MX2007009437A - Derivados de pirazolilaminopiridina utiles como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de pirazolilaminopiridina utiles como inhibidores de cinasa.

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MX2007009437A
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Audrey Davies
Paul Lyne
Bin Wang
Tao Wang
Dingwei Yu
Michelle Lamb
Peter Mohr
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Esta invencion se relaciona con compuestos novedosos que tienen la Formula (I) a sus composiciones farmaceuticas y a sus metodos de uso. Estos compuestos novedosos proporcionan un tratamiento para el cancer.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLILAMINOPIRIDINA ÚTILES COMO IN HIBIDORES DE CINASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de pirazol, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de cánceres y al uso de estos derivados de pirazol en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento y prevención c e cánceres. Antecedentes de la Inven cion Los receptor tirosina cinasas (RTK) son una sub-familia de proteína cinasas que jue an un papel crítico en la señalización celular y están implica idas en una variedad de procesos relacionados con el c ncer incluyen proliferación celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. Actualmente se han identificado "hasta 100 RTK diferentes incluyendo las cinasas relacionadas con tropomio > ?ina (Trk). Los Trk son los rece ¡ptores de alta afinidad activados por un grupo de neurotrofinas (NT) llamadas factores del crecimiento solubles. La familia del re iceptor Trk tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre los NT existen (i) factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa el TrkA, (ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activa el TrkB y (iii) NT3 que activa el TrkC. Ceda receptor de Trk contiene un dominio extra-celular (unión de ligando), una región trans-membrana y un dominio intra-celular (incl uyendo el dominio de cinasa). Después del enlace del ligando, leí cinasa cataliza la auto-fosforilación y dispara las secuencias de traducción de señal descendentes. Los Trk son ampliamente expresados en el tejido neuronal durante su desarrollo donde los Trk son críticos para el mantenimiento y supervivencia de estas células. Un papal pos-embriónico para el eje ¿le Trk/neurotrofina (o secuencia), sin embargo, permanece en c uestión. Existen reportes que muestran que los Trk juegan pape es importantes en tanto el desarrollo como función del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinión in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). En la década pasada, se ha publicado un numero considerable de docume ntaciones de literatura que unen la señalización de Trk con e cáncer. Por ejemplo, mientras que los Trk son expresados a bajo s niveles externos del sistema nervioso en el adulto, la expresión pe Trk se incrementó en la última etapa de cánceres de próstata. Tanto en el tejido de próstata normal como en tumores de próstata dependiente de andrógenos expresan bajos niveles d e Trk A y niveles que no se pueden descubrir de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de receptores de Trk así como sus ligandos cognados o afines son estimulados en la última e tapa, cáncer de próstata independíente de andrógenos. Existe evi dencía adicional que esta última etapa de las células de cáncer de próstata llegan a ser dependientes del eje de Trk/neurotrofi? a para su supervivencia. Por lo tanto, los inhibidores de Trk pueden producir una clase de agentes que inducen apoptosis específicos para cáncer de próstata independiente de andró ienos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, 140-148). Además, la literatura muy reciente también muestra que la sobre-expresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk están asociadas con carcinoma de mama secretoria (Cáncer Cell, 2002, 2, 367-376), cáncer colorrectal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) y c áncer de ovarios (Davidson, B. et al Clinical Research, 2003, 9 2248-2259). Existen pocos report es de inhibidores de tirosina cinasa de Trk selectivos. Cephalon c escribe CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cáncer Research, 19 99, 59, 2395-2341) y otros análogos de indolocarbazol (WO0114380) como inhibidores de Trk. Se mostró que CEP-701 y/o CE751, cuando se combinan con ablación o extirpación de andróg l nos inducidas quirúrgicamente o químicamente, ofrecen mejor eficacia comparado con mono-terapia solamente. GlaxoSmithKIine describe ciertos compuestos de oxindol como inhibidores de Trk A en WO0220479 y WO0220513. Recíentemen ite, Japan Tobacco reportó compuestos cíclicos condensados coiji pirazolilo como inhibidores de Trk (JP2003231687A). Además de lo anterior, Vértex Pharmaceuticals han descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, etc. en WO0250065, WO0262789, WO03027111 y WO200437814; y AstraZeneca ha report tado compuestos de pirazol como inhibidores contra el receptor cinasa IGF-1 (WO0348133). Breve Descripción de la nvencion De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto así compuestos de pirazol novedosos, o sales farmacéuticamente acepta bles de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora de ci nasa Trk y son por consiguiente útiles para su actividad anti-prfliferación y/o proapoptótica (tal como anti-cáncer) y en métodofe de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los qom puestos de pirazol, o sales farmacéuticamente acepta bles de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los cor tienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antiproliferación y/o proapoptó tico en animales de sangre caliente tal como el hombre. También de acuer do con la presente invención los solicitantes proporcionan métodos para utilizar tales compuestos de pirazol, o sales farmac éuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de cáncer. Las propiedades de los compuestos reclamados en esta invención son esperados que sean de valor en el tratamiento de estados de enfermedad as ociadas con la proliferación celular tal como cáncer (tumores sólidos y leucemia), trastornos fibroproliferativos y difere nciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hem angioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosís arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación del vaso retinal. Además, los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismo ?, de la invención son esperados que sean de valor en el t ratamiento o profilaxis de cánceres seleccionados de fibrosarfoma congenital, nefroma mesoblástica, mesotelioma, leucemia m eloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma d e Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretoria, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluye ndo cáncer de próstata refractoria de la hormona, cáncer de vejiga melanoma;, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCL C), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, lin foma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer de tiroides papilar, mesotelioma y leucemia; particularmente cáncer d e ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pro stata y cáncer de pulmón - NSCLC y SCLC; más particularm ente cáncer de próstata; y más particularmente cáncer de próstata refractoria de la hormona. uno de X x3 y es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente de =C R8., =CR9- y =CR10 R es hidrógeno o a ilquilo de C?-6 opcionalmente sustituido; en donde los sustituyente s opcionales se seleccionan de uno o más R 1; R4 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sullamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2. 6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C-?.6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d.e, N-(alquilo de C-,., )amino, N,N-(alquilo de C?-6)2am¡no, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2carbamoilo, alqui lo de C-|.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?.6l N (alquilo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?_6)2sulfamoilo, alqu Isulfonilamino de C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R4 y R34 pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; A es un enlace directo o alquíleno de C-?-2; en donde el alquileno de C1-2 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más R14; Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R15; se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carfboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C-?.6, alcano loxi de C?_6, N-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de C?.6)2amir o, alcanoilamino de C-?.6, N-(alquilo de d.6)carbamoilo, N,N-(alquílo de d.6)2carbamoilo, alquilo de d- 6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de C?.6)sulfamoilo, N,N|(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d fe, carbociclilo-R - o heterociclilo-R 38 en donde R5 puede ser sustituido opcíonalmente en carbono por uno o más R16; y en donde sí el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno pued e ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R17 n es 0, 1, 2 ó 3; ep donde los valores de R pueden ser iguales o diferentes; Rs 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ¿iano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, me rcapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de d-6, N-(a quilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de d-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C?.6)carbamo¡lo, N,N-(alquilo de C1-6)2carb moilo, alquilo de d.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sul famoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo-R25- o heterc ciclilo-R26-; en donde R8, R9 y R10 independientemente en tre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R R6, R11, R12, 1 R ,16 y R se seleccionan independientemente de ha lo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d.ß, alcanoilo de d. 6, alcanoiloxi de C?_6, N-(a quilo de d.6)am¡no, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino d e C?-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2carbamo¡lo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de d.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d-6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo-R - o heterociclilo-R 28 -; en donde R .6 , D R11 D R12 D14 R y R ,18 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente p or un grupo seleccionado de R21; R7, R13, R15, F 17 ,19 R21 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-6, alcanoilo de d.6, alquilsulfonilo de C?.6, a coxicarbonilo de d-6, carbamoilo, N-(alquilo de d.6)carbam oilo, N,N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R , R15, R , R y R2 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R 22. ; R20 y R22 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de d-6, alcanoiloxi de d-ß, N-(alquilo de d_6)amino, N,N-(alquilo de C1.6)2amino, alcanoilamino de d-6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de Ci. 6)2carbamoilo, alquilo de d.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d.6, N- (alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2sulfamoilo, alquil ?ulfonilamino de C?-6, alquilsulfonilo de d.6-N-(alquilo de C?.6)amino, carbociclilo-R35- o heterociclilo-R36- en donde R20 y R22 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R23; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcio nalmente por un grupo seleccionado de R24; R25, R26, R27, R28, R3s R3ß R37 y R3ß se se|eccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31) , -S(O)s-, -NH = CH-, -SO2N(R32)- o -N(R33)SO2-; en donde R: j R3O Rsr R32 y R33 se ST|ecc¡onan independientemente de hic rógeno o alquilo de d-6 y s es 0-2; R23 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trif luoronjietilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N- C1-6, N-(alquilo de d-f )amino, N,N-(alquilo de C1.6)2amino, alcanoilamino de d.6, N-( alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1.6)2carbamoilo, alqu lo de C?-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?.6, NHalquilo de d.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1.6)2sulfamoilo, alqu ilsulfonilamino de d-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde 1 y R2 independientemente entre sí pueden ser opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R6; y en donde si el hetej-ociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R7; uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente de =OR8-, =CR9- y =CR10-, R3 es hidrógeno o a quilo de C1-6 opcionalmente sustituido; en donde los sustituyente s opcionales se seleccionan de uno o más R11; R4 se selecciona in dependientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, triflu orometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de d-6, al canoilo de C1-6, alcanoiloxi de d-ß, N-(alquilo de d.6)amino, N,N-(alquilo de d. examino, alcanoílamino de C-i.6, N-(alquilo de d.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C1.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?.6, N (alquilo de d.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1.6)2sulfamoilo, alqui Isulfonilamino de d-6, carbociclilo o heterocíclilo; en donde R * puede ser de manera independiente sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo CDntiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opciqnalmente por un grupo seleccionado de R13; A es un enlace directo o alquileno de C1-2; en donde el alquileno de C?-2 puede í;er sustituido opcionalmente por uno o más R14; Anillo C es carboc iclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente p or un grupo seleccionado de R15; R5 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxí, trifluorometoxi, amino, caí boxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d. alcanoilo de C?.6, alcanoi loxi de C-?-6, N-(alquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de C1-6)2amin o, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alqüilo de C1-6)2carbamoilo, alquilo de Ci. 6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N (alquilo de C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de Ci.f carbociclilo o heterociclílo; en donde R5 puede ser sustituido o icionalmente en carbono por uno o más R16; y en donde si el hete "ociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R17; n es 0, 1, 2 ó 3; eh donde los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; 10 R8, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, :iano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, me¡rcapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilc de C2-6, alcoxi de C1.6, alcanoilo de d. 6, alcanoiloxi de C?-6, N-(a ilquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino d e C1-6, N-(alquilo de d^carbamoilo, N,N-(alqu?lo de C1.6)2carbamoilo, alquilo de C1.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de d.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C1-6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo-R"- o heter?ciclilo-R 26 -; en donde RB, Rs y R ,10 independientemente en re si pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R 18. ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R 1 i9 a.. R1 se seleccionan independientemente de ha lo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto,, sulfamoilo, alquilo de Ci. alquenilo de C2.6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C?.6, alcanoilo de Ci. 6, alcanoiloxi de C?-6, N-(a quilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino d e d-6, N-(alquilo de d.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C?.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de C?.6, carbocíclilo-R27- o heteroq iclilo-R28-; en donde R6, R11, R12, R14, R ,16 y R independientemente entre sí pueden ser sustituidos R , R , R y R sé seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R 2é )-, -C(O)-, -N(RJÜ)C(O)-, -C(O)N(RJ1)-, - S(O)s-, -SO2N(R")- o -N( R33)SO2-; en donde R29, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6 y s es 0-2; ,23 se selecciona de halo, nitro, ci ano, hidroxi trifluorometoxi, trifluoro etilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, met lo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoílo, N.N-di tilcarbamoMo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etílsulfinilo, mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxi oarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietílsulfamoilo o N-metil-etilsulfamoilo; y R24 se selecciona de alquilo de C?-6, alcanoilo de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6, a coxicarbonilo de C1-6, carbamoílo, N- (alquilo de d-6)carbamo tilo, N,N-(alquilo de d-6)-carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos, Por consiguiente a una característica adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: R1 y R2 se seleccio ihan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidr roxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sul amoilo, alquilo de d-6, alquenilo de C2- 6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C1.6, N-(alquilo de d.f )amino, N,N-(alquilo de C?-6)2amino, alcanoilamino de C1.6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2carbamoilo, alqu lo de C?-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N (alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde y R2 independientemente entre sí pueden ser opcionalmenté sustituidos en carbono por uno o más R6; y en donde si el hete ociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R7; uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente de =CR8-, =CR9- y =CR10-, R es hidrógeno o a quilo de d-e opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentqs opcionales se seleccionan de uno o R4 y R34 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidr oxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sul?amoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C: 6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d.6, N-(alquilo de d-6 )amino, N,N-(alquilo de C?.6)2amino, alcanoilamino de C?.6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, alqui lo de d.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N- (alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d.6)2sulfamoilo, alqu ilsulfonilamino de C?_6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R4 y R34 pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R ,113J.; A es un enlace directo o alquileno de C?-2; en donde el alquileno de C?.2 puede $er sustituido opcionalmente por uno o más R14; Anillo C es carbodiclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente p or un grupo seleccionado de R15; R5 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, car boxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinílo de C2-6, alcoxí de C?-alcanoilo de C1-6, alcanoi loxi de C-?-6, N-(alquilo de C1-6)am¡no, N,N-(alquilo de C?.6)2amin o, alcanoilamino de d-6, N-(alquilo de d-6)carbamoilo, N,N-(alq? ilo de C?.6)2carbamoilo, alquilo de Ci-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,NJ(alquilo de C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d.e , carbociclilo o heterociclílo; en donde R5 puede ser sustituido op cionalmente en carbono por uno o más R ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R 17. ; carbociclilo-R - o heterociclilo-R 28 -; en donde R ,11 ,12 R y R ,18 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R 20 ;. y en donde si e heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R' R7, R ,13 ,15 17 R ,19 y R >2'11 se seleccionan independientemente de alquilo de d.6, alcanoilo de C1-6, alquilsulfonilo de C?_6, a Icoxicarbonilo de C1-6, carbamoilo, N-(alquilo de C?-6)carbarr oilo, N,N-(alquilo de d-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilc , benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R R , R ,19 y R ,21 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R 22. ; R y R ,22 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro metoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?.6, alquenilo de C2.6, alquinílo de C 2-6, alcoxi de d al canoilo de C1-6, alcanoiloxi de d-6, N- (alquilo de d.6)am¡no, N,N-(alquilo de d-e amino, alcanoilamino de C?-6, N-(alquilo de d.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de C?.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-ß, N-(alquilo de d-6)sulfamo¡lo, N,N-(alquilo de C1.6)2sulfamoilo, alquflsulfonilamino de d-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde 20 y R22 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R23; y en donde si el hetej"?ciclílo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo carbamoilo, mercapto, sul amoilo, alquilo de C -6, alquenilo de C2- 6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C-?-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxí de C1-6, N-(alquilo de C1-f )amino, N,N-(alquilo de C1-6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-( alquilo de d-6)carbamoilo, N,N-(alquílo de C?.6)2carbamoilo, alqu lo de d-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?_6, NHalquilo de d.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoilo, alqu ilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R1 y R2 independientemente entre sí pueden ser opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R6; y en donde si el heter ociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser op cionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R7; uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente de =C R8-, =CR9- y =CR10 RR33 eess hhiiddrróóggeennoo oo aa quilo de C?.ß opcionalmente sustituido; en donde los sustituyente s opcionales se seleccionan de uno o más R11; R4 y R34 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidr -oxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2. 6, alquinilo de C2.6, alcoxi ie C1-6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxí de d.6, N-(alquilo de d.6)am¡no, N,N-(alquilo de d.6)2amino, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquílo de C?.6)2carbamoilo, alqui o de C1-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d_6, N- (alquilo de d-6)sulfamo¡lo, N,N-(alquilo de C1.6)2sulfamoilo, alqu Isulfonilamino de C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R4 y R34 pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-que nitrógeno puede ser sustituido opcíonalmente por un grupo seleccionado de R13; A es un enlace dir seto o alquileno de C1-2; en donde el alquileno de C1-2 puede er sustituido opcionalmente por uno o más R14; Anillo C es carboqiclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente p or un grupo seleccionado de R15; R5 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, car boxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de d-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcoxi de d. alcanoilo de C?.6, alcanoi oxi de C1-6, N-(alquilo de C?.6)amíno, N,N-(alquilo de d-6)2amin o, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alqüilo de C-|.6)2carbamo¡lo, alquilo de Ci. 6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-6, N-(alquilo de C?.6)sulfamo¡lo, N,N (alquilo de C?-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de d-ej, carbociclilo o heterociclilo; en donde R5 puede ser sustituido op cionalmente en carbono por uno o más R ,16. ; y en donde si el hete ociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R17; n es O, 1, 2 ó 3; eh donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; 10 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, me rcapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilc de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de d. 6, alcanoiloxi de C1-6, N-(a Iquilo de enjamino, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino d e C-?-6, N-(alquilo de d-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2carbámoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de C?-6)sulfamo¡lo, N,N-(alquilo de d.6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de d-6, carbociclilo-R25- o heter?ciclilo-R26-; en donde R8, R9 y R 10 independientemente en: re sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbonea por uno o más R18; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente p or un grupo seleccionado de R19; R6, R ,11 14 R12, R16 y R18 se seleccionan independientemente de ha lo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilf, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de d. 6, alcanoiloxi de C?.6, N-(a quilo de C?-6)am¡no, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino d e C1-6, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d-e, N-(alquilo de d-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d.6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclilo-R27- o hetero?iclilo-R28-; en donde R6, R11, R12, R14, R16 y R18 ¡ndependienterjnente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R 2'1 ,13 17', ,19 R 21 se seleccionan independientemente de alquilo de C?.6, alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de d-6, a coxicarbonilo de C1-6, carbamoilo, N-(alquilo de C1-6)carbarr oilo, N,N-(alquilo de Ci.ßícarbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilc , benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R13, R15, R17, R19 y R21 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R22; R20 y R22 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxí, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C?_6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, N-(alquilo de d.6)amino, N,N-(alquilo de C?.6)2amino, alcanoilamino de d-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de d.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C-|.6, N (alquilo de 'C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d.6)2sulfamoilo, alquil sulfonilamino de C?.6, alquilsulfonilo de C?-6-N-(alquilo de d.6)ami no, carbociclilo-R35- o heterociclilo-R36- ; en donde R ,20 y R independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R 23. ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R24; R ,2"5, R26, R27, , R35 y R ,3360 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)- -S(O)s-, -NH = CH-, -SO2N(R32)- o -N(R33)SO2-; en donde R , R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6 y s es 0-2; R ,23 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluoronetilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, meti lo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietílamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- etilcarbamoilo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoilo, N.N-die tilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfi nilo, eti Isulf i ni lo , mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonílo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimet ilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo, N-metil-etilsulfamoilo o fenilf; y ,24 se selecciona de alquilo de C?-6, alcanoilo de C1-6, alquilsulfonilo de d-6, a coxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-(alquilo de C?.6)carbamo ilo, N,N-(alquilo de d-6)-carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos. Valores particulares de los grupos variables contenidos en la fórmula (I) son como s iguen. Tales valores pueden utilizarse, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o moda idades definidas anteriormente o en adelante. R1 es alcoxi de C1-6 co carbociclilo. R1 es alquilo de d.6, alcoxi de C?-6 y ciclopropilo. R1 es isopropoxi o ci ;lopropilo. R1 es alcoxi de C1-6. R1 es ciclopropilo. R1 es isopropoxi. R1 es metilo, t-butilo isopropoxi o ciclopropilo. R2 es hidrógeno. R y R2 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, alcoxi de C1-6 y carbocicliló R1 y R2 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C ?-6 y carbociclilo. R1 y R2 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, alcoxi de C1-6 y ciclopropil R1 y R se seleccio nan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C 1-6 y ciclopropilo. R1 y R2 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, isopropoxi y ciclopropilo. R1 y R2 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, metilo, t-butilo, isopropoxi y ciclopropilo. R1 es alcoxi de d-ß Q carbociclilo y R2 es hidrógeno. R1 es alquilo de C?_ I, alcoxi de d-6 o carbociclilo y R2 es hidrógeno.
R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de d.6; en donde R y R pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o mas R12; en donde R12 se selecciona de hidroxi R4 se selecciona de hidrógeno o metilo; en donde R4 puede ser sustituido opcionalme ite en carbono por uno o más R12; en donde R ,12 se selecciona dé hidroxi R se selecciona de hidrógeno o metilo; en donde R4 puede ser sustituido opcionalme ite en carbono por uno o más R12; en donde R se selecciona de hidroxi y R .34 es hidrógeno. R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo; en donde R4 y R pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; en donde R ,12 se selecciona d 3 hidroxi. R4 se selecciona de hidrógeno, metilo o hidroximetilo. R4 se selecciona de hidrógeno, metilo o hidroximetilo y R 3 es hidrógeno. R4 y R34 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo. R34 se selecciona de hidrógeno. R34 se selecciona de hidrógeno o hidroximetilo. R4 se selecciona de metilo o hidroximetilo. R se selecciona de metilo o hidroximetilo y R es hidrógeno. R se selecciona de metilo y R es hidrógeno.
R4 se selecciona de I idroximetilo y R34 es hidrógeno. A es un enlace directo. A es alquileno de C1 _2; en donde el alquileno de C?.2 puede ser sustituido opcionalmen te por uno o más R14. Anillo C es carbocicli lo. Anillo C es heterociclilo; en donde el heterociclilo contiene una porción -NH- qu e nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grup o seleccionado de R15; Anillo C es carbocicli lo o heterociclilo. Anillo C es fenilo, pir idilo o pirimidinilo. Anillo C es fenilo, pir id-2-ilo, pirid-3-ilo o pi rimid in-2-i lo . Anillo C es fenilo. Anillo C es piridilo Anillo C es pirid-2-ilo R5 se selecciona de halo, alcanoilamino de C1-6, alquilsulfonilamino de C?.6 o carbociclilo-R37-; en donde R37 es -C(O)N(R31)-; en donde R31 es hidrógeno. R5 es halo. R5 se selecciona de fluoro, acetilamino, mesilamino o ciclopropilo-R -; en donde RJ' es -C(O)N(R 3J11 •)-; en donde RJ1 es hidrógeno. R5 es fluoro. R5 se selecciona de fluoro, acetilamino, mesilamino o ciclopropilcarbonilamino. n es 0. n es 1. n es 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes. n es 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes. n es 3; en donde lo s valores de R pueden ser iguales o diferentes. Anillo C y (R5)n jun :os forman 4-fluorofenilo; en donde el grupo fluoro es para al gru po A de la fórmula (I). Anillo C y (R5)n juntes forman 4-fluorofenilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 3,5-difluoropirid-2-ilo, 5-fluoropirimidin-2-ilo, 4-fluoro-3-mesilaminofenilo, 6-fluoropirid-3-ilo, 4-fluoro-3-acetilaminofenilo y 4-fluoro-3-ciclopropílcarbo nilamino. Anillo C y (R5)n junto s forman 5-fluoropiríd-2-ilo; en donde el grupo fluoro es para al gru po A de la fórmula (I), R 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, cia no, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, N-(alquilo de d.6)am¡no o carbociclilo- R 25 en donde R8, R9 y R 10 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalme nte en carbono por uno o más R18; R18 se selecciona de hidroxi, amino, N-(alquilo de d-6)amino, alcanoilamino de C1-6, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclilo-R27- o heterociclilo-R28-; en donde R18 puede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcio nalmente por un grupo seleccionado de R21; R ,¿2?0 se selecciona e halo, amino, alquilo de C?-6, N,N-(alquilo de d.6)amino, a quilsulfonílo de d.6-N-(alquilo de d. 6)amíno, carbociclilo-R ,35 - o heterociclilo-R 36 -; en donde R puede ser sustituido opcionalmen te en carbono por uno o más R23; R21 se selecciona de alquilsulfonilo de C -6; R es dimetilamino d fenilo; y R27, R28, R35 y R36 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -C(O)N(R 31)-, -NH = CH- o -SO2N(R32)-; en donde R3 y R32 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6. R7 Rs R 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciaho, amino, carbamoilo y alquilo de CI-É en donde RB, Ra y R?? in dependientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más de R18; en donde ,18 se selecciona de amino, alcanoilamino de C?-6, alquilsulfonilamino de C-i 6 o heterociclilo-R28-; en donde R18 puede ser sustituido opci onalmente en carbono por uno o más >20.
