KR20030061463A - 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 Download PDF

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KR20030061463A
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 신규한 피라졸 화합물을 기술한다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
Z1은 질소 또는 CR8이고,
Q는 -S-, -O-, -N(R4)- 또는 -CH(R6)이고,
R1은 T-환 D이며,
환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5 내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 환이고,
Ry, R2및 R2'는 명세서에 기술된 바와 같다.
이들 화합물은 단백질 키나제 억제제, 특히 오로라-2 및 GSK-3의 억제제로서 암, 당뇨병 및 알쯔하이머병과 같은 질환의 치료에 유용하다.

Description

단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물{Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors}
관련 특허원에 대한 참조
본 특허원은 2000년 12월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제60/257,887호 및 2001년 4월 27일자로 출원된 미국 가특허원 제60/286,949호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 본 명세서에서 참고문헌으로 추가된다.
새로운 치료제의 조사는 최근 몇년 동안에 표적 질환과 연관된 효소 및 기타 바이오분자의 구조를 좀더 이해함으로써 상당한 진전이 있어 왔다. 광범위한 연구의 대상이되어 온 한 가지 중요한 부류의 효소는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포내 시그날 전도를 매개한다. 이들 효소는 뉴클레오사이드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 연루된 단백질 수용체로 포스포릴을 전달함으로써 그 역할을 수행한다. 여러 세포 반응이 세포내에서 일어나도록 세포외 및 기타 자극이 유도하는 많은 키나제 및 경로가 있다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 시그날(예: 삼투압 쇼크, 열 쇼크, 자외선 방사, 세균 내독소, H2O2), 사이토킨[예: 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)] 및 성장 인자[예: 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)]가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코즈 대사, 단백질 합성 조절 및 세포 주기 조절과 연관된 하나 이상의 세포 반응을 유도할 수 있다.
많은 질환은 단백질 키나제-매개된 경과의 결과로 나타나는 비정상적인 세포 반응과 연관되어 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증 질환, 신경학적 및 신경변성 질환, 암, 심장혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알쯔하이머 질환 또는 호르몬-연관된 질환이 포함된다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾고자 하는 실질적인 노력이 의약 화학 분야에서 있어 왔다.
오로라-2는 결장, 유방 및 기타 고형 종양과 같은 사람 암에 연루되어 온 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 이러한 키나제는 세포 주기를 조절하는 단백질 포스포릴화 경과에 연루된 것으로 믿어진다. 특정적으로, 오로라-2는 유사분열동안에 염색체의 정밀한 분리를 조절하는데 역할을 할 수 있다. 세포 주기의 오류조절은 세포 증식 및 다른 비정상을 유도할 수 있다. 사람 결장암 조직에서, 오로라-2 단백질은 과발현되는 것으로 밝혀져왔다[참조: Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771].
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)는 각각이 별개의 유전자에 의해 암호화된 α 및 β 이소형태로 이루어진 세린/트레오닌 단백질 키나제이다[참조: Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3은 당뇨병, 알쯔하이머병 및 CNS 질환 (예: 조울증 및 신경변성 질환) 및 심근 비대증(cardiomycete hypertrophy)을 포함하는 여러 질환에 연루되어 왔다[참조: 국제 공개특허공보 제WO 99/65897호, 제WO 00/38675호 및 Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. 이들 질환은 GSK-3이 역할을 하는 특정 세포 신호전달 경로의 비정상적인 작동에 의해 발생될 수 있거나 그러한 결과를 유발할 수 있다. GSK-3은 많은 조절 단백질을 포스포릴화하여 이의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이들 단백질은 글리코겐 합성에 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 신타제, 미세소관 연관된 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 해독 개시 인자 e1F2B, ATP 시트레이트 리아제, 액신, 열쇼크 인자-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB 및 CEPBα를 포함한다. 다양한 이들 단백질 표적은 GSK-3을 세포 대사, 증식, 분화 및 발생의 많은 관점에 연루되도록 한다.
제II형 당뇨병의 치료에 연관성이 있는 GSK-3 매개된 경로에서, 인슐린-유도된 신호전달은 세포의 글루코즈 흡수 및 글리코겐 합성을 유도한다. 이러한 경로를 따라, GSK-3은 인슐린-유도된 시그날의 음성 조절자이다. 정상적으로, 인슐린의 존재는 GSK-3 매개된 포스포릴화의 억제 및 글리코겐 신타제의 불활성화를 일으킨다. GSK-3의 억제는 증가된 글리코겐 합성 및 글루코즈 흡수를 초래한다[참조: Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. 그러나, 인슐린 반응이 손상된 당뇨병 환자에서, 글리코겐 합성 및 글루코즈 흡수는 인슐린이 비교적 높은 수준으로 혈액 중에 존재함에도 불구하고 증가하지 못한다. 이것은 급성 및 장기간에 걸친 효과로서 혈액 중에 비정상적으로 높은 글루코즈 수준을 초래하며 궁극적으로 심장혈관 질환, 신장 이상 및 실명으로 발전할 수 있다. 이러한 환자의 경우에서, GSK-3의 정상적인 인슐린-유도된 억제는 일어나지 않는다. 또한, 제II형 당뇨병 환자에서 GSK-3이 과발현되는 것으로 보고된 바 있다[참조: 국제 공개특허공보 제WO 00/38675호]. 따라서, GSK-3의 치료 억제제는 인슐린에 대해 손상된 반응을 앓고 있는 당뇨병 환자를 치료하는데 잠재적으로 유용하다.
GSK-3 활성은 또한 알쯔하이머병과 연관이 있어왔다. 이러한 질환의 특징은 잘 알려진 β-아밀로이드 펩타이드 및 세포내 신경원섬유농축체의 형성으로 나타난다. 신경원섬유농축체는 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질(여기서, Tau는 비정상적인 부위에서 포스포릴화된다)을 함유한다. GSK-3은 세포 및 동물 모델에서 이들 비정상적인 부위를 포스포릴화하는 것으로 제시되어 왔다. 또한, GSK-3의 억제는 세포에서 Tau의 하이퍼포스포릴화를 억제하는 것으로 제시되어 왔다[참조: Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. 따라서, GSK-3 활성이 신경원섬유농축체의 발생 및 알쯔하이머병의 진행을 촉진할 수 있는 것으로 믿어진다.
GSK-3의 다른 기질은 GSK-3에 의한 포스포릴화 후에 분해되는 β-카테닌이다. β-카테닌의 감소된 수준은 정신분열증 환자에게서 보고되었고 또한 신경 세포 사멸의 증가와 연관된 다른 질환과 연루되어 왔다[참조: Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
GSK-3의 생물학적 중요성의 결과로서, 현재는 치료학적으로 효과적인 GSK-3 억제제가 관심의 대상이 되고 있다. GSK-3을 억제하는 소분자가 최근에 보고되었다[참조: 국제 공개특허공보 제WO 99/65897호(Chiron) 및 제WO 00/38675호(SmithKline Beecham)].
비정상적인 GSK-3 활성과 연관된 상기 질환중 많은 경우에 있어서, 다른 단백질 키나제가 또한 동일한 질환을 치료하는 표적이 되어 왔다. 그러나, 여러 단백질 키나제가 흔히 상이한 생물학적 경로를 통해 작용한다. 예를 들면, 특정 퀴나졸린 유도체가 최근에 p38 키나제의 억제제로서 보고되었다[참조: 국제 공개특허공보 제WO 00/12497호(Scios)]. 이들 화합물은 증진된 p38-α 활성 및/또는 증진된 TGF-β 활성으로 특징지워지는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 보고되고 있다. p38 활성은 당뇨병을 포함하는 아주 다양한 질환에 연루되어 있는 한편, p38키나제는 글리코겐 합성 또는 글루코즈 흡수를 조절하는 인슐린 신호전달 경로의 구성원인 것으로 보고되지 않고 있다. 따라서, GSK-3과는 달리, p38 억제는 글리코겐 합성 및/또는 글루코즈 흡수를 증진시키는 것으로 기대되지 않는다.
사람의 질환을 치료할 새로운 치료제가 계속 개발될 필요가 있다. 단백질 키나제 오로라-2 및 GSK-3은 각각 암과 당뇨병에서의 중요한 역할로 인해 새로운 치료제의 개발에 특히 관심의 대상이 되는 표적이다.
본 발명은 의약 화학 분야로서 단백질 키나제 억제제인 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 오로라(Aurora)-2 단백질 키나제의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단백질 키나제와 연관된 질환, 특히 오로라-2와 연관된 질환, 예를 들면, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 단백질 키나제 억제제, 특히 오로라-2의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 이의 프로드러그(prodrug)이다.
