KR20110071098A

KR20110071098A - 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제

Info

Publication number: KR20110071098A
Application number: KR1020117009611A
Authority: KR
Inventors: 클라우디오 에드문도 추아퀴; 산 황; 스테파노스 이오아니디스; 지에 스; 메이 수; 치빈 수
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-06-28
Also published as: RU2011116928A; MX2011003447A; TW201018693A; JP2012504157A; WO2010038060A1; AR073327A1; UY32156A; AU2009299599A1; US20110201628A1; EP2346859A1; BRPI0919488A2; CN102227422A; CA2737217A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 약학 조성물, 사용 방법 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 골수증식성 질환 및 암의 치료를 제공한다.

Description

복소환 ＪＡＫ 키나제 억제제{HETEROCYCLIC JAK KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규 화합물, 그 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및 예방을 위한 치료법 및 골수증식성 질환 및 암의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

JAK(야누스 관련 키나제)/STAT(신호 전달 인자 및 전사 활성화 인자) 신호 전달 경로는 세포 주기 진행, 아폽토시스, 혈관신생, 침습, 전이 및 면역계 회피를 비롯한 다양한 과증식성 및 암 관련 프로세스에 관여하고 있다(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).

JAK 패밀리는 사이토카인 및 성장 인자 매개 신호 전달에서 중요한 역할을 하는 4종의 비수용체 타이로신 키나제, 즉 Tyk2, JAK1, JAK2 및 JAK3으로 구성된다. 세포 표면 수용체(들)에의 사이토카인 및/또는 성장 인자의 결합은 수용체 이량체화를 촉진하고 자가인산화에 의해 수용체 관련 JAK의 활성화를 촉진한다. 활성화된 JAK는 수용체를 인산화하여 SH2 도메인 함유 신호 전달 단백질, 특히 단백질의 STAT 패밀리(STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b 및 6)에 대한 도킹 부위를 생성한다. 수용체에 결합된 STAT는 그 자체가 JAK에 의해 인산화되어, 수용체로부터의 해리를 촉진하고 후속 이량체화 및 핵으로의 이동을 촉진한다. 핵으로 이동되면, STAT는 DNA에 결합하여 다른 전사 인자와 공조하여 아폽토시스 억제제(예를 들어, Bcl-XL, Mcl-1) 및 세포 주기 조절 인자(예를 들어, 사이클린 D1/D2, c-myc)를 코딩하는 유전자를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다수의 유전자의 발현을 조절한다(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).

지난 십년 동안, 구성성 JAK 및/또는 STAT 신호 전달을 과증식성 질환 및 암과 연관시키는 과학 문헌이 상당수 발표되었다. STAT 패밀리, 특히 STAT3 및 STAT5의 구성성 활성화가 다종 다양한 암 및 과증식성 질환에서 확인되었다(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). 또한, JAK/STAT 경로의 비정상적 활성화는, 그 구성성 활성화가 각종 암 및 과증식성 질환에 있어서 주요 유발 인자로서 연루되어 있는 많은 키나제(예를 들어, Flt3, EGFR) 하류의 중요한 증식성 및/또는 아폽토시스 방지 동인을 제공한다(Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167). 게다가, 사이토카인 신호 전달(SOCS) 단백질의 억제제와 같은 음성 조절 단백질의 손상은 질병에 있어서 JAK/STAT 신호 전달 경로의 활성화 상태에 영향을 줄 수 있다(JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575).

JAK2의 몇 종의 돌연변이 형태가 다양한 질병 상황에서 확인되었다. 예를 들어, JAK2 키나제 도메인과 올리고머화 도메인의 융합, 즉 TEL-JAK2, Bcr-JAK2 및 PCM1-JAK2를 초래하는 전좌와 다양한 혈액 악성 종양 발병의 연관성이 확인되었다(SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). 보다 최근에는, JAK2에서의 발린→페닐알라닌(V617F) 치환을 코딩하는 독특한 후천성 돌연변이가 상당수의 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증 환자에서 확인되었고, 몇몇 다른 질환에서도 더 적은 정도로 확인되었다. 돌연변이 JAK2 단백질은 사이토카인 자극 없이도 하류 신호 전달을 활성화할 수 있어서 자율 증식 및/또는 사이토카인에 대한 과민성을 초래하고, 이들 질환을 유발하는 데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93).

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

전형적인 화학식 (I)의 화합물은 유익한 효능적, 대사적, 약동학적 및/또는 약력학적 특성을 보유하는 것으로 예상된다.

화학식 (I)의 화합물은 JAK 키나제 억제 활성을 보유하는 것으로 생각되며, 따라서, 그 항증식 및/또는 향아폽토시스 활성에 있어서 유용하고 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법, 이것을 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 및/또는 향아폽토시스 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 따르면, 출원인은 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암의 치료에 있어서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.

화학식 (I)의 화합물의 특성은 타이로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 더 특히 JAK2를 억제함으로써 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암을 치료하는 데 있어서 유용할 것으로 예상된다. 치료 방법은, 다양한 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암 관련 프로세스에 관여하는 타이로신 키나제 활성, 특히 JAK 패밀리 활성, 더 특히 JAK2 활성을 표적으로 한다. 따라서, 타이로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 더 특히 JAK2의 억제제는 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 및 과호산구 증후군, 골수이형성 증후군 및 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐, 전립선 또는 다른 조직의 암종, 및 백혈병, 골수종 및 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 섬유육종 및 골육종에 대해 활성을 보일 것으로 예상된다. 타이로신 키나제 억제제, 특히 JAK 패밀리 억제제, 더 특히 JAK2 억제제는 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다른 증식성 질환의 치료에도 유용할 것으로 예상된다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 및 과호산구 증후군, 골수이형성 증후군으로부터 선택되는 골수증식성 질환, 및 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 대장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)], 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병; 특히 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암 및 전립선암으로부터 선택되는 암에 대한 치료 또는 예방에 있어서 유용할 것으로 예상된다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

고리 A는 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 축합 복소환이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

고리 B는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^5*로 임의로 치환되며;

E는 N 및 C-R³으로부터 선택되고;

R^1*는 H, -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^1a, -N(R^1a)₂, -C(O)H, -C(O)R^1b, -C(O)₂R^1a, -C(O)N(R^1a)₂, -S(O)R^1b, -S(O)₂R^1b, -S(O)₂N(R^1a)₂, -C(R^1a)=N(R^1a) 및 -C(R^1a)=N(OR^1a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되며;

R^1a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되고;

R^1b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되고;

R²는 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^2a, -SR^2a, -N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(O)R^2b, -N(R^2a)N(R^2a)₂, -NO₂, -N(R^2a)OR^2a, -ON(R^2a)₂, -C(O)H, -C(O)R^2b, -C(O)₂R^2a, -C(O)N(R^2a)₂, -C(O)N(R^2a)(OR^2a) -OC(O)N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(O)₂R^2a, -N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂, -OC(O)R^2b, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^2a)₂, -N(R^2a)S(O)₂R^2b, -C(R^2a)=N(R^2a) 및 -C(R^2a)=N(OR^2a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;

R^2*는 각각의 경우에 C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C(O)H, -C(O)R^2b, -C(O)₂R^2a, -C(O)N(R^2a)₂, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^2a)₂, -C(R^2a)=N(R^2a) 및 -C(R^2a)=N(OR^2a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;

R^2a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;

R^2b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;

R³은 H, 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^3a, -SR^3a, -N(R^3a)₂, -N(R^3a)C(O)R^3b, -N(R^3a)N(R^3a)₂, -NO₂, -N(R^3a)(OR^3a), -O-N(R^3a)₂, -C(O)H, -C(O)R^3b, -C(O)₂R^3a, -C(O)N(R^3a)₂, -C(O)N(R^3a)(OR^3a), -OC(O)N(R^3a)₂, -N(R^3a)C(O)₂R³, -N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂, -OC(O)R^3b, -S(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)₂N(R^3a)₂, -N(R^3a)S(O)₂R^3b, -C(R^3a)=N(R^3a) 및 -C(R^3a)=N(OR^3a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R³⁰으로 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^30*로 임의로 치환되고;

R^3a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R³⁰으로 임의로 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^30*로 임의로 치환되고;

R^3b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R³⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^30*로 임의로 치환되고;

R⁴는 H, 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^4a, -SR^4a, -N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)R^4b, -N(R^4a)N(R^4a)₂, -NO₂, -N(R^4a)(OR^4a), -O-N(R^4a)₂, -C(O)H, -C(O)R^4b, -C(O)₂R^4a, -C(O)N(R^4a)₂, -C(O)N(R^4a)(OR^4a), -OC(O)N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)₂R^4a, -N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂, -OC(O)R^4b, -S(O)R^4b, -S(O)₂R^4b, -S(O)₂N(R^4a)₂, -N(R^4a)S(O)₂R^4b, -C(R^4a)=N(R^4a) 및 -C(R^4a)=N(OR^4a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^40*로 임의로 치환되고;

R^4a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^40*로 임의로 치환되며;

R^4b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^40*로 임의로 치환되고;

R⁵는 각각의 경우에 H, 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^5a, -SR^5a, -N(R^5a)₂, -N(R^5a)C(O)R^5b, -N(R^5a)N(R^5a)₂, -NO₂, -N(R^5a)(OR^5a), -O-N(R^5a)₂, -C(O)H, -C(O)R^5b, -C(O)₂R^5a, -C(O)N(R^5a)₂, -C(O)N(R^5a)(OR^5a), -OC(O)N(R^5a)₂, -N(R^5a)C(O)₂R^5a, -N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂, -OC(O)R^5b, -S(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)₂N(R^5a)₂, -N(R^5a)S(O)₂R^5b, -C(R^5a)=N(R^5a) 및 -C(R^5a)=N(OR^5a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;

R^5*는 각각의 경우에 H, -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^5a, -N(R^5a)₂, -C(O)H, -C(O)R^5b, -C(O)₂R^5a, -C(O)N(R^5a)₂, -S(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)₂N(R^5a)₂, -C(R^5a)=N(R^5a) 및 -C(R^5a)=N(OR^5a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;

R^5a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;

R^5b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -N(R^10a)N(R^10a)₂, -NO₂, -N(R^10a)(OR^10a), -O-N(R^10a)₂, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -C(O)N(R^10a)(OR^10a), -OC(O)N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)₂R^10a, -N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂, -OC(O)R^10b, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -N(R^10a)S(O)₂R^10b, -C(R^10a)=N(R^10a) 및 -C(R^10a)=N(OR^10a)로부터 독립적으로 선택되고;

