumínio para proteger de luz, e a reação aquecida a 90°Cpor 3 horas. A reação é arrefecida a 0°C, basificada parapH 10, e extraída com EtOAc (4 x 50 mL) . As camadasorgânicas reunidas são lavadas com carbonato de sódiosaturado (2 x 50 mL) e salmoura, secadas sobre sulfato desódio anidro, e concentradas em vácuo. O óleo resultante épurificado por cromatografia de lampejo sobre silica gelpara proporcionar 6-terc-butil-ácido nicotinico (1,1 g)como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 319</formula>
Etapa 6: 6-terc-Butil-N-{2-metil-3-[8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-fenil}-nicotinamida
Uma mistura de [6-(3-amino-metil-fenil)-imidazo[1,2-a] pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amina (150 mg;0,36 mmol), benzotrialzol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônium hexafluorfosfato (450 mg;1,0 mmol), e diisopropiletilamina (0,3 mL; 1,7 mmoles), édissolvida em dimetilacetamida (1 mL) e agitada àtemperatura ambiente por 20 minutos. 6-terc-butil—ácidonicotinico (200 mg; 1,1 mmoles) é adicionado, e a mistura éagitada à temperatura ambiente por 16 horas.
Água (10 mL) é adicionada, e a mistura é filtrada paradar 6-terc-Butil-N-{2-metil-3-[8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-fenil-nicotinamidacomo um sólido marrom claro (120 mg) . O sólido cru épurificado por cromatografia de lampejo sobre silica gelpara proporcionar o composto final como um sólido cremepálido (100 mg).
EXEMPLO 7
Sintese de 3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-flúor-fenilamino
<formula>formula see original document page 320</formula>
Etapa 1: 2-(2-Flúor-3-nitro-fenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxanborinano
Uma mistura de l-bromo-2-flúor-3-nitrobenzeno (800 mg;3,63 mmoles), bis(neopentil glicolato)diboran (900 mg; 3,98mmoles), [1/1'-bis(difenilfosfino) -ferroceno]dicloropaládio, 1:1 complexo com diclorometano(100 mg; 0,12 mmol) , acetato de potássio (1,0 g; 10,2mmoles) , e dioxano (20 mL) , foi aquecida em refluxo por 16horas.
A mistura é aquecida à temperatura ambiente, tratadacom água (100 mL), e extraida com etil acetato (3 x 25 mL) .Os extratos são lavados com água (2 x 25 mL) e salmoura (1x 25 mL) , secados sobre sulfato de sódio, e concentrados emvácuo. O residuo é purificado por cromatografia de lampejosobre silica gel (eluição com éter/hexano 1/2) para dar 2-(2-flúor-3-nitro-fenil)-5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinanocomo um sólido amarelo pálido (350 mg).
<formula>formula see original document page 321</formula>
Etapa 2: 3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il-2-flúor-fenilamino
Uma mistura de 2-(flúor-3-nitro-fenil)-5,5,-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano (240 mg; 1,1 mmoles), 10% de paládioem carbono (100 mg) e etil acetato (75 mL), é hidrogenada àtemperatura ambiente e 40 psi de hidrogênio por 2 horas.
A mistura é filtrada através de celite, lavada comoCH2CI2 (2 x 100 mL) , e o filtrado é evaporado para dar 3-(5, 5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinano-2-il)-2-flúor-fenilaminocomo um sólido marrom claro (200 mg).EXEMPLO 8
Os seguintes compostos foram preparados usando-se osprocedimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 5-7.
<table>table see original document page 322</column></row><table><table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table><table>table see original document page 325</column></row><table><table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table>4-(6-Bromo-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila
Uma mistura de 4-aminobenzonitrila (220 mg; 1,89mmoles) e 6, 8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina, é fluidizadaem DMF (1 mL) , e aquecida à 140°C por 20 minutos. A reaçãoé permitida arrefecer, e quando o banho alcança 75°C, etilacetato (40 mL) é adicionado, e a pasta fluida é agitadapara quebrar as massas informes sólidas brancas grandes nopó fino. O 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila em pó é filtrado, lavado com dietil éter (2 x40 mL) , e secado sob vácuo a um sólido laranja fino/marromclaro (600 mg).
<formula>formula see original document page 328</formula>
4-[6-(3-Amino-2-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila
Uma solução de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila (1,02; 3,27 mmoles) é fluidizada emetileno glicol, dimetil éter (DME; 60 mL), e gás nitrogênioborbulhado através de reação por 15 minutos com agitação àtemperatura ambiente.3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metil-fenilamina (950 mg; 3,63 mmoles) e paládiotetrakis(trifenilfosfino) (500 mg; 0,43 mmol) sãoadicionados, e nitrogênio é borbulhado através da pastafluida de reação por 10 minutos adicionais à temperaturaambiente. 20 rrtL de uma solução 1,0N de carbonato de sódiosão adicionados-, e a mistura bifásica é aquecida à 95°C por16 horas com agitação vigorosa sob nitrogênio. A mistura édividida entre etil acetato (100 mL) e água (100 mL) , e acamada de água extraída com etil acetato (2 x 50 mL) . Ascamadas orgânicas são reunidas, lavadas com salmoura, esecadas sobre sulfato de sódio anidro. 0 filtrado é, emseguida, concentrado em vácuo, e o óleo cru dissolvido emum volume minimo de CH2C12. Dietil éter é adicionado, e oprecipitado resultante é filtrado e lavado com dietil éterpara proporcionar 4-[6- (3-amino-2-metil-fenil)-imidazo[1, 2-a]pirazin-8-ilamino]-benzonitrila como um sólido marromclaro pálido (650 mg).
<formula>formula see original document page 329</formula>
4-terc-Butil-N-{3- [8 - (4-ciano-fenilamino) -imidazo[l,2,-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamidaUma solução de 4-[6-(3-amino-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino]-benzonitrila (380 mg; 1,12 mmoles) ediisopropiletilamina (187 mg; 1,45 mmoles) em THF anidro(25 mL) , á agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente.Uma solução de 4-terc-Butil-benzoil cloreto (230 mg; 1,17mmoles) em 5 mL de THF anidro, é, em seguida, adicionadagota a gota à solução de reação de agitação. Após 30minutos, a mistura é dividida entre etil acetato (75 mL) eágua (75 mL) , e a camada de água extraída com etil acetato(2 x 50 mL). As camadas orgânicas são reunidas, lavadas comsalmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Ofiltrado é, em seguida, concentrado em vácuo, e o óleo crudissolvido em um volume minimo de CH2CI2. Dietil éter éadicionado, e o precipitado resultante é filtrado e lavadocom dietil éter para proporcionar 4-terc-butil-N-{3-[8-(4-ciano-fenilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida como um sólido laranja claro (450 mg).
<formula>formula see original document page 330</formula>
4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2,a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzimidico etiléster hidrocloreto4-terc-Butil-N-{3-[8-(4-ciano-fenilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida é fluidizado em200 mL de etanol (200 provas) , e a reação arrefecida à 0°Cem um banho de gelo. A reação é, em seguida, saturada comgás cloreto de- hidrogênio e permitida aquecer gradualmenteà temperatura ambiente por 16 horas com agitação. Osolvente é removido em vácuo, e o sólido marrom claroresultante 4- { 6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzimidicoetil éster hidrocloreto (500 mg) é usado sem purificaçãoadicional.
<formula>formula see original document page 331</formula>
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{8-[4-(N-metilcarbamimidoail)-fenilamino]-imidazo[1,2,a]pirazin-6-il}-fenil)-benzamida
4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino]-ácido benzimidico etiléster hidrocloreto (150 mg; 0,26 mmol) é dissolvido emmetanol (1 mL) em um vaso de reação de pressão de vidro, euma solução de metilamina em THF adicionada (2,0N; 2 mL). Areação é aquecida a 50°C por 2 horas, em seguida,concentrada em vácuo. O óleo é dissolvido em 2 mL de CH2Cl2,e dietil éter (20 mL) é adicionado para precipitar A-terc-butil-N-(2-metil-3-{8-[4- (N-metilcarnamimidoil) -fenilamino]-imidazo[l,2-a]pirazin-6-il]-fenil}-benzamidacomo um sólido marrom claro limpo (140 mg).
<formula>formula see original document page 332</formula>
4-terc-Butil-N-(3-{8-[4- (N,N'-dimetil-carbomimidoil)-fenilamino]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}-2-metil-fenil)-benzamida
4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{8-[4-(N-metilcarbamimidoil)-fenilamino]-imidazo[1,2-a] pirazin-6-il}-fenil)-benzamida (100 mg; 0,19 mmol) é dissolvido emmetanol (1 mL) em um vaso de reação de pressão de vidro, euma solução de metilamina em THF adicionada (2,0N; 2 mL) . Areação é aquecida a 60°C por 2 horas, em seguida,concentrada em vácuo. 0 óleo resultante é dissolvido em 2mL de CH2C12, e dietil éter (20 mL) é adicionado paraprecipitar 4-terc-butil-N-(3-{8-[4-(N,N'-dimetil-carbamimidoil)-fenilamino]-imidazo [1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil)- benzamida (80 mg) . Cromatografia de lampejode silica gradiente usando (90:9:1) (CH2C12: metanol:hidróxido de amônio) como o eluente proporciona o materialpuro como um sólido branco (60 mg).
Alternativamente, 4-{6- [3- (4-terc-butil-benzoilamino) -2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácidobenzimidico etil éster hidrocloreto (150 mg; 0,26 mmol) édissolvido em metanol (1 mL) em um vaso de reação depressão de vidro, e uma solução de metilamina em THFadicionada (2,0N; 2 mL) . A reação é aquecida a 60°C por 2horas, em seguida, concentrada em vácuo. 0 óleo édissolvido em 2 mL de CH2C12/ e dietil éter (20 mL) éadicionado para precipitar 4-terc-butil-N-(3-{8-[4-(N,N'-dimetil-carbamimidoil) - fenilamino] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida como um sólido marrom claroleve (100 mg). Cromatografia de lampejo de silica gradienteusando (90:9:1) (CH2C12: metanol: hidróxido de amônio) como o eluente proporciona o material puro como um sólido branco(50 mg).
<formula>formula see original document page 333</formula>4-terc-Butil-N-(3-{8-[4- (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenilamino]-imidazol[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil)-benzamida
4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-meti1-feni1]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-ácido benzimidico etiléster hidrocloreto (150 mg; 0,26 mmol) é dissolvido emmetanol (5 mL) em um vaso de reação de pressão de vidro, eetilenodiamina (100 mg; excesso) é adicionada, A reação éaquecida a 60°C por 16 horas, em seguida, concentrada emvácuo. 0 óleo resultante é dissolvido em 2 mL de CH2CI2/ edietil éter (20 mL) é adicionado para precipitar 4-terc-butil-N-(3-{8-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil)-benzamida como um sólido marrom claro leve (100 mg) .Cromatografia de lampej o de silica gradiente usando
(90:9:1) (CH2C12: metanol: hidróxido de amônio) como oeluente proporciona o material puro como um sólido branco(50 mg).
EXEMPLO 10
<table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table>
EXEMPLO 11<table>table see original document page 338</column></row><table>
4-(6-Bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila
Uma mistura de 4-aminobenzonitrila (220 mg; 1,89mmoles) e 6, 6-dibromo-imidazo[1,2,-a]pirazina (500 mg; 1,81mmoles) , é fluidizada em DMF (1 mL) e aquecida à 140°C por20 minutos. A reação é permitida arrefecer, e quando obanho alcança 75°C, etil acetato (40 mL) é adicionado, e apasta fluida é agitada para quebrar as massas informessólidas brancas grandes no pó fino. O 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila em pó éfiltrado, lavado com dietil éter (2 x 50 mL) , e secado sobvácuo a um sólido laranja fino/marrom claro (600 mg).
<formula>formula see original document page 338</formula>
4-[6-(3-Amino-2-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila
Uma solução de 4-(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzonitrila (1,02; 3,27 mmoles) é fluidizada emetileno glicol, dimetil éter (DME; 60 mL), e gás nitrogênioborbulhado através de reação por 15 minutos com agitação àtemperatura ambiente.
