JP2013523678A - 慢性的に活性なb細胞受容体シグナル伝達を有するb細胞リンパ腫の治療用のpkc阻害薬 - Google Patents
慢性的に活性なb細胞受容体シグナル伝達を有するb細胞リンパ腫の治療用のpkc阻害薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013523678A JP2013523678A JP2013501783A JP2013501783A JP2013523678A JP 2013523678 A JP2013523678 A JP 2013523678A JP 2013501783 A JP2013501783 A JP 2013501783A JP 2013501783 A JP2013501783 A JP 2013501783A JP 2013523678 A JP2013523678 A JP 2013523678A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- pkc
- dione
- methyl
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ARAWNHPXQUHVIU-UHFFFAOYSA-N CN(C)Cc(cc1)cc2c1ccc(Cl)c2C(C(N1)=O)=C(c2c[nH]c3c2cccc3OCCOCCOC)C1=O Chemical compound CN(C)Cc(cc1)cc2c1ccc(Cl)c2C(C(N1)=O)=C(c2c[nH]c3c2cccc3OCCOCCOC)C1=O ARAWNHPXQUHVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1c1nc(cccc2)c2c(C(C(N2)=O)=C(c3c[nH]c4c3cccc4)C2=O)n1 Chemical compound CN(CC1)CCN1c1nc(cccc2)c2c(C(C(N2)=O)=C(c3c[nH]c4c3cccc4)C2=O)n1 OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOLRTPMNMPLHY-UHFFFAOYSA-N Cc1ncccc1C(Nc1c2[nH]c(cncc3)c3c2cc(Cl)c1OC)=O Chemical compound Cc1ncccc1C(Nc1c2[nH]c(cncc3)c3c2cc(Cl)c1OC)=O ZNOLRTPMNMPLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本発明は、CD79A/Bを通しての慢性的に活性なBCRシグナル伝達が、下流のPKCbキナーゼシグナル伝達に強い依存性を与えることを実証している。したがって、本明細書中で提供されるのは、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、もしくは慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を、こうした治療を必要としている患者に治療有効量のPKC阻害薬を投与することによって阻害する方法、または慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を阻害するための、もしくは慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害するためのPKC阻害薬の使用である。
Description
発明の分野
本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫、特に、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B cell lymphomas)の増殖を阻害するためのPKC阻害薬の使用に関する。
本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫、特に、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B cell lymphomas)の増殖を阻害するためのPKC阻害薬の使用に関する。
背景
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、最も一般的な型の悪性リンパ腫であり、米国で毎年20,000名を超える患者において診断されている。DLBCLは、形態、生物学、および臨床症状に関して不均質である。遺伝子発現プロファイリングにより、胚中心B細胞様(GC)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、および原発性縦隔B細胞リンパ腫(PMBL)と呼ばれる少なくとも3種のDLBCLの分子的サブタイプを区別することができる。Alizadeh, A.A.ら、Nature 403(6769)、503-522(2000)を参照されたい。しかし、分子的DLBCLサブタイプは、何千もの遺伝子の発現に関して異なるのみでなく、著しく異なる全生存率を有する。GCB DLBCLおよびPMBLの患者は、従来の治療に好都合に反応する。対照的に、ABC DLBCLは、最も治癒できないサブタイプであり、非ホジキンリンパ腫の治療のための抗CD20抗体リツキシマブと化学療法(CHOP)レジメンとの併用療法、すなわち(R−CHOP)の後に40%のみの3年全生存率を有する。さらに、それぞれのサブタイプは、異なる腫瘍発生経路の調節解除(deregulation)を特徴とする。例えば、ABC DLBCLは、細胞の増殖、分化を促進しアポトーシスを抑制するCBM(CARD11/BCL10/MALT1)シグナル伝達複合体を主に介した、構成的な核内因子−kB(NF−kB)経路の活性化を特徴とする。Davis, R.E.ら、J Exp Med、194(12)、1861-1874(2001)を参照されたい。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、最も一般的な型の悪性リンパ腫であり、米国で毎年20,000名を超える患者において診断されている。DLBCLは、形態、生物学、および臨床症状に関して不均質である。遺伝子発現プロファイリングにより、胚中心B細胞様(GC)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、および原発性縦隔B細胞リンパ腫(PMBL)と呼ばれる少なくとも3種のDLBCLの分子的サブタイプを区別することができる。Alizadeh, A.A.ら、Nature 403(6769)、503-522(2000)を参照されたい。しかし、分子的DLBCLサブタイプは、何千もの遺伝子の発現に関して異なるのみでなく、著しく異なる全生存率を有する。GCB DLBCLおよびPMBLの患者は、従来の治療に好都合に反応する。対照的に、ABC DLBCLは、最も治癒できないサブタイプであり、非ホジキンリンパ腫の治療のための抗CD20抗体リツキシマブと化学療法(CHOP)レジメンとの併用療法、すなわち(R−CHOP)の後に40%のみの3年全生存率を有する。さらに、それぞれのサブタイプは、異なる腫瘍発生経路の調節解除(deregulation)を特徴とする。例えば、ABC DLBCLは、細胞の増殖、分化を促進しアポトーシスを抑制するCBM(CARD11/BCL10/MALT1)シグナル伝達複合体を主に介した、構成的な核内因子−kB(NF−kB)経路の活性化を特徴とする。Davis, R.E.ら、J Exp Med、194(12)、1861-1874(2001)を参照されたい。
生理学的に、B細胞におけるCBM複合体の活性化は、B細胞受容体(BCR)刺激に応答して生じる。BCRへの抗原の結合は、受容体のオリゴマー化を誘導し、これにより、B細胞共受容体CD79AおよびCD79B中の免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)ドメインのLyn媒介リン酸化が促進される。リン酸化されたITAMドメインは、形質膜で脾臓チロシンキナーゼ(SYK)を動員して活性化し、それにより、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)およびホスホリパーゼCガンマ(PLCλ)を通して下流のシグナル伝達が開始され、最終的にプロテインキナーゼC(PKC)が活性化される。PKCβは、B細胞において(CARD11、CARMA1としても知られる)カスパーゼ動員ドメイン含有タンパク質11のリン酸化を通してBCR−NF−kB活性化を媒介する主要なPKCアイソフォームであると考えられている。CARD11リンカードメインのリン酸化は、CBM複合体の集合を促進する立体配置的変化をもたらす。一度、形質膜で活性化されると、CBM複合体は、IKK(IカッパBキナーゼ)複合体の活性化を促進し、これが、IkBαを破壊のための標的としてリン酸化し、それにより、NF−kB転写因子が核に入ってNF−kBの標的遺伝子を発現させることができるようになる。ABC DLBCLにおけるNF−kBの活性化が単に起点の腫瘍細胞のシグナル伝達状態を反映しているだけなのかどうかは長い間不明であったが、このサブタイプにおける腫瘍発生性CARD11変異の同定により、この経路の遺伝的調節解除の第1の証拠が得られた。Lenz, G.ら、Science 319(5870)、1676-9(2008)を参照されたい。さらに、より最近の試験により、負の制御因子A20における頻度の高い機能喪失変異ならびにCD79AおよびCD79Bにおける遺伝的異常を含む、数種のNF−kB経路制御因子における体細胞性後天的腫瘍損傷(tumor lesion)が明らかにされている。例えば、Compagno, M.ら、"Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-kB in diffuse large B-cell lymphoma" Nature、459(7247)、717-722(2009);Davis, E.R.ら、"Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma" Nature、463、88-94(2010))を参照されたい。したがって、すべてではないとしても、ほとんどのABC DLBCLは、NF−kB経路のシグナル伝達を構成的に活性化する遺伝的損傷(genetic lesion)を有しうる可能性が高い。
これまでの試験により、ABC DLBCL系は、CARD11、BCL10、MALT1、またはIKKβの阻害に対して感受性であることが示された。これは、NF−kB経路のシグナル伝達に対する明らかな依存性を実証している。Ngo, V.N.ら Nature 441(7089):106-10(2006)を参照されたい。さらに、Davisらは、野生型のCARD11を有するABC DLBCL細胞系がBCRシグナル伝達に依存していることを報告しており、CD79Aの阻害によって細胞死が引き起こされることを実証した。Davisら、Nature、463、88-94 (2010)を参照されたい。これらの結果は、リガンド非依存性の「持続性」BCRシグナル伝達が、B細胞リンパ腫の細胞を下流のBCRシグナル伝達に依存させる、B細胞リンパ腫のより一般的な特徴であることを提唱している最近の試験とは対照的である。Chen, L.ら Blood 111(4):2230-7(2008)を参照されたい。
要旨
本発明は、CD79A/Bを通しての慢性的に活性なBCRシグナル伝達が下流のPKCβキナーゼシグナル伝達に強い依存性を与えることを実証している。
本発明は、CD79A/Bを通しての慢性的に活性なBCRシグナル伝達が下流のPKCβキナーゼシグナル伝達に強い依存性を与えることを実証している。
したがって、一実施形態において、本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)を投与することによって阻害する方法を提供する。
他の一実施形態において、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を阻害するためのPKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)の使用が提供される。