R^10*는 각각의 경우에 C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -C(R^10a)=N(R^10a) 및 -C(R^10a)=N(OR^10a)로부터 독립적으로 선택되며;

R^10a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

R^10b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;

R²⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^20a, -SR^20a, -N(R^20a)₂, -N(R^20a)C(O)R^20b, -N(R^20a)N(R^20a)₂, -NO₂, -N(R^20a)-OR^20a, -O-N(R^20a)₂, -C(O)H, -C(O)R^20b, -C(O)₂R^20a, -C(O)N(R^20a)₂, -C(O)N(R^20a)(OR^20a), -OC(O)N(R^20a)₂, -N(R^20a)C(O)₂R^20a, -N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂, -OC(O)R^20b, -S(O)R^20b, -S(O)₂R^20b, -S(O)₂N(R^20a)₂, -N(R^20a)S(O)₂R^20b, -C(R^20a)=N(R^20a) 및 -C(R^20a)=N(OR^20a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;

R^20*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^20a, -N(R^20a)₂, -C(O)H, -C(O)R^20b, -C(O)₂R^20a, -C(O)N(R^20a)₂, -S(O)R^20b, -S(O)₂R^20b, -S(O)₂N(R^20a)₂, -C(R^20a)=N(R^20a) 및 -C(R^20a)=N(OR^20a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;

R^20a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;

R^20b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;

R³⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^30a, -SR^30a, -N(R^30a)₂, -N(R^30a)C(O)R^30b, -N(R^30a)N(R^30a)₂, -NO₂, -N(R^30a)(OR^30a), -O-N(R^30a)₂, -C(O)H, -C(O)R^30b, -C(O)₂R^30a, -C(O)N(R^30a)₂, -C(O)N(R^30a)(OR^30a), -OC(O)N(R^30a)₂, -N(R^30a)C(O)₂R^30a, -N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂, -OC(O)R^30b, -S(O)R^30b, -S(O)₂R^30b, -S(O)₂N(R^30a)₂, -N(R^30a)S(O)₂R^30b, -C(R^30a)=N(R^30a) 및 -C(R^30a)=N(OR^30a)로부터 독립적으로 선택되고;

R^30*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^30a, -N(R^30a)₂, -C(O)H, -C(O)R^30b, -C(O)₂R^30a, -C(O)N(R^30a)₂, -S(O)R^30b, -S(O)₂R^30b, -S(O)₂N(R^30a)₂, -C(R^30a)=N(R^30a) 및 -C(R^30a)=N(OR^30a)로부터 독립적으로 선택되며;

R^30a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

R^30b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^40a, -SR^40a, -N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)R^40b, -N(R^40a)N(R^40a)₂, -NO₂, -N(R^40a)(OR^40a), -O-N(R^40a)₂, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -C(O)N(R^40a)(OR^40a), -OC(O)N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)₂R^40a, -N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂, -OC(O)R^40b, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -N(R^40a)S(O)₂R^40b, -C(R^40a)=N(R^40a) 및 -C(R^40a)=N(OR^40a)로부터 독립적으로 선택되고;

R^40*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^40a, -N(R^40a)₂, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -C(R^40a)=N(R^40a) 및 -C(R^40a)=N(OR^40a)로부터 독립적으로 선택되며;

R^40a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

R^40b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;

R⁵⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^50a, -SR^50a, -N(R^50a)₂, -N(R^50a)C(O)R^50b, -N(R^50a)N(R^50a)₂, -NO₂, -N(R^50a)(OR^50a), -O-N(R^50a)₂, -C(O)H, -C(O)R^50b, -C(O)₂R^50a, -C(O)N(R^50a)₂, -C(O)N(R^50a)(OR^50a), -OC(O)N(R^50a)₂, -N(R^50a)C(O)₂R^50a, -N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂, -OC(O)R^50b, -S(O)R^50b, -S(O)₂R^50b, -S(O)₂N(R^50a)₂, -N(R^50a)S(O)₂R^50b, -C(R^50a)=N(R^50a) 및 -C(R^50a)=N(OR^50a)로부터 독립적으로 선택되고;

R^50*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^50a, -N(R^50a)₂, -C(O)H, -C(O)R^50b, -C(O)₂R^50a, -C(O)N(R^50a)₂, -S(O)R^50b, -S(O)₂R^50b, -S(O)₂N(R^50a)₂, -C(R^50a)=N(R^50a) 및 -C(R^50a)=N(OR^50a)로부터 독립적으로 선택되며;

R^50a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

R^50b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;

R^b는 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^m, -SR^m, -N(R^m)₂, -N(R^m)C(O)Rⁿ, -N(R^m)N(R^m)₂, -NO₂, -N(R^m)-OR^m, -O-N(R^m)₂, -C(O)H, -C(O)Rⁿ, -C(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)N(R^m)(OR^m), -OC(O)N(R^m)₂, -N(R^m)C(O)₂R^m, -N(R^m)C(O)N(R^m)₂, -OC(O)Rⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(R^m)₂, -N(R^m)S(O)₂Rⁿ, -C(R^m)=N(R^m) 및 -C(R^m)=N(OR^m)으로부터 독립적으로 선택되고;

R^b*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^m, -N(R^m)₂, -C(O)H, -C(O)Rⁿ, -C(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(R^m)₂, -C(R^m)=N(R^m) 및 -C(R^m)=N(OR^m)으로부터 독립적으로 선택되며;

R^m은 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

Rⁿ은 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.

본 명세서에서, C_x-y알킬 등과 같은 용어에서 사용되는 접두사 C_x-y(여기서, x 및 y는 정수임)는 기 내에 존재하는 탄소 원자의 수치 범위를 나타내며; 예를 들어 C_1-4알킬은 C₁알킬(메틸), C₂알킬(에틸), C₃알킬(프로필 및 이소프로필) 및 C₄알킬(부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 t-부틸)을 포함한다.

알킬 - 본원에서 사용될 때, 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 양자의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. "프로필"과 같은 개개의 알킬기의 의미는 직쇄 형태만을 특정하고, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄 알킬기의 의미는 분지쇄 형태만을 특정한다.

알케닐 - 본원에서 사용될 때, 용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 양자의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C_2-6알케닐"은 C_2-5알케닐, C_2-4알케닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐 및 5-헥세닐과 같은 기를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.

알키닐 - 본원에서 사용될 때, 용어 "알키닐"은 특정 수의 탄소 원자를 가지고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C_2-6알키닐"은 C_2-5알키닐, C_2-4알키닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.

할로 - 본원에서 사용될 때, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 일 양태에서, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어 "할로"는 플루오로 및 클로로를 의미할 수 있다. 또 다른 양태에서, 용어 "할로"는 플루오로를 의미할 수 있다.

카보사이클릴 - 본원에서 사용될 때, 용어 "카보사이클릴"은 3∼12개의 고리 원자(이것의 하나 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 수의 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 탄소 고리를 의미한다. "카보사이클릴"의 예시적인 예로는 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 인다닐, 나프틸, 옥소사이클로펜틸, 1-옥소인다닐, 페닐 및 테트랄리닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

3∼6원 카보사이클릴 - 일 양태에서, "카보사이클릴"은 "3∼6원 카보사이클릴"일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "3∼6원 카보사이클릴"은 3∼6개의 고리 원자(이것의 하나 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 수의 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 탄소 고리를 의미한다. "3∼6원 카보사이클릴"의 예시적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥소사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 페닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

3∼5원 카보사이클릴 - 일 양태에서, "카보사이클릴" 및 "3∼6원 카보사이클릴"은 "3∼5원 카보사이클릴"일 수 있다. 용어 "3∼5원 카보사이클릴"은 3∼5개의 고리 원자(이것의 하나 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 수의 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화 또는 부분 포화 단환 탄소 고리를 의미한다. "3∼5원 카보사이클릴"의 예시적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥소사이클로펜틸 및 사이클로펜테닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 일 양태에서, "3∼5원 카보사이클릴"은 사이클로프로필일 수 있다.

축합 5원 또는 6원 탄소환 - 고리 A에 대해서, 용어 "축합 5원 또는 6원 탄소환"은 5개 또는 6개의 고리 원자(이것의 하나 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 수의 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 단환 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 축합 5원 또는 6원 탄소환은 이것이 축합되는 고리(E가 탄소인 경우 피리딘, E가 질소인 경우 피리미딘)와 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하여 이환 고리계를 형성한다. 용어 "축합 5원 또는 6원 탄소환"의 예시적인 예로는 축합 사이클로펜탄, 축합 사이클로헥산, 축합 벤젠 및 축합 옥소사이클로펜탄을 들 수 있다. 일 양태에서, "축합 5원 또는 6원 탄소환"은 축합 사이클로펜탄을 의미할 수 있다. 또 다른 양태에서, "축합 5원 또는 6원 탄소환"은 축합 벤젠을 의미할 수 있다.

예를 들어, 고리 A가 비치환 축합 사이클로펜탄인 화학식 (I)의 실시형태는 하기 구조를 갖는 것이다:

축합 5원 탄소환 - 일 양태에서, "축합 5원 또는 6원 탄소환"은 "축합 5원 탄소환"일 수 있다. 용어 "축합 5원 탄소환"은 5개의 고리 원자(이것의 하나 이상의 -CH₂- 기는 상응하는 수의 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 단환 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 축합 5원 또는 6원 탄소환은 이것이 축합되는 고리(E가 탄소인 경우 피리딘, E가 질소인 경우 피리미딘)와 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하여 이환 고리계를 형성한다. 용어 "축합 5원 탄소환"의 예시적인 예로는 축합 사이클로펜탄 및 축합 옥소사이클로펜탄을 포함한다.