R20 es amino; y R ,2¿80 e _s_, - en donde R ,31 es hidrógeno, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, metilo, isopro pilo, formilo, metilamino, isopropilamino o ciclopropilo-R -; en donde R , R y R independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R18; R18 se selección IB de hidroxi, amino, metilamino, acetilamino, propionilami ino, 3-metilbutanoilamino, mesilamino, ciclopropilo-R' fenilo-Rl 2'7 tetrahidrofuran-2-ilo-R 2'8 furan-2 ilo-R28-, pirrol-2-ilo-R28-, isoxaxol-5-ilo-R 28 isoxaxol-4-ilo-R 28 piperidin-4-ilo-R28-, tien-2 ilo-R28-, pírid-3-ilo-R28-, pirid-4-ilo-R28-, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo -R28-, morfolíno-R28- o 2-oxopirrolidin-5-ilo-R28-; en donde R18 Duede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R2Í> ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- qu e nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grup o seleccionado de R21; R20 se selecciona de fluoro, amino, metilo, dimetilamino, N-(isopropil)-N-(mesíl)amino N-(etil)-N-(mesil)amino, fen ilo-R35-, tien-2-ilo-R36-, tien-3-ilo-R 36 , pirid-3-ilo-R - o morfolino-R 36 - .; en donde R20 puede ser susti uido opcionalmente en carbono por uno o más R23; R21 se selecciona de mesilo; R es dimetilamino q fenilo; y R", R¿0, R" y R se seleccionan independientemente de un enlace directo, -C(O)N(R 3 M)-, -NH = CH- o -SO2N(R32)-; en donde R31 y R32 se seleccionar|? independientemente de hidrógeno o metilo.
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, r itro, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, metilo, isopropilo, for inilo, metílamino, isopropilamino o ciclopropilo-R -; en donde R >8 , D R9 y R 10 independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R18; ,18 se selecciona de hidroxi, amino, metilamino, acetilamino, propionilami no, 3-metilbutanoilamino, mesilamino, ciclopropilo-R27-, fenilo-R 7-, tetrahi,drofuran-2-ilo-R28-, furan-2-ilo-R28-, pirrol-2-ilo-R28-, isoxaxol-5-ílo-R28-, isoxaxol-4-ilo-R28-, piperidin-4-ilo-R28-, tien-2 ilo-R28-, pirid-3-ilo-R28-, pirid-4-ilo-R28-, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilc -R28-, morfolino-R28- o 2-oxopírrolidin- 5-ilo-R28-; en donde R18 puede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R 20 ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- qu e nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grup o seleccionado de R21; R20 se selecciona de fluoro, amino, metilo, dimetilamino, N-(isopropil)-N-(mesil)amino N-(etil)-N-(mesil)amino, fenilo-R35-, tien-2-ilo-R36-, tien-3-ilo-R 36 pirid-3-ilo-R ,36 - o morfolino-R 3'6 . en donde R20 puede ser sustitjuido opcionalmente en carbono por uno o más R23; R21 se selecciona de mesilo; R23 es dimetilamino o fenilo; y R ,2¿7', D R2¿8a, D R3"5 y R 3J6D se seleccionan independientemente de un enlace directo, -C(O)N(Rc '])-, -NH = CH- o -SO2N(R32)-; en donde R31 y R32 se selecciona n independientemente de hidrógeno o metilo. R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, r ¡tro, ciano, amino, carbamoilo y metilo; en donde R8, R9 y R 1 o dependientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R ,18. en donde R se selecciona d e amino, acetilamino, mesilamino o 2-oxopirrolidin-5-ilo-R 28 n donde R18 puede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R20; R20 es amino; y R28 es -C(O)N(R31)-; en donde R31 es hidrógeno, R< Rs 10 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxí, carbamoilo, formilo, metilamino, hidroximetilo, acetilaminometilo, (2-aminoacetil)aminometild (2-morfolinoacetil)am¡nometilo, (R)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonila iminometilo, (S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, (R,S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, isoxaxol-5-il-carbonilaminometilo, mesilaminometilo, morfoliriometilo, benzoilaminometilo, pirid-3-il-carbonilaminometilo, 6-dirnetilaminopirid-3-íl-carbonilaminometilo, 6-morfolinopirid-3-il-carbonilaminometilo, pirid-4-il-carbonilamino-metilo, 5-metilisoxaxo -4-il-carbonilaminometilo, tien-3-il-carbonilaminometilo, 4-dinhetilaminobencilcarbonilaminometilo, 2-(N-(isopropil)-N-(mesil)ami no)acetilaminometilo, 2-(N-(fenetil)-N- (mesil)amino)acetilamino etilo 1-mesilpiperidin-l ilcarbonilaminometilo, 2- pirid-3-il)acetílaminometilo, tetra hidro- 2H-tiopiran-4-il-carbonilanhinometilo, 2-(tien-2-il)acetilcarbonilaminometillo, 2-(tien-3-il)acetilcarbonilaminometilo, 3-fenilpropionilamino-meti o, 2-(N-benzoil-N-metilamino)acetilaminome ilo, 4-dimetilaminobenzoílaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, 2-amino-3-metilbutanoilaminometilo, ciclopropilcarbonilamino-metilo, pirrol-2-il-carbonilaminometilo, tetrahidrofuran-2-il-carbon ilaminometilo, furan-2-il-carbonílaminometilo, ciclopropilsulfonilaminometilo, (ciclopropilimino)metilo, metilamino-metilo, tri fluoro mesilaminometilo, isopropilo, ¡sopropilamino o metílamino.
Rl Rl 10 y se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, n itro, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, metilamino, idroximetilo, acetilaminometilo, (2-aminoacetil)aminometilo, (2-morfolinoacetil)amínometilo, (R)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonil-áminometilo, (S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, (R,S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, ! isoxaxol-5-il-carbonilaminometilo, mesilaminometilo, morfolinometilo, benzoilaminometilo, p i ri d -3-i I -carbonilaminometilo, 6-dimetilaminopirid-3-il-carbonil-aminometilo, 6-morfolinopj irid-3-il-carbonilaminometilo, pirid-4-il-carbonilamino-metilo, 5-metilisoxaxol-4-il-carbonilaminometilo, tien-3-il-carbonilaminometi ío, 4-dimetilamino-bencilcarbonilaminometilo, 2-(N-(isopropil)-N- (mesil)amino)acetilaminometilo, 2-(N-(fenetil)-N-(mesil)amino)acetilamino metilo, 1 -mesilpiperidin-1 -ilcarbonilaminometilo, 2 pirid-3-il)acetilaminometilo, tetra h id ro- 2H-tiopiran-4-il-carbonilarminometilo, 2-(tien-2-il)acetilcarbonilaminometillo, 2-(tien-3-il)acetilcarbonilaminometilo, 3-fen i I propionilamino- meti o, 2-(N-benzoil-N-metilamino)acetilaminomei ilo, 4-dimetilaminobenzoilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, 2-amino-3-metilbutanoilaminometilo, ciclopropilcarbonilamino-rrjetilo, pirrol-2-il-carbonilaminometilo, tteett rraa hh iidd rrooffuurraann--22--ii ll--ccaa rrbboonn lilaminometilo, furan-2-il-carbonilaminometilo, ciclopropilsulfonilaminometilo, (ciclopropilimino)metilo, metilamino-metilo, trifluoromesilaminometilo, isopropilo, isopropilamino o metilamino. R5 R 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro nitro, ciano, amino, carbamoilo, aminometilo, acetilaminom etilo, mesilaminometílo, 2-oxopirrolidin-5-ilcarbonilaminometilo y ( 2-aminoacetil)aminometilo. R' Rs 10 y se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro y ciano. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la presente anteriormen te) en donde: R1 y R2 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, alcoxi de C1-6 y carbociclilo; X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y los otros de X3 y X4 se seleccionan 1 9 R y R se seleccio nan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de ( 1-6 y carbociclilo; X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y los otros de X3 y X4 se seleccionan independientemente de =CR -, =CR - y =CR ,10 .
R3 es hidrógeno; R4 y R34 se seleccic nan de hidrógeno o alquilo de C1-6; en donde R4 y R34 pueden se r sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; A es un enlace direc o; Anillo C es carbocicl lo; R5 es halo; n es 1 ; R' Rs 10 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, cia o, amino, carbamoilo y alquilo de d-6; en donde Rß, Rs y R1U in dependientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R18; R12 se selecciona de hidroxi; R18 se selecciona de amino, alcanoilamino de d-6, alquilsulfonilamino de d 6 o heterociclilo-R28-; en donde R18 puede ser sustituido opci onalmente en carbono por uno o más R20; _ R2n0 es amino; y R¿0 es -C(O)N(Rj:)-; en donde R31 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la presente anteriormente) en donde: R1 es alquilo de C?.6, alcoxi de d-6 o carbociclilo; R2 es hidrógeno; X3 o X4 es =N-, X1 y X y los otros de X y X se seleccionan independientemente de =qR8 8-, = _CRD99- y =CR10 - R3 es hidrógeno; R4 y R34 se seleccio han independientemente de hidrógeno o alquilo de d-ß; en dond Ie R4 y R34 pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; en donde R12 se selecciona de hidroxi; A es un enlace direcl o; Anillo C es carbocicli lo; R5 es halo; n es 1 ; Rl 10 y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, cía no, amino, carbamoilo, alquilo de C?-6, alcanoílo de C?.6, N-(alqui lo de C1-6)amino o carbociclilo-R 2'5 en donde R , R y R independientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R18; R18 se selecciona de hidroxi, amino, N-(alquilo de d- 6)amino, alcanoilamino de C?_6, alquilsulfonilamino de d. carbociclilo-R27- o hetero ciclilo-R28-; en donde R18 puede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno A es un enlace direc o; Anillo C es carbocicl ¡ilo o heterociclilo; R5 es se selecciona de fluoro, acetilamino, mesilamino o ciclopropilo-R ,37 - .; en dond 3 R ,3J7' es -C(O)N(R ,3J11)-; en donde RJ1 es hidrógeno; n es 1 ó 2; en donde los valores de R pueden ser iguales o diferentes; 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, cie no, amino, carbamoilo, alquilo de C?.6, alcanoilo de C?.6, N-(alqu¡ lo de C?-6)amino o carbociclilo-R' en donde R8, R9 y R10 ind spendientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R18; R18 se selecciona de hidroxi, amino, N-(alquilo de Ci- 6)amíno, alcanoilamino de C?_6, alquilsulfonilamino de d. carbociclilo-R' o heterqciclílo-R 2'8 en donde R ,18 puede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R' y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcio nalmente por un grupo seleccionado de R21; R ,2'0 se selecciona de halo, amino, alquilo de Ci. N,N- (alquilo de C1-6)amino, a quilsulfonilo de C?-6-N-(alquílo de d 6)amino, carbociclilo-R - ó heterociclilo-R 36 -; . en donde R >20 puede ser sustituido opcionalmen te en carbono por uno o más R23; R21 se selecciona de alquilsulfonílo de C?-6; R23 es dimetilamino o fenilo; y R , R , R y R ,36 sé seleccionan independientemente de un enlace directo, -C(O)N(R ?1 )-, -NH = CH- o -SO2N(R32)-; en donde ,31 y R se selecciona h independientemente de hidrógeno o alquilo de d-6; o una sal farmacéuticamerjite aceptable de los mismos. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la presente anteriormente) en donde: R1 es isopropoxi o ciclopropilo; R2 es hidrógeno; X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y los otros de X3 y X4 se seleccionan independientemente de =C Rß., =CR9- y =CR10-; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de idrógeno, metilo o hidroxímetilo; R34 es hidrógeno; A es un enlace direct o; Anillo C es fenilo; R5 es fluoro; n es 1 ; y RJ Rs R 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro nitro, ciano, amino, carbamoilo, aminometilo, acetilaminom etilo, mesilaminometilo, 2-oxopirrolidin- 5-ilcarbonilaminometilo y (2-aminoacetil)aminometilo; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la presente anteriormente) en donde: R1 es metilo, t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo; R2 es hidrógeno; X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y los otros de X3 y X4 se seleccionan independientemente de =CR8-, =CR9- y =CR10 R3 es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo o hidroximetilo; R34 se selecciona de hidrógeno o hidroximetilo; A es un enlace direcjo; Anillo C es fenilo; R5 es fluoro; n es 1 ; y R( 10 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro nitro, ciano, amino, carbamoilo, aminometilo, acetilaminom etilo, mesilaminometilo, 2-oxopirrolidin- 5-ilcarbonilaminometilo y ( 2-aminoacetil)aminometilo; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la presente anteriormen te) en donde: R1 es metilo, t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo; R2 es hidrógeno; X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y los otros de X3 y X4 se seleccionan independientemente de =CR8-, =CR9- y =CR10-; R es hidrógeno; R4 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo; A es un enlace direc o; Anillo C es fenilo; R5 es fluoro; n es 1 ; 10 R8, y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, n ¡tro, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, metilamino, idroximetilo, acetilaminometilo, (2-aminoacetil)aminometilo, (2-morfolinoacetil)aminomet¡lo, (R)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonil-aminometilo, (S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, (R,S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, isoxaxol-5-il-carbonilaminometilo, mesilaminometilo, morfolirjiometilo, benzoilaminometilo, pi rid -3-i I-carbonilaminometilo, 6-dimetilaminopírid-3-il-carbonil-aminometilo, 6-morfolinoRirid-3-il-car:bonílaminometilo, pirid-4-il-carbonilamino-metilo, 5-metilisoxaxol-4-il-carbonilaminometilo, tien-3-il-carbonilaminometi lo, 4-dimetilamino-bencilcarbonilaminometilo 2-(N-(isopropil)-N-(mesil)amino)acetilaminom etilo, 2-(N-(fenetil)-N-(mesil)amino)acetilaminom etilo, 1 -mesilpiperidin-1 -ilcarbonilaminometilo, 2-( pirid-3-il)acetilaminometilo, tetra h id ro-2H-tiopiran-4-il-carbonilam inometilo, 2-(tien-2-il)acetilcarbonilaminometil<p, 2-(tien-3-il)acetílcarbonilaminometilo, 3-fenilpropionilamino-metí o, 2-(N-benzoil-N-metilamino)acetilaminome tío, 4-dimetilaminobenzoilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, 2-amino-3-metilbutanoilaminometilo, ciclopropilcarbonilamino-metilo, pirrol-2-il-carbonilamínometilo, tetra h id roturan -2 -i I -carbón ilaminometilo, furan-2-il-carbonilaminometilo, ciclopropilsulfonilaminometilo, (ciclopropilimino)metilo, metilamino-metilo, trifluoromesilaminometilo isopropilo, isopropilamino o metilamino. o una sal farmacéuticamer te aceptable de los mismos. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se representa en la presente anteriormente) en donde: R1 es metilo, t-butilo isopropoxi o ciclopropilo; R2 es hidrógeno; X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y los otros de X3 y X4 se seleccionan independientemente de =C R8-, =CR9- y =CR10-; R3 es hidrógeno; R4 y R34 se seleccio nan independientemente de hidrógeno, metilo o hidroximetilo; A es un enlace direct o; Anillo C es fenilo, pir id-2-ilo, piríd-3-ilo o pi rimidi n-2-ilo ; R5 se selecciona ele fluoro, acetilamíno, mesilamino o ciclopropilcarbonilamino; n es 1 ó 2; en donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; Rf Rs 10 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, yodo, nitro, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, metil amino, hidroximetílo, acetilaminometilo, (2-aminoacetil)aminometil , (2-morfolinoacetil)aminometilo, (R)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonil-aminometilo, (S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, (R,S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, isoxaxol-5-il-carbonilaminometilo, mesilaminometilo, morfolir ometilo, benzoilaminometilo, pirid-3-il carbonilaminometilo, 6-dimetilaminopirid-3-il-carbonil-aminometilo, 6-morfolino irid-3-il-carbonilaminometilo, pirid-4-il-carbonilamino-metilo, $-metílisoxaxol-4-il-carbonilaminometilo, tien-3-il-carbonilaminomet lo, 4-dimetílamino-bencilcarbonilaminometilo, 2-(N-(isopropil)-N-(mesil)amino)acetilaminom etilo, 2-(N-(fenetil)-N-(mesil)amino)acetilaminom etilo, 1-mesilpiperidin-1-ilcarbonilaminometilo, 2-( pirid-3-il)acetilaminometilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-carbonilarr inometilo, 2-(tien-2-il)acetilcarbonilaminometil ), 2-(tien-3-il)acetilcarbonilaminometilo, 3-fenilpropionilamino-metil o, 2-(N-benzoil-N-metilamino)acetilaminomet ilo, 4-dimetilaminobenzoilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, 2-amino-3-metilbutanoilaminometilo, ciclopropilcarbonilamino-m etilo, pirrol-2-il-carbonilaminometílo, tetrahidrofuran-2-il-carbon laminometilo, furan-2-il-carbonilaminometilo, ciclopropilsulfonilaminometilo, (ciclopropilimino)metilo, metilamino-metilo, se definen en la presente anteriormente. En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son cualquiera de uno de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente acepta i bl e de los mismos, En otro aspecto de a invención, compuestos preferidos de la invención son cuaiqu?er¡ aé de uno de los Ejemplos 1, 6, 11, 16, 64, 110, 112, 113, 119 y 120 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicapnento para uso en la inhibición de la actividad de Trk. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de icáncer en un animal de sa ngre caliente tal como el hombre. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compue sto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acep1 able del mismo, para uso en la fabricación de un medie amento para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos o leucemia), trastornos fibroproliferativos y difere nciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hem angioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oc; ulares con proliferación del vaso retinal en un animal de sangre ca tiente tal como el hombre. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compue sto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acept able del mismo, para uso en la fabricación de un medicarjnento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método de inhibición de la actividad de Trk que comprende administrar ¡a un huésped que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmu a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer que comprende administrar un huésped que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmu a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compue sto de la fórmula (I), una sal farmacéuticamente acepta Dle del mismo. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores olidos o leucemia), trastornos fibroproliferativos y difere iciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposí, hem ingioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oc ulares con proliferación del vaso retinal en un animal de sangr caliente tal como el hombre, que comprende administrar un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórrr ula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidac adicional la presente invención proporciona un método de producción de un efecto anti-proliferativo en un animal je sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (i), o una sal farmacéuticamente! aceptable del mismo. En una modalidad adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmu a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticame nte aceptable. En una modalidad adicional la presente invención p prrooppoorrcciioonnaa uunnaa ccoommppoossiición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmul a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en la inhibición de la actividad de Trk. En una modalidad adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cáncer. En una modalidac adicional la presente invención proporciona una composi Dión farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmul a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junte con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer. En una modalidaí I adicional la presente invención proporciona una compos ción farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmu a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junt con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéutica rtiente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos o leucemia), trastornos fibroproliferati os y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmur es, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los h uesos y enfermedades oculares con proliferación del vaso retir al. En una modalida d adicional la presente invención proporciona una compos ción farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmu a (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junt D con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéutica m ente aceptable para uso en la producción de un efecto a nti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombr e. En una modalida j adicional la presente invención proporciona un compue sto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepta ble del mismo, para uso en la inhibición de la actividad de Trk. En una modalida d adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acept able del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de cáncer. En una modalidaa adicional la presente invención proporciona un compue sto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acept able del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer en ijín animal de sangre caliente tal como el hombre. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acept able del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de cánceres (tumores sólidos o leucemia), trastornos fibroproliferativ os y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunl es, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación del vaso reti nal en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acept able del mismo, para uso en la producción de un efecto ar ti-proliferativo. En una modalidad do nde la inhibición de la actividad de Trk es referida a, particularme nte esta se refiere a la inhibición de la actividad de Trk A. En otra modalidad donde la inhibición de la actividad de Trk es referida a, particularmente esta se refiere a la inhibición de la actividad de Trk B. Cuando el tratamienl o (o profilaxis) de cáncer es referido a, particularmente se refier e a el tratamiento (o profilaxis) de nefroma mesoblástica, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocít ca aguda, mieloma múltiple, cáncer esofágico, mieloma, hepa tocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neur Dblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretoria, cáncer colorr ectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata refrac oria de la hormona, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pul ón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cá ncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, c áncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer de tiroides papilar, mesotelioma, leucemia, tu mores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, fi brosarcoma incluyendo fibrosarcoma congenital y osteosarcorr a. Más particularmente se refiere a cáncer de próstata. Adenhás, más particularmente se refiere a SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios y/o cáncer de mama. En un aspecto adicional se refiere a cáncer de próstata refractoria de la hormona. En un aspecto adicional de la presente invención, 00 con hidracina; Proceso d) hacer reacción ar un compuesto de la fórmula (VI): (VI) en donde L es un grupo de spiazable; con una amina de la fórmula (Vil): Proceso e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIH): (XI) en donde L es un grupo desplazable; y después de esto si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) remover cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal farma Déuticamente aceptable, L es un grupo desp azable, valores adecuados para L son por ejemplo, un grupo ha lo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoni loxi o toluen-4-sulfoniloxi. PPgg eess uunn g grruuppoo p prroottector de nitrógeno. Valores adecuados para Pg se describen en la presente más adelante. Condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue Proceso a) Compuestos de la fórmula (II) y (lll) pueden hacerse reaccionar juntos bajo reacciones de adición nucleofílicas estándar por ejemplo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio» y un solvente adecuado tal como DMF y a una temperatura en el ntervalo de 25 a 100°C. Compuestos de la fór muía (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1: Compuestos de la fórmula (Xa) y (XI) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o son preparados por proceros estándar conocidos en la técnica. Se apreciará que c iertos de los varios sustítuyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática estándar o generados por modificacio nes del grupo funcional convencional ya sea antes o inmediat amenté después de los procesos mencionados anteriormen e, y como tales son incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyen tes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyent es. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica de la química. Ej emplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico co mcentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemp lo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel C rafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la introducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se aprecia rá que en algunas de las reacciones mencionadas en la pre senté puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera gru pos sensibles en los compuestos. Los ejemplos en donde la p rotección es necesaria o deseable y métodos adecuados para protección son conocidos para aquellos expertos en la técnica, Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acue rdo con la práctica estándar (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De esta forma, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, pueden ser deseables pa ra proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas e n la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemp o, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como acetilo, uri grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonílo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los gn pos protectores necesariamente variará con la elección del grupo protector. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo tal como ur grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo pueden elimir arse por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio b sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-but Dxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y puede eliminarse un grupo ar Imetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como palac io sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternati vo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplb, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrizina. Un grupo protector e decuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, p or ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protecto -es anteriores necesariamente variará con la elección del grupo protector. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo tal como urh alcanoilo o un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, po r hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxído de me tal alcalino, por ejemplo hidróxído de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo estéril licante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede ser elimin lado, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido d le sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos protectpres pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química. Definiciones En esta especificac :¡ón el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cade Mía lineal como ramificada pero las referencias para grupos individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de la cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo de C .6" y "alquilo de C?_4" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias para grupos alquilo inc ¡viduales tales como "propilo" son específicas para la vers iion de cadena lineal solamente y las referencias para grupos a Ilquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" so específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Un a convención similar aplica para otros radicales. El término "ha o" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Cuando los sustituye ntes opcionales son elegidos de "uno o más" grupos es para ser entendido que esta definición incluye todos los sustituyentes q je son elegidos de uno de los grupos especificados o los sustit?yentes que son elegidos de dos o más de los grupos especificadc s. Un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o ii saturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un ¡átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, lo cual puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o n it trógeno enlazado, en donde un grupo - CH2- puede opcionalmento ser reemplazado por un -C(O)-, y un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos;. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indoli] lo, quinolilo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazc lilo, pirimidilo, pirazínilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrol lo, 4-piridona, 1 -isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido y quinolina-N-óxido. Ejemplos adicionales y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfoli no, piperazinilo y pirrolidinilo. En un aspecto de la invención un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico saturado, parci almente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos e los cuales al menos un átomo es elegido de nitrógeno, azu fre u oxígeno, puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- puede opción almente ser reemplazado por un -C(O)-y un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S óxidos. Ejemplos adicionales y valores adecuados del término "heterociclilo" son tetrahidrofuranilo, furanilo, pirrolilo, isoxe xolilo, piperidinilo, tienilo, piridilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, rrhorfolíno y 2-oxopirrolidinilo. Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono- o bicíclico saturado, parcialmente sa turado o insaturado que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O )-. Particularmente "carbociclilo" es un anillo monocíclico que cor tiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 ? tomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen cic opropilo, ciclobutilo, 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopenteni o, ciciohexilo, ciciohexenilo, fenilo, naftilo, tetra I i n ilo , indanilo o 1 -oxoindanilo. Donde "uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres son seleccionados independientemente de =CR8-, =CR9- y =CR10-" es para ser entendido que e to significa uno de X1, X2, X3 y X4 es = N-, uno de los otros tres es =CR8-, uno de los dos restantes es =CR9- y el último es =CR Por ejemplo el escenario en donde Ejemplos de "N,N-(álquilo de C1-6)2amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)ami no y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo de C2.6" son v inilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo de C2_6" son eti nilo, 1-propinilo y 2-propinílo. Ejemplos de "N-(alquilo de C1-6)su Ifamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilo de C?-6)2sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquilo de C?.6)carbar? oilo" son N-(alquilo de C?. )carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquilo de C1.6)2carbamoíl o" son N,N-(alquílo de C?- )2carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "alquilsulfonilo de C1-6-N-( alquilo de C?-6)amino" incluyen N-mesil-N-metilamino y N-mesil-N sopropilamino. "RT" o "rt" significa temperatura ambiente Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto d e la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una s al de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u or gánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además de una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente acida es jna sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica] que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo i na sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, rlnorfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Debe ser observado que los pirazoles reclamados en esta invención son capaces d Ib existir en estructuras de resonancia diferentes y de esta fe rma los pirazoles reclamados en la presente incluyen todas Ilas estructuras de resonancia posibles, por ejemplo isómeros ó ipticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y todas las f]ormas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I). También es para ser entendido que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existí r en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es para ser entendido que la invención abarca todas de tales formas solvatadas. Formulaciones Compuestos de la píteseme invención pueden administrarse de manera oral, parentera il, bucal, vaginal, rectal, por inhalación, por insuflación, sublingu lal, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitonea il, intratorcial, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricual y por inyección en las articulaciones. La dosificación depe jnderá de la ruta de administración, la severidad de la enfermed Jad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que lo atiende, cuando se determina el re gimen individual y nivel de dosis según sea el más apropiado para un paciente particular, Una cantidad efect va de un compuesto de la presente invención para uso en I a terapia de cáncer es una cantidad suficiente para aliviar sin tomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente en un ser humano los síntomas de cáncer, para disminuir la ?rogresión de cáncer,, o para reducir en pacientes con síntomas de cáncer el riesgo de empeorarse. Para preparar co mposiciones farmacéuticas de los compuestos de esta inv ención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pue den ser ya sea sólidos o líquidos.
Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersibles, cápsulas, sel los distintivos, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que pueden también actuar c omo diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegradores de la tableta; también puede ser un material encapsulante. En los polvos, el po rtador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, 3l componente activo se mezcla con el portador que tiene las p opiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseadas. Para preparar composiciones de supositorio, una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao se funde primero y el ingrediente activo se dispersa en la misma por, por ejemplo, agitación. La mezcla homogénea de fusión se vierte luego en moldes de tamaño conveniente y se dejan en :riar y solidificar. Portadores adecuad os incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, m anteca de cacao, y similares, Algunos de los com puestos de la presente invención son capaces de formar sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos y base y tales sales están también dentro del alcance de esta invención. Ejemp os de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bicarbonato, bisulfato, but rato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclbhexilo, dietilendiamina, etansulfonato, fumarato, glutamato, glico ato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hídroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, meglumina, 2-naftalensu fonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salic ¡ilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosílato (p-toluensulfonato), trifluoroacetato, y undecapoato. Sales de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de aluminio, calcio y magm sio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohe <ilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales < omo arginina, lisina, ornitina, y etc. También, grupos que ce ntienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales a gentes como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de m etilo, etilo, propilo y butilo; sulfato de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamílo; haluros de cadena larga como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de are Iquilo como bromuro de bencilo y otros, Son preferidas sales isiológicamente aceptables atóxicas, aunque otras sales también son útiles, tales como en aislamiento o purificación del producto. Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el cual es inso uble la sal, o en un solvente tal como agua, que se elimina in vacuo o por liofilización o por intercambio de aniones de una sal e kistente para otro anión en una resina adecuada de intercambio <Üe iones. Para usar un com ouesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acept able del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo i ratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo seres humano ¡s, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o ser co-administrada (de manera simultánea o secuencial) con, uno o má is agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más condiciones de enfermedad referidas en la presente. El término compos ción está destinado para incluir la formulación del componer te activo o una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo esta invención puiíde ser formulada por medios conocidos en la técnica en la form 13 de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles ;, pulverizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o infusión) s oluciones estériles acuosas o aceitosas o suspensiones o emulsiones estériles Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsione s. Soluciones de propilenglicol-agua o agua estéril de los compuestos activos pueden mencionarse como un ejemplo de prepara ciones líquidas adecuadas para la administración parenteral Las composiciones líquidas pueden también formularse en solución en solución de polietilenglícol acuosa. Soluciones acuos as para la administración oral pueden prepararse al disolver el :omponente activo en agua y al agregar colorantes adecuados, a lentes saborizantes, estabilizadores, y agentes de espesamiento según se desee. Suspensiones acuosas para uso oral pueden hac jerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas atúrales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión conocidos para la técnica de formulación farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En al forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La fo rma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasa da, el envase contiene cantidades discretas de las preparaci ones, por ejemplo, tabletas envasadas, cápsulas y polvos en fras cos pequeños o ampollas. La forma de dosificación unitaria tarr bien puede ser una cápsula, sello distintivo, o tableta misma , o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas. Combinaciones El tratamiento anti- áncer definido en la presente puede aplicarse como una terap a única o puede implicar, además del compuesto de la invenciór , cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimiot erapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de a gentes anti-tumor: (i) fármacos antiprolifer ativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como fluoropirimidínas co mo 5-fluorouracil y tegafur, raltitrexed, methotrexate, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos ántitumor (por ejempllo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicirha y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastína, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de topoísomorasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y canfotecina); (ii) agentes citostáticos como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, r aloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores del receptor c e estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo gdserelina, leurorelína y buserelina), progestógenos (por ejempl o acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de urocinasa plasminógeno); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cftuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epicérmico (por ejemplo inhibidores de la familia EGFR tirosina ci nasa como N_-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazoiin-4-amina (gefítinib, AZD1839), N.-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamído-jN-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quihazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos1; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecijniento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como aquellos descritos en las Solicil udes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035 ¡| WO 9732856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avß3 y angiostatina); (vi) agentes dañinos vas culares tales como Combretastatina A4 y compuestos descrito; en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02136, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentidc por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos I istados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-r as; (viii) enfoques de terap a del gen, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes atípicos como enfoques de p53 atípico o BRCA1 atípi o o BRCA2, GDEPT (terapia con profármaco dirigido al ge in) como aquellas que utilizan citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques par a aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radi terapia como terapia del gen con resistencia a varios fármacos; y (ix) enfoques de inmi noterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales en pacientes, tales como transfección con citocinas como interleucin¿-2, interleucina-4 o factor que estimula la colonia de granulocitos macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de la célula T, enfoques que utilizan células inmunes transfectadas como cél ulas dendrítícas transfectadas con citocina, enfoques que utilizan líneas de células tumorales transfectadas con citocina y enfoques que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. (x) otros regímenes de t ratamiento que incluyen: dexametasona, inhibidores de proteasoma (incluyendo bortezomib), isotretinoina (ácido 13-cis retinoico), ta lidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, nhibidores de cinasa de Cephalon CEP-701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonale ÍS anti-Tr o anti-NGF, terapia de radiación dirigida con 121 -metayodobencilguanidina (1311-MIBG), terapia de anticuerpo m<})noclonal anti-G(D2) con o sin factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) después de la quimioterap a. Tal tratamiento asociado puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención, o sales farmacéuticamente acepta Dles de los mismos, dentro del intervalo de dosificación descrito s anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Síntesis Los compuestos, o s ales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la present e invención pueden prepararse en una variedad de formas bien c onocidas para un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos sales farmacéuticamente acepta bles de los mismos, de la presente invención pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos más adelante, junto cor métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química o 'gánica sintética, o variaciones en la misma como es apreciado por aquellos expertos en la técnica.
Tales métodos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos más adelante, Todas las referencias citadas en la presente se incorporan aq JÍ en su totalidad por referencia. Los compuestos novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. de esta invención pueden prepararse utilizando las reacciones y técnicas descritas en la presente. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos más adelante, es para ser entendida que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacci pn, duración del experimento procedimientos de elaboración, son elegidos para ser las condiciones estándar para esa reacción, que debe ser fácilmente reconocida por un experto en la técnica. Es entendido por un experto en la técnica de la síntesis orgánica que la presente funcionalidad en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reac ivos y reacciones propuestos. Tales restricciones para los sus tituyentes, los cuales son compatibles con las condiciones de ree cción, seráin aparentes fácilmente para desarrollo del proc eso diligente; las preparaciones se repiten si se requieren más de un material; (vii) cuando se dan, los datos de RMN en la forma de valores delta para protones de diagnóstico mayores, se dan en parte por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado en 300 MHz en DMSO-d6 a m enos que se establezca de otra manera; (viii) los símbolos químico s tienen sus significados usuales; (ix) la relación del solvente se da en términos de volumen:volumen (v/v) (x) se han utilizado las s iguientes abreviaturas: EtOAc acetato de etilo; éter dietiléter; EtOH etanol; THF tetrahidrofurano; TFP tetrafluorofenilo; DIEA diisopropiletilamina; DMAP 4-dimetilaminopiridina; NMP N-metilpiridinona; MTBE metil ter-butiléter; DMF N,N-dimetil formamida; HBTU hexafluorofosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3- tetrametiluronio; DCE dicloroetano; resina de TFP resina de tetrafluorofenol; MeOH metanol; y DCM diclorometano. Ejemplo 1 (S)-6-(5-(C i cío propi 1-1 H-pi razol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-nicot inonitrilo Una porción de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinoniitrilo (Método 1; 0.8 g, 2.8 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0.8 g, 5.6 mmol) se agregaron a una solución de n-BuOH (4 m ) y DIEA (0.5 g, 3.7 mmol) en un tubo sellado. La reacción se c.ilentó a 140°C durante 48 horas, luego se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM -MeOH = 50 : 1) para dar el compuesto del título (0.5E g, 50%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.11 (s, 1H) I, 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 3H) 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). EM: Calculado: 380; Encor trado: [M + H]+ 381. Ejemplo 2 (S)-6-(5-(Ciclopropil-1H-pi|-azol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-nicot namída A una solución de (í )-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil etilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 1; 0.5 g, 1.3 mmol) en MeOH (50 ml), se agregó una solución acuosa al 25% (2 ml) de KOH (400 mg) a 25°C, seguido por la adición de 0.1 ml de 30% de H2O2. La solución roja oscura resultante se calentó a 65°C durante 1 hora, se enfrió a 25°C, y se concentró.
El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó, se filtró y se concentró. El sólido resultante se purificó pe r cromatografía de columna (DCM -MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título (0.30 g, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3; d 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 H z, 3H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H). EM: Calculado: 398; encontrado: [M + H]+ 399. Ejemplo 3 (S)-3-(Aminometil )-N6-(5-cíclop ropil-1 H-pi razo l-3-ilamino)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenin etil)piridin-2,6-diamina A una solución de MeOH (5 ml) se agregó (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ila mino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilam¡no)nicotihonitplo (Ejemplo 1; 0.15 g, 0.4 mmol), HCl concentrado (0.1 ml) y Pd (10% en peso, base seca, en carbón activado, 0.12 g). iLa mezcla se limpió con N2, se filtró, se lavó con MeOH (3 x 30 ml) , y se concentró. El sólido resultante se disolvió en la mezcla de DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml), y se agregó una solución acuo sa saturada de Na2CO3 (100 ml), y la mezcla se agitó vigorosam ente durante 30 minutos. Las capas se dejaron separar luego, y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron se concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM - MeOH = 9 : 1) para dar el compuesto del título (0.09 g, 58%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.42-7.38 (m, 2H), 7.15 ( d, J = 11. Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.74 (?, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). EM: Calculado: 384; Encontrado: [M + H]+ 385. Ejemplo 4 (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1l- •pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)pirid¡n-3-il)met¡pacetamida Se cargó un matj raz de fondo redondo con (S)-3- (aminometil)-N6-(5-ciclopr ?pil-1H-pirazol-3-ilamíno)-5-fluoro-N: (1-(4-fluorofenil)etil)piridir -2,6-diamina (Ejemplo 3; 0.08 g, 0.2 mmol) y resina de TFP c irgado con ácido acético (carga de 1.4 mmol/g, 0.2 mmol) en me :cla de THF - DCM (1 : 1, 3 ml) a 0°C.
La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C durante 45 minutos y se filtró. La res ina resultante se lavó con una solución de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada uno). Las capas orgánicas resultan tes se combinaron y concentraron. El sólido resultante se purific ó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CÑ en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.04 5 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.34-7.33 (m, 2H), 7.11 (?, J = 10.7 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.30-4 17 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). EM: Calculado: 426; encontrado: [M + H]+ 427. Ejemplo 5 (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridirh-3-il)metil)metansulfonamida Se cargó un matraz de fondo redondo con (S)-3- (aminometil)-N6-(5-ciclopr¿pil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6-(fliamina (Ejemplo 3; 0.025 g, 0.065 mmol), resina de TFP cargj ado con ácido metansulfónico (carga de 0.9 mmol/g, 0.065 mmol) DIEA (0.017 g, 0.13 mmol), DMAP (0.09 g, 0.072 mmol), y THF ( 5 ml). La solución resultante se agitó vigorosamente a 60°C durante 8 horas. La reacción se filtró y la resina resultante se lavó con una solución de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada uno). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 40© ml) para dar el compuesto del título (0.016 g, 53%). RMN 1H ( 400 MHz, CD3OD) d 7.42-7.39 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H) 7.01-6.97 (m, 2H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 2.99 (?, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H). EM: Calculado: 462; Encontrado: [M + H]+ 463. Ejemplo 6 (R)-6-(5-Cicloprop¡l-1H-pir azol-3-ilamino)-5 -fluoro -2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilam ino)nicotinonitrilo 2-Cloro-6-(5-ciclopro pil-1H-pirazol-3-ilamino)-5- fluoronicotinonitrilo (Método 1; 0.5 g, 1.8 mmol) y (R)-2-amino-2- (4-fluorofenil)etanol (0.6 g, 3.6 mmol) se agregaron a una solución de n-BuOH (4 m ) y DIEA (0.3 g, 2.3 mmol) en un tubo sellado. La reacción se calentó a 140°C durante 48 horas, luego se enfrió a 25°C y se con centró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM - MeOH = 80 : 1) para dar el compuesto del título (0.3 g, 40%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.37-7.35 (m, 3H), 7.05-7 00 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H). EM: Ca culado: 396; Encontrado: [M + H]+ 397. Ejemplo 7 (R)-6-(5-Ciclopropil-1 H-pir azol-3-ilam i no)-5 -fluoro -2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilam ino)-nicotinamida (R)-6-(5-Ciclopropil- H-pi razol-3-ilamino)-5 -fluoro -2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil-amino)nicotinonitr¡lo (Ejemplo 6; 0.07 g, 0.2 mmol), se colocó en MeOH (5 ml) a 25°C. Se agregó luego una solución acuosa al 25% (0.2 ml) de KOH (50 mg), seguido por la adición de 0.05 ml de H2O2 al 30%. La solución roja oscura resultante se calentó a 65 °C durante 1 hora, se enfrió a 25°C, y se concentró. El residuo r asultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (30 ml) , se secó, se filtró y se concentró. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM - MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título (0.065 g, 90%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD ) d 7.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H) , 5.94 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 3.87- 3.75 (m, 2H), 1.91-1.84 ( m, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H). EM: Calculado: 414; [ncontrado: [M + H]+ 415. Ejemplo 8 (R)-2-(3-(Aminometil-6-(5- piclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoropiridin-2-ilamino)-2-( 4-fluorofenil)etanol La mezcla de (R) 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamíno)nicotinonitrilo (Ejemplo 6; 0.13 g, 0.33 mmol), HCl concentrado (0.1 ml), y Pd (10% en peso, base seca en carbón activado, 0.12 g) en MeOH (5 ml) se limpió con N2, se evacuó, y luego se colocó bajo H2 (40 psi) durante 6 horas. La r eacción se evacuó luego, se limpió con N2, se filtró, se lavó con MeOH (3 x 30 ml), y se concentró. El sólido resultante se disolv ió en la mezcla de DCM - MeOH (50 : 1, 100 ml), y se agregó urna solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml). La mezcla se ag itó vigorosamente durante 30 minutos y se dejó separar. La capa e cuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combina ida se secó, se filtró y se concentró. El sólido resultante se purific :ó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.074 g, 57%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.45-7.42 (m, 2H), 7.17 (c , J = 11.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.72 (br s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 3.89-7.42 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H). EM: Calculado: 400; Encontrado: [M + H]+ 4 01. resina de TFP cargado c pn ácido metansulfónico (carga de 0.9 mmol/g, 0.50 mmol), DIEÁ (0.13 g, 1.00 mmol), DMAP (0.067 g, 0.067 mmol), y THF (10 ml). La solución resultante se agitó vigorosamente a 60°C dur ante 8 horas. La reacción se filtró y la resina resultante se lavó don una solución de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada uno). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.075 g, 31%). RMN 1H (4 00 MHz, CD3OD) d 7.50-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7 .04-7.00 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 5.22-5.03 (m, 1H), 4.20-4.07 ( m , 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.04- .92 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H). EM: Calculado: 478; Encontrad D: [M + H]+ 479. Ejemplo 11 (R)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluoro enih-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ila lmino)-nicotinonitrilo 2-Cloro-5-fluoro-6-(5 isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Mét odo 2; 1.6 g, 5.0 mmol) y (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (2.?> g, 11.0 mmol) se agregaron a una solución de n-BuOH (8 ml) y DIEA (0.8 g, 6.0 mmol) en un tubo sellado. La reacción se calentó a 135°C durante 72 horas, se enfrió a 25°C, y se concemtró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM - MeOH = 50 : 1) para dar el compuesto del título (0.7 g, 31%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d Una solución de (R)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 11; 0.60 g, 1.44 mmol), HCl concentrado (0.3 ml), y Pd (10% en peso, base seca, en carbón activado, 0.3 g) en MeOH (8 ml) se limpió con N2, se evacuó, y luego se colocó bajo H2 (40 psi) durante 6 horas. La reacción se evacuó luego, se limpió con N2, se filtró, se lavó con MeOH (3 x 30 ml), y se concentró, El sólido resultante se disolvió en la mezcla de DCM - MeOH (50: 1, 100 ml) y se trató con una solución de Na2CO3 acuoso saturado (100 ml). La mezcla resultante se agitó vigoro isamente durante 30 minutos y se dejó separar. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas result tantes se secaron, se filtraron y concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inverna (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.40 g, 66%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 1.32 (d, J = 3.7 Hz, 6H). EM: Calculado: 418; Encontrado: [M + H]+ 419. Ejemplo 14 (R)-N-((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofen¡n-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ila mino)piridin-3-ihmetil)acetamida (R)-2-(3-(Aminometil) 5-fluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2 (4-fluorofenil)etanol (Ejemplo 13; 0.175 g, 0.42 mmol), res ina de TFP cargado con ácido acético (carga de 1.4 mmol/g, 0.42 mmol) se colocaron en una solución de THF - DCM (1 : 1, 5 m ) a 0°C. La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C dur ante 45 minutos y se filtró. La resina resultante se lavó con une solución de THF - DCM (1: 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada u no). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y concentrarqn. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.075 g, 39%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.42-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.05-7.0 I (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0Hz, 6H). EM: Calculado: 460; encontrado: [M + H]+ 461. Ejemplo 15 (R)-N-((5-Fluoro-2-(1-(4-fluorofen¡n-2-hidroxietilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ila mino)piridin-3- ¡DmetiDmetansulfonamida Se cargó un matr az de fondo redondo con (R)-2-(3-(aminometil)-5-fluoro-6-(5 isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil) etanol (Ejemplo 13; 0.10 g, 0.24 mmol), resina de TFP cargado c D? ácido metansulfónico (carga de 0.9 mmol/g, 0.24 mmol), DIEA (0.062 g, 0.48 mmol), DMAP (0.032 g, 0.26 mmol), y THF (5 rr I). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 60°C d jrante 8 horas y se filtró. La resina resultante se lavó con una solución de THF - DCM (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada u no). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y concentraro n. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.075 g, 63%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.48-7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4 20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86-3.73 (p) , 2H), 3.01 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H). EM: Calculado: 496; ncontrado: [M + H]+ 497. Ejemplo 16 (S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluoro fenil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinon itrilo 2-Cloro-5-fluoro-6-(5 -isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Mé todo 2; 1.4 g, 5.0 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (1.0 g, 9.0 mmol) se agregaron a una solución de n-BuOH (8 m ) y DIEA (0.8 g, 6.0 mmol) en un tubo sellado. El residuo se cale ntó a 135°C durante 48 horas, se enfrió a 25°C, y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM - MeOH = 80 : 1) para dar el compuesto del título (0.90 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.12-5.11 (ph, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m 6H). EM: Calculado: 398; Encontrado: [M + H]+ 399.
Ejemplo 17 (S)-5-Fluoro-2-(1 -(4-fluoroifen¡petilamino)-6-(5-isopropox¡-1 H-pirazol-3-ilamino)nicotinanhida (S)-5-Fluoro-2-(1-(4 :luorofenil)etílamino)-6-(5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-ilamino)nicoti nonitrilo (Ejemplo 16; 0.15 g, 0.38 mmol), se colocó en MeO H (7 ml) a 25°C. Se agregó luego una solución acuosa al 25% (0.4 ml) de KOH (0.11 g, 1.9 mmol), seguido por la adición de 0.1 ml de H2O2 al 30%. La solución roja oscura resultante se cale ntó a 65°C durante 1 hora, se enfrió a 25°C, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con ac ua (30 ml), se secó, se filtró, y se concentró. El sólido resu tante se purificó por cromatografía de columna (DCM - MeOH = 25 : 1) para dar el compuesto del título (0.044 g, 28%). RMN 1H (¿ 00 MHz, CD3OD) d 7.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H , 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (m, 6H). EM: Calculado: 416; Enco trado: [M + H]+ 417. Ejemplo 18 (S)-3-(Aminometil)-5-fluor ?-N 1-(4-fluorofen¡netin-Nb-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il) piridin-2,6-diamina La mezcla de (S)-5- luoro-2-(1-(4-fluorofenil)etílamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilc míno)nicotinonitrílo (Ejemplo 16; 0.90 g, 2.26 mmol), HCl concer trado (0.3 ml), y Pd (10% en peso, base seca, en carbón activado, 0.55 g) en MeOH (20 ml) se limpió con N2, se evacuó, y luego se colocó bajo H2 (40 psi) durante 6 horas.
La reacción se evacuó lu go, se limpió con N2, se filtró, se lavó con MeOH (3 x 30 ml), se concentró. El sólido resultante se disolvió en la mezcla de D CM - MeOH (50: 1, 100 ml) y se trató con una solución de Na2C O3 acuoso saturado (100 ml). La mezcla resultante se agitó vigoro sámente durante 30 minutos y se dejó separar. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas result t antes se secaron, se filtraron y concentraron. El sólido p sultante se purificó por cromatografía de columna de fase inven a (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuest del título (0.7 g, 77%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.03- 6.99 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 8.3 Hz, 6H). EM: Calculado: 402; Encontrado: [M + H]+ 403. Ejemplo 19 (S)-N-íí5-Fluoro-2-í1-(4-fl jorofenil)etilamino)-6-(5-¡sopropox¡-1H-pirazol-3-ilamino)oiridin-3 il)metillacetamida (S)-3-(Aminometil)-5 -fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-N6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il) piridin-2,6-diamina (Ejemplo 18; 0.20 g, 0.49 mmol) y resina de T -P cargado con ácido acético (carga de 1.4 mmol/g, 0.49 mmol) s e colocaron en una solución de THF - DCM (1 : 1, 6 ml) a 0°C. La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C dur ante 45 minutos y se filtró. La resina resultante se lavó con uní 1 solución de THF - DCM (1: 1, 3 x 5 ml (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.0*|-4.99 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). EM: Calculad{ : 480; Encontrado: [M + H]+ 481. Ejemplo 21 (S)-3.5-Dicloro-N 5-ciclo oropil-1H-pirazol-3-¡n-N6-(1-(4-fluoro fe nil)etippiridin-2,6-fiamina 3,5,6-Tricloro-N-(5-c clopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina (Método 3; 0.05 g, 0.2 mmol) y (S)-1 -(4-fluorofenil)etanamina (0.05 g, 0.4 mmol) se diso vieron en NMP (2 ml) con DIEA (0.03 g, 0.22 mmol). La reacción s e calentó en un horno de microondas a 200°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se templó con agua (10 ml), y se extrajo con MTBE (4 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron luego, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.008 g, 11%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.41 (s 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.03 (s, 3H), 5.17 (t|, J = 6.8 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.21-1.65 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H).
EM: Calculado: 406; Encontrado: [M + H]+ 407. Ejemplo 22 N-(5-Ciclopropil-1 H-pi razo ?-3-¡n-N'-r(is)-?-(4-fluorofenil)etillpiridin-2.6-fiamina 5-C icio propi l-3-[(6-{[(1S)-1 -(4-f luorof enil )etil]a mí no}pirid i n-2-il)amino]-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo (Método 21; 146 mg) se disolvió en una sc lución de cloruro de hidrógeno en éter (2.0 M, 2 ml, 4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dup nte 4 horas. El solvente se eliminó y la purificación por HPLC semi-preparativa (Gilson) dieron el compuesto del título (37 mg, 25%). RMN 1H (CDCI3) d 0.55 (m, 2H), 0.70 (1.35 (m, 3H), .65 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 6.70 ( m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H). Ejemplo 23 (S)-2-Amino-N-((6-(5-ciclo 3ropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino) piridin-3-il)metipacetamida A una solución de (2-{[(6-[(5-ci cío propi 1-1 H-pi razol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(1S) 1-(4-fluorofenil)etíl]amino}p¡rid¡n-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)ce rbamato de ter-butilo (Método 22; 0.035 g, 0.065 mmol) en dioxano (4 ml), se agregó una solución de HCl/dioxano (4.0 M, 30 eq.). La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró luego, se re-disolvió en MeOH (0.5 ml ), y se trató rápidamente con éter (50 ml). El sólido resultante se recolectó para dar la sal HCl del compuesto del título (0.025 g, 87%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H) 7.47-7.44 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1 66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H). E M: Calculado: 441; Encontrado: [M + H] + 442.
