MX2007005643A - Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas. - Google Patents

Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.

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MX2007005643A MX2007005643A MX2007005643A MX2007005643A MX 2007005643 A MX2007005643 A MX 2007005643A MX 2007005643 A MX2007005643 A MX 2007005643A MX 2007005643 A MX2007005643 A MX 2007005643A MX 2007005643 A MX2007005643 A MX 2007005643A
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Jeffrey E Kropf
James W Darrow
Robert W Desimone
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Abstract

Se describen en la presente entidades quimicas que se seleccionan de compuesto de formula (I), y sales, solvatos, formas cristalinas, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmaceuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmaceuticas comprende por lo menos una entidad quimica de formula 1, junto con por lo menos un vehiculo farmaceuticamente aceptable que se selecciona de adyuvantes portadores y excipientes. Se describen metodos para tratar a pacientes que padecen de ciertas enfermedades que responden a la inhibicion de la actividad de Btk o proliferacion de linfocitos B. Se describen metodos para determinar la presencia de Btk en una muestra. (ver formula (I)).

Description

- CIERTAS IMIDAZO[l,2-a3PIRAZIN-8-ILAMINAS, MÉTODO PARA SU ELABORACIÓN Y MÉTODO DE USO DE LAS MISMAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente algunas imidazo [1, 2-a] pirazinilaminas y compuestos relacionados, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos de su uso. Las proteínas cinasas, la familia más grande de enzimas humanas, abarca más de 500 proteínas. La tirosina cinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosinas cinasas y es un regulador del desarrollo temprano de linfocitos B así como la activación, señalización y supervivencia de los linfocitos B maduros. La señalización de los linfocitos B a través del receptor de linfocitos B (BCR) genera una amplia gama de respuestas biológicas las que a su vez dependen de la etapa de desarrollo de los linfocitos B. La magnitud y duración de las señales BCR se debe regular con precisión. La señalización aberrante mediada por BCR puede generar activación mal regulada de los linfocitos B o formación de autoanticuerpos patógenos lo que genera enfermedades múltiples autoinmunes o inflamatorias . La mutación de BTK en humanos resulta en agammaglobulinemia unida a X (XLA) . Esta enfermedad se relaciona con una maduración deficiente de los linfocitos B, producción disminuida de inmunoglobulina, respuestas inmunológicas deterioradas independientes de los linfocitos T y atenuación notable del signo de calcio sostenido ante estimulación por BCR. Se han establecido pruebas del papel de Btk en trastornos alérgicos o enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias, en modelos de ratón con deficiencia en Btk. Por ejemplo, en los modelos preclínicos murinos estándar de lupus eritematoso sisté ico (SLE) , se ha demostrado que la deficiencia de Btk resulta en una disminución notable del progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en Btk también son resistentes a desarrollar artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a artritis inducida por Staphylococcus . Existe una gran cantidad de pruebas que fundamentan el papel de los linfocitos B y el sistema inmunológico humoral en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Las sustancias terapéuticas basadas en proteína (tal como Rituxan) desarrolladas para suprimir linfocitos B, representan una solución importante para el tratamiento de numerosas enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Debido al papel de las Btk en la activación de los linfocitos B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de actividad patogénica mediada por linfocitos B (tal como producción de autoanticuerpos) .
Btk también se expresa en mastocitos y monocitos y se ha demostrado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones se relaciona con activación dañada de los mastocitos mediada por IgE (disminución marcada de TNF-a y otra liberación de citocina inflamatoria) y la deficiencia de Btk en humanos se relaciona con una producción muy reducida de TNF-a por monocitos activados. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos, enfermedades autoinmunes o inflamatorias que incluyen pero que no se limitan a SLE, artritis reumatoide, enfermedades vasculares múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) , miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (MS) , rechazo de transplantes, diabetes tipo I, nefritis membranosa, enfermedad de intestino inflamatorio, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de aglutininas frías y calientes, síndrome de Evan, síndrome urémico hemolltico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP) , sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas (por ejemplo síndrome de Guillain-Barre) , pénfigo vulgar y asma. Además, se ha informado que Btk juega un papel en el control de la supervivencia de linfocitos B y en ciertos cánceres de linfocitos B. Por ejemplo, se ha demostrado que Btk es importante para la supervivencia de células de leucemia linfoblásticas agudas de linfocitos B BCR-Abl-positivas. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de linfoma de linfocitos B y leucemia. Los moduladores de la actividad de cinasa las cuales se pueden describir de manera general como imidazo [1, 2-a]pirazinilaminas se proporciona en la presente. Se proporciona por lo menos una entidad química que se selecciona de los compuestos de fórmula 1: (Fórmula 1) y sales, solvatos, formas cristalinas, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri se selecciona de fenileno opcionalmente sustituido, piridilideno opcionalmente sustituido, 2-oxo-1, 2-dihidropiridinilo opcionalmente, en donde el * indica el punto de unión al grupo -L-G y la unión discontinua indica el punto de unión al grupo amino; y en donde Xa se selecciona de N y CR7; X2 se selecciona de N y CR7; y X3 se selecciona de N y CR7; en donde no más de uno Xx, X2 y X3 es N y en donde R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido y alcoxi inferior opcionalmente sustituido; L se selecciona de un enlace covalente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -O-, -O- (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido), -(C=0)-, -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=0)-, (SO)-, (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (SO)-; (S02)-, (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (S02) - ; - (C=NR9) - y (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido) (C=NR9) - en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, - Rls ?7, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde RaG y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando L se selecciona de - (C=NR9) - y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) entonces-Rg y ?6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido el cual opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S y R?7 se seleccionan de hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; T, V y se seleccionan de C y N y U se seleccionan de -CH y N, con la condición de que como máximo uno de T, U, V y es N; R í R3 y R-4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo e hidroxi, con la condición de que por lo menos uno de R2, R3 y R4 no sea hidrógeno cuando A es un enlace covalente, G es -NR16R?7 y L no se selecciona de - (C=NR9) - y -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido)-, y R2, R3 o R4 está ausente cuando T, V o respectivos a los cuales están unidos es N; Q se selecciona de : en donde Rio y P-n se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 , Ri3/ Ri4 y K-15 se seleccionan cada uno independientemente de : hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y heteroarilo sustituido que se selecciona de heteroarilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A se selecciona de un enlace covalente y (CH=CH)-; R5 se selecciona de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R6 se seleccionan de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo y heterocicloalquilo. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química descrita en la presente, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable que se selecciona de portadores, adyuvantes y excipientes.
También se proporciona una composición farmacéutica empacada que comprende : una composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química descrita en la presente, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable que se selecciona de portadores, adyuvantes y excipientes; e instrucciones para uso de la composición para tratar a un paciente que padece de una enfermedad que responde a la inhibición de actividad de Btk. También se proporciona un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química descrita en la presente. También se proporciona un método para tratar a un paciente que presenta una enfermedad que se selecciona de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias y agudas y trastornos alérgicos que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química como se describe en la presente. También se proporciona un método para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que experimenta quimioterapia con un agente quimioterapéutico una cantidad de por lo menos una entidad química descrita en la presente, suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerosas al agente quimioterapéutico. También se proporciona un método para reudcir el error de medicación e incrementar el cumplimiento terapéutico de un paciente que es tratado para una enfermedad que responde a la inhibición de actividad de Btk, el método comprende proporcionar una preparación farmacéutica empacada descrita en la presente, en donde las instrucciones incluyen adicionalmente contraindicaciones e información de reacciones adversas relacionada con la composición farmacéutica empacada. También se proporciona un método para inhibir la hidrólisis de ATP, el método comprende poner en contacto a las células que expresan Btk con por ' lo menos una entidad química descrita en la presente en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis de ATP in vi tro. También se proporciona un método para determinar la presencia de Btk en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con por lo menos una entidad química descrita en la presente bajo condiciones que permiten la detección de la actividad de Btk, detectar el nivel de actividad de Btk en la muestra y a partir de esto determinar la presencia o ausencia de Btk en la muestra. También se proporciona un método para inhibir la actividad de linfocitos B, que comprende poner en contacto células que expresen Btk con por lo menos una entidad química descrita en la presente, en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable la actividad de linfocitos B in vi tro. También se proporciona el uso de por lo menos una entidad química descrita en la presente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk. También se proporciona un método para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que presenta una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk, que comprende incluir en dicho medicamento por lo menos una entidad química descrita en la presente. Como se utiliza en la presente, cuando cualquier variable se presenta más de una vez en una fórmula química, su definición, cada vez que se presente, es independiente de su definición en cualquier otro lugar en donde se presente . De acuerdo con el significado habitual de los términos "un" y "el" en las patentes, la referencia por ejemplo a "una" cinasa o "la" cinasa es incluyente de una o mas cinasas . La fórmula 1 incluye la totalidad de las fórmulas secundarias de la misma. Por ejemplo, la fórmula 1 incluye compuestos de fórmulas 1 a 4. Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido al átomo de carbono . Mediante el término "opcional" u "opcionalmente" se quiere indicar que el suceso o la circunstancia descrito de manera subsecuente puede o no presentarse y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los cuales no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define en lo siguiente . Se comprenderá por aquellos expertos en la técnica, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes que tales grupos no se pretende que introduzcan ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean esféricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles o inherentemente inestables. El término "alquilo" abarca una cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, habitualmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono abarca alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2 -hexilo, 3 -hexilo, 3-metilpentilo y similares. Alquileno es otro subconjunto de alquilo, en la que se hace referencia a los mismos residuos como alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno habitualmente tendrán de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno de 0 átomos de carbono indica un enlace covalente, y alquileno de 1 átomo de carbono es un grupo metileno. Cuando se menciona un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se considera que se abarcan todos los isómeros geométricos que tienen el número de carbonos; así, por ejemplo "butilo" significa incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terbutilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen uno a cuatro carbonos . "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono derivado de la separación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un alqueno de origen. El grupo puede estar en conformación cis o trans alrededor de uno o varios de los enlaces dobles . Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a etenilo; propenilos tales como prop-1-en-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como but-1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo; y similares. En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras modalidades, de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal insaturado que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono derivado de la separación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un alquino de origen. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a etinilo; propinilos tales como prop-1-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo; butinilos tales como but-1-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo; y similares. En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otra modalidad de 3 a 6 átomos de carbono . El término "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico no aromático que habitualmente tiene de 3 a 7 átomos en el anillo. El anillo puede estar saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo y ciclohexenilo asi como grupos de anillos saturados que formen puentes y cajas tales como norbornano . Mediante el término "alcoxi" se quiere indicar un grupo alquilo de un número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente oxígeno tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terbutoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi habitualmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de un puente oxígeno . El término "alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 carbonos . El término "monoalquilcarboxamida y dialquilcarboxamida" abarca un grupo de la fórmula (C=0)NRaR se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo del número indicado de átomos de carbono, con la condición de que Ra y b sean ambos hidrógeno. Por "alquiltio" se quiere indicar un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente azufre. El término "acilo" se refiere a los grupos (alquil) -C (O) -; (cicloalquil) -C (O) - ; (aril) -C (O) - ; (heteroaril) -C (O) -; y (heterocicloalquil) -C (O) - , en donde el grupo está unido a la estructura de origen a través de la funcionalidad carbonilo y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en la presente . Los grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono con el carbono del grupo ceto incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo acilo de 2 átomos de carbono es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3 (C=0) - . Mediante el término "alcoxicarbonilo" se quiere indicar un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=0) - unido a través del carbono carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. De esta manera, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazante carbonilo. Mediante el término "amino" se quiere indicar un grupo -NH2. El término "monoalquilamino y dialquilamino" abarca grupos alquilamino secundarios y terciarios, en donde los grupos alquilo son como se definen en lo anterior y tienen el número indicado de átomos de carbono . El punto de unión del grupo alquilamino es en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos monoalquilamino y dialquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metilpropilamino . El término "monoalquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo" abarca a monoalquilamino y dialquilamino como se define en lo anterior unidos a un grupo alquilo. Mediante el término "aminoalquilo" se quiere indicar un grupo amino unido a un grupo alquilo que tiene el número indicado de carbonos. De manera similar, "hidroxialquilo" es un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C0NRbRc, en donde: Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R° se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y Rc tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido el cual opcionalmente incluye 1 ó 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de 0, N y S en el anillo heterocicloalquilo; en donde cada grupo sustituido está sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo-de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilalquil-de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo-de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) -OH, -0-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, - H2, -alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (0) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C0NH2, -NHC (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC (O) (fenilo), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) (fenilo), -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (0) haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S0 (fenilo) , -S02 (haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH (fenilo) , -NHS02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02 (fenilo) y -NHS02 (haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . El término "arilo" abarca: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo benceno; sistemas de anillo bicíclico en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillo tricíclicos en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo fluoreno . Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros o a un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, 0 y S. Para tales sistemas de anillo bicíclico fusionado en donde únicamente uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el punto de unión puede ser en el anillo aromático carbocíclico o en el otro anillo. Los radicales divalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos de anillos se denominan como radicales fenileno sustituidos. Los radicales divalentes derivados de radicales de hidrocarburo policíclico univalente cuyos nombres terminan en "-ilo" por separación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se les denomina agregando "-ideno" al nombre y al radical univalente correspondiente, por ejemplo un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. No obstante, el arilo no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo, de manera separada definido en lo siguiente. Por lo tanto, si uno o más de los anillos aromáticos carbocíclicos se fusiona con un anillo aromático heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente. El término "ariloxi" se refiere al grupo -0-arilo. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo . El término "haloalquilo" indica alquilo como se define en lo anterior que tiene el número especificado de átomos de carbono, sustituido con uno o más átomos de halógeno, hasta un número permisible máximo de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
El término "heteroarilo" abarca: anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4 o en ciertas modalidades de 1 a 3, heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, en donde los átomos restantes del anillo son carbono; y anillos heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo de 1 a 4 , o en ciertas modalidades de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de N, 0 y S, en donde el resto de los átomos en el anillo son carbono y en donde por lo menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático. Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para dichos sistemas de anillo heteroarilo bicíclico fusionados en donde solo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en cualquier anillo. Cuando el número total de átomos de S y 0 en el grupo heteroarilo excede, de, 1, estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo es no mayor de 2. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático es no mayor de 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo, incluyen, pero no se limitan a (numerados desde la posición de enlace asignada la prioridad 1) , 2-piridilo, 3-piridilo 4-piridilo, 2 , 3-pirazinilo, 3 , 4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3 , 5-pirimidinilo, 2 , 3 -pirazolinilo, 2,4-imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotifenilo, furanílo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolínilo, pirazolilo y 5, 6 , 7, 8-tetrahidroisoquinolino. Los radicales divalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por separación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se denominan agregando "-ideno" el nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno . El heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, como se definen en la presente. Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-0") tal como los N-óxidos de piridinilo. En el término "heteroaralquilo" , heteroarilo y alquilo son como se define en la presente y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término abarca, pero no se limita a piridilmetilo, tiofenilmetilo y (pirrolil)l-etilo.