헤테로사이클릴 - 본원에서 사용될 때, 용어 "헤테로사이클릴"은 4∼12개의 고리 원자(이들 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되고 달리 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 이것의 -CH₂- 기는 -C(O)-로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 고리를 의미한다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"의 예시적인 예로는 1,3-벤조디옥솔릴, 3,5-디옥소피페리디닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 옥사졸릴, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 2H-피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 피리딘-N-옥시딜 및 퀴놀린-N-옥시딜을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

4원∼6원 헤테로사이클릴 - 용어 "4∼6원 헤테로사이클릴"은 4∼6개의 고리 원자(이들 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 이것의 -CH₂- 기는 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, "4∼6원 헤테로사이클릴" 기는 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "4∼6원 헤테로사이클릴"의 예시적인 예로는 아제티딘-1-일, 디옥시도테트라하이드로티오페닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥소이미다졸리디닐, 3-옥소-1-피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라하이드로퓨라닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 2H-피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 피리딘-N-옥시딜을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

5원 또는 6원 헤테로사이클릴 - 일 양태에서, "헤테로사이클릴" 및 "4∼6원 헤테로사이클릴"은 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"일 수 있다. 용어 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"은 5개 또는 6개의 고리 원자(이들 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 이것의 -CH₂- 기는 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, "5원 또는 6원 헤테로사이클릴" 기는 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"의 예시적인 예로는 디옥시도테트라하이드로티오페닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥소이미다졸리디닐, 3-옥소-1-피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라하이드로퓨라닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 2H-피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 피리딘-N-옥시딜을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

6원 헤테로사이클릴 - 일 양태에서, "헤테로사이클릴", "4∼6원 헤테로사이클릴" 및 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"은 "6원 헤테로사이클릴"일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "6원 헤테로사이클릴"은 6개의 고리 원자(이들 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 이것의 -CH₂- 기는 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있음)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, "6원 헤테로사이클릴" 기는 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "6원 헤테로사이클릴"의 예시적인 예로는 3,5-디옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐 및 피리미디닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

5원 또는 6원 헤테로아릴 - 일 양태에서, "헤테로사이클릴", "4∼6원 헤테로사이클릴" 및 "5원 또는 6원 헤테로사이클릴"은 "5원 또는 6원 헤테로아릴"일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 5개 또는 6개의 고리 원자(이 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 포함하는 단환 방향족 헤테로사이클릴 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, "6원 헤테로아릴" 기는 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "5원 또는 6원 헤테로아릴"의 예시적인 예로는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐 및 4H-1,2,4-트리아졸릴을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

6원 헤테로아릴 - 일 양태에서, "헤테로사이클릴", "4∼6원 헤테로사이클릴", "5원 또는 6원 헤테로사이클릴", "6원 헤테로사이클릴" 및 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 "6원 헤테로아릴"일 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "6원 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 포함하는 단환 방향족 헤테로사이클릴 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 달리 명시하지 않는다면, "6원 헤테로아릴" 기는 탄소 또는 질소 결합될 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "6원 헤테로아릴"의 예시적인 예로는 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리디닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

축합 5원 또는 6원 복소환 - 고리 A에 대해서, 용어 "축합 5원 또는 6원 복소환"은 5개 또는 6개의 고리 원자(이 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 포함하는 단환 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 5원 또는 6원 복소환은 이것이 축합되는 고리(E가 탄소인 경우 피리딘, E가 질소인 경우 피리미딘)와 2개의 탄소 원자를 공유하여 이환 고리계를 형성한다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "축합 5원 또는 6원 복소환"의 예시적인 예로는 축합 퓨란, 축합 이미다졸, 축합 이소티아졸, 축합 이속사졸, 축합 모르폴린, 축합 옥사디아졸, 축합 옥사졸, 2-옥소피롤리딘, 축합 피페라진, 축합 피페리딘, 축합 피란, 축합 피라진, 축합 피라졸, 축합 피리다진, 축합 피리딘, 축합 피리미딘, 축합 피롤, 축합 피롤리딘, 축합 테트라하이드로퓨란, 축합 테트라하이드로피란, 축합 티아졸, 축합 티오펜, 축합 티아디아졸 및 축합 트리아졸을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

예를 들어, 고리 A가 비치환 축합 피롤인 화학식 (I)의 실시형태는 하기 구조를 포함하는 것이다:

축합 5원 복소환 - 일 양태에서, "축합 5원 또는 6원 복소환"은 "축합 5원 복소환"일 수 있다. 용어 "축합 5원 복소환"은 5개의 고리 원자(이 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 포함하는 단환 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 5원 복소환은 이것이 축합되는 고리(E가 탄소인 경우 피리딘, E가 질소인 경우 피리미딘)와 2개의 탄소 원자를 공유하여 이환 고리계를 형성한다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "축합 5원 복소환"의 예시적인 예로는 축합 퓨란, 축합 이미다졸, 축합 이소티아졸, 축합 이속사졸, 축합 옥사디아졸, 축합 옥사졸, 2-옥소피롤리딘, 축합 피라졸, 축합 피롤, 축합 피롤리딘, 축합 테트라하이드로퓨란, 축합 티아졸, 축합 티오펜, 축합 티아디아졸 및 축합 트리아졸을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

축합 6원 복소환 - 일 양태에서, "축합 5원 또는 6원 복소환"은 "축합 6원 복소환"일 수 있다. 용어 "축합 6원 복소환"은 6개의 고리 원자(이 중 1개 이상의 고리 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 포함하는 단환 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 6원 복소환은 이것이 축합되는 고리(E가 탄소인 경우 피리딘, E가 질소인 경우 피리미딘)와 2개의 탄소 원자를 공유하여 이환 고리계를 형성한다. 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 고리 질소 원자는 임의로 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "축합 5원 복소환"의 예시적인 예로는 축합 피라진 및 축합 피리딘을 들 수 있다.

특정 R 기(예를 들어, R^1a, R¹⁰ 등)가 화학식 (I)의 화합물 내에 하나 이상 존재하는 경우, 그 R 기의 각각의 선택은 임의의 다른 존재에 대한 임의의 선택의 각각의 존재에 대해 독립적이다. 예를 들어, -N(R)₂ 기는 1) 양쪽의 R 치환기가 동일한 -N(R)₂ 기, 예컨대 양쪽의 R 치환기가, 예를 들어 C_1-6알킬인 것; 및 2) 각각의 R 치환기가 상이한 -N(R)₂ 기, 예컨대 1개의 R 치환기가, 예를 들어 H이고, 나머지 R 치환기가, 예를 들어 카보사이클릴인 것을 포함하는 것으로 의도된다.

달리 명시하지 않는다면, 기의 결합 원자는 그 기의 임의의 적절한 원자일 수 있고, 예를 들어, 프로필은 프로프-1-일 및 프로프-2-일을 포함한다.

유효량 - 본원에서 사용될 때, 어구 "유효량"은 치료하고자 하는 증상 및/또는 병태를 현저하게 긍정적으로 변경하기에(예를 들어, 긍정적인 임상 반응을 제공하기에) 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 약학 조성물에 사용되는 활성 성분의 유효량은 치료 대상의 특정 병태, 병태의 중증도, 치료 기간, 병행 치료의 성질, 이용되는 특정 활성 성분(들), 이용되는 특정 약학적 허용 부형제(들)/담체(들) 및 주치의의 지식 및 전문적 기술 내의 다른 요인들에 따라 달라진다.

특히, 암 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 유효량은, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 및 골수증식성 질환의 증상을 경감하거나, 암 및 골수증식성 질환의 진행을 늦추거나, 암 및 골수증식성 질환 환자에서 악화 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.

이탈기 - 본원에서 사용될 때, 어구 "이탈기"는 아민 친핵체 및 알코올 친핵체 또는 티올 친핵체와 같은 친핵체로 쉽게 치환될 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 이탈기의 예로는 클로로 및 브로모와 같은 할로 및 메탄설포닐옥시 및 톨루엔-4-설포닐옥시와 같은 설포닐옥시기를 들 수 있다.

임의로 치환된 - 본원에서 사용될 때, 어구 "임의로 치환된"은 치환이 임의적이라서 지정된 기가 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있음을 나타낸다. 치환이 필요한 경우, 지정된 기 상의 임의의 수의 수소가 표시된 치환기로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있으며, 단, 특정 치환기 상의 원자의 정상 원자가를 초과해서는 안 되고 치환이 안정한 화합물을 형성하여야 한다.

일 양태에서, 특정 기가 "하나 이상의" 치환기로 임의로 치환된다고 기재되는 경우, 그 특정 기는 치환되지 않을 수도 있다. 또 다른 양태에서, 특정 기는 하나의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정 치환기는 2개의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정 기는 3개의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정 기는 4개의 치환기를 보유할 수 있다. 또 다른 양태에서, 특정 기는 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수 있다. 추가의 양태에서, 특정 기는 치환되지 않을 수도 있고 1개 또는 2개의 치환기를 보유할 수도 있다.

약학적으로 허용되는 - 본원에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용되는"은 합당한 의학적 판단 범위 내에 있고 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증의 수반 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 알맞은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.

보호기 - 본원에서 사용될 때, 용어 "보호기"는 선택된 반응기(예컨대 카복시, 아미노, 하이드록시 및 머캅토 기)가 원치않는 반응을 겪는 것을 방지하는 데 사용되는 기를 의미하는 것으로 의도된다.

하이드록시기에 대한 적절한 보호기의 예시적인 예로는 아실기; 아세틸과 같은 알카노일기; 벤조일과 같은 아로일기; 트리메틸실릴과 같은 실릴기; 및 벤질과 같은 아릴메틸기를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 상기 하이드록시 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아로일기 또는 알카노일과 같은 아실기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물과 같은 적절한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안으로, 트리메틸실릴과 같은 실릴기는, 예를 들어 플루오라이드 또는 산 수용액에 의해 제거할 수 있고, 또는 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들어 탄소 담지 팔라듐과 같은 촉매 존재 하에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.

아미노기에 대한 적절한 보호기의 예시적인 예로는 아실기; 아세틸과 같은 알카노일기; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 t-부톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐과 같은 아릴메톡시카보닐기; 및 벤조일과 같은 아로일기를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 상기 아미노 보호기에 대한 탈보호 조건은 물론 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카보닐 기 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물과 같은 적절한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카보닐기와 같은 아실기는, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있고, 벤질옥시카보닐기와 같은 아릴메톡시카보닐기는, 예를 들어 탄소 담지 팔라듐과 같은 촉매를 이용한 수소화에 의해, 또는 루이스산(예를 들어, 삼염화붕소)을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적 보호기는, 예를 들어, 프탈로일기로서, 이것은 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-하이드록시에틸아민, 또는 하이드라진을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있다. 아민에 대한 또 다른 적절한 보호기는, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있는, 테트라하이드로퓨란 등의 환형 에테르이다.

보호기는 화학 분야에 잘 알려진 통상적인 기법을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수도 있고, 후속 반응 단계 또는 후처리 단계 중에 제거할 수도 있다.