Ejemplo 24 N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pir azol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)piridih-3-il)metil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Se cargó un ma raz de fondo redondo con (S)-3-(aminometil)-N6-(5-ciclopr ppil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6- iamina (Ejemplo 3; 0.08 g, 0.2 mmol), resina de TFP cargado con ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (carga de 1.4 mmol/g, 0.2 mmol), y una solución de THF - DCM (3 ml) a 0°C. La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C durante 45 horas y se filtrjó. La resina resultante se lavó con una solución de THF - DCM ( : 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada uno). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inverna (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.013 g, 10%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.2 -5.02 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 3H), 2.44- 2.28 (m, 3H), 2.11-1.98 ( ?n , 1H), 1.88-1-81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H). EM: Calculado: 495; Encontrado: [M + H]+ 496. Ejemplo 25 N4-(5-Ciclopropil-1H-piraz(bl-3-in-N2-í(S)-1-(4-fluoro-fen¡n-etin-piridin-2,4-diamina Una mezcla de (2-cloro-piridin-4-il)-(5-ciclopropil-1 H-pirazol- 3-il)-amina (Método 4; 0. 16 g, 0.49 mmol), DIEA (0.20 ml, 1.18 mmol), y (S)-1 -(4-fluoro- enil)-etilamina (1.0 ml, 7.4 mmol) se calentó a 160°C en un tuto sellado durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (columna: mC-PACK- ODS-AQ, 250 x 20 nm, 3.0 x 50 mm; 5-95% de gradiente MeCN (0.05% de TFA) en agua (0.1% de 'FA); velocidad de flujo: 10.0 ml/min.). RMN 1H (400 MHz) d 0.69 )6 (m, 2H), 0.958 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 4.75 (q, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.6 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). fM: Calculado: 337; Encontrado: [M + H] + 338. Ejemplo 26 (S)-N6-(5-Ciclopropi 1-1 H-pi razol-3-in-N2-(1-(4-fluorofeninetin-3-nitro piridin-2,6-diamina Una mezcla de (S)-6-cloro-N-(1 -(4-f luorofenil )etil)-3-nitropiridin-2-amina (Meto jo 5; 1.74 g, 5.88 mmol), 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (0.91 g, 7.36 mmol), y DIEA (1.28 ml, 7.36 mmol) en n-BuOH (10 ml) se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 60 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (hexano - EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.35 g, 60%). RMN 1H (400 MHz) fi 12.15 (s, 1H), 10.43 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1 -I), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.25 (br, 1H), 6.14 (br, 1H), 5.45 (m , 1H), 1.87 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H9, 0.65 (rr}, 2H). EM: Calculado: 382; Encontrado: [M + H]+ 383. Ejemplos 27-30 Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 26, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una cloronitropiridina haciéndolo reaccionar con una amina Ej. Producto RMN/EM Amina SM 27 N6-(5- (400 MHz) 12.10 (brs, 1H), 10.40 Método Ciclopropil- (brs, 1H), 9.43 (br, 1H), 8.09 (d, J ciclopropil- 6 1 H-pirazol-3- = 6.8 Hz, H), 7.37 (m,2H), 7.15 1 H-pirazol-3- il)-N2-(4- (m, 2H), 624 (brs, 1H), 6.04 (brs, amina fluorobencil)- 1H), 4.80 id, J = 5.6 Hz, 2H), 3-nitropihdin- 1.772 (m, 1H), 0.85 (m,2H), 0.46 2,6-diamina (m, 2H). EM: Calculado: 368; Encontrad p: [M+H]* 369. 28 (2R)-2-({6-[(5- (400 MHz] 12.10 (s, 1H), 10.39 Método Ciclopropil- (brs, 1H), 9.57 (brs, 1H), 8.11 (d, ciclopropíl- 7 1 H-pirazol-3- J = 9.2 Hz 1H), 7.28 (m,2H), 7.15 1 H-pirazol-3- il)amino]-3- (m, 2H), 623 (brs, 1H), 5.76 (s, amina nitropiridin-2- 1H), 5.35 rs, 1H), 5.19 (t, J = il}amino)-2-(4- 4.8 Hz, 1 ,3.86(m, 1H), 3.75 fluorofenil)- (m, 1H), 187 (m, 1H), 0.95 (m, etanol 2H), 0.64 m, 2H). EM: Calculado: 398; Encontrado : [M+H]+ 399. 29 2-({6-[(5- (400 MHz) 11.94 (s, 1H), 10.15 Método Ciclopropil- (brs, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.12 (d, J ciclopropil- 8 1 H-pirazol-3- = 9.2 Hz, ' H), 7.40 (m,2H), 7.13 1 H-pirazol-3- il)amino]-3- (m,2H),619 (brs, 1H), 2.86 (brs, amina nitropiridin-2- 2H), 4.44 ( m, 4H), 1.65 (m, 1H), ¡l}amino)-2-(4- 0.87 (m, 2H) , 0.47 (m, 2H). EM: fluorofenil)pro- Calculado: 428; Encontrado: pan-1,3-diol [M+H]+ 42$ 30 N6-(5- EM: Calcu ado: 382; Encontrado: 5- Método Ciclopropil- [M+H]+ 38 ciclopropil- 9 1H-pirazol-3- 1 H-pirazol-3- il)-N2-[(1R)-1- amina (4- fluorofenil) etil]-3- nitropiridin- 2,6-diamina Ejemplo 31 (S)-N6-(5-Ciclopropil-1H-pi razol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,3,6 -triamina A una suspensión d e (S)-N -(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-3- nitropiridin-2,6-diamina (Ejemplo 26; 0.40 g, 1.05 mmol) y polvc de zinc (0.342 g, 5.23 mmol) en MeOH - THF (1: 1, 16 ml) se agr egó lentamente una solución de cloruro de amonio acuoso satura o (2.5 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, luego se t rato con solución de acetato de amonio saturado (4 ml). La mezc a resultante se agitó durante otros 30 minutos. El polvo de Zn s< eliminó por filtración y la torta se lavó con EtOAc (20 ml). La c apa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), y se s eco sobre Na2SO . La eliminación del solvente dio el compu esto del título en un rendimiento cuantitativo. RMN 1H (40? ) MHz) d 11.5 (br, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.07 (m, 2H ), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.63-5.70 (m, 2H), 5.19 (nt , 1H), 4.04 (br, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H). EM: Calculado: 352; Encontrado: [M + H]+ 353. Ejemplos 32-35 i i s re¬iguiendo un proc0 dimiento similar al Ejemplo 31, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una nitropiridina haciéndolo reaccionar con un polvo de zinc.
Ej. Producto EM SM 32 N6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(4 Calculado: 338; Ejemplo fluorobencil)pi?din-2,3,6-triamina Encontrado [M+H]+ 339 27 33 (2R)-2-({3-Amino-6-[(5-ciclópropil-1H Calculado: 368; Ejemplo pirazol-3-il)amino]piridin-2- l}amino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 369 28 fluorofenil)etanol 34 2-({3-Amino-6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol- Calculado: 398; Ejemplo 3-il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 399 29 fluorofenil)propan-1 ,3-diol 35 N6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2 Calculado: 352; Ejemplo [(1 R)-1 -(4-fluorofenil)etil]pir|idin-2,3,6- Encontrado [M+H]+ 353 30 triamina Ejemplo 36 (S)-3-Cloro-N2-(5-cicloprotj)il-1H-pirazol-3-in-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropirid in-2,6-diamina Una mezcla de (S)-5,6-cloro-N-(1 -(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 13; 0.61 g, 79% puro, 1.46 mmol), 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (0.27 g, 2.19 mmol), y DIEA (0.38 ml, 2.19 mmol) en n-BuOH (5 ml) se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 48 horas, El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 2 : 1) p ara dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.57 g, 94 Yo). RMN 1H (400 MHz) d 12.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.01 (s, 1H) , 5.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 2 H), 0.65 (m, 2H). EM: Calculado: 416; Encontrado: [M + H]+ 417.
Ejemplo 41 (S)-5-Cloro-N6-(5-ciclopro?il-1H-pirazol-3-ih-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,3,6 -triamina A una suspensiór de (S )-3-cl oro- N2-(5-ci cío propi 1-1 H-pírazol-3-il)-N6-(1-(4-fluoro fenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina (Ejemplo 36; 0.57 g, 1.37 mmol) y polvo de zinc (0.447 g, 6.84 mmol) en MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) se agregó lentamente una solución de cloruro de amonio saturado (3.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, seguido por la adición de solución de acetato d e amonio saturado (5 ml). La mezcla resultante se agitó durant e otros 30 minutos. El polvo de Zn se eliminó por filtración y í;e lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO y el solvente se e iminó para dar el compuesto del título. EM: Calculado: 386; Enconjtrado: [M + H]+ 387 Ejemplos 42-45 Siguiendo un procel dimiento similar al Ejemplo 41, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una nitropiridina haciéndola reaccionar con polvo de zinc.
Ej. Producto EM SM 42 (2R)-2-({3-Amino-5-cloro-6 [(5-ciclopropil-1H- EM: Calculado: 402; Ejemplo pirazol-3-il)amino]piridin-2 l}amino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 37 fluorofenil)etanol 403 43 (2R)-2-({3-Amino-5-cloro-6 •[(5-metil-1H- EM: Calculado: 376; Ejemplo pirazol-3-il)amino]piridin-2 l}amino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 38 fluorofenil)etanol 377 44 (2R)-2-({3-Amino-6-[(5-ter- Dutil-1 H-pirazol-3- EM: Calculado: 418; Ejemplo il)amino]-5-cloropihdin-2-i l}amino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 39 fluorofenil)etanol 419 45 5-Cloro-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-(4 EM: Calculado: 372; Ejemplo fluorobencil)pihdin-2,3,6-tri amina Encontrado [M+H]+ 40 373 Ejemplo 46 Ácido (S)-6-(5-cicloprop l-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluoro fe nil)etilamino)-nicot meo Se disolvió (S)- 6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)- tilamino)nicotinamida (Ejemplo 2; 1.0 g, 2.5 mmol) en una solu ción de EtOH acuosa al 10% (10 ml) a 25°C, seguido por la adición de KOH sólido (2.8 g, 50.0 mmol). La solución de reacción se ca lento a 95°C durante 4 días, se enfrió a 25°C, y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó luego a pH 3. El sólido resultante (0.55 g), se recolectó por filtración y se secó 3ajo vacío para dar el compuesto del título. EM: Calculado: 399; Encontrado: [M + H]+ 400. Ejemplo 47 (S)-N2-(5-Ciclopropi 1-1 H-pi razol-3-¡n-N6-(1-(4-fluorofenil)etin-3- nitropiridin-2,6-diamina Una mezcla de 6 cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Meto do 16; 0.30 g, 1.07 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0.23 g, 1.61 mmol), y DIEA (0.23 ml, 1.34 mmol) en n-BuOH (5 ml) se calentó en un tubo sellado a 165°C durante 18 horas. El solv fnte se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó po - cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para dar I compuesto del título como un sólido amarillo (0.41 g, 99%). R MN 1H (400 MHz) d 12.22 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.2 :. (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.5 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). EM: Calculado: 3 82; Encontrado: [M + H]+ 383. Ejemplos 48-50 Siguiente un proce dimiento similar al Ejemplo 47, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de 6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)- 3-nitropiridin-2-amina (Método 16) y la amina apropiada.
Ejemplo 55 (S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pi razol-3-in-N6-p-(4-fluorofenil)etillpiridin-2.3,6 -triamina A una suspensión de (S)-N2-(5-ciclopropíl-1 H-pirazol-3-il)-N6-[1-(4-fluorofenil)etil]-3- nitropiridin-2,6-diamina (Ejemplo 47; 0.26 g, 0.68 mmol) y polvo de zinc (0.223 g, 3.41 mmol) en MeOH : THF (1: 1, 12 ml) se agr egó lentamente una solución de cloruro de amonio saturado (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, a la cual se agregó luego una solución de acetato de amonio saturac o (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante otros 30 minutos El polvo de Zn se eliminó por filtración y se lavó con EtOAc (20 rril). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se uecó sobre Na2SO y se concentró para dar el compuesto del título. Ejemplos 56-62 Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 55, los siguientes compuestos su sintetizaron a partir de una nitro-piridina adecuada.
Compuesto RMN/EM SM 56 N2-(5-Ciclopropil-1 H-pírazol-3 il)-N6-(4- EM: Calculado: 338; Ejemplo Fluorobencil)pihdín-2,3,6-trianina Encontrado [M+H]+ 48 339 57 (2R)-2-({5-Amino-6-[(5-ciclopropil-1H- EM: Calculado: 368; Ejemplo pirazol-3-il)amino]piridin-2-il}^?mino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 49 fluorofenil)etanol 369 Ej. Compuesto RMN/EM SM 58 2-({5-Amino-6-[(5-ciclopropil-H H-pirazol EM: Calculado: 398; Ejemplo 3-il)amino]piridin-2-il}amino)- 2-(4- Encontrado [M+H]+ 50 fluorofenil)propan-1 ,3-diol 399 59 5-Cloro-N2-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- EM: Calculado: 386; Ejemplo il)-N6-[(1S)-1-(4- Encontrado [M+H]+ 51 fluorofenil)etil]píridin-2,3,6-triámina 387 60 5-Cloro-N-2-(5-ciclopropil-1 H pirazol-3- EM: Calculado: 372; Ejemplo il)-N6-(4-fluorobencil)piridin-23,6- Encontrado [M+H]+ 52 triamina 373 61 (2R)-2-({5-Amino-3-cloro-6-[(5- EM: Calculado: 402; Ejemplo ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)am no]piridin- Encontrado [M+H]+ 53 2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol 403 62 (2R)-2-({5-Amino-3-cloro-6-[(5-metil-1H- EM: Calculado: 376; Ejemplo pirazol-3-il)amino]piridin-2-il} mino)-2-(4- Encontrado [M+H]+ 54 fl u o rof e nil)etanol 377 Ejemplo 63 N-(5-Ciclopropil-1 H-pi razo -3-in-N'-(4-fluorobencil)piridin-2.6-diamina A un matraz se agregó Pd(OAc)2 (22.4 mg, 0.1 mmol), (bifenil-2-ilmetilen)-bis(dinr etilfosfina) (60 mg, 0.2 mmol) y ter-butóxido de sodio (240 mg, 2.5 mmol). El matraz se selló y se rellenó con N2. A la mezclíi se agregó una solución de 6-bromo-N-(4-fluorobencil)piridin-2-amina (Método 19; 281 mg, 1.0 mmol) y 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (123 mg, 1.0 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante la noche. El solvente se eliminó y se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera y se concentró. La purificación de HPLC semi- preparativa (Gilson) dio el compuesto del título (6.4 mg, 2%).
RMN 1H (CDCI3) d 0.65 (rr), 2H), 0.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.91 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.00 (m , 2H), 7.25 (m, 3H). Ejemplo 64 (S)-5-Cloro-6-(5-ciclopropi l-1H-pirazol-3-ilam¡no)-2-M-(5-fluoropiridin-2-ihetilamino nicotinonitrilo Una solución de 2,5-dícloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Mé lodo 43; 0.60 g, 2.04 mmol), DIEA (0.34 g, 2.65 mmol), y (S)-1 -(5-flluoropiridin-2-il)-etanamina (Método 33; 0.90 g, 6.12 mmol) en n -BuOH se calentó a 120°C durante 9 horas. La reacción se en frió luego a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas com Dinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y luego se conce ntraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.42 g, 52%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, ¿H), 1.01 (br s, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H).
EM: Calculado: 397; Encon trado: [M + H]+ 398. Ejemplo 65 (S)-N2-(5-Ciclopropil-1H-pi razol-3-in-3-fluoro-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropirid ?n-2,6-diamina A una solución de (S )-5,6-difluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3- nitropiridin-2-amina (Meto lo 23; 0.60 g, 2.0 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se agregó 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (0.50 g, 4.0 mmol), y DIEA (0.26 g, 2.0 mmol). La reacción se calentó luego a 55°C d rante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se templó con agua. La reacción se extrajo luego con DCM (2 x 75 ml), y la¡ fracciones orgánicas combinadas se ^secaron sobre Na2SO4, s filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purifi ;ó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para da el compuesto del título (0.53 g, 66%). RMN 1H (400 MHz, CD3OC ) d 8.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H ), 6.17 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.61 (d, J •- 7.0 Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.69-0.66 (m, 2H). EM: Calcula o: 400; Encontrado: [M + H]+ 401. Ejemplo 66 (S)-3-Fluoro-N6-(1-(4-fluor ofenil)etip-N2-(5-isopropoxi-1H-pirazol- 3-il)-5-nitropiridin-2,6-dianhina A una solución de (¡ )-5, 6-dif I uoro-N-(1 -(4-f luorofenil )etil)-3-nitropiridin-2-amina (Meto o 23; 0.60 g, 2.0 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se agregó 5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-amina (0.50 g, 3.0 mmol), y DIEA (0.29 g, 2.2 mmol). La reacción se calentó luego a 55°C d rante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se templó con agua. La reacción se extrajo luego con DCM (2 x 75 ml), y la: fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, s filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purifi ¿ó por cromatografía de columna (DCM- MeOH = 100 : 1) para da el compuesto del título (0.34 g, 40%). RMN 1H (400 MHz, CD3OC ) d 8.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H ), 5.88-5.71 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 1.68- 1.56 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 6H). EM: Calculado: 418; Encontrad o: [M + H]+ 419. Ejemplo 67 (R)-2-(6-(5-Ciclopropil-1H- pirazol-3-il)-5-fluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)et anol A una solución de (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropiridín-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)et anol (Método 25; 0.40 g, 1.3 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se agregó 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (0.31 g, 2 6 mmol), y DIEA (0.18 g, 1.4 mmol). La reacción se calentó luego a 55°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se templó con agua. La reacción se extrajo luego con DCM (2 x 75 ml), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron s obre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron. El aceite r sultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.45 g, 85%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H) 7.35-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1!.86 (m, 1H), 1.62 (br s, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.70 -0.68 (m, 2H). EM: Calculado: 416; Encontrado: [M + H]+ 417.
Ejemplo 68 (R)-2-(5-Fluoro-6-(5-metil 1H-pirazol-3-ilamino)-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)et anol A una solución I de (S)-2-(5,6-difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)et anol (Método 25; 0.60 g, 1.9 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se agregó 5-metil-1 H-pirazol-3-amina (0.37 g, 3.8 m rtiol), y DIEA (0.27 g, 2.1 mmol). La reacción se calentó a 5°C durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se templó con agua. La reacción se extrajo luego con DCM ( x 75 ml), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron s obre Na2SO4, se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.51 g, 68%). RMN 'H (400 MHz, CDCI3) d 10.85 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.26-6.25 (m, 1H), 5.86 (b r s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3 y 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (br s, 1H). EM: Calcul ado: 390; Encontrado: [M + H]+ 391. Ejemplo 69 (S)-3-Cloro-N2-(1-(4-fluorofeninetin-N6-(5-isopropoxi-1H-pirazol- 3-ip-5-nitropiridin-2.6-diam na Una mezcla de 5,6- dicloro -N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)- 3-nitropiridin-2-amina (Mé odo 26; 0.25 g, 0.75 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0.1 3 g, 0.90 mmol) y DIEA (0.16 g, 0.94 mmol) en n-BuOH (3 ml) e calentó en un tubo sellado a 145°C durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.32 g, 98%). RMN 1H (4C 0 MHz) d 12.16 y 11.72 (s, 1H), 10.64 y 10.58 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.37 y 7.31 (m, 2H), 7.16 y 7.08 (m, 2H), 5.81 y 5.71 (s, 1H), 5 48 y 5.33 (m, 1H), 4.60 y 4.21 (m, 1H), 1.61 y 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (m, 6H). EM: Calculado: 434; Encontrado: [M + H]+ 435. Ejemplo 70 (S)-3-Cloro-N6-(1-(4-fluoro fenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-1H-pirazol- 3-il)-5-nitrop¡ridin-2.6-diar?ina Una mezcla de 3,6 dicloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina (Mé odo 27; 0.25 g, 0.75 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0.13 g, 0.90 mmol) y DIEA (0.16 g, 0.94 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 145°C durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.32 g, 98%). RMN H (400 MHz) d 12.22 y 11.40 (s, 1H), 9.74 y 9.37 (s, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 y 8.27 (s, 1H), 7.34 y 7.27 (m, 2H), 7.12 y 7.05 m, 2H), 5.75 y 5.62 (s, 1H), 5.35 y 5.25 (m, 1H), 4.66 y 4.03 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). EM: Calculado: 434; Encontrado: [M + H]+ 435. Ejemplo 71 (S)-N6-(1-(4-Fluorofen¡neti )-N2-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3- nitro piridin-2,6-diamina Una mezcla de 6 cío ro-N-(5-isopropoxi-1 H-pi razol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 28; 0.33 g, 1.1 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0. 6 g, 1.2 mmol) y DIEA (0.21 g, 1.2 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 165°C durante 4 horas. El solven ite se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.43 g, 97%). RMN 1H (400 MHz) d 12.09, 12.05 y 11.64 (s, 1H), 10.94, 10.87 y 10.72 (s, 1H), 8.98, 8.76 y 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 y 8.11 (d, J = 9.6 Hz , 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.25 y 6.04 (d, J = 9 6 Hz, 1H), 6.23 y 5.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.31, 5.21 y 4.89 (m, 1H), 4.71 y 4.27 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.26 (m, 6H). EM: Calculacjlo: 400; Encontrado: [M + H]+ 401. Ejemplo 72 (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenihetilamino)piridi -3-il)metil)-2-morfolinoacetamida Una solución de (S)-3-(aminometil)-N°-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1-l(4-fluorofenil)et¡l)p¡rid¡n-2,6-dima¡na (Ejemplo 3; 0.16 g, 0.42 mmol), ácido 2-morfolinoacético (0.06 g, 0.42 mmol), HBTU (0.16 g I, 0.42 mmol) y DIEA (0.16 g, 1.2 mmol) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó luego con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de column (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.02 g, 10%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.35 (br s, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.06 (br s, 1H), 5.16-4.99 (m, 1H), 4.30 (b - s, 2H), 3.68 (br s, 4H), 3.06 (br s, 2H), 2.48 (br s, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (br s, 2H), 0.64 (br s, 2H). EM: Calculado: 511; Encontrado: [M + H]+ 512. Ejemplo 73 (S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pir¡azol-3-ilamino -5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotih- aldehido Se disolvió (S) 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1 -(4-fluorofenil)- tílamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 1; 0.4 g, 1.1 mmol) en la mezcla de piridina-ácido acético-agua (1 : 1 : 1, 18 ml de volumen tota I) a temperatura ambiente, al cual se agregó níquel Raney (0.09 g, 1.1 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno, se evacuó, y I?ego se colocó bajo un balón llenó de nitrógeno durante 18 hora 5. La mezcla de reacción se limpió con nitrógeno, y se filtró hasta remover el catalizador, el cual se lavó con MeOH (30 ml). El filtrado se extrajo luego con DCM (5 x 50 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso, y se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-30% de ACN) para dar el compuesto del título (0.18 g, 45%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 9.40 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 0.98 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H). EM: Calculado: 383; Encontrad o: [M + H]+ 384. Ejemplo 74 (S)-(6-(5-C i cío propi 1-1 H-pi razol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluoro fe nil)etilamino)piridi??-3-il)metano A una solución de (S)-6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)- 5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil etilamino)nicotinaldehído (Ejemplo 73; 0.10 g, 0.26 mmol) en MeOH (50 ml) a 0°C se agregó NaBH4 (0.012 g, 0.33 mmol). La eacción se agitó durante 10 minutos, y luego se templó con agua y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas com binadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y luego se conce ntraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de coluihnna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.083 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.42-7.39 (m, 2H), 7.16-701 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.06-5.41 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.65 (br s, 2H). EM: Calculado: 385; Encontrad D: [M + H]+ 386. Ejemplo 75 (S)-N2-(5-Cicl?Propil-1H-pi razol-3-in-3-fluoro-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-(morfolin pmetil)-piridin-2.6-diamina A una solución de (S )-6-(5-ciclopropíl-1H-pirazol-3-ilamino)- 5-fluoro-2-(1 -(4-f luorofenil; etilamino)nicotinaldehído (Ejemplo 73, 0.12 g, 0.31 mmol) en DCE (5 ml) se agregó morfolina (0.1 g, 1.14 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.3 0 g, 1.5 mmol). La reacción se agitó Ejemplo 77 (S)-N2-(1-(4-Fluorofen¡neti l)-N6-(5-isopropox¡-1 H-pirazol-3-ih-3-nitropiridin-2,6-diamina Una mezcla de (S)-6-cloro-N-(1 -(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 30, 1.08 g, 3.7 mmol), 5-¡sopropox¡-1H-pirazol-3-amina (0.57 $, 4.0 mmol) y DIEA (0.80 g, 4.6 mmol) en n-BuOH (10 ml) se cale ntó en un tubo sellado a 115°C durante 72 horas. El solvente s ¡é eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.32 g, 22%). EM: Calcule do: 400; Encontrado: [M + H]+ 401. Ejemplo 78 (R)-2-(4-F luorof en ¡n-2-(6-( 5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropiridin-2-ilamino)etanQ Una mezcla de 6- cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pírazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina (Método 28, 0.25 g, 0.84 mmol), (R)-2-amino- 2-(4-fluorofenil)etanol (0.1 5 g, 0.97 mmol) y DIEA (0.16 g, 0.92 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 165°C durante 4 horas. El solven te se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.30 g, 87%). RMN 1H (400 MHz) d 12.12, 12.10 y 11.61 (s, 1H), 10.94, 10.89 y 10.74 (s, 1H), 9.05, 8.82 y 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 y 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.32 y 6.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.90, 5.83 y 5.79 (s, 1H), Compuesto RMN y/o CL/EM Resina cargada con TFP 103 (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1 H- RMN 1H (400 MHz, cloruro de ciclopropil- pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2- CD3OD)d7.41 (brs, sulfonilo (1-(4-fluorofenil) 2H), 7.15 (brs, 1H), etilamino)piridin-3- 7.01-6.97 (m, 2H), 6.07 il)metil)- y 5.42 (s, 1H), 5.17 y ciclopropansulfonamida 5.03 (s, 1H), 4.14 (brs, 2H), 2.58 (brs, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-0.92 (m, 6H, 0.66 (brs, 2H). EM: Calculado: 488; Encontrado [M+H]+ 489.