위의 화학식 I에서,
Z1내지 Z4는 이후 기술하는 바와 같고,
환 A는,및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rx는 T-R3또는 L-Z-R3이고,
Ry는 Z-R3', 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
Ry와 R8은 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하고,
Q는 -N(R4)-, -O-, -S- 및 -CH(R6)-로부터 선택되고,
R1은 T-(환 D)이고,
환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5 내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 환이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로 원자를 가지며, 환 D의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 옥소,T-R5또는 V-Z-R5에 의해 치환되고, 환 D의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되며,
T는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서, Q가 -CH(R6)-인 경우, C1-4알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-에 의해 임의로 치환되며,
Z는 C1-4알킬리덴 쇄이고,
L은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
R2및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6으로부터 선택되거나, R2및 R2'는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하고, 여기서, R2및 R2'에 의해 형성된 융합 환의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7또는 -V-R6에 의해 치환되며, R2및 R2'에 의해 형성된 환의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환되고,
R3은 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R7)2로부터 선택되고,
R3'는 -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6지방족), -CON(R7)2및 -SO2R7로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
V는 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소원자상의 2개의 R6그룹은 질소원자와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R7그룹은 질소와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
R8은 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
본원에 사용된 하기의 용어들은 달리 언급되지 않는 한 아래와 같이 정의된다. 용어 "임의로 치환된"은 용어 "치환되거나 치환되지 않은" 또는 용어 "치환된(치환되지 않은)"과 상호교환적으로 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 이의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있으며 각각의 치환은 서로에 대해 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 포함하나 방향족이 아닌 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C1-C12탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 적합한 지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드[예: (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐)]를 포함한다. 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄와 측쇄 모두를 포함한다. 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄와 측쇄 모두를 포함한다. 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족이 아닌 사이클릭 C3-C12탄화수소를 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하며 질소와 황의 모든 산화 형태 및 모든 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다. 또한, 용어 "질소"는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 0 내지 3개 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로" 또는 "카보사이클릭"은 3 내지 14원의 지방족 환 시스템을 의미한다. 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로" 또는 "카보사이클릭"은 포화 또는 부분 불포화되든지간에 또한 임의로 치환된 환을 가리킨다. 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로" 또는 "카보사이클릭"은 또한 라디칼 또는 결합 위치가 지방족 환에 있는 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서와 같이 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환에 융합된 지방족 환을 포함한다.
"아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 또는 단독으로 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14원의 방향족 환 그룹, 예를 들면, 페닐, 벤질, 펜에틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 가리킨다. 용어 "아릴"은 또한 임의로 치환된 환을 가리킨다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용할 수 있다. "아릴"은 또한 방향족 환이 하나 이상의 환에 융합되어 있는 폴리사이클릭 방향족 융합 환 시스템을 포함한다. 예로는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 들 수 있다. 라디칼 또는 결합 위치가 방향족 환에 있는 인다닐, 펜안트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸에서와 같이, 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환에 융합되어 있는 그룹이 본원에 사용된 용어 "아릴"의 범위에 속한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 환 탄소가 각각 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자에 의해 치환된 5 내지 14원, 바람직하게는 5 내지 10원의 비방향족 환 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릭 환의 예로는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, [1,3]-디옥살라닐, [1,3]-디티올라닐, [1,3]-디옥사닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐,2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤즈옥사닐, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐, 벤조티올라닐 및 벤조티아닐이 포함된다. 또한, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 라디칼 또는 결합 위치가 비방향족 헤테로 원자-함유 환에 있는 인돌리닐, 크로마닐, 펜안트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리디닐에서와 같은 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환에 비방향족 헤테로 원자-함유 환이 융합된 그룹이다. 포화 또는 부분 불포화되든지간에 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 임의로 치환된 환을 가리킨다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 또는 단독으로 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14원의 헤테로방향족 환 그룹을 가리킨다. 헤테로아릴 환의 예로는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 아크리디닐또는 벤조이속사졸릴이 포함된다. 또한 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"의 범위에는 라디칼 또는 결합 위치가 헤테로방향족 환에 있는 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환에 헤테로방향족 환이 융합되어 있는 그룹이 속한다. 예로는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[3,4-d]피리미디닐이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 임의로 치환된 환을 가리킨다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용할 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹의 불포화 탄소원자상의 적합한 치환체의 예로는 할로겐, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 보호된 OH(예: 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph), 치환된-CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), 치환된-CH2CH2(Ph), -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(0)2R°, -SO2N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N(R°)2, -NR°S02R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R° 및 -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°)이 포함되고, 여기서, R°는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph) 또는 치환된 -CH2(Ph)이고, y는 0 내지 6이고, V는 링커 그룹이다. R°의 지방족 그룹 또는 페닐 환상의 치환체의 예로는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 포함된다.
지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소상의 적합한 치환체의 예로는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 기술한 치환체 및 다음이 포함된다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, 각각의 R*은 독립적으로 수소, 치환되지 않은 지방족 그룹 및 치환된 지방족 그룹으로부터 선택된다). 지방족 그룹상의 치환체의 예로는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 포함된다.
비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소상에 적합한 치환체로는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2및 -NR+SO2R+이 포함되고, 여기서, R+는 수소, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), CH2(Ph), 치환된 CH2(Ph) 또는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이다. 지방족 그룹 또는 페닐 환상의 치환체의 예로는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 포함된다.
용어 "링커 그룹" 또는 "링커"는 화합물의 2개의 부분을 연결하는 유기 잔기를 의미한다. 링커는 전형적으로 산소 또는 황과 같은 원자, -NH-, -CH2-, -C(O)- 또는 -C(O)NH-와 같은 단위 또는 알킬리덴 쇄와 같은 원자의 쇄로 구성된다. 링커의 분자량은 약 6개 이하의 원자 길이로서 전형적으로 약 14 내지 200, 바람직하게는 14 내지 96의 범위이다. 링커의 예로는 임의로 치환되고 쇄의 하나 또는 2개의 포화 탄소가 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -OC(O)-, -NHC02-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -S02NH- 또는 -NHS02-에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 C1-6알킬리덴 쇄가 포함된다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있는 임의로 치환된, 직쇄 또는 측쇄 탄소를 가리킨다. 임의 치환체는 상기 지방족 그룹에서 기술한 바와 같다.
치환체 또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물을 제공하는 경우만이 허용된다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 화학 구조가 적어도 1주일 동안, 습기 또는 다른 화학 반응성 조건의 부재하에, 40℃ 미만의 온도로 유지시키는 경우, 사실상 변화가 없는 것이다.
본원에 기술된 구조는 달리 언급되지 않는 한 그 구조의 모든 입체화학 형태, 즉 각각의 비대칭 중심의 R 및 S 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머와 부분입체이성체 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 본원에 기술된 구조는 또한 달리 언급되지 않는 한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재하에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소를 듀테륨 또는 트리튬으로 치환하거나 탄소를13C- 또는14C-풍부 탄소로 치환되는 것을 제외하고 현재의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 조성물로 제형화될 수 있다. 바람직한 양태에서, 조성물은 약제학적 조성물이다. 한 가지 양태에서, 조성물은 생물학적 샘플 또는 환자에게서 단백질 키나제, 특히 오로라-2를 억제하는데 효과적인 양의단백질 키나제 억제제를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 오로라-2-매개된 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양의 단백질 키나제 억제제와 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 이의 약제학적 조성물은 환자에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 오로라-2-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "오로라-2-매개된 상태" 또는 "질환"은 오로라가 역할을 하는 것으로 알려진 모든 질환 또는 기타 악화 상태를 의미한다. 용어 "오로라-2-매개된 상태" 또는 "질환"은 또한 오로라-2 억제제로의 치료에 의해 완화되는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 암이 포함된다. 용어 "암"은 이들로 한정되는 것은 아니지만 대장암, 유방암, 위암 및 난소암을 포함한다.
본 발명의 다른 관점은 생물학적 샘플을 화학식 I의 오로라-2 억제제 또는 이의 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관점은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관점은 GSK-3-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 GSK-3 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "GSK-3-매개된 상태" 또는 "질환"은 GKS-3이 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 다른 악화 상태 또는 증세를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 당뇨병, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-연관된 치매, 근위축성측삭경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근비대증, 재관류/허혈 및 대머리가 포함된다.
본 발명의 또 다른 관점은 글리코겐 합성의 증강 및/또는 혈당 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에게서 글리코겐 합성을 증강시키고/시키거나 혈당 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 당뇨병 환자에 유용하다. 다른 방법은 알쯔하이머병의 진행을 정지 또는 둔화시키는데 유용한 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성의 억제방법에 관한 것이다. 다른 방법은 정신분열증을 치료하는데 유용한 β-카테닌의 포스포릴화의 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 생물학적 샘플을 화학식 I의 GSK-3 억제제와 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성의 담체, 보조제 또는 비히클을 가리킨다.
용어 "환자"는 사람 및 수의 동물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 이들로 한정되는 것은 아니지만 세포 배양물 또는 이의 추출물, 시험관내 검정에 적합한 효소의 제제, 포유 동물로부터 수득된 생검물 또는 이의 추출물 및 혈액, 타액, 뇨, 분, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
단백질 키나제, 예를 들면, 오로라-2 및 GSK-3을 억제하는데 유효한 양은 억제제의 부재하에서의 효소의 활성과 비교하여 키나제 활성을 측정가능할 정도로 억제하는 양이다. 예를 들면, 하기된 생물학적 시험 방법과 같은 어떠한 방법도 억제를 결정하는데 사용할 수 있다.
이들 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염), 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예: 황산칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소나트륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지)가 포함된다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입, 분무, 국소, 직장, 비내, 구강, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명에 따른 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 알려진 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 것으로 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 포함된다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 어떠한 상품의 고정유도 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체가 천연의 약제학적으로 허용되는 오일(예: 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같이 주사 제제에 유용한다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로즈 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈, 스팬 및 기타 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량형의 제조에 통상 사용되는 생체이용성증강제가 제형화의 목적에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 포함하여 어떠한 경구적으로 허용되는 용량형으로도 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여시, 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정의 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용의 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체이며, 그럼에 따라 직장에서 용융하여 약물을 방출하는 것으로 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸린 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 치료의 표적이 안구, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 이들 각각의 영역 또는 기관에 맞게 용이하게 제조한다.
하부 장관의 국소 적용은 직장 좌제(상기 참조) 또는 적합한 관장용 제형으로 이루어질 수 있다.
국소 적용의 경우, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 또는, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함된다.