예시를 목적으로 치환기 R¹과 관련하여, 하기 치환기 정의는 표시된 구조를 갖는다:

본원에서 언급된 화합물들은 많은 경우 ACD/Labs^®에 의한 ACD/명칭(ACD/Labs Release: 10.00, Product Version 10.04 (Build 18136, 22 Mar 2007))에 의해 명명되고/되거나 체크되었다.

화학식 (I)의 화합물은 안정한 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 염을 형성할 수 있고, 이러한 경우, 염으로서의 화합물의 투여도 적절할 수 있다. 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비카보네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 콜린, 시트레이트, 사이클로헥실 설파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 염기 염의 예로는 암모늄염; 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민염 및 N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신, 오르니틴 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 등과 같은 물질로 4차화될 수 있다. 비독성의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 생성물을 단리 또는 정제함에 있어서와 같이 다른 염도 사용될 수 있다.

염은, 염이 용해될 수 없는 용매 또는 매질, 또는 물 등의 용매 중에서 생성물의 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시키고, 이것을 진공 하에 또는 동결 건조에 의해 제거하거나, 존재하는 염의 음이온을 적절한 이온 교환 수지 상의 다른 음이온으로 교환하는 등의 통상적인 방법으로 형성할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 기하이성체 중심(E 이성체 및 Z 이성체)을 가지며, 본 발명은 그러한 모든 광학이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 임의의 모든 호변이성체 형태에 관한 것이다.

또한, 특정한 화학식 (I)의 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 예를 들어 수화 형태와 같은 비용매화 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 그러한 모든 수화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 추가적인 실시형태는 다음과 같다. 이러한 추가적인 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 특정한 치환기가 적절한 경우 상기에 또는 하기에 정의하는 임의의 정의, 특허청구범위 또는 실시형태와 함께 사용될 수 있다.

고리 A

일 양태에서, 고리 A는 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 또는 6원 복소환의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 각각의 경우에 할로, C_1-6알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, -OR^2a 및 -N(R^2a)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

R^2*는 각각의 경우에 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

R^2a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

R²⁰은 각각의 경우에 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 5원 또는 6원 복소환이고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 할로, C_1-6알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 및 -N(R^2a)₂로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

R^2*는 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;

R^2a는 각각의 경우에 H 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 5원 복소환 및 축합 5원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 복소환 및 축합 5원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 복소환의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 C_1-6알킬이며;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이고;

R^2b는 페닐이고, 이 페닐은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

R²⁰은 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 6원 복소환이고, 여기서 상기 축합 6원 복소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고;

R²는 각각의 경우에 할로, C_1-6알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, -OH 및 -N(R^2a)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 각각의 경우에 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며;

R²⁰은 할로이다.

추가의 양태에서, 고리 A는 축합 5원 복소환이고, 여기서 상기 축합 5원 복소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 상기 축합 5원 복소환의 임의의 -NM- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 C_1-6알킬이고, 이 C_1-6알킬은 할로로 임의로 치환되며;

R^2*는 각각의 경우에 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 5원 복소환이고, 여기서 상기 축합 5원 복소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 복소환의 임의의 -NM- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 C_1-6알킬이며;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이고;

R²⁰은 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 5원 또는 6원 탄소환이고, 상기 축합 5원 또는 6원 탄소환은 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며;

R²는 -OR^2a이고;

R^2a는 C_1-6알킬이다.

일 양태에서, 고리 A는 축합 피라졸, 축합 피리딘, 축합 피롤, 축합 티아졸 및 축합 티오펜으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 피라졸, 축합 피리딘, 축합 피롤, 축합 티아졸 및 축합 티오펜은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 피롤 및 축합 피라졸의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 각각의 경우에 할로, C_1-6알킬, 모르폴린-4-일, -OH 및 -N(R^2a)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 각각의 경우에 할로로 임의로 치환되며;

R^2*는 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 사이클로펜탄, 축합 피롤, 축합 티아졸 및 축합 티오펜으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 사이클로펜탄, 축합 피롤, 축합 티아졸 및 축합 티오펜은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 피롤의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

R²는 C_1-6알킬이며;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이고;

R^2b는 페닐이고, 이 페닐은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;

R²⁰은 C_1-6알킬이다.

R²는 메틸이며;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이고;

R²⁰은 메틸이다.

고리 A(이것이 축합되는 피리미딘과 함께) 및 E

일 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하며, 여기서 상기 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-d]피리미딘은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 상기 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 및 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

E는 N이며;

R²는 C_1-6알킬이고;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이며;

R²⁰은 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하며, 여기서 상기 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-d]피리미딘은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 상기 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 및 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

E는 N이며;

R²는 메틸이고;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이며;

R²⁰은 메틸이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 7-메톡시퀴나졸린, 9-메틸-9H-퓨린, 6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘, 2-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 6-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고;

E는 N이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 9-메틸-9H-퓨린, 6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘, 2-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 6-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고;

E는 N이다.

추가의 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 티에노[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고;

E는 N이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 9-메틸-9H-퓨린 및 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고;

E는 N이다.

고리 B

일 양태에서, 고리 B는 6원 헤테로아릴이고, 이 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로이다.

또 다른 양태에서, 고리 B는 6원 헤테로아릴이고, 이 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로이다.

또 다른 양태에서, 고리 B는 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐 및 피리미디닐은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로이다.

또 다른 양태에서, 고리 B는 피리미디닐이고, 이 피리미디닐은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로이다.

추가의 양태에서, 고리 B는 피리미디닐이고, 이 피리미디닐은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로이다.

또 다른 양태에서, 고리 B는 피리미딘-2-일이고, 이 피리미딘-2-일은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;

R⁵는 플루오로이다.

일 양태에서, 고리 B는 3,5-디플루오로피리딘-2-일 및 5-플루오로피리미딘-2-일으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 고리 B는 5-플루오로피리미딘-2-일이다.

E

일 양태에서, E는 N이다.

R ^1*

일 양태에서, R^1*는 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, R^1*는 메틸이다.

R ⁴

일 양태에서, R⁴는 C_1-6알킬이고, 이 C_1-6알킬은 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되고;

R⁴⁰은 -OR^40a이며;

R^40a는 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁴는 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, R⁴는 메틸이다.

고리 A, 고리 B, E, R ^1* 및 R ⁴

일 양태에서, 고리 A는 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 또는 6원 복소환의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

고리 B는 6원 헤테로아릴이고, 이 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되며;

E는 N이고;

R^1*는 C_1-6알킬이며;

R^2*는 각각의 경우에 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

R⁴는 C_1-6알킬이고, 이 C_1-6알킬은 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되며;

R⁵는 할로이고;

R²⁰은 각각의 경우에 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴⁰은 -OR^40a이고;

R^40a는 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 5원 탄소환 및 축합 5원 복소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 탄소환 및 축합 5원 복소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 복소환의 임의의 -NM- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

E는 N이고;

R^1*는 C_1-6알킬이며;

R²는 C_1-6알킬이고;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이며;

R⁴는 C_1-6알킬이며;

R⁵는 할로이고;

R²⁰은 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 축합 피라졸, 축합 피리딘, 축합 피롤, 축합 티아졸 및 축합 티오펜으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 피라졸, 축합 피리딘, 축합 피롤, 축합 티아졸 및 축합 티오펜은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 피롤 및 축합 피라졸의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

고리 B는 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 피리디닐 및 피리미디닐은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되며;

E는 N이고;

R^1*는 메틸이며;

R^2*는 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 선택되고, 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;

R^4*는 C_1-6알킬이고, 이 C_1-6알킬은 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되며;

R⁵는 할로이고;

R⁴⁰은 C_1-6알킬이며;

고리 B는 피리미디닐이고, 이 피리미디닐은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되며;

E는 N이고;

R^1*는 C_1-6알킬이며;

R²는 C_1-6알킬이고;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이며;

R⁴는 C_1-6알킬이고;

R⁵는 할로이며;

R²⁰은 C_1-6알킬이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고, 여기서 상기 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-d]피리미딘은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 상기 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 및 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

고리 B는 피리미딘-2-일이고, 이 피리미딘-2-일은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되며;

E는 N이고;

R²는 메틸이며;

R^2*는 -S(O)₂R^2b이고;

R⁴는 메틸이고;

R⁵는 플루오로이고;

R²⁰은 메틸이다.

또 다른 양태에서, 고리 A는 이것이 축합되는 피리미딘과 함께 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 티에노[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고;

고리 B는 5-플루오로피리미딘-2-일이며;

E는 N이고;

R^1*는 메틸이고;

R⁴는 메틸이다.

고리 B는 3,5-디플루오로피리딘-2-일 및 5-플루오로피리미딘-2-일로부터 선택되며;

E는 N이고;

R^1*는 메틸이며;

R⁴는 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.

일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

상기 식에서, 고리 A, 고리 B, E, R^1* 및 R⁴는 상기에 정의된 것과 같다.

또 다른 양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

상기 식에서,

고리 A는 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 또는 6원 복소환의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;

E는 N이고;

R^1*는 C_1-6알킬이며;

R⁴는 C_1-6알킬이며, 이 C_1-6알킬은 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되고;

R⁵는 할로이고;

R⁴⁰은 -OR^40a이고;

R^40a는 C_1-6알킬이다.

일 양태에서, 본 발명은

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ⁵-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-2-메틸-N ⁷-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5,7-디아민;

N ⁵-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-2-메틸-N ⁷-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5,7-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민;

1-에틸-N ⁶-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

1-에틸-N ⁶-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프테리딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프테리딘-2,4-디아민;

N ⁶-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N ⁶-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ⁶-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N ⁶-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N ⁶-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

N ⁶-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;

2-(6-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;

2-(6-{[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-(2-플루오로에틸)-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-(2-플루오로에틸)-N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-사이클로프로필-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-사이클로프로필-N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-메톡시피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-플루오로-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-플루오로-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-올;

2-{[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-올;

2-{[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-올;

2-{[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-올;

N ⁷-사이클로프로필-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7-트리아민;

N ⁷-사이클로프로필-N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7-트리아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

6-플루오로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

6-플루오로-N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²,N ⁷-비스[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7-트리아민;

N ²,N ⁷-비스[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7-트리아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-클로로-N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-클로로-N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

7-클로로-N ²-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ²-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;

N ⁶-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민; 및

N ⁶-[(1R)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민

으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

유용성

화학식 (I)의 화합물은 JAK 타이로신 키나제, 특히 JAK2 패밀리의 억제에 대한 유용성을 갖는다. 화학식 (I)의 화합물은 추가로 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암의 치료에 대한 유용성도 갖는다. 치료 방법은 다양한 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암 관련 프로세스에 관여하는 타이로신 키나제 활성, 특히 JAK 패밀리 활성, 더 특히 JAK2 활성을 표적으로 한다. 타이로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 더 특히 JAK2의 억제제는 골수증식성 질환, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 및 과호산구 증후군, 골수이형성 증후군 및 신생물 질환, 예컨대 유방암, 난소암, 폐암, 결장암, 전립선암 또는 다른 조직의 암과 백혈병, 골수종 및 림프종, 중추신경계 및 말초신경계 종양 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 섬유육종 및 골육종에 대해 활성을 나타낼 것으로 예상된다. 타이로신 키나제 억제제, 특히 JAK 패밀리 억제제, 더 특히 JAK2 억제제 또한 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다른 증식성 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

화학식 (I)의 화합물은 이하에 기재하는 JAK2 분석(방법 1∼3)에 의해 측정할 때 타이로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 더 특히 JAK2를 억제하는 것으로 확인되었다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 타이로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 더 특히 JAK2를 억제할 수 있는 잠재적 약제의 능력을 측정함에 있어서 표준 물질 및 시약으로서 유용할 것이다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상업용 키트로서 제공된다.