Ejemplo 104 (S)-2-Amino-N-((6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2- ((Sl-1-(4-fluorofenihetilam no)pir¡din-3-il)metil)-3-met¡lbutanamida Una solución de (S)-3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1 (4-fluorofenil)etil)pirídin-2,6-dimaina (Ejemplo 3; 0.10 g, 0.26 mmol), ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-me ilbutanoico (0.06 g, 0.26 mmol), y HBTU (0.10 g, 0.26 mmol) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó luego con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones o? gánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y lúe go se concentraron. El aceite resultante se hizo pasar luego a tra vés de un tapón de sílice. La espuma resultante se colocó en di >xano (4 ml) y luego se agregó HCl 4 M en dioxano (1 ml), y la eacción se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró lue¡ lo para dar un sólido que se disolvió en una cantidad mínima de M sOH (0.5 ml) con agitación, seguido por adición rápida de éter (5 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con éter, y se secó p ra dar el compuesto del título (0.033 g, 26%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.07-7. 02 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 15.4, 6 8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 6H), 0.85-0.81 (m, 2H). E VI: Calculado: 483; Encontrado: [M + H] + 484. Ejemplo 105 (S.E)-N2-(5-Ciclopropil-1H- p¡razol-3-il)-5-((ciclopropilimino)metil)- 3-f I u oro- N6-(1- (4-f luorof en l)etihp¡ridih-2,6-diamina A una solución de (í )-6-(5-ciclo!propíl-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil etilamino)nicotinaldehído (Ejemplo 73, 0.10 g, 0.26 mmol) en T F (5 ml) se agregó ciclopropanamina (0.03 g, 0.52 mmol) y aBH(OAc)3 (0.55 g, 0.26 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, se templó con Na2CO3 acuoso (10 ml), y se extrajo ca n DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron, El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-35% de ACN) para dar el compuesto del tituló (0.068 g, 62%). RMN 1H (400 MHz) d 11.92 (s, 1H), 9.62 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m , 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 2.96-2 94 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98-0 88 (m, 2H), 0.76-0.63 (m, 2H). EM: Calculado: 422; Encontrad o: [M + H]+ 423. Ejemplo 106 (S)-N2-(5-Ciclopropi 1-1 H-pi razol-3-in-3-fluoro-N6-(1-(4-fluorofen¡l)et¡l)piridin-2.6-diamina Una mezcla de N-(5-cíclopropil-1H-pirazol-3-il)-3,6-difluoropiridin-2-amina (Míftodo 31, 0.10 g, 0.42 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0.3 g, 2.2 mmol) se calentaron a 185°C bajo condiciones de microDndas (30 minutos x 3 cíelos). El aceite oscuro resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM- MeOH = 80 : 1) para dar el compuesto del título (0.04 g, 26%). RMN H (400 MHz, CD3O D) d 7.08-6.99 (m, 3H), 6.67-6.62 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 4H), 0.30-0.14 (m, 3H), 0.04-0.02 (m, 1H). EM: Calculado: 355; Encontrado: [M + H]+ 356. Ejemplo 107 (S)-N2-(5-Ciclopropi 1-1 H-pi razol-3-ih-3-fluoro-N6-(1-(4-fluoro fe nihetil)-5-((metilam ino)metil)piridin-2.6-diamina A una solución de ( )-6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)- 5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil )etilamíno)nicotinaldehído (Ejemplo 73, 0.10 g, 0.26 mmol) en THft (5 ml) se agregó metilamina (2.0 M en THF, 0.52 mmol) y NaBH( OAc)3 (0.82 g, 0.39 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, se templó con agua, y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron. La imina cruda resultante se disolvió en MeOH (5 ml) y se agregó NaBH4 (0.06 g, 0.4 mm?l). La reacción se agitó durante 10 minutos, se templó con Na2CO3 acuoso (10 ml), y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purif ico por cromatografía de columna de fase inversa (5-35% de ACN) para dar el compuesto del título (0.05 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.41-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.00-5.52 (br s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.63 (s, 2H)l 2.37 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 -0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H). EM: Calculado: 398; Encontrad Ib: [M + H]+ 399. Ejemplo 108 (R)-6-(5-Ciclopropil-1 H-pir zol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1 -(4-fluorofeniPetilaminolnicotirhonitrilo Una solución de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-i!lamíno)-5-fluoro-nicotinon trilo (Método 1, 0.3 g, 1.0 mmol) y (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (0.3 g, 2.1 mmol) se agregó a n-BuOH (2 ml) y DIEA (0.18 g, 1.4 mmol) en un tubo sellado. La reacción se calentó a 140°C di rante 48 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (CDM-MeOH = 80 : 1) para dar el compuesto del títi 10 (0.11 g, 26%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.44 (br s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6. 11 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.2 H z, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.79-0.65 (m, 2H). EM: Calculado: 380; Encontrado: [M + H]+ 381. Ejemplo 109 (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H|-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)piridirj -3-il)metil)-1.1.1-tri fluoro metansul fonamida A una solución de (S)-3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-(1- (4-fluorofeníl)etil)pirídin-2,6-diamina (Ejemplo 3, 0.10 g, 0.26 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se agregó 1.1 eq uivalente de resina de TFP cargada con cloruro de trifluorometilsu Ifonilo, y DMAP (0.031 g, 0.26 mmol).
La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 15 horas y se filtró. La resina remanente se lavó luego con THF (2 x 10 ml durante 20 minutos), y luego se concentraron las fracciones orgánicas combinadas. Él aceite resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de ACN) para dar el compuesto del títu o (0.02 g, 15%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.40-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.90-5.60 (br s, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1 54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H). E M: Calculado: 516; Encontrado: [M + H] + 517. Ejemplo 110 (S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pir azol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluoropiridin-2-il)etilamino - nicotinonitrilo Una suspensión de 6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-2,5-difluoronicotinonitrilo (Método 32, 5.75 g, 22.0 mmol), en n-BuOH (28.75 ml) se prep ró a temperatura ambiente en un tubo sellado de 48 ml. Se agr 3gó luego DIEA (4.98 ml, 28.6 mmol), seguido por la adición de (S)-1-(5-fluoropirídin-2-il)etanamina (Método 33; 4.0 g, 28.6 mmol). El tubo se selló luego, y se calentó la suspensión a 130°C durante 45 minutos. La reacción se dejó agitar luego a 130°C durante 18 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura amb ¡ente y se concentró por evaporación rotatoria a 60°C para eliminar n-BuOH. El aceite remanente se absorbió luego en DCM (1 30 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). Las fracciones acuosas co mbinadas se extrajeron luego con DCM (100 ml), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó luego por cromatografía de columna (DCM, luego DCM- MeOH = 100 : 1) para da f el compuesto del título (5.2 g, 62%).
RMN 1H (400 MHz, CD3Olt>) d 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 3H), 6.09-5.63 (m, H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (Ejemplo 134, 0.07 g, 0.14 mmol) y DIEA (0.023 g, 0.18 mol) en n-BuOH (1.5 ml) se agregó isopropilamina (0.16 g, 2.7 mmol). La reacción se calentó lu go a 185°C bajo condiciones de microondas (1 hora x 4 idos). La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se agregó DCM (10 ml), y se lavó con 10% de Na2S2O3 acuoso. La capa orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró, y luegc se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de ACN) para dar el compue sto del título (0.031 g, 51%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.36L7.33 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.99- 5.59 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, :iH), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, _ H). EM: Calculado: 437; Encontrado: [M + H]+ 438. Ejemplo 113 (S)-6-(5-Ciclopropil-1 H-pir zol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1 -(4-fluorofenil)etilamino)-4-(metilamino)nicotinonitrilo A una solución de (S)-6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-yodonicotinonitrilo (Ejemplo 134, 0.10 g, 0.19 mmol) y DIEA (0.03 g, 0.25 mol) en n-BuOH (1.5 ml) se agregó metilamina (2.0 M en THF, 1.9 mmol). La reacción se calentó luego a 185°C bajo condiciones de microondas (1 hora x 2 ciclos). La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se pgregó DCM (10 ml), y se lavó con 10% de Na2S2O3 acuoso. La capa orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró, y luegc se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de ACN) para dar el compui sto del título (0.04 g, 49%). RMN 1H (400 MHz, CDjOD) d 7.35 (br s, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3 15 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H). EM: Calculado: 409; I ncontrado: [M + H]+ 410. Ejemplo 114 (S)-5-Fluoro-2-(1-(4-fluoro enil)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-¡lamino)nicotinonitrilo Una suspensión e 2,5-difluoro-6-(5-metil-1H-pírazol-3-ilamino)nicotinonitrílo (Mét odo 41, 0.20 g, 0.85 mmol), DIEA (0.14 g, 1.1 mmol), y (S)-1-(4-fl uorofenil)etanamina (0.23 g, 1.7 mmol) en n-BuOH (2 ml) se ce lento a 130°C durante 18 horas. La reacción se enfrió luego é temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron luego. El a :eite resultante se purificó luego por cromatografía de columne (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.27 g, 91%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.38-7.32 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 5.15-5.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). EM: Calculado: 354; Encontrado: [M + H]+ 355. Ejemplo 115 fS)-5-Fluoro-2-M-(4-fluorobiridin-2-il)etilamino)-6-(5-m?til-1H- pirazol-3-ilamino)-nicotino nitrilo Una suspensión de 2,5-difluoro-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Mé ! odo 41, 0.24 g, 1.02 mmol), DIEA (0.17 g, 1.3 mmol), y (S)-1-(5-f uoropirídin-2-il)-etanamina (Método 33, 0.21 g, 1.5 mmol) en n-BuOH (2 ml) se calentó a 130°C durante 18 horas. La reacción se «infrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones acuosas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron luego. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.20 g, 55%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H). EM: Calculado: 355; Encontrado: [M + H]+ 356. Ejemplo 116 (S )-6-(5-C i cío propi 1-1 H-pi r azol-3-ilamino)-5 -fluoro -2-(1-(5-fluoropiridin)etilamino)-nici otinamida Una solución de (S)-(6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin[-2-il)et¡lamino)nicotinonitrilo (Ejemplo 110, 0.24 g, 0.62 mmcl) en MeOH (20 ml) se preparó a temperatura ambiente. Scj agregó luego en gotas una solución acuosa (0.7 ml) de KOH (0.17 g, 3.15 mmol), seguido por la adición de 0.05 ml de H2O2 al 30%. La reacción se calentó luego a 65°C durante 3 horas, ¡se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), y se lavó con agua (50 ml ). La fracción orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró, y luego se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título (0.13 g, 52%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (s, 1H), 7 70 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.25-5.02 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (br s , 2H), 0.73 (br s, 2H). EM: Calculado: 399; Encontrado: [M + H]+ 400. Ejemplo 117 (S)-N-((6-(5-Ciclopropil-1l- -pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-piridi n-3-il)metil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida A una solución de DCM (10 ml) de (S)-3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)]-5-fluoro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)pir¡din-2,6-diamina (Ejemplo 3, 045 g, 1.17 mmol) y HBTU (0.44 g, 1.17 mmol) se enfrió a 0°C se agregó una solución de ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0.15 g, 1.17 mmol) en DMF (5 ml), seguido por la adición de DIEA (0.14 g, 1.17 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora y se templó con 20 ml de NaHCO3 acu oso, y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del HU lo (0.30 g, 51%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.35-7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 3H), 2.45-2.24 (m, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H). EM: Calculado: 495; Encontrado: [M + H]+ 496. Ejemplo 118 (R)-N-((6-(5-Ciclopropil-1H-Pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-((S)-1-(4-fluorofenipetilaminol-piridi n-3-¡l)metil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida A una solución de DCM (10 ml) de (S)-3-(aminometil)-N6-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il) -5-f I uoro-N2-(1 -(4-f luorofenil )eti I )pi rid i n-2,6-diamina (Ejemplo 3, 0, 45 g, 1.17 mmol) y HBTU (0.44 g, 1.17 mmol) se enfrió a 0°C se agregó una solución de ácido (R)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0.15 g, 1.17 mmol) en DMF (5 ml), seguido por la adición de DIEA (0.14 g, 1.17 mmol). La reacción se agitó luego a temperati ra ambiente durante 1 hora y se templó con 20 ml de NaHCO3 acu oso, y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del títu lo (0.25 g, 43%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.35-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.80-5.65 (br s, ' H), 5.07 (br s, 1H), 4.33-4.16 (m, 3H), 2.46-2.22 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0 ,92 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H). EM: Calculado: 495; Encontrado: [M + H]+ 496 Ejemplo 119 (S)-5-Fluoro-2-(1-(5-fluoro piridin-2-il)etilamino)-6-(5-isopropoxi- 1H-pirazol-3-ilamino)-nicotinonitrilo Una solución de 2 5-difluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Mé odo 42, 0.30 g, 1.07 mmol), DIEA (0.16 g, 1.29 mmol), y (S)-1 -(5-1]luoropiridin-2-il)-etanam¡na (Método 33, 0.22 g, 1.6 mmol) en n-B(?OH (3 ml) se calentó a 130°C durante 18 horas. La reacción se nfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones acuosas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron luego. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (hexanos-EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título (0.25 g, 58%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.40 (s, 1H), 7.56-7.55 (m 2H), 7.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4. 63 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H). EfM: Calculado: 399; Encontrado: [M + H] + 400. Ejemplo 120 6-[(5-Ciclopropil-1 H-pi razo! l-3-inamino1-2-TK1S)-(3.5-difluoropiridin-2-il)etil1ami o>-5 -fluoro nicotinonitrilo Siguiendo un procedí miento similar a la síntesis del Ejemplo 1, se sintetizó el compues o del título a partir de 6-[(5-ciclopropil- 1 H-pirazol-3-il)amino]-2,5-aifluoronicotino-nitrilo (Método 32) y (S)-1-(3,5-difluoropiridin-2 il)etanamina (Método 50). RMN 1H (400 MHz) d 0.68 (m, 2 H) 0.95 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 12.15 (s, 1 H). EM: Calculado: 399; Encontrado: [M + H]+ 400. Ejemplo 121 (S)-5-Cloro-6-(5-ciclopropi 1H-pirazol-3-ilamino)-2-(1-(5-fluoropirimidin-2-ipetilamirho)-nicot¡nonitrilo Una mezcla de ,5-dicloro-6-(5-cicloprop¡l-1 H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (Método 43, 0.17 g, 0.58 mmol), sal de HCl de (S)-1-(5-fluoropiridin-2- il)etanamina (Método 55, 0.186 g, 0.87 mmol), y DIEA (0.60 ml, 3.5 mmol) en n-BuOH (3 ml) se calentó en un tubo sellado a 130°C durante 44 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título come un sólido blanco (0.095 g, 41%). RMN 1H (400 MHz) d 12.16 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 ;(m, 2H), 0.71 (m, 2H). EM: Calculado: 398; Encontrad Ip: [M + H]+ 399. Ejemplo 122 N-(5-r(1R)-1-((3-Ciano-6-f( 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino1-5-fluoropiridin-2-il}amino)eti 1-2-fluorofenil)metansulfonamida y Ejemplo 123 N-(5-f(1S)-1-((3-Ciano-6-f( 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ipamino1-5-fluoropiridin-2-il)amino)et¡l l-2-fluorofenil}metansulfonamida A un recipiente de m icroondas de 10 ml se agregó, 2-cloro- 6-[(5-ciclopropil-1 H-pirazo l-3-il)amino]-5-fluoronicotinonitrilo (Método 1, 600 mgl 2.3 mmol), N-[5-(1 -aminoetil)-2-fluorofenil]metansulfonam¡ da (Método 61, 500 mg, 2.3 mmol), DIEA (0.5 ml, 2.76 mmol) / n-butanol (5 ml). El recipiente se selló y se sometió a calentam ento a microondas a 150°C durante 5 horas (CEM Discover Sys tem). La mezcla resultante se purificó luego por cromatografía de gel de sílice utilizando 5% de MeOH/DCM. El producto racémico obtenido se purificó luego quiralmente por HPLC en columna de Chiralcel OJ (500 x 50 mm, 20 micrones) utilizando 50:25:25:01% de hexano/MeOH/EtOH/dietilajmina a 118 ml/min. La purificación quiral dio 220 mg de N-{¡5-[(1 R)-1 -({3-ciano-6-[(5-cíclopropil-1 H-pirazol-3-il)amino]-5-fluorc piridin-2-il}amíno)etil]-2-fluorofenil}metansulfonam¡ da. RMN 1H: d 11.77 - 12.26 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 - 9.48 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 10.55 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.02 - 7.23 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.07 - 5.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81 - 1.95 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.54 Hz, 3H), 0.88 - 0.9 7 (m, 2H), 0.57 - 0.68 (m, 2H). EM: Calculado: 473; Encontrad o: [M + H]+ 474 y 223 mg de N-{5-[(1S)-1 -({3-ciano-6-[(5-cicloprop 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-5-fl uoro piridin-2-il}amino)etil]-2-fluorofen¡ IJmetan-sulfonamida. RMN 1H: d 11.73 - 12.38 (br s, 1H), 9.42 (s , 1H), 8.41 - 9.12 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 11.30 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 6.96 - 7.24 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.05 - 5.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.79 - 1.96 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 2H), 0.59 - 0.67 (m, 2H). EM: Calculado: 4 3; Encontrado: [M + H]+ 474. Ejemplo 124 5-Cloro-2-ír(1S)-1-(5-fluop 3Piridin-2-il)et¡namino>-6-f(5-metil-1H-pirazol-3-il)aminol-nicotin >nitrilo A un recipiente de microondas de 10 ml se agregó, 2,5-dicloro-6-[(5-metil-1H-pira :ol-3-il)amino]nícotinonitrilo (Método 60, 8 mmol), [(1 S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]amina (Método 33, 8 mmol, 97% en peso de sclución en dioxano), DIEA (0.3 ml, 1.66 mmol) y n-butanol (4 ml). I?I recipiente se selló luego y se sometió a calentamiento en microo ndas a 150°C durante 3 horas. Después de 3 horas, se agregó más 2-piridilamina (100 mg, 0.69 mmol). La mezcla resultante se puri ico por cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System ) utilizando un sistema isocrático de 15:0.5:0.5% de DCM/EtOA c/MeOH para dar 312 mg del compuesto del título. RMN 1H: 12.04 (br s, 1H), 8.41 - 8.63 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.67, 4.14 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 - 5.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.54 Hz, 3H). EM: Calculado: 371/373; Encontrado: [M + H] + 372/374. Ejemplo 125 N-(5-ri-((3-Ciano-6-r(5-cic opropil-1H-pirazol-3-il)aminol-5-fluoropiridin-2-il amino)etil 1-2-fluorofenil>acetamida A un recipiente de rtn icroondas de 10 ml se agregó, 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il): mino]-2,5-difluoronicotínonitrilo (Método 32, 300 mg, 1.13 mmol), N-[5-(1-aminoetil)-2- fluorofenil]acetamida (Mét odo 66, 331 mg, 1.7 mmol), y DIEA (0.8 ml, 4.6 mmol) en n-butan ol (4 ml). La suspensión resultante se fijó a calentamiento en microondas (CEM Discover System) a 150°C durante 3 horas. reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografí a de gel de sílice (Biotage Horizon System) utilizando una e lución gradiente de 25-35% de EtOAc (20% v/v de MeOH) en hexanos para dar 180 mg (36% de rendimiento aislado) del c Dmpuesto del título. RMN 1H: 9.66 (br s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 7.81 ( d, J = 6.03 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 11.30 Hz, 1 H), 6.92 - 7.21 (m, 3 H), 5.98 (s, 1 H), 5.13 (t, J = 7.16 Hz, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.76 - 1.92 (m, 1 H), 1.46 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.82 - 0.95 (m, J = 829 Hz, 2 H), 0.54 - 0.66 (m, 2 H). EM: Calculado: 437; Encontrad o: [M + H]+ 438. Ejemplo 126 N-(5-[1-((3-Ciano-6-r(5-cic lopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoropiridin-2-il)amino)eti l-2-fluorofenil ciclopropancarboxamida A un recipiente de microondas de 10 ml se agregó, 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il) amino]-2, 5 -di fluoro nicotinonitrilo (Método 32, 431 mg 1.65 mmol), N-[5-(1 -aminoetil)-2-fluorofeniljciclopropancarboxamida (Método 69, 550 mg, 2.5 mm ol), y DIEA (1.15 ml 6.6 mmol) en n-butanol (5 ml). La suspensión resultante s é fijó a calentamiento en microondas (CEM Discover System) a 150°C durante 3 horas. La reacción se concentró in vacuo y se pu rificó por cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System) utilizando una elución gradiente de 25- 35% de EtOAc (20% v/v de MeOH) en hexanos para dar 267 mg (35% de rendimiento aislíido) del compuesto del título. RMN 1H: 11.99 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 7.8 (d, J = 6.03 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 10.55 Hz 1 H), 6.95 - 7.20 (m, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 5.02 - 5.21 (m, 1 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 7.54 Hz, íi H), 0.87 (t, J = 8.67 Hz, 2 H), 0.75 (d, J = 6.03 Hz, 4 H), 0.54 - 0.66 (m, 2 H). EM: Calculado: 463; Encontrado: [M + H]+ 464. Ejemplo 127 6-r(5-Ciclopropil-1H-pirazdl-3-ihaminol-5-fluoro-2-([(1S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etillamino Inicotinonitrilo y Ejemplo 128 6-f(5-Ciclopropil-1 H-pi razo l-3-inaminol-5-fluoro-2- r(1R)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etillamino >nicotinonitrilo A un recipiente de r?icroondas de 10 ml se agregó, 2-cloro- 6-[(5-ciclopropil-1H-pirazo -3-il)amino]-2,5-difluoronicotinonitrilo (Método 32, 1 g, 4 m mol), 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanamina (Método 76, 560 mg, 4 m m ol), y DIEA (0.84 ml, 4.8 mmol) en n-butanol (5 ml). La suspen sión resultante se fijó a calentamiento en microondas (CEM Disc over System) a 150°C durante 3 horas.