안과용의 경우, 약제학적 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분 현탁액으로서 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 또는 없이, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과용의 경우, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그가 또한 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 조성물에 사용할수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드러그"는 수혜자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔사를 직간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드러그는 이러한 화합물이 환자에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키거나(예: 경구적으로 투여된 화합물이 혈액내로 더욱 쉽게 흡수되도록 함으로써) 모 종과 연관하여 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)에 모 화합물의 전달을 증강시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것이 포함된다. 적합한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트,메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 자체적으로는 약제학적으로 허용되는 것은 아닌 옥살산과 같은 기타 산이 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 모든 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 제시한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 산물은 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다.
단일 용량형을 만들기 위해 담체 물질과 혼합할 수 있는 단백질 키나제 억제제의 양은 치료받는 환자 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 억제제 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 용량이 이들 조성물을 수혜받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
특정 환자의 특정 용량 및 치료 섭생은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식생, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합 및 담당 의사의 판단 및 치료할 특정 질환의 중증도를 포함하는 여러 요인에 의해 좌우될 것이다. 억제제의 양은 또한 조성물중의 특정 화합물에 의해 좌우될 것이다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정한 단백질 키나제-매개된 상태에 따라, 증세를 치료 또는 예방하기 위해 보통 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 암의 치료에 있어서 다른 화학요법제 또는 다른 항-증식제가 암의 치료를 위해 본 발명의 오로라-2 억제제와 배합될 수 있다. 이들 제제로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함된다.
본 발명의 억제제가 또한 배합될 수 있는 다른 제제의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 주사 또는 흡입 형태의 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글리타존, 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 감작제 및 설포닐 우레아와 같은 당뇨병 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 소염제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제와 같은 향신경 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 질환 치료제가 포함된다.
이들 추가의 제제는 복수의 용량 섭생의 일부로서 단백질 키나제 억제제-함유 조성물과 별도로 투여할 수 있다. 또는, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 단백질 키나제 억제제와 혼합되는 단일 용량형의 일부일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기된 호변이성체(i 및 ii)에서와 같이 다른 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 어느 한쪽 호변이성체의 표기는 다른 한쪽의 호변이성체를 포함함을 의미한다.
바람직한 Rx그룹은, 존재하는 경우, 수소, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도 또는 C1-4지방족 그룹(예: 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 이소프로필)을 포함한다.
바람직한 Ry그룹은, 존재하는 경우, Z-R3', 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹을 포함하고, 여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 바람직한 Ry그룹은 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환(예: 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐); C1-6지방족(예: 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸), 알콕시알킬아미노(예: 메톡시에틸아미노), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸 또는 메톡시에틸), 알킬- 또는 디알킬아미노(예: 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시(예: 디메틸아미노프로필옥시), 아세트아미도 및 임의로 치환된 페닐(예: 페닐 또는 할로-치환된 페닐)을 포함한다.
R2및 R2'는 함께 융합 환을 형성하여 피라졸 환을 함유하는 비사이클릭 환 시스템을 제공할 수 있다. 바람직한 융합 환으로는 벤조, 피리도, 피리미도 및 부분 불포화된 6원 카보사이클로 환이 포함되며, 여기서 융합 환은 임의로 치환된다. 이들은 피라졸-함유 비사이클릭 환 시스템을 갖는 화학식 I의 화합물로 예시된다:
.
R2/R2'융합 환상의 바람직한 치환체로는 하나 이상의 다음이 포함된다: -할로, -N(R4)2-, -C1-3알킬, -C1-3할로알킬, -NO2, -O(C1-3알킬), -CO2(C1-3알킬), -CN, -SO2(C1-3알킬), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3알킬), -NHC(O)(C1-3알킬), -C(O)NH2및 -CO(C1-3알킬)[여기서, (C1-3알킬)은 메틸이 가장 바람직하다].
피라졸 환 시스템이 모노사이클릭인 경우, 바람직한 R2그룹으로는 수소, C1-4지방족, 알콕시카보닐, 치환된(치환되지 않은) 페닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 페닐아미노카보닐 및 (N-헤테로사이클릴)카보닐이 포함된다. 이러한 바람직한 R2치환체의 예로는 메틸, 사이클로프로필, 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 페닐, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(사이클로헥실), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-메톡시메틸피롤리딘-1-일), CONH(3-톨릴), CONH(4-톨릴), CONHCH3, CO(모르폴린-1-일), CO(4-메틸피페라진-1-일), CONHCH2CH2OH, CONH2및 CO(피페리딘-1-일)이 포함된다. 바람직한 R2'그룹은 수소이다.
화학식 I의 바람직한 Q 그룹으로는 -S-, -NH- 및 -CH2-이 포함된다. 화학식 I의 더욱 바람직한 Q 그룹은 -S- 및 -NH-을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
위의 화학식 II에서,
Z1은 질소 또는 CR8이고,
Ry는 Z-R3', 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
Ry와 R8은 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하며,
Q는 -N(R4)-, -O-, -S- 및 -CH(R6)-로부터 선택되고,
R1은 T-(환 D)이고,
환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5 내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 환이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의환 헤테로 원자를 가지며, 환 D의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 옥소, T-R5또는 V-Z-R5에 의해 치환되고, 환 D의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되며,
T는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서, Q가 -CH(R6)-인 경우, C1-4알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-에 의해 임의로 치환되며,
Z는 C1-4알킬리덴 쇄이고,
L은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
R2및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6으로부터 선택되거나, R2및 R2'는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하고, 여기서, R2및 R2'에 의해 형성된 융합 환의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7또는 -V-R6에 의해 치환되며, R2및 R2'에 의해 형성된 환의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환되고,
R3'는 -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6지방족), -CON(R7)2및 -SO2R7로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
V는 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소원자상의 2개의 R6그룹은 질소원자와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R7그룹은 질소와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
R8은 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
단, Q가 -NH-이고, Ry와 R8이 함께 융합 환을 형성하는 경우, R1은 피라졸-3-일 환 또는 피라졸-3-일 함유 비사이클릭 환 시스템이 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIa의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
위의 화학식 IIa에서,
Ry는 Z-R3', 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이며,
Q는 -N(R4)-, -O-, -S- 및 -CH(R6)-로부터 선택되고,
R1은 T-(환 D)이고,
환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 환이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로 원자를 가지며, 환 D의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 옥소, T-R5또는 V-Z-R5에 의해 치환되고, 환 D의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되며,
T는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서, Q가 -CH(R6)-인 경우, C1-4알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-에 의해 임의로 치환되며,
Z는 C1-4알킬리덴 쇄이고,
L은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
R2및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6으로부터 선택되거나, R2및 R2'는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융랍 환을 형성하고, 여기서, R2및 R2'에 의해 형성된 융합 환의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7또는 -V-R6에 의해 치환되며, R2및 R2'에 의해 형성된 환의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환되고,
R3'는 -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6지방족), -CON(R7)2및 -SO2R7로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
V는 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소원자상의 2개의 R6그룹은 질소원자와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R7그룹은 질소와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
화학식 IIa의 바람직한 Ry그룹은 Z-R3', 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹을 포함하고, 여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
바람직한 Ry그룹의 예로는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노(예: 메톡시에틸아미노), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸 또는 메톡시에틸), 알킬- 또는 디알킬아미노(예: 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시(예: 디메틸아미노프로필옥시), 아세트아미도 및 임의로 치환된 페닐(예: 페닐 또는 할로-치환된 페닐)이 포함된다.
화학식 IIa의 R2및 R2'그룹은 함께 융합 환을 형성하여 피라졸 환을 함유하는 비사이클릭 환 시스템을 제공할 수 있다. 바람직한 융합 환으로는 벤조, 피리도, 피리미도 및 부분 불포화된 6원 카보사이클로 환이 포함된다. 이들은 피라졸-함유 비사이클릭 환 시스템을 갖는 화학식 IIa의 화합물로 예시된다:
.
화학식 IIa의 R2/R2'융합 환상의 바람직한 치환체로는 하나 이상의 다음이포함된다: -할로, -N(R4)2-, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -NO2, -O(C1-4알킬), -CO2(C1-4알킬), -CN, -SO2(C1-4알킬), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -C(O)NH2및 -CO(C1-4알킬)[여기서, (C1-4알킬)은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹이다]. (C1-4알킬) 그룹은 메틸이 가장 바람직하다.
화학식 IIa의 피라졸 환 시스템이 모노사이클릭인 경우, 바람직한 R2그룹으로는 수소 또는 아릴, 헤테로아릴 및 C1-6지방족 그룹으로부터 선택된 치환 또는 치환되지 않은 그룹이 포함된다. 이러한 바람직한 R2그룹의 예로는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, i-프로필, 사이클로펜틸, 하이드록시프로필, 메톡시프로필 및 벤질옥시프로필이 포함된다. 바람직한 R2'그룹은 수소이다.
화학식 IIa의 환 D가 모노사이클릭인 경우, 바람직한 환 D 그룹은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다.
화학식 IIa의 환 D가 비사이클릭인 경우, 바람직한 비사이클릭 환 D는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
화학식 IIa의 환 D에서, 바림직한 T-R5또는 V-Z-R5치환체는 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2을 포함하고, 여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R5치환체로는 -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-프로필), -NHSO2(이소프로필), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(사이클로프로필), -NHCO(이소부틸), -NHCOCH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCO2(3급-부틸), -NH(C1-4지방족)(예: -NHMe), -N(C1-4지방족)(예: -NMe2), OH, -O(C1-4지방족)(예: -OMe), C1-4지방족(예: 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸) 및 -CO2(C1-4지방족)이 포함된다.