화학식 (I)의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라질 수 있지만, 화학식 (I)의 전형적인 화합물은 일반적으로 IC₅₀ 농도(50% 억제를 달성하는 농도)에서 JAK 억제 활성을 보유하거나 10 μM 이하의 수치에서 JAK 억제 활성을 보유하는 것으로 생각된다.

방법 1

JAK2 키나제 활성은, 증폭 발광 근접 측정법(Amplified Luminescent Proximity Assay)(Alphascreen) 기술(미국 매사추세츠주 보스턴 알바니 스트리트 549 소재의 PerkinElmer)을 이용하여 일반 폴리펩티드 기질 내의 합성 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 키나제의 능력을 측정함으로써 평가할 수 있다.

JAK2 키나제 활성을 측정하기 위해, 상업적으로 이용 가능한 정제 효소를 사용할 수 있다. 이 효소는 Sf21 세포에서 배큘로바이러스에 의해 발현되는 C-말단 His6-태그의 재조합 인간 JAK2 아미노산 808-말단(Genbank 수탁 번호 NM 004972)(Upstate Biotechnology MA)이다. 키나제를 비오틴화 기질 및 아데노신 트리포스페이트(ATP)와 함께 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 30 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 중단시킬 수 있다. 반응은 384웰 미량적정 플레이트에서 수행할 수 있으며, 반응 생성물을 실온에서 밤새 인큐베이션한 후 스트렙타비딘 코팅 도너 비드(Donor Bead) 및 포스포타이로신 특이적 항체 코팅 억셉터 비드(Acceptor Bead)를 첨가하여 인비젼 멀티라벨 플레이트 판독기(EnVision Multilabel Plate Reader)로 검출할 수 있다. "트윈 20(Tween 20)"은 ICI Americas, Inc.의 등록상표명이다.

방법 2

또한, 야누스 키나제 2(JAK2) 활성을, 인산화 기질과 비인산화 기질의 형광을 측정하고 비율계량 값을 계산하여 턴오버율(%)을 측정하는 캘리퍼(Caliper) LC3000 판독기(미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재의 Caliper 제품)에서 이동도 변화 분석을 이용하여 펩티드 기질 내의 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 키나제의 능력을 측정함으로써 평가하였다.

JAK2 키나제 활성을 측정하기 위해, 내부 실험실에서 정제한 효소를 사용하였다. 효소는 곤충 세포에서 발현된 N-말단 GST 태그의 재조합 인간 JAK2(아미노산 831-1132, PLAZA 데이터베이스 pAZB0359)였다. 이 키나제를 FAM 표지된 SRCtide 기질, 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 MgCl₂와 함께 실온에서 90분 동안 인큐베이션한 후, 36 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 중단시켰다. 반응은 384웰 미량적정 플레이트에서 수행하였고, 캘리퍼 LC3000 판독기를 사용하여 검출하였다.

방법 3

정제된 C-말단 His6-태그의 인간 JAK2 키나제의 활성은, 비오틴화 Tyk(Tyr104/1055) 기질(미국 매사추세츠주 소재의 Cell Signaling Technology 제품, Cat #2200B)의 인산화를 측정하는 증폭 발광 근접 균질 측정법(ALPHA)(미국 매사추세츠주 소재의 Perkin Elmer)을 이용하여 시험관내에서 측정하였다. 상업적으로 입수 가능한 JAK2(아미노산 808-말단, Genbank 수탁 번호 NM 004972, 미국 매사추세츠주 Upstate Biotechnology 제품, 카탈로그 14-640)를 Sf21 세포에서 배큘로바이러스에 의해 발현시키고 Ni⁺²/NTA 아가로스로 친화성 정제하였다.

관심있는 화합물 존재 및 부재 하의 Tyk 기질의 인산화를 측정하였다. 요약하면, 1.2× 완충액 중 1.44 nM JAK2, 192 nM Tyk 및 12 mM ATP로 이루어진 효소/기질/아데노신 트리포스페이트(ATP) 혼합물 5 ㎕를 화합물 2 ㎕와 25℃에서 20분 동안 사전 인큐베이션하였다. 반응은, 1.2× 완충액 중 24 mM의 MgCl₂로 이루어진 금속 혼합물 5 ㎕로 개시하였고, 25℃에서 90분 동안 인큐베이션한 후, 20 mM HEPES, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/ml BSA, 136 mM NaCl, 40 ㎍/ml 스트렙타비딘 도너 비드(미국 매사추세츠주 소재의 Perkin Elmer 제품, 카탈로그 #6760002) 및 40 ㎍/ml 포스포타이로신 특이적 항체 코팅 억셉터 비드(미국 매사추세츠주 소재의 Perkin Elmer 제품, 카탈로그 #6760620)로 이루어진 검출 혼합물 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 25℃의 암소에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 인산화 기질은 EnVision 플레이트 판독기(미국 매사추세츠주 Perkin Elmer 제품)(여기 680 nm, 발광 520-620 nm)로 검출하였다. 데이터로 그래프를 작도하고 엑셀 피트(Excel Fit, Microsoft)를 이용하여 IC₅₀을 계산하였다.

화학식 (I)의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라질 수 있지만, 화학식 (I)의 전형적인 화합물은 일반적으로 IC₅₀ 농도(50% 억제를 달성하는 농도)에서 JAK 억제 활성을 보유하거나, 10 μM 이하의 농도에서 JAK 억제 활성을 보유하는 것으로 생각된다.

상기에 기재한 시험관내 분석법(방법 1∼3)에 기초한 분석법으로 테스하였을 때, 하기 실시예의 JAK 억제 활성은 표 1에 기재된 IC₅₀(μM)에서 측정되었다. 하이픈(-)은 해당 화합물에 대해 IC₅₀ 측정값이 제공되지 않음을 나타내며, 그 해당 화합물이 IC₅₀ 활성을 보유하지 않음을 의미하는 것을 의도한 것은 아니다.

[표 1]

일 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서의 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암(고형 종양 및 혈액 종양), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 말단비대증, 급성 및 만성 염증, 골질환 및 망막 혈관 증식을 갖는 안질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 및 과호산구 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 대장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)], 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 JAK 억제 효과를 생성하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암(고형 종양 및 혈액 종양), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 말단비대증, 급성 및 만성 염증, 골질환 및 망막 혈관 증식을 갖는 안질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 및 과호산구 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 대장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)], 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

추가의 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 JAK 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

일 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골수증식성 질환, 골수이형성 증후군 및 암(고형 종양 및 혈액 종양), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 말단비대증, 급성 및 만성 염증, 골질환 및 망막 혈관 증식을 갖는 안질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 및 과호산구 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 대장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)], 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 추가적인 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 JAK 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

추가의 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 추가적인 양태에서, 암의 치료(또는 예방)이라고 말할 때, 이것은 특히 중간막성 신장종, 중피종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함한 유방암, 대장암, 호르몬 불응성 전립선암을 포함한 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)], 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두 갑상선압을 포함한 갑상선암, 중피종, 백혈병, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 흑색종, 선천적 섬유육종을 포함한 섬유육종 및 골육종의 치료(또는 예방)을 말할 수 있다. 더 특히, 이것은 전립선암을 말한다. 또한, 더 특히, 이것은 SCLC, NSCLC, 대장암, 난소암 및/또는 유방암을 말한다. 추가의 양태에서, 이것은 호르몬 불응성 전립선암을 말할 수 있다.

또 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소 사용에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미세 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기(insufflation) 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미세 분말로서) 또는 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장내 투여를 위한 좌제로서)일 수 있다.

본 발명은 조성물은 당업계에 주지된 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 절차로 얻을 수 있다. 따라서, 경구 사용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 1종 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.

정제 제제를 위한 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘 등의 비활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알겐산 등의 과립화제 및 붕해제; 전분 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크 등의 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 등의 방부제; 및 아스코르브산 등의 항산화제를 포함한다. 정제 제제는 코팅되지 않을 수도 있고, 그 붕해를 조정하고 위장관 내에서의 활성 성분의 후속 흡수를 조정하기 위해, 또는 그 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해, 어느 경우에나 당업계에 주지된 통상적인 코팅제와 절차를 이용하여 코팅할 수도 있다.

경구 사용을 위한 조성물은, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유 등의 오일 또는 물과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.

수성 현탁액은 일반적으로 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검 등의 1종 이상의 현탁제; 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨과의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨과의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물과의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트와 함께 미세 분말 형태 또는 나노 또는 미분화 입자 형태로 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 등의 1종 이상의 방부제; 아스코르브산 등의 항산화제; 착색제; 착향제; 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 등의 식물유 또는 유동 파라핀 등의 광유 중에 활성 성분을 현탁시켜 조제할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올 등의 증점제를 함유할 수 있다. 맛 좋은 경구 제제를 제공하기 위해, 상기에 기재한 것 등의 감미제와 착향제도 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제를 첨가함으로써 방부 처리할 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 포함한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞서 기재한 것들로 예시된다. 감미제, 착향제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제도 포함될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 올리브유 또는 낙화생유 등의 식물유, 또는 예를 들어 유동 파라핀 등의 광유, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물(예를 들어, 솔비탄 모노올레이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제, 착향제 및 방부제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 아스파탐 또는 슈크로스와 같은 감미제와 함께 조제될 수 있으며, 완화제(demulcent), 방부제, 착향료 및/또는 착색제도 포함할 수 있다.