3-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-metil-fenilamina (950 mg; 3, 63 mmoles) e paládiotetrakis(trifehilfosfino) (500 mg; 0,43 mmol) sãoadicionados, e nitrogênio é borbulhado através da pastafluida de reação por 10 minutos adicionais à temperaturaambiente. 20 mL de uma solução 1,0N de carbonato de sódiosão adicionados, e a mistura bifásica é aquecida à 95°C por16 horas com agitação vigorosa sob nitrogênio. A mistura édividida entre etil acetato (100 mL) e água (100 mL) , e acamada de água extraida com etil acetato (2 x 50 mL) . Ascamadas orgânicas são reunidas, lavadas com salmoura, esecadas sobre sulfato de sódio anidro. 0 filtrado é, emseguida, concentrado em vácuo, e o óleo cru dissolvido emum volume minimo de CH2C12. Dietil éter é adicionado, e oprecipitado resultante é filtrado e lavado com dietil éterpara proporcionar 4-[6-(3-amino-2-metil-fenil)-imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilamino]-benzonitrila como um sólido marromclaro pálido (650 mg).4-terc-Butil-N-{3-[8-(4-ciano-fenilamino)-imidazo[1,2,-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida
Uma solução de 4-[6-(3-amino-fenil)-imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilamino]-benzonitrila (380 mg; 1,12 mmoles) ediisopropiletilamina (187 mg; 1,45 mmoles) em THF anidro(25 mL) , á agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente.Uma solução de 4-terc-Butil-benzoil cloreto (230 mg; 1,17mmoles) em 5 mL de THF anidro, é, em seguida, adicionadagota a gota à solução de reação de agitação. Após 30minutos, a mistura é dividida entre etil acetato (75 mL) eágua (75 mL) , e a camada de água extraída com etil acetato(2x50 mL) . As camadas orgânicas são reunidas, lavadas comsalmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Ofiltrado é, em seguida, concentrado em vácuo, e o óleo crudissolvido em um volume minimo de CH2CI2. Dietil éter éadicionado, e o precipitado resultante é filtrado e lavadocom dietil éter para proporcionar 4-terc-butil-N-{3-[8-(4-ciano-fenilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida como um sólido laranja claro (450 mg).
<formula>formula see original document page 340</formula>4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2, a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzimidico etiléster hidrocloreto
4-terc-Butil-N-{3-[8-(4-ciano-fenilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida é fluidizado em200 mL de etanol (200 provas) , e a reação arrefecida à 0°Cem um banho de gelo, A reação é, em seguida, saturada comgás cloreto de hidrogênio e permitida aquecer gradualmenteà temperatura ambiente por 16 horas com agitação. 0solvente é removido em vácuo, e o sólido marrom claroresultante 4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzimidicoetil éster hidrocloreto (500 mg) é usado sem purificaçãoadicional.
<formula>formula see original document page 341</formula>
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{8- [4-(N-metilcarbamimidoail)-fenilamino]-imidazo[1,2,a]pirazin-6-il}-fenil)-benzamida4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino]-ácido benzimidico etiléster hidrocloreto (150 mg; 0,26 mmol) é dissolvido emmetanol (1 mL) em um vaso de reação de pressão de vidro, euma solução de metilamina em THF adicionada (2,0N; 2 mL) , Areação é aquecida a 50 °C por 2 horas, em seguida,concentrada em vácuo. O óleo é dissolvido em 2 mL de CH2C12,e dietil éter (20 mL) é adicionado para precipitar 4-terc-butil-N-(2-meti1-3-{8 - [4 - (N-metilcarnamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il]*-f enil} -benzamidacomo um sólido marrom claro limpo (140 mg) .
<formula>formula see original document page 342</formula>
4-terc-Butil-N- (3-{8-[4-(N,N'-dimetil-carbomimidoil) -feni lamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -2-metil-f enil) -benzamida
4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{8-[4-(N-metilcarbamimidoil) - fenilamino] -imidazo [ 1, 2-a] pirazin-6-il}-fenil)-benzamida (100 mg; 0,19 mmol) é dissolvido emmetanol (1 mL) em um vaso de reação de pressão de vidro, euma solução de metilamina em THF adicionada (2,0N; 2 mL) . Areação é aquecida a 60 °C por 2 horas, em seguida,concentrada em vácuo. O óleo resultante é dissolvido em 2mL de CH2C12, e dietil éter (20 mL) é adicionado paraprecipitar 4-terc-butil-N-(3-{8-[4-(N, N'-dimetil-carbamimidoil)-fenilamino]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil)- 'benzamida (80 mg). Cromatografia de lampejode silica gradiente usando (90:9:1) (CH2CI2: metanol:hidróxido de amônio) como o eluente proporciona o materialpuro como um sólido branco (60 mg).
Alternativamente, 4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácidobenzimidico etil éster hidrocloreto (150 mg; 0,26 mmol) édissolvido em metanol (1 mL) em um vaso de reação depressão de vidro, e uma solução de metilamina em THFadicionada (2,0N; 2 mL) . A reação é aquecida a 60°C por 16horas, em seguida, concentrada em vácuo. 0 óleo édissolvido em 2 mL de CH2CI2/ e dietil éter (20 mL) éadicionado para precipitar 4-terc-butil-N-(3-{8-[4-(N,N'-dimetil-carbamimidoil)-fenilamino]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil}-benzamida como um sólido marrom claroleve (100 mg). Cromatografia de lampejo de silica gradienteusando (90:9:1) (CH2CI2: metanol: hidróxido de amônio) comoo eluente proporciona o material puro como um sólido branco(50 mg).<formula>formula see original document page 344</formula>
4-terc-Butil-N-(3-{8-[4- (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenilamino]-imidazol[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil)-benzamida
4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino}-ácido benzimidico etiléster hidrocloreto (150 mg; 0,26 mmol) é dissolvido emmetanol (5 mL) em um vaso de reação de pressão de vidro, eetilenodiamina (100 mg; excesso) é adicionada. A reação éaquecida a 60°C por 16 horas, em seguida, concentrada emvácuo. O óleo resultante é dissolvido em 2 mL de CH2C12, edietil éter (20 mL) é adicionado para precipitar 4-terc-butil-N-(3-{8-[4-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenilamino]-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il]-2-metil-fenil) -benzamida como um sólido marrom claro leve (100 mg) .Cromatografia de lampejo de silica gradiente usando(90:9:1) (CH2C12: metanol: hidróxido de amônio) como oeluente proporciona o material puro como um sólido branco(50 mg).
EXEMPLO 12<table>table see original document page 345</column></row><table><table>table see original document page 346</column></row><table><table>table see original document page 347</column></row><table>
EXEMPLO 13Ensaio de Btk Bioquímico
Um procedimento generalizado para um Ensaio de BtkQuinase bioquímico padrão que pode ser usado para testarcompostos revelados neste pedido é conforme se segue.
Uma mistura principal menos enzima Btk é preparadacontendo tampão de quinase de Sinalização de Célula IX (25mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM de beta-glicerofosfato, 2 mM deditiotreitol, 0,1 mM de Na3V04/ 10 mM de MgCl2) , 0,5 micronMde substrato de peptideo 2 Promega PTK Biotinilatado, e0,01% de BSA. Uma mistura principal mais enzima Btk épreparada contendo tampão de quinase de Sinalização deCélula IX, 0,5 micronM de substrato de peptideo 2 PTKBiotinilatado, 0,01% de BSA, e 100 ng/cavidade (0,06um/cavidade) de enzima Btk. Enzima Btk é preparada conformese segue: Btk tipo selvagem humano de comprimento total(número de acesso NM-000061) com um C-terminal V5 eetiqueta 6x His foi subclonado em vetor pFastBac paraprodução de baculovirus que transporta esta Btk epitope-etiquetada. A geração de baculovirus é feita baseada nasinstruções da Invitrogen detalhadas em seu protocolopublicado "Bac-toBac Baculovirus EXpression Systems" (Cat.Nos. 10359-016 e 10608-016). O virus de passagem 3 é usadopara infectar células Sf9 para sobre expressarem a proteínaBtk recombinante. A proteína Btk é, em seguida, purificadapara homogeneidade usando coluna Ni-NTA. A pureza dapreparação de proteína final é maior do que 95% baseada nasensibilidade de descoloração de Sypro-Ruby. Uma solução de200 u/M de ATP é preparada em água e ajustada a pH 7,4 comNaOH IN. Uma quantidade de 1,25 \iL de compostos 5% de DMSOé transferida para uma placa de poliestireno Costar de áreaH de 96 cavidades. Os compostos são testados simplesmente ecom uma curva de dose responsiva de 11 pontos (concentraçãode partida é 10 micronM; diluição 1:2). Uma quantidade de18,7 |aL de mistura principal mais enzima (como um controlenegativo) e mistura principal mais enzima é transferidapara cavidades apropriadas na placa de poliestireno costarde área ^ de 96 cavidades. 5 |aM de ATP é adicionado a esta mistura na placa de poliestireno costar de área ^ de 96cavidades para concentração final de 4 0 jíM. A reação épermitida incubar por 1 hora à temperatura ambiente. Areação é cessada com tampão de detecção Perkin Elmer IXcontendo 30 mM de EDTA, 20 nM de AS-APC, e 1 nM de PT66 Ab.
A placa é lida usando-se fluorescência resolvida de tempocom um Perkin Elmer Envision usando-se filtro de excitaçãode 330 nm, filtro de emissão de 665 nm, e 2o filtro deemissão de 615 nm. Os valores de IC50 são subseqüentementecalculados.
EXEMPLO 14
Ensaio de Btk de Célula Ramon
Outro procedimento generalizado para um Ensaio de
Quinase de Btk celular padrão que pode ser usado paratestar compostos revelados neste pedido conforme se segue.
Células Ramos são incubadas a uma densidade de 0,5 x IO7 células/ml na presença de composto teste por 1 hora a37°C• As células são, em seguida, estimuladas por incubaçãocom 10 jig/ml de IgM anti-humano F (ab) 2 por 5 minutos a37 °C. As células são peletadas, usadas, e um ensaio deproteína é realizado no lisato clareado. Quantidades deproteina iguais de cada amostra são submetidas a SDS-PAGE emanchamento western com ou anticorpo fosfoBtk(Try223) (CellSignaling Tecnology #3531) para acessar autofosforilação deBtk ou um anticorpo anti-Btk (BD Transduction Labs #611116)para controlar quantidades totais de Btk em cada lisato.
EXEMPLO 15
Ensaio de Proliferação de Célula B
Um procedimento generalizado para um ensaio deproliferação de célula B padrão que pode ser usado paratestar compostos revelados neste pedido conforme se segue.
Células B são purificadas a partir de baços decamundongos Balb/c de 8-16 semanas de idade usando um kitde isolamento de célula B (Miltenyi Biotech, Cat# 130-090-862). Os compostos testes são diluidos em 0,25% de DMSO, eincubados com 2,5 x IO5 de células B de camundongopurificadas por 30 minutos antes da adição de 10 jig/ml deum anticorpo IgM anti-camundongo (Southern BiotechnologyAssiciates Cat # 1022-01) em um volume final de 100 jal. Emseguida a 24 horas de incubação, 1 jaCi 3H-timidina éadicionado e as placas são incubadas em 36 horas adicionaisantes de colher usando-se o protocolo do fabricante parasistema de ensaio de SPA[3H] timidina (Amersham Biosciences# RPNQ 0130) . Fluorescência baseada em gota de SPA écontada em um contador microbeta (Wallace Triplex 1450,Perkin Elmer).
EXEMPLO 16
Ensaio de Proliferação de Célula T
Um procedimento generalizado para um ensaio deproliferação de célula T padrão que pode ser usado paratestar compostos revelados neste pedido conforme se segue.
Células T são purificadas a partir de baços decamundongos Balb/c de 8-16 semanas de idade usando um kitde isolamento de célula B Pan (Miltenyi Biotech, Cat# 130-090-861). Os compostos testes são diluídos em 0,25% deDMSO, e incubados com 2,5 x IO5 de células T de camundongopurificadas em um volume final de 100 jil em placas de fundoclaro planas pré-revestidas por 90 minutos a 37°C com 10ug/ml cada de anticorpos anti-CD3 (BD # 553057) e anti-CD28(BD # 553294). Em seguida a 24 horas de incubação, 1 jaCi3H-timidina é adicionado e as placas são incubadas em 36horas adicionais antes de colher usando-se o protocolo dofabricante para sistema de ensaio SPA[3H] timidina(Amersham Biosciences # RPNQ 0130). Fluorescência baseadaem gota de SPA foi contada em um contador microbeta(Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
EXEMPLO 17Ensaio de Inibição de CD86
Um procedimento generalizado para um ensaio padrãopara a inibição de atividade de célula B que pode ser usadopara testar compostos revelados neste pedido conforme sesegue.