화학식 IIa의 바람직한 화합물은
Ry가 Z-R3'[여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다], 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된 벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (d)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIa의 보다 바람직한 화합물은
Ry가 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-이인 화합물(b),
환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (d)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIa의 더욱 더 바람직한 화합물은
Ry가 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 임의로 치환된 페닐 및 메톡시메틸로부터 선택되는 화합물(a),
R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족이고, L이 -O-, -S- 또는 -NH-인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (c)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIa의 대표적인 화합물은 표 1에 나타내었다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 오로라-2-매개된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 오로라-2 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 IIa의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관점은 GSK-3-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 GSK-3 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 글리코겐 합성의 증강 및/또는 혈당 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에게서 글리코겐 합성을 증강시키고/시키거나 혈당 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 당뇨병 환자에 유용하다. 다른 방법은 알쯔하이머병의 진행을 정지 또는 둔화시키는데 유용한 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성의 억제방법에 관한 것이다. 다른 방법은 정신분열증을 치료하는데 유용한 β-카테닌의 포스포릴화의 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 IIa의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법은 생물학적 샘플을 화학식 IIa의 오로라-2 또는 GSK-3 억제제 또는 이의 약제학적 조성물과 오로라-2 또는 GSK-3을 억제하는데 유효한 양으로 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 오로라-2 또는 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
오로라-2 또는 GSK-3의 억제 또는 이에 의해 완화된 질환의 치료에 관한 상기 방법 각각은 바람직하게는 상기된 바와 같이 바람직한 화학식 IIa의 화합물로 실시한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIb의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
위의 화학식 IIb에서,
Ry는 Z-R3', 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
Ry와 R8은 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하며,
Q는 -N(R4)-, -O-, -S- 및 -CH(R6)-로부터 선택되고,
R1은 T-(환 D)이고,
환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5 내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 환이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로 원자를 가지며, 환 D의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 옥소, T-R5또는 V-Z-R5에 의해 치환되고, 환 D의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되며,
T는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서, Q가 -CH(R6)-인 경우, C1-4알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-에 의해 임의로 치환되며,
Z는 C1-4알킬리덴 쇄이고,
L은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
R2및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6으로부터 선택되거나, R2및 R2'는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하고, 여기서, R2및 R2'에 의해 형성된 융합 환의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7또는 -V-R6에 의해 치환되며, R2및 R2'에 의해 형성된 환의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환되고,
R3'는 -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6지방족), -CON(R7)2및 -SO2R7로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
V는 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소원자상의 2개의 R6그룹은 질소원자와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R7그룹은 질소와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
R8은 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2으로부터 선택되며,
단, Q가 -NH-이고, Ry와 R8이 함께 융합 환을 형성하는 경우, R1은 피라졸-3-일 환 또는 피라졸-3-일 함유 비사이클릭 환 시스템이 아니다.
화학식 IIb의 바람직한 Ry그룹은 Z-R3', 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹을 포함하고, 여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방`족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
바람직한 Ry그룹의 예로는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노(예: 메톡시에틸아미노), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸 또는 메톡시에틸), 알킬- 또는 디알킬아미노(예: 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시(예: 디메틸아미노프로필옥시), 아세트아미도 및 임의로 치환된 페닐(예: 페닐 또는 할로-치환된 페닐)이 포함된다.
화학식 IIa의 R2및 R2'그룹은 함께 융합 환을 형성하여 피라졸 환을 함유하는 비사이클릭 환 시스템을 제공할 수 있다. 바람직한 융합 환으로는 벤조, 피리도, 피리미도 및 부분 불포화된 6원 카보사이클로 환이 포함된다. 이들은 피라졸-함유 비사이클릭 환 시스템을 갖는 화학식 IIb의 화합물로 예시된다:
.
화학식 IIb의 R2/R2'융합 환상의 바람직한 치환체로는 하나 이상의 다음이 포함된다: -할로, -N(R4)2-, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -NO2, -O(C1-4알킬), -CO2(C1-4알킬), -CN, -SO2(C1-4알킬), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -C(O)NH2및 -CO(C1-4알킬)[여기서, (C1-4알킬)은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹이다]. (C1-4알킬) 그룹은 바람직하게는 메틸이다.
화학식 IIb의 피라졸 환 시스템이 모노사이클릭인 경우, 바람직한 R2그룹으로는 수소 또는 아릴, 헤테로아릴 및 C1-6지방족 그룹으로부터 선택된 치환 또는 치환되지 않은 그룹이 포함된다. 이러한 바람직한 R2그룹의 예로는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, i-프로필, 사이클로펜틸, 하이드록시프로필, 메톡시프로필 및 벤질옥시프로필이 포함된다. 바람직한 R2'그룹은 수소이다.
화학식 IIb의 환 D가 모노사이클릭인 경우, 바람직한 환 D 그룹은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다.
화학식 IIb의 환 D가 비사이클릭인 경우, 바람직한 비사이클릭 환 D는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
화학식 IIb의 환 D에서, 바림직한 T-R5또는 V-Z-R5치환체는 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2을 포함하고, 여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R5치환체로는 -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-프로필), -NHSO2(이소프로필), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(사이클로프로필), -NHCO(이소부틸), -NHCOCH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCO2(3급-부틸), -NH(C1-4지방족)(예: -NHMe), -N(C1-4지방족)(예: -NMe2), OH, -O(C1-4지방족)(예: -OMe), C1-4지방족(예: 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸) 및 -CO2(C1-4지방족)이 포함된다.
Ry와 R8이 함께 융합 환을 형성하는 경우, Ry와 R8에 의해 형성된 바람직한 환은 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 환을 포함한다. Ry와 R8에 의해 형성된 더욱 바람직한 융합 환은 벤조, 사이클로헥소 및 피리도를 포함한다.
화학식 IIb의 바람직한 R8그룹은, 존재하는 경우, R, OR 및 N(R4)2를 포함한다. 바람직한 R8의 예로는 메틸, 에틸, NH2, NH2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2O, (피페리딘-1-일)CH2CH2O 및 NH2CH2CH2O가 포함된다.
화학식 IIb의 바람직한 화합물은
Ry가 Z-R3'[여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다]또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (d)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIb의 보다 바람직한 화합물은
Ry가 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물(b),
환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c),
R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (d)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIb의 더욱 더 바람직한 화합물은
Ry가 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도,임의로 치환된 페닐 및 메톡시메틸로부터 선택되거나, Ry와 R8은 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 환을 형성하는 화합물(a),
R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족이고, L이 -O-, -S- 또는 -NH-인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (c)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIb의 대표적인 화합물은 표 2에 나타내었다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIb의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 오로라-2-매개된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 오로라-2 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 IIb의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관점은 GSK-3-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 GSK-3 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 관점은 글리코겐 합성의 증강 및/또는 혈당 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에게서 글리코겐 합성을 증강시키고/시키거나 혈당 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 당뇨병 환자에 유용하다. 다른 방법은 알쯔하이머병의 진행을 정지 또는 둔화시키는데 유용한 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성의 억제방법에 관한 것이다. 다른 방법은 정신분열증을 치료하는데 유용한 β-카테닌의 포스포릴화의 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 IIb의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법은 생물학적 샘플을 화학식 IIb의 오로라-2 또는 GSK-3 억제제 또는 이의 약제학적 조성물과 오로라-2 또는 GSK-3을 억제하는데 유효한 양으로 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 오로라-2 또는 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
오로라-2 또는 GSK-3의 억제 또는 이에 의해 완화된 질환의 치료에 관한 상기 방법 각각은 바람직하게는 상기된 바와 같이 바람직한 화학식 IIb의 화합물로 실시한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 III의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
위의 화학식 III에서,
Z1은 질소 또는 CR8이고, Z2는 질소 또는 CH이며, Z3은 질소 또는 CRx이고, 단 Z1및 Z3중의 하나는 질소이고,
Rx는 T-R3또는 L-Z-R3이고,
Q는 -N(R4)-, -O-, -S- 및 -CH(R6)-로부터 선택되고,
R1은 T-(환 D)이고,
환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5 내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 환이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로 원자를 가지며, 환 D의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 옥소, T-R5또는 V-Z-R5에 의해 치환되고, 환 D의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되며,
T는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서, Q가 -CH(R6)-인 경우, C1-4알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-에 의해 임의로 치환되며,
Z는 C1-4알킬리덴 쇄이고,
L은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-,-N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
R2및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6으로부터 선택되거나, R2및 R2'는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하고, 여기서, R2및 R2'에 의해 형성된 융합 환의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7또는 -V-R6에 의해 치환되며, R2및 R2'에 의해 형성된 환의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환되고,
R3'는 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R7)2로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 수소, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6지방족), -CON(R7)2및 -SO2R7로부터 선택되고,
각각의 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
V는 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소원자상의 2개의 R6그룹은 질소원자와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R7그룹은 질소와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
R8은 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId의 화합물에 관한 것이다:
화학식 III의 바람직한 Rx그룹은 T-R3을 포함하고, 여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌이고, R3은 CN, -R 또는 -OR이다. R3이 -R인 경우, 바람직한 R3그룹은 C1-6지방족, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹을 포함한다. R3이 -OR인 경우, 바람직한 R 그룹은 임의로 치환된 그룹 C1-6지방족 그룹(예: 알킬- 또는 디알킬아미노알킬 및 아미노알킬)을 포함한다. 바람직한 Rx의 예로는 아세트아미도, CN, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피리디닐, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, NH2CH2CH2NH 및 NH2CH2CH2O가 포함된다.