La reacción se concentr ó luego in vacuo y se purificó por cromatografía de gel de sí ice (Biotage Horizon System) utilizando una elución gradiente de 1 -4% de MeOH en DCM para dar 380 mg (25% de rendimiento aislado) de 6-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)amino]-5-fluoro-2-{[1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}- nicotinonitrilo. El product b racémico obtenido se purificó luego quiralmente por HPLC en columna de Chiralpak AS (500 x 50 mm, 20 micrones) utilizando 80 : 10 : 10 : 01 % de hexano-EtOH-dietilamina a 118 ml/min. La purif cación quiral dio 145 mg de 6-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il) amino]-5-fluoro-2-{[(1S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)etil]amino}-nicotinonitrilo. RMN 1H: 9.43 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.84 - 8.00 ( m, 1 H) 7.61 (d, J = 11.30 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7.54 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.15 (t, J = 7.54 Hz, 1 H) 1.81 - 1.97 (m, 1 H) 1.51 (d, J = 7.54 Hz, 3 H) 0.92 (d, J = 6.03 Hz, 2 H) 0.64 (s, 2 H). EM: Calculado: 381; Encontrado: [M + H]+ 382 y 137 mg de 6-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol- 3-il)amino]-5-fluoro-2-{[(1FR)-1-(6-fluoropiridin-3 il)etil]amino}nicotinonitrilo . RMN 1H: 9.42 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 (t, J = 8.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 10.55 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.29, 3.01 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H), 5.15 (t, J = 7.54 Hz, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 1 H) 1.51 (d, J = 7.54 Hz, 3 H) 0.91 (d, J = 8.29 Hz, 2 H) 0.64 (s, 2 H). EM: Calculado: 381; Encontrado: [M + H]+ 382. Ejemplo 129 5-Fluoro-2-(M-(5-fluoropir midin-2-inetillamino)-6-r(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-nicotinfn¡trilo Una mezcla de 1-(; -fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 72, 0.05 g, 0.35 mmo ), 2,5-dífluoro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-ü)amino]nicotinonitrilo (M ?todo 41, 0.06 g, 0.25 mmol), y DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol) en n BuOH (3 ml) se cargó en un recipiente de reacción de microonda ¡s. El recipiente se selló y se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 6 horas. El solvente se eliminó bajo presión re elucida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de s ílice (DCM - EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título come un sólido amarillo (0.016 g, 15%). CLEM, 357 (M + 1). RMN 1H (4?O MHz, MeOD) d 8.70 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.40 (br, 1H), 5.45 (q, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (d, 3H). Ejemplo 130 5-Cloro-2-(p-(5-fluoropirirhidin-2-¡netillamino -6-r(5-metil-1H-pirazol-3-ihaminol-nicotinp nitrilo Una mezcla de 1-(í -fluoropirimidin-2-íl)etanamina (Método 72, 0.05 g, 0.35 mmo I), 2,5-dicloro-6-[(5-metil-1 H-pi razo I -3-il)amino]nicotinonitrilo (M todo 60, 0.06 g, 0.25 mmol), y DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol) en n- uOH (10 ml) se cargó en un recipiente de reacción de microonda . El recipiente se selló y se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 6 horas. El solvente se eliminó bajo presión re lucida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sí lice (DCM - EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.017 g, 15%). CLEM, 373 (M + 1). RMN 1H (4¡00 MHz, MeOD): d 8.75 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). Ejemplo 131 N-f5-r(1SM- 3-Ciano-5-fluoro-6-r(5-metil-1H-pirazol-3-il)aminolpiridin-2-M)amino)etill-2-fluorofenil}metansulfonamida y 72, 0.05 g, 0.35 mmo ), 2,5-difluoro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]nicotinonitrilo (Método 41, 0.05 g, 0.25 mmol), y DIEA (0.12 ml, 0.7 mmol) en n BuOH (4 ml) se cargó en un recipiente de reacción de microondas. El recipiente se selló y se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 6 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de s Mee (DCM - EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.006 g, 5%). CLEM, 402 (M + 1). RMN 1H (A00 MHz, MeOD) d 8.70 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.45 (b|-, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.25 (d, 6H). Ejemplo 134 (S)-6-(5-Ciclopropil-1H-pirjazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)et¡lamino)-4-voclonicotinonitrilo Una solución de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-4-yodonk otinonitrilo (Método 39, 0.28 g, 0.69 mmol), (S)-1 -(4-fluorofenil )etanamina (0.19 g, 1.3 mmol), y DIEA (0.11 g, 0.90 mmol) en n- B uOH (1 ml) se calentó a 140°C durante 18 horas. La reacción se Jiluyó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purifi* ó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (0.07 g, 20%). EM: Calculado: 506; Enco trado: [M + H]+ 507.
Preparación de materiale s de partida Método 1 2-Cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-¡lamino)-5-fluoronicotinonitrilo Una solución de 5 -cíclopropil-1 H-pirazol-3-amina (1.9 g, 16.0 mmol) en CH3CN (20 ml) se agregó en gotas a una solución de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (3.0 g, 16.0 mmol) y trietilamina (2.1 g, 20.0 mmol) en CH3CN (80 ml) a 25°C. La solución resultante se ca entó luego a 82°C durante 18 horas, y luego se enfrió a 25°C, p jnto en el cual se precipitó el producto de la solución. El sólido r 3sultante se filtró, y se lavó con CH3CN (100 ml) para dar el co mpuesto del título (3.2 g, 73%). EM: Calculado: 277; Encontrad o: [M + H]+ 278. Método 2 2-Cloro-5-fluoro-6-(5-isopr|opoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo Una solución de 5- isopropoxi-1 H-pirazol-3-amina (0.96 g, 6.8 mmol), 2,6-dicloro-5-f uoronicotinonitrilo (1.3 g, 6.8 mmol), y trietilamina (0.9 g, 8.8 mmol) en THF (30 ml) se calentó a 60°C durante 4 días, y luego 'se enfrió a 25°C, punto en el cual se precipitó el producto. El sólido resultante se filtró y se lavó con hexanos (100 ml) para der el compuesto del título (1.0 g, 50%). EM: Calculado: 295; Encontrado: [M + H]+ 296. Método 3 3.5,6-Tricloro-N-(5-ciclopr ppil-1H-pirázol-3-¡ppiridin-2-amina Una solución de ,3,5,6-tetracloropiridina (0.20 g, 0.9 mmol), 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (0.20 g, 1.8 mmol), y trietilamina (0.10 g, 1.4 rnmol) en NMP (2 ml) se calentó en un microondas a 200°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se templó con agua (10 ml), y se extrajo con MTBE (4 x 30 ml). Las fracciones orgán icas combinadas se secaron luego, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columne (DCM - MeOH = 50 : 1) para dar el compuesto del título (0.035 g, 12%). EM: Calculado: 303; Encontrado: [M + H]+ 303. Método 4 (2-Cloro-piridin-4-il)-(5-cic lopropil-1H-pirazol-3-il)-am¡na Una mezcla de 4-yddo-2-cloropiridina (0.26 g, 1.1 mmol), ter-butiléster del ácido 3- amino-5-cicloprop¡l-pirazol-1 -carboxílico (0.20 g, 0.89 mmol), Pd2<flba3 (0.016 g, 2 % en mol), Xantphos (0.031 g, 6 % en mol), y Cs2CO3 (0.41 g, 1.3 mmol) en tolueno desgasificado (4 ml) se pirgó con N2 y se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 2 días. La mezcla se diluyó con THF y se filtró para eliminar Cs2CO 3. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó po • cromatografía de columna (hexano -EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto del título (0.10 g, 48%). EM: Calculado: 234; Encontradp: [M + H]+ 235. Método 5 (S)-6-Cloro-N-(1 -(4-f luorof enil)etil)-3-n¡trop¡ridin-2-amina A una mezcla de 2 6-dicloro-3-nitropiridina (2.26 g, 10.8 mmol) y carbonato de p )tasio (1.29 g, 9.34 mmol) en CH3CN anhidro (20 ml), se a jregó en gotas (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (1.00 g, 7.19 m mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 17 hp ras. El sólido se eliminó por filtración y la torta que resultó se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado combinado se concentró y se purificó por cromatografía de columna (hexano - EtOA? = 10 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.74 g, 82%). RMN 1H (400 MHz) d 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Métodos 6-9 Siguiendo un procedimiento similar al Método 5, los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de una 2,6-dicloro-3-nitropiridina haciéndolo reaccionar con una amina. blanco. RMN (400 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.76 (s, 2H). Método 11 2-(4-Fluorofenil)-2-n¡tropropan-1,3-diol A una solución de | 1-fluoro-4-(nitrometil)benceno (Método 12; 10.0 g, 80% puro; 52 mmol) y TEA (15.1 ml, 108.3 mmol) en dioxano (50 ml) se agrec ó en gotas formaldehído (8.6 ml, 116 mmol) a 0°C. Después d '3 la adición, se calentó lentamente la reacción hasta 25°C duran te la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 10 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blarjco (4.5 g, 41%). RMN (400 MHz) 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.3$ (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.22 (m, 4H). Método 12 1-Fluoro-4-(nitrometil)benqeno Una mezcla de 1 -(bromometil)-4-fluorobenceno (11.52 g, 61 mmol) y AgNO2 (11.3 g, 7 '3 mmol) en benceno (200 ml) se agitó vigorosamente a 25°C dur -ante 25 horas. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con éter (500 ml). El producto orgánico combinado se concentró para dar el compuesto del título (10.0 g, 80% puro; 85%) que se utiliza sin otra purificación. RMN (400 MHz, CDCI3) 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.42 (s, 2H). Método 13 (S)-5.6-Cloro-N-(1-(4-fluorpfenihet¡p-3-nitropir¡din-2-amina A una mezcla de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1.00 g, 4.40 mmol) y carbonato de po' asió (0.79 g, 5.7 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se agregó en gotas (S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etilamina (0.64 g, 4.62 mmol) a 0' C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25° durante 17 horas. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Después de la evaporación del solvente, se purificó el residuo que resultó por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 10 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.61 g, 79% puro, 33%). RMN (400 MHz, CDCI3) 8.46 (br s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.6$ (d, J = 6.8 Hz, 3H). Métodos 14-15 Siguiendo un procedimiento similar al. Método 13, los siguientes compuestos su sintetizaron a partir de una 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina haciéndola reaccionar con una amina.
Método Producto RMN/EM Amina 14 (2R)-2-[(5,6-Dicloro-3- (400 MHz) 8.91 (d, J = 7.2 Hz, (R)-2-amino-2- nitripiridin-2-il)amino]-2- 1H), 8.66 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), (4-fluoro- (4-fluorofenil)etanol 7.15 (m,2H), 5.25 (m, 2H), 3.80 fenil)etanol (m,2H) 15 3,6-Dicloro-N-(5- (400 MHz) 12.37 (s, 1H),9.83(s, 5-ciclopropil- ciclopropil-1 H-pirazol-3- 1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1 H-pirazol-3- il)-5-nitropiridin-2-amina 1.94 (m, 1H), 0.95 (m,2H), 0.70 amina (m, 2H). EM: Calculado: 313; Encontrado: [M+H]+ 314 Método 16 6-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0.67 g, 3.2 mmol) y DIEA (0.46 ml, 2. 65 mmol) en EtOH (20 ml) se agregó en gotas una solución de 5 ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (0.26 g, 2.12 mmol) en EtOH (5 ml ) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión redui ida y el residuo que resultó se purificó por cromatografía de colu rn na (hexano : EtOAc = 5 : 1) para dar el compuesto del título come un sólido amarillo (0.58 g, 98%). RMN H (400 MHz) d 12.36 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 ( m , 2H). EM: Calculado: 279; Encontrado: [M + H]+ 280. Método 17 5,6-Cloro-N-(5-ciclopropil- 1H-pirazol-3-il)-3-nitropir¡din-2-amina A una solución de 2, ,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1.62 g, 7.10 mmol) y DIEA (1.24 ml, 7 1 mmol) en THF (25 ml) se agregó en gotas una solución de 5 ciclopropil-1 H-pirazol-3-amína (0.70 g, 5.68 mmol) en THF (5 ml) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión redu ida y el residuo que resultó se purificó por cromatografía de colu mna (hexano : EtOAc = 1.5 : 1) para dar el compuesto del título 00 mo un sólido amarillo (0.83 g, 47%). RMN (400 MHz) 12.39 (s 1H), 10.12 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.95 ( m , 1H), 0.96 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). EM: Calculado: 313; Encontrad o: [M + H]+ 314.
Método 18 Siguiendo un procedimiento similar al Método 17, el siguiente compuesto se s ntetizó a partir de una 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina haciéndola re ¡accionar con la amina apropiada.
Método Producto RMN/EM Amina 1 18 (R)-2-(3,6-Dicloro- (400 MHz) 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 (R)-2-amino-2- 5-nitropiridin-2- Hz, • H), 7.45 (m,2H), 7.16 (m,2H), (4-fluoro- ilamino)-2-(4- 5.22 (m, 1H), 5.05 (t,J = 6.0 Hz, 1H), fenil)etanol fluorofenil)etanol 3.87 (m, 1H), 3.72 (m, 1H) Método 19 6-Bromo-N-(4-fluoro bencil )piridin-2-amina A una suspensión df 6-bromopiridin-2-amina (500 mg, 2.89 mmol), ter-butóxido de sodio (695 mg, 7.24 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se agregó cloruro de 4-fluorobencilo (415 mg, 2.90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante I a noche. Se agregó EtOAc y se lavó la mezcla con salmuera y se concentró. La cromatografía instantánea (10-14% de E tOAc en hexanos) dio el compuesto del título (506 mg, 63%). RMN 1H (CDCI3) d 4.40 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.73 (m 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H). Método 20 6-Cloro-N-í(1S)-1-(4-fluorc fenil)etillpiridin-2-amina A un matraz de fondo redondo de 25 ml se agregó Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol), (bife nil-2-ilmetileno)bis(dimetílfosfona) (120 mg, 0.4 mmol) y ter-butó xido de sodio (480 mg, 5.0 mmol). El matraz se selló y se rellenó con N2. Se agregó a la mezcla una solución de 2,6-dicloropir ¡dina (300 mg, 2.0 mmol) y [(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]amina (306 mg, 2.2 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante la noche. El solvente se eliminó y se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera y se concentró, La cromatografía instantánea (10-40% de EtOAc en hexanos) dio el compuesto del título (339 mg, 68%). RMN 1H (CDCI3) d 1.55 ( m, 3H), 4.66 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.01 (m, 1H), 6.54 (m, 1H) , 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 3H). Método 21 5-Ciclopropil-3-r(6-(f(1S)-1 (4-fluorofenil)etil1amino piridin-2- M)amino1-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo A un matraz de fondo redondo de 25 ml se agregó Pd(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol), (bil enil-2-ilmetileno)bís(dimetilfosfona) (55 mg, 0.184 mmol) y ter-but íixido de sodio (132 mg, 1.38 mmol). El matraz se selló y se relie nó con N2. Se agregó a la mezcla una solución de 6-cloro-N-|(1S)-1 -(4-fluorofenil)etil]piridín-2-amina (Método 20; 230 mg, 0. 92 mmol) y 3-amino-5-ciclopropil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de te r-butilo (223 mg, 1.0 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante la noche. El solvente se eli nó y se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera y se concentró. La cromatografía instantánea (15-40% de EtOAc en hex anos) dio el compuesto del título (146 mg, 36%). RMN H (CDCI2 ) d 0.80 - 1.00 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.95 (m, 1H) , 4.71 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.21 (sj, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 9.40 (s, 1H). Método 22 (2-([(6-[(5-Ciclopropil-1H-¿irazol-3-inaminol-5-fluoro-2-(r(1S)-1-(4-fluorofenil)etipamino)-p iridin-3-il)m,etillamino}-2-oxoetihcarbamato de ter-b utilo Un matraz de fo hdo redondo se cargó con (S)-3- (aminom etil)- N6-(5-ciclop reo pil-1 H-pi razol-3-il)-5-f luo ro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,6-aiamina (Ejemplo 3; 0.07 g, 0.18 mmol), resina de TFP cargada con ácido 2-(ter-butoxicarbonil)acético (carga de 1.15 mmol/g, 0. 8 mmol), y una solución de THF - DCM (1 : 1, 4 ml) a 0°C. La sol jción resultante se agitó vigorosamente a 0°C durante 2 horas y so filtró. La resina resultante se lavó con una solución de THF - D M (1 : 1, 3 x 5 ml durante 30 minutos cada una). Las capas org ánicas resultantes se combinaron y se concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna de fase inversa (5-50% de CH3CN en H2O sobre 400 ml) para dar el compuesto del título (0.035 g, 35%). EM: Calculado: 541; Encontrad o: [M + H]+ 542. Método 23 (S)-5,6-Difluoro-N-(1-(4-flu orofenihetil)-3-nitropiridin-2-amina Una solución de 2, ó ,6-trifluoro-5-nitropiridina (Método 24, 2.0 g, 11.2 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a 0°C. Se agregó (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (1.56 g, 11.2 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 mi ñutos. La reacción se templó con agua (50 ml) y luego se extrajo con DCM (2 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (hexano-DCM = 1 : 1) para dar el compuesto del título (2.3 g, 70%). Método 24 2,3,6-Trifluoro-5-nitropirid na A 2,3,6-trifluoropiridina pura (12.0 g, 90 mmol) se agregó lentamente HNO3 fumante (142 g, 2254 mmol) y H2SO4 (133 g, 1353 mmol) bastante lento para mantener la temperatura interna por debajo de 40°C. Desp ués de la terminación de la adición, solución resultante se calentó a 60°C durante 30 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Se agreg o agua con hielo (2 I), y la reacción se extrajo con hexanos (2 x 300 ml) y luego DCM (1 x 300 ml). Las fracciones orgánicas com binadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraro n para dar el compuesto del título (8.1 g, 50%), que se utiliza sin otra purificación. Método 25 (S)-2-(5.6-Difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol Una solución de 2, 3,6-trifluoro-5-nitropiridina (1.2 g, 6.7 mmol) en THF (40 ml) se enfrió a 0°C. Se agregó luego (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etan ol (1.0 g, 6.7 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 mi ñutos. La reacción se templó con agua (50 ml) y luego se extraj i con DCM (2 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y luego se concentraron. aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1) para dar el compuesto del título (1.2 g, 57%). El producto se llevó a cabo sobre la etapa siguiente s n caracterización. Método 26 5.6-Dicloro-N-(5-isopropo i-1H-pirazol-3-¡p-3-nitropiridin-2-amina A una mezcla de 2,¡3,6-tpcloro-5-n¡tropiridina (2.61 g, 11.4 mmol) y DIEA (1.90 ml, 1 1.4 mmol) en THF (50 ml) se agregó la 5-isopropoxi-1H-pirazol-3- amina (1.20 g, 8.50 mmol) a 0°C. Después de la adición, s e agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 5 días. El solvent e se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 2.5 :1) p ara dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.77 g, 27 %). RMN 1H (400 MHz) d 12.26 y 11.64 (s, 1H), 10.42 y 10.04 (s, 1H), 8.81 y 8.77 (s, 1H), 6.02 y 5.94 (s, 1H), 4.70 y 4.48 (m, 1H), 32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H). EM: Calculado: 3$1; Encontrado: [M + H]+ 332. Método 27 3,6-Dicloro-N-(5-isopropox i-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina A una mezcla de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (2.61 g, 11.4 mmol) y DIEA (1.90 ml, 1 .4 mmol) en THF (50 ml) se agregó 5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-amina (1.20 g, 8.50 mmol) a 0°C.
Después de la adición, s 3 agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 5 días. El solvent 3 se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se pu rificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 :1) pa ra dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.51 g, 18%). RMN 1H (400 MHz) d 12.22 y 11.35 (s, 1H), 10.12 y 9.80 (s, H), 8.64 y 8.54 (s, 1H), 5.95 y 5.84 (s, 1H), 4.70 y 4.46 (m, 1H) , 1.27 - 1.32 (m, 6H). EM: Calculado: 331; Encontrado: [M + H]+ 332. Método 28 6-Cloro-N-(5-isopropox¡-1H-pirazol-3-ih-3-nitropiridin-2-amina A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (0.51 g, 2.7 mmol) y DIEA (0.39 ml, 2.2 mmol) en THF (10 ml) se agregó la solución de 5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-amina (0.25 g, 1.8 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25°C durante 3 días y 60°C du rante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 3 :1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.33 g, 63%). RMN 1H (400 MHz) d 12.25 y 11 66 (s, 1H), 10.46 y 10.13 (s, 1H), 8.58 y 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 y 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 y 5.97 (s, 1H), 4.70 y 4.48 ( m, 1H), 1.32 y 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H). EM: Calculado: 297; Encor trado: [M + H]+ 298. Método 29 (R)-2-(6-Cloro-3-nitropiridi h-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol A una mezcla de 2, 6-dicloro-3-nitropiridina (0.933 g, 4.83 mmol) y carbonato de potasio (0.58 g, 4.19 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se agr egó (R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (1.00 g, 7.19 mmol) a 0°G. La mezcla de reacción resultante se mmol) y la solución resu tante se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se agregó una sol jción de 2,3,6-trifluoropiridina (0.46 g, 3.4 mmol) en THF (5 ml), la solución resultante se agitó durante 5 minutos a -78°C, y lúe go se calentó la reacción a 0°C, y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La reacción se templó con NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas se s ecaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se colocó luego en ACN (15 ml) a 0°C, y se agregó N-trim etilsililimidazol (0.5 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos, y luego se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100 : 1 ) para dar el co puesto del título (0.10 g, 12%). EM: Calculado: 236; Encontrad o: [M + H]+ 237. Método 32 6-(5-Ciclopropil-1 H-pi razo -3-ilamino)-2, 5-di fluoro nicotinonitrilo Una solución de 2,5 ,6-trifluoronicotinonitrilo (30.0 g, 189.8 mmol) en ACN (240 ml) se preparó en un matraz de 3 cuellos de 1 I a temperatura ambiente y luego se enfrió a -5°C utilizando un baño de sal con hielo. Un embudo de adición que contiene trietilamina (29.1 ml, 208.8 mmol) y un segundo embudo de adición que contiene una solución de 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (25.7 g, 208.8 mmo I) en ACN (160 ml) se colocaron en la parte superior del matra z de reacción. Se agregó en gotas rápidamente a la reacción un total de 5 ml de trietilamina. La reacción se dejó agitar du rante 5 minutos, seguido por la adición Método 34 (S)-ter-Butil-1-(5-fluoropir din-2-il)etilcarbamato La solución de (S)-N-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Método 35, 11.0 g, 60.37 mmol), DMAP (1.48 g, 12.07 mmol) y Boc2O (26.35 g, 120.7 mhnol) en THF (100 ml) se agitó a 50°C durante 20 horas. Despué que se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron hidróxido de litio monohidratado (5.19 g, 123.8 mmol) y agua (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se diluyó con éter (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. De spués de la eliminación del solvente, se purificó el residuo resu tante por cromatografía de columna (Hexano-EtOAc = 5 : 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido ( 3.3 g, 94%). RMN 1H (400 MHz) d 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H). EM: Calculado: 240; Encontrado: [M + H]+ 241. Método 35 (S)-N-(1-(5-Fluoropiridin-2 ¡DetiDacetamida N-(1-(5-Fluoropiridin 2-il)vinil)ac!etamida (Método 36, 11.0 g, 61.1 mmol) en MeOH (120 ml) bajo N2 se agregó (ciclooctadieno)rodio(l)trifl uorometansulfonato de ( + )-1 ,2-bis((2S, 5S)-2,5-dietilfosfolano)ben ceno (0.441 g, 0.611). La solución se transfirió a una bomba de alta presión y se cargó con H2 de 150 psi. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se mantuvo dentro la presión entre 1 0-150 psi durante 7 horas. El solvente se eliminó y el residuo re ultante se purificó por cromatografía de columna (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido ¡blanco (9.8 g, 88%). RMN 1H (400 MHz) d 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4 y 8.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.8 ¡!5 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H). EM: Calculado: 182; Encontra ido: [M + H]+ 183. Exceso enantiomérico determinado por HPLC (Chiralpak IA; 70:30 CO2/MeOH), 95.3% ee. Ejemplo 36 N-(1-(5-Fluoro iridin-2-il)v iniDacetamida Una solución de MeMgBr (170.3 ml, 510.98 mmol) en éter se diluyó con 170 ml de THF anhidro y se enfrió a 0°C. Se agregó en gotas 5-fluoropicolinonitril o (Método 37, 53.6 g, 425.82 mmol) en THF (170 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se diluyó con DCM (170 ml). Se agregó en gotas anhídrido acético (48.3 ml, 510.98 rnmol) en DCM (100 ml) a 0°C. Después de la adición, se calentó I a reacción a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambie nte durante 8 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio s aturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). El produc to orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 2.5 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (26.6 g, ¿5%). RMN 1H (400 MHz) d 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). EM: Calculad o: 180; Encontrado: [M + H]+ 181. Método 37 5-Fluoropicolinonitrilo 2-Bromo-5-fluoropiric ina (93.0 g, 528 mmol), polvo de Zn (8.29 g, 127 mmol), ci anuro de zinc (40.3 g, 343 mmol), difenilfosfinoferroceno (1' .7 g, 21.1 mmol) y Pd2dba3 (9.68 g, 10.6 mmol) en DMA anhidro (300 ml) se calentó a 95°C durante 3 horas. Después que se en frió a temperatura ambiente, se agregó salmuera (100 ml) y éter (500 ml). El sólido formado se eliminó por filtración y se lavó con éter (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmu era (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. De ijpués de la eliminación de solvente, se purificó el residuo resu tante por cromatografía de columna (hexano-DCM = 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (49 g, 72%) RMN 1H (400 MHz), d 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 4.4 y 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.8 y 8.8 Hz, 1H). Método 38 6-Fluoro-N-metoxi-N-metilt?iicotinamida A una solución de ác ido 6-fluoronicotínico (10 g, 70.9 mmol) en DCM (200 ml), se agregó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (7.3 g, 74.8 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilc arbodiimida (15 g, 78.5 mmol), y trietilamina (22 ml, 156 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura amb ente durante 16 horas. La reacción se dividió con agua, las cap as se cortaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se fi traron, y se concentraron in vacuo. El residuo crudo obtenido se purificó por filtración de gel de sílice utilizando EtOAc-DCM (4 1) para dar 7.2 g (55% de rendimiento aislado) del compuesto de I título. RMN 1H: 8.48 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.29 Hz, 1 H) 7.27 (dd J = 8.29, 3.01 Hz, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H). Método 39 2-Cloro-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-4-yodonicotinonitrilo El 2,6-dicloro-5-fluq ro-4-yodonicotínonitrilo crudo (8.0 g, 25.2 mmol), Et3N (3.3 g, 32.8 mmol) y 5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-amina (3.1 g, 25.2 mmo ) se colocaron en ACN (50 ml) y la solución resultante se c alentó a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el sólido resultante se lavó con AC N frío, se secó, y se recolectó para dar el compuesto del título (3.0 g, 29%). EM: Calculado: 403; Encontrado [M + H]+ 404. Método 40 2.6-Dicloro-5-fluoro-4-yodbnicotinonitrilo A una solución de aüsopropilamina (15.9 g, 157 mmol) en THF (400 ml) a -78°C se agregó n-butil-litio (2.5 M hexanos, 154 mmol), y la solución se agitó a -78°C durante 30 minutos. La solución de diisopropilam da de litio se agregó luego lentamente el cual la reacción se dil uyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron. El aceite resultante se purifi :ó por cromatografía de columna (DCM-MeOH = 100:1 ) para dar e I compuesto del título (0.48 g, 9%). EM: Calculado: 279; Encontrad o: [M + H]+ 280. Método 42 (procedimiento alternativo) 2,5-Difluoro-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 5-(5-Ciano-3,6-difluo ropiridin-2-ilamino)-3-isopropoxi-1H-pirazol-1 -carboxilato de te r-butilo (Método 79, 10.6 g, 27.9 mmol), se colocó en DCM (500 ml ) a temperatura ambiente. Se agregó en gotas una solución de HCl 4.0 M (16.3 g, 447 mmol) en dioxano, y después de la terminacic n de la adición, la reacción se dejó agitar durante unos 30 minutos adicionales. La reacción se concentró hasta sequedad y se disolvió en DCM (300 ml) con una cantidad mínima de MeOh (5 ml) para auxiliar la solubilidad. Se agregó una solución acuo sa saturada de Na2CO3 (300 ml), y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Las capas se dejaron separar, y la fracción orgánica se secó (Na2SO ), se filtró, y se concentró. El residuo resultante se suspendió con DCM frío (aprox. 50 ml), se filtró, y el sólido remanente se lavó con DCM y se secó para dar el compuesto del título (5.5 g, 70%). EM: Calculado: 279; Encontrado: [M + H]+ 280 Método 43 2,5-Dicloro-6-(5-ciclopropil 1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo A una solución de 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Método 44, 1.0 g, 4.8 mmol) y DIEA ( 0.81 g, 6.2 mmol) en n-BuOH (5 ml) se agregó 5-ciclopropil-1 H-p razol-3-amina (2.3 g, 19.3 mmol). La reacción se calentó a 60' C durante 2 horas, punto en el cual la reacción se enfrió a tem peratura ambiente y se concentró. El residuo resultante se dilu yó con 10 ml de ACN, y se almacenó a 0°C durante 1 hora. Los sólidos que se formaron se filtraron luego, se lavaron con ACN frío, se secaron, y se recolectaron para dar el compuesto del título (0.62 g, 43%). EM: Calculado: 294; Encontrado: [M + H]+ 295. Método 44 2,5,6-Tricloronicotinonitrilcl) Una suspensión de ¡2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Método 45, 2.3 g, 10.2 mmol) en POOI3 (20 ml) se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se enfr ió luego a temperatura ambiente, y el POCI3 se eliminó bajo vac o. El residuo resultante se absorbió en DCM (50 ml) y se agregó luego agua con hielo (50 ml), seguido por la adición cuidadosa d 3 una solución acuosa de Na2CO3 hasta que se logró un pH 8. La fracción orgánica se secó luego sobre Na2SO , se filtró, y se con centró para dar el compuesto del título (2.1 g, 80%) que se utili :?a sin otra purificación. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.54 (s, 1H). Método 44 2,5,6-Tricloronicotinonitrilo A una solución de ¡2,4,5,6-tetracloronicotínonitrilo (7.6 g, 31.4 mmol) en MeOH/THF (230 ml/230 ml) se agregó lentamente polvo de zinc (4.0 g, 62.8 mmol) a 0°C y la solución de NH4CI (105 mi) y la mezcla se a gitó durante 30 minutos. La CCF indicó que se completó la reacaión. Se agregó NH4OAc saturado (180 ml) a la mezcla y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (500 ml). El filtrado se lavó cpn salmuera y se secó y se concentró para dar un sólido. La purificación de columna ISCO dio el compuesto del título (4.63 g, 71%). RMN 1H (CDCI3): d 8.97 (s, 1 H)-Método 45 2,5,6-Tricloronicotinamida Una solución de clor uro de 2,5,6-tricloronicotinoilo (Método 46, 2.5 g, 10.2 mmol) en c ioxano (20 ml) se agregó en gotas a 10 ml de hidróxido de amonio (28% de NH3 en agua) a 0°C. Después de la terminación de la ad ción, la reacción se dejó agitar durante unos 10 minutos adicional es, y luego se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron, y luego se concentraron para dar el compuesto del título (2 3 g, 100%), que se utiliza sin otra purificación. Método 46 Cloruro de 2, 5, 6-tricloro nicotinoilo A una suspensión de ácido 2,5,6-tricloronicotínico (Método 47, 2.3 g, 10.2 mmol) en DCM (25 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de oxalilo (3.0 g, 24.4 mmol) y 3 gotas de DMF seco. Después de 30 minutos, la solución clara resultante se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (2.5 g, 100%), que se utiliza inmediatamente sin otra purificación. Método 47 Ácido 2,5,6-tricloronicotínico Una suspensión de 2,3,6-tricloro-5-metílpiridina (Método 48, 11.8 g, 60.0 mmol) en agua (400 ml) se calentó a 100°C. Se s, KMnO4 (28.5 g, 180.2 mmol) durante 12 horas. La reacción sé dejó agitar durante 2 días a 100°C, tiempo sobre el cual se agregó en porciones unos 10 g adicionales de KMnO . Cuando no permaneció el material de partida, la reacción calien te se filtró, se lavó con agua caliente (2 x 75 ml), y el filtrado re sultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El filtrado acuo so se extrajo luego con EtOAc (3 x 100 ml), y luego se concentró a un volumen de 50 ml. La solución acuosa se enfrió luego a ()°C y se ajustó a pH 1-2 con HCl 6.0 M. El sólido resultante se recolectó luego por filtración, se lavó con agua fría, y se secó para dar el compuesto del título (2.5 g, 18%) que se utiliza sin otra purilficación. Método 48 2,3,6-Tricloro-5-metilpiridiina Una mezcla vertida en polvo de 3-metilpiperidin-2,6-diona (Método 49, 15.0 g, 118 mmol) y PCI5 (155.0 g, 743 mmol) se calentó lentamente a 15 D°C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. La solución resultante se enfrió luego a temperatura ambiente, y se vertió lentamente en hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua fría, y se secó.