Esplenócitos de camundongo total são purificados apartir de baços de camundongos Balb/c de 8-16 semanas deidade por lysis de célula de sangue vermelha (BD Pharmingen#555899). Os compostos testes são diluidos em 0,5% de DMSO,e incubados com 1,25 x IO6 de esplenócitos em um volumefinal de 200 jj,1 em placas de fundo claro planas (Falcon35307 2) por 60 minutos a 37 °C. As células são, em seguida,estimuladas com a adição de 15 ji[g/ml] de IgM (JacksonImmunoResearch 115-006-020), e incubadas por 24 horas a37 °C, 5% de C02. Em seguida a 24 horas de incubação, ascélulas são transferidas para placas de 96 cavidades defundo claro cônicas, e peletadas por centrifugação a 1200 xg x 5 minutos. As células são pré-bloqueadas por CD16/Cd32(BD Pharmingen #553142), seguido por descoloração triplacom CD19-FITC (BD Pharmingen #553785), CD8 6-PE (BDPharmingen #553692), e 7AAD (BD Pharmingen #51-68981E). Ascélulas são classificadas em um BD FACSCalibur, e mantidasna população CD19+/AAD~. Os niveis da expressão superficialde CD8 6 na população mantida são medidos versus aconcentração do composto testado.
EXEMPLO 18Ensaio de Sobrevivência de Célula B-ALL
O que se segue é um procedimento para um estudo desobrevivência de célula B-ALL padrão usando uma leitura XTTpara medir o número de células viáveis. Este ensaio podeser usado para testar os compostos revelados neste pedidopara sua capacidade de inibir a sobrevivência de células B-ALL na cultura. Uma linha de leucemia linfoblástica agudade célula B humana que pode ser usada é SUP-B15, uma linhade Pré-célula B humana que é disponível a partir de ATCC.
Células SUP-B15 pré-B-ALL são colocadas em placas demicrotitulo de 96 cavidades em 100 \xl de meio Iscove + 20%de FBS à uma concentração de 5 x IO5 células/ml. Oscompostos testes são, em seguida, adicionados com umaconcentração final de 0,4% de DMSO. As células sãoincubadas a 37°C com 5% de CO2 por até 3 dias. Após 3 dias,as células são divididas 1:3 em novas placas de 96cavidades contendo o composto teste, e permitidas sedesenvolverem até um adicional de 3 dias. Após cada periodode 24 horas, 50 jil de uma solução XTT (Roche) é adicionadaa uma das placas de 96 cavidades replicadas, e leituras deabsorvância são tomadas a 2, 4 e 20 horas seguindo asinstruções do fabricante. A leitura tomada com um OD paraDMSO apenas tratou células dentro da faixa linear do ensaio(0,5-1,5) é, em seguida, tomada, e a percentagem de célulasviáveis nas cavidades tratadas de composto são medidasversus as células tratadas somente com DMSO.
EXEMPLO 19Os compostos revelados nos exemplos acima foramtestados no ensaio bioquímico de Btk descrito aqui (Exemplo13) , e certos destes compostos exibiram um valor IC50 menordo que ou igual a 1 micromolar. Certos destes compostosexibiram um valor IC5o menor do que ou igual a 100 nM.Certos destes compostos exibiram um valor IC50 menor do queou igual a 10 nM.
Alguns dos compostos revelados no Exemplo sintético 2foram testados no ensaio de proliferação de célula B(conforme descrito no Exemplo 15) , e exibiram um valor deIC50 menor do que ou igual a 10 micromolares. Certos destescompostos exibiram um valor IC50 menor do que ou igual a 1micromolar. Certos destes compostos exibiram um valor IC50menor do que ou igual a 500 nM neste ensaio.
Certos destes compostos não exibiram proliferação decélula T, e tinham valores IC50 menores do que ou igual a 5micromolares quando ensaiados sob condições aqui descritas(conforme descrito no Exemplo 16).
Certos destes compostos aqui revelados exibiramvalores IC50 para inibição de proliferação de célula T queeram pelo menos 3 vezes, e, em alguns exemplos, 5 vezes, ouainda 10 vezes maiores do que os valores IC50 daquelescompostos para inibição da proliferação de célula B.
Alguns dos compostos revelados aqui foram testados emum ensaio para inibição de atividade de célula B (sob ascondições descritas no Exemplo 17), e exibiram um valor deIC50 menor do que ou igual a 10 micromolares. Certos destescompostos exibiram um valor IC50 menor do que ou igual a 1micromolar. Certos destes compostos exibiram um valor IC50menor do que ou igual a 500 nM neste ensaio.
Alguns dos compostos revelados aqui foram testados emum ensaio de sobrevivência de célula de leucemia de célulaB (sob as condições descritas no Exemplo 18), e exibiram umvalor de IC50 menor do que ou igual a 10 micromolares.
Alguns dos compostos revelados aqui exibiram ambas asatividade bioquímica e baseada em célula. Por exemplo,alguns dos compostos aqui revelados exibiram um valor deIC50 menor do que ou igual a 10 micromolares no ensaiobioquímico de Btk aqui descrito (Exemplo 13) , e um valorIC50 menor do que ou igual a 10 micromolares em pelo menosum dos ensaios baseados em célula (outro do que o ensaio decélula T) aqui descrito (Exemplos 14, 15, 17 ou 18). Certosdestes compostos exibiram um valor IC50 menor do que ouigual a 1 macromolecular no ensaio bioquímico de Btk aquidescrito (Exemplo 13), e um valor de IC50 menor do que ouigual a 10 micromolares em pelo menos um dos ensaiosbaseados em célula (outro do que o ensaio de célula T) aquidescrito (Exemplos 14, 15, 17 ou 18). Certos destescompostos exibiram um valor IC50 menor do que ou igual a 0,1micromolar, e um valor IC50 menor do que ou igual a 10micromolares em pelo menos um dos ensaios baseados emcélula (outro do que o ensaio de célula T) aqui descrito(Exemplos 14, 15, 17 ou 18).Enquanto algumas concretizações tenham sido mostradase descritas, várias modificações e substituições nestaspodem ser feitas sem fugir do espirito e escopo dainvenção. Por exemplo, para proposta de construção dareivindicação, não é pretendido que as reivindicaçõescolocadas aqui em seguida sejam construídas em qualquermodo mais limitado do que a linguagem literal destas, e nãoé, desse modo, pretendido que concretizações exemplares apartir do relatório descritivo sej am lidas nasreivindicações. Conseqüentemente, é para ser compreendidoque a presente invenção foi descrita por meio de ilustraçãoe não limitações no escopo das reivindicações.

Claims (115)

1. Entidade química, caracterizada pelo fato de quecompreende o farmacóforo escolhido dos radicais de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 357</formula>e sais, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-farmacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e suasmisturas, em que * representa o ponto de ligação;R3 é escolhido de piperidinila, terc-butila e isopropilaopcionalmente substituídas;X é escolhido de CH e N; eRi e R2 são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila inferior, e halo, contanto que pelo menos um de Rxe R2 não seja hidrogênio.
2. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que X é CH.
3. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que X é N.
4. Entidade quimica, caracterizada pelo fato de quecompreende o farmacóforo escolhido dos radicais de FórmulaIA: <formula>formula see original document page 358</formula>(Fórmula IA)e sais, solvatos, quelatos, complexos não-covalentes, pró-farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e suas, em que * representa o ponto de ligação;R40 é escolhido de hidrogênio, hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, e heteroarila; eR1 e R2 são independentemente escolhidos de hidrogênio,alquila inferior, e halo, contanto que pelo menos um de Rie R2 não seja hidrogênio.
5. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que R1 e R2são independentemente escolhidos de hidrogênio, metila, eflúor.
6. Entidade química de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que Ri é escolhido de metila eflúor e R2 é hidrogênio.
7. Entidade química de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que R2 é escolhido de metila eflúor e Ri é hidrogênio.
8. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que Ri e R2 são independentementeescolhidos de metila e flúor.
9. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 8, caracterizada pelo fato de que R40 éescolhido de hidrogênio e alquila inferior.
10. Entidade quimica, caracterizada pelo fato de que éescolhida dos compostos de Fórmula 2: <formula>formula see original document page 359</formula>e sais, solvatos, quelatos, complexos não-cova1entes, pró-farmacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e suasmisturas, em que:R é escolhido de cicloalquila opcionalmente substituída,arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmentesubstituída;M é escolhido de ligação covalente e -CH=CH-;Q é escolhido de <formula>formula see original document page 360</formula>em queR10 e R11 são independentemente escolhidos de hidrogênio, Ci-C6 alquila, e Ci-C6 haloalquila; eR12/ Ri3f Ri4f e Ris são cada um independentementeselecionados dehidrogênio,Cx-Cè alquila,Ci-C6 haloalquila,fenila,fenila substituída escolhida de fenila mono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes são independentementeescolhidos de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, Ci-C6alquila, Ci~C6 alcoxi, (Ci-Cô alquiloxi) Ci-Cô alcoxi, Ci-C6perfluoroalquila, Ci-Ce perfluoroalcoxi, mono-(Ci-C6alquil)amino, di (Ci-C6 alquil)amino, e amino(Ci-C6 alquil),heteroarila, eheteroarila substituída escolhida de heteroarila mono-, di-, e tri-susbtituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, nitro, ciano,amino, halo, Ci-Cô alquila, C1-C6 alcoxi, (Ci-Cõalquiloxi)Ci~C6 alcoxi, Ci-Cô perfluoroalquila, Ci-Côperfluoroalcoxi, mono-(Ci-C6 alquil)amino, di (Ci-C6alquil)amino, e amino (Ci~Ce alquil); eZ é escolhido de fenileno opcionalmente substituído epiridilideno opcionalmente substituído;W é o grupo heteroarila opcionalmente substituída que não ogrupo imidazo[1,2-A]pirazina; eD é doador de ligação de hidrogênio que não hidrogênio,contanto que o composto de Fórmula 2 não seja (4-{6-[(4-cloro-benzil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-fenil)-piperidin-1-il-metanona.
11. Entidade química de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que Z é escolhido de orto-fenileno, meta-fenileno, para-fenileno, orto-piridilideno,meta-piridilideno, e para-piridilideno, cada qual sendoopcionalmente substituído com o grupo escolhido de alquilainferior opcionalmente substituída, alcoxi inferioropcionalmente substituído, halo, e hidroxi.
12. Entidade química de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que Z é escolhido de meta-fenileno e meta-fenileno substituído com o grupo escolhidode alquila inferior opcionalmente substituída, alcoxiinferior opcionalmente substituído, halo, e hidroxi.
13. Entidade química de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que Z é escolhido de meta-fenileno e meta-fenileno substituído com o grupo escolhidode alquila inferior e halo.
14. Entidade química de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que Z é escolhido de meta-fenileno e meta-fenileno substituído com o grupo escolhidode metila e halo.
15. Entidade química de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 14, caracterizada pelo fato de que M éligação covalente.
16. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 14, caracterizada pelo fato de que M é-CH=CH-.
17. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 2 éescolhido dos compostos de Fórmula 3: <formula>formula see original document page 363</formula>em queR3 é escolhido de piperidinila, terc-butila e isopropilaopcionalmente substituídas;X é escolhido de CH e N;Ri e R2 são independentemente escolhidos de hidrogênio, alquila inferior, e halo, contanto que pelo menos um de Rie R2 não seja hidrogênio.
18. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que X é CH.
19. Entidade química de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que X é N.
20. Entidade química de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 a 19, caracterizada pelo fato de que Ri eR2 são independentemente escolhidos de hidrogênio, metila,e flúor.
21. Entidade química de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que Ri é escolhido de metila eflúor e R2 é hidrogênio.
22. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que Ri e R2 são independentementeselecionados de metila e flúor.
23. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 22, caracterizada pelo fato de que W é o grupo heteroarila opcionalmente substituída, o qualcompreende ainda o aceptor de ligação de hidrogênio.
24. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 22, caracterizada pelo fato de que <formula>formula see original document page 364</formula>escolhido de <formula>formula see original document page 365</formula><formula>formula see original document page 366</formula><formula>formula see original document page 367</formula>cada qual é opcionalmente substituído com um ou dois gruposescolhidos de hidroxi, ciano, halo, alquila inferioropcionalmente substituída, e alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, e em queRi6 é escolhido dehidrogênio, ciano, cicloalquila opcionalmente substituída,e alquila inferior opcionalmente substituída;Rn/ Ri8/ Ri9í R2if R22, e R23 são independentemente escolhidosde hidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída;eR2o é escolhido de hidrogênio, hidroxi, ciano, halo, alquilainferior opcionalmente substituída, e alcoxi inferioropcionalmente substituído.