本発明の他の一態様は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)を(本明細書において以下に記載のように)さらなる医薬(pharmaceutical agent )と組み合わせて投与することによって阻害する方法を提供する。一実施形態において、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特に、CD79A/B変異を有する癌(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を阻害するための、(本明細書において以下に記載の)さらなる医薬と組み合わせてのPKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)の使用が提供される。
上記の併用療法は、(a)PKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)、少なくとも1種のさらなる医薬、および医薬的に許容される担体を含む、単一の医薬組成物として投与してもよく、または(b)(i)PKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)および医薬的に許容される担体を含む第1の組成物と、(ii)少なくとも1種のさらなる医薬および医薬的に許容される担体を含む第2の組成物とを含む、2種の別個の医薬組成物として投与してもよい。これらの医薬組成物は、同時にまたは順次に、かつ任意の順序で投与することができる。好ましくは、さらなる医薬は、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬、またはJAK阻害薬である。一実施形態において、PKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)は、mTOR阻害薬と併用される。他の一実施形態において、PKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)は、PI3K阻害薬と併用される。さらに他の一実施形態において、PKC阻害薬(好ましくは、選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬)は、JAK阻害薬(好ましくは、選択的JAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK3阻害薬、または選択的JAK2および/またはTYK2阻害薬)と併用される。
定義
本明細書において使用される場合、「PKC阻害薬」という用語は、汎用的(pan)(マルチサブタイプ)であっても、または1種もしくは複数のPKCアイソザイムに選択的であってもよい、プロテインキナーゼC阻害薬を指す。PKCという用語は、一般に、すべてのファミリーのアイソフォーム:従来のアイソフォーム;アルファ、ベータ(β1およびβ2)およびガンマ、新規のアイソフォーム;デルタ、イプシロン、エータ、およびシータ、ならびに非定型のアイソフォーム;ゼータ、およびタウ/ラムダを指す。
本明細書において使用される場合、「PKC阻害薬」という用語は、汎用的(pan)(マルチサブタイプ)であっても、または1種もしくは複数のPKCアイソザイムに選択的であってもよい、プロテインキナーゼC阻害薬を指す。PKCという用語は、一般に、すべてのファミリーのアイソフォーム:従来のアイソフォーム;アルファ、ベータ(β1およびβ2)およびガンマ、新規のアイソフォーム;デルタ、イプシロン、エータ、およびシータ、ならびに非定型のアイソフォーム;ゼータ、およびタウ/ラムダを指す。
「選択的PKC阻害薬」という用語は、他のPKCアイソフォームと比較して、1種または複数のPKCアイソフォームに少なくとも約20倍の選択性を有するPKC阻害薬を指す。好ましくは、この選択性は、少なくとも約100倍であり、より好ましくは少なくとも約500倍、最も好ましくは少なくとも約1,000倍または少なくとも約2,000倍である。
「選択的PKCアルファ/ベータ阻害薬」、「選択的PKCα/β阻害薬」または「選択的PKCa/b阻害薬」という用語は、PKCの他のアイソフォームよりもPKCのアルファおよび/またはベータのPKCアイソフォームにより選択的なプロテインキナーゼC阻害薬を指す。例えば、他のPKCアイソフォームを少なくとも約20倍(好ましくは少なくとも約100倍、より好ましくは少なくとも約500倍、最も好ましくは少なくとも約1,000倍または少なくとも約2,000倍)超える、PKCアルファまたはPKCアルファおよびベータ。
詳細な説明
本発明の実施において有用なPKC阻害薬は、PKCの数種のアイソフォームを阻害してもよく、特に、特定のPKCアイソフォームを選択的に阻害してもよい(例えば、選択的PKC阻害薬またはアイソザイム選択的PKC阻害薬)。好ましくは、該PKC阻害薬は、古典的なPKCアイソフォーム(α、β1、β2、γ)および新規のPKCアイソフォーム(ε、η、δ、θ)または非定型のアイソフォーム(ζ、τ/λ)から選択される、より好ましくは、α、β(β1アイソフォームおよびβ2アイソフォーム)およびθのPKCアイソフォームから選択される、PKCアイソフォームを選択的に阻害することができる。好ましいPKC阻害薬は、αアイソフォームおよびβアイソフォームを選択的に阻害することができる。好適なPKC阻害薬としては、米国特許第5,545,636号;第5,668,152号;第5,672,681号;第5,698,578号;第5,710,145号;第6,645,970号;第7,220,774号;第7,235,555号;米国公開第2008/0318975号;欧州特許第0776895 B1号;第0817627 B1号;第1449529 B1号;第1337527 B1号;ならびにPCT公開第WO03/082859号;および第WO07/006533号に記載の化合物などのマレイミド誘導体が挙げられる。上記に引用した文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の実施において有用なPKC阻害薬は、PKCの数種のアイソフォームを阻害してもよく、特に、特定のPKCアイソフォームを選択的に阻害してもよい(例えば、選択的PKC阻害薬またはアイソザイム選択的PKC阻害薬)。好ましくは、該PKC阻害薬は、古典的なPKCアイソフォーム(α、β1、β2、γ)および新規のPKCアイソフォーム(ε、η、δ、θ)または非定型のアイソフォーム(ζ、τ/λ)から選択される、より好ましくは、α、β(β1アイソフォームおよびβ2アイソフォーム)およびθのPKCアイソフォームから選択される、PKCアイソフォームを選択的に阻害することができる。好ましいPKC阻害薬は、αアイソフォームおよびβアイソフォームを選択的に阻害することができる。好適なPKC阻害薬としては、米国特許第5,545,636号;第5,668,152号;第5,672,681号;第5,698,578号;第5,710,145号;第6,645,970号;第7,220,774号;第7,235,555号;米国公開第2008/0318975号;欧州特許第0776895 B1号;第0817627 B1号;第1449529 B1号;第1337527 B1号;ならびにPCT公開第WO03/082859号;および第WO07/006533号に記載の化合物などのマレイミド誘導体が挙げられる。上記に引用した文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
興味深い特定の化合物としては、(AEB071としても知られ、米国特許第6,645,970号に記載されている)ソトラスタウリン、(米国特許第6,645,970号に記載されている)3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、(PCT公開第WO07/006533号および米国公開第2008/0318975号に記載されている)3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、(米国特許第7,235,555号の実施例69に記載されている)3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;ルボキシスタウリン((LY−333531としても知られ、米国特許第5,698,578号に記載されている)(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン)および(欧州特許第0776895 B1号に記載されている)ルボキシスタウリンのメシル酸塩が挙げられる。上記に引用した文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
好適な選択的PKCα/β阻害薬としては、(PCT公開第WO07/006533号および米国公開第2008/0318975号に記載されている)3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(CAS番号919992−85−1);以下の構造を有し、PCT公開第WO2002/038561号の実施例70または米国特許第6,645,970号に記載されている3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]ピロール−2,5−ジオン;(ルボキシスタウリンまたはLY−333531とも呼ばれ、米国特許第5,698,578号に記載されている)(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ−[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン(CAS番号169939−94−0);(米国特許第5,710,145号および欧州特許第776895 B1号に記載されている)ルボキシスタウリンメシル酸塩;および(Calbiochem(登録商標)から入手可能であり、米国特許第5,489,608号に記載されている)12−(2−シアノエチル)−6,7,12,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−5H−インドロ(2,3−a)ピロロ(3,4−c)−カルバゾール(CAS番号136194−77−9)が挙げられる。
PKC活性を阻害する代替の方法は、1種または複数のいずれかのPKCアイソフォームに指向されるアンチセンスRNAまたは低分子干渉RNA(siRNA)(例えば、PKC−αアンチセンスオリゴヌクレオチドである(ISIS 3521/LY900003としても知られる)アプリノカルセン)のような、ヌクレイド酸(nucleid acid)戦略の使用を通したものである。
以下の化合物は、下記の実験において使用したものであり、商業的供給源(例えば、Calbiochem(登録商標))から入手可能であるか、または本明細書中で以下に引用している対応する(1件または複数の)参考文献に記載の調製法を用いて調製される。
化合物A(IKKb阻害薬)−対照:参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第7,615,562号に記載されている、N−[(2R,6R)−2,6−ジメチル−4−ピペリジニル]−4−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−ピリミジンアミン(CAS番号778646−25−6)。
MLN120B(IKKb阻害薬)−対照:PCT公開第WO04/092167号および米国公開第2004/0235839号に記載されている、N−(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチルニコチンアミド(CAS番号783348−36−7)。
ソトラスタウリン:参照により本明細書に組み込まれている、Drugs of the Future、34(8)、618-623頁(2009)および米国特許第6,645,970号に記載されている、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(AEB−071、CAS番号425637−18−9)。
化合物B:参照により本明細書に組み込まれている、PCT公開第WO07/006533号および米国公開第2008/0318975号に記載されている、3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(CAS番号919992−85−1)。
化合物C:以下の構造を有し、米国特許第7,235,555号の実施例69に記載されている、3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン。
化合物D:以下の構造を有し、PCT公開第WO2002/038561号の実施例70または米国特許第6,645,970号に記載されている、3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]ピロール−2,5−ジオン。