Mediante el término "heterocicloalquilo" se quiere indicar un anillo no aromático único, habitualmente con 3 a 7 átomos en el anillo que contiene por lo menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden por lo menos uno de los siguientes heteroátomos. El anillo puede estar saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, (numerados desde la posición de enlace asignándole la prioridad 1), 2-pirrolinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2 , 3-pirazolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo y 2 , 5-piperazinilo. Los grupos morfolinilo también están contemplados e incluyen 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en donde el oxígeno se le asigna la prioridad 1) -. El heterocicloalquilo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes oxo (=0) u óxido (-0") tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1, 1-dioxo-l-tiomorfolinilo. El término "heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillo bicíclico en donde un anillo no aromático, habitualmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene por lo menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno así como combinaciones que comprenden por lo menos uno de los siguientes heteroátomos; y el otro anillo, habitualmente con 3 a 7 átomos en el anillo, opcionalmente contiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y es no aromático. Como se utiliza en la presente el término "modulación" se refiere a un cambio en la actividad de cinasa como una respuesta directa o indirecta en presencia de compuestos de fórmula 1, en relación a la actividad de la cinasa en ausencia del compuesto . El cambio puede ser un incremento en la actividad o una disminución en la actividad y se puede deber a la interacción directa del compuesto con la cinasa o debido a la interacción del compuesto con uno o más factores adicionales que a su vez afectan la actividad de cinasa. Por ejemplo, la presencia del compuesto puede incrementar o disminuir la actividad de cinasa por unión directa a la cinasa, al provocar (directa o indirectamente) que otro factor aumente o disminuye la actividad de cinasa o al aumentar o disminuir (directa o indirectamente la cantidad de cinasa presente en la célula o el organismo) . El término "sulfanilo" incluye los grupos: -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido) , -S- (arilo opcionalmente sustituido) , -S- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) . Por lo tanto, sulfanilo incluye al grupo alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono . El término "sulfinilo" incluye a los grupos: -S (O) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido), -S (O) (arilo opcionalmente sustituido), -S(0)-(heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(0)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) y -S (O) -(amino opcionalmente sustituido) . El término "sulfonilo" incluye los grupos: -S (0) 2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido) , -S (02) - (arilo opcionalmente sustituido) , -S (02) - (heteroarilo opcionalmente sustituido) , -S (02) -(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), -S (02) - (alcoxi opcionalmente sustituido) , -S (02) - (ariloxi opcionalmente sustituido, -S (02) - (heteroariloxi opcionalménte sustituido), -S (02) -heterocicliloxi opcionalmente sustituido) ; y -S (02) - (amino opcionalmente sustituido) . El término "sustituido" como se utiliza en la presente, significa que cualquiera de uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está sustituido con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0) , entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles . Un compuesto estable o una estructura estable quiere indicar implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y la formulación subsecuente como un agente que tiene por lo menos utilidad práctica. A menos que se especifique de otra manera, los sustituyentes se mencionan en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se incluye a (cicloalquil) alquilo como un sustituyente posible, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la porción alquilo. Los términos "sustituido" que se utilizan para alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, a menos que se definan de una manera expresa diferente, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de : -Ra, -0Rb, -O (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 0- (por ejemplo metilendioxi-) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de guanidina están sustituidos con un grupo alquilo inferior, -RbRc, halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo) , -C0Rb, -C02Rb, -CONRbRc, -OC0Rb, -OC02R , -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONRRc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc y -NRS02Ra, en donde Ra se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo Opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y Rc y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, haloalquilo-de 1 a 4 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -OH, -O-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, -NH2, -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, -alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (O) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH2, -NHC (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC (O) (fenilo), - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) (fenilo), -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02 (fenilo) , -S02 (haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH (fenilo) , -NHS02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02 (fenilo) y -NHS02 (haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . El término "acilo sustituido" se refiere a los grupos (alquil sustituido) -C (O) - ; (cicloalquil sustituido) -C (O) - ; (aril sustituido) -C (O) - ; (heteroaril sustituido) -C(0)-; y (heterocicloalquil sustituido) -C (O) -, en donde el grupo está unido a la estructura de origen a través de la funcionalidad carbonilo y en donde la forma sustituida de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno (por ejemplo hasta 5, por ejemplo hasta 3) están sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de: -Ra, -ORb, -0 (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) O- (por ejemplo metilendioxi-) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de guanidina están sustituidos con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -CONRRc, -OCORb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRC0NRbRc, -C02Rb, -C0NRbRc, -NRcC0Rb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc y -NRcS02Ra, en donde Ra se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y Rc y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, tal como, 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, haloalquilo- (de 1 a 4 átomos de carbono)-, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -OH, -O-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, -NH2, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil de 1 a .4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (O) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH2, -NHC (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O) (fenilo), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -fenilo, -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OC (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02 (fenilo) , -S02 (haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH2, -S02NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02NH-fenilo- , -NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo y -NHS02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -0- (alquilo sustituido) en donde "alquilo sustituido" se refiere a alquilo en donde uno o más (por ejemplo hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de: -Ra, -ORb, -O (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 0- (por ejemplo metilendioxi-) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de guanidina están sustituidos con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -0C02R , -0C0NRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02R , -C0NRbRc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc y -NRcS02R , en donde Ra se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y Rc y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, (haloalquilo-de 1 a 4 átomos de carbono)-, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -OH, -O-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, -NH2, - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (O) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos' de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C0NH2, -NHC (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC (0) -fenilo- , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -fenilo, -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OC (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02-fenilo- , -S02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH-fenilo- , -NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo y -NHS02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas modalidades, un grupo alcoxi sustituido es "polialcoxi" o -O- (alquileno opcionalmente sustituido) - (alcoxi opcionalmente sustituido) e incluye grupos tales como -OCH2CH2OCH3 y residuos de éteres de glicol tales como polietilenglicol y -O (CH2CH20)XCH3, en donde x es un número entero de 2 a 20, tal como 2-10, y por ejemplo 2-5. Otro grupo alcoxi sustituido es hidroxialcoxi o -OCH2 (CH2) yOH, en donde y es un número entero de 1-10, tal como 1-4. El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido) -0-C (O) - en donde el grupo está unido a la estructura de origen a través de la funcionalidad carbonilo y en donde en donde el término sustituido se refiere a alquilo en donde uno o más (por ejemplo hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de : -Ra, -ORb, -0 (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) O-(por ejemplo metilendioxi-) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de guanidina están sustituidos con un grupo alquilo inferior, -NR Rc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -CONRbRc, -0C0Rb, -0C02Ra, -OCONRbRc, -NRCORb, -NRcC02Ra, -NRcC0NRbRc, -C02Rb, -C0NRbRc, -NRcC0Rb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc y -NRcS02Ra, en donde Ra se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido ,- Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y Rc y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, (haloalquilo-de 1 a 4 átomos de carbono)-, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -OH, -O-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, -NH2, -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (O) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH2, -NHC (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC (O) -fenilo- , -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -fenilo, -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S02-fenilo- , -S02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH-fenilo- , -NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo y -NHS02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRe, en donde Rd se selecciona de: hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, y en donde Re se selecciona de: alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, y en donde las formas sustituidas de alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (por ejemplo hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de : -Ra, -0Rb, -0 (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 0- (por ejemplo metilendioxi-) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los átomos de hidrógeno de guanidina están sustituidos con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -CONRbRc, -0C0Rb, -0CO2R , -0C0NRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRCONRbRc, -C02Rb, -CONRbRc, -NRcC0Rb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc y -NRcS02R , en donde Ra se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido ,- R se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y Rc y el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, por tal como 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, (haloalquilo-de 1 a 4 átomos de carbono)-, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -OH, -O-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, -NH2, -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, -N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (O) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C0NH2, -NHC (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC (0) -fenilo- , - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -fenilo, -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (0) haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OC (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S0-fenilo- , -S02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S0NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH-fenilo- , -NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo y -NHS02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y en donde los grupos acilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo opcionalmente sustituidos son como se definen en la presente. El término "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd y NRdRd, cada uno como se describe en lo anterior. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del grupo amino correspondiente, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. Una persona experta en la técnica estará familiarizada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación. El término "carbamimidoilo" se refiere al grupo - (C=NH) -NH2. El término "carbamimidoilo sustituido" se refiere al grupo - (C=NRe) -NRfR9 en donde Re, Rf y R9 se seleccionan independientemente de: alquilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, con la condición de que por lo menos uno de Re, Rf y R3 no sea hidrógeno y en donde la forma sustituida de alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se refiere respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (por ejemplo hasta 5, por ejemplo hasta 3) átomos de hidrógeno están sustituidos por un sustituyente que se selecciona independientemente de : -Ra, -0Rb, -O (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) O- (por ejemplo metilendioxi-) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina están sustituidos con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, en donde Ra se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o Rb y R y el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está no sustituido o sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, haloalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - OH, -O-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -OH, -NH2, -alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) -NH2, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -NH-alquilfenilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo), -C02H, -C (O) O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CON (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CONH2, -NHCO(O) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC (O) fenilo, -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil de 1 4 átomos de carbono) -C (O) fenilo, -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -fenilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C (O) -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OC (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-fenilo, -S02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH-fenilo, -NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NHS02-fenilo y -NHS02-haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de fórmulas 1 incluyen, pero no se limitan a isómeros ópticos de los compuestos de fórmula 1, racematos y otras mezclas de los mismos . En aquellas situaciones en donde los enantiómeros simples o diastereoisómeros, es decir, las formas ópticamente activas se pueden obtener por síntesis asimétrica o por resolución (separación) de los racematos. La resolución de los racematos se puede llevar a cabo, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión quiral (CLAP) . Además, los compuestos de fórmula 1 incluyen las formas Z y E (o las formas cis y trans) de los compuestos con enlaces dobles carbono-carbono . Cuando los compuestos de fórmula 1 existen en diversas formas tautoméricas, las entidades químicas de la presente invención incluyen la totalidad de las formas tautoméricas del compuesto. Las entidades químicas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a compuestos de fórmula 1 y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados en la presente incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas (que incluyen polimorfos y clatratos) , quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos que se describen en la presente están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos tal como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como sales con un ácido orgánico tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC- (CH2) n-COOH en donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Además, si el compuesto de fórmula 1 se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener al basificar una solución de la sal de ácido. Inversamente, si el producto es una base libre se puede elaborar una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable al disolver la base libre en un solvente orgánico adecuado y al tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos de base. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se pueden utilizar diversas metodologías de síntesis para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Como se indica en lo anterior, los precursores también se encuentran dentro del alcance de las entidades químicas, por ejemplo, derivados éster o amida de los compuestos de fórmula 1. El término "precursores" incluye cualquier compuesto que se vuelvan compuestos de fórmula 1 cuando se administran a un paciente, por ejemplo ante procesamiento metabólico del precursor. Los ejemplos de precursores incluyen, pero no se limitan a acetato, formiato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tales como grupos alcohol o amina) en los compuestos de fórmula 1. El término "solvato" se refiere a la entidad química formada por interacción de un solvente y un compuesto. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables tales como hidratos, que incluyen monohidratos y semihidratos . El término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. El término "complejo no covalente" se refiere a a entidad química formada por interacción de un compuesto y otra molécula, en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la generación de complejos puede presentarse a través de interacciones de van der Waals, formación de uniones de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominadas unión iónica) . El término "agente activo" se utiliza para indicar que una entidad química tiene actividad biológica.