25. Entidade química de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que Rn, Ris, R19, R21/ e R22 sãoindependentemente escolhidos de hidrogênio e alquilainferior.
26. Entidade química de acordo com a reivindicação 24 ou- 25, caracterizada pelo fato de que R20 é hidrogênio.
27. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 22, caracterizada pelo fato de que <formula>formula see original document page 368</formula>compreende<formula>formula see original document page 369</formula>em que Y é escolhido de N e CR2i; eR16, R21/ e R22 são independentemente escolhidos dehidrogênio e alquila inferior opcionalmente substituída;
28. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 27, caracterizada pelo fato de que D é-NHRg, em que Rg é escolhido de arila opcionalmentesubstituída e heteroarila opcionalmente substituída.
29. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 27, caracterizada pelo fato de que D é N(H)-B-L-G, em queB é escolhido de fenileno opcionalmente substituído,piridilideno opcionalmente substituído, 2-oxo-l,2-dihidropiridinila opcionalmente substituída,<formula>formula see original document page 370</formula><formula>formula see original document page 371</formula>em que * indica o ponto de ligação para o grupo -L-G e a ligaçãointerrompida indica o ponto de ligação para o grupoamino;Xi é escolhido de N e CR31/X2 é escolhido de N e CR3i; eX3 é escolhido de N e CR31; e em que não mais que um de Xi,X2, e X3 é N,R3o é escolhido de hidrogênio, hidroxi, ciano, halo, alquilainferior opcionalmente substituída, e alcoxi inferioropcionalmente substituído;R31 é escolhido de hidrogênio, hidroxi, ciano, halo, alquilainferior opcionalmente substituída, e alcoxi inferioropcionalmente substituído;L é escolhido de C0-C4 alquileno opcionalmente substituído,C0-C4 alquileno opcionalmente substituído com -0-, - (C0-C4alquileno) (SO)-, -(C0- C4 alquileno) (S02)-; e -(C0-C4alquileno)(C=0)-; eG é escolhido de hidrogênio, halo, hidroxi, alcoxi, nitro,alquila opcionalmente substituída, amino opcionalmentesubstituído, carbamimidoila opcionalmente substituída,heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,e heteroarila opcionalmente substituída.
30. Entidade química de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que compreende o composto de Fórmula 4: <formula>formula see original document page 372</formula>
31. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 5: <formula>formula see original document page 373</formula>
32. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 30,pelo fato de que compreende o composto de caracterizada Fórmula 6: <formula>formula see original document page 373</formula><formula>formula see original document page 374</formula>em queR4 é escolhido de hidrogênio, alquila inferioropcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, halo, e hidroxi.
33. Entidade química de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 7:<formula>formula see original document page 375</formula>em queR4 é escolhido de hidrogênio, alquila inferioropcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, halo, e hidroxi.
34. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 33, caracterizada pelo fato de que B éescolhido de orto-fenileno, meta-fenileno, para-fenileno,orto-piridilideno, meta-piridilideno, para-piridilideno, <formula>formula see original document page 375</formula>
35. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que B é escolhido de para-fenileno e meta-fenileno.
36. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que B é meta-fenileno.
37. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que B é escolhido de <formula>formula see original document page 376</formula>
38. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 37, caracterizada pelo fato de que R12,Ri3f Ri4/ e Ri5 são cada qual independentemente escolhidos dehidrogênio, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, e fenila.
39. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de que R13 é escolhido de hidrogênioe Ci-Ce alquila.
40. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 39, caracterizada pelo fato de que R é escolhido defenila,fenila substituída escolhida de fenila mono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes são independentementeescolhidos de hidroxi, alquila inferior, sulfanila,sulfonila, amino opcionalmente substituído, alcoxiinferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo,alcoxi inferior substituído com um ou mais halo, alquilainferior substituída com hidroxi, alquila inferiorsubstituída com alcoxi inferior, piperidinila opcionalmentesubstituída, e heteroarila,piridila, piridila substituída escolhida de piridila mono-, di-, etri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,pirimidinila,pirimidinila substituída escolhida de piridila mono-, di-,e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,pirazinila,pirazinila substituída escolhida de piridila mono-, di-, etri-substituída, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,piridazinila,piridazinila substituída escolhida de piridila from mono-,di-, e tri-substituída, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,oxazol-2-ila,oxazol-2-ila substituída escolhida de oxazol-2-ila mono-,di-, e tri-substituída, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,2H-pirazol-3-ila,2H-pirazol-3-ila substituída escolhida de 2H-pirazol-3-ilamono-, di-, e tri-substituída, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída e heteroarila,[1,2,3]tiadiazol-4-ila,[1, 2,3]tiadiazol-4-ila substituída escolhida de[1,2,3]tiadiazol-4-ila mono-, di-, e tri-substituida, emque os substituintes são independentemente escolhidos dehidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila,isoxazol-5-ila, isoxazol-5-ila substituída escolhida de isoxazol-5-ilamono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila,-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituídaescolhida de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-i la,-4 , 5, 6,7-tetrahidrobenzofuran-2-ila substituída escolhida de-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-ila mono-, di-, e tri-substituída, em que os substituintes são independentementeescolhidos de hidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo,alcoxi inferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila,-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-ila,-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-ila substituída escolhida de-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-ila mono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes são independentementeescolhidos de hidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo,alcoxi inferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila, e em que o nitrogênio da amina do anel indol éopcionalmente substituído com o grupo alquila inferioropcionalmente substituído,-lH-indol-2-ila,-lH-indol-2-ila substituída escolhida de lH-indol-2-ilamono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes são independentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila e em que onitrogênio da amina do anel indol é opcionalmentesubstituído com o grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído,benzofuran-2-ila,benzofuran-2-ila substituída escolhida de benzofuran-2-ilamono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,benzo[b]tiofen-2-ila,benzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida debenzo [b] tiof en-2-ila mono-, di-, e tri-substituida, em queos substituintes são independentemente escolhidos dehidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo, alcoxiinferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila.
41. Entidade química de acordo com a reivindicação 40,caracterizada pelo fato de que R é escolhido defenila,fenila substituída escolhida de fenila mono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes são independentementeescolhidos de hidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo,alcoxi inferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila,piridila,piridila substituída escolhida de piridila mono-, di-, etri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,oxazol-2-ila,oxazol-2-ila substituída escolhida de oxazol-2-ila mono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,-2H-pirazol-3-ila,-2H-pirazol-3-ila substituída escolhida de 2H-pirazol-3-ilamono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída e heteroarila,-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila,-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituídaescolhida de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-,di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila,[1,2,3]tiadiazol-4-ila,[1,2,3]tiadiazol-4-ila substituída escolhida de[1,2,3]tiadiazol-4-ila mono-, di-, e tri-substituida, emque os substituintes são independentemente escolhidos dehidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo, alcoxiinferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila,isoxazol-5-ila,isoxazol-5-ila substituída escolhida de isoxazol-5-ilamono-, di-, e tri-substituida, em que os substituintes sãoindependentemente escolhidos de hidroxi, alquila inferior,sulfonila, halo, alcoxi inferior, piperidinilaopcionalmente substituída, e heteroarila.
42. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 41,caracterizada pelo fato de que R é escolhido de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida de-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di-, e tri-substituída, em que os substituintes são independentementeescolhidos de hidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo,alcoxi inferior, e heteroarila.
43. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 42,caracterizada pelo fato de que R é escolhido de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila substituída escolhida de-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ila mono-, di-, e tri-substituída, em que os substituintes são alquila inferior.
44. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 43,caracterizada pelo fato de que R é fenila substituídaescolhida de fenila mono-, di-, e tri-substituida, em queos substituintes são independentemente escolhidos dehidroxi, alquila inferior, sulfanila, sulfonila, aminoopcionalmente substituído, alcoxi inferior, alquilainferior substituída com um ou mais halo, alcoxi inferiorsubstituído com um ou mais halo, alquila inferiorsubstituída com hidroxi, alquila inferior substituída comalcoxi inferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila.
45. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que R é fenila substituídaescolhida de fenila mono-, di-, e tri-substituida, em queos substituintes são independentemente escolhidos dehidroxi, alquila inferior, sulfonila, halo, alcoxiinferior, piperidinila opcionalmente substituída, eheteroarila.
46. Entidade química de acordo com a reivindicação 4 5,caracterizada pelo fato de que R é 4-alquil inferior-fenil-
47. Entidade química de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que R é 4-terc-butil-fenil.
48. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que R é 4-iso-propil-fenil.
49. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 45,caracterizada pelo fato de que R é f enil a substituída compiperidinila opcionalmente substituída.
50. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 8:<formula>formula see original document page 386</formula>em queX é escolhido de N e CH;U é escolhido de N e CR4i;R4i é escolhido de hidrogênio, halo, alquila inferioropcionalmente substituída, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, hidroxi, nitro, ciano, sulfidrila, sulfanila,sulfinila, sulfonila, carboxi, aminocarbonila, e aminoopcionalmente substituído; eR5 é escolhido de hidrogênio, hidroxi, alquila inferior,sulfonila, amino opcionalmente substituído, alcoxiinferior, alquila inferior substituída com um ou mais halo,alcoxi inferior substituído com um ou mais halo, alquilainferior substituída com hidroxi, heterocicloalquilaopcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmentesubstituída.
51. Entidade química de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 9: <formula>formula see original document page 387</formula>em queX é escolhido a partir de N e CH;U é escolhido a partir de N e CR4i;R4i é escolhido a partir de hidrogênio, halo, alquilinferior opcionalmente substituído, alcoxi inferioropcionalmente substituído, hidroxi, nitro, ciano,sulfidril, sulfanil, sulfinil, sulfonil, carboxi,aminocarbonil, e amino opcionalmente substituído;Rs é escolhido a partir de hidrogênio, halo, hidroxi, alquil inferior, sulfanil, sulfonil, amino opcionalmentesubstituído, alcoxi inferior, cicloalquil,heterocicloalquil opcionalmente substituído, alquilinferior substituído com hidroxi, alquil inferiorsubstituído com um ou mais halo, alcoxi inferiorsubstituído com um ou mais halo, alquil inferiorsubstituído com hidroxi, e heteroaril opcionalmentesubstituído.
52. Entidade quimica de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 51, caracterizada pelo fato de que L éescolhido a partir de Co-C4alquileno opcionalmentesubstituído, -0-Co-C4alquileno opcionalmente substituído, -(C0-C4alquileno) (S02)-; e - (C0-C4alquileno) (C=0) - .
53. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 52,caracterizada pelo fato de que L é escolhido a partir deuma ligação covalente, -(C=0)-, -CH2-, CH2(C=0)-, -S02-, e -CH(CH3) (C=0)-.
54. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 53,caracterizada pelo fato de que L é escolhido a partir de -(C=0)-, -CH2-, CH2(C=0)-, -S02-, e -CH(CH3) (C=0)-.
55. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 10: <formula>formula see original document page 389</formula>no qualfé escolhido a partir de 0, 1 e 2.
56. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 55,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 11:<formula>formula see original document page 390</formula>
57. Entidade química de acordo com a reivindicação 51,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 12: <formula>formula see original document page 390</formula>no qualf é escolhido a partir de 0, 1 e 2.
58. Entidade química de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 13: <formula>formula see original document page 391</formula>(Fórmula 13)
59. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 54 a 58, caracterizada pelo fato de que ogrupo G-C (O) - (CH2) f- é fixado à posição 3 do anel.
60. Entidade quimica de acordo com qualquerreivindicações 54 a 58, caracterizada pelo fatogrupo G-C (O) - (CH2) f- é fixado à posição 4 do anel.
61. Entidade química de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 60, caracterizada pelo fato de que G éescolhido a partir dehidrogênio,hidroxi,-NR7Re, no qual R7 e R8 são independentemente escolhidos apartir de hidrogênio, acil opcionalmente substituído, e(Ci-Cô) alquil opcionalmente substituído; ou no qual R7 e Rs,juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formamum heterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7- membradoopcionalmente substituído que opcionalmente incluiadicionalmente um ou dois heteroátomos adicionaisescolhidos a partir de N, 0 e S;-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il opcionalmentesubstituído,alcoxi inferior, e-lH-tetrazol-5-il.
62. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 61,caracterizada pelo fato de que G é escolhido a partir dehidrogênio,hidroxi,N-metiletanolamino,morfolin-4-il opcionalmente substituída,piperazin-l-il opcionalmente substituída, ehomopiperazin-l-il opcionalmente substituída.
63. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 62,caracterizada pelo fato de que G é escolhido a partir dehidrogênio,morfolin-4-il,-4-acil-piperazin-l-il,-4-alquil inferior-piperazin-l-il,-3- oxo-piperazin-l-il,homopiperazin-l-il, e-4- alquil inferior-homopiperazin-l-il.
64. Entidade química de acordo com a reivindicação 55,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 14: <formula>formula see original document page 394</formula>(Fórmula 14)no qualR7 e Re são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio e opcionalmente (Ci-C6) alquil substituído; ou R7e Rs, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formam um heterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7-membrado opcionalmente substituído que opcionalmente incluiadicionalmente um ou dois heteroátomos adicionaisescolhidos a partir de N, O e S.
65. Entidade química de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 15: <formula>formula see original document page 395</formula>no qual R7 e R8 são independentemente escolhidos a partir dehidrogênio e opcionalmente (Ci-Cô) alquil substituído; ou R7e Rs, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formam um heterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7-membrado opcionalmente substituído que opcionalmente inclui adicionalmente um ou dois heteroátomos adicionaisescolhidos a partir de N, O e S.
66. Entidade química de acordo com a reivindicação 64 ou-65, caracterizada pelo fato de que R7 e R8, juntos com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam umheterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7- membradoescolhido a partir de anel de morfolin-4-il opcionalmentesubstituída e piperazin-l-il opcionalmente substituída.
67. Entidade química de acordo com a reivindicação 66,caracterizada pelo fato de que R7 e Rs, j untos com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam umheterocicloalquil contendo nitrogênio 5- a 7-membradoescolhido a partir de morfolin-4-il, 4-acil-piperazin-l-il,e 4-alquil inferior-piperazin-l-il.
68. Entidade química de acordo com a reivindicação 2 9,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 16: <formula>formula see original document page 396</formula>(Fórmula 16)no qualX é escolhido a partir de N e CH;Rs é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, alquilinferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcoxiinferior, alquil inferior substituído com um ou mais halo,alcoxi inferior substituído com um ou mais halo, alquilinferior substituído com hidroxi, heterocicloalquilopcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmentesubstituído;R4 é escolhido a partir de hidrogênio, alquil inferioropcionalmente substituído, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, halo, e hidroxi;R16 é escolhido a partir de hidrogênio, ciano, cicloalquilopcionalmente substituído, e alquil inferior opcionalmentesubstituído; eR22 é escolhido a partir de hidrogênio e alquil inferioropcionalmente substituído.
69. Entidade química de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 17:<formula>formula see original document page 398</formula>(Fórmula 17)no qualX é escolhido a partir de N e CH;R5 é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, alquilinferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcoxiinferior, alquil inferior substituído com um ou mais halo,alcoxi inferior substituído com um ou mais halo, alquilinferior substituído com hidroxi, heterocicloalquilopcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmentesubstituído;R4 é escolhido a partir de hidrogênio, alquil inferioropcionalmente substituído, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, halo, e hidroxi;Ri6 é escolhido a partir de hidrogênio, ciano, cicloalquilopcionalmente substituído, e alquil inferior opcionalmentesubstituído; eR22 é escolhido a partir de hidrogênio e alquil inferioropcionalmente substituído.
70. Entidade química de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 18: <formula>formula see original document page 399</formula>(Fórmula 18)no qualX é escolhido a partir de N e CH;R5 é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, alquilinferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcoxiinferior, alquil inferior substituído com um ou mais halo,alcoxi inferior substituído com um ou mais halo, alquilinferior substituído com hidroxi, heterocicloalquilopcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmentesubstituído;R4 é escolhido a partir de hidrogênio, alquil inferioropcionalmente substituído, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, halo, e hidroxi;R16 é escolhido a partir de hidrogênio, ciano, cicloalquilopcionalmente substituído, e alquil inferior opcionalmentesubstituído; eR22 é escolhido a partir de hidrogênio e alquil inferioropcionalmente substituído.
71. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que compreende o composto deFórmula 19:<formula>formula see original document page 401</formula>(Fórmula 19)no qualX é escolhido a partir de N e CH;R5 é escolhido a partir de hidrogênio, hidroxi, alquilinferior, sulfonil, amino opcionalmente substituído, alcoxiinferior, alquil inferior substituído com um ou mais halo,alcoxi inferior substituído com um ou mais halo, alquilinferior substituído com hidroxi, heterocicloalquilopcionalmente substituído, e heteroaril opcionalmentesubstituído;R4 é escolhido a partir de hidrogênio, alquil inferioropcionalmente substituído, alcoxi inferior opcionalmentesubstituído, halo, e hidroxi;Ri6 é escolhido a partir de hidrogênio, ciano, cicloalquilopcionalmente substituído, e alquil inferior opcionalmentesubstituído; eR22 é escolhido a partir de hidrogênio e alquil inferioropcionalmente substituído.
72. Entidade química de acordo com qualquer uma dasreivindicações 68 a 71, caracterizada pelo fato de que L éuma ligação covalente, e G é hidrogênio.
73. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 55 a 72, caracterizada pelo fato de que f é 0.
74. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 50 a 67, caracterizada pelo fato de que U éCR41.
75. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 50 a 74, caracterizada pelo fato de que R5 éescolhido a partir de hidrogênio, piperidinil opcionalmentesubstituída, e alquil inferior.
76. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 75,caracterizada pelo fato de que R5 é escolhido a partir dehidrogênio, piperidinil opcionalmente substituída, iso-propil e terc-butil.
77. Entidade química de acordo com a reivindicação 75,caracterizada pelo fato de que R5 é terc-butil.
78. Entidade química de acordo com qualquer uma dasreivindicações 30 a 77, caracterizada pelo fato de que R22 éescolhido a partir de hidrogênio e metil.
79. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 78,caracterizada pelo fato de que R22 é hidrogênio.
80. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 7 9, caracterizada pelo fato de que aentidade quimica exibe um IC5o de 10 micromolar ou menos emum ensaio bioquímico in vitro de atividade Btk.
81. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 80,caracterizada pelo fato de que a entidade quimica exibe umIC50 de 1 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico invitro de atividade Btk.
82. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 81,caracterizada pelo fato de que a entidade quimica exibe umIC50 de 0,1 micromolar ou menos em um ensaio bioquímico invitro de atividade Btk.
83. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 82, caracterizada pelo fato de que aentidade quimica exibe um IC50 de 10 micromolar ou menos emum ensaio para inibição de célula B.
84. Entidade química de acordo com a reivindicação 83,caracterizada pelo fato de que a entidade química exibe umIC50 de 1 micromolar ou menos em um ensaio para inibição decélula B.
85. Entidade química de acordo com a reivindicação 84,caracterizada pelo fato de que a entidade química exibe umIC50 de 500 micromolar ou menos em um ensaio para inibiçãode célula B.
86. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 85, caracterizada pelo fato de que aentidade quimica exibe um valor de IC50 em um ensaio parainibição de proliferação de célula T, que é pelo menos 3vezes maior do que um valor de IC50 exibido pela entidadequimica exibe em um ensaio para inibição de proliferação decélula B.
87. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 86,caracterizada pelo fato de que a entidade quimica exibe umvalor de IC50 em um ensaio para inibição de proliferação decélula T que é pelo menos 5 vezes maior do que um valor deIC50 que a entidade quimica exibe em um ensaio para inibiçãode proliferação de célula B.
88. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 87,caracterizada pelo fato de que a entidade quimica exibe umvalor de IC50 em um ensaio para inibição de proliferação decélula T que é pelo menos 10 vezes maior do que um valor deIC50 que a entidade quimica exibe em um ensaio para inibiçãode proliferação de célula B.
89. Entidade quimica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 88, caracterizada pelo fato de que aentidade quimica exibe um valor de IC50 de 10 micromolar oumenos em um ensaio de sobrevivência de célula B-ALL.
90. Entidade quimica de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula 1 éescolhido a partir de-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-{5-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]1-metil--2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-ilamino}-ácido benzóico;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(N-metiletanolamina-2-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il} -fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-([1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{5-[4 - (4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-1-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-{5-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-1-metil--2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-ilamino}-ácido benzóico;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(N-metiletanolamina-2-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{l-metil-5-[4-(1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{5-[4- (4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il}-metil-fenil)-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;-4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-piridin-2-il}-fenil)-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino-(2-metil-fenil] 4-metil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-éster etil ácidobenzóico;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-[1, 4]-diazepano-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6- [4- (2-hidroxietil-metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metil-fenil)-benzamida;-4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-etil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;-4- terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4 - (morfolina-4-carbonil) -feni lamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-f enil)benzamida;- 4-terc-Butil-N- (3-{4-etil-6- [4- (4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-etil-6-[4-(N-metiletanolamina-2-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6- [4 - (metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[4-flúor-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4,5-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácidobenzóico;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-fluor-ácidobenzóico;-4- terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6- [4-(metil-carbamoil)- fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6- [4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil ) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo--4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-fluor-4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metilfenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il) -fenilamino]4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-metanosulfonilaminocarbonil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-- benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6- [4- (3-aminopropil-carbamoil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [4 - (lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-5-oxo-6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;--terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-114-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4- (1,l-dioxo-116-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-[4-(sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(lH-tetrazol-5-il) -fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metiloxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-{6-[3-94-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-éster etil ácidobenzóico;-4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-[1,4]diazepano-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6- [4-(2-hidroxietil-metil-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil--3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-benzamida;-4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-etil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;-4- terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4 - (morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) --benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4 - (4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-etil-6-[4-(N-metiletanolamina-2- carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4 - (metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;- 4-terc-Butil-N-{3-[4-fluor-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4,5-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácidobenzóico;-4-{6-[3-(4-terc-Buti1-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3- OXO-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-fluor-ácidobenzóico;-4- terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(metil-carbamoil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo--4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-[6-(lH-indazol-5-ilamino)-4-metil-5-oxo--4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil- piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-fluor-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metilfenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-(5-{6-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-metil-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-metanosulfonilaminocarbonil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-metil-6-[4 - (3-aminopropil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamino]-4--metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-5-oxo-6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) --benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lX6-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-me ti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-5-oxo-6-[4-(sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4- terc-Butil-N-(2-metil-5- [4-metil-5-oxo-6-[4-sulfamoil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(lH-tetrazol5- il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-fenil]-4,5-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;4-terc-Butil-N-(3-{3,4-dimetil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-me ti1-6-[3-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N,N-bis-(2-hidroxietil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N,N-bis-(2-hidroxietil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzenosulfinico morfolina-4-il éster;N- { 3-[6-(lH-Benzoimidazol-5-ilamino)4-metil-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;4-terc-Butil-N-(2-ciano-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carmonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4- terc-Butil-N-{3-[6-(6-hidroxi-piridin-3-ilamino)-4-metil-5- OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(3-{6- [4- (4-etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxo-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-metil-N-(cianometil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(6-{4-metil-6- [4 - (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-piridin-2-il)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(2-metoxietil)amino carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(2- dimetilaminoetil)aminocarbonil-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-(4-oxazol-2-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-6-(4-oxazol-2-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;4- terc-Butil-N-(3-[6- (4-imidazol-l-il-fenilamino)-4-metil-5- OXO-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N- (2-f luor-3- [6- (4-imidazol-l-il-fenilamino) -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-6-[4-(N,N-bis-(2-metoxietil) aminocarbonil) -fenilamino) -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) - 4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino) -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil) -4-terc-butil-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-tiomorfolina4-carbonil)-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6- [4 - (4-hidroxi-piridina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;4-Bromo-N-(2-fluor-3-{4-meti1-6- [4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lX4-tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2il}-fenil)-benzamida;4-(l-Hidroxi-l-metil-2-etil)-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-tiomorfolin-4-il-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-imidazol-l-ilmetil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;-4-Bromo-N-(2-metil-3-{4-metil-6- [4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-([1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-fluor-fenil]-3-oxo-- 3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6- [4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N- (2-fluor-3-{6- [4- (4-hidroximetil-piperidina--1- carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin--2- il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6- [4- (2-hidroximetil-morfolina--4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin--2-il}-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lX4-tiomorfolina-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo--4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-5- terc-Butil-tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-{2-fluor-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N-(2-(2-hidroxi-etoxi)-etil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[6-(4-imidazol-l-ilmetil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(1,4]oxazepano-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-5-oxo-6-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroximetil-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [4- (1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [ 4-metil-5-oxo-6-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-ácido ciclohaxanocarboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-amida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÂ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-Dimetilamino-N-(2-meti1-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4--carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2--metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-4H-piridin-l-il)-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;-4-Isopropil-N- (2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-N- (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6--[4-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-pirrolidin-lilmetil-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3- [4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lX4-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-N-(2-Metoxi-etil) -N-metilaminocarbonil-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil ) -fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolina-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-4-{ 6[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2,4-difluor-fenil] -4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácido benzóico;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6- [4 - (4-metoxi-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)--amida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-etilaminocarbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(pirrolidina--1-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-N-(2-Metil-3-{4-metil-6- [4-morfolina-4-carbonil]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-3-fenil-acrilamida;-N-(2-Fluor-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-3-(3-- fluor-fenil)-acrilamida;Benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (2-fluor-3-{4-metil-6--[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;Benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-Bromo-tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-5-Bromo-tiofeno-2-ácido carboxilico (2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;N-(2-Fluor-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-- fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-metilsulfanil-benzamida;N-(2-Metil-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) - 4-- metilsulfanil-benzamida;-4-Etilsulfanil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-benzamida;Benzofuran-2-ácido carboxilico (2-fluor-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4 , 5-Dibromo-tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[6-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-ilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2,6-difluor-3- [4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil}-benzamida;-4-Ciclopropil-N-(2-metil-3- [4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-fluor-4-tiomorfolin-4-il-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N- (3- { 6- [3-f luor-4 (l-oxo-lÀ4-tiomorf