ルボキシスタウリン:以下の構造を有し、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,698,578号に記載されている、(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、(LY−333531、CAS番号169939−94−0)および欧州特許第776895 B1号にあるメシル酸塩。
PKC阻害薬のPKC阻害活性は、同種異系の混合リンパ球反応(MLR)アッセイで決定することができる。MLRアッセイは、当業者に知られている方法、例えば、欧州公開第1337527 A1号に記載のマウスまたはヒトのMLRアッセイに従って行うことができる。
好ましい一実施形態において、PKC阻害薬は、MLRアッセイにおいて約1μM未満、好ましくは約10nM未満のIC50値を示す。
Davisらは、BCRシグナル伝達の慢性的活性化をもたらす、BCR共受容体CD79A/Bにおける変異を同定した。Davis, R.E.、"Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma" Nature、463(7277)、88-94(2010)を参照されたい。B細胞リンパ腫を治療する際のPKC阻害薬の有用性について試験するために、PKC阻害薬の効果を1パネルのB細胞リンパ腫細胞系において評価した。GCおよびABCサブタイプのDLBCL細胞系が含まれており、3種のABC DLBCL細胞系(OCI−Ly10、HBL1、およびTMD8)はCD79A/BのITAMモチーフ中に変異を有することが確認された。Davis, E.R.ら、"Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma" Nature、463、88-94(2010))を参照されたい。
2種の薬理学的PKC阻害薬:(i)pan−PKC阻害薬であり、AEB071としても知られる、ソトラスタウリンと、(ii)PKCa/b選択的化合物である3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン(本明細書において「化合物B」と呼ぶ)とを使用して、数種類のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)系の増殖を評価した。IKKb選択的阻害薬であるN−(6−クロロ−7−メトキシ−9H−β−カルボリン−8−イル)−2−メチルニコチンアミド(本明細書において「MLN120B」と呼ぶ)およびN−[(2R,6R)−2,6−ジメチル−4−ピペリジニル]−4−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−2−ピリミジンアミン(本明細書において「化合物A」と呼ぶ)を対照化合物として使用した。ABC DLBCL細胞系(OCI−LY3、OCI−LY10、HBL1、U2932、TMD8、Su−DHL2)およびGC DLBCL細胞系(Su−DHL4、DB、K−422)を、PKC阻害薬(A)ソトラスタウリン(AEB071)または(B)化合物B;IKKb阻害薬(C)MLN120Bまたは(D)化合物Aで5日間処理した。細胞を96ウェルプレート(Corning、#3358)中に100μL中5000細胞/ウェルで播種して、DMSOまたは160nMから20μMまでの範囲に及ぶ濃度の阻害薬で処理した(2倍希釈)。処理の5日後、細胞をCellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ試薬(Promega、G7573)で溶解して、溶解液を不透明の96ウェルプレート(Corning、#3971)に移し入れ、Envisionを使用して発光シグナルを読み取った。百分率での増殖を、中央値のDMSOシグナルに対して相対的に算出した。
GCサブタイプ細胞は、一般に、IKK阻害薬およびPKC阻害薬の双方に非感受性であり、Su−DHL4およびDB細胞において10μMを超える最大半量増殖阻害濃度(IC50)を有した。これは、このサブタイプが調節解除されたNFkB経路活性化を有していないという考えと一致する(下記の表1B)。すべてのABC DLBCL細胞系はIKK阻害薬に感受性であったが、PKC阻害薬に対するそれらの応答は強く変化した(下記の表1A)。PKC阻害薬に非感受性である細胞系、OCI−Ly3およびSu−DHL2は、それぞれCARD11およびA20に、報告されている変異を有する。IKKβ阻害に感受性であるにもかかわらず、これらの細胞系の双方が、PKC阻害薬を用いた増殖アッセイにおいて10μMを超えるIC50値を示した(下記の図1および表1A)。これらの腫瘍発生性損傷がCBM−NFkBシグナル伝達においてPKCβの下流で機能すると考えられているという事実は、これらの非感受性についての分子的原理を提供する。PKC阻害薬に対する中程度の感受性を示した(下記の表1A)、U2932細胞は、TAK1変異を有することが近年報告されたが、それらの腫瘍発生の性質はまだ実験的に確認されていない。Compagno, M.ら、"Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-kB in diffuse large B-cell lymphoma" Nature、459(7247)、717-722(2009))を参照されたい。対照的に、CD79A/B変異を有することが確認された、HBL1、TMD8、およびOCI−Ly10の細胞は、双方のPKC阻害薬に極めて感受性であり、0.2〜1.0μMの範囲に及ぶIC50値を有した(図1A、B)。これは、これらの細胞系がCARD11の上流のBCRシグナル伝達に依存していることを示している。下記の表1Aおよび1Bは、表示の細胞系における表示の化合物のATP濃度を測定することによって決定した(Cell Titer Glo)、増殖阻害のIC50値を示している。IC50値は、細胞増殖の50%の減少をもたらす化合物の濃度として決定した。AEB071についての一次データの代表的な曲線を図1に示している。NDは、その化合物についてIC50値が決定されなかったことを示している。
本発明は、CD79A/Bを通しての慢性的に活性なBCRシグナル伝達がPKCβの触媒活性に強い依存性を与えることを実証し、慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害するためのpan−PKC阻害薬またはPKCa/b選択的阻害薬の有用性を実証している。
CD79変異体細胞におけるPKC阻害薬でのNFkB経路シグナル伝達の減少:
NFkB経路の構成的な活性化は、ABC DLBCL細胞の分子的特徴であり、それらの増殖および生存に必要とされる。Davis, R.E.ら、J Exp Med、194(12)、1861-1874(2001)を参照されたい。PKC阻害に応じた増殖阻害効果がNFkB経路シグナル伝達の調節を通して媒介されることを確認するために、AEB071処理に応じてNFkB経路遺伝子の発現をモニタリングした。PKC阻害薬によるNFkB経路の調節を調べるために、NFkB−経路で誘導されるサイトカインIL−6をマーカーとして使用した。Lam, L.T.ら、Blood 111(7):3701-13(2008)を参照されたい。IL−6のmRNAレベルを測定するために、細胞を6ウェルプレート中の2M/mlの培地2ml中に播種して、次いで、DMSOまたは10nMから10uMまでの阻害薬で24時間処理した(4倍希釈)。製造業者のプロトコルに従って、RNeasyキット(Qiagen、#74104)を使用して全RNAを回収し、High Capacity cDNAキット(ABI、#4368814)を使用して1μgの全RNAからcDNAを作製した。Gene Expression Master Mix(ABI、4369510)と共にTaqmanプローブ(ABI:IL−6、Hs00174131_m1)を使用して、デルタ−デルタCt法を用いて内因性対照遺伝子(ABI:TBP、4326322E)およびDMSO対照に対して相対的なIL−6のmRNA発現の量を決定した。AEB071処理により、CD79変異体細胞系OCI−Ly10、HBL1およびTMD8においてIL−6のmRNA発現が用量依存的に低下する結果となった;一方、変異体CARD11細胞系OCI−Ly3においてIL−6のmRNA発現は影響されなかった(図2A)。次いで、TMD8細胞を2種のさらなるPKC阻害薬(化合物BおよびLY333531)で処理し、これによってもIL−6のmRNA発現が用量依存的な方法で低下した。これは、IL−6の変調はPKC阻害の標的上への(on-target)効果であることを示している(図2B)。
NFkB経路の構成的な活性化は、ABC DLBCL細胞の分子的特徴であり、それらの増殖および生存に必要とされる。Davis, R.E.ら、J Exp Med、194(12)、1861-1874(2001)を参照されたい。PKC阻害に応じた増殖阻害効果がNFkB経路シグナル伝達の調節を通して媒介されることを確認するために、AEB071処理に応じてNFkB経路遺伝子の発現をモニタリングした。PKC阻害薬によるNFkB経路の調節を調べるために、NFkB−経路で誘導されるサイトカインIL−6をマーカーとして使用した。Lam, L.T.ら、Blood 111(7):3701-13(2008)を参照されたい。IL−6のmRNAレベルを測定するために、細胞を6ウェルプレート中の2M/mlの培地2ml中に播種して、次いで、DMSOまたは10nMから10uMまでの阻害薬で24時間処理した(4倍希釈)。製造業者のプロトコルに従って、RNeasyキット(Qiagen、#74104)を使用して全RNAを回収し、High Capacity cDNAキット(ABI、#4368814)を使用して1μgの全RNAからcDNAを作製した。Gene Expression Master Mix(ABI、4369510)と共にTaqmanプローブ(ABI:IL−6、Hs00174131_m1)を使用して、デルタ−デルタCt法を用いて内因性対照遺伝子(ABI:TBP、4326322E)およびDMSO対照に対して相対的なIL−6のmRNA発現の量を決定した。AEB071処理により、CD79変異体細胞系OCI−Ly10、HBL1およびTMD8においてIL−6のmRNA発現が用量依存的に低下する結果となった;一方、変異体CARD11細胞系OCI−Ly3においてIL−6のmRNA発現は影響されなかった(図2A)。次いで、TMD8細胞を2種のさらなるPKC阻害薬(化合物BおよびLY333531)で処理し、これによってもIL−6のmRNA発現が用量依存的な方法で低下した。これは、IL−6の変調はPKC阻害の標的上への(on-target)効果であることを示している(図2B)。
IL−6が細胞から分泌されるという事実により、細胞上清中のIL−6レベルのモニタリングが可能となる。処理した細胞からの上清を使用してQuantikine ELISAによってIL−6の分泌を決定した。細胞を、洗浄して、丸底96ウェルプレート(Corning、#3358)中の100ulの新鮮な培地中に100,000細胞/ウェルで播種した。次いで、これらの細胞を、DMSOまたは80nMから10uMまでの範囲に及ぶ濃度の阻害薬で処理して(2倍希釈)、37℃で48時間インキュベートした。次いで、この調整培地を、v底96ウェルプレート(Nunc、#12565436)に移し入れた。製造業者の説明書に従って、Quantkine比色ELISAキット(R&D Systems製、#D6050)によってIL−6分泌のレベルを決定した。IL−6のELISAのために、調整培地を新鮮な培地で1:2に希釈した(例外:HBL1の調整培地は希釈せず、1:1で使用した)。図2では、各用量についてのIL−6の分泌を、DMSOで処理した細胞からのIL−6の分泌に対する百分率として表している。IKKb阻害薬での処理により、試験したすべてのABC DLBCL細胞系においてIL−6の分泌が強く低減された(図2C)。TMD8細胞およびHBL1細胞において、IL−6の分泌は、PKC阻害薬であるAEB071および化合物Bによって強く阻害された(IC50<0.2uM)。注目すべきことに、PKC阻害薬は、CARD11変異体細胞系OCI−Ly3におけるIL−6(およびIL−10)の分泌に対する効果を有さなかった。これは、増殖アッセイにおいて、これらの細胞がPKC阻害薬に対して非感受性であることと相関している(図2D)。重要なことには、増殖阻害アッセイにおいて、感受性がある系においてNFkBシグナル伝達を阻害するのに必要とされる(IL−6分泌によって測定されるような)濃度は、IC50とよく相関していた。したがって、これは、PKC阻害薬の増殖阻害効果はNFkB経路阻害(inhibtion)によって媒介されることを示している。