En algunas modalidades, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico anticancerígeno. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de una entidad química de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como disminución de los síntomas, frenado del progreso de la enfermedad o prevención de la enfermedad, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad que responde a inhibición de Btk. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir los síntomas de cáncer, los síntomas de un trastorno alérgico, los síntomas de una enfermedad autoinmune o inflamatoria o los síntomas de una reacción inflamatoria aguda. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para disminuir el número de células cancerosas detectables en un organismo, frenar de manera detectable o detener el crecimiento de un tumor canceroso. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para encoger a un tumor canceroso. En algunas circunstancias, un paciente que padece de cáncer puede no presentar síntomas o estar afectado . En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para evitar un incremento significativo o reducir significativamente el nivel detectable de células cancerosas o marcadores de cáncer en la sangre, suero o tejidos del paciente. En los métodos descritos en la presente para tratar trastornos alérgicos o enfermedades autoinmunes o inflamatorias o reacciones antiinflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad suficiente, cuando se administra a un paciente, para frenar de manera detectable el progreso de la enfermedad o para evitar que el paciente a quien se le proporciona la entidad química presente síntomas de los trastornos alérgicos o la enfermedad autoinmune o inflamatoria o la respuesta inflamatoria. En algunos métodos descritos en la presente para tratar trastornos alérgicos, autoinmunes o enfermedades inflamatorias o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad suficiente para producir una disminución detectable en la cantidad de una proteína marcadora o tipo de célula en la sangre o el suero del paciente. Por ejemplo, en algunas modalidades una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir de manera significativa la actividad de los linfocitos B. En otro ejemplo, en algunas modalidades una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir significativamente el número de linfocitos B. En otro ejemplo, en algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en la presente suficiente para disminuir el nivel de anticuerpo receptor anti-acetilcolina en la sangre de un paciente con la enfermedad de miastenia grave. El término "inhibición" indica una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o un proceso biológico. "Inhibición de la actividad de Btk" se refiere a una disminución en la actividad de Btk como una respuesta directa o indirecta a la presencia de por lo menos una entidad química descrita en la presente, en relación a la actividad de Btk en ausencia de por lo menos una entidad química. La disminución en actividad se puede deber a la interacción directa del compuesto con Btk o debido a la interacción de una o varias entidades químicas descritas en la presente con uno o más factores adicionales que a su vez afectan la actividad de Btk. Por ejemplo, la presencia de una o varias entidades químicas puede disminuir la actividad de Btk al unir directamente a Btk, al provocar (directa o indirectamente) que otro factor disminuya la actividad de Btk o al disminuir (directa o indirectamente) la cantidad de Btk presente en la célula u organismo. La inhibición de la actividad de Btk también se refiere a la inhibición observable de actividad de Btk en un análisis bioquímico estándar para determinar actividad de Btk, tal como el análisis de hidrólisis de ATP descrito en lo siguiente. En algunas modalidades, la entidad química descrita en la presente tiene un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI50 menor que o igual a menos de 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI50 menor que o igual a 0.1 micromolar. El término "inhibición de la actividad de linfocitos B" se refiere a una disminución en la actividad de linfocitos B como respuesta directa o indirecta a la presencia de por lo menos una entidad química descrita en la presente, en relación a la actividad de los linfocitos B en ausencia de por lo menos una entidad química. La disminución en la actividad se puede deber a la interacción directa del compuesto con Btk o con uno o más factores adicionales que a su vez afecten la actividad de los linfocitos B. La inhibición de la actividad de linfocitos B también se refiere a la inhibición observable de expresión CD86 en un análisis estándar tal como el análisis descrito en lo siguiente. En algunas modalidades, la entidad química descrita en la presente tiene un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI5o menor que o igual a menos de 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI50 menor que o igual a 500 nanomolar. El término "actividad de linfocitos B" también incluye activación, redistribución, reorganización o remate de uno o más receptores de membrana de linfocitos B diversos o inmunoglobulinas unidas a membrana, por ejemplo IgM, IgG e IgD. La mayor parte de los linfocitos B también tiene receptores de membrana para la porción Fe de IgG en forma ya sea de complejos antígenos-anticuerpo o IgG agregada. Los linfocitos B también presentan receptores de membrana para los componentes activados de complemento, por ejemplo C3b, C3d, C4 y Ciq. Estos diversos receptores de membrana e inmunoglobulinas unidas a membrana tienen movilidad de membrana y pueden experimentar redistribución y remate que puede iniciar la transducción de señal. La actividad de los linfocitos B también incluye la síntesis o producción de anticuerpos o inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas se sintetizan por la serie de linfocitos B y tiene características estructurales comunes y unidades estructurales. Se reconocen cinco clases de inmunoglobulinas, es decir, IgG, IgA, IgM, igD e IgE en base en las diferencias estructurales de las cadenas pesadas que incluyen la secuencia de aminoácidos y la longitud de la cadena polipeptídica. Los anticuerpos para un antígeno dado se pueden detectar en la totalidad o en varias clases de inmunoglobulinas o se pueden limitar a una clase o subclase única de inmunoglobulina. Los autoanticuerpos o anticuerpos autoinmunes de igual manera pertenecen a una o varias clases de inmunoglobulinas. Por ejemplo, los factores reumatoides (anticuerpos para IgG) son los reconocidos con mayor frecuencia como una inmunoglobulina IgM, pero también pueden consistir de IgG o IgA. Además, la actividad de los linfocitos B se pretende que incluye una serie de eventos que lleven a la expansión clonal de linfocitos B (proliferación) a partir de los linfocitos B precursores y la diferenciación en células plasmáticas que sintetizan anticuerpos lo cual se lleva a cabo junto con la unión de antígeno y con señales de citocina de otras células. El término "inhibición de la proliferación de linfocitos B" se refiere a la inhibición de proliferación de linfocitos B anormales, tales como linfocitos B cancerosos, por ejemplo linfocitos B de linfoma o inhibición de linfocitos B normales, no enfermos. El término "inhibición de la proliferación de linfocitos B" indica cualquier disminución significativa en el número de linfocitos B, ya sea in vi tro o in vivo . Así, una inhibición de la proliferación de linfocitos B in vi tro puede ser cualquier disminución significativa en el número de linfocitos B en una muestra in vi tro que se pone en contacto con por lo menos una entidad química descrita en la presente en comparación con una muestra pareada que no se pone en contacto con una o varias de las entidades químicas . La inhibición de proliferación de linfocitos B también se refiere a la inhibición observable de proliferación de linfocitos B en un análisis de incorporación de timidina estándar para proliferación de linfocitos B, tal como el análisis descrito en la presente. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI50 menor que o igual a 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor CI50 menor que o igual a 500 nanomolar.
Una "alergia" o "trastorno alérgico" se refiere a hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alérgeno) . Las condiciones alérgicas incluyen eczema, rinitis alérgica o coriza, fiebre de heno, asma bronquial, urticaria (piquetes) y alergias de los pies, y otras condiciones atópicas . El término "asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por inflamación, estrechamiento de las vías respiratorias y reactividad aumentada de las vías respiratorias a agentes inhalados. El asma con frecuencia, aunque no de manera exclusiva, se relaciona con síntomas atópicos o alérgicos . Mediante el término "significativo" se quiere indicar cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística tal como la prueba t de Student en donde p < 0.05. Una "enfermedad que responde a la inhibición de actividad de Btk" es una enfermedad en la cual la inhibición de la Btk cinasa proporciona un beneficio terapéutico tal como una disminución de los síntomas, disminución en el progreso de la enfermedad, prevención o retraso del inicio de la enfermedad o inhibición de actividad aberrante de ciertos tipos de células (monocitos, linfocitos B y mastocitos) .
El término "tratamiento o medio de tratamiento de cualquier tratamiento o enfermedad en un paciente incluye : a) prevención de la enfermedad, es decir, provocar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibición de la enfermedad c) disminución o supresión del desarrollo de los síntomas clínicos, o d) liberación de la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. El término "paciente" se refiere a un animal tal como un mamífero, que ha sido o que será el objeto del tratamiento, observación o experimento. Los métodos de la invención pueden ser útiles tanto en tratamiento humano como en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero, en algunas modalidades el paciente es un humano; y en algunas modalidades el paciente se selecciona de gatos y perros. En algunas modalidades, la invención proporciona por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 : y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Ri se selecciona de fenileno opcionalmente sustituido, piridileno opcionalmente sustituido, 2-oxo-l,2-dihidropiridinilo opcionalmente sustituido, en donde el * indica el punto de unión al grupo -L-G y el enlace discontinuo indica el punto de unión al grupo amino; y en donde Xi se selecciona de N y CR7; X2 se selecciona de N y CR7; X3 se selecciona de N y CR7; en donde un máximo de uno de Xi, X2 y X3 es N y en donde R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido y alcoxi inferior opcionalmente sustituido; L se selecciona de un enlace covalente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -O-, -O- (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido), -(C=0)-, -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=0)-, (SO)-, - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (SO)-,- (S02)-, -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (S02)-; - (C=NR9) - y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido) (C=NR9) - en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, -NR?6R?7, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando L se selecciona de - (C=NR9) - y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) entonces-R9 y R?6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido el cual opcionalmente incluye además uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S y R17 se selecciona de hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; T, V y W se seleccionan de C y N y U se selecciona de -CH y N, con la condición de que como máximo uno de T, U, V y W es N; R , R3 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo e hidroxi, con la condición de que por lo menos uno de R2, R3 y R no sea hidrógeno cuando A es un enlace covalente, G es -NR?6R?7 y L no se selecciona de - (C=NR9) - y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9)-, y R2, R3 o R4 está ausente cuando T, V o W respectivos a los cuales están unidos es N; Q se selecciona de: -r R11 r R12- . -T R12 R11- - Oir"- . y - l4 °-r R15- -. en donde Rio y n se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Ri2 Ri3 R? y Ri5 se seleccionan cada uno independientemente de : hidrógeno , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y heteroarilo sustituido que se selecciona de heteroarilo monosustituido, disustituido o trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A se selecciona de un enlace covalente y -(CH=CH)-; R5 se selecciona de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rd se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo y heterocicloalquilo . En algunas modalidades, A es un enlace covalente. En algunas modalidades, A es -(CH=CH)-. En algunas modalidades, Ri2, Ri3, Ri4 y Ri5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo. En algunas modalidades, R?3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, Q es en donde R13 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En algunas modalidades, R5 se selecciona de: fenilo, fenilo sustituido que se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfañilo, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más de halo, alcoxi inferior sustituido con uno o más de halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi y heteroarilo, piridilo, piridilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, pirazinilo, pirazinilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heterarilo, piridazinilo, piridazinilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, oxazol-2-ilo, oxazol-2-ilo 1 sustituido que se selecciona de oxazol-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2H-pirazol-3-ilo sustituido que se selecciona de 2H-pirazol-3-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, [1,2,3] tiadiazol-4-ilo, [1, 2, 3] tiadiazol-4-ilo sustituido que se selecciona de [1, 2 , 3] tiadiazol-4-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo sustituido que se selecciona de isoxazol-5-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2 -ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo sustituido que se selecciona de 4, 5 , 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2 -ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo sustituido que se selecciona de 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo sustituido que se selecciona de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, lH-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo sustituido que se selecciona de lH-indol-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, lH-indol-3-ilo, lH-indol-3-ilo sustituido que se selecciona de lH-indol-3-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, benzofuran-2 -ilo, benzofuran-2-ilo sustituido que se selecciona de benzofuran-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, benzo{b] tiofen-2-ilo, benzo{b] tiofen-2-ilo sustituido que se selecciona de benzo{b] tiofen-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo; quinolin-3-ilo, y quinolin-3-ilo sustituido que se selecciona de quinolin-3-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo. En algunas modalidades, R5 se selecciona de fenilo y fenilo sustituido en donde el fenilo sustituido se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfañilo, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más de halo, alcoxi inferior sustituido con uno o más de halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi y heteroarilo. En algunas modalidades, R5 es fenilo sustituido que se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo. En algunas modalidades, R5 es 4-alquil inferior-fenilo-. En algunas modalidades, R5 es 4-terbutilfenilo. En algunas modalidades, Ri se selecciona de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno, parapiridilideno, En algunas modalidades, Ri se selecciona de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno y parapiridilideno. En algunas modalidades, Ri se selecciona de para-fenileno y metafenileno. En algunas modalidades, Ri es para-fenileno. En algunas modalidades, L se selecciona de un enlace covalente, -(C=0)-, -CH2-, -S02-, -CH2(C=0)-, -CH(CH3) (C=0)-, -CH2CH2(C=0)-, -(C=NR9)- y -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9)-. En algunas modalidades, L se selecciona de -(C=0)-, -CH2-, -S02-, -CH2(C=0)- y -CH (CH3) (C=0) - . En algunas modalidades, L es -(C=0)-. En algunas modalidades, G se selecciona de hidrógeno, hidroxi , -NR16R17, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, 5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a]pirazin-7-ilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior y lH-tetrazol-5-ilo. En algunas modalidades, G se selecciona de: hidrógeno, hidroxi , N-metiletanolamino, 4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilo opcionalmente sustituido; morfolin- -ilo opcionalmente sustituido, piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, G se selecciona de: hidrógeno, morfolin-4-ilo, 4-acilpiperazin-l-ilo, 4-alquil inferior-piperazin-1-ilo, 3 -oxo-piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, y 4 -alquil inferior-homopiperazin-1-ilo. En algunas modalidades, G se selecciona de - R?eR?-7, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, G se selecciona de morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido y piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, G es morfolin-4 -ilo. En algunas modalidades, L se selecciona de - (C=NR9) - y - (alquilen de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) - y G es - R?6R?7. En algunas modalidades, R?S y RX7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cuando L se selecciona de - (C=NR9) - y -alquilen de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) , entonces R9 y ?6, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contienen nitrógeno opcionalmente sustituido el cual opcionalmente incluye además uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S y Ri7 se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. En algunas modalidades, R9 se selecciona de hidrógeno y metilo. En algunas modalidades, Rs es hidrógeno.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y fluoro. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R3 y R4 son hidrógeno . En algunas modalidades, R3 se selecciona de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y fluoro. En algunas modalidades, R3 es metilo. En algunas modalidades, R2 y R son hidrógeno. En algunas modalidades, R4 se selecciona de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y fluoro. En algunas modalidades, R4 es metilo. En algunas modalidades, R2 y R3 son hidrógeno . En algunas modalidades, T, V y son C y U es -CH. También se proporciona por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 2 : (Fórmula 2) y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R5, R2, R3, R , T, U, V, , R6, L, y G son como se describen para los compuestos de fórmula 1. También se proporciona por lo menos una entidad química que se selecciona de los compuestos de fórmula 3: 3) y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2, R3/ R4, T, U, V, , R6, L, y G son como se describen para los compuestos de fórmula 1; y en donde X se selecciona de O, S, NR?8, -CH=N- y -N=CH- ; Ris se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R20 representa 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono . En algunas modalidades, X se selecciona de 0, NRis, -CH=N- y -N=CH. En algunas modalidades, X se selecciona de 0 y NR18. En algunas modalidades, R20 está ausente. También se proporciona por lo menos una entidad química que se selecciona de los compuestos de fórmula 4 : (Fórmula 4) y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2, R3, R , T, U, V, , R6, L, y G son como se describen para los compuestos de fórmula 1; y en donde Y y Z se seleccionan independientemente de CH y N; Ri9 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más de halo, alcoxi inferior sustituido con uno o más de halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi y heteroarilo; y R20 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior e hidroxi.