olin-4-il) - fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;6--terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil}-nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-metoxi-piperidin-l-il)fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-l-il)--fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6- [4 - (4-metanosulfonil-piperazin-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro--pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-ácido ciclohexanocarboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-[4-(morfolina-4-il-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [4-(etil-metil-amino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-etil-metil-amino]-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-(2-morfolina-4-il-piridin-4-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;Benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6- [4- (l-oxo-6- [4- (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;N-(3-{6-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N- (3- { 6-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-meti1-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-[6- (4-hidroximeti1-fenilamino)-4-meti1-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [4-{4-hidroxi-piperidin-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-l-il) fenilamino] -4 , 5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piridin-4-il) fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-[4-metil-6-(4-metilaminometil--fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(3-etil-l-metil-ureidometil) -fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil) --benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-[6-(3-hidroximetil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;- 4-terc-Butil-N-(3-[6-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] - 2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil5-oxo-6-(4-piridin-3-il--fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-[2-fluor-3-(6-{4-[(metanosulfonil-metil-amino)-metil]-fenilamino}-4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin--2-il]-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxi-piridin-3-il)-fenilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-1-(4-[6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-piperidina-4-ácido carboxilico amida;-4-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-N-metil-benzamida;N-(3-{6-[4-(4-Acetil-[1,4]diazepan-l-il)-fenilamino] 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-il)-fenilamino]4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-etil-3-{4-metil-6-(4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-1-(4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -piperidina-3-ácido carboxilico amida;-l-(4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil ] - 4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -pirrolidina-2-ácido carboxilico amida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-4-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lX6-tioformolin-4-il) -fenilamino]-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-meti1-3- [4-metil-5-oxo-6-(1-oxi-piridin-3- ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4- terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(1-oxi-piridin--4-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{6-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espirol[4.5]dec-8-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-{3-[6-(4-carbamimidoil-fenilamino)-4-metil--5- OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-ciclopropil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3- [6- (3-dimetilaminometil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-(N-(piridin-4-ilmetil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(piridin-3-ilmetil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(1-oxi-piridin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[l-etil-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-meti1-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-ciano-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(piperidin-4-il) aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-6-[3-(morfolina-4-ilmetil-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-5,6,7,8-Tetrahidro-naftaleno-2-ácido carboxílico (2-metil--3- {4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(1-rtil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-94-hidroxi-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;-4- terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-6-(3-nitro-fenilamino)--5- oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-4- terc-Butil-N-(3-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-4-metil--5- oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-fenilamino)4-metil-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-4-iloxi)fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N- { 3- [ 6- (3-hidroxi-f enilamino) -4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-6-(N-2-piridin-4-il--etil)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin--2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-metil-tiazol-4-il)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}--benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (23-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-6-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico (2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(l-oxo-lX4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;N-(2-Metil-3-{4-metil-oxo-6- [4 - (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il) -fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) - 4-piperidin-l-il-benzamida;-6-terc-Butil-N-{2-meti1-6- (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-f enil} -nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(3-amino-f enil) aminocarbonil) -fenilamino) -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;N- (3-{6-[4-(4-Amino-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6[4- (l-etil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -benzamida;N-(3-(Benzotiazol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[4-(2-Amino-pipedin-4-ilmetoxi)-fenilamino] - 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-(6-[4-(4- (2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbonil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-meti1-fenil}-benzamida;-5 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico(2--flúor-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-acetil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)--benzamida;-5-terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4- (l-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino] --4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;N-(2-Metil-3-(4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;N-(2-Fluor-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -4-piperidin-l-il-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-[ 4-piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-[4-piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(3-(6-{4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il] -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil ]benzamida;-6-terc-Butil-N-[3- ( 6-{4 - [4 - (2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il] -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-nicotinamida;N- { 3-[6-(3-Amino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-6-terc-butil-nicotinamida;-3,4,5, 6-Tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-ácodocarboxilico(2-meti1-3-{4-meti1-6- [4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -amida;N-{3-[6-(2-Amino-piridin-ilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)aminocarbonil)-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin--2-il}-fenil)-benzamida;-5- terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico(2-metil-3-{4meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-5- terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico(2-meti1-3- { 4metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-Iodo-N-(2-meti1-3-{4-metil-6- [4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;N-{3-[6-(3-Benzilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-6- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(tetrahidro-piran-4-il)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-[2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida;-N-(2-Metil-3-(4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -4-pirrolidin-l-il-benzamida;Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-- butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N- (3-{6-[3-(ciclohexanocarbonil-amino) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-- metil-fenil)-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-flúor-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-5,6-Dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-2-ácodo carboxilico(2-metil-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-4-ilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;N-(2-Metil-3-(4-metil-6-[4-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) - 4-piperidin-l-il-benzamida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6- [4 - (4-etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-4-(6-{3-[(6-terc-Butil-piridina-3-carbonil)-amino]-2-metil-fenil}-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-ácidobenzóico;Benzo[b]tiofeno-5-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4- (morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-[1,4] diazepano-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(2-me ti1-3-{4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-6-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[3-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-4,4-Dimetil-croman-7-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil--6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-flúor-3-{6-[4 - (2-hidroximetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-5-oxo-6-[3-(piridin-4-iloxi) -fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3- (4-metil-5-oxo-6-[3-piridin-4-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-[1,4]diazepane-1-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4 - (4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2il}-fenil)-nicotinamida;-4- terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-6-(4-nitro-fenilamino]-5- OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;N-{3-[6-(4-Amino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N- (3-{6-[4-(4-Amino-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -6-terc-butil-nicotinamida;-4-(6-{3-[(6-terc-Butil-piridina-3-carbonil)-amino]-2-fluorfenil}-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il)-ácidobenzóico;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-me ti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-6-terc-Butil-N-(2-me ti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;-6-terc-Butil-N-[2-fluor-3-(6-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-peperazin-l-il]-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-nicotinamida;-4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin1-il)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-etil-piperazin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(N-(hidroxi)aminocarbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-fenilamino)-4-metil-oxo-4,5-dihidro--pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-piperidin-l-il-benzamida;-6-terc-Butil-N-[3- ( 6-{4 - [ (2-hidroxi-etil)-metil-carbonil] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(cianometil-metil-carbonil) -fenilamino]-4-mtil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxo-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;N-(3-{6-[4-(4-Etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4--metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-piperidin-l-il-banzamida;-6-terc-Butil-N-(2-me ti1-3-{4-me ti1-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-etil-piperazin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;N-{ 2-Metil-3- [4-metil-6- (4-morf olin-4-ilmetil-f enilamino] --5-OXO-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-4-piperidin-l-il-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-me ti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(N-(1-amino-etilideno))-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N- { 3 - [ 6- (3-ciclopropilaminome ti 1-fenilamino) --4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-meti1-3- [4-metil-5-oxo-6-(3-piperidin-l-ilmetil-fenilamino)4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil} -benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6- (3-cianometil-metil-amino)-metil] -fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil}-benzamida;-1- (3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-benzil) -piperidina-4-ácio carboxilico amida;-4-terc-Butil-N-{3-[6- (3-{ [ (2-hidroxi-etil)-metil-amino] -metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2- metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6- (3-[2-hidroxi-etilamino)-metil] --fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(3- ( 4-hidroxi-piridin-l-ilmetil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2--metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6- (3- (2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-benzamida;Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico(4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil}-amida;Tetrahidro-furan-3-ácido carboxilico(4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil}-amida;-3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6' -ácidocarboxilico(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil) -fenilamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} -f enil} -amida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazina--1- carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-nicotinamida;N-(3-{6-[4-(1,l-Dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4--metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -4-piperidin-l-il-benzamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6- [4-1,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2--fluor-fenil}-nicotinamida;-2- terc-Butil-pirimidina-5-ácido carboxilico(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-amida;-6-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-nicotinamida;-N-(3-{6-[4-(4-Amino-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-6-terc-butil-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-nicotinamida;-5-terc-Butil-pirazina-2-ácido carboxílico-(2-metil-6-[4(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-amida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{6-[4 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)nicotinamida;N-(2-Meti1-3-{4-meti1-6-[4 - (4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4--piperidin-l-il-benzamida;N-(3-{6-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-meti1-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-4-piperidin-lil-banzamida;-6-terc-Butil-N-(2-fluor-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il) -fenilamina]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -nicotinamida;- 6-terc-Butil-N-(3-[4-(4-etil-piperazin-l-il-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil}-nicotinamida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-oxo-6-[4-(4-oxo-piperidin-l-il)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil}-benzamida;N-(3-{6-[4-(3-Amino-propilcarbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil}-6-terc-butil-nicotinamida;N-(3-{6-[4-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil--5- oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-4-piperidin--1-il-benzamida;-6- terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-piridin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-4- Azepan-l-il-N-(2-metil-3-{4-me ti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-5- terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico (2-fluor-3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;N- (3-[5-(3-Amino-fenilamino)l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il]-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;Tetrahidro-furan-2-ácido carboxílico-(3-{5-[3-(4-tercbutil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-ilamono}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-{3-[1/4-dimetil-5-(4-morfolin-4-il-femilamino)-6-oxo-l,6-dihidro-pirazin-3-il]-2-metil-fenil} -benzamida;-4- terc-Butil-N-(3-{5-[4- (1,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidro-pirazin-3-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-nicotinamida;-6-terc-Butil-N-(3-{6-[4-hidroxicarbamoil-fenilamino) -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-nicotinamida;-5- terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico(3-{6-[4-(4-etilpiperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;N- (3-{6-[4-(4-Amino-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4- { 6-[3-(4-(1-piperidinil)-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácidobenzohidroxâmico;-5-terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico (3-{6-[4-(1,1-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-5- terc-Butil-pirazina-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4--metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-5-terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico (3-{6-[4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo--4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;N-(2-Metil-3-{4-metil-6- [4- (morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -4-(4-metil-piperidin-l-il)benzamida;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;-5- terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico (3-{6-[4-(2-hidroximetil-morfolina-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;N-(2-Metil-3-(4-metil-5-oxo-6-[4-(3-oxo-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;-4-(1-Piperidinil)-N- (3-{4-metil-6-[4-(2-hidroxietil-metil-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-{2-metil-3 [ 4-metil-5-oxo-6-(lH-pirazol-3-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;N-(3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-isônicotinamida;-5- terc-Butil-pirazina-2-ácido carboxilico(3-{6-[4-(1,1-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-fluor-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-5-terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico (3—{6—[4 —(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo--4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-4 , 5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (3-{ 6-[4-(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-fenilamino]-4-metil--5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-N-(2-Meti1-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil]-5-oxo--4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-(3-metil-piperidin-l-il)-banzamida;-N-{3-[6-(3-Acetilamino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5--dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;Tetrahidro-furan-3-ácido carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4--dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;Tiazole-4-ácido carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-(3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-ésteretil ácido carbâmico;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-(2-metoxi-acetilamino)-fenilamino]--4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -benzamida;-5-terc-Butil-pirimidina-2-ácido carboxílico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-(Isopropil-metil-amino)-N- (2-metil-3-{4-meti1-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{6- [4-morfolina-4-carbonil) --fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N- (3- [4- (1, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-metil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-- metil-fenil)-benzamida;N-[2-Meti1-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-4-piperidin-l-il-banzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazin--1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-etil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [4- [ [ (2-hidroxi-etil)-metil-amino] -metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] --2-metil-fenil)-benzamida;-N-[3-(6-{4-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazina-l-carbonil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-4-piperidin-l-il-benzamida;-1-(4-{4-Metil-6-[2-metil-3- (4-piperidin-l-il-benzoilamino) --fenil]-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -piperidina-4-ácido carboxilico amida;-5-terc-Butil-pirazina-2-ácido carboxilico (3-{6-[4-amino-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro--pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;N-(2-Metil-3-{4-metil-6- [4 - (morfolina-4-carbonil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-[2-fluor-3- ( 4-metil-6-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -acetilamino] -fenilamino] -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida;N- (3-[6-(3-Amino-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluor-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-5-terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico(2-meti1-3- { 4-metil-5-oxo-6-[4-(piperazina-l-carbonil)-fenilamino] -4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico(3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico[3-(6-[2-metil-3--[(4,5,6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino-fenil}-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil) -amida;Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico(5-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro--pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-amida;Ácido acético 3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-feniléster;N- (2-Metil-3-{6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;-4-terc-Butil-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-6-terc-Butil-piridazina-3-ácido carboxílico(2-metil-3-{4metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin--2-il]-fenil}-benzamida;-4-Imidazol-l-il-N- (2-metil-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [3- (3-metoxi-propionilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;Furan-2-ácido