OCI−LY10細胞系およびOCI−LY3細胞系は、Mark Minden博士の研究室(University of Toronto、Canada)から得た。HBL1細胞およびTMD8細胞は、それぞれMartin Dyer博士(University of Leicester、UK)およびGeorg Lenz博士(Charite Berlin、Germany)から得た。DB細胞はATCC(USA)から得た。U2392、K422、およびSU−DHL4はDSMZ(Germany)から得た。
in vivoにおける、PKC阻害に対するCD79変異体ABC DLBCLの感受性:
CD79変異体ABC DLBCLも、皮下TMD8異種移植モデルを使用することによるin vivoでの状況においてPKC阻害に対して感受性であることが示された。雌のSCID−ベージュマウスをCharles River Labs(Wilmington MA)から購入して、温度および湿度の管理された12時間の光周期の動物施設に収容し、自由に食物および水を与えた。マウスに、50%マトリゲル(BD Biosciences、#354234)中の10×106のTMD8細胞を右背側腋窩部に皮下インプラントし、腫瘍の大きさの平均が約160mm3(インプラント21日後)のときに動物を無作為化して処置群に入れた。AEB071を、20%のPEG400および4.5%の0.1MのD5W中HCl中に処方した(formulate)。腫瘍体積を、二次元でカリパスによって測定し、(長さ×幅2)/2として算出した。処置期間中、腫瘍増殖に対する効果をモニタリングするために、動物を週2回カリパスで測定した。AEB071を毎日経口投与(80mg/kg、1日3回(tid))すると、ビヒクルで処置した動物と比較して、17%のT/C、p<0.05で腫瘍増殖が有意に阻害される結果となった(図3Aを参照されたい)。T/Cの百分率を、ビヒクル動物の腫瘍体積における平均変化によって除算して100を乗算した、処置した動物の腫瘍体積における平均変化として算出した。データは、平均±SEMとして表しており、差異は、Student t−検定によってp<0.05で統計的に有意であるとみなされる。
CD79変異体ABC DLBCLも、皮下TMD8異種移植モデルを使用することによるin vivoでの状況においてPKC阻害に対して感受性であることが示された。雌のSCID−ベージュマウスをCharles River Labs(Wilmington MA)から購入して、温度および湿度の管理された12時間の光周期の動物施設に収容し、自由に食物および水を与えた。マウスに、50%マトリゲル(BD Biosciences、#354234)中の10×106のTMD8細胞を右背側腋窩部に皮下インプラントし、腫瘍の大きさの平均が約160mm3(インプラント21日後)のときに動物を無作為化して処置群に入れた。AEB071を、20%のPEG400および4.5%の0.1MのD5W中HCl中に処方した(formulate)。腫瘍体積を、二次元でカリパスによって測定し、(長さ×幅2)/2として算出した。処置期間中、腫瘍増殖に対する効果をモニタリングするために、動物を週2回カリパスで測定した。AEB071を毎日経口投与(80mg/kg、1日3回(tid))すると、ビヒクルで処置した動物と比較して、17%のT/C、p<0.05で腫瘍増殖が有意に阻害される結果となった(図3Aを参照されたい)。T/Cの百分率を、ビヒクル動物の腫瘍体積における平均変化によって除算して100を乗算した、処置した動物の腫瘍体積における平均変化として算出した。データは、平均±SEMとして表しており、差異は、Student t−検定によってp<0.05で統計的に有意であるとみなされる。
PKC阻害に応じた増殖阻害効果がNFkB経路シグナル伝達の調節を通して媒介されることを確認するために、IL−10のmRNA発現を、in vivo試験のPD群におけるAEB071処置に応じてモニタリングした。マウスに、上記のようにTMD8細胞をインプラントし、腫瘍体積が約160mm3に到達したときに、単一用量の80mg/kgのAEB071を投与した。AEB071の単回投与の1時間後または8時間後に腫瘍試料を回収して液体窒素中でスナップ凍結させた。TissueLyser II(Qiagen、85300)を使用して、Reagent DX(Qiagen、19088)を含むRLT緩衝液(Qiagen、#74104)中で組織試料を均質化および溶解した。製造業者のプロトコルに従って、RNeasyキット(Qiagen、#74104)を使用して全RNAを回収し、High Capacity cDNAキット(ABI、#4368814)を使用して1μgの全RNAからcDNAを作製した。Gene Expression Master Mix(ABI、4369510)と共にIL−10 Taqmanプローブ(ABI、Hs00174086_m1)を使用して、デルタ−デルタCt法を用いて、内因性対照遺伝子(ABI:TBP、4326322E)およびDMSO対照に対して相対的なIL−10のmRNA発現の量を決定した。AEB071処置により、処置の8時間後に、異種移植腫瘍組織におけるIL−10のmRNA発現が低減される結果となった。AEB071によるNFkB標的遺伝子の下方制御のin vitroでの動態と一致して、IL−10のmRNA発現は、処置の1時間後だけでは影響されなかった(図3Aを参照されたい)。
PKC阻害薬とmTOR阻害薬との間の相乗作用
pan−PKC阻害薬であるソトラスタウリン(AEB071としても知られる)と、mTOR選択的阻害薬であるRAD001とを組み合わせて使用して、in vitroにおけるCD79変異体ABC DLBCL系TMD8の増殖を実証した。細胞を96ウェルプレート(Corning、#3358)中に100μL中5000細胞/ウェルで播種して、6×6の区画(matrix)において各12μLの10×濃度の阻害薬またはDMSOで処理した(最終濃度は、AEB071については63nMから1μMまで、RAD001については3nMから50nMまでの範囲に及ぶ;2倍希釈)。処理の5日後、細胞をCellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ試薬(Promega、G7573)で溶解して、溶解液を不透明の96ウェルプレート(Corning、#3971)に移し入れ、Envisionを使用して発光シグナルを読み取った。(CombinatoRxから使用許可された)Chaliceソフトウェアを使用してデータを解析した(anlalyzed)。AEB071およびRAD001の6×6の投与区画(dose matrix)についての百分率での阻害値を、DMSOシグナルに対して相対的に算出した)。組合せの応答を単一の薬剤のものと比較することによって相乗作用を決定した。「用量相加性(dose additivity)」とも呼ばれる、Loewe相加性は、両側の投与区画に同一の化合物が含まれるときの2種の薬剤間のトレードオフ(trade-off)を説明する。AEB071およびRAD001の投与区画の相加過剰(ADD Excess)阻害プロットにより、組み合わせたときに相加作用を有する2種の化合物について予想されるものを超えた阻害が示された。60%阻害の代表的なアイソボログラム(isobologram)を使用して、Loewe相加性に対して相対的な、AEB071とRAD001とを併せた相乗作用を視覚的に図示した。このアイソボログラムは、(まっすぐな斜線によって表される)用量−相加性のモデルに基づいて予測された曲線に沿ったものに対して、等しい作用の曲線に沿った60%阻害に到達するのに必要とされる用量を比較する(図4を参照されたい)。相乗作用は、組合せ指数(CI)によって測定することができ、これは、所定の阻害レベルを達成するために組合せに必要な薬剤の総量の、対応する単一薬剤濃度に対する比として定義される。AEB071とRAD001との組合せは、TMD8細胞系においてCI60=.459(CI50=.704)で相乗作用を示す。この知見は、CD79A/Bが変異したDLBCLを含む、慢性BCR経路活性化の状況における、PKC阻害薬とmTOR選択的阻害薬との合理的な組合せを支持するものである。
pan−PKC阻害薬であるソトラスタウリン(AEB071としても知られる)と、mTOR選択的阻害薬であるRAD001とを組み合わせて使用して、in vitroにおけるCD79変異体ABC DLBCL系TMD8の増殖を実証した。細胞を96ウェルプレート(Corning、#3358)中に100μL中5000細胞/ウェルで播種して、6×6の区画(matrix)において各12μLの10×濃度の阻害薬またはDMSOで処理した(最終濃度は、AEB071については63nMから1μMまで、RAD001については3nMから50nMまでの範囲に及ぶ;2倍希釈)。処理の5日後、細胞をCellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ試薬(Promega、G7573)で溶解して、溶解液を不透明の96ウェルプレート(Corning、#3971)に移し入れ、Envisionを使用して発光シグナルを読み取った。(CombinatoRxから使用許可された)Chaliceソフトウェアを使用してデータを解析した(anlalyzed)。AEB071およびRAD001の6×6の投与区画(dose matrix)についての百分率での阻害値を、DMSOシグナルに対して相対的に算出した)。組合せの応答を単一の薬剤のものと比較することによって相乗作用を決定した。「用量相加性(dose additivity)」とも呼ばれる、Loewe相加性は、両側の投与区画に同一の化合物が含まれるときの2種の薬剤間のトレードオフ(trade-off)を説明する。AEB071およびRAD001の投与区画の相加過剰(ADD Excess)阻害プロットにより、組み合わせたときに相加作用を有する2種の化合物について予想されるものを超えた阻害が示された。60%阻害の代表的なアイソボログラム(isobologram)を使用して、Loewe相加性に対して相対的な、AEB071とRAD001とを併せた相乗作用を視覚的に図示した。このアイソボログラムは、(まっすぐな斜線によって表される)用量−相加性のモデルに基づいて予測された曲線に沿ったものに対して、等しい作用の曲線に沿った60%阻害に到達するのに必要とされる用量を比較する(図4を参照されたい)。相乗作用は、組合せ指数(CI)によって測定することができ、これは、所定の阻害レベルを達成するために組合せに必要な薬剤の総量の、対応する単一薬剤濃度に対する比として定義される。AEB071とRAD001との組合せは、TMD8細胞系においてCI60=.459(CI50=.704)で相乗作用を示す。この知見は、CD79A/Bが変異したDLBCLを含む、慢性BCR経路活性化の状況における、PKC阻害薬とmTOR選択的阻害薬との合理的な組合せを支持するものである。
医薬組成物
本発明における使用のために、PKC阻害薬は、一般に、投与の前に医薬組成物中に製剤化される。したがって、本発明の他の一態様は、PKC阻害薬および1種または複数の医薬的に許容される担体を含む医薬品(medicament)の調製である。該医薬組成物は、当業者によく知られている手順によって調製される。
本発明における使用のために、PKC阻害薬は、一般に、投与の前に医薬組成物中に製剤化される。したがって、本発明の他の一態様は、PKC阻害薬および1種または複数の医薬的に許容される担体を含む医薬品(medicament)の調製である。該医薬組成物は、当業者によく知られている手順によって調製される。
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているはずであるように(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版 Mack Printing Company、1990、1289-1329頁を参照されたい)、任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤(例えば、抗菌薬、抗真菌薬)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素などおよびこれらの組合せを含む。任意の従来の担体が有効成分と適合しない場合以外は、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