화학식 III의 바람직한 R8그룹은, 존재하는 경우, R, OR 및 N(R4)2를 포함한다. 바람직한 R8의 예로는 메틸, 에틸, NH2, NH2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2O, (피페리딘-1-일)CH2CH2O 및 NH2CH2CH2O가 포함된다.
화학식 III의 R2및 R2'그룹은 함께 융합 환을 형성하여 피라졸 환을 함유하는 비사이클릭 환 시스템을 제공할 수 있다. 바람직한 융합 환으로는 벤조, 피리도, 피리미도 및 부분 불포화된 6원 카보사이클로 환이 포함된다. 이들은 피라졸-함유 비사이클릭 환 시스템을 갖는 화학식 III의 화합물로 예시된다:
.
화학식 III의 R2/R2'융합 환상의 바람직한 치환체로는 하나 이상의 다음이 포함된다: -할로, -N(R4)2-, -C1-4알킬, -C1-4할로알킬, -NO2, -O(C1-4알킬), -CO2(C1-4알킬), -CN, -SO2(C1-4알킬), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4알킬), -NHC(O)(C1-4알킬), -C(O)NH2및 -CO(C1-4알킬)[여기서, (C1-4알킬)은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹이다]. (C1-4알킬) 그룹은 바람직하게는 메틸이다.
화학식 III의 피라졸 환 시스템이 모노사이클릭인 경우, 바람직한 R2그룹으로는 수소 또는 아릴, 헤테로아릴 및 C1-6지방족 그룹으로부터 선택된 치환 또는 치환되지 않은 그룹이 포함된다. 이러한 바람직한 R2그룹의 예로는 H, 메틸, 프로필, 사이클로프로필, i-프로필, 사이클로펜틸, 하이드록시프로필, 메톡시프로필 및 벤질옥시프로필이 포함된다. 바람직한 R2'그룹은 수소이다.
화학식 III의 환 D가 모노사이클릭인 경우, 바람직한 환 D 그룹은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다.
화학식 III의 환 D가 비사이클릭인 경우, 바람직한 비사이클릭 환 D는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
화학식 III의 환 D에서, 바림직한 T-R5또는 V-Z-R5치환체는 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2을 포함하고, 여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R5치환체로는 -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH,-CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-프로필), -NHSO2(이소프로필), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(사이클로프로필), -NHCO(이소부틸), -NHCOCH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCO2(3급-부틸), -NH(C1-4지방족)(예: -NHMe), -N(C1-4지방족)(예: -NMe2), OH, -O(C1-4지방족)(예: -OMe), C1-4지방족(예: 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸) 및 -CO2(C1-4지방족)이 포함된다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 바람직한 화합물은
Rx가 수소, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도 또는 C1-4지방족 그룹인 화합물(a),
R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된 벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (d)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId의 보다 바람직한 화합물은
R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물(a)이고,
환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(b) 및
R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (c)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 더욱 더 바람직한 화합물은
Rx가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 이소프로필, 메틸아미노 또는 아세트이미도인 화합물(a),
R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CON(R4)2, -OCO(R4)2-, -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 보다 바람직하게는 화합물(a) 내지 (c)를 모두 포함하는 화합물이다.
화학식 III의 대표적인 화합물은 표 3에 나타내었다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 오로라-2-매개된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 오로라-2 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 III의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 오로라-2 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관점은 GSK-3-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 GSK-3 억제제로 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 관점은 글리코겐 합성의 증강 및/또는 혈당 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에게서 글리코겐 합성을 증강시키고/시키거나 혈당 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 특히 당뇨병 환자에 유용하다. 다른 방법은 알쯔하이머병의 진행을 정지 또는 둔화시키는데 유용한 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성의 억제방법에 관한 것이다. 다른 방법은 정신분열증을 치료하는데 유용한 β-카테닌의 포스포릴화의 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 III의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 방법은 생물학적 샘플을 화학식 III의 오로라-2 또는 GSK-3 억제제 또는 이의 약제학적 조성물과 오로라-2 또는 GSK-3을 억제하는데 유효한 양으로 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 오로라-2 또는 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
오로라-2 또는 GSK-3의 억제 또는 이에 의해 완화된 질환의 치료에 관한 상기 방법 각각은 바람직하게는 상기된 바와 같이 바람직한 화학식 III의 화합물로 실시한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 I 내지 VII에 도시된 바와 같이 유사한 화합물에 대해 당해 분야의 전문가에게 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다:
반응식 I은 화학식 IIb의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 보여준다. 디클로로 중간체(1){문헌[참조: J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) 또는 J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994)]에 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조}을 2개의 핵치환체와 연속하여 반응시킨다: R1-QH로 4번 위치의 클로라이드를 치환시켜 중간체(2)를 생성한 다음, 문헌[참조: J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995)]에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 중간체(2)를 아미노피라졸(또는 아미노인다졸)로 처리하여 2번 위치의 클로라이드를 치환시켜 화학식 IIb의 화합물을 수득한다.
반응식 II는 Q가 N, O 또는 S 링커이고, Ry가 헤테로 원자를 경유하여 피리미딘 중심에 연결된 그룹인 화학식 IIb의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 보여준다. 출발 물질 4,6-디하이드록시-2-메틸설파닐피리미딘(4)는 문헌[참조: J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984)]에 보고된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조한다. 화합물(4)을 POCl3로 염소화하여 디클로로 중간체(5)를 수득한다. 중간체(5)의 2개의 클로라이드를 미국 특허 제2,585,906호에 기술된 바와 유사한 절차를 사용하여, 적절한 R1-QH로 치환시켜 화합물(6)을 수득한 다음 Ry-H(아민, 알콜 또는 티올)로 치환시켜 화합물(7)을 수득한다. 또는, 치환 순서는 Ry-H로 먼저 치환시킨 다음 R1-OH로 치환시켜 바꿀 수 있다. 이어서, 화합물(7)의 메틸 설파닐 그룹을, 예를 들면, 옥손으로 산화시켜 화합물(8)을 수득하고, 생성된 메틸설포닐을 마지막으로 반응식 I의 단계(b)에서 기술한 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 아미노피라졸(또는 아미노인다졸)의 아미노 잔기로 치환시켜 화학식 IIb의 화합물을 수득한다.
반응식 III은 화학식 IIa의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 보여준다. 출발물질(8)의 3개의 클로라이드를 차례로 (a) 아미노피라졸(또는 아미노인다졸)의 아미노 잔기로 치환시켜 화합물(9)을 수득하고, (b) R1-QH 그룹으로 치환시켜 화합물(10)을 수득하고, (c) 문헌[참조: J. Indian Chem. Soc., 53, 207-208, (1976)]에 보고된 것과 유사한 절차를 이용하여 Ry-H(아민, 알콜 또는 티올)로 치환시켜 화학식 IIa의 화합물을 수득한다. 이들 세 단계는 또한 다른 순서로 실시하여 화학식 IIa의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IV는 화학식 IIIa의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 보여준다. 화합물(11)을 아미노피라졸(또는 아미노인다졸)로 처리하여 화합물(12)을 수득하는 것은 문헌[참조: Heterocycles, 51, 5, 1999, 1035-1050]에 기술된 것과 유사한 방법으로 실시할 수 있다. 중간체(13)는 문헌[참조: Farmaco. Ed. Sci., 27, 1972, 591-600]에 기술된 것과 유사한 방법으로 R1-QH로 치환시켜 수득한다. Rx가 수소인 화학식 IIIa의 화합물의 제조시, 염소는 환원에 의해 제거할 수 있다. 또는, Rx가 수소가 아닌 화학식 IIIa의 화합물의 제조시, 염소는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법으로 치환시켜 여러 Rx치환체를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 V는 화학식 IIIb의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 보여준다. 브로마이드를 R1-QH로 치환시켜 화합물(15)을 수득하는 것은 문헌[참조: Heterocycles, 51, 5, 1999, 1035-1050]에 기술된 것과 유사한 방식으로 실시할 수 있다. 염소의 치환은 상기한 바와 같이 순차적으로 수행할 수 있다.
반응식 VI은 화학식 IIIc 및 IIId의 화합물의 제조에 대한 일반적인 경로를 보여준다. 아미노피라졸(또는 아미노인다졸)로의 치환에 이어서 R1-QH로의 치환은 문헌[참조: Indian J. Chem. Sect. B, 29, 5, 1990, 435-439]에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
본원에 기술된 본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 하기 위해 하기 실시예로 설명된다. 이들 실시예는 단지 설명의 목적으로 제시하는 것이며, 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
생물학적 시험
화합물의 단백질 키나제 억제제로서의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 단백질 키나제의 포스포릴화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 다른 시험관내 검정은 억제제가 단백질 키나제와 결합하는 능력을 정량하는 것이다. 억제제 결합은 결합 이전에 억제제를 방사선표지하고, 억제제/단백질 키나제 복합체를 분리한 다음, 결합된 방사선표지의 양을 결정함으로써 측정할 수 있다. 또는, 억제제 결합은 새로운 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 단백질 키나제와 배양하는 경쟁 실험을 실시함으로써 결정할 수 있다.
생물학적 시험 실시예 1
GSK-3의 억제에 대한 Ki 결정
표준 결합된 효소 시스템[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]을 사용하여 GSK-3β(AA 1-420) 활성을 억제하는 능력에 대해 화합물을 선별한다. 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 300μM NADH, 1mM DTT 및 1.5% DMSO가 함유된 용액에서 반응을 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 20μM ATP(Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 300μM 펩타이드(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA)이다. 30℃ 및 20nM GSK-3β에서 반응을 수행한다. 결합된 효소 시스템의 화합물의 최종 농도는 2.5mM 포스포엔올피루베이트, 300μM NADH, 30㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제이다.