En algunas modalidades, Y y Z son CH. En algunas modalidades, Ri9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. En algunas modalidades, R19 se selecciona de hidrógeno, isopropilo y terbutilo. En algunas modalidades, Ri9 es terbutilo. En algunas modalidades, R0 está ausente. En algunas modalidades, por la menos una entidad química se selecciona del ácido 4-{6-[3-(4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8 -ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -benzamida; N- (5- {8- [4- (4-acetilpiperazin-l-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -4-terbutilbenzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (N-metil-hidroxietil-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (N,N-dimetil-l-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (N-metil-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] irazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (amida) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] irazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- [8- [4- (4-metilpiperazin-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; N- (5- {8- [4- (4-acetilpiperazin-l-il) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -4-terbutilbenzamida; 4-terbutil-N- (2-fluoro- 5- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N-{2-metil-5- [8- (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (3-oxopiperazin-l-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; N- (5-{8- [4- (4-acetilpiperazin-l-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] irazin-6-il} -2-metilfenil) -4-terbutilbenzamida; 4-terbutil-N- (5-{8- [4- (5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; ácido (4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino} -fenil) -acético; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -fenil) -benzamida ; 4-terbutil-N-{5- [8- (4-{ [ (2-hidroxietil) -metilcarbamoil] -metil }-fenilamino) imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -2 -metilfenil} -benzamida; 4-terbutil-N- [2-metil-5- (8-{4- [2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -fenilamino} imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il) -fenil] -benzamida; ácido (3-{6~ [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino} -fenil) -acético; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [3- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il}-fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- [2-metil-5- (8-{3- [2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -fenilamino} -imidazo [1,2-a]pirazin-6-il) -fenil] -benzamida; 4-terbutil-N-{5- [8- (3-dimetilcarbamoilmetil-fenilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -benzamida; ácido 2- (3- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -fenil) -propiónico; ácido 4-{6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metoxifenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (l-metil-2-morfolin-4-il-2 -oxoetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; ácido 4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-fluorofenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; ácido 4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4-morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin- 6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (4-metilpiperazin-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- { 8- [4- (N-metilhidroxietil-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo (1, 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metiletil-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin- 6-il} -fenil) -benzamida; ácido 4- {6- [5- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] irazin~8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (4-metil-3- { 8- [4- (N-metilhidroxietil-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il } -fenil) -benzamida; éster etílico del ácido 4-{6-[3-(4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] irazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-fluoro-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 6-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [l,2-a]pirazin-6-il} -fenil) -nicotinamida ; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol -4 -carboxílico; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] irazin-6-il} -fenil) -amida del ácido isoxazol-5-carboxílico; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido piridin-2-carboxílico; 6-terbutil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il] -fenil} -nicotinamida ; 4-terbutil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -fenil} -benzamida; 4-isopropil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -fenil} -benzamida; 6-hidroxi-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pírazin-6-il} -fenil) -nicotinamida; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido 5-terbutil-oxazol-2 -carboxílico; N- (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo (1, 2-a] pirazin- 6-il} fenil) -4-metilsulfanilbenzamida; 4- (lH-imidazol-2-il) -N- (2-metil-3- {8- [4-morfolin- 4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin- 6-il} -fenil) -benzamida; 4-metansulfonil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2 -a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 2-hidroxi-6-metil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2 -a] pirazin-6-il} -fenil) -nicotinamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido 2, 5-dimetil -2H-pirazol-3-carboxílico; 4-terbutil-N-{2-metil-5- [8- (4-sulfamoilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin- 6-il] -fenil} -benzamida; N- (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] irazin-6il } -fenil) -nicotinamida; 4-terbutil-N- {3- [8- (4-carbamimidoilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] irazin-6-il] -fenil} -benzamida; 4-terbutil-N- (3-{d- [4- (N,N' -dimetilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (iminomorfolin-4-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (N,N-dimetilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3-{8- [4- (2-imino-2-morfolin-4-iletil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N-83-{8- [4- (N,N' -dimetilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N-{3- [8- (4-carbamimidoilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -benzamida; 4-terbutil-N-{3- [8- (4-carbamimidoilmetil-fenilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metilcarbamimidoilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il}-fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (N,N' -di etil-carbamimidoilmetil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (N,N-dimetil-carbamimidoilmetil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il} -2 -metilfenil) -benzamida; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido benzofuran-2-carboxílico; N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4 -carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -3-piridin-3-ilacrilamida; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido quinolin-3-carboxílico; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4 -carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin- 6-il} -fenil) -amida del ácido 1-metil-1H-indol-3 -carboxílico ; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -amida del ácido lH-indol -3 -carboxílico; 6-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (l-oxo-114-tiomorfolin-4-il) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -fenil) -nicotinamida; N- {3- [8- (3 -aminofenilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -4-terbutilbenzamida; y (3- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -fenil) -amida del ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico, y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los métodos para obtener los compuestos novedosos que se describen en la presente serán evidentes para aquellos habitualmente expertos en la técnica, se describen procedimientos adecuados, por ejemplo, en los esquemas de reacción y ejemplos siguientes y en las referencias mencionadas en la presente.' Véanse también los documentos PCT/ÜS04/18227 y PCT/US04/02588 .
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Con referencia al esquema de reacción 1, etapa 1, una mezcla de un compuesto de fórmula 101; un exceso (por ejemplo aproximadamente 1.2 equivalentes) de bis (neopentilglicolato) diboro y aproximadamente 0.3 equivalentes de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio, complejo 1:1 con diclorometano y una base tal como acetato de potasio en un solvente inerte tal como dioxano se calienta a reflujo durante aproximadamente 3 h. El producto, un compuesto de fórmula 103 se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al esquema de reacción 1, etapa 2, una mezcla de un compuesto de fórmula 103 y paladio en carbón 10% en un solvente inerte tal como metanol y acetato de etilo se trata con 276 kPa (40 psi, libres por pulgada cuadrada) de hidrógeno durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. El producto, un compuesto de fórmula 105, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al esquema de reacción 1, etapa 3, una solución del compuesto de fórmula 105 y una base, tal como trietilamina en un solvente inerte tal como THF se trata a gotas con aproximadamente un equivalente de un cloruro de ácido de la fórmula R5C(0)C1 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. El producto, un compuesto de fórmula 107, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al esquema de reacción 1, etapa 4, una mezcla de un compuesto de fórmula 108, un exceso (tal como aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de fórmula 107 y un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio en una base acuosa (tal como carbonato de sodio acuoso 1N) y un solvente inerte tal como DME se calienta a aproximadamente 95 °C en un tubo sellado durante aproximadamente 16 h. El producto, un compuesto de fórmula 109, se aisla y purifica.
ESQUEMA. DE REACCIÓN 2 Con referencia al esquema de reacción 2, a una solución de un compuesto de fórmula 105 y una amina base tal como diisopropiletilamina en un solvente aprótico y polar tal como diclorometano se agrega un compuesto que tiene la fórmula X-(C(R?0) (Rn)-Rs en donde R5 es como se describe en lo anterior y X es un grupo saliente (tal como un haluro) . La solución resultante se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente o con calor durante varias horas. El producto, un compuesto de fórmula 203 se aisla y purifica. De manera alternativa, a una solución de un compuesto de fórmula 105 en un solvente inerte (tal como tolueno) se agrega un exceso (tal como aproximadamente 1.2 equivalentes) de un aldehido de fórmula X-C(0)-R5 en donde Rs es como se describe en lo anterior y un exceso de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agita bajo nitrógeno con calor (por ejemplo a aproximadamente 65 °C) durante varias horas. El producto, un compuesto de fórmula 203 se aisla y purifica.
Con referencia al Esquema de reacción 2, Etapa 2, una mezcla de un compuesto de fórmula 108, un exceso (por ejemplo aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de fórmula 203, y un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio en una base acuosa (tal como carbonato de sodio acuoso 1N) y un solvente inerte tal como DME se calienta a aproximadamente 95 °C en un tubo sellado durante aproximadamente 16 h. El producto, un compuesto de fórmula 205, se aisla y purifica.
Esquema de reacción 3 Con referencia al Esquema de reacción 3, Etapa 1, un compuesto de Fórmula 105 se trata con un ligero exceso de un isocianato R5-N=C=0 en presencia de una base, tal como trietilamina en un solvente aprótico no polar tal como diclorometano. El producto, un compuesto de fórmula 303, se aisla y purifica. Con referencia al Esquema de reacción 3, Etapa 2, una mezcla de un compuesto de fórmula 108, un exceso (tal como aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de Fórmula 303 y un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio en una base acuosa (tal como carbonato de sodio acuoso 1N) y un solvente inerte tal como DME se calienta a aproximadamente 95°C en un tubo sellado durante aproximadamente 16 horas. El producto, un compuesto de fórmula 305, se aisla y purifica.
Esquema de reacción 4 105+ Con referencia al Esquema de reacción 4, Etapa 1, una solución de compuesto de fórmula 105 y una base, tal como trietilamina en un solvente inerte tal como THF se trata a gotas con aproximadamente un equivalente de un cloruro de ácido de la fórmula 403 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. El producto, un compuesto de fórmla 405, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia ahora al Esquema de reacción 4, Etapa 2, una mezcla de un compuesto de fórmula 108, un exceso (por ejemplo aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de fórmula 405 y un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio en una base acuosa (tal como carbonato de sodio acuoso 1N) y un solvente inerte tal como DME se calienta a aproximadamente 95°C en un tubo sellado durante aproximadamente 16 h. El producto, un compuesto de fórmula 407, se aisla y purifica.
Esquema de reacción 5 Con referencia al Esquema de reacción 5, a una solución de un compuesto de fórmula 105 y una amina base tal como diisopropiletilamina en un solvente aprótico polar tal como diclorometano se agrega un compuesto de fórmula 503 en donde X es un grupo saliente (tal como un haluro) . La solución resultante se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente o con calor durante varias horas. El producto, un compuesto de fórmula 505, se aisla y purifica. De manera alternativa, a una solución de un compuesto de fórmula 105 en un solvente inerte (tal como tolueno) se agrega un exceso (por ejemplo aproximadamente 1.2 equivalentes) de un aldehido de fórmula H-C (0) -C(H)=CH(R5) como se describe en lo anterior, y un exceso de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio . La mezcla resultante se agita bajo nitrógeno con calor (por ejemplo a aproximadamente 65 °C) durante varias horas. El producto, un compuesto de fórmula 505, se aisla y purifica. Con referencia al Esquema de reacción 5, Etapa 2, una mezcla de un compuesto de fórmula 108, un exceso (por ejemplo aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de fórmula 505 y un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio en una base acuosa (tal como carbonato de sodio acuoso 1N) y un solvente inerte tal como DME se calienta a aproximadamente 95 °C en un tubo sellado durante aproximadamente 16 horas. El producto, un compuesto de fórmula 507, se aisla y purifica.
Esquema de reacción 6 Con referencia al Esquema de reacción 6, Etapa 1, se trata un compuesto de fórmula 105 con un ligero exceso de un isocianato de fórmula 603 en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente aprótico no polar tal como diclorometano. El producto, un compuesto de fórmula 605, se aisla y purifica. Con referencia al Esquema de reacción 6, Etapa 2, una mezcla de un compuesto de fórmula 108, un exceso (tal como aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de fórmula 605 y un catalizador tal como tetrakis (trifenilfosfina) aladio en una base acuosa (tal como carbonato de sodio acuoso 1N) y un solvente inerte tal como DME se calienta a aproximadamente 95 °C en un tubo sellado durante aproximadamente 16 horas. El producto, un compuesto de fórmula 607, se aisla y purifica. En algunas modalidades, un compuesto de fórmula 109, 205, 305, 407, 507 ó 607, se transforma adicionalmente para proporcionar otros compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 109 en donde G es alcoxi se puede convertir a un compuesto de fórmula 1, en donde G es hidroxi por tratamiento con una base acuosa. De igual manera, un compuesto de fórmula 109 en donde G es hidroxi se puede convertir a un compuesto de fórmula 1 en donde G es amino opcionalmente sustituido por tratamiento con la amina apropiada, opcionalmente en presencia de un catalizador. Otras transformaciones, por ejemplo, reducciones, alquilaciones, acilaciones y similares son bien conocidas y están dentro de la habilidad de aquellos en la técnica. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente se administran como una composición o formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable que se selecciona de portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser de una pureza suficientemente alta y con una toxicidad suficientemente baja para volverlos adecuados para administración al animal que va a ser tratado. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo utilizado junto con la entidad química es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria de entidad química. Los portadores ejemplares farmacéuticamente aceptables o los componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tal como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; soluciones de amortiguador de fosfato; emulsificantes tales como TWEENS; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes tableteadores; estabilizantes; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones amortiguadoras de fosfato. Los agentes reactivos opcionales se pueden incluir en una composición farmacéutica los cuales no interfieren sustancialmente con la actividad de la entidad química de la presente invención. Las concentraciones eficaces de por lo menos una entidad química seleccionada de los compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables se mezclan con un vehículo aceptable farmacéutico adecuado. En casos en los que la entidad química presenta solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan al uso de cosolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , utilizando tensioactivos tales como TWEEN o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Ante el mezclado o la adición de la entidad química descrita en la presente, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores que incluyen el modo propuesto de administración y la solubilidad de la entidad química en el vehículo seleccionado. La concentración eficaz suficiente para disminuir los síntomas de la enfermedad tratada se pueden determinar empíricamente. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, intravenosa, por inyección intramuscular, por inhalación o aspersión, sublingual, transdérmica, por medio de administración bucal, rectal, como solución oftálmica o por otros medios en formulaciones de dosificación unitaria. Las formulaciones de dosificación adecuadas para uso oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, trocizcos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires. Las composiciones diseñadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes tales como agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. En algunas modalidades, las ormulaciones orales contienen 0.1 a 99% de por lo menos una entidad química descrita en la presente. En algunas modalidades, las formulaciones orales contienen por lo menos 5% (% en peso) de por lo menos una entidad química descrita en la presente. Algunas modalidades contienen de 25% a 50% o de 5% a 75% de por lo menos una entidad química descrita en la presente. Las composiciones administradas oralmente también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elíxires, tinturas, jarabes y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Las formulaciones orales pueden contener conservadores, agentes saborizantes, agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina, agentes para ocultar el sabor y agentes colorantes. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietielenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estas entidades químicas se pueden presentar como un producto seco para su constitución (dilución) con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes que mejoren la suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas) , agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan o goma acacia) , vehículos no acuosos los cuales pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico) y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo y ácido sórbico) . Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las suspensiones acuosas contienen uno o varios materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes que mejoran la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes; pueden ser fosfátidos que se encuentran de manera natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como un sustituto de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sustituto de polietilensorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo. Las suspensiones oleosas se pueden formular al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los que establecen en lo anterior y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones se pueden preservar por la adición de antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de esta. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas como se encuentran en la naturaleza, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfatidos como se encuentran en la naturaleza, por ejemplo frijol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan en ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente que mejora la suspensión y uno o más conservadores . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes que mejoran la suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados antes . Los comprimidos típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales como diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como el almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Fluidizantes tales como dióxido de silicio se pueden utilizar para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden agregar para mejorar la apariencia agentes colorantes tales como los colorantes FD&C. Los edulcorantes y agentes saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol , menta piperita y sabores de frutas pueden ser adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas (que típicamente incluyen formulaciones de liberación en tiempo y de liberación sostenida) típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos en lo anterior. La selección de los componentes portadores con frecuencia dependen de consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad de anaquel . Dichas composiciones también se pueden recubrir por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos que dependen del pH o del tiempo, de manera tal que la entidad química es liberada en el tractograstrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada o en diversos momentos para prolongar su acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a uno o más de acetato y ftalato de celulosa, acetato y ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y goma laca. Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril . Esta suspensión se puede formar de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes que mejoran la suspensión que ya se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un vehículo no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables que se pueden utilizar son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos y estériles se utilizan convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser utilizado incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden ser útiles en la preparación de inyectables . Las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril . La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intratecal o técnicas de infusión. Las entidades químicas descritas en la presente, dependiendo del vehículo y concentración utilizada, se pueden suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores se pueden disolver en el vehículo. En muchas composiciones para administración parenteral el portador comprende por lo menos 90% en peso de la composición total. En algunas modalidades, el portador para administración parenteral se selecciona de propilenglicol, oleato de etilo, por pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Las entidades químicas descritas en la presente también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el medicamento con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperaturas habituales pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles . Las entidades químicas descritas en la presente se pueden formular para aplicación local o tópica, por ejemplo para aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, por ejemplo en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para aplicación al ojo. Las composiciones tópicas pueden estar en cualquier forma que incluye, por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, soluciones limpiadoras, humectantes, aspersiones, parches cutáneos y similares . Dichas soluciones se pueden formular como soluciones isotónicas 0.01%-10%, pH 5-7, con sales apropiadas. Las entidades químicas descritas en la presente también se pueden formular para administración transdérmica como un parche transdérmico. Las composiciones tópicas que comprenden por lo menos una entidad química descrita en la presente se pueden mezclar con una diversidad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, aceite de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de iristilo PPG-2 y similares. Otros materiales adecuados para uso en los portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Los ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, los cuales se pueden utilizar solos o como mezclas de uno o más materiales, son los siguientes: Los emolientes representativos incluyen alcohol estearílico, monorricinooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propan-1, 2-diol, butan-1 , 3-diol, aceite de mink, alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol , alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol , lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de ricino, alcohol de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo y miristato de miristilo; propelentes tales como propano, butano, isobutano, dimetiléter, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetiléter, dietilenglicol monobutiléter, dietilenglicol monoetiléter, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano; humectantes tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos tales como greda, talco, tierra de diatomáceas, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectita de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de magnesio y aluminio modificado químicamente, arcilla de montmorillonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumada, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio y monoestearato de etilenglicol . Las entidades químicas descritas en la presente también se pueden administrar por vía tópica en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas . Otras composiciones útiles para obtener el suministro sistémico de la entidad química incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir fluidizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos en lo anterior . Las composiciones para inhalación típicamente se pueden proporcionar en forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propelente convencional (por ejemplo diclorodifluorometano o triclorofluorometano). Las composiciones de la presente invención opcionalmente también pueden comprender un mej orador ,de actividad. El mej orador de actividad se puede seleccionar de una amplia variedad de moléculas que funcionan de manera diferentes para mejorar o ser independientes de los efectos terapéuticos de las entidades químicas descritas en la presente. Las clases particulares de mejoradores de actividad incluyen mejoradores de penetración en la piel y mejoradores de absorción. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes activos adicionales que se pueden seleccionar de una amplia variedad de moléculas las cuales pueden funcionar de maneras diferentes para mejorar los efectos terapéuticos de por lo menos una entidad química descrita en la presente. Estos agentes activos opcionales adicionales, cuando están presentes, típicamente se utilizan en las composiciones de la invención a un nivel que varía de 0.01% a 15%. Algunas modalidades contienen de 0.1% a 10% en peso de la composición. Otras modalidades contienen 0.5% a 5% en peso de la composición. La invención incluye formulaciones farmacéuticas empacadas . Tales formulaciones empacadas incluyen una composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristales, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un mamífero (típicamente un paciente humano) . En algunas modalidades, las instrucciones son para utilizar la composición farmacéutica para tratar a un paciente que padece de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk o inhibición de proliferación de linfocitos B. La invención puede incluir proporcionar información de prescripción; por ejemplo, a un paciente o a un proveedor de cuidados de la salud, o como una etiqueta en una formulación farmacéutica empacada. El prescribir información puede incluir, por ejemplo, la eficacia, dosificación y administración, contraindicación e información de reacciones adversas relacionadas con la formulación farmacéutica. En la totalidad de lo anterior se pueden administrar las entidades químicas solas o como mezclas, o en combinación con otros agentes activos . En consecuencia, la invención incluye un método para tratar un mamífero, por ejemplo un humano que tiene una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de. Btk, que comprende administrar al mamífero que tiene dicha enfermedad, una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la medida en que Btk está relacionado en cualquiera de lo siguiente, el alivio de la enfermedad, los síntomas de enfermedad, el tratamiento preventivo y profiláctico está dentro del alcance de esta invención. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente también pueden inhibir otras cinasas tales como alivio de enfermedad, de los síntomas de enfermedad, tratamiento preventivo y profiláctico o de condiciones asociadas con estas cinasas lo cual también está dentro del alcance de esta invención. Los métodos de tratamiento también incluyen inhibir la actividad de Btk o inhibir la proliferación de linfocitos B al inhibir la unión de ATP o hidrólisis por Btk o por algún otro mecanismo, in vivo, en un paciente que padece de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk al administrar una concentración eficaz de por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, para inhibir la actividad de Btk in vitro. Se puede determinar experimentalmente una concentración eficaz, por ejemplo, al realizar un ensayo de concentración en sangre de la entidad química, o teóricamente, al calcular la biodisponibilidad. La invención incluye un método para tratar un paciente que tiene cáncer, una enfermedad autoinmune o inflamatoria o una reacción inflamatoria aguda al administrar una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, la condición que responde a la inhibición de actividad de Btk o proliferación de linfocitos B es cáncer, una enfermedad autoinmune o inflamatoria o una reacción inflamatoria aguda. En algunas modalidades, las condiciones de enfermedades que pueden ser alteradas utilizando entidades químicas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a: enfermedades autoinmunes o inflamatorias, que incluyen pero que no se limitan a psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido y rechazo hiperagudo de órganos transplantados, asma, lupus eritematoso sistémico (y glomerulonefritis asociada) , dermatomiositis, esclerosis múltiple, escleroderma, vasculitis (ANCA-asociada y otras enfermedades vasculares) , estados autoinmunes hemolíticos y trombocitópenicos, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociada) , aterosclerosis, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP) , enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque septicémico, miastenia grave y similares, reacciones inflamatorias agudas que incluyen pero que no se limitan a quemaduras cutáneas por sol, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad de intestino inflamatorio, uretritis, uvitis, sinusitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis y colocistitis, y cáncer, que incluye, pero que no se limita a linfoma de linfocitos B, linfoma (que incluye linfoma de Hodgkin y no Hodgkiniano) , leucemia de células pilosas, mieloma múltiple, leucemia mielogena crónica y aguda y leucemia linfocitica crónica y aguda. Btk es un inhibidor conocido de apoptosis en linfocitos B de linfoma. Una apoptosis defectuosa contribuye a la patogénesis y resistencia a medicamentos de leucemias humanas y linfomas. Así, se proporciona adicionalmente un método para promover o inducir apoptosis en células que expresan Btk que comprende poner en contacto la célula con por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas de los mismos. La invención proporciona métodos de tratamiento en los cuales por lo menos una entidad química seleccionada de los compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, es el único agente activo suministrado a un paciente y también incluye métodos de tratamiento en los cuales por lo menos una entidad química seleccionada de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, se proporcionan a un paciente en combinación con uno o más agentes activos adicionales . Por lo tanto, en una modalidad, la invención proporciona un método para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o inflamatoria o una reacción inflamatoria aguda, la cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un segundo agente activo, el cual puede ser útil para tratar un cáncer, una enfermedad autoinmune o inflamatoria o una reacción inflamatoria aguda. Por ejemplo, el segundo agente puede ser un agente antiinflamatorio. El tratamiento con el segundo agente activo puede ser antes de, de manera concomitante con o posterior al tratamiento con por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En algunas modalidades, por lo menos una entidad química seleccionada de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con otro agente activo en una forma de dosificación única. Las sustancias terapéuticas antitumorales adecuadas que se pueden utilizar en combinación con por lo menos una entidad química descritas en la presente incluyen pero no se limitan a agentes quimioterapéuticos, por ejemplo mitomicina C, carboplatino, taxol, cisplatino, paclitaxel, etopósido, doxorrubicina, o una combinación que comprende por lo menos uno de los agentes quimioterapéuticos anteriores. Los agentes antitumorales radioterapéuticos también se pueden utilizar, solos o combinados con agentes quimioterapéuticos. Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles como agentes quimiosensibilizantes y por lo tanto pueden ser útiles en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, en particular los medicamentos que inducen apoptosis. Un método para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a quimioterapia comprende administrar a un paciente que experimenta quimioterapia un agente quimioterapéutico junto con por lo menos una entidad química que se selecciona de compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerosas al agente quimioterapéutico, también se proporcionan en la presente. Los ejemplos de otros medicamentos quimioterapéuticos que se pueden utilizar combinados con entidades químicas descritas en la presente incluyen inhibidores de topoisomerasa I (camptotesina o topotecano) , inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo daunomicina y etopósido) , agentes alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida, melfalan y BCNU) , agentes dirigidos a tubulina (por ejemplo taxol y vinblastina) y agentes biológicos (por ejemplo anticuerpos tales como anticuerpo anti CD20, IDEC 8, inmunotoxinas y citocinas) . Se incluyen en la presente métodos de tratamiento en los cuales por lo menos una entidad química seleccionada de los compuestos de fórmula 1 y sales, solvatos, formas de cristal, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen pero no se limitan a MAINE, inhibidores de enzima de ciclooxigenasa no específicos y específicos para COX-2, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, receptores del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) antagonistas, inmunosupresores y metotrexato . Los ejemplos de MAINE incluyen, pero se limitan a íbuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolaco, fenoprofeno de calcio, quetoprofeno, nabumetona de sodio, sulfasalazina, tolmetina de sodio e hidroxicloroquina. Los ejemplos de los MAIN? también incluyen inhibidores específicos de COX-2 (es decir, un compuesto que inhibe COX-2 con una CI50 que es por lo menos 50 veces menor que la CI50 para COX-1) tal como celecoxib, valdecoxib, lu iracoxib, etoricoxib o rofecoxib. En una modalidad adicional, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen, pero no se limitan a ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio y salicilato de colina y de magnesio.
El agente antiinflamatorio también puede ser un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide se puede seleccionar de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona de fosfato de sodio y prednisona.. En modalidades adicionales el agente terapéutico antiinflamatorio es un compuesto de oro tal como tiomalato de oro y sodio o auranofina . La invención también incluye modalidades en las cuales el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico al como inhibidor de dihidrofolato reductasa, tal como metotrexato o un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa tal como leflunomida. Otras modalidades de la invención se relacionan con combinaciones en las cuales por lo menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab o pexelizumab) , un antagonista de TNF, tal como entanercept, o infliximab, el cual es un anticuerpo monoclonal anti-TNF a. Otras modalidades adicionales de la invención pertenecen a combinaciones en las cuales por lo menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor tal como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o micofenolato mofetil. Los niveles de dosificación del orden, por ejemplo de 0.1 mg a 140 mg por kilogramo de peso corporal al día pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas en lo anterior (0.5 mg a 7 g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Las formas de dosificación unitaria generalmente contienen de 1 mg a 500 mg del ingrediente activo. La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular tratada. En algunas modalidades, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias, se utiliza un régimen de dosificación de 4 veces al día o menor. En algunas modalidades, se utiliza un régimen de dosificación de 1 a 2 veces diariamente. No obstante, se comprenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación con otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular en el paciente bajo tratamiento. se puede utilizar como una herramienta de diagnóstico una forma marcada de un compuesto de la invención para identificar u obtener compuestos que tienen la función de modular la actividad de una cinasa como se describe en la presente. Los compuestos de la invención adicionalmente se pueden utilizar para validar, optimizar y estandarizar bioanálisis. Mediante el término "marcado" en la presente se quiere indicar que el compuesto se marca directa o indirectamente con una marca la cual proporciona una señal detectable, por ejemplo un radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminiscente o moléculas de unión específicas, etc. Las moléculas de unión específicas incluyen pares tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, etc. Para los miembros de unión específicos, el miembro complementario normalmente se debe marcar con una molécula la cual proporcione la detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se indica en lo anterior. La marca puede proporcionar directa o indirectamente con una señal detectable . La invención se ilustra adicionalmente por lo siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 Sintesis de 4-terbutil-N- (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [l,2-a]pirazin-6-il}-fenil) -benzamida Etapa 1: 2- (2-metil-3-nitro£enil) -5,5-dimetil [1,3,2] dioxaborinano Una mezcla de 2-bromo-6-nitrotolueno (3.2 g; 14.8 mmoles), complejo 1:1 de bis (neopentilglicolato) diboro (4 g; 17.7 mmoles), [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio con diclorometano (362 mg; 0.44 mmoles), acetato de potasio (7.3 g; 73.8 mmoles) y 75 ml de dioxano se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla después se enfría a temperatura ambiente, se trata con 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (80 ml 3 veces). Los extractos se lavan con agua (50 ml, 2 veces) y salmuera (50 ml, 1 vez) se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexano /EtOAc 95/5-6/1) para proporcionar la 2- (2-metil-3-nitrofenil) -5, 5-dimetil [1, 3, 2] dioxaborinano como un sólido blanco (3.3 g) .
Etapa 2: 3- (5 , 5-dimetil [1 , 3 ,2] dioxaborinan-2-il) -2-metilanilina Una mezcla de 2- (2-metil-3-nitrofenil) -5, 5-dimetil [1, 3, 2] dioxoborinano (6.7 g, 27.7 mmoles), 670 mg de paladio en carbono 10%, 75 ml de acetato de etilo y 75 de metanol se trata con 276 kPa (40 psi) e hidrógeno durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Celite, se lava con DCM (100 ml, 2 veces) y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar la 3- (5, 5-dimetil [1, 3, 2.[dioxaborinan-2-il) -2-metilanilina como un sólido blanco (6.0 g).
ETAPA 3: 4-terbutil-N- [3- (5 , 5-dimetil [1 , 3 ,2] dioxaborinan-2-il) -2-metilfenil] -benzamida Una solución de 3- (5, 5-dimetil [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) -2-metilanilina (3.1 g; 14.2 mmoles) y trietilamina (3.0 ml; 21.2 mmoles) en 110 ml de THF se trata a gotas con cloruro de 4- (terbutil) benzoilo (2.6 ml; 14.2 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla después se filtra a través de Celite y se lava con EtOAc, el filtrado se concentra al vacío para proporcionar 4-terbutil-N- [3- (5, 5-dimetil [1, 3,2]-dioxaborinan-2-il) -2-metilfenil [-benzamida como un sólido blanco (4.0 g) . ETAPA 4: éster etílico del ácido 4-{6-[3-(4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [l,2-a]pirazin-8-ilamino}-benzoico Una mezcla del éster etílico del ácido 4- (6-bromoimidazol [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -benzoico (687 mg; 1.9 mmoles), 4-terbutil-N- [3- (5, 5-diometil [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2-metilfenil] -benzamida (866 g; 2.3 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (220 mg; 0.19 mmoles), 3 ml de carbonato de sodio acuoso 1 N y 13 ml de DME se calienta a 95°C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla después se enfría a temperatura ambiente, se trata con 30 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (40 ml, 3 veces) . Los extractos se lavan con salmuera (50 ml, 1 vez) , se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacío. El residuo se tritura con hexano y se filtra para proporcionar éster etílico del ácido 4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico como un sólido amarillo oscuro (600 mg) . ETAPA 5: ácido 4-{6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2- etilfenil] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino}-benzoico Una mezcla del éster etílico del ácido 4-{6-[3-(4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1,2-a]pirazin-8-ilamino}-benzoico (600 mg; 1.1 mmoles), 50 ml de etanol y 50 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla después se enfría a temperatura ambiente, se ajusta a pH 6 con HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo (100 ml, 3 veces) . Los extractos se lavan con salmuera (50 ml, 1 vez), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacío. El residuo se tritura con acetato de etilo para proporcionar el ácido 4-{ 6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico como un sólido blanco (300 mg) .