PKC阻害薬の「治療有効量」という用語は、被験体の生物学的もしくは医学的な応答、例えば、酵素もしくはタンパク質の活性の低下もしくは阻害を誘発するか、または症状を寛解する、状態を緩和する、疾患進行を遅くするもしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどであろうPKC阻害薬の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、被験体に投与したときに、(1)慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)の増殖の阻害によって媒介される、もしくは(ii)こうした活性と関連する、もしくは(iii)こうした阻害の(正常または異常な)活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和すること、阻害すること、予防することおよび/もしくは寛解すること;または(2)慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)の増殖を低減または阻害することに有効である、PKC阻害薬の量を指す。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、細胞、もしくは組織、または非細胞性の生体物質、もしくは媒質に投与したときに、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)の増殖を少なくとも部分的に低減または阻害することに有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される場合、「被験体」という用語は動物を指す。典型的には、該動物は哺乳動物である。被験体とは、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類などのことも指す。特定の実施形態において、被験体は霊長類である。さらに他の実施形態において、被験体はヒトである。
本明細書において使用される場合、「阻害する(inhibit)」、「阻害(inhibition)」または「阻害すること(inhibiting)」という用語は、所定の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患、または生物学的な活性もしくはプロセスのベースライン活性における有意な低下の軽減または抑制を指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患または障害についての「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」または「治療(treatment)」という用語は、(i)疾患もしくは障害を寛解すること(すなわち、疾患の発達または少なくとも1つのその臨床症状を、遅らせることまたは停止させることまたは軽減すること;(ii)患者によって識別不能でありうるものを含む少なくとも1つの身体的なパラメータを緩和することもしくは寛解すること;(iii)疾患もしくは障害を、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体的なパラメータの安定化)のいずれかで、もしくはその双方で、調節すること;または(iv)疾患もしくは障害の発症もしくは発達もしくは進行を予防することもしくは遅延させることを指す。一般に、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患、状態、または障害と戦う目的での患者の管理およびケアについて述べるものであり、症状もしくは合併症の発症を予防するためのPKC阻害薬の投与、症状もしくは合併症を緩和すること、または疾患、状態もしくは障害を排除することを含む。
本明細書において使用される場合、被験体が治療「を必要としている」のは、こうした被験体がこうした治療から生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受けるはずである場合である(好ましくはヒト)。
本発明の他の一態様は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)の増殖の阻害、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖の阻害を特徴とする被験体における障害または疾患の治療のための医薬品の製造におけるPKC阻害薬の使用を提供する。
該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などのような特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、(限定されるものではないが、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末または坐薬を含む)固体の形態に、または(限定されるものではないが、溶液、懸濁液またはエマルションを含む)液体の形態に形成されてもよい。該医薬組成物は、滅菌のような従来の製薬操作(pharmaceutical operation)を受けてもよく、かつ/または従来の不活性な希釈剤、潤滑剤、もしくは緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤(emulsifers)および緩衝液などを含んでいてもよい。
典型的には、該医薬組成物は、
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;タブレットではさらに
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に有効成分を含有するタブレットまたはゼラチンカプセルである。
タブレットは、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティングされているか、または腸溶性コーティングされているかのいずれかであってもよい。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;タブレットではさらに
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物;ならびに/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に有効成分を含有するタブレットまたはゼラチンカプセルである。
タブレットは、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティングされているか、または腸溶性コーティングされているかのいずれかであってもよい。
経口投与用の好適な組成物としては、タブレット、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態の有効量のPKC阻害薬が挙げられる。経口使用を目的とした組成物は、当技術分野において知られている、医薬組成物の製造のための任意の方法に従って調製され、こうした組成物には、薬学的に優美かつ美味な製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれていてもよい。タブレットには、有効成分が、タブレットの製造に好適な無毒の医薬的に許容される賦形剤との混加物中に含まれていてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど;ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどである。タブレットは、コーティングされていないか、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるために、かつそれによってより長期間にわたって持続性の作用を可能にするために、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が、水または油の媒質、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
特定の注射可能な組成物は水性の等張の溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪性のエマルションまたは懸濁液から調製されると有利である。前記組成物は、滅菌されていてもよく、かつ/あるいは、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および/または緩衝液などの、アジュバントを含んでいてもよい。さらに、これらは、治療的に有用な他の物質も含んでいてもよい。前記組成物は、それぞれ混合、顆粒化またはコーティングの従来の方法に従って調製され、約0.1〜75%、または約1〜50%の有効成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物としては、好適な担体を有する有効量のPKC阻害薬が挙げられる。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚を通しての通過を補助する薬理学的に許容される吸収性の溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材を含有する包帯、化合物を場合によっては担体と共に含有するリザーバー、場合によっては宿主の皮膚の化合物を長時間にわたって調節された所定の量で送達するための量を調節するバリア、および皮膚にデバイスを固定する手段の形態である。
例えば皮膚および眼に対する、局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルなどによる送達用の、スプレー可能な製剤などが挙げられる。こうした局所送達システムは、経皮適用に、例えば、皮膚癌の治療用に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、特に適切であろう。したがって、これらは、当技術分野においてよく知られている局所の、化粧品を含む、製剤における使用に特に好適である。こうしたものには、溶解剤、安定剤、張性促進剤、緩衝液および保存剤が含まれていてもよい。
本明細書において使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関するものであってもよい。これらは、(単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または、例えばリン脂質と、混合された成分粒子としてのいずれかの)乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーの提供の形態で、好適な噴霧剤を使用してまたは使用せずに、加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、都合よく送達することができる。
本発明の医薬組成物または組合せは、約50〜70kgの被験体の場合、約1〜1000mgの(1種または複数の)有効成分、または約1〜500mgもしくは約1〜250mgもしくは約1〜150mgもしくは約0.5〜100mg、または約1〜50mgの有効成分の単位投与量(unit dosage)中にあってもよい。化合物、該医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、被験体の種、体重、年齢および個体の状態、治療している障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するために必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記に挙げた投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびこれらの調製物を使用したin vitroおよびin vivoの試験において実証可能である。本発明の化合物は、in vitroでは、溶液、例えば、水溶液の形態で、in vivoでは、経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液としてまたは水溶液中で、適用することができる。in vitroでの投与量は、約10−3モル濃度と10−9モル濃度との間の範囲に及びうる。in vivoでの治療有効量は、投与の経路に応じて、約0.1〜500mg/kgの間、または約1〜100mg/kgの間の範囲に及びうる。
特定の事例において、PKC阻害薬を、化学療法において通常使用されるさらなる抗癌薬または補助的療法と組み合わせて投与するのが有利な場合もある。PKC阻害薬は、1種または複数の他の治療薬と共に同時にまたはその前もしくは後のいずれで投与することもできる。PKC阻害薬は、同一のもしくは異なる投与経路によって別個に投与してもよく、または(1種または複数の)他の薬剤として同一の医薬組成物中で一緒に投与してもよい。例えば、PKC阻害薬を、非ホジキンリンパ腫の治療のための抗CD20抗体リツキシマブと化学療法との(R−CHOPとも呼ばれる)併用療法を含む、現行の標準の治療に加えることもできる。他の好適なさらなる抗癌薬としては、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬およびJAK阻害薬が挙げられる。