약학 조성물은 상기에 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 1종 이상을 사용하여 공지된 절차에 따라 조제될 수 있는 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 적합한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액(예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다.

흡입 투여를 위한 조성물은 미세 분할 고체 또는 액적을 포함하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 마련된 통상적인 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상적인 에어로졸 추진제가 사용될 수 있고, 에어로졸 디바이스는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 편리하게 마련된다.

제제화에 대한 추가적인 정보를 얻기 위해서는, 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990] 5권 25.2장을 참조할 수 있다.

단일 제형을 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 물론 치료 대상 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라진다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 제제는, 예를 들어, 적절한 편리한 양(총 조성물의 약 5 중량%∼약 98 중량%일 수 있음)의 부형제와 배합된 0.5 mg∼4 g의 활성 물질을 포함한다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg∼약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 투여 경로 및 투여 방식에 관한 추가적인 정보에 대해서는, 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990] 5권 35.3장을 참조할 수 있다.

전술한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치유적 또는 예방적 치료에 필요한 용량의 크기는 물론 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료 대상 질환의 중증도에 따라 달라진다. 0.1∼50 mg/kg의 1일 용량이 이용될 수 있다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 의사가 결정할 수 있다.

본원에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수도 있고 본 발명의 화합물에 더하여 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하기 항종양제/항종양요법 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의료 종양학에 사용되는 것과 같은 항증식제/항신생물제 및 그 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실을 포함한 플루오로피리미딘 및 테가퍼, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노사이드 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신 등의 안트라사이클린); 유사분열 억제제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 등의 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레 등의 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로독신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신); 및 프로테오솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉[Velcade^®]; 및 아네그릴라이드 제제[Agrylin^®]; 및 알파-인터페론 제제;

(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스테르겐 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테라이드;

(iii) 암 세포 침습을 억제하는 제제(예를 들어, 마리마스타트 등의 메탈로프로테인아제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주맙[Herceptin^TM] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 상피세포 성장 인자 패밀리 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 예를 들어, 포스포티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 억제제 및 예를 들어, 마이토젠 활성화 단백질 키나제(MEK1/2)의 억제제 및 예를 들어, 단백질 키나제 B(PKB/Akt)의 억제제, 예를 들어, Src 타이로신 키나제 패밀리 및/또는 아벨슨(Abl) 타이로신 키나제 패밀리의 억제제, 예컨대 AZD0530 및 다사티닙(BMS-354825) 및 이매티닙 메실레이트(Gleevec^TM); 및 STAT 신호 전달을 변경하는 임의의 물질을 포함한다;

(v) 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것 등의 항신생혈관제(예를 들어, 항혈관내피세포 성장 인자 항체 베바시주맵[Avastin^TM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);

(vi) 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물 등의 혈관 손상제;

(vii) 안티센스 치료제, 예를 들어 상기에 열거한 표적에 대한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;

(viii) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2 등의 비정상 유전자를 치환하기 위한 접근법, 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용한 GDEPT(유전자 지정 효소 프로드럭 요법) 접근법 및 다제 내성 유전자 요법과 같은 방사선 요법 또는 화학 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키기 위한 접근법을 포함함;

(ix) 면역 요법 접근법, 예를 들어, 인터루킨　2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용한 트랜스펙션 등의 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인 트랜스펙션 수지상 세포 등의 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토카인 트랜스펙션 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법 및 면역조절성 약물 탈리도마이드 및 레날리도마이드[Revlimid^®]를 이용한 접근법을 포함함; 및

(x) 덱사메타손, 프로테아좀 억제제(보르테조밉을 포함함), 이소트레티노인(13-시스 레티노산), 탈리도마이드, 레베미드, 리툭시맵, ALIMTA, 세팔론 키나제 억제제 CEP-701 및 CEP-2563, 항-Trk 또는 항-NGF 단일클론 항체, 131I-메타요오도벤질구아니딘(131I-MIBG)을 이용한 표적화 방사선 요법, 화학 요법 후 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 이용하거나 이용하지 않는 항-G(D2) 단일클론 항체 요법을 포함한 그 밖의 치료 방식.

이같은 병용 치료는 치료의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 행할 수 있다. 이러한 조합 제품은 상기에 기재한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성 물질을 이용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 그 치료용 의약으로서의 용도 이외에도, 새로운 치료제를 탐색하기 위한 일환으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스와 같은 실험 동물에서의 JAK2의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에 있어서의 약리학적 도구로서 유용하다.

상기에 언급한 약학 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 및 본 발명의 제조 특징 중 어느 것에서, 본원에 기재한 본 발명 화합물의 임의의 대안적 실시형태도 적용된다.

일 양태에서, JAK 활성의 억제는 특히 JAK2 활성의 억제를 의미한다.

방법

본원에 기재된 것과 같은 절차를 위한 필요한 출발 물질은, 상업적으로 입수 가능한 것이 아니라면, 표준 유기 화학 기법, 공지 합성과 유사한 기법, 구조적으로 유사한 화합물, 또는 전술한 절차 또는 실시예에 기재된 절차와 유사한 기법으로부터 선택되는 절차에 의해 제조할 수 있다.

본원에 기재된 합성법을 위한 출발 물질 중 다수는 상업적으로 입수가 가능하고/하거나 과학 문헌에 널리 보고되어 있는 것이거나, 상업적으로 입수 가능한 화합물로부터 과학 문헌에 보고된 방법의 변법을 이용하여 제조할 수 있는 것이다. 반응 조건 및 반응제에 관한 일반적 지침은 문헌[Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001]을 참조할 수 있다.

또한, 본원에 언급된 반응 중 일부에서는 화합물 내의 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있음이 이해될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우는 당업자에게 알려져 있고 그러한 보호를 위한 적절한 방법도 당업자에게 알려져 있다. 통상적인 보호기는 표준 관행(예를 들어, 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons, 1991] 참조)에 따라, 또 상기에 기재한 바대로 이용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 이하에 기재하는 방법은 화학식 (I)(식 중, 고리 A, 고리 B, E, R^1* 및 R⁴는, 달리 정의되지 않는다면, 상기에 정의된 것과 같음)의 화합물과 화학식 (I)의 화합물의 합성에 이용될 수 있는 중간체를 합성하기 위한 몇 가지 방법을 예시한다. 특정 용매 또는 반응제가 공정에 제시되거나 첨부 문헌에서 언급될 경우, 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 화학자는 필요에 따라 용매 또는 반응제를 변경할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 공정은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 총망라한 리스트를 제시한 것이 아니며, 오히려, 숙련된 화학자가 알고 있는 추가적인 기법이 그 화합물의 합성에 이용될 수도 있다. 특허청구범위는 공정에 제시된 구조에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.

숙련된 화학자라면, 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻기 위해, 전술한 참고문헌 및 여기에 첨부된 실시예와 본 발명의 실시예에 포함되고 인용된 정보를 이용하고 적합화할 수 있을 것이다.

일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 공정에 의해 제조될 수 있다:

1) 공정 A - 하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (B)의 화합물을 반응시키는 단계;

그 후, 필요에 따라,

i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는

iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:

(식 중, L은 상기에 기재한 것과 같은 이탈기임).

보호기는 필요에 따라 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 공정 A에 사용하기에 적합한 이탈기는 클로로와 같은 할로기를 포함한다.

공정 A - 화학식 (A)의 화합물과 화학식 (B)의 화합물을, 예를 들어 아세톤 등의 케톤, 에탄올 및 부탄올 등의 알코올, 톨루엔 및 N-메틸 피롤리드-2-온 등의 방향족 탄화수소를 포함하는 적절한 용매 존재 하에 함께 반응시킬 수 있다. 이 반응은, 예를 들어 탄산칼륨 및 탄산세슘 등의 무기 염기 및 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 유기 염기를 포함하는 적절한 염기 존재 하에 수행하는 것이 유익할 수 있다. 반응은 0℃∼환류 온도 범위의 온도에서 수행하는 것이 유익할 수 있다. 반응물을 가열하는 것이 특히 유익할 수 있다.

또 다른 양태에서, 화학식 (A)의 화합물과 화학식 (B)의 화합물을, 표준 부흐발트 조건(예를 들어, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 118, 7215]; 문헌[J. Am. Chem. Soc, 119, 8451]; 문헌[J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066] 참조) 하에 적절한 염기를 사용하여 함께 반응시킬 수 있다. 적절한 염기의 예로는 탄산세슘 등의 무기 염기 및 칼륨 t-부톡시드 등의 유기 염기를 포함한다. 이러한 반응은 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매 존재 하에 수행하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 반응에 적합한 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠, 디옥산 및 크실렌을 들 수 있다.

[실시예]

이하, 본 발명을 하기 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 실시예에서는 달리 명시하지 않는다면 이하의 조건을 이용한다:

(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 제시된다; 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18∼25℃ 범위에서 수행한다;

(ii) 유기 용액은 달리 명시하지 않는다면 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다; 유기 용매의 증발은 60℃ 이하의 배쓰 온도로 감압(4.5∼30 mmHg) 하에 회전식 증발기를 이용하여 수행하였다;

(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔을 이용한 속성 크로마토그래피를 의미한다; 박막 크로마토그래피(TLC)를 실리카 겔 플레이트에서 수행하였다;

(iv) 일반적으로, 반응 경과는 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석에 의해 추적하였으며, 체류 시간은 단지 예시로서 제시된다;

(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 갖는다;

(vi) 수율은 단지 예시로 제시되며, 반드시 공들인 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것을 기재한 것은 아니다; 더 많은 물질이 필요하다면 제조를 반복하였다;

(vii) NMR 데이터가 제시될 경우, 이 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태이며, 달리 명시하지 않는다면 DMSO-d₆ 중에서 300 MHz에서 측정된, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로서 제시된다;

(viii) 화학 기호는 그 통상의 의미를 갖는다;

(ix) 용매비는 부피:부피(v/v) 용어로 제시된다;

(x) "ISCO"는, ISCO, Inc.(미국 네브라스카주 수페리어 스트리트 링컨 4700 소재)로부터 입수한 사전 충전형 실리카 겔 카트리지(12 g, 40 g 등)를 제조업자의 설명서에 따라 사용하는 정상 속성 컬럼 크로마토그래피를 의미한다;