ETAPA 6: 4-terbutil-N- (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [l,2-a]pirazin-6-il}-fenil) -benzamida Una mezcla de ácido 4-{6-[3-(4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico (52 mg; 0.1 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (49 mg; 0.11 mmoles), diisopropiletilamina (0.05 ml; 0.3 mmoles) y 1.7 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregan 0.04 ml de morfolina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después se agregan 10 ml de agua y la mezcla se filtra para proporcionar 4-terbutil-N- (2-metil-3-{ 8- [4- (morfolin- -carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il-fenil) -benzamida como un sólido blanco (40 mg) .
Ejemplo 2 Síntesis de 6-terbutil-N- [2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1,2-a]pirazin-6-il] -fenil} -nicotinamida ETAPA 1: ácido 4- (6-bromoimidazo [1 ,2-a]pirazin-8-ilamino) benzoico Se disuelve en éster etílico del ácido 4- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -benzoico (10.0 g; 27.7 mmoles) en 200 ml de etanol (200 puro) y se agregan 100 ml de NaOH 1N. La reacción se somete a reflujo durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra y recolecta, después se forma una suspensión en 75 ml de NHC1 0.1 N y se extrae con CH2C12 (75 ml, 2 veces) . Las capas acumuladas de CH2C12 se lavan con salmuera, después se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacío para proporcionar ácido 4- ( 6-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino) -benzoico como un sólido blanco (8 g) .
ETAPA 2: [4- (6-bromoimidazo [l,2-a]pirazin-8-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona Una mezcla de ácido 4- ( 6-bromoimiazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino) benzoico (4.0 g, 12.0 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (6.0 g, 13.6 mmoles) y diisopropiletilamina (6 ml; 34.4 mmoles) se disuelve en 50 ml de dimetilacetamida y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega morfolina (5 ml; 57 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan 100 ml de agua y la mezcla se filtra para proporcionar [4- ( 6-bromoimidazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona como un sólido crema ETAPA 3: {4- [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1 ,2-a]pirazin-8-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona Una mezcla de [4- (6-bromoimidazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino) -fenil] -morfolin-4-il-metanona (500 mg; 1.24 mmoles) , 3- (5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2- etilfenilamina (340 mg; 1.6 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (200 mg; 0.17 mmoles), 10 ml de carbonato de sodio 1M y 25 ml de DME se calienta a 95° en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se lava con 75 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (80 ml, 3 veces) . Los extractos se lavan con agua (100 ml, 2 veces) y salmuera (100 ml, 1 vez) , se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacío. El residuo se tritura con éter y se filtra para proporcionar {4- [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona como un sólido canela (540 mg) .
ETAPA 4: [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1,2-a]pirazin-8-il] - (4-mor olin-4-ilmetilfenil) -amina Se disuelve { 4- [6- (3-amino-2~metilfenil) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -fenil } -morfolin-4-il-metanona (350 mg; 0.82 mmoles) en 50 ml de THF anhidro bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregan en porciones 0.5 g de hidruro de litio y aluminio sólido a la reacción de agitación y la reacción se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfría a 0°C en un baño con hielo y se suspende cuidadosamente por la adición a gotas de 0.5 ml de agua, después 0.5 ml de NaOH acuoso 15% y finalmente por 5 ml adicionales de agua. La reacción se agita a 0°C durante 15 minutos y después la suspensión se filtra a través de Celite para separar las sales de aluminio. El filtrado se divide entre agua y acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con agua (50 ml, 1 vez) y salmuera (50 ml, 1 vez), después se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío para proporcionar [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-ilmetilfenil) -amina como un sólido canela (300 mg) el cual es lo suficientemente puro para ser utilizado en etapas adicionales.
ETAPA 5 : ácido 6-terbutilnicotinico Se disuelve el ácido nicotínico (1.0 g; 7.3 mmoles) en una mezcla de 10 ml de agua y 0.5 ml de H2S04 concentrado con agitación. Se agrega ácido terbutilcarboxílico y la suspensión cristalina resultante se agita bajo nitrógeno. Después se agregan AgN03 catalítico y persulfato de amonio (140 mg; 0.61 mmoles), el matraz se envuelve en lámina de aluminio para protegerlo de la luz y la reacción se calienta a 90°C durante 3 horas. La reacción se enfría a 0°C, se vuelve básica a pH 10 y se extrae con EtOAc (50 ml, 4 veces) . Las capas orgánicas acumuladas se lavan con carbonato de sodio saturado (50 ml, 2 veces) y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran al vacío. El aceite resultante se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 1.1 g de ácido 6-terbutilnicotínico como un sólido blanco.
ETAPA 6: 6-terbutil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1 , 2-a]pirazin-6-il] -fenil} -nicotinamida Una mezcla de [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-il] - (4-morfolin-4-ilmetilfenil) -amina (150 mg; 0.36 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (450 mg; 1.0 mmoles) y diisopropiletilamina (0.3 ml; 1.7 mmoles) se disuelve en 1 ml de dimetilacetamida y se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega ácido 6-terbutilnicotínico (200 mg; 1.1 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan 10 ml de agua y la mezcla se filtra para proporcionar 6-terbutil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -fenil }-nicotinamida como un sólido canela crudo (120 mg) . El sólido crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto final co o un sólido crema claro (100 mg) .
Ejemplo 3 Síntesis de 3- (5, 5-dimetil- [1, 3 ,2]dioxaborinan-2-il) -2-fluorofenilamina ETAPA 1 : 2- (2-fluoro-3-nitrofenil) -5 , 5-dimetil-[1,3,2] dioxaborinano Una mezcla de l-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (800 mg; 3.63 'mmoles), complejo 1:1 de bis (neopentilglicolato) diboro (900 mg; 3.98 mmoles), [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio con diclorometano (100 mg; 0.12 mmoles), acetato de potasio (1.0 g; 10.2 mmoles) y 20 ml de dioxano se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se trata con 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (25 ml, 3 veces) . Los extractos se lavan con agua (25 ml, 2 veces) y salmuera (25 ml, 1 vez) se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (elusión éter/hexano 1/2) para proporcionar 2- (2-fluoro-3-nitrofenil) -5, 5-dimetil- [1, 3, 2 [dioxaborinano como un sólido amarillo claro (350 mg) .
ETAPA 2: 3- (5, 5-dimetil- [1, 3 , 2] dioxaborinan-2-il) -2-fluorofenilamina Una mezcla de 2- (2-fluoro-3-nitrofenil) -5, 5-dimetil [1, 3 , 2] dioxaborinano (240 mg; 1.1 mmoles), 100 mg de paladio en carbón 10% y 75 ml de acetato de etilo se hidrogena a temperatura ambiente y 276 kPa (40 psi) de hidrógeno durante 2 horas . La mezcla se filtra a través de Celite, se lava con CH2C12 (100 ml, 2 veces) y el filtrado se evapora para proporcionar 3- (5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2-fluorofenilamina como un sólido canela (200 mg) .
Ejemplo 4 Se preparan los siguientes compuestos utilizando procedimientos similares a los descritos en lo anterior en los ejemplos 1 a 3. - - - - 25 Ejemplo 5 Síntesis de 4-terbutil-N- (2-metil-3-{8- [4- (N-metilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a]pirazin-6-il} -fenil) -benzamida ETAPA 1 4- (6-bromoimidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino) -benzonitrilo Una mezcla de 4-aminobenzonitrilo (220 mg; 1.89 mmoles) y 6, 8-dibromoimidazo [1, 2-a] pirazina (500 mg; 1.81 mmoles) se suspende en 1 ml de DMF y se calienta a 140°C durante 20 minutos. Se permite que la reacción se enfríe y cuando el baño alcanza los 75 °C se agregan 40 ml de acetato de etilo y la suspensión se agita para romper los grumos sólidos grandes en un polvo fino. El 4- ( 6-bromimidazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino) -benzonitrilo pulverizado se filtra, se lava con dietiléter (50 ml, 2 veces) y se seca bajo vacío hasta un sólido fino naranja/canela (600 mg) .
ETAPA 2: 4- [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1 ,2-a]pirazin-8-ilamino] -benzonitrilo Una solución de 4- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pirazin- 8-ilamino) -benzonitrilo (1.02 g; 3.27 mmoles) se suspende en etilenglicoldimetiléter (DME; 60 ml) y se burbujea nitrógeno gaseoso a través de la reacción durante 15 minutos con agitación a temperatura ambiente. Se agregan 3- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) -2-metilfenilamina (950 mg; 3.63 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (500 mg; 0.43 mmoles) y se burbujea nitrógeno a través de una suspensión de reacción durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de una solución l.ON de carbonato de sodio y la mezcla bifásica se calienta a 95°C durante 16 horas con agitación vigorosa bajo nitrógeno. La mezcla se divide entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 ml, 2 veces) . Las capas orgánicas se acumulan, se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado después se concentra al vacío y el aceite crudo se disuelve en un volumen mínimo de CH2C12. Se agrega dietiléter y el precipitado resultante se filtra y se lava con dietiléter para proporcionar 4- [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1, 2-a]pirazin-8-ilamino] -benzonitrilo como un sólido canela claro (650 mg) .
ETAPA 3 : 4-terbutil-N-{3- [8- (4-ciano enilamino) -imidazo [l,2-a]pirazin-6-il] -2-metil enil} -benzamida Una solución de 4- [6- (3-amino-2-metilfenil) -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino] -benzonitrilo (380 mg, 1.12 mmoles) y diisopropiletilamina (187 mg; 1.45 mmoles) en 25 ml de THF anhidro se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después se agrega a gotas a la solución de reacción en agitación una solución de cloruro de 4-terbutilbenzoilo (230 mg; 1.17 mmoles) en 5 ml de THF anhidro. Después de 30 minutos la mezcla se divide entre 75 ml de acetato de etilo y 75 ml de agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 ml, 2 veces) . Las capas orgánicas se acumulan, se lavan con salmuera y se secan, sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado después se concentra al vacío y el aceite crudo se disuelve en un volumen mínimo de CH2C12. Se agrega dietiléter y el precipitado resultante se filtra y se lava con dietiléter para proporcionar 4-terbutil-N-{ 3- [8- (4-cianofenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil } -benzamida como un sólido naranja claro (450 mg) .
ETAPA 4: Clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{6- [3-(4-terbutilbenzoilamino) -2-metilf nil] -imidazo [1,2-a]pirazin-8-ilamino} -benci ídico Se suspenden 4-terbutil-N-{ 3- [8- (4-cianofenilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -benzamida en 200 ml de etanol (200 puro) y la reacción se enfría a 0°C en un baño con hielo. La reacción después se satura con cloruro de hidrógeno gaseoso y se permite que se caliente gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 16 horas, con agitación. Se separa el solvente al vacío y el sólido canela resultante, clorhidrato del éster etílico del ácido 4-{ 6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfeníl] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -bencimídico (500 mg) se utiliza sin purificación adicional.
ETAPA 5: 4-terbutil-N- (2-metil-3-{8- [4- (N-metilcarba imidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il}-fenil) -benzamida Se disuelve clorhidrato del éster etílico del ácido 4- (6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -bencimídico (150 mg; 0.26 mmoles) en 1 ml de metanol en un recipiente de reacción a presión, de vidrio y se agrega una solución de metilamina THF (2.0N; 2 ml) . La reacción se calienta a 50° durante 2 horas y después se concentra al vacío. El aceite se disuelve en 2 ml de CH2C12 y se agregan 20 ml de dietiléter para separar el precipitado, 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida como un sólido canela claro limpio (140 mg) .
Ejemplo 6 Se preparan los siguientes compuestos utilizando procedimientos similares a los descritos antes en el ejemplo 5. 25 25 Ejemplo 7 Síntesis de N- (2-metil-3-{8- [4-morfolin-4-carbonil) fenilamino] -imidazo [1,2-a]pirazin-6-il}-fenil) -3-piridin-3-il-acrilamida Se agita la mezcla del ácido 3-piridin-3-ilacrílico (31 mg, 0.21 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (100 mg, 0.23 mmoles), diisopropilamina (0.11 ml , 0.63 mmoles) y 3 ml de DMF a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega {4- [6- (3 -amino-2 -metilfenil) -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino] -fenil} -morfolin-4-il-metanona (90 mg; 0.21 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan 10 ml de agua y la mezcla se filtra para proporcionar N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin- 6-il } -fenil) -3-piridin-3-ilacrilamida como un sólido café pálido 50 mg.
Ejemplo 8 Se preparan los siguientes compuestos utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en lo anterior en ejemplo 7. 25 Ejemplo 9 Análisis Bioquímico de Btk Se puede utilizar un procedimiento generalizado para un análisis bioquímico estándar de Btk. cinasa para probar compuestos descritos en esta solicitud, como sigue. Se prepara una mezcla maestra menos enzima Bt que contiene amortiguador de célula de señalización cinasa IX (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, ß-glicerofosfato 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Na3V0 0.1 mM y MgCl2 10 mM) , sustrato 2 de péptido biotinado de PTK promega 0.5 µM y B?A 0.01%. Se prepara una mezcla maestra de enzima Btk más que contiene amortiguador de señalización de cinasa de célula IX, sustrato 2 de péptido biotinado PTK 0.5 µM, BSA 0.01% y 50 ng/pozo de enzima Btk. Se prepara como sigue la enzima Btk: Btk natural humana de longitud completa (número de acceso NM-000061) con un V5 en la parte C terminal y una etiqueta 6X His se subclona en el vector pFastBac para producir baculovirus que presenten esta Btk etiquetada con epítopo. La generación de baculovirus se realiza en base en las instrucciones de Invitrogen detalladas en su protocolo publicado "Bac-toBac Baculovirus Expression System" (catálogos números 10359-016 y 10608-016) . Se utiliza el pasaje 3 del virus para infectar células Sf9 para que sobreexpresen proteína Btk recombinante. La proteína Btk después se purifica a homogeneidad utilizando una columna Ni-NTA. La pureza de la preparación de proteína final es mayor de 95% en base en la tinción Sypro-Ruby sensible. Se prepara una solución de ATP 5 mM en agua a partir de un concentrado 50 mM que se ajusta a pH 7.4 con NaOH 1N. Se transfiere una cantidad de 1.25 µl de los compuestos en DMSO 5% a una placa de poliestireno Costar de 1/2 área de 96 pozos. Los compuestos se prueban solos y con una curva dosis-respuesta de 11 puntos (la concentración de inicio es 10 µM; dilución 1:2). Se transfiere una cantidad de 18.75 µl de enzima mezcla maestra menos (como un control negativo) y mezcla maestra a los pozos apropiados en una placa de poliestireno Costar 1/2 área de 96 pozos. Se agregan a dicha mezcla 5 µl de ATP 5 mM en la placa de poliestireno Costar 1/2 área de 96 pozos para una concentración final de ATP de 1 mM. Se permite que la reacción se incube durante 1 hora a temperatura ambiente . La reacción se detiene con amortiguador de detección Perkin Elmer IX que contiene EDTA 30 mM, SA-APC 20 nM y anticuerpo PT66 1 nM. La placa se lee utilizando fluorescencia separada en tiempo con un equipo Perkin Elmer Envision utilizando un filtro de excitación de 330 nm, un filtro de emisión de 665 nm y un segundo filtro de emisión de 615 nm. Subsecuentemente se calculan los valores CI50.