好適なmTOR阻害薬としては、(商品名Torisel(登録商標)の下でPfizerによって販売されている)テムシロリムス、(正式にはデフェロリムス、(1R,2R,4S)−4−[(2R)−2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R、23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23、29,35−ヘキサメチル−2,3,10,14,20−ペンタオキソ−11,36−ジオキサ−4−アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−12−イル]プロピル]−2−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネートとして知られ、さらにAP23573およびMK8669としても知られ、PCT公開第WO03/064383号に記載されている)リダフォロリムス、(商品名Afinitor(登録商標)の下でNovartisによって販売されており、「RAD001」とも呼ばれる)エベロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、OSI−027(OSI Pharmaceuticals)、ならびにWO06/090167;WO06/090169;WO07/080382、WO07/060404;およびWO08/023161に記載の化合物が挙げられる。特に有用なmTOR阻害薬は、エベロリムス(RAD001)である。
好適なPI3K阻害薬としては、ワートマニン、WO06/044453に記載の17−ヒドロキシワートマニン類似体、(GDC0941としても知られ、PCT公開第WO09/036082号および第WO09/055730号に記載されている)4−[2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−[[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]モルホリン、(BEZ235またはNVP−BEZ235としても知られ、PCT公開第WO06/122806号に記載されている)2−メチル−2−[4−[3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]フェニル]プロピオニトリル、(PCT公開第WO2008/070740号に記載されている)(S)−1−(4−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−7−メチル−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン−1−オン、LY294002(Axon Medchemから入手可能である、2−(4−モルホリニル)−8−フェニル−4H−1−ベンゾピラン−4−オン)、PI103塩酸塩(Axon Medchemから入手可能である、3−[4−(4−モルホリニルピリド−[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]フェノールヒドロクロリド)、PIK75(Axon Medchemから入手可能である、N’−[(1E)−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチレン]−N,2−ジメチル−5−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジドヒドロクロリド)、PIK90(Axon Medchemから入手可能である、N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−ニコチンアミド)、GDC−0941ビスメシル酸塩(Axon Medchemから入手可能である、2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンビスメシレート)、AS−252424(Axon Medchemから入手可能である、5−[1−[5−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−フラン−2−イル]−メト−(Z)−イリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン)、およびTGX−221(Axon Medchemから入手可能である、7−メチル−2−(4−モルホリニル)−9−[1−(フェニルアミノ)エチル]−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン)、XL−765、およびXL−147が挙げられる。
好適なヤーヌス関連キナーゼ(JAK)阻害薬(例えば、JAK1、JAK2またはJAK3阻害薬)としては、(INCB018424とも呼ばれ、Lin, Z.らによってOrganic Letters "Enantioselective Synthesis of Janus Kinase Inhibitor INCB018424 via an Organocatalytic Aza-Michael Reaction" 11(9)、1999-2002(2009)に記載されている)(R)−3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−シクロペンチルプロパンニトリル、および(TG101348とも呼ばれ、PCT公開第WO2007/053452号に記載されている)N−(1,1−ジメチルエチル)−3−[[5−メチル−2−[[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、(MK0457、トザセルチブおよびVX680としても知られる)N−[4−[[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]スルファニル]フェニル]アミドシクロプロパンカルボン酸、(CEP701およびレスタウルチニブとしても知られる)2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−ヒドロキシ−10−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−[9S−(9α,10β,12α)]−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、(CP−690550としても知られる)3−((3R,4R)−4−メチル−3−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル、((CYT387とも呼ばれ、Burns, C.J.ら、Bioorg Med Chem Lett 19、5887-5892(2009)に記載されている)N−(シアノメチル)−4−[2−[[4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]−ベンズアミド)、XL−019(CAS#1123889−86−0)、SB−1518(CAS#1138325−13−0)、ならびにPCT公開第WO08/148867号および第WO07/071393号に開示されている化合物が挙げられる。好ましくは、JAK阻害薬は、選択的JAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK2阻害薬、選択的JAK1および/またはJAK3阻害薬、または選択的JAK2および/またはTYK2阻害薬である。
本発明の他の一態様は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を阻害するための療法、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害するための療法における同時の、別個のまたは連続した使用のための併用製剤として、PKC阻害薬と少なくとも1種の他の治療薬(または医薬)とを含有する製品である。
本発明の併用療法において、PKC阻害薬および他の治療薬は、同一のまたは異なる製造業者によって製造および/または製剤化されていてもよい。さらに、PKC阻害薬および他の治療薬(または医薬)は、(i)併用製品を医師に出す前に(例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含有するキットの場合);(ii)医師自身によって(または医師の指導の下で)投与直前に;(iii)患者自身において、例えば、本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に:一緒にされて併用療法をもたらしてもよい。
したがって、本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を阻害すること、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害することによって媒介される、疾患または状態を治療するためのPKC阻害薬の使用を提供し、このとき、この医薬品は、もう1種の治療薬と共に投与用に調製される。本発明は、慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫(好ましくは、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫))の増殖を阻害すること、または慢性的に活性なBCRシグナル伝達をもたらす分子損傷を有する癌の増殖を阻害することによって媒介される、疾患または状態を治療するためのもう1種の治療薬の使用も提供し、このとき、この医薬品は、PKC阻害薬と共に投与される。
Claims (32)
- 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬を投与することによって阻害する方法。
- 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有する前記B細胞リンパ腫が、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬が、
ソトラスタウリン、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、および
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、または
医薬的に許容されるこれらの塩
からなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。 - 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記選択的PKCa/b阻害薬が、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、および
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
または医薬的に許容されるこれらの塩
からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。 - 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を阻害するためのPKC阻害薬の使用。
- 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有する前記B細胞リンパ腫が、CD79変異体びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項6に記載の使用。
- 前記PKC阻害薬が、
ソトラスタウリン、
3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−4−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、
3−[3−(4,7−ジアザ−スピロ[2,5]オクト−7−イル)−イソキノリン−1−イル]−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、および
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
または医薬的に許容されるこれらの塩
からなる群より選択される、請求項6または7に記載の使用。 - 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項6または7に記載の使用。