(xi) "Gilson^® 크로마토그래피"는, Gilson^®, Inc.(미국 53562-0027 위스콘신주 미들턴 파멘터 스트리트 3000 소재)로부터 입수한 YMC-AQC18 역상 HPLC 컬럼(달리 나타내지 않는다면)(치수 20 mm/100 및 50 mm/250, 0.1% TFA를 함유한 H₂O/MeCN을 이동상으로서 사용함(달리 나타내지 않는다면))을 제조업자의 설명서에 따라 사용하는 크로마토그래피를 의미한다;

(xii) "Biotage^®"는, Biotage^® Inc.(미국 22911 버지니아주 디스커버리 드라이브 샤를롯빌 1725 소재)로부터 입수한 사전 충전형 실리카 겔 카트리지(12 g, 40 g, 80 g 등)를 제조업자의 설명서에 따라 사용하는 정상 속성 컬럼 크로마토그래피를 의미한다;

(xiii) "SFC(초임계 유체 크로마토그래피)"는, SFC Mettler Toledo AutoChem, Inc.(미국 21046 매릴랜드주 콜럼비아 사무엘 모스 드라이브 7075 소재)로부터 입수한, 제조업자의 설명서에 따라 사용되는 분석용 SFC(다이오드 어레이 검출기를 구비한 ASC-1000 Analytical SFC System) 및/또는 분취용 SFC(APS-1000 AutoPrep Preparative SFC)를 의미한다;

(xiv) Chiralcel OJ^® 및 Chiralcel AD-H^®, Chiralcel AD-S^® 또는 Chiralpak^® 컬럼은 Chiral Technologies, Inc.(미국 19380 팬실베니아주 웨스트체스터 노스 파이브 포인츠 로드 800 소재)로부터 입수하여 제조업자의 설명서에 따라 사용된다;

(xv) 파르(Parr) 수소화 장치 또는 파르(Parr) 쉐이커 타입 수소화 장치는 5 기압(60 psi) 이하의 압력 및 80℃ 이하의 온도에서 촉매 존재 하에 화합물을 수소로 처리하기 위한 시스템이다;

(xvi) 이하의 약어가 사용될 수 있다:

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

Boc₂O tert-부틸옥시카보닐 무수물

DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드

DCM 디클로로메탄

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMSO 디메틸설폭시드

e.e. 거울상이성체 잉여율

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₂O 디에틸 에테르

GC 기체 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

hr 시간

LDA 리튬 디이소프로필아미드

mins 분

NMP N-메틸피롤리돈

o/n 밤새

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

iPrOH i-프로판올

rac. 라세미

TBME tert-부틸메틸 에테르

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

TMS 트리메틸 실릴

토실, Ts 파라-톨루엔설포닐

중간체 1

1-메틸-4-니트로-1 H -이미다졸

4-니트로-1H-이미다졸(2 g, 17.69 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 탄산칼슘(3.67 g, 26.53 mmol) 및 요오도메탄(1.327 mL, 21.22 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 여과물을 농축시켜 적오렌지색 고체(3.214 g)를 얻었다. 이 물질을 ISCO(0-10% MeOH/DCM)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체(2.071 g)로서 얻었다. 표제 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 회백색 고체(1.564 g)를 얻었다.

LCMS: 128 [M+H]⁺.

중간체 2

5-플루오로피리미딘-2-카보니트릴

10 ml 마이크로파 바이알에 2-클로로-5-플루오로피리미딘(2.0 g, 15.09 mmol), Pd₂(dba)₃(0.549 g, 0.6 mmol), dppf(0.67 g, 1.21 mmol), 시안화아연(1.15 g, 9.81 mmol) 및 아연 분말(0.237 mg, 3.62 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 비우고 N₂ 및 무수 디메틸아세트아미드를 다시 충전하였다. 바이알을 퍼스널 화학 마이크로파 반응기(Personal Chemistry microwave reactor)에 올려 놓고 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 얻어 증발 건조시켰다. 건조된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 및 헥산 구배를 이용한 ISCO 콤비플래쉬에 의함)로 정제하여 표제 생성물을 크림색 고체(1.50 g, 80%)로서 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.80 (s, 2 H).

GC-MS: 123 [M].

중간체 3

N -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)비닐]아세트아미드

THF(10 ml) 중 5-플루오로피리미딘-2-카보니트릴(중간체 2, 1.0 g, 8.1 mmol)을 에테르 중 MeMgBr(3.3 ml, 9.75 mmol) 용액에 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 실온에서 1시간 동안 교반한 후 DCM(10 ml)으로 희석하였다. 아세트산무수물(1.23 ml, 13.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(10 ml)을 첨가하고 EtOAc(2×20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2.5:1 v/v의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.38 g, 26%)로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz) δ: 9.34 (s, 1 H), 8.95 (s, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H). LCMS: 182 [M+H]⁺ 182.

중간체 4

N -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아세트아미드

N₂ 하에 MeOH(5 ml) 중 N-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)비닐]아세트아미드 (중간체 3, 0.10 g, 0.55 mmol)에 (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디에틸포스포라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I)트리플루오로메탄설포네이트(0.04 g, 0.0055 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 고압 용기로 옮기고 150 psi H₂를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.096 g, 95%)로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz) δ: 8.84 (d, 2 H), 8.34 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.37 (d, 3 H).

LCMS: 184 [M+H]⁺.

HPLC(Chiralpak^® IA; 95:5 CO₂/MeOH)에 의해 측정된 거울상이성체 잉여율: >99% ee.

중간체 5

tert -부틸 [(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]카바메이트

THF(10 ml) 중 N-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아세트아미드(중간체 4, 0.20 g, 1.09 mmol), DMAP(0.027 g, 0.22 mmol) 및 Boc₂O(0.60 g, 2.73 mmol)를 50℃에서 40시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 수산화리튬 일수화물(0.094 g, 2.24 mmol) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 에테르(30 ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하여, 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Hex-EtOAc=5:1)로 정제하여 표제 생성물을 연황색 오일(0.21 g, 80%)로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz) δ: 8.84 (s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 1.35 (s, 12 H).

LCMS: 242 [M+H]⁺.

중간체 6

(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드

DCM(5 ml) 중 tert-부틸 [(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]카바메이트(중간체 5, 0.21 g, 0.87 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(1.3 ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 생성물을 백색 고체(정량적)로서 얻었다.

LCMS: 142 [M+H]⁺.

고리 A가 5-플루오로피리미딘-2-일인 실시예의 경우, R⁴ 치환기를 보유하는 탄소가 가열되고 가용성 염기에 노출될 때 라세미화를 겪을 수 있음에 주목해야 한다. 이는 또한 중간체 37, 38 및 39의 해당 탄소에도 적용된다.

중간체 7

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[2,3- d ]피리미딘-4-아민

에탄올(10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민(중간체 10의 합성에 대해 기재한 것과 같이 중간체 1로부터 제조함, 194 mg, 2 mmol) 및 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘(410 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민(0.279 mL, 2.00 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 표제 생성물 303 mg을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 11.17 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 3.71 (s, 3 H).

LCMS: 266 [M+H]⁺.

중간체 8

2-클로로-7-메틸- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-4-아민

1-메틸-1H-이미다졸-4-아민(중간체 10의 합성에 대해 기재한 것과 같이 중간체 1로부터 제조함, 194 mg, 2 mmol) 및 2,4-디클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(438 mg, 2.00 mmol)을 중간체 7의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물(294 mg)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H).

LCMS: 280 [M+H]⁺.

중간체 9

2,4-디클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘

2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.00 g, 5.32 mmol), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.115 g, 5.85 mmol) 및 테트라-부틸암모늄 하이드로젠 설페이트(0.090 g, 0.27 mmol)를 DCM(20 mL)에 실온에서 용해시키고, NaOH(50% aq., 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 확인할 때 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 H₂O 및 DCM으로 희석하고 분리시켰다. 유기층을 진공 하에 증발시켜 연황색 고체를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 표제 생성물(1.76 g, 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

LCMS: 342 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 8.14 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H).

중간체 10

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 50 mg, 0.39 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, Pd/C(5 wt%, Degussa^®, 20.93 mg, 9.83 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 1 atm 하에 3시간 동안 교반한 후 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과하여 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민을 얻었다. 2,4-디클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 9, 108 mg, 0.31 mmol) 및 TEA(0.110 mL, 0.79 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃로 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인할 때 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 연황색 고체를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3% MeOH, 0.3% NH₄OH)로 정제하여 표제 생성물(90 mg, 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

LCMS: 403 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 8.92 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.39 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 6.48 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).

또한, 표제 생성물을 하기 방법에 따라 제조하였다:

에탄올(264 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 16.39 g, 122.74 mmol) 및 2,4-디클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 9, 21 g, 61.37 mmol) 및 DIPEA(42.9 ml, 245.47 mmol)의 용액을 88℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가열하고 여과하여 DIPEA가 혼입된 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻었다. 이 고체를 EtOAc(400 ml)에 용해시키고 용액을 물(3×100 ml)로 세척하였다. 공정 중에, 표제 생성물이 용액으로부터 분쇄되었고, 여과를 통해 수집하였다. 모액을 농축시켜 추가의 표제 생성물(총 18.8 g, 76%)을 얻었다. LCMS: 403 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (br. s., 1 H), 7.96 (d, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.40-7.55 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H)

중간체 11

2,4-디클로로-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘

2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(500 mg, 2.66 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(558 mg, 2.93 mmol)를 중간체 9의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물을 얻었다.

LCMS: 342 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 8.34 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H).

중간체 12

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-4-아민

2,4-디클로로-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(중간체 11, 240 mg, 0.70 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민(1.5 당량, 중간체 10의 합성에 대해 기재한 것과 같이 중간체 1로부터 제조함)을 중간체 10의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물(90 mg)을 얻었다.

LCMS: 403 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 9.92 (s, 1 H), 7.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.44 (br. s., 1 H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H).

중간체 13

5-클로로-2-메틸- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4- d ]피리미딘-7-아민

EtOH(15 mL) 중 5,7-디클로로-2-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘(중간체 16, 380 mg, 1.73 mmol), DIPEA(0.754 mL, 4.32 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민(중간체 10의 합성에 대해 기재한 것과 같이 중간체 1로부터 제조함, 201 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였으며, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 여과 후 표제 생성물(400 mg)이 얻어졌고 이것을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 281 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1 H), 7.50 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H).