상기된 것중 ATP와 해당 시험 화합물을 제외한 모든 시약을 함유하는 검정스톡 완충액을 제조한다. 검정 스톡 완충액(175㎕)을 96웰 평판에서 5㎕의 시험 화합물과 함께 0.002μM 내지 30μM 범위의 최종 농도하에 30℃에서 10분 동안 배양한다. 전형적으로, 딸평판에서 DMSO로 시험 화합물의 연속 희석액(10mM 화합물 스톡으로부터)을 제조하여 12 포인트 적정을 수행한다. 20㎕의 ATP를 첨가하여(최종 농도 20μM) 반응을 개시한다. 30℃에서 10분에 걸쳐 Molecular Devices Spectramax 평판 판독기(Sunnyvale, CA)를 사용하여 반응속도를 얻는다. 속도 데이터로부터 억제제 농도의 함수로서 Ki 값을 결정한다.
생물학적 시험 실시예 2
오로라-2의 억제에 대한 Ki 결정
표준 결합된 효소 시스템[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]을 사용하여 오로라-2를 억제하는 능력에 대해 화합물을 선별한다.
0.1M HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 25mM NaCl, 2.5mM 포스포엔올피루베이트, 300mM NADH, 30mg/ml 피루베이트 키나제, 10mg/ml 락테이트 데하이드로게나제, 40mM ATP 및 800μM 펩타이드(LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA)가 함유된 검정 스톡 완충액에 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 30μM의 최종 농도로 첨가한다. 생성된 혼합물을 30℃에서 10분 동안 배양한다. 검정에서 70nM의 최종 농도가 생성될 때까지 10㎕의 오로라-2 스톡 용액을 첨가하여 반응을 개시한다. BioRad Ultramark 평판 판독기(Hercules, CA)를 사용하여 30℃에서 5분의 판독 시간에 걸쳐 340nm의 흡광도를 모니터링함으로써 반응 속도를 얻는다. 속도 데이터로부터 억제제 농도의 함수로서 Ki 값을 결정한다.
본 발명자들은 많은 본 발명의 양태를 제시하였으며, 우리들의 기본적인 사상을 변경하여 본 발명의 화합물 및 방법을 이용한 다른 양태를 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로 대표된 특정 양태에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 것이 마땅할 것이다.

Claims (31)

  1. 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 이의 프로드러그(prodrug).
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    Z1은 질소 또는 CR8이고,
    Ry는 Z-R3', 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
    Ry와 R8은 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하며,
    Q는 -N(R4)-, -O-, -S- 및 -CH(R6)-로부터 선택되고,
    R1은 T-(환 D)이며,
    환 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴로부터 선택된 5 내지 7원의 모노사이클릭 환 또는 8 내지 10원의 사이클릭 환이고, 여기서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 환 헤테로 원자를 가지며, 환 D의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 옥소, T-R5또는 V-Z-R5에 의해 치환되고, 환 D의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되며,
    T는 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴 쇄이고, 여기서, Q가 -CH(R6)-인 경우, C1-4알킬리덴 쇄의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- 또는 -NHCO2-에 의해 임의로 치환되며,
    Z는 C1-4알킬리덴 쇄이고,
    L은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이며,
    R2및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6으로부터 선택되거나, R2및 R2'는 이들의 개재 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 환 헤테로 원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 환을 형성하고, 여기서, R2및 R2'에 의해 형성된 융합 환의 각각의 치환가능한 환 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7또는 -V-R6에 의해 치환되며, R2및 R2'에 의해 형성된 환의 각각의 치환가능한 환 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환되고,
    R3'는 -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)C02(C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되며,
    각각의 R은 독립적으로 수소, 및 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되며,
    각각의 R4는 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6지방족), -CON(R7)2및 -SO2R7로부터 선택되고,
    각각의 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -CN-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
    V는 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)S02N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)S02N(R6)- 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
    W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- 또는 -CON(R6)-이며,
    각각의 R6은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소원자상의 2개의 R6그룹은 질소원자와 함께 5 내지 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
    각각의 R7은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소상의 2개의 R7그룹은 질소와 함께 5 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며,
    R8은 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R,-SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)C02(임의로 치환된 C1-6지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)S02N(R4)2, -N(R4)SO2R 및 -OC(=O)N(R4)2로부터 선택되고,
    단, Q가 -NH-이고, Ry와 R8이 함께 융합 환을 형성하는 경우, R1은 피라졸-3-일 환 또는 피라졸-3-일 함유 비사이클릭 환 시스템이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Z1이 질소이고,
    Ry가 Z-R3'[여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다], 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된 벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Ry가 Z-R3'[여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다], 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된 벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Ry가 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ry가 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    Ry가 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 임의로 치환된 페닐 및 메톡시메틸로부터 선택되는 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
    R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족이고, L이 -O-, -S- 또는 -NH-인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Ry가 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 임의로 치환된 페닐 및 메톡시메틸로부터 선택되는 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
    R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족이고, L이 -O-, -S- 또는 -NH-인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z1이 CR8이고,
    Ry가 Z-R3'[여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다], 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된 벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Ry가 Z-R3'[여기서, Z는 메틸렌이고, R3'는 -N(R4)2, -OR, 또는 C1-6지방족, C6-10아릴, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다], 또는 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합 또는 메틸렌 단위이다)인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R 또는 -T-W-R6이고, R2'가 수소이거나, R2및 R2'가 함께 임의로 치환된 벤조 환을 형성하는 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    Ry가 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1가 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Ry가 C1-6지방족, 5 내지 6원의 헤테로사이클릴, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)(여기서, T는 원자가 결합이다)이고, Q가 -S-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물(b),
    환 D가 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 8 내지 10원의 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환인 화합물(c) 및
    R2가 -R(여기서, R은 수소, C1-6지방족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 환 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된다)이고, R2'가 수소인 화합물(d)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    Ry가 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 임의로 치환된 페닐 및 메톡시메틸로부터 선택되거나, Ry와 R8이 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 환을 형성하는 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
    R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족이고, L이 -O-, -S- 또는 -NH-인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Ry가 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 임의로 치환된 페닐 및 메톡시메틸로부터 선택되거나, Ry와 R8이 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 환을 형성하는 화합물(a),
    R1이 T-(환 D)[여기서, T는 원자가 결합이고, 환 D는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이고 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 임의로 치환된 C1-6지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2및 -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2로부터 선택된 하나 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다]이고, Q가 -S- 또는 -NH-인 화합물(b) 및
    R2가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6지방족이고, L이 -O-, -S- 또는 -NH-인 화합물(c)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 화합물.
  14. 6-벤질-N-(1H-인다졸-6-일)-N'-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,
    6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N'-피리딘-3-일메틸-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,
    N-(4-{4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트리아진-2-일아미노}-페닐)-메탄설폰아미드,
    N-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일설파닐]-페닐}-아세트아미드,
    [4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-6-(티오펜-2-일메틸설파닐)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
    [4-(벤조티아졸-6-일설파닐)-6-페닐설파닐-[1,3,5]-트리아진-2-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
    N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N'-(1H-인다졸-6-일)-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,
    (4-{4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-[1,3,5]-트리아진-2-일옥시}-페닐)-아세토니트릴,
    (4-벤질-6-메틸-[1,3,5]-트리아진-2-일)-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민,
    N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N'-(2-메톡시에틸)-6-(티오펜-2-일메틸설파닐)-[1,3,5]-트리아진-2,4-디아민,
    [4-(벤조티아졸-6-일설파닐)-6-(3-디메틸아미노프로폭시)-[1,3,5]-트리아진-2-일]-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민,
    N-{4-[4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-[1,3,5]-트리아진-2-일-설파닐]-페닐}-아세트아미드,
    {4-[4-벤질-6-(1H-인다졸-3-일아미노)-[1,3,5]-트리아진-2-일옥시]-페닐}-아세토니트릴,
    (4-벤질옥시-6-메틸-[1,3,5]-트리아진-2-일)-(1H-인다졸-3-일)-아민,
    6-벤질-N4-(1H-인다졸-6-일)-N2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-2,4-디아민,
    6-메틸-N2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4-피리딘-3-일메틸-피리미딘-2,4-디아민,
    N-(4-{2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일아미노}-페닐)-메탄설폰아미드,
    N2-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N4-(2-메톡시에틸)-6-(티오펜-2-일메틸설파닐)-피리미딘-2,4-디아민,
    [4-(벤조티아졸-6-일설파닐)-6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-2-일]-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민,
    N-(4-[2-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일설파닐]-페닐}-아세트아미드,
    N-{4-[2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-아세트아미드,
    [4-(벤조티아졸-6-일설파닐)-퀴나졸린-2-일-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민,
    {4-[2-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-아세토니트릴,
    (5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-[4-(3-메톡시-벤질)-퀴나졸린-2-일]-아민,
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-피리딘-3-일메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 및
    (4-(벤질옥시-퀴나졸린-2-일-(1H-인다졸-3-일)-아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 오로라(Aurora)-2 또는 GSK-3 활성을 억제하는 방법.
  18. 환자에게 제15항에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 오로라-2 활성을 억제하는 방법.
  19. 환자에게 제16항에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 오로라-2 활성을 억제하는 방법.
  20. 오로라-2-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하여, 오로라-2-매개된 질환을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 질환이 대장암, 유방암, 위암 및 난소암으로부터 선택되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 추가의 치료제가 화학요법제인 방법.
  24. 환자에게 제15항에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, GSK-3 활성을 억제하는 방법.
  25. 환자에게 제16항에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, GSK-3 활성을 억제하는 방법.