- 前記選択的PKCa/b阻害薬が、
3−[2−クロロ−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフタレニル]−4−[7−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1H−インドール−3−イル]−1H−ピロール−2,5−ジオン、および
(9S)−9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジメテノジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,4,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20(19H)−ジオン、
または医薬的に許容されるこれらの塩
からなる群より選択される、請求項9に記載の使用。 - 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者に
(i)PKC阻害薬、および
(ii)少なくとも1種のさらなる医薬
を投与することによって阻害する方法。 - 前記さらなる医薬が、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬またはJAK阻害薬である、請求項11に記載の方法。
- 前記さらなる医薬がmTOR阻害薬である、請求項12に記載の方法。
- 前記さらなる医薬がPI3K阻害薬である、請求項12に記載の方法。
- 前記さらなる医薬がJAK阻害薬である、請求項12に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が同時に投与される、請求項11、12、13、14、または15に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が順次に投与される、請求項11、12、13、14、または15に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項16に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項17に記載の方法。
- 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者にPKC阻害薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することによって阻害する方法。
- 前記組成物が、少なくとも1種のさらなる医薬をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記さらなる医薬が、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬、またはJAK阻害薬である、請求項20または21に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項22に記載の方法。
- 慢性的に活性なB細胞受容体シグナル伝達を有するB細胞リンパ腫の増殖を、こうした治療を必要としている患者に
(i)PKC阻害薬および医薬担体を含む第1の組成物、および
(ii)少なくとも1種のさらなる医薬および医薬担体を含む第2の組成物
を投与することによって阻害する方法。 - 前記さらなる医薬が、mTOR阻害薬、PI3K阻害薬またはJAK阻害薬である、請求項24に記載の方法。
- 前記さらなる医薬がmTOR阻害薬である、請求項25に記載の方法。
- 前記さらなる医薬がPI3K阻害薬である、請求項25に記載の方法。
- 前記さらなる医薬がJAK阻害薬である、請求項25に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が同時に投与される、請求項24、25、26、27、または28に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬および前記さらなる医薬が順次に投与される、請求項24、25、26、27、または28に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項29に記載の方法。
- 前記PKC阻害薬が選択的PKCa/b阻害薬である、請求項30に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31901310P | 2010-03-30 | 2010-03-30 | |
US61/319,013 | 2010-03-30 | ||
US201061425525P | 2010-12-21 | 2010-12-21 | |
US61/425,525 | 2010-12-21 | ||
PCT/EP2011/054709 WO2011120911A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-03-28 | Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013523678A true JP2013523678A (ja) | 2013-06-17 |
JP2013523678A5 JP2013523678A5 (ja) | 2014-05-15 |
Family
ID=44710357
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013501783A Pending JP2013523678A (ja) | 2010-03-30 | 2011-03-28 | 慢性的に活性なb細胞受容体シグナル伝達を有するb細胞リンパ腫の治療用のpkc阻害薬 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8748428B2 (ja) |
EP (1) | EP2552428A1 (ja) |
JP (1) | JP2013523678A (ja) |
KR (2) | KR20140107685A (ja) |
CN (1) | CN102821759A (ja) |
AR (1) | AR080737A1 (ja) |
AU (1) | AU2011234644B2 (ja) |
BR (1) | BR112012024585A2 (ja) |
CA (1) | CA2795456A1 (ja) |
MX (1) | MX2012011341A (ja) |
RU (1) | RU2012146083A (ja) |
WO (1) | WO2011120911A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019524700A (ja) * | 2016-07-14 | 2019-09-05 | ミングサイト ファーマシューティカルズ,インク. | 癌の処置 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3750544A3 (en) | 2011-11-30 | 2021-03-24 | Emory University | Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of viral infection |
US10155024B2 (en) | 2014-03-28 | 2018-12-18 | The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation | Composition for preventing or treating B-cell lymphoma comprising IL-21 expressing mesenchymal stem cells |
JO3589B1 (ar) * | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
CN110496223B (zh) * | 2018-05-17 | 2021-09-10 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物 |
WO2020092924A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination therapy for the treatment of egfr tyrosine kinase inhibitor resistant cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004513168A (ja) * | 2000-11-07 | 2004-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 |
JP2009501172A (ja) * | 2005-07-11 | 2009-01-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドリルマレイミド誘導体 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5489608A (en) | 1989-12-21 | 1996-02-06 | Goedecke Aktiengesellschaft | Indolocarbazole derivatives and the use thereof |
US5475085A (en) | 1991-02-07 | 1995-12-12 | Molecumetics, Ltd. | Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same |
DK0657458T3 (da) | 1993-12-07 | 2001-10-29 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af proteinkinase-C |
US5545636A (en) | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
ES2236702T3 (es) | 1993-12-23 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Inhibidores de la proteina quinasa c. |
CN1093759C (zh) | 1995-11-20 | 2002-11-06 | 伊莱利利公司 | 蛋白激酶c抑制剂 |
US6645970B2 (en) | 2000-11-07 | 2003-11-11 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
EA008379B1 (ru) | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
TWI324064B (en) | 2002-04-03 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
WO2004092167A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease |
GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2307059T3 (es) | 2003-10-24 | 2008-11-16 | Eli Lilly And Company | Bisindolilmaleimidas utiles para tratar el cancer de prostata y enfermedades mediadas por akt. |
JP2008515984A (ja) | 2004-10-13 | 2008-05-15 | ワイス | Pi3k阻害剤としての17−ヒドロキシワートマニンの類似体 |
JP2008531538A (ja) | 2005-02-25 | 2008-08-14 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | 2,4−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とmTOR阻害剤としてのその使用 |
EP1877388A2 (en) | 2005-02-25 | 2008-01-16 | Kudos Pharmaceuticals Ltd | Hydrazinomethyl, hydrazonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2597364C2 (ru) | 2005-11-01 | 2016-09-10 | Таргеджен, Инк. | Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ |
JP5161102B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-03-13 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | mTOR阻害剤としてのピリドピリミジン、ピラゾピリミジンおよびピリミドピリミジン誘導体 |
GB0526246D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20080083188A (ko) | 2006-01-11 | 2008-09-16 | 아스트라제네카 아베 | 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도 |
PL2057156T3 (pl) | 2006-08-23 | 2017-08-31 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Pochodne 2-metylomorfolinowe pirydo-, pirazo- i pirymido-pirymidyny jako inhibitory mTOR |
CA2671782C (en) | 2006-12-07 | 2017-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
PE20140100A1 (es) | 2007-09-12 | 2014-02-12 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos |
CN101909631B (zh) | 2007-10-25 | 2012-09-12 | 健泰科生物技术公司 | 制备噻吩并嘧啶化合物的方法 |
AU2009270856B2 (en) | 2008-07-16 | 2013-07-25 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
-
2011
- 2011-03-28 AU AU2011234644A patent/AU2011234644B2/en not_active Ceased
- 2011-03-28 CA CA2795456A patent/CA2795456A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 KR KR1020147022716A patent/KR20140107685A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 BR BR112012024585A patent/BR112012024585A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 KR KR1020127025582A patent/KR101461767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 US US13/073,652 patent/US8748428B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 JP JP2013501783A patent/JP2013523678A/ja active Pending
- 2011-03-28 CN CN2011800155365A patent/CN102821759A/zh active Pending
- 2011-03-28 MX MX2012011341A patent/MX2012011341A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 WO PCT/EP2011/054709 patent/WO2011120911A1/en active Application Filing
- 2011-03-28 EP EP11713996A patent/EP2552428A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-28 RU RU2012146083/15A patent/RU2012146083A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 AR ARP110101038A patent/AR080737A1/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004513168A (ja) * | 2000-11-07 | 2004-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテインキナーゼcインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体 |
JP2009501172A (ja) * | 2005-07-11 | 2009-01-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | インドリルマレイミド誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5013005149; SU THOMAS T: 'PKC-[BETA] CONTROLS I[KAPPA]B KINASE LIPID RAFT RECRUITMENT AND ACTIVATION 以下備考' NATURE IMMUNOLOGY [ONLINE] V3 N8, 20020801, P780-786 * |
JPN6015010033; Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) Vol.106, 2005, Abstract 1483 * |
JPN6015010034; Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) Vol.110, 2007, Abstract 121 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019524700A (ja) * | 2016-07-14 | 2019-09-05 | ミングサイト ファーマシューティカルズ,インク. | 癌の処置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2011234644A1 (en) | 2012-10-11 |
CA2795456A1 (en) | 2011-10-06 |
KR101461767B1 (ko) | 2014-11-13 |
US20110245256A1 (en) | 2011-10-06 |
RU2012146083A (ru) | 2014-05-10 |
KR20120133389A (ko) | 2012-12-10 |
US8748428B2 (en) | 2014-06-10 |
WO2011120911A1 (en) | 2011-10-06 |
AU2011234644B2 (en) | 2014-07-17 |
MX2012011341A (es) | 2012-11-12 |
BR112012024585A2 (pt) | 2016-05-31 |
EP2552428A1 (en) | 2013-02-06 |
AR080737A1 (es) | 2012-05-02 |
CN102821759A (zh) | 2012-12-12 |
KR20140107685A (ko) | 2014-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102456088B1 (ko) | 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체 | |
US9993480B2 (en) | mTOR/JAK inhibitor combination therapy | |
Roginskaya et al. | Therapeutic targeting of Src-kinase Lyn in myeloid leukemic cell growth | |
US8748428B2 (en) | Use of a PKC inhibitor | |
WO2016123054A2 (en) | Kinase drug combinations and methods of use thereof | |
JP2016535756A (ja) | ブロモドメインおよびエクストラターミナル(bet)タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法 | |
US9358236B2 (en) | Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases | |
EP2885003B1 (en) | Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor | |
US20160129003A1 (en) | Pharmaceutical Combinations | |
KR20160126984A (ko) | 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법 | |
JP2016529285A (ja) | 細胞増殖性疾患を治療するためのalk阻害剤とcdk阻害剤との組合せ | |
WO2017156350A1 (en) | Methods of cancer treatment | |
WO2007143629A1 (en) | Treatment of neurofibromatosis with inhibitors of a signal transduction pathway | |
EP4157281A1 (en) | Compositions and methods for sensitizing acute myeloid leukemias to chemotherapy | |
KR20160090814A (ko) | Jak, cdk 및 pim의 억제제를 포함하는 조합 요법 | |
Gridelli et al. | A Randomized Phase II Study of Pemetrexed or RAD001 as Second-Line Treatment of Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in Elderly Patients: Treatment Rationale and Protocol Dynamics | |
WO2014174478A1 (en) | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor | |
TW201139417A (en) | Use of a PKC inhibitor | |
WO2021231762A2 (en) | Combination therapy for the treatment of tnbc with a pi3k pathway inhibitor that targets pi3kdelta and pi3kgamma tnbc | |
WO2022043955A1 (en) | Combination therapy of a raf inhibitor and a mek inhibitor for the treatment of sarcoma | |
WO2023044041A1 (en) | Cdk8/19 inhibitors for preventing drug resistance | |
Grant | The rational combination of dual PI3K/mTOR blockade and Bcl-2/-xL inhibition in AML |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140327 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150317 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150811 |