carboxilico(3-{6-[3-(4-terc-butilbenzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-6-terc-Butil-N- (3-{6- [4- (1, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il) -feni lamino] -5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il} - 2-metil-f enil) -nicotinamida;-4-terc-Butil-N-[3- (6-{4 - [2- (4-etil-piperazin-l-il)-etoxi] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) - 2-metil-fenil]-benzamida;(3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil-fenil] --4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-ácidocarbâmico tetrahidro-furan-3-il éster;-Tetrahidro-furan-2-ácio carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;Tetrahidro-furan-2-ácio carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-butil-- benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;N-{3-[6-(5-Amino-piridin-3-ilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil--benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-5-ilamino)-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;-Pirrolidina-2-ácido carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-(2-hidroxi-acetilamino)--fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-(2-hidroxi-acetilamino)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-hidroxi-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3- (2-etoxi-acetilamino)-fenilamino] --4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;N- { 3-[6-(3-Amino-4-metil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6- [3- (2-hidroxi-2-metil-propinilamino) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;Tetrahidro-piran-4-ácido carboxilico (3-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-(4-tiomorfolin--4- ilmetil-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil)-benzamida;-4-(4-Hidroxi-piperidin—1-il)-N-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-cloro-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5--dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino] - 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4--terc-butil-benzamida;N-(2-Metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4- (2-metil-piperidin-l-il)-benzamida;-4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3-{ 6- [4-(1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil--5- OXO-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-{3 - [ 6- (3-dimetilamino-fenilamino)-4-meti1-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(4-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[hidroxi-etilamino)-metil] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-benzamida;(3-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] - 4--metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-ésterfenil ácido carbâmico;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-ciclopropilaminometil-fenilamino}--4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)--benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[carbamoilmetil-amino)-metil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-benzamida;-4-(4-Metoximetoxi-piperidin-l-il)-N-(2-meti1-3-{4-meti1-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;- N-(3-{6-[3-Amino-acetilamino)-fenilamino}-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;Azetidina-2-ácido carboxilico (3-{6-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil)-amida;-Tetrahidro-furan-2-ácido carboxilico (5-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metil-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) --fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-1- Metil-3-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-(2-fenil-benzooxazol-7-il)-lH-pirazin-2-ona;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(1-metil-piperidin--2- ilmetoxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-5-[2-(4-Metoxi-fenil)-benzooxazol-7-il]-l-metil-3-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-lH-pirazin-2-ona;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-5-ilamino)-4-metil-5-oxo--4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;N-{3-[6-(3-Aminometil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(l-etil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-6-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil)-benzamida;-4-Furan-2-il-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-(2-Metoxi-l,1-dimetil-etil)-N- (2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-4-piperidina-l-carbonil)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[4-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-ilmetil)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-6-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico {3-[6-(3-amino-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-2-hidroxi-ácido benzóico;-4- terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4--carbonil)-3-nitro-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-5- Etil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4--carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -fenil)-amida;-4-Azetidin-l-il-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}--fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-3-metoxi-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-{6-[3-4-terc-Buti1-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metoxi-ácidobenzóico;-1,4, 4-Trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-ácidocarboxilico(2-metil-3-{4-metil-6[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-4-(1-Metoxi-l-metil-etil)-N- (2-metil-3-{4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-(2, 2-Dimetil-propionil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-metoxi-4- (morfolina-4-carbonil)--fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -4-metil-3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metoxi-N-(3-metoxi-- propil)-benzamida;N- { 3-[6-(3-Acriloilamino-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4- terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-4-ilamino)-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{4 - [2-metoxi-etilamino)-metil]--fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-{3 - [ 6- (4-etilaminometil-fenilamino}-4-metil-5- oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-dietilaminometil-fenilamino) - 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-([isopropil-metil-amino) -metil] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3{4-metil-6-[4-(2-metil-piridinin--1- ilmetil)-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-4- terc-Butil-N-[2-metil-3- ( 4-metil-5-oxo-6-{4-[2--(teatrahidro-piran-4-ilamino)-etil]-fenilamino}-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-benzamida;-5- Amino-2-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]--4- metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-ciclopropil--benzamida;-5- Amino-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil-amida;-2- Amino-N- {3 - [ 6- (benzotiazol-6-ilamino) -4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-piperidin-l-il-benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{2-[2-hidroxi-etil)-metil-amino] -piridin-4-ilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) --2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{6-[3-metoxi-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-2-mstoxi-N-metil-benzamida;•-4- terc-Butil-N-(3-{6-[3-metoxi-4-(piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2--metil-fenil]-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;N- {3-[6-(4-Amino-2-piperidin-10ilmetil-fenilamino)-4-metil--5- OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-(4-{6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-belzilamino) -ácodo acético;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-[(cicloprpilmetil-amino)-metil-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-benzamida;-N-{3-[6-(3-Amino-4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-meti1-3-{4-metil-5-oxo-6-[4-(piperidin-3--ilmetoxi) -fenilamino] -4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil] -benzamida;N- (3-{ 6- [3-Amino-4- (1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2--metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(piperidina-l-carbomnil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil] -4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-5-oxo-6-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{4-(4-etil-piperazin-l-il)-etil] -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-(6-{4-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-{2-[(2-hidroxi-etil-amino]-etil}-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N- (3-{6- [4- (2-dietilamino-etil)-fenilamino]--metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-benzamida;-2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-benzamida;-4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-1,1-dimetil-etil]-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbomil)-fenilamino]-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;-4-(3-Metoximetoxi-piperidin-l-il)-N-(2-metil-3-{4-metil-6[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6- (4-hidroximeti1-3-metoxi-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(lH-indol-6-ilamino)-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-piperazina-l-carbomil)--fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]--4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-il}-N-(2-dimetilamino-etil) -benzamida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3-[6- (4-morfolin-4-il-3-nitro-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil] -benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3- [4-metil-6-(4-morfolin-4-il-nitro-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-4 , 5--dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;-2- Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6-[4-fenil-carbamoil) -fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-(3-{4-etil-6- [4 - (2-metil-fenil-carbamoil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-ciclopropilaminometil-3-metoxi-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] -2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(4-ciclopropilaminometil-3-metoxi--fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il] - 2-metil-fenil}-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6- (3-{2-[ (2-hidroxi-etil)-metil-amino] -etil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-- 2-metil-fenil}-benzamida;N- (3 - { 6- [ 3-Amino-4- (l-oxo-lÀ4-tiomorf olina-4-carbonil-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4-(1-Metil-ciclobutil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;N-{3-[6-(4-{[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-[3-(6-{3-[2-(2-hidroxi-etilamino)-etil]-fenilamino}-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[3-(2-morfolin-4-il--etil)-fenilamino]-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N- [3- (6-{3- [2- (1, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2--il)-2-metil-fenil]-benzamida;-4-terc-Butil-N-[3- (6-{3-[2- (4-etil-piperazin-l-il)-etil]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-benzamida;N-{3-[6-(3-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil) -fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilamono)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-benzamida;N-(3-{6-[4-(4-Aminometil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] --4- metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-ácidobenzóico;-5- (3-Amino-2-metil-fenil)-l-metil-3-(4-morfolin-4-il-3-nitro-fenilamino)-lH-pirazin-2-ona;-5-terc-Butil-piridina-2-ácido carboxilico {3-[6-(3-amino-4morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-amida;-4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico {3[6-(3-amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida;N-{3-[6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo--4, 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-piperidin-l-il-benzamida;N-(2-Metil-3-{4-metil-6-[4-morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-4-metilsulfanil-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-ciclopropilaminometil-fenilamino) -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico (3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;N-(3-{6-[3-Amino-4(tiomorfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] --4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-N-piridin-3-i1-benzamida;N-(5-{6-[3-Amino-4-(morfolin-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;-2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)2-metil-fenil] --4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-(2-metoxi-etil)-N-metil-benzamida;Octahidro-isoquinolina-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4metil-6-{4—morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil]-amida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -6-terc-butil-nicotinamida;N-{3-[6-(2-Amino-indan-5-ilamino)-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-enzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino] -4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil] -4-terc-butil-benzamida;N-{3-[6-(3-Amino-4-metoxi-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4- (lA4-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;N- (3- { 6-[3-Amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]--4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil] -4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-etil-piperazin-l-imetil)-fenilamino] --4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil] - 4-terc-butil-benzamida;-1- (2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-metil-fenil] -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil) -piperidina-4-ácido carboxílico-amida;N- { 3 - [6-(3-Amino-4-morfolin-4-il-fenilamino)-4-metil-5-oxo--4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluor-fenil}-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenilamino] - 4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) - 4-terc-butil-benzamida;N- (3-{6-[4-(4-Aminometil-4-hidroxi-piperidina-l-carbonil) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;N- (3- { 6-[4-(1,l-Dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-4-pentafluoretil-benzamida;-5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxílico {2-metil-3-[4-metil-6-(4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il] -fenil}-amida;-5-Metil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico (3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fluor-fenil}-amida;N-{3-[6-(3-Amino-4-[1,4]oxazepan-4-il-fenilamino)-4-metil-5-OXO-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-5-Metil-4,5,6,6-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácodocarboxilico (3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-N-[3-(6-{3-Amino-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) - 2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;-4-terc-Butil-N-{3-[6-(3-metoxi-4-morfolin-4-ilmetil--fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil]-2-metil-fenil}-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-[4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2--metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;-4 , 5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácoido carboxilico (3-{ 6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-amida;N-[3-(6-{3-Amino-4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3- oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metil-éster metilácido benzóico;-4 - { 6-[3-(4-terc-Butil-benzoilamino)-2-metil-fenil]-4-metil--3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-2-metil-ácidobenzóico;-4 , 5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3-{6- [3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-4-meti1-5--oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluor-fenil)-amida;-4- terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-6-(3-metil-4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-ilamino]-fenil}-benzamida;-4, 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4 - (4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-amida;-5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico [2-metil-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil]amida;-4- terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-6-[1,4]oxazepan-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}benza;-5- Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxílico {3-[6-(4-hidroximetil-fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida;-5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico [3-(6-{4-[(carbamoilmetil-amino)-metil] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil]-amida;5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico (3-{6-[3-amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil}-amida;-4,5,6,7-Tetrahidro-benzo-[b]tiofeno-2—ácido carboxilico(3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-1-(2-Amino-4-{6-[3-(4-terc-butil-benzoilamino)-2-meti1-fenil]-4-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)-4-hidroxi-piridinium;N-[3-(6-{3-Amino-4-[(2-hidroxi-etil}-metil-amino] -fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil}-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4, 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -4-terc-butil-benzamida;-5, 6,7,8-Tetrahidro-naftaleno-2-ácido carboxilico (2-metil--3- { 4-metil-5-oxo-6- [ 4 - (l-oxo-lÀ4-tiomorf olin-4-il) --fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-5, 6, 7,8-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (2-metil-3-{4-metil-6-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-f enilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-amida;-5-Metil-4,6,7,8-tetrahidro-benzo[b]-2-ácido carboxilico [2-metil-3-(4-metil-5-oxo-6-{4-[ (tetrahidro-piran-4-ilamino]-fenilamino}-4,5-dihidro-pirazin-2-il)-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-{2-metil-3- [4-metil-6-(4-[1,4]oxazepan-4-ilmetil-fenilamino}-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil] -benzamida;-5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico {3-[6-(4-hidroximetil-fenilamino}-4-metil-5oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-metil-fenil}-amida;-5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico [3-(6-{4-[(carbamoilmetil-amino)-metil]fenilamino}-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil]-amida;-5-Meti1-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácidocarboxilico (3-{6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-4, 5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-meti1-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil]-amida;-1-(2-Amino-4-{6-[3- ( 4-terc-butil-benzoilamino)-2-meti1-fenil]-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino}-fenil)4-hidroxi-piridinium;N-[3-(6-{3-Amino-4-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -metil-fenil]-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino}-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-piperidin-l-il-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxílico (3-{6-[3-amino-4-(4-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il} -2-metil-fenil)-amida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilamino]--4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-fenilamino]--4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil)-benzamida;-1-[2-Amino-4-(4-metil-6-{2-metil-3-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-carbonil)-amino-fenil}-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-benzoil]-piperidina-4-ácido carboxilicoamida;-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3-{6-[3-amino-4-(3-hidroxi-pirrolidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2--metil-fenil)-amida;-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3-{6-[3-amino-4-(4-etil-piperazina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3-{6-[3-amino-4-(3-hidroxi-piperidina-l-carbonil)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-N-(3-{6-[3-Amino-4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-hidroximetil-piperidin-l-il) - fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-1- [2 Amino-4-(4-metil-6-{2-metil-3-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b]tiofeno-2-carbonil)-amino-fenil}-3-oxo-3,4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil]-piperidina-4-ácido carboxilicoamida;-4 , 5, 6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico (3--{ 6-[3-amino-4-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-amida;-4, 5,6,7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico [3-(6-{3-amino-4-(2-hidroxi-etil-carbamoil}-4-metil-5-oxo-4 , 5-- dihidro-pirazin-2-il)-2-metil-fenil)-amida;-4-terc-Butil-N-(2-metil-3-{4-metil-6-[3-nitro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-fenil) -benzamida;N-[3-(6-{3-Amino-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-l-il]-fenilamino}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il) -2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;-4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico {2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6-(piridin-3-il-ilamino)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-amida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-metoxi-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-- metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(4-ciano-piperidin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) -4-terc-butil-benzamida;-1-[2-Amino-4-(4-metil-6-{2-metil-6-{2-metil-3-[(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]fenil}-oxo--3, 4-dihidro-pirazin-2-ilamino)-fenil]-piperidina-3-ácidocarboxilico amida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil)-4-terc-butil-benzamida;N-(3-{6-[3-Amino-4-(3-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-metil-fenil) - 4-terc-butil-benzamida; e-4, 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo[b]tiofeno-2-ácido carboxilico {2-metil-3-[4-metil-5-oxo-6- (piridin-4-ilamino)-4 , 5-dihidro-pirazin-2-il]-fenil}-amida;
91. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende a entidade quimica como definida em qualqueruma das reivindicações 10 a 90, junto com pelo menos umveiculo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir detransportadores, adjuvantes e excipientes.
92. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-91, caracterizada pelo fato de que a composição é formuladaem uma forma escolhida a partir de fluidos inj etáveis,aerosóis, cremes, géis, tabletes, pilulas, cápsulas,xaropes, soluções oftálmicas e emplastros transdermais.
93. Composição farmacêutica acondicionada, caracterizadapelo fato de que compreende:a composição farmacêutica como definida na reivindicação 91ou 92; einstruções para uso da composição para tratar um pacienteque sofre de uma doença responsiva à inibição de atividadeBtk.
94. Composição farmacêutica acondicionada de acordo com areivindicação 93, caracterizada pelo fato de que a doençaresponsiva à inibição de atividade Btk é câncer.
95. Composição farmacêutica acondicionada de acordo com areivindicação 93, caracterizada pelo fato de que a doençaresponsiva à inibição de atividade Btk é escolhida a partirde enfermidades alérgicas, doenças auto-imunes, doençasinflamatórias, e reações inflamatórias agudas.
96. Método para tratamento de um paciente tendo uma doençaresponsiva à inibição de atividade Btk, caracterizado pelofato de que compreende administrar ao paciente umaquantidade eficaz da entidade quimica como definida emqualquer uma das reivindidicações 10 a 90-
97. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizadopelo fato de que o paciente é um humano.
98. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizadopelo fato de que o paciente é escolhido a partir de gatos ecães.
99. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações96 a 98, caracterizado pelo fato de que a doença responsivaà inibição de atividade Btk é câncer.
100. Método de acordo com a reivindicação 99, caracterizadopelo fato de que a doença responsiva à inibição deatividade Btk é linforna e leucemia de célula B.
101. Método de acordo com qualquer um das reivindicações 96a 100, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficazda referida entidade química é administrada por um métodoescolhido a partir de intravenosamente, intramuscularmente,e parenteralmente.
102. Método de acordo com qualquer um das reivindicações 96a 100, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficazda referida entidade química é administrada oralmente.
103. Método para tratamento de um paciente tendo uma doençaescolhida a partir de câncer, doenças auto-imunes, doençasinflamatórias, reações inflamatórias agudas e enfermidadesalérgicas, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um paciente uma quantidade eficaz da entidadequímica como definida em qualquer uma das reivindicações 10a 90.
104. Método de acordo com a reivindicação 103,caracterizado pelo fato de que o paciente é um humano.
105. Método de acordo com a reivindicação 103,caracterizado pelo fato de que o paciente é escolhido apartir de gatos e cães.
106. Método de acordo com qualquer um das reivindicações-104 a 106, caracterizado pelo fato de que uma quantidadeeficaz da referida entidade quimica é administrada por ummétodo escolhido a partir de intravenosamente,intramuscularmente, e parenteralmente.
107. Método de acordo com qualquer um das reivindicações-103 a 105, caracterizado pelo fato de que uma quantidadeeficaz da referida entidade quimica é administradaoralmente.
108. Método para aumentar a sensibilidade de células decâncer à quimioterapia, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar a um paciente submetido àquimioterapia com um agente quimioterapêutico umaquantidade da entidade quimica como definida em qualqueruma das reivindicações 10 a 90, suficiente para aumentar asensibilidade de células de câncer ao agentequimioterapêutico.
109. Método para reduzir erro de medicação e aumento deflexibilidade terapêutica de um paciente sendo tratado deuma doença responsiva à inibição de atividade Btk,caracterizado pelo fato de que compreende a provisão dacomposição farmacêutica acondicionada como definida nareivindicação 93, no qual as instruções incluemadicionalmente contra-indicação e informação de reaçãoadversa pertencentes à composição farmacêuticaacondicionada.
110. Método para inibir hidrólise de ATP, caracterizadopelo fato de que compreende contactar células que expressamBtk com a entidade química como definida em qualquer umadas reivindicações 10 a 90, em uma quantidade suficientepara diminuir detectavelmente o nivel de hidrólise de ATPin vitro.
111. Método de acordo com a reivindicação 110,caracterizado pelo fato de que as células estão presentesem um mamífero.
112. Método de acordo com a reivindicação 111,caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
113. Método de acordo com a reivindicação 111/caracterizado pelo fato de que o mamif ero é escolhido apartir de gatos e cães.
114. Método para determinar a presença de Btk em umaamostra, caracterizado pelo fato de que compreendecontactar a amostra com a entidade quimica como definida emqualquer uma das reivindicações 10 a 90, sob condições quepermitam detecção de atividade de Btk, detectando um nivelde atividade de Btk na amostra, e a partir destadeterminando a presença ou ausência de Btk na amostra.
115. Método para inibir atividade de célula B,caracterizado pelo fato de que compreende contactar célulasque expressam Btk com a entidade quimica como definida emqualquer uma das reivindicações 10 a 90, em uma quantidadesuficiente para diminuir detectavelmente atividade decélula B in vitro.
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Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
PE20061119A1 (es) 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7786120B2 (en) 2005-08-29 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
WO2007027594A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
AU2006284900A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
KR20090026288A (ko) * 2006-05-31 2009-03-12 갈라파고스 엔.브이. 퇴행성 및 염증성 질환의 치료에 유용한 트리아졸로피라진 화합물
PE20080839A1 (es) * 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
WO2008033858A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2125819B1 (en) 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
EP2426109B1 (en) 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
US7683064B2 (en) 2008-02-05 2010-03-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2242749B1 (en) * 2008-02-05 2013-04-10 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyridinones and pyridazinones
MX2010011920A (es) * 2008-05-05 2010-11-26 Amgen Inc Compuestos de urea como moduladores de gamma secretasa.
US8426424B2 (en) 2008-05-06 2013-04-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CA2728016C (en) * 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
BRPI0913879A2 (pt) * 2008-07-02 2019-09-24 Hoffmann La Roche fenilpirazinonas como inibidores de quinase
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
WO2010068788A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2010068806A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
PE20110819A1 (es) 2008-12-19 2011-11-02 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa
JP5497152B2 (ja) * 2009-04-24 2014-05-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬
EP2424368B1 (en) * 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
WO2010144647A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
US9273028B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
ES2548414T3 (es) 2011-07-08 2015-10-16 Novartis Ag Novedosos derivados de pirrolo pirimidina
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2853967A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-fluorophthalazin-1 (2h) -one compounds as inhibitors of btk activity
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
CA2852964A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic piperazine compounds
EP2773639B1 (en) 2011-11-03 2017-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Alkylated piperazine compounds as inhibitors of btk activity
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013161848A1 (ja) * 2012-04-27 2013-10-31 カルナバイオサイエンス株式会社 新規１，２，４－トリアジン誘導体
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN104718201A (zh) 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
WO2014125410A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
JP6204568B2 (ja) 2013-04-25 2017-09-27 ベイジーン，リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物
CN104119269A (zh) * 2013-04-25 2014-10-29 苏州科捷生物医药有限公司 一种6-异丙基烟酸的合成方法
AR096721A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos
SG11201510028PA (en) 2013-06-25 2016-01-28 Bristol Myers Squibb Co Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2015000949A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
MX2016003292A (es) 2013-09-13 2016-06-24 Beigene Ltd Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos.
EP3052476B1 (en) 2013-09-30 2020-07-15 Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
AU2014324532A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
PL3290407T3 (pl) 2013-10-18 2020-09-07 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitory bromodomen
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
JP6275846B2 (ja) 2013-12-05 2018-02-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
SG10201903578VA (en) 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
SG10202102078VA (en) 2015-03-03 2021-04-29 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TWI763641B (zh) 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TWI767896B (zh) 2015-12-22 2022-06-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CN107033069B (zh) * 2016-02-04 2022-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型布鲁顿酪氨酸激酶不可逆抑制剂
JP6577143B2 (ja) 2016-02-29 2019-09-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017281285C1 (en) 2016-06-20 2022-05-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
MA46285A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Mei Pharma Inc Polythérapie
US10842878B2 (en) * 2016-11-22 2020-11-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
SG10202106743QA (en) 2016-12-22 2021-08-30 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
TWI808955B (zh) 2016-12-22 2023-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
TW201836642A (zh) 2017-03-24 2018-10-16 美商建南德克公司 治療自體免疫及發炎疾病的方法
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PE20211918A1 (es) 2018-05-11 2021-09-28 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin como inmunomoduladores de pd-l1
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
JP2022549375A (ja) 2019-09-30 2022-11-24 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
CA3163051A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Michael D. Kaufman Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
KR20220123057A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359680A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 David M. Armistead Kinase inhibitors
EP1218360B1 (en) 1999-10-07 2008-05-28 Amgen Inc., Triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
AU2003249369A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2005014599A1 (en) * 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
BRPI0413005A (pt) * 2003-07-29 2006-09-26 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna cinase
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007005643A (es) * 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
GB0428082D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds

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Publication number Publication date
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