  26. GSK-3-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하여, GSK-3-매개된 질환을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, GSK-3-매개된 질환이 당뇨병, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-연관된 치매, 근위축성측삭경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근비대증, 재관류/허혈 및 대머리로부터 선택되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, GSK-3-매개된 질환이 당뇨병인 방법.
  29. 글리코겐 합성의 증강 또는 혈당 수준의 저하를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 글리코겐 합성을 증강시키거나 혈당 수준을 저하시키는 방법.
  30. 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성 억제를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에게서 하이퍼포스포릴화 Tau 단백질의 생성을 억제하는 방법.
  31. β-카테닌의 포스포릴화 억제를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제15항에 따르는 조성물을 투여함을 포함하여, β-카테닌의 포스포릴화를 억제하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11737463B2 (en) 2017-05-30 2023-08-29 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds

Families Citing this family (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20020111353A1 (en) * 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
NZ526471A (en) * 2000-12-21 2005-08-26 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
UY27224A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
AU2002252614B2 (en) 2001-04-10 2006-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
BR0212841A (pt) * 2001-09-26 2004-08-03 Pharmacia Italia Spa Derivado ativo de aminoindazole como inibidores de cinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contém
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
CA2471565C (en) 2002-01-10 2009-10-27 Patricia Ann Day-Lollini Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
WO2003078426A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
US7091343B2 (en) 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1551841A1 (en) * 2002-07-23 2005-07-13 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
PT1532145E (pt) 2002-08-02 2007-01-31 Vertex Pharma Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3
EP1739087A1 (en) * 2002-08-02 2007-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PL374946A1 (en) * 2002-09-05 2005-11-14 Aventis Pharma S.A. Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
DK1558585T3 (da) 2002-10-04 2014-01-06 Prana Biotechnology Ltd Neurologisk aktive forbindelser
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
AU2003295776B2 (en) * 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004087679A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Aponetics Ag 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
ES2374272T3 (es) 2003-06-19 2012-02-15 Glaxosmithkline Llc Derivados de 5-(acilamino)indazol como inhibidores de quinasas.
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
AU2004261484A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
WO2005030131A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Replidyne, Inc Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
DE602004022187D1 (de) 2003-10-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidinderivate zur verwendung bei der behandlung von krebs
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2005056552A1 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005083105A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
EP1726580A4 (en) * 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
CA2562244A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
EP1742921A2 (en) * 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
ES2505090T3 (es) * 2004-05-07 2014-10-09 Amgen Inc. Derivados heterocíclicos nitrogenados como moduladores de proteína cinasas y su uso para el tratamiento de angiogénesis y cáncer
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
ATE435858T1 (de) * 2004-05-14 2009-07-15 Vertex Pharma Prodrugs von als erk-proteinkinase-inhibitoren wirkenden pyrrolylpyrimidinen
ES2391577T3 (es) 2004-05-14 2012-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Los compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de la aurora quinasa
EP1905773B1 (en) * 2004-05-14 2012-07-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
JP2007538102A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病の処置に有用な５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール誘導体
KR20070034519A (ko) * 2004-05-27 2007-03-28 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 광감성 중합체 보호층용 현상제
WO2006007532A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
CA2573103A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006035069A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines
BRPI0515935B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
BRPI0516746A (pt) * 2004-09-30 2008-09-23 Tibotec Pharm Ltd 5-heterociclil pirimidinas para inibição de hiv
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
WO2006046734A2 (ja) * 2004-10-29 2006-05-04 Banyu Pharma Co Ltd オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
US7767680B2 (en) 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
CA2587427A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2588220A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
CA2593993C (en) 2004-12-30 2014-07-29 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
JP4804480B2 (ja) * 2005-01-26 2011-11-02 シェーリング コーポレイション 癌の処置のためのプロテインキナーゼインヒビターとしての、３−（インダゾール−５−イル）−（１，２，４）トリアジン誘導体、および関連する化合物
MX2007009437A (es) 2005-02-04 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina utiles como inhibidores de cinasa.
RU2405780C2 (ru) * 2005-02-16 2010-12-10 Астразенека Аб Химические соединения
US7622482B2 (en) * 2005-02-16 2009-11-24 Astrazeneca Chemical compounds
CN101500574A (zh) * 2005-03-15 2009-08-05 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2006100461A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
BRPI0609965A2 (pt) * 2005-04-05 2011-10-11 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para produzir um efeito ant-proliferativo em um animal de sangue quente, para tratar uma doença ou condição médica, para a prevenção ou tratamento de tumores, e para o tratamento de cáncer, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008535876A (ja) 2005-04-14 2008-09-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノピラゾール誘導体、これらの製造、及び医薬製剤としての使用。
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
ES2545382T3 (es) 2005-04-28 2015-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
EP1885369B1 (en) 2005-05-04 2015-09-23 Evotec AG Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
US20080194606A1 (en) * 2005-05-05 2008-08-14 Astrazeneca Pyrazolyl-Amino-Substituted Pyrimidines and Their Use in the Treatment of Cancer
BRPI0610184A2 (pt) * 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
CA2619517A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Michael Mortimore Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
WO2007041358A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
DK1945631T3 (da) 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007053345A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
CA2627857A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2006315334B2 (en) * 2005-11-16 2011-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007097937A1 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
DK2004632T3 (da) * 2006-03-30 2014-06-16 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner
EP2001480A4 (en) * 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
EP2574340A3 (en) 2006-04-07 2013-04-17 Novartis AG Combination comprising a pyrimidylaminobenzamide compound and a THR315LLEe kinase inhibitor
EP2514423A3 (en) 2006-04-14 2012-12-19 Prana Biotechnology Ltd Method of treatment of age-related macular degeneration (AMD)
US8101621B2 (en) 2006-04-27 2012-01-24 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
PE20080993A1 (es) 2006-06-27 2008-10-06 Takeda Pharmaceutical Compuestos ciclicos fusionados como moduladores del receptor gpr40
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2036894A4 (en) * 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
JP2009541480A (ja) * 2006-06-30 2009-11-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療において有用なピリミジン誘導体
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
EP2054413A2 (en) * 2006-08-09 2009-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7635168B2 (en) * 2006-08-11 2009-12-22 Hall David R Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
CA2668429A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) * 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
CA2673353A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2007341227C1 (en) * 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
ES2523863T3 (es) * 2006-12-29 2014-12-02 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
ATE551334T1 (de) 2007-02-06 2012-04-15 Novartis Ag Pi3-kinase-hemmer und verfahren zu ihrer verwendung
CN101622015A (zh) 2007-03-05 2010-01-06 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
EP2134709A1 (en) * 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
NZ579485A (en) * 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2682195A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
EP2155730A2 (en) * 2007-05-02 2010-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
JP5389785B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
US20100204231A1 (en) * 2007-05-04 2010-08-12 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl-pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN101687852A (zh) * 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
EP2166849A4 (en) * 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
WO2009008992A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2008279097B2 (en) * 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2694499A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
CN101896065B (zh) 2007-10-11 2013-12-18 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 新的sEH抑制剂及其用途
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102015693B (zh) * 2008-02-21 2014-10-29 默沙东公司 作为erk抑制剂的化合物
AU2009216062B2 (en) 2008-02-22 2013-02-07 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
NZ588989A (en) 2008-04-21 2012-03-30 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic compounds comprising pyrimidine, piperazine and amine.