El precipitado resultante se recristalizó luego a partir de una mezcla de EtOH-éter de petróleo (1 : 8) para dar el compuesto del título (11.8 g, 51%). Método 49 3-Metilpiperidin-2,6-diona Una solución de H2SO (80 ml), ácido acético (500 ml) y 2-metilpentanodinitrilo (128 0 g, 1184 mmol) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó luego en gotas una solución acuosa de ácido acético (100 ml en 32 ml de agua). Después de la terminación de la adición, se calentó la reacción a 130°C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró hasta eliminar sólidos, que se avaron con ácido acético (100 ml). El filtrado se concentró lueg o hasta que resultó un residuo. Este residuo se vertió en agua 0.75 I), y se ajustó a pH 5 con Na2CO3. El sólido resultante se rec olectó por filtración y se lavó con agua fría para dar el compuest o del título (101 g, 67%) que se utiliza sin otra purificación. Método 50 (S)-1-(3.5-Difluoropiridin-2 -iPetanamina A una solución de (S)-ter-butil-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato (Método 5 1, 2.05 g, 7.94 mmol) en DCM (15 ml) se agregó HCl/dioxano (15.9 ml, 4 N, 63.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó y se agregaron 10 ml de bicarbonato de sodio saturado. La solución acuosa resultante se extrajo con éter (5 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (1.1 g, 88%) cc>mo un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz) d 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90 (b, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H): EM: Calculado: 158; Encontrado: [M + H]+ 159. Método 51 (S)-ter-Butil-1-(3,5-difluorcj)pir¡din-2-¡Petilcarbamato Una solución de (S)-N-(1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil)acetamida (Método 52, 2.0 g, 9.99 mmol), DMAP (0.244 g, 2.00 mmol), y Boc2O (6.54 g, 30.0 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 50°C durante 40 hora s. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron monohidrato de hidróxido de litio (0.671 g, 16.0 mmol) y agua (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la cual se agregó éter (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se purificó el residuo resul tante por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 5:1) par a dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.05 g, 7£ Vo). RMN H (400 MHz) d 8.45 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H). EM: Calculado: 258; Encontrado: [M + H] + 259. Se determinó el exceso enantiomérico por HPLC (Chiralpak ADH; 98:2 CO2/MeOH), 936 % ee. Método 52 (S)-N-M-(3.5-Difluoropirid¡ n-2-iPetiPacetamida A una soluc ion de N-(1-(3,5-difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 53, 2.2 g, 11.1 mmol) en MeOH (20 ml) bajo N2 se agregó (cicloo :tadieno)rodio(l)-trifluorometansulfonato de ( + )-1,2-bis((2S, 5S)-2 ,5-dimetil-fosfolano)benceno (0.074 g, 0.111 mmol). La solució n se transfirió a una bomba de alta presión y se cargó con H 2 de 150 psi. La reacción se agitó a temperatura ambiente y e mantuvo dentro de la presión entre 120-150 psi durante 24 he ras. El solvente se eliminó y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (EtOAc) para dar el compuesto del títu o como un sólido blanco (2.0 g, 90%). RMN 1H (400 MHz) d 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 5.21 (m , 1H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). EM: Calculado: 200; incontrado: [M + H]+ 201. Método 53 N-(1-(3,5-Difluoropiridin-2 ¡DviniPacetamida A una mezcla de (Z) 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona-oxima (Método 54, 12.5 g, 72.6 mmol), anhídrido acético (54.8 ml, 581 mmol), y polvo de hierro 32.4 g, 581 mmol) en DMF (100 ml) se agregó TMSCI (0.01 ml, .073 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambi 3nte durante 18 horas, luego se diluyó con éter (300 ml) y se filt ró a través de una almohadilla corta de celita. El filtrado se conce ntró y el residuo se dividió entre 200 ml de EtOAc y 50 ml de bi carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se s eco sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvent e, se purificó el residuo resultante por cromatografía de column a (hexano-EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.70 g, 19%). RMN 1H (400 MHz) d 9.55 (s, IH), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.99 (s, 3H). EM: Calculado: 198; Encontrado: [M + H]+ 199 Método 54 (Z)-1-(3,5-Difluoropiridin-2J-iPetanona-oxima A una solución de 3,5-difluoropicolinonitrilo (10.0 g, 71.4 mmol) en THF (200 ml) se agregó bromuro de metilmagnesio (61.2 ml, 85.7 mmol) en solució n de THF a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente dur ante 1.5 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio satu rado (50 ml), se extrajo con éter (100 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó. El residuo (11.2 g, 71.28 mrr ol), clorhidrato de hidroxilamina (9.907 g, 142.6 mmol) y acetato c e sodio (11.70 g, 142.6 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (50 ml) s e calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se eliminó y se di luyó con 50 ml de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Después del secado sobre sulfato de sodio, í;e eliminó el solvente y se utilizó el compuesto del título directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Método 55 (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-i¡ Petanamina A una solución de (S)-ter-butil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilcarbamato (Método 56, 0.21 g, 0.87 mmol) en DCM (5 ml) se agregó HCl (1.3 ml, 5.2 m mol) en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente du ante 3 horas. El solvente se eliminó para dar (S)-1 -(5-fluoror irimidin-2-il)etanamina como sal HCl como sólido blanco ( cuantitativo). EM: Calculado: 141; Encontrado: [M + H]+ 142 Método 56 (S)-ter-Butil-1-(5-Difluorop irimidin-2-iPetilcarbamato (S)-N-(1-(5-fluoropiri midin-2-il)etil)acetamida (Método 57, 0.20 g, 1.09 mmol), DMAF (0.027 g, 0.22 mmol) y Boc2O (0.60 g, 2.73 mmol) en THF (10 rjnl) se agitó a 50°C durante 40 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.094 g, 2.24 mmol) y agua (10 ml). La reacción se agitó e temperatura ambiente durante 9 horas. Se agregó éter (30 ml), s 3 separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 ml) y se sec 5 sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (Hex-EtOAc = 5:1 ) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.21 g, 80%). RMN 1H (400 MHz) d 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). EM: Calcula do: 241; Encontrado: [M + H]+ 242.
Método 57 (S)-N-(1-(5-Fluoropirimidm -2-iPetiPacetamida N-(1 -(5-Fluoropirimíd in-2-il)vinil)acetamida (Método 58, 0.10 g, 0.55 mmol) en M eOH (5 ml) bajo N2 se agregó (ciclooctadieno)rodio(l)-tri luorometansulfonato de ( + )-1 ,2-bis((2S, 5S)-2,5-dietilfosfolano)ber ceno (0.04 g, 0.0055 mmol). La solución se transfirió a un a bomba de alta presión y se cargó con H2 de 150 psi. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solve?te se eliminó y el residuo resultante se purificó por cromatograf a de columna (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.096 g, 95%). RMN 1H (400 MHz) 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, BH), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). EM: Calculado: 183; Encontrado: [M + H]+ 184. Exceso enantiomérico determinado por HPLC (Ch iralpak IA; 95:5 CO2/MeOH), >99% ee. Método 58 N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-i iniPacetamida 5-Fluoropirimidin-2-c arbonitrilo (Método 59, 1.0 g, 8.1 mmol) en THF (10 ml) se agregó una solución de MeMgBr (3.3 ml, 9.75 mmol) en gotas de éter a b°C. Después de la adición, la reacción se calentó a temperatur a ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con DCM (10 ml). Se agregó en una porción anr ídrido acético (1.23 ml, 13.0 mmol). La reacción se agitó a temper atura ambiente durante 1 hora y a 40°C durante 1 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El producto orgánico combinado se seicó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del solvente, se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 2.5:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.38 g, 26%). RMN 1H (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). EM: Calculado: 181; Encontrado: [M + H]+ 182. Método 59 5-Fluoropirimidin-2-carbo nitrilo Un frasco pequeño c e microondas de 10 ml se cargó con 2-cloro-5-fluoropirimidina (2.0 g, 15.09 mmol), Pd2(dba)3 (0.549 g, 0.6 mmol). El matraz se evacuó y se relleno nuevamente con N2, y dímetilacetamida anhidra El frasco pequeño se montó en un reactor de microondas Pe rsonal Chemístry y se calentó a 100°C durante 10 horas. La mez cía de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con salmi era tres veces. La capa orgánica se obtuvo y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo seco por cromatografía de gel de sílice (Por ISCO Combiflash con gradiente EtOAc y hexano s) para producir el compuesto del título como un sólido color ere moso (1.50 g, 80%). CG-EM: 123 (M); RMN 1H (CDCI3) d 8.80 (s, 2H). Método 60 2.5-Dicloro-6-f(5-metil-1H- pirazol-3-iPaminolnicotinonitrilo A un matraz de fon lo redondo de 25 ml, se agregó 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (Mét odo 44, 1 g, 4.8 mmol), 5-metil-1H- pirazol-3-amina (466 mg, 4.8 mmol), DIEA (1.1 ml, 6.3 mmol), y EtOH (5 ml) se fijó con ca lor a 55°C durante 16 horas. La mezcla resultante se purificó lúe go por cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System' utilizando 25-75% de EtOAc/hexanos para dar 770 mg del comp uesto del título. RMN 1H: 12.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.39 (s, H), 6.32 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). EM: Calculado: 268; Encontrad o: [M + H]+ 267/269. Método 61 N-r5-(1-AminoetiP-2-fluoro fenillmetansulfonamida N-{2-Fluoro-5-[(1Z)-h hidroxietanimidoil]fenil}metansulfonamida (Método 62, 200 mg, 812 µmol) se disolvió en 15 ml de THF, al cual se agregó una suspensión de níquel Ransy 2800 en agua (200 µl). La mezcla se cargó con nitrógeno y r,e agitó sobre 1 atm de hidrógeno. Después de 1 hora, se agregó MeOH (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mañana siguiente se filtró la solución a través de ce lita, y la torta se lavó con MeOH, y la capa orgánica se concentr ó a un sólido amarillo que se secó bajo alto vacío (181 mg, 96%) RMN 1H: 1.26 (d, 3 H, CH3), 2.92 (s, 3 H, SO2Me), 3.33 (HOD), 4-04 (q, 1 H, CH), 5.70 (br, 2 H, NH2), 7.06-7.16 (m, 2 H, Ar), 7.3 5 (m, 1 H, Ar). CL/EM: 0.79 min, 231.08 (M-H)-. Método 62 N-f2-Fiuoro-5-K1Z)-N-hidr fxietanimidoilIfeniPmetansulfonamida En un matraz de fon do redondo de 100 ml se agregó N-(5- acetil-2-fluorofenil)-metan sulfonamida (Método 63, 1.41 g, 6.10 mmol), clorhidrato de hidr oxilamina (847 mg, 12.2 mmol), acetato de sodio (1.25 g, 15.24 nnmol) y 30 ml de agua. La mezcla se calentó a 50°C y luego se agregaron 10 ml de EtOH hasta disolver los contenidos. La mezcla se continuó con calentamiento a 50°C durante 1 hora, luego se ajustó con un condensador de reflujo y se llevó a reflujo a 80°C durante 2 horas, (observar: la solución se volvió homogénea a 80 ?°C). La solución se enfrió a temperatura ambiente (observar: desa i rollo de cristales), se rotoevaporó para eliminar los indicios de EtOH, se enfrió en un baño con hielo y se filtró con cristales blanquecinos. El producto cristalino se lavó con agua enfriada con hielo y se secó con aire hasta obtener el producto cristalino blancp (1.47 g, 98%). CCF (Hexanos:EtOAc 1:1): Rf 0.50. RMN 1H: 2.12 (s, 3 H, Me), 3.02 (s, 3 H, SO2Me), 3.32 (HOD), 7.29 (m, 1 r- , Ar), 7.48 (m, 1 H, Ar), 7.68 (m, 1 H, Ar), 9.67 (s, 1 H, NH), 11.31 (s, 1 H, OH). CL/EM: 1.70 min, 247.04 (M + 1)7 i Método 63 j N-(5-Acetil-2-fluorofen i Pmetansulf onamida 3-Amino-4-fluoroace ofenona (Método 64, 1.00 g, 6.53 mmol) y piridina (502 µl, 6.53 mmol) se agitaron en 10 ml de DCM sobre un manto de nitrógeno a 0°C. Se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (505 µl, 6 53 mmol) y la reacción se agito a 0°C durante 5 minutos y se ca lento a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se templ ó con 30 ml de HCl 1N, y se extrajo con 30 ml de DCM. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a un aceite anaranjado, y se secó bajo alto vacío. Sólido amarillo/desarrollo de cristales los cuales se trituraron con hexanos se volvieron a disolver en DCM y se evaporaron y secaron bajo alto vacío hasta obtener un sólido blanquecino/amarillo (1.42 g, 94%) CCF (Hexanos:EtOAc 1:1): Rf 0.46. RMN 1H (CDCI3): t 2.60 (s, 3 H, COMe), 3.08 (s, 3 H, SO2Me), 6.56 (br, 1 H, Nh), 7.23 (dd, 1 H, Ar), 7.81 (m, 1 H, Ar), 8.16 (m, 1 H, Ar). CL/EM: 1.66 min, 230.08 (M-1)" Método 64 3-Amino-4-fluoroacetofeno na En un matraz de fondo redondo de 250 ml se agregó 3-nitro- 4-fluoroacetofenona (5.00 g, 27.3 mmol) y HCl (12M, 13 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño con hielo, y SnCI2 (15.5 g, 81.9 mmol) disuelto en 20 ml de agua, se agregó en gotas durante un período de 15 minutos. (Observar: El material de referencia indica que la reacción es exotérmica después de la adición de 1 equivalente de cloruro d e estaño). Después de completar la adición se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 10 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se llevó a reflujo durante 15 minutos, se volvió a enfr ar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió sobre hielo (150 g) y se ajustó a pH 12 con 50% de NaOH a 0°C. La emulsión amarilla resultante se extrajo con éter (2x150 ml), se lavó con salmuera (1x30 ml), se secó sobre s ulfato de sodio y se concentró hasta un sólido amarillo. El sólidolse trituró con hexanos y se secó para obtener un sólido amarillo (3.61 g, 86%). CCF (Hexanos:EtOAc 1:1): Rf 0.63. RMN 1H (CDCI3: d 7.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (m, 1 H, Ar), 7.04 (m, 1 H, Ar), 4732 (br, 2 H, NH), 2.54 (s, 3 H, Me).
CL/EM: 1.67 min, 154.07 ( M + 1)7 Método 65 1-(6-Fluorop¡ridin-3-iPetariona una solución en riada (-78°C) de 6-fluoro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (Método 38, 7.2 g, 39 mmol) en THF (130 ml), se agregó en gotas brom uro de metilmagnesio (20 ml, 59 mmol, solución 3M en éter). El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se d ejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. La reacción se templó con solución de HCl 3N, las capas se cortaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se cjoncentró in vacuo para producir 3.8 g (70% de rendimiento) del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d 8.80 (s, 1 H9, 8.29 - 8.43 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H). Método 66 N-r5-(1-Am¡noetiP-2-fluorqfenillacetamida A un matraz de fondo redondo se agregó N-{2-fluoro-5-[(1Z)-N-hidroxietanimidoil]-fenil acetamida (Método 67, 715 mg, 3.4 mmol) y AcOH (0.5 ml) en EtOH (20 ml), seguido por la adición de paladio sobre carbón (146 mg, 10% en peso) bajo atmósfera de N2. Una vez que el catalizador se agregó, se evacuó el sistema y se purgó con hidrógeno (presión atmosférica). Este proceso se realizó varias veces hasta asegurar completar la saturación de hidrógeno al sistema. La r eacción se dejó agitar luego durante 16 horas a temperatura amb iente. La mezcla heterogénea se filtró luego sobre una almohadi la de Celita y el filtrado se concentró in vacuo para dar un rendi miento cuantitativo del compuesto del título. RMN 1H: 9.67 (s, 1 H) 7.80 (d, J = 7.54 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 4.00 (q, J 6.28 (Hz, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 3 H). Método 67 N-(2-Fluoro-5-r(1Z)-N-hidr oxietanimidoilIfeniPacetamida A un matraz de fo ndo redondo se agregó N-(5-acetil-2-fluorofenil)acetamida (Mél odo 68, 1.17 g, 6 mmol), sal clorhidrato de hidroxilamina (834 mg, 12 mmol), y NaOAc (1.2 g, 15 mmol) en agua:solución de EtOH (20 ml, 3:1). La mezcla resultante se fijó luego con calor a 50°C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió con EtOAc. Las capas se cortaron y la capa orgánica se secó luego sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo obtenido se purificó luego por cromatografía de gel de sílice (Biotage Horizon System) utilizando una elución gra diente de 5-50% de EtOAc en DCM para dar 815 mg del compuesto del título (60% de rendimiento general, 2 etapas). RMN 1H: 11.22 (s, 1 H) 9.75 (s, 1 H) 8.22 (dd, J = 7.54, 1.88 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 1 H) 7.24 (dd, J = 10.93, 8.67 (Hz, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 6 H).
Método 68 N-(5-Acetil-2-fluorofeniPaqetamida A un matraz de fondo redondo se agregó 3-amino-4-fluoroacetofenona (Métod' 64, 1 g, 6.54 mmol) en DMF (15 ml), seguido por la adición de cloruro de acetilo (0.56 ml, 7.84 mmol) y DIEA (2.3 ml, 13.08 mm ol). La solución se fijó con agitación a temperatura ambiente. La reacción pareció completarse por CCF después de 30 minutos. L a reacción se templó luego con agua y se dividió con EtOAc. La s capas se cortaron, seguido por una limpieza adicional de la solución acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. E I residuo crudo obtenido (1.17 g), se utiliza directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCI3) d 8.94 (d, J = 7.54 Hz, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 2.56 - 2.60 (m, 3 H) 2.21 - 2.2ß (m, 3 H). Método 69 N-r5-(1-AminoetiP-2-fluorc fenillciclopropancarboxamida A un matraz de fondo redondo se agregó N-{2-fluoro-5-[(1Z)- N-hidroxietanimidoil]-fen¡r ciclopropancarboxamida (Método 70, 458 mg, 1.94 mmol) y HO Ac (1 ml) en EtOH (25 ml), seguido por la adición de paladio sob re carbón (100 mg, 10% en peso) bajo atmósfera de N2. Una vez que el catalizador se agregó, se evacuó el sistema y se purgó con hidrógeno (presión atmosférica). Este proceso se realizó varia s veces hasta asegurar completar la saturación de hidrógeno al sistema. La reacción se dejó agitar luego durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se filtró luec o sobre una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró i n vacuo para dar un rendimiento cuantitativo del compuesto del título. RMN 1H: 9.99 (s, 1 H) 7.85 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) 7.17 (s, J = 8.29 Hz, 2 H) 4.03 (d, J = 6.03 Hz, 1 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.26 (d, J = 6.78 Hz, 3 H) 0.78 (d, J = 6.03 Hz, 4 H). Método 70 N-(2-Fluoro-5-í(1Z)-N-hidroxietanimidoillfeniPcic opropancarboxamida A un matraz de fo ndo redondo se agregó N-(5-acetil-2-fluorofenil)ciclopropan-car boxamida (Método 71, 458 mg, 2.07 mmol), sal clorhidrato de hidroxilamina (288 mg, 4.14 mmol), y NaOAc (424 mg, 5.17 m?nol) en agua-solución de EtOH (7 ml, 3:1). La mezcla de reacc ón se fijó con calor a 50CC durante 1 hora. Según se alcanzó la reacción de la temperatura deseada, no se observó disolución, de asta manera se agregó más EtOH (7 ml) hasta que ocurre la diso ción. La reacción se completó después de 1 hora y se concentró in vacuo. El compuesto del título (458 mg, 94% de rendimiento) se utiliza directamente en la siguiente etapa. RMN H: 11.32 (s, ' H) 10.10 (s, 1 H) 8.19 (d, J = 6.03 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.01 (s, 1 H) 0.79 (s, 4 H).