Ejemplo 10 Análisis de Btk en células Ramos Se puede utilizar un procedimiento generalizado para un análisis de Btk cinasa celular estándar para probar compuestos descritos en esta solicitud, como sigue. Se incuban células Ramos a una densidad de 0.5 x 107 células/ml en presencia de compuesto de prueba durante 1 h a 37°C. Las células después se estimulan al incubar con 10 µg/ml de anticuerpo anti F(ab)2 IgM humana durante 5 minutos a 37°C. Las células se sedimentan, se lisan y se realiza un análisis de proteína en el usado aclarado. Las cantidades de proteína igual de cada muestra se someten a SDS-PAGE y transferencia Western ya sea con anticuerpo anti-fosfo Btk(Tyr223) (Cell Signaling Technology #3531) para determinar la autofosforilación de Btk o anticuerpo anti-Btk (BD Transduccion Labs #611116) para control para las cantidades de totales de Btk en cada usado.
Ejemplo 11 Análisis de Proliferación de Linfocitos B Un procedimiento generalizado para un análisis estándar de proliferación de linfocitos B celulares que se puede utilizar para probar compuestos descritos en esta solicitud es como sigue. Se purifican linfocitos B de bazos de ratones Bal/C de 8-16 semanas de edad utilizando un equipo de aislamiento de linfocitos B (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862). Se diluyen los compuestos de prueba en DMSO 0.25% y se incuban con 2.5 x 105 linfocitos B esplénicos de ratón purificados durante 30 minutos antes de la adición de 10 µg/ml de anticuerpo anti-IgM de ratón (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) en un volumen final de 100 µl . Después de 24 h de incubación se agrega 1 µCi de 3H-timidina y se incuban las placas 36 h adicionales antes de la recolección utilizando el protocolo del fabricante para el sistema de análisis de captación de SPA [3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) . Se realiza la cuenta de fluorescencia en base en las esferas de SPA en un contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer) .
Ejemplo 12 Análisis de Proliferación de Linfocitos T Se puede utilizar un procedimiento generalizado para análisis estándar de proliferación de linfocitos T para probar compuestos descritos en esta solicitud, como sigue . Se purifican linfocitos T de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad utilizando un equipo de aislamiento de linfocitos T Pan (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861) . Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO 0.25% y se incuban con 2.5 x 105 linfocitos T esplénicos de ratón purificados en un volumen final de 100 µl en placas de fondo plano y claro cubiertas previamente durante 90 min a 37°C con 10 µg/ml de cada uno de los anticuerpos anti-CD3 (BD # 553057) y anti-CD28 (BD # 553294) . Después de incubación durante 24 horas se agrega 1 µCi de 3H-timidina y se incuban las placas 36 h adicionales antes de cosechar utilizando el protocolo del fabricante para el sistema de análisis de captación de SPA [3H] timidina (Amersham Biosciences #RPNQ 0130) . Se realiza la cuenta de fluorescencia basada en esferas de SPA en un contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer) .
Ej emplo 13 Análisis de Inhibición de CD86 Un procedimiento generalizado para un análisis estándar para la inhibición de la actividad de células B que se puede utilizar para los compuestos de prueba descritos en esta solicitud es como sigue. Se purifican esplenocitos de ratón completos de bazos de ratones Balb/C de 8-16 semanas de edad mediante lisis de eritrocitos (BD Pharmingen #555899) . Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO 0.5% y se incuban con 1.25 x 10s esplenocitos en un volumen final de 200 µl en placas de fondo claro (Falcon 353072) durante 60 min a 37°C. Después se estimulan las células con la adición de 15 µg/ml de IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020) y se incuban durante 24 h a 37°C, C02 5%. Después de incubación durante 24 horas se transfieren las células a placas de 96 pozos claras de fondo cónico y se sedimentan por centrifugación a 1200 x g durante 5 min. Las células se bloquean previamente por CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142) , seguido por tinción triple con CD19-FITC (BD Pharmingen #553785) , CD86-PE (BD Pharmingen #553692) y 7AAD (BD Pharmingen #51-68981E) . Las células se clasifican en un equipo BD FACSCalibur y se clasifican en una población CD19+/7AAD". Se miden los niveles de expresión de superficie de CD86 en la población separada versus la concentración del compuesto de prueba.
Ejemplo 14 Análisis de Supervivencia de Células B-ALL El siguiente es un procedimiento para el estudio de supervivencia de células B-ALL estándar utilizando una lectura XTT para medir el número de células viables. Este ensayo se puede utilizar para probar compuestos descritos en esta solicitud para determinar su capacidad para inhibir la supervivencia de células B-ALL en cultivo. Una línea de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B humanos que se puede utilizar es SUP-B15, una línea ALL de Pre-B-linfocitos B humanos disponible de ATCC. Las células SUP-B15 pre-B-ALL se colocan en placas de microtitulación de 96 pozos múltiples en 100 µl de medio de Iscove + FBS 20% a una concentración de 5 x 105 células/ml . Los compuestos de prueba después se agregan con una concentración final de DMSO de 0.4%. Las células se incuban a 37°C con C02 5% hasta por 3 días. Después de 3 días las células se dividen 1:3 en placas frescas de 96 pozos que contienen el compuesto de prueba y se permite que crezcan durante 3 días adicionales. Después de cada período de 24 h, se agregan 50 µl de una solución XTT (Roche) a una de las placas de 96 pozos por duplicado y se toman lecturas de absorbancia a las 2, 4 y 20 horas siguiendo las instrucciones del fabricante. Después se toma la lectura con OD para células tratadas únicamente con DMSO dentro del intervalo lineal del análisis (0.5-1.5) y se mide el porcentaje de células viables de los pozos tratados con compuesto versus células tratadas únicamente con DMSO.
Ejemplo 15 Los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 de síntesis se prueban en el análisis bioquímico de Btk descrito en la presente (ejemplo 9) y presentan un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. Algunos de estos compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual a 1 micromolar. Algunos de estos compuestos presentan un valor CIso menor que o igual a 0.1 micromolar. Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos de síntesis 1 a 8 se prueban en un análisis de proliferación de linfocitos B (como se describe en el ejemplo 11) y presentan un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. Algunos de estos compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual a 1 micromolar. Algunos de estos compuestos presentan un valor CI50 menores que o igual a 500 nM en este análisis. Algunos de estos compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar y no inhiben la proliferación de linfocitos T y tienen valores CI50 mayores que o iguales a 5 micromolar cuando se analizan bajo condiciones descritas en la presente (como se describe en el ejemplo 12) . Algunos compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 presentan valores CI50 para inhibición de proliferación de linfocitos T que son por lo menos 3 veces y en algunos casos 5 veces, incluso 10 veces mayores que los valores CIS0 de aquellos compuestos para inhibición de proliferación de linfocitos B. Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 se prueban en un análisis para inhibición de la actividad de linfocitos B (bajo las condiciones descritas en el ejemplo 13) y presenten un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. Algunos de los compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual a 1 micromolar. Algunos de los compuestos presentan un valor CIS0 menor que o igual a 500 nM en este análisis. Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 se prueban en un análisis de supervivencia de células leucémicas de linfocitos B (bajo las condiciones descritas en el ejemplo 14) y presentan un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar. Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 presentan actividad tanto bioquímica como basada en células. Por ejemplo, algunos de los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 presentan un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar en el análisis bioquímico de Btk descrito en la presente (ejemplo 9) y un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar en por lo menos uno de los análisis basados en célula (diferentes a los análisis de linfocitos T) descritos en la presente (ejemplo 10, 11, 13 ó 14) . Algunos de los compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual a 1 micromolar en el análisis bioquímico de Btk descrito en la presente (ejemplo 9) y un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar en por lo menos uno de los análisis basados en células (diferente del análisis de linfocitos T) descrito en la presente (ejemplo 10, 11, 13 ó 14) . Algunos de estos compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual a 0.1 micromolar y un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar en por lo menos uno de los análisis basados en células (diferente del análisis de linfocito T) descritos en la presente (ejemplo 10, 11, 13 ó 14) . Algunos de los compuestos presentan actividad tanto bioquímica como basada en células que no inhiben la proliferación de linfocitos T. Por ejemplo, algunos de los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 8 presentan un valor CIS0 menor que o igual a 10 micromolar en el análisis bioquímico de Btk descrito en la presente (ejemplo 9) , un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar en por lo menos uno de los análisis basado en célula (diferente del análisis de linfocitos T) descrito en la presente (ejemplo 10, 11, 13 ó 14) y un valor CI50 para inhibición de proliferación de linfocitos T por lo menos 3 veces mayor que el valor CI50 para la inhibición de proliferación de linfocitss B. Algunos de estos compuestos presentan un valor CI50 menor que o igual 1 micromolar en el análisis bioquímico de Btk descrito en la presente (ejemplo 9) . Un valor CI50 menor que o igual a 10 micromolar en por lo menos uno de los análisis basados en célula (diferentes a los análisis de linfocitos T) descritos en la presente (ejemplo 10, 11, 13 ó 14) y un valor CI50 para inhibición de proliferación de linfocitos T de por lo menos 5 veces mayor que el valor de CI50 para inhibición de proliferación de linfocitos T. Algunos de estos compuestos presentan un valor de CI50 menor que o igual a 0.1 micromolar, un valor CIB0 menor que o igual a 10 micromolar en por lo menos uno de los análisis basados en células (diferente del análisis de linfocitos T descrito en la presente (ejemplo 10, 11, 13 ó 14) y un valor CI50 para inhibición de proliferación de linfocitos T de por lo menos 10 veces mayor que el valor CI50 para inhibición de proliferación de linfocitos B. Aunque se han mostrado y descrito algunas modalidades, se pueden realizar diversas modificaciones y sustituciones a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, para propósitos de construcción de reivindicaciones, no se pretende que las reivindicaciones establecidas en lo siguiente se construyan de una manera que limiten el lenguaje literal de las mismas y por lo tanto no se pretende que las modalidades ejemplares de esta especificación se lean en las reivindicaciones. En consecuencia, debe entenderse que la presente invención se ha descrito a modo de ilustración y sin limitaciones respecto al alcance de las reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Por lo menos una entidad química que se selecciona de los compuestos de fórmula 1: (Fórmula 1) y sales, solvatos, formas cristalinas, quelatos, complejos no covalentes, precursores y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri se selecciona de fenileno opcionalmente sustituido, piridileno opcionalmente sustituido, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo opcionalmente, en donde el * indica el punto de unión al grupo -L-G y la unión discontinua indica el punto de unión al grupo amino; y en donde Xi se selecciona de N y CR7; X2 se selecciona de N y CR7; y X3 se selecciona de N y CR7; en donde no más de uno Xi, X2 y X3 es N y en donde R7 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido y alcoxi inferior opcionalmente sustituido; L se selecciona de un enlace covalente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente r sustituido, -0-, -O- (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido), -(C=0)-, (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=0)-, (SO)-, -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (SO)-; (S02)-, (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (S02)-; - (C=NR3) y (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido) (C=NR9) - en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; G se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, -NR?6R?7, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando L se selecciona de - (C=NR9) - y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) entonces-R9 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido el cual opcionalmente incluye uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O y S y Ri7 se seleccionan de hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; T, V y se seleccionan de C y N y U se selecciona de -CH y N, con la condición de que como máximo uno de T, U, V y es N; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo e hidroxi, con la condición de que por lo menos uno de R2, R3 y R4 no sea hidrógeno cuando A es un enlace covalente, G es -NR?6R?7 y L no se selecciona de - (C=NR9) - y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) - y R2, R3 o R4 está ausente cuando T, V o W respectivos a los cuales están unidos es N; Q se selecciona de: en ddoonnddee RRiioo yy RR 1n1 ssee seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R?2, Ri3, Ri4 y Ris se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y heteroarilo sustituido que se selecciona de heteroarilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A se selecciona de un enlace covalente y -(CH=CH)-; R5 se selecciona de cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Re se seleccionan de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo y heterocicloalquilo. 2. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 1, en donde A es un enlace covalente. 3. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 1, en donde A es - (CH=CH) - . . Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Rx2, R?3, RX4 y R?S se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo. 5. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 4, en donde RX3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 6. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Q es en donde R?3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 7. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde Ri se selecciona de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno, parapiridilideno, 8. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 7, en donde Rx se selecciona de ortofenileno, metafenileno, parafenileno, ortopiridilideno, metapiridilideno, parapiridilideno, 9. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 8, en donde Ri se selecciona de parafenileno y metafenileno. 10. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 9, en donde Ri es parafenileno . 11. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 1, en donde los compuestos de fórmula 1 se seleccionan de los compuestos de fórmula 2: (Fórmula 2) 12. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R5 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido que se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más de halo, alcoxi inferior sustituido con uno o más de halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi y heteroarilo, piridilo, piridilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, pirazinilo, pirazinilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heterarilo, piridazinilo, piridazinilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, oxazol-2-ilo, oxazol-2-ilo 1 sustituido que se selecciona de oxazol-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 2H-pirazol-3-ilo, 2H-pirazol-3-ilo sustituido que se selecciona de 2H-pirazol-3-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, [1, 2 , 3] tiadiazol-4-ilo, [1, 2 , 3] tiadiazol-4-ilo sustituido que se selecciona de [1, 2 , 3] tiadiazol-4-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo sustituido que se selecciona de isoxazol-5-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonílo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2 -ilo sustituido que se selecciona de 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonílo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo sustituido que se selecciona de 4,5,6, 7-tetrahidrobenzofuran-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo, 4, 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo sustituido que- se selecciona de 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, lH-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo sustituido que se selecciona de 1H-indol-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo y e? donde el nitrógeno amina del anillo indol está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, lH-indol-3-ilo, lH-indol-3-ilo sustituido que se selecciona de lH-indol-3-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo y en donde el nitrógeno amina del anillo indol está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, benzofuran-2-ilo, benzofuran-2-ilo sustituido que se selecciona de benzofuran-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo, benzo{b] tiofen-2-ilo, benzo{b] tiofen-2-ilo sustituido que se selecciona de benzo{b] tiofen-2-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo; quinolin-3-ilo, y quinolin-3-ilo sustituido que se selecciona de quinolin-3-ilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo. 13. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 12, en donde R5 se de fenilo y fenilo sustituido en donde el fenilo sustituido se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfañilo, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más de halo, alcoxi inferior sustituido con uno o más de halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi y heteroarilo. 14. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 13 , en donde R5 es fenilo sustituido que se selecciona de fenilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi , alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo. 15. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 14, en donde R5 es 4-alquil inferior-fenilo- . 16. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 15, en donde R5 es 4-terbutilfenilo . 17. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 12, en donde R5 se selecciona de piridilo y piridilo sustituido que se selecciona de piridilo monosustituido, disustituido y trisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior y heteroarilo. 18. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 17, en donde R5 es pirid-3-ilo. 19. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 1, en donde los compuestos de fórmula 1 se seleccionan de los compuestos de fórmula 3 (Fórmula 3) en donde X se selecciona de O, S, NR?8, -CH=N- y -N=CH-; Ris se selecciona de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R20 representa 0 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, nitro, ciano, amino, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 20. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 19, en donde X se selecciona de O, NRiß, -CH=N- y -N=CH. 21. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 20, en donde X se selecciona de O y NRi8. 22. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 1, en donde los compuestos de fórmula 1 se seleccionan de los compuestos de fórmula 4 : (Fórmula 4) en donde Y y Z se seleccionan independientemente de CH y N; R?9 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o más de halo, alcoxi inferior sustituido con uno o más de halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi y heteroarilo; y R20 se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior e hidroxi . 23. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde L se selecciona de un enlace covalente, (C=0)-, -CH2-, -S02-, -CH2(C=0)-, -CH(CH3) (C=0) -, -CH2CH2 (C=0) - , - (C=NR9) -y - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) - . 24. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 23, en donde L se selecciona de -(C=0)-, -CH2-, -S02-, -CH2 (C=0) - y -CH (CH3) (C=0) - . 25. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 24, en donde L es -(C=0)-. 26. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde G se selecciona de hidrógeno, hidroxi, -NR?eRi7, heterocicloalquílo opcionalmente sustituido, 5,6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior y lH-tetrazol-5-ilo. 27. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 26, en donde G se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, N-metiletanolamino, 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilo opcionalmente sustituido; morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido, piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido. 28. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 27, en donde G se selecciona de: hidrógeno, morfolin-4-ilo, 4-acilpiperazin-l-ilo, 4-alquil inferior-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, y 4-alquil inferior-homopiperazin-1-ilo. 29. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde G se selecciona de -NR?eR?7, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. 30. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 29, en donde G se selecciona de morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido y piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido. 31. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 30, en donde G es morfolin-4-ilo . 32. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en donde L se selecciona de - (C=NR9) - y -(alquilen de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) (C=NR9) - y G es -NR?gR?7. 33. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 32, en donde R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. 34. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 33, en donde Rs se selecciona de hidrógeno y metilo. 35. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en donde R6 es hidrógeno . 36. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde R2 se selecciona de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y fluoro . 37. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 36, en donde R2 es metilo. 38. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 36 o 37, en donde R3 y R4 son hidrógeno . 39. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde R3 se selecciona de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y fluoro . 40. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 39, en donde R3 es metilo. 41. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 39 ó 40, en donde R2 y R4 son hidrógeno. 42. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde R4 se selecciona de metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y fluoro . 43. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 42, en donde R4 es metilo. 44. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 42 ó 43, en donde R2 y R3 son hidrógeno . 45. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 22 a 44, en donde Y y Z son CH. 46. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 22 a 45, en donde R19 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior. 47. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 46, en donde R?9 se selecciona de hidrógeno, isopropilo y terbutilo. 48. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 47, en donde Ri9 es terbutilo. 49. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 48, en donde R20 está ausente. 50. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en donde T, V y W son C y U es -CH. 51. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 10 micromolar o menos en un análisis bioquímico in vitro de la actividad Btk. 52. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 51, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en un análisis bioquímico in vitro de la actividad de Btk. 53. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 52, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 0.1 micromolar o menos en un análisis bioquímico in vitro de la actividad de Btk. 54. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 10 micromolar o menos en un análisis para inhibición de la actividad de linfocitos B. 55. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 54, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en un análisis para inhibición de la actividad de linfocitos B. 56. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 55, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 500 nanomolar o menos en un análisis para inhibición de la actividad de linfocitos B. 57. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, en donde por lo menos una entidad química presenta un valor CI5o en un análisis para inhibición de linfocitos T que es por lo menos 3 veces mayor que un valor CIS0 en comparación con el que presenta por lo menos una entidad química en un análisis para inhibición de proliferación de linfocitos B. 58. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 57, en donde por lo menos una entidad química presenta un valor CI50 en un análisis para inhibición de proliferación de linfocitos T que es por lo menos 5 veces mayor que un valor CI50 que presenta por lo menos una entidad química en un análisis para inhibición de proliferación de linfocitos B. 59. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 58, en donde por lo menos una entidad química presenta un valor CI50 en un análisis para inhibición de proliferación de linfocitos T que es por lo menos 10 veces mayor que un valor CI50 que presenta por lo menos una entidad química en un análisis para inhibición de proliferación de linfocitos B. 60. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, en donde por lo menos una entidad química presenta una CI50 de 10 micromolar o menos en un análisis de supervivencia de células B-ALL. 61. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula 1 se selecciona de ácido 4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2 -a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; N- (5- {8- [4- (4-acetilpiperazin-l-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -2-metilfenil) -4-terbutilbenzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (N-metil-hidroxietil-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (N,N-dimetil-l-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2 -a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (N-metil-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2 -a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (amida) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- [8- [4- (4-metilpiperazin- 1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; N- (5- {8- [4- (4-acetilpiperazin-l-il) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -4-terbutilbenzamida; 4-terbutil-N- (2-fluoro-5- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- {2-metil-5- [8- (4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (3-oxopiperazin-l-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; N- (5- {8- [4- (4-acetilpiperazin-l-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -4-terbutilbenzamida; 4-terbutil-N- (5- {8- [4- (5, 6-dihidro-8H-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; ácido (4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino} -fenil) -acético; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida ,- 4-terbutil-N-{5- [8- (4-{ [ (2-hidroxietil) -metilcarbamoil] -metil} -fenilamino) imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -benzamida; 4-terbutil-N- [2-metil -5- (8-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -fenilamino} imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il) -fenil] -benzamida; ácido (3- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -fenil) -acético; 4-terbutil-N- (2-metil-5- {8- [3- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- [2-metil-5- (8-{3- [2- (4-metilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -fenilamino} -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il) -fenil] -benzamida; 4-terbutil-N- {5- [8- (3-dimetilcarbamoilmetil-fenilamino) -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil} -benzamida,- ácido 2- (3-{6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -fenil) -propiomco; ácido 4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-metoxifenil] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-metil-5- { 8- [4- (l-metil-2-morfolin-4-il-2 -oxoetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; ácido 4-{6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -4-fluorofenil] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; ácido 4- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4-morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (4-metilpiperazin-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- { 8- [4- (N-metilhidroxietil-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo (1, 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metiletil-1-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; ácido 4- {6- [5- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (4-metil-3- {8- [4- (N-metilhidroxietil-4 -carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; éster etílico del ácido 4-{6-[3-(4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8-ilamino} -benzoico; 4-terbutil-N- (2-fluoro-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 6-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -nicotinamida; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido isoxazol-5-carboxílico; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido piridin-2-carboxílico; 6-terbutil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -fenil}-nicotinamida; 4-terbutil-N-{2-metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -fenil }-benzamida; 4-isopropil-N- {2 -metil-3- [8- (4-morfolin-4-ilmetilfenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -fenil }-benzamida; 6-hidroxi-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] irazin-6-il} -fenil) -nicotinamida; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido 5-terbutil-oxazol-2 -carboxílico; N- (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo (1, 2-a] pirazin-6-il} fenil) -4-metilsulfanilbenzamida; 4- (lH-imidazol-2-il) -N- (2-metil-3- {8- [4-morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- { 8- [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-metansulfonil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2 -a] pirazin- 6-il} -fenil) -benzamida; 2-hidroxi-6-metil-N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -nicotinamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il } -fenil) -amida del ácido 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; 4-terbutil-N-{2-metil-5- [8- (4-sulfamoilfenilamino) -imidazo [1, 2 -a] pirazin-6-il] -fenil} -benzamida; N- (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6il} -fenil) -nicotinamida; 4-terbutil-N-{3- [8- (4-carbamimidoilfenilamino) -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il] -fenil} -benzamida; 4-terbutil-N- (3-{8- [4- (N,N* -dimetilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1 , 2-a] irazin-6-il } -fenil ) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (iminomorfolin-4-ilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (N,N-dimetilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3-{d- [4- (2-imino-2-morfolin-4-iletil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il } -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3-{8- [4- (N,N' -dimetilcarbamimidoil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il } -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- {3- [8- (4 -carbamimidoilfenilamino) -imidazo [1 , 2-a] pirazin-6-il] -2-metilfenil } -benzamida; 4-terbutil-N- {3- [8- (4-carbamimidoilmetil-fenilamino) -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -2 -metilfenil } -benzamida; 4-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (N-metilcarbamimidoilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -benzamida,- 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (N,N' -dimetil-carbamimidoilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il } -2-metilfenil) -benzamida; 4-terbutil-N- (3- {8- [4- (N,N-dimetil-carbamimidoilmetil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -2-metilfenil) -benzamida; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido benzofuran-2 -carboxílico; N- (2-metil-3-{8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -3-piridin-3-ilacrilamida; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1,2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido quinolin-3-carboxílico; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido l-metil-lH-indol-3-carboxílico; (2-metil-3- {8- [4- (morfolin-4-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -amida del ácido lH-indol-3 -carboxílico; 6-terbutil-N- (2-metil-3- {8- [4- (l-oxo-114-tiomorfolin-4-il) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il} -fenil) -nicotinamida,- N- {3- [8- (3-aminofenilamino) -imidazo [1,2-a]pirazin-6-il] -2-metilfenil} -4-terbutilbenzamida; y (3- {6- [3- (4-terbutilbenzoilamino) -2-metilfenil] -imidazo [1, 2-a] pirazin-8 -ilamino} -fenil) -amida del ácido tetrahidrofuran-2 -carboxílico. 62. Composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable que se selecciona de portadores, adyuvantes y excipientes. 63. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 62, en donde la composición se formula en una forma que se selecciona a partir de fluidos inyectables, aerosoles, cremas, geles, comprimidos, pildoras, cápsulas, jarabes, soluciones oftálmicas y parches transdérmicos . 64. Composición f rmacéutica empacada que comprende: una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 62 ó 63; e instrucciones para utilizar la composición para tratar un paciente que padece de una enfermedad en respuesta a la inhibición de la actividad de Btk. 65. Composición farmacéutica empacada como se describe en la reivindicación 64, en donde la enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk es cáncer. 66 . Composición farmacéutica empacada como se describe en la reivindicación 65, en donde la enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk se selecciona de trastornos alérgicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y reacciones inflamatorias agudas . 67. Método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad que responde a la inhibición de actividad de Btk, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 o una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 62 ó 63. 68. Método como se describe en la reivindicación 67, en donde el paciente es un humano. 69. Método como se describe en la reivindicación 67, en donde el paciente se selecciona de gatos y perros. 70. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 67 a 69, en donde la enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk es cáncer. 71. Método como se describe en la reivindicación 70, en donde la enfermedad que responde a la inhibición de actividad de Btk es linfoma de linfocitos B y leucemia. 72. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 67 a 71, en donde una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química se administra por un método que se selecciona de las vías intravenosa, intramuscular y parenteral. 73. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 67 a 71, en donde una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química se administra oralmente. 74. Método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad que se selecciona de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas y trastornos alérgicos, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 o una composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 62 o 63. 75. Método como se describe en la reivindicación 74, en donde el paciente es un humano. 76. Método como se describe en la reivindicación 74, en donde el paciente se selecciona de gatos y perros. 77. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, en donde una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química se administra por un método que se selecciona de las vías intravenosa, intramuscular y parenteral. 78. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, en donde una cantidad eficaz de por lo menos una entidad química se administra oralmente. 79. Método para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a quimioterapia, que comprende administrar a un paciente que experimente quimioterapia con un agente quimioterapéutico, una cantidad de por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 o una composición farmacéutica como se describe en las reivindicaciones 62 ó" 63, suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerosas al agente quimioterapéutico. 80. Método para reducir el error de medicación e incrementar el cumplimiento terapéutico de un paciente que es tratado para una enfermedad que responde a la inhibición de actividad de Btk, el método comprende proporcionar una preparación farmacéutica empacada como se describe en la reivindicación 64 en donde las instrucciones incluyen adicionalmente contraindicación e información de reacciones adversas relacionadas con la composición farmacéutica empacada . 81. Método para inhibir hidrólisis de ATP, el método comprende poner en contacto a células que expresa, Btk con por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis de ATP in vitro. 82. Método como se describe en la reivindicación 81, en donde las células están presentes en un mamífero. 83. Método como se describe en la reivindicación 82, en donde el mamífero es un humano. 84. Método como se describe en la reivindicación 82, en donde el mamífero se selecciona de gatos y perros. 85. Método para determinar la presencia de Btk en una muestra, que comprende: poner en contacto la muestra con por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 bajo condiciones que permiten la detección de actividad Btk, detectar un nivel de actividad de Btk en la muestra y a partir de esto determinar la presencia o ausencia de Btk en la muestra. 86. Método para inhibir la actividad de linfocitos B, que comprende poner en contacto células que expresan Btk con por lo menos una entidad química, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61, en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable la actividad de linfocitos B in vitro. 87. Por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en donde por lo menos una entidad química se marca directa o indirectamente con una marca la cual proporciona una señal detectable . 88. Por lo menos una entidad química como se describe en la reivindicación 87, en donde la marca se selecciona de radioisótopos, etiquetas fluorescentes, enzimas, anticuerpos, partículas, etiquetas quimioluminiscentes y moléculas de unión específicas. 89. Uso de por lo menos una entidad química para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad que responde a inhibición de actividad de Btk, en donde por lo menos una entidad química es una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61. 90. Uso como se describe en la reivindicación 89, en donde la enfermedad que responde a inhibición de la actividad de Btk se selecciona de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas y trastornos alérgicos. 91. Método para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk, que comprende incluido en el medicamento, por lo menos una entidad química como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61. 92. Método como se describe en la reivindicación 91, en donde la enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de Btk se selecciona de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas y trastornos alérgicos .
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