WO2010011411A1 (en) 2008-05-27 2010-01-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies
RU2010154502A (ru) * 2008-06-11 2012-07-20 Астразенека Аб (Se) Трициклические 2,4-диамино-l,3,5-триазиновые производные, пригодные для лечения злокачественного новообразования и миелопролиферативных нарушений
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
PE20110403A1 (es) * 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
EP2323622A1 (en) * 2008-09-03 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
NZ621143A (en) * 2008-09-05 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
US8815885B2 (en) 2008-09-15 2014-08-26 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating IRE1, SRC, and ABL activity
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
WO2010070060A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
BRPI0923579A2 (pt) 2008-12-22 2020-01-14 Millennium Pharm Inc combinação de inibidores de aurora quinase e anticorpos anti-cd20
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2456275T3 (es) * 2009-02-27 2014-04-21 Ambit Biosciences Corporation Derivados de quinazolina moduladores de la quinasa JAK y su uso en métodos
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
BRPI1010887A2 (pt) * 2009-06-08 2016-12-27 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
CN102573485B (zh) * 2009-06-08 2014-11-26 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
EP2440053A4 (en) * 2009-06-09 2012-10-31 California Capital Equity Llc BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
EP2440057A4 (en) * 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
EP2440055B1 (en) * 2009-06-09 2015-03-11 California Capital Equity, LLC Styryl-triazine derivatives and their therapeutical applications
JP2012529527A (ja) * 2009-06-09 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ウレイドフェニル置換トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CA2763730A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
CN102713618B (zh) * 2009-09-16 2015-07-15 新基阿维罗米克斯研究公司 蛋白激酶复合物和抑制剂
KR101764780B1 (ko) * 2009-11-13 2017-08-03 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CA2785738A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP2013520424A (ja) 2010-02-19 2013-06-06 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの結晶形
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011146354A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
ES2577829T3 (es) 2010-06-04 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminopirimidina como moduladores de la LRRK2
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
RU2611437C2 (ru) 2010-07-29 2017-02-22 Оризон Дженомикс С.А. Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине
EP2611792B1 (en) 2010-09-01 2017-02-01 Ambit Biosciences Corporation Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline
US20120053176A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Ambit Biosciences Corp. Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
US8633207B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
EP2611793A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
ES2581840T3 (es) * 2010-09-01 2016-09-07 Ambit Biosciences Corporation Pirazolilaminoquinazolina ópticamente activa y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de la misma
US20130225614A1 (en) * 2010-09-01 2013-08-29 Ambit Biosciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US20130296363A1 (en) * 2010-09-01 2013-11-07 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline derivatives for use as jak modulators
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
RU2013147417A (ru) 2011-03-24 2015-04-27 Кемилиа Аб Новые производные пиримидина
JP2014524456A (ja) 2011-08-25 2014-09-22 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト セリン／スレオニンｐａｋ１阻害剤
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012311184A1 (en) * 2011-09-22 2014-03-06 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CN103958506B (zh) 2011-09-27 2017-02-22 诺华股份有限公司 用作突变idh抑制剂的3‑嘧啶‑4‑基‑噁唑烷‑2‑酮化合物
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
CN104011050A (zh) 2011-12-22 2014-08-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶衍生物
RU2014137448A (ru) * 2012-02-17 2016-04-10 Эббви Инк. Диаминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов респираторно-синцитиального вируса человека (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
JP6134376B2 (ja) 2012-03-16 2017-05-24 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
EP2841428B1 (en) 2012-04-24 2018-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
CA2875990A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
MX367055B (es) 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
CN104662014B (zh) * 2012-07-10 2017-02-22 阿雷斯贸易股份有限公司 嘧啶吡唑基衍生物
BR112015005489B1 (pt) * 2012-09-19 2022-07-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composição farmacêutica para administração oral com dissolução e/ou absorção aperfeiçoadas
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助***的药物中的用途
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
DK3527563T3 (da) 2013-03-12 2021-12-06 Vertex Pharma Dna-pk-inhibitorer
PE20151939A1 (es) 2013-03-14 2016-01-08 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante
EP2968322B1 (en) 2013-03-15 2018-12-26 The Trustees of Columbia University in the City of New York Map kinase modulators and uses thereof
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20160104612A (ko) 2013-07-26 2016-09-05 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조성물
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
US20160264551A1 (en) 2013-10-18 2016-09-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
PL3116475T3 (pl) 2014-03-13 2021-02-08 Neuroderm Ltd Kompozycje inhibitora dekarboksylazy dopa
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
UA121386C2 (uk) 2014-04-04 2020-05-25 Айомет Фарма Лтд Похідні індолу, фармацевтична композиція, яка їх містить, та способи їх застосування
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
MX2017008526A (es) 2014-12-23 2017-10-25 Axikin Pharmaceuticals Inc Inhibidores de 3,5-diaminopirazol quinasa.
WO2016123627A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compounds, and methods of treating neurological dysfunction
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA2982890C (en) 2015-04-17 2023-08-22 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
MX2020011774A (es) 2015-05-28 2021-06-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de naftiridina como inhibidores de quinasa jak.
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2017100726A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treatng huntington's disease
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
EP3390387B1 (en) 2015-12-18 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
KR20180122406A (ko) 2016-03-14 2018-11-12 애퍼런트 파마슈티컬스 인크. 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도
BR112018069105A2 (pt) 2016-03-25 2019-01-29 Afferent Pharmaceuticals Inc pirimidinas e variantes das mesmas, e usos para tais
BR112018072168A2 (pt) 2016-04-28 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc compostos derivados da pirimidina como inibidores da quinase jak
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
WO2018089546A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
CA3067592A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
CN110573501B (zh) * 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110582491B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
AU2018294054B2 (en) 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
EP3675860B1 (en) * 2017-08-28 2023-03-08 Zhihong, Chen Substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
US20200199136A1 (en) * 2017-08-28 2020-06-25 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
EA202091016A1 (ru) 2017-10-27 2020-07-17 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Пиримидиновое соединение в качестве ингибитора jak киназы
KR20200090198A (ko) * 2017-11-23 2020-07-28 바이오메드 엑스 게엠베하 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA) 저해제로서의 피리미딘 유도체
WO2019113311A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods of treating cancer with plk4 inhibitors
AU2019243048A1 (en) 2018-03-27 2020-10-15 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating Huntington's disease
CN112367991A (zh) * 2018-06-25 2021-02-12 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Taire家族激酶抑制剂及其用途
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020005873A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
US11155549B2 (en) 2019-04-24 2021-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Ester and carbonate pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
EP4007757A4 (en) * 2019-08-01 2023-07-19 Integral Biosciences Pvt. Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND AS KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022197789A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
AU2022243600A1 (en) * 2021-03-26 2023-10-12 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
WO2022240876A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors
US11932648B2 (en) 2021-06-28 2024-03-19 Blueprint Medicines Corporation CDK2 inhibitors
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
WO1995009851A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
KR970706813A (ko) 1994-11-10 1997-12-01 찰스 홈시 단백질 키나아제의 억제물질로서 유용한 제약용 피라졸 조성물(pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases)
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
AU726058B2 (en) 1995-09-01 2000-10-26 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
WO1998002434A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
BR9712530A (pt) 1996-10-11 1999-10-19 Warner Lambert Co Inibidores de ésteres de asparato de enzima de conversão de interleucina-1beta
AU741203B2 (en) 1997-10-10 2001-11-22 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
WO1999041253A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Tularik Inc. Anti-viral pyrimidine derivatives
US6153591A (en) 1998-03-16 2000-11-28 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
EP1082120A1 (en) 1998-06-02 2001-03-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
WO2000011003A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
KR100860295B1 (ko) * 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL144215A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
JP2003502424A (ja) * 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ2002534A3 (cs) 1999-08-13 2002-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití
ATE396978T1 (de) * 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
EP1242403B1 (en) 1999-11-30 2006-01-04 Pfizer Products Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds usful as immunosuppressants
PT1246623E (pt) 1999-12-02 2006-12-29 Osi Pharm Inc Compostos específicos para o receptor de adenosina a1,a2a e a3 e as suas utilizações
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2240446T3 (es) 2000-04-03 2005-10-16 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, particularmente la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
PL360439A1 (en) * 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
AP2001002266A0 (en) 2000-08-31 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives.
HUP0302991A3 (en) * 2000-09-15 2009-10-28 Vertex Pharma Isoxazoles and their use as inhibitors of erk and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317450B1 (en) * 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004509876A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
NZ526471A (en) * 2000-12-21 2005-08-26 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
MXPA03008888A (es) * 2001-03-29 2005-03-07 Vertex Pharma Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
MXPA03009378A (es) * 2001-04-13 2004-01-29 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y otras proteinas cinasas.
EP1383771A1 (en) * 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
EP1404669A2 (en) * 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
EP1399440B1 (en) * 2001-06-15 2009-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
WO2003004492A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
WO2003026664A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
ATE466581T1 (de) * 2001-12-07 2010-05-15 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
US7091343B2 (en) * 2002-03-15 2006-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ES2289279T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
WO2003078426A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
EP1506189A1 (en) * 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4570955B2 (ja) * 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
PT1532145E (pt) 2002-08-02 2007-01-31 Vertex Pharma Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3
CA2673353A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11737463B2 (en) 2017-05-30 2023-08-29 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
CA2432132C (en) 2008-07-29
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
US7087603B2 (en) 2006-08-08
NZ526474A (en) 2005-10-28
NZ526472A (en) 2004-04-30
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
US7531536B2 (en) 2009-05-12
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
US6727251B2 (en) 2004-04-27
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IL156368A0 (en) 2004-01-04
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
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PL363246A1 (en) 2004-11-15
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US20030055068A1 (en) 2003-03-20
NZ526470A (en) 2006-03-31
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
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AR042397A1 (es) 2005-06-22
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AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
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US7427681B2 (en) 2008-09-23
CN100340555C (zh) 2007-10-03
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
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DE60119774T2 (de) 2007-05-16
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
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CN100406454C (zh) 2008-07-30
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US20140187772A1 (en) 2014-07-03
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
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HK1059776A1 (en) 2004-07-16
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KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
US8697698B2 (en) 2014-04-15
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
BR0116493A (pt) 2003-09-30
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
CN102250071A (zh) 2011-11-23
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
CA2432223C (en) 2008-05-20
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
CA2432303C (en) 2010-04-13
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
NZ526473A (en) 2005-06-24
NZ526471A (en) 2005-08-26
US7625913B2 (en) 2009-12-01
IL156389A (en) 2011-01-31
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
AU3116602A (en) 2002-07-01
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
US6664247B2 (en) 2003-12-16
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
IL156389A0 (en) 2004-01-04
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
CN1486311A (zh) 2004-03-31
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
TWI313269B (en) 2009-08-11
CN1486310A (zh) 2004-03-31
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
CN1549812A (zh) 2004-11-24
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
PT1345922E (pt) 2006-09-29
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
US6989385B2 (en) 2006-01-24
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
NZ526475A (en) 2005-06-24
CN100436452C (zh) 2008-11-26
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
CA2432799C (en) 2008-08-19
MY140377A (en) 2009-12-31
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
CN1486312A (zh) 2004-03-31
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
NO328501B1 (no) 2010-03-01
NO20032670L (no) 2003-08-15
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
IL156407A0 (en) 2004-01-04
NO330527B1 (no) 2011-05-09
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
IL209827A0 (en) 2011-02-28
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
US6653301B2 (en) 2003-11-25
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
AR040925A1 (es) 2005-04-27
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
TW200716617A (en) 2007-05-01
CN100408573C (zh) 2008-08-06
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
AR042169A1 (es) 2005-06-15
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
US7982037B2 (en) 2011-07-19
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
IL156369A0 (en) 2004-01-04
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
AR042398A1 (es) 2005-06-22
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
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