Método 71 N-(5-Acetil-2-fluorofeniPci clopropancarboxamida A un matraz de fiondo redondo se agregó 3-amino-4-fluoroacetofenona (Meto do 64, 1 g, 6.54 mmol), ácido ciclopropilcarboxílico (0.62 ml, 7.84 mmol), HATu (2.5 g, 6.57 mmol), y DIEA (2.3 ml, 13 08 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se templó con agua y se dividió con EtOAc. Las capas se cortaron, seguido por una limpieza adicional de solución acuosa con E tOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo obtenido se purificó luego por cromatografía de gel de sílice (Biotage H orizon System) utilizando una elución gradiente de 5-15% de ?tOAc en DCM para dar 458 mg del compuesto del título (32% de rendimiento aislado). RMN 1H: 10.16 (s, 1H) 8.53 (dd, J = 7.91, 2.26 Hz, 1 H) 7.67 - 7.82 (m, 1 H) 7.40 (dd, J = 10.55, 8.67 Hz, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 0.78 - 0.88 (m, 4 H). Método 72 N-(5-Fluoropirimidin-2-¡Pe anamina A un matraz de fond o redondo que contiene 2-(1 -azidoetil)- 5-fluoropirimidina (Método 73, 0.60 g, 3.59 mmol) se cargó con 10% de Pd/C (0.191 g) y se evacuó y volvió a llenar con H2 mediante un balón de re lleno. Se agregó MeOH (10 ml), y la mezcla se dejó agitar a te nnperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró a través d e un tapón de tierra diatomácea, que se lavó bien subsecuentem ente con MeOH. Los filtrados se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.50 g, 9%). RMN 1H (CDCI3) d 8.60 (s, 2H), 4.65 (br s 2H), 4.10 (m, 1 m ), 1.20 (d, 3H). Método 73 2-(1-AzidoetiP-5-fluoropiri hnidina A un matraz de fondo redondo que contiene 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanol (Método 74, 0.79 g, 5.55 mmol) se cargó con trietilamina (0.6' 7 g, 6.66 mmol) y DCM anhidro (10 ml).
La solución se enfrió a p°C, y se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.70 g, 4. 1 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura amb ente durante 2 horas, punto en el cual se eliminaron los componentes volátiles utilizando un evaporador rotatorio. El residuo se d lisolvió en DMF (15 ml) y se trató con azida de sodio (0.72 g, 11 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente d lurante 60 horas. Se dividió luego entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se obtuvo, se secó (Na2SO ), y se evaporó hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (por ISCO Combiflash con EtOAc gradiente y hexanos) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.60 g, 65% de rendimiento sobre dos etapas). CG-EM, 167 (M), 138 (M-N2), 125 (M-N3); RMN 1H (CDCI3) d 8.60 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.69 (d, 3H).
Método 74 1-(5-Fluoropirimidin-2-iPet anol 1 -(5-Fluoropirimidin-2-¡l)etanona (Método 75, 0.77 g) se disolvió en MeOH (15 m I), y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó NaBH4 (0.210 g, 5.55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente du ante 1 hora y luego se dividió entre EtOAc y H2O. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amar ¡liento (0.79 g, 99%). RMN 1H (CDCI3) d 8.65 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.80 (d, 3H). Método 75 1-(5-Fluoropirimidin-2-iPet la n o n a A un matraz de fondo redondo que contiene 5-fluoropirimidin-2-carbonitr¡ lo (Método 59, 1.50 g, 12.19 mmol) se cargó con THF anhidro (30 ml) bajo N2. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó en gotas una solución de MeMgBr (4.90 ml de una solución 3.0 M en ét ?, 14.62 mmol). Después de 2 horas a 0°C, se templó la mezcla de reacción con agua de hielo y se extrajo con EtOAc. El extr acto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título com D un aceite (0.778 g, rendimiento del 60%). CG-EM, 140 (M); R VIN 1H (CDCI3) d 8.65 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).
Método 76 1-(6-Fluoropiridin-3-iPetar amina A una suspensión de Níquel Raney en solución de EtOH (75 ml), bajo atmósfera in erte, se agregó 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanona-oxima (Método 77, 2.3 g, 14.9 mmol). El sistema se purgó con hidrógeno y ¡ e evacuó varias veces para asegurar completar la saturación ce n hidrógeno. La reacción, después de 2 horas de agitación a temp sratura ambiente, se filtró sobre celita y el filtrado recolectado se < oncentró in vacuo para dar 2 g (95% de rendimiento aislado) del c ompuesto del título. RMN 1H: 8.16 (s, 1 H) 7.97 (t, J = 8.29 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 8.29, 3.01 Hz, 1 H) 4.03 (q, J = 6.78 Hz, 1 H) 1.23 (d, J = 6.03 Hz, 3 H). Método 77 1-(6-Fluoropiridin-3-iPeta ona-oxima A un matraz de fom o redondo de 200 ml, se agregó 1-(6-fluoropirid¡n-3-il)etanona (Método 65, 2.5 g, 17.9 mmol), clorhidrato de hidroxilami na (2.5 g, 35.8 mmol), y NaOAc 3.7 g, 44.8 mmol) en una solu ción de agua-EtOH (65 ml, 3.3:1). La mezcla resultante se cale ntó a 50°C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperal ura ambiente, se dividió con EtOAc, las capas se cortaron, y la c apa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título en un rendimiento c jantitativo. RMN 1H: 11.49 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H) 7.21 (dd, J = 8.29, 3.01 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H).
Método 78 5-Amino-3-isopropoxi-1 H-d>irazol-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de 5 isopropox¡-1 H-pirazol-3-amina (3.5 g, 24.8 mmol) en DCM (100 ml) se preparó a temperatura ambiente. Se agregó en gotas una solución de KOH acuoso 4.5M (11.1 g, 198 mmol), seguido por le adición de dicarbonato de di-ter-butilo (5.68 g, 26 mmol) en DCM (20 ml). La reacción resultante se agitó luego vigorosamente durai ite 30 horas, punto en el cual se agregó agua (200 ml) y las ce pas se dejaron separar. La fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y luego se concentró. El aceite resu tante se purificó por cromatografía de columna (DCM:MeOH 100: 1) para dar el compuesto del título (5.4 g, 90%). EM: Calculado: 2 41; Encontrado: [M + H]+ 242. Método 79 5-(5-Ciano-3,6-difluoropiri ain-2-ilamino)-3-isopropoxi-1H-p¡razol- 1 -carboxilato de ter-butilo Una solución d e 5-amino-3-isopropoxi-1H-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo ( Método 78, 4.0 g, 16.4 mmol) en THF (45 ml) se enfrió a -78°C Se agregó en gotas una solución THF 1.0M de LiHMDS (2.61 g, 15.6 mmol) y la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó en gotas una solución de -78°C de 2,5,6-trifluoronicc tinonitrilo (1.3 g, 8.2 mmol) en THF (20 ml) mediante una cánul i a la solución de aniones anterior. Después de la terminación de la adición, la reacción resultante se dejó agitar durante 10 mi ñutos a -78°C, y luego se templó con agua (100 ml). La reac ción se dejó calentar a temperatura ambiente, se extrajo con DCM (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4, se filtró, y luego se concentr ó para dar el compuesto del título (95% de conversión por CL-EM) que se utiliza sin otra purificación. EM: Calculado: 379; Encontrad o: [M + H]+ 380. Utilidad Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para el tratamiento de cáncer al inhibir las tirosina cinasas, particularmente las Trks y más particularmente Trk A y B. Métodos de tratamiento de la actividad objetivo de tirosina cinasa, particularmente la actividad de Trk y más particularmente la actividad de Trk A y B, que está implicada en una variedad de procesos relacionados don el cáncer. De esta forma, los inhibidores de la tirosina cinasa, particularmente los Trks y más particularmente Trk A y B, son esperados para ser activos contra la enfermedad neoplásica tal como carcinoma del seno, ovario, pulmón, colon, próstata u otros tejidos, así como también leucemias, tumores del s stema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores t tales como melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma. Los inhibidores de tirosina cinasa, particularmente los inhibidores Trk y más particularmente inhibidores de Trk A y B son también esperados para ser útiles para el tratamiento de otras enfermedades prolificativas incluyendo pero no limitando a enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
Además, los compue stos de la invención son esperados para ser de valor en el ti atamiento o profilaxis de cánceres seleccionados con e: timulación de cinasas de Trk constitutivamente activad as, incluyendo pero no limitados a, reordenamientos oncogén cos que conducen a funciones de ETV6-TrkC, proteínas de funci ones de TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), señalización autocrina o paracrina que conducen a niveles de suero elevados de NGF BDNF, neurotropinas o tumores con constitutivamente activan la Trk asociada con agresividades de la enfermedad, crecimiento el tumor y señalización de proliferación o supervivencia. Los compuestos e la presente invención han sido mostrados para inhibir la s tirosina cinasas, particularmente las Trks y más particularment 5 la Trk A y B, como se determina por el Ensayo de Trk A descrito in la presente. Los compuestos prc porcionados por esta invención deben también ser útiles como e itándares o reactivos para determinar la capacidad de un farmacé utico potencial para inhibir las tirosina cinasas, particularmente I as Trks y más particularmente la Trk A y B. Estas serían proporc ionadas en equipos comerciales que comprenden un compuest de esta invención. Formato de Ensayo de T k A La actividad de la rk A cinasa se mide por su capacidad para fosforilado de resid ios de tirosina sintéticos dentro de un substrato de polipéptido genérico utilizando una tecnología de Ensayo de Proximida d de Luminiscencia Amplificado (Alphascreen) (PerkinElm< r, 549 Albany Street, Boston, MA). Para medir la act vidad de Trk A cinasa, el dominio intracelular de una Trk A cinasa de humano marcado con HIS (442-796 aminoácidos d Trk A, Número de Acceso Primario Suizo-Prot P04629) se e xpresa en células SF9 y se purifican utilizando cromatografía d e columna de níquel estándar. Después de la incubación de la cinasa con un substrato biotinilado y trifosfato de adenosina ( AT P) durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se cinasa se interrumpió por la adición de 30 mM de ácido etilendia rh inatetraacético (EDTA). La reacción se realizó en placas microtit uladoras de 384 pozos y los productos de reacción se detectaror con la adición de Glóbulos Donadores revestidos con estrepavidi na y Glóbulos Aceptores revestidos con anticuerpos específicos c e fosfotirosina utilizando el Lector de Placas de Multietiquetas En Vision después de una incubación durante la noche a temper atura ambiente.

Claims (6)

independientemente de =C RB-, =CRa- y =CR 10 . R3 es hidrógeno o a Iquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R11; R4 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sul amoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2- 6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de d-6, N-(alquilo de C?.6 )amino, N,N-(alquilo de Ci. examino, alcanoilamino de C?.6, N-( alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de alqu lo de C1-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N (alquilo de C?.6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoilo, alqu ¡Isulfonilamino de C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en donde R4 y R34 pueden ser de manera independiente sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-que nitrógeno puede ser sustituido bpcionalmente por un grupo seleccionado de R13; A es un enlace dir seto o alquileno de C1-2; en donde el alquileno de C1-2 puede $er sustituido opcionalmente por uno o más R14; Anillo C es carbocj?iclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R 15. se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, ca boxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de d-6, alquenilo le C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C-?.6, alcano loxi de C1-6, N-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de C1.6)2amir o, alcanoilamino de C1-6, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alqu?ilo de C1-6)2carbamoilo, alquilo de C,. 6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C?-6, N-(alquilo de C?_6)sulfamoilo, N,N (alquilo de C?_6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C?.6, carbociclilo-R37- o heterociclilo-R38 • en donde R5 puede ser sustituido opcionalmente en carbono por uno o más R16; y en donde* si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno pued e ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R17 n es 0, 1 , 2 ó 3; e n donde los valores de R5 pueden ser ¡guales o diferentes; 10 R8, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, me rcapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilc de C2.6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C-i. 6, alcanoiloxi de C?.6> N-(a Iquilo de C1-6)amino, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino di e C?-6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, alquilo de C1-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d e, N-(alquilo de d.6)sulfamo¡lo, N,N-(alquilo de d.6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de C1-6, carbociclilo-R25- o heter?ciclilo-R26-; en donde R8, R9 y R 10 independientemente en tre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R ; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R 19. R ,1"1, R12, ,16 .18 R , R y R10 se seleccionan independientemente de há lo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilp, mercapto, sulfamoilo, alquilo de d-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C -6, alcanoilo de Ci-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(a quilo de d.6)amino, N,N-(alquilo de d. 6)2amino, alcanoilamino d e C?_6, N-(alquilo de C1-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d-6)2carbamoilo, alquilo de C?-6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de d.6, N-(alquilo de d^sulfamoilo, N,N-(alquilo de d_6)2su famoilo, alquilsulfonilamino de C?-6, carbociclilo-R27- o heterociclilo-R28-; en donde R6, R11, R12, R14 R16 y R18 independientenhente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbonc por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcionalmente p or un grupo seleccionado de R21; R7, R13, R15, R17, R19 y R21 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-6, alcanoílo de C1-6, alquilsulfonilo de d.6, a coxícarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-(alquilo de C1-6)carbam oilo, N,N-(alquilo de d-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo y fenilsulfonilo; en donde R7, R13, R15, R17, R19 y R21 i? dependientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R22; R20 y R22 se seleccio nan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, a I q ti ilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, alcoxi de d-6, al canoilo de C1-6, alcanoiloxi de d-ß, N- (alquilo de d.6)amino, N, -(alquilo de C?.6)2amino, alcanoilamino de C?-6, N-(alquilo de C1.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de d. 6)2carbamoilo, alquilo de d.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de C1-6, N (alquilo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de d.6)2sulfamo¡lo, alquil ulfonilamino de C?.6, alquílsulfonilo de C1-6-N-(alquilo de d.ßjami no, carbociclilo-R35- o heterociclilo-R36-; en donde R20 y R22 incl ependientemente entre sí pueden ser sustituidos opcionalmente en carbono por uno o más R23; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- que nitrógeno puede ser sustituido opcio nalmente por un grupo seleccionado de R24; R25, R26, R27, R28, R35 R3ß R3 y R3ß se se|ecc¡onan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31) , -S(O)s-, -NH = CH-, -SO2N(R32)- o -N(R33)SO2-; en donde R: , R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de hic rógeno o alquilo de d-6 y s es 0-2; ,23 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamíno, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfi nilo, etilsulf ini lo , mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxiparbonílo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimet ilsulfamoilo, N,N-dietílsulfamoilo, N-metil-etilsulfamoilo o fe n i lf ; y R24 se selecciona cjie alquilo de C1-6, alcanoilo de C1-6, alquilsulfonilo de C?-6, a coxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-(alquilo de d.6)carbamo ilo, N,N-(alquilo de C?-6)-carbamo¡lo, bencilo, benciloxicarbonilo , benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos. 2. Un compuest ) de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepta ble del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de d-6, alcoxi de C1-6 y ciclopropilo. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepta ble del mismo, de conformidad con ya sea la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno. Un compuesta de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acept.i ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindic aciones 1-3, caracterizado porque X3 o X4 es =N-, X1 y X2 y e otro de X3 y X4 son seleccionados independientemente de =C Rd., =CR9- y =CR10-. 5. Un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente acepta ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 6. Un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindic aciones 1-5, caracterizado porque R4 y R34 se seleccionan indepe ndientemente de hidrógeno o alquilo de C?-ß; en donde R4 y R34 pueden ser de manera independiente opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R12; en donde R12 se selecciona d hidroxi. 7. Un compuest de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptéible del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque A es un enlace directo. 8. Un compuest i de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptéi ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindi caciones 1-7, caracterizado porque el Anillo C es fenilo, piridilo ? pirimidinilo 9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptóle del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R5 se selecciona de halo, alcanoilamino de C?.6, alquilsulfonilamino de d.6 o carbociclilo-R37-; erj donde R37 es -C(O)N(R31 )-; en donde R31 es hidrógeno. 10. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepteble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, caracterizado porque n es carbamoilo, formilo, metilamino, hidroximetilo, acetílaminometilo,
(2-aminoacetil)aminometilp (2-morfolinoacetíl)aminometilo, (R)-2-oxopírrolidin-5-il-carbonil-aminometilo, (S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, (R,S)-2-oxopirrolidin-5-il-carbonilaminometilo, isoxaxol-5-il-carbonilaminometilo, mesilaminometilo, morfoli?iometilo, benzoilaminometilo, pirid-3-il-carbonilaminometilo, 6-dimetilaminopirid-3-il-carbonil-aminometilo, 6-morfolinop irid-3-il-carbonilaminometilo, pirid-4-il-carbonilamino-metilo, 5-metilisoxaxol-4-il-carbonilaminometilo, tien-3-il-carbonilaminometi lo, 4-dimetilamino-bencilcarbonilaminometilo, 2-(N-(isopropil)-N-(mesil)amino)acetilaminom etilo, 2-(N-(fenetil)-N-(mesil)amino)acetilaminom etilo, 1 -mesilpiperídin-1 -ilcarbonilaminometilo, 2-( pirid-3-il)acetilaminometilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-carbonilam inometilo, 2-(tien-2-il)acetilcarbonilaminometilp, 2-(tien-3-il)acetilcarbonilaminometilo,
3-fenilpropionilamino-metil o, 2-(N-benzoil-N-metilamino)acetilaminomet ¡lo,
4-dimetilaminobenzoilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, 2-amino-3-metilbutanoilaminometilo, ciclopropilcarbonilamino-m etilo, pirrol-2-il-carbonilaminometilo, tetrahidrofuran-2-il-carbon laminometilo, furan-2-il-carbonilaminometilo, ciclopropilsulfonilaminometilo, (ciclopropilimino)metilo, metilamíno-metilo, trifluoromesilaminometilo, sopropílo, isopropilamino o metilamino; o una sal farmacéuticamen te aceptable de los mismos. 13. Un compuesto dk la fórmula (f): caracterizado porque se se ecciona de: (S)-6-(
5-ciclopropil-1H-pir az ol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluoro fe nil)etilamino)-4-(me tilamino)nicotinonitrilo; (S)-
6-(5-ciclopropil-1H-pira zol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etilamino) nicotinonitrilo; (S)-5-fluoro-2-(1-(5-fluorop iridin-2-il)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1 H-pirazol-3-ilamino)-nicot nonitrilo; (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pira zol-3-ilamino)-5 -fluoro -2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-(isc propilamino)nicotinonitrilo; (S)-5-cloro-6-(5-ciclopropil 1 H-pi razol-3-ilamino)-5 -fluoro -2-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)-etilamino )nicotinonitrilo; 6-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol -3-il)amino]-2-{[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]amir o}-5-fluoronicotinonitrilo; (S)-5-fluoro-1-(1-(4-fluoro fe nil)etilamino)-6-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-nicotino itrilo; (S)-6-(5-ciclopropil-1H-pira zol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-nicoti nonitrilo; la fórmula (V): la fórmula (VI): amina de la fórmula Proceso e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIDIl): (vpi) en donde L es un grupo desplazable; con una amina de la fórmula (IX): (IX) Proceso f) hacer reacciona r una amina de la fórmula (X): (X) con un compuesto de la fórmula (XI) (XD en donde L es un grupo de spiazable; y después de esto si es ne cesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) remover cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. 15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es para utilizarse como un me dicamento. 16. El uso de un c ompuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la inhibición de la actividad de Trk. 17. El uso de un qompuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis del cáncer. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-proliferativo. 19. Un método de inhibición de la actividad de Trk, caracterizado porque com prende administrar a un huésped que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 20. Un método par.i el tratamiento o profilaxis del cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o lina sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivi ndicaciones 1-13. 21. Un método c e producción de un efecto antiproliferativo en un animal pe sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratam iento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindi ¡aciones 1-13, junto con al menos uno de un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepte ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindií aciones 1-13, junto con al menos uno de un portador, diluye nte o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en la ir hibición de la actividad de Trk. 24. Una composicii n farmacéutica, caracterizada porque comprende un compues :o de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptéi ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto con al menos uno de un portador, diluye nte o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tr atamiento o profilaxis del cáncer. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compues o de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepté ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto con al menos uno de un portador, diluye nte o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. 26. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepté ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindic aciones 1-13, caracterizado porque es para uso en la inhibición de la actividad de Trk. 27. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepte ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es para uso en el tratamiento o profilaxis del cáncer. 28. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptéi ble del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo. 29. El método uso de conformidad con las reivindicaciones 17, 20, 24 ó 27, caracterizado porque el cáncer se selecciona de fibrosarc oma congenítal, nefroma mesoblástica, mesotelioma, leucemia mi eloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático , cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma d e Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretoria, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluye mdo cáncer de próstata refractoria de la hormona, cáncer de vejiga melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, lin foma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer de tiroides papilar, mesotelioma y leucemia.
MX2007009437A 2005-02-04 2006-02-01 Derivados de pirazolilaminopiridina utiles como inhibidores de cinasa. MX2007009437A (es)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602006001515D1 (de) 2005-02-16 2008-07-31 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
EP2083624A4 (en) * 2006-10-18 2010-06-16 Merck Sharp & Dohme 2-HYDROXY-2-PHENYL / THIOPHENYLPROPIONAMIDE AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP5524491B2 (ja) * 2008-03-04 2014-06-18 石原産業株式会社 ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
UY32055A (es) * 2008-08-19 2010-03-26 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la 5-Halo-N2-[sustituido](1-metil-1H-imidazol-4-il)pirimidin-2,-diamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, procesos de preparación, composiciones y aplicaciones.
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
TWI561512B (en) * 2010-06-30 2016-12-11 Fujifilm Corp Novel nicotinamide derivative or salt thereof
UY33517A (es) 2010-07-19 2012-02-29 Astrazeneca Ab Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?.
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
RU2576623C2 (ru) 2011-12-28 2016-03-10 Фуджифилм Корпорэйшн Новое производное никотинамида или его соль
WO2013138617A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
WO2014071134A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
RS63364B1 (sr) 2014-08-11 2022-07-29 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
WO2016106309A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20190053492A1 (en) 2016-03-16 2019-02-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted pyridine compounds as pesticides
EP3601267A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2020233645A1 (zh) 2019-05-21 2020-11-26 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
EE200200123A (et) 1999-09-10 2003-08-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning raviotstarbeline kasutamine
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2559273T3 (es) 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN1518543A (zh) 2000-08-31 2004-08-04 �Ʒ� 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
EP1339680A1 (en) 2000-09-01 2003-09-03 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU8664701A (en) 2000-09-01 2002-03-22 Glaxo Group Ltd Oxindole derivatives
EP1317449B1 (en) 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
PT1347971E (pt) 2000-12-21 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Inibidores tiazolilicos de tirosina-cinases da familia tec
ES2265450T3 (es) * 2000-12-21 2007-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ES2275021T3 (es) 2001-09-27 2007-06-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de azoxoindol como inhibidores de trk proteina quinasa para el tratamiento de cancer y dolor cronico.
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
PT1656372E (pt) 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007533717A (ja) * 2004-04-21 2007-11-22 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
CA2580838A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1831216A2 (en) 2004-12-23 2007-09-12 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
CA2590110C (en) 2004-12-30 2014-06-03 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
DE602006001515D1 (de) * 2005-02-16 2008-07-31 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
DK1853602T3 (da) 2005-02-16 2010-09-20 Astrazeneca Ab Kemiske forbindelser
CN101208093A (zh) * 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
US7928126B2 (en) 2005-04-28 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
EP1888561A1 (en) * 2005-05-05 2008-02-20 AstraZeneca AB Pyrazolyl-amino- substituted pyrimidines and their use in the treatment of cancer
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
US20080287475A1 (en) * 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
CA2654852A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use

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Publication number Publication date
CA2595834A1 (en) 2006-08-10
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EP2383268B1 (en) 2015-09-02
PL2383268T3 (pl) 2016-02-29

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