중간체 14

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민

EtOH(15 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(321 mg, 1.70 mmol), DIPEA(0.89 mL, 5.1 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민(중간체 10의 합성에 대해 기재한 것과 같이 중간체 1로부터 제조함, 200 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 여과 후 표제 생성물(350 mg)이 얻어졌고, 이것을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (s, 1 H), 7.46 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.76 (m, 4 H), 2.02 (dq, J=7.72, 7.54 Hz, 2 H).

LCMS: 250.1 [M+H]⁺.

중간체 15

5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카보니트릴

피리딘(15 mL) 중 아미노말로니트릴 파라-톨루엔설포네이트 염(2 g)의 교반 용액에 에틸 에탄(디티오에이트)(0.68 g)을 실온에서 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(2.2 g)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz) δ: 2.48 (s, 3H).

중간체 16

5,7-디클로로-2-메틸[1,3]티아졸로[5,4- d ]피리미딘

MeCN(3 mL) 중 5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카보니트릴(중간체 15)의 교반 용액에 디포스겐을 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 이 용액을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.

LCMS: 220 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2.93 (s, 3H).

중간체 17

4-클로로-1-에틸-6-(메틸설파닐)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘

4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(500 mg, 2.24 mmol) 및 에틸하이드라진 옥살레이트(336 mg, 2.24 mmol)를 에탄올(6.222 mL)에 용해시키고, TEA(1.250 mL, 8.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 이 물질을 EtOAc와 물 사이에서 분리하고, 염수, NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체(480 mg)로서 얻었다.

LCMS: 229 [M+H]⁺.

중간체 18

4-클로로-1-에틸-6-(메틸설포닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘

4-클로로-1-에틸-6-(메틸설파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 17, 480 mg, 2.10 mmol)을 DCM(10.500 mL)에 용해시키고, mCPBA(1.411 g, 6.30 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 휘발물을 제거하여 연황색 고체를 얻었다. 이 물질을 ISCO(15%→50% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 연황색 고체(478 mg)로서 얻었다.

LCMS: 261 [M+H]⁺.

중간체 19

1-에틸- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6-(메틸설포닐)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-아민

1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 245 mg, 1.83 mmol)를 에탄올(5.090 mL)에 0℃에서 용해시키고, TEA(1.022 mL, 7.33 mmol) 및 4-클로로-1-에틸-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 18, 478 mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 생성물을 회백색 고체(395 mg)로서 얻었다.

LCMS: 322 [M+H]⁺.

중간체 20

2,4-디클로로프테리딘

프테리딘-2,4-디올(0.517 g, 3.15 mmol), POCl₃(5.17 ml, 55.47 mmol) 및 PCl₅(2.62 g, 12.60 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜(공비혼합물로서 톨루엔을 사용함) 표제 생성물을 적색 잔류물로서 얻었다.

LCMS: 202 [M+H]⁺.

중간체 21

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)프테리딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 400 mg, 3.15 mmol)을 에탄올(4.540 mL)에 용해시키고, Pd/C(10 wt%, Degussa^®)(84 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(1 atm)(63.4 mg, 31.47 mmol)에 3시간 동안 노출시켰다. 반응 혼합물을 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과하고, TEA(1.755 mL, 12.59 mmol)를 여과물에 첨가한 후 2,4-디클로로프테리딘(중간체 20, 633 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열한 후, 진공 하에 농축시켜 적갈색 고체(5.828 g)를 얻었다. 이 물질을 ISCO(3-15% MeOH/DCM)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 오렌지색 고체(135 mg)로서 얻었다.

LCMS: 262 [M+H]⁺.

중간체 22

6-클로로-1-메틸- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-아민

4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4.492 g, 22.12 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 2.96 g, 22.12 mmol)를 에탄올(104 ml)에 현탁시키고, TEA(6.17 ml, 44.25 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하여 표제 생성물을 자주색/회색 고체(2.940 g)로서 얻었다.

LCMS: 264[M+H]⁺.

중간체 23

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민

1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 167 mg, 1.72 mmol), 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘(500 mg, 2.50 mmol)을 에탄올(10 mL)에 현탁시키고, TEA(0.24 mL, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고 여과 후 표제 생성물(421 mg)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (s, 1 H), 9.16 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.54-7.72(m, 3 H), 3.75 (s, 3 H).

LCMS: 261 [M+H]⁺.

중간체 24

2-아미노-6-(트리플루오로메틸)니코틴산

(2,4-디메톡시페닐)메탄아민(2.491 ml, 16.58 mmol) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(1.87 g, 8.29 mmol)의 용액을 100℃로 밤새 가열하였다. 진공 하에 반응 혼합물을 농축시키고, 물과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기층을 증발시켜 암갈색 잔류물을 얻었고, 이것을 TFA(2.55 ml, 33.16 mmol)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과를 통해 버리고 감압 하에 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 HCl(1 N, 200 mL)에 용해시키고, 수용액을 Et₂O로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 DCM/헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰으며, 표제 생성물(2 g)로서 간주되었다.

LCMS: 207.0 [M+H]⁺.

중간체 25

2-{4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]-6-(메틸설포닐)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일}에탄올

DCM(5 mL) 중 2-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-6-(메틸설파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에탄올(중간체 26, 305 mg, 1.00 mmol)의 용액에 mCPBA(448 mg, 2.00 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/MeOH(90:10 v/v)와 탄산칼륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 휘발물을 감압 하에 증발시켰다. 표제 생성물을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 338 [M+H]⁺.

중간체 26

2-{4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]-6-(메틸설파닐)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일}에탄올

에탄올(20 mL) 중 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 528 mg, 4.15 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(100 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기에 3시간 동안 적용하였다. 혼합물을 여과하고, 2-[4-클로로-6-(메틸설파닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에탄올(중간체 27, 847 mg, 3.46 mmol) 및 트리에틸아민(0.723 mL, 5.19 mmol)을 순서대로 여과물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 제거하여 잔류물을 얻었다. 정제(ISCO)를 통해 표제 생성물(810 mg)을 얻었다.

LCMS: 306 [M+H]⁺.

중간체 27

2-[4-클로로-6-(메틸설파닐)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일]에탄올

THF 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드(500 mg, 2.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.469 mL, 3.36 mmol) 및 2-하이드라지닐에탄올(0.152 mL, 2.24 mmol, 적가)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 제거하여 표제 생성물(0.429 g)을 얻었으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 245 [M+H]⁺.

중간체 28

tert -부틸 2-클로로-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]-7,8-디하이드로피리도[4,3- d ]피리미딘-6(5 H )-카복실레이트

1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 194 mg, 2.0 mmol), tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(0.608 g, 2.00 mmol)를 중간체 23의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물(428 mg)을 얻었다.

LCMS: 365 [M+H]⁺.

중간체 29

tert -부틸 2-클로로-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]-5,7-디하이드로-6 H -피롤로[3,4- d ]피리미딘-6-카복실레이트

1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 167 mg, 1.72 mmol) 및 tert-부틸 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카복실레이트(500 mg, 1.72 mmol)를 중간체 23의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물(467 mg)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.48 (s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 4.50(s, 2 H), 4.41(s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 1.46(s, 9 H).

LCMS: 351 [M+H]⁺.

중간체 30

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에타논

THF 중 3,5-디플루오로피리딘(5.0 g, 43.45 mmol)을 -72℃(외부 온도: -80℃)로 냉각시켰다. LDA(23.9 mL, 1.1 eq.)를, 내부 온도가 첨가 중에 3℃보다 높게 증가하지 않는 속도로 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물이 암갈색의 농후한 상으로 변하였고, 이것을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. TMS-Cl(43.4 mL, 43.45 mmol)을 비교적 신속한 방식으로 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물이 투명한 연황색 용액으로 변하였다. LDA(23.9 mL, 1.1 eq.)를 더 빠른 방식으로 적가하여 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 메틸 2-메톡시아세테이트(5.59 mL, 56.48 mmol)를 시린지를 통해 신속히 첨가하였다. 포화 NH₄Cl 용액 20 ml를 첨가하여 -78℃에서 반응 혼합물을 켄칭하였다. 감압 하에 유기 추출물을 증발시켜 무색 잔류물을 얻었다. ISCO(0→25% EtOAc/헥산)를 이용한 정제로 표제 생성물(3 g)을 얻었다.

LCMS: 188 [M+H]⁺.

중간체 31

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에타논 옥심

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에타논(중간체 30)을 에탄올(255 ml)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14.22 g, 204.61 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민(28.5 ml, 204.61 mmol)을 적가하여 첨가하였다. 얻어진 유색 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시키고, 남은 잔류물을 물(255 ml)과 에틸 아세테이트(255 ml) 사이에서 분배하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트(255 ml)로 2회 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(255 ml), 포화 염수(255 ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일 42 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(이소헥산 중 25%→40% EtOAc)로 정제하여 황색 유성 고체로서 표제 생성물(약 3:1의 이성체 혼합물) 32 g을 얻었다.

MTBE 중 분쇄를 통해 표제 생성물(12.3 g, 60.84 mmol, 44.6%, 단일 이성체)을 백색 고체로서 얻었다. 감압 하에 액체를 증발시키고, 잔류물을 앞서 기재한 조건을 이용하여 재컬럼 크로마토그래피한 후 EtOAc/이소헥산으로 분쇄하여, 추가분의 표제 생성물(7.2 g, 35.62 mmol, 26.1%)을 얻었다.

LCMS: 203 [M+H]⁺.

중간체 32

(1 R )-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에탄아민, (R) -만델산 염

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에타논 옥심(중간체 31)을 EtOAc(0.4 M)에 용해시킨 후, 파르(Parr) 수소화 장치(압력 5바, 40℃)에서 접촉 수소화(탄소 담지 팔라듐)를 1시간 동안 수행하였다. 촉매를 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과하고, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에탄아민의 여과물(에틸 아세테이트 중 0.4 M)(180 mL, 72.00 mmol)을 (R)-만델산(5.81 g, 38.16 mmol)으로 처리하였다. 침전은 거의 즉시 관찰되었고, 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 여과를 통해 표제 생성물(8.5 g, 69.4%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz) δ ppm 8.6 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.41 (t, 2 H), 7.36 (t, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.57 (d, 2 H), 3.23 (s, 3H).

LCMS: 188 [M-H]⁺.

중간체 33

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에타논

THF(50 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드(36.8 ml, 117.78 mmol)의 용액을 N₂ 하에 교반하고 -78℃까지 냉각시켰다. THF(50 ml) 중 3,5-디플루오로피콜리노니트릴(15.0 g, 107.07 mmol)을, 내부 온도가 -4℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가 깔때기를 사용하여 적가하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1 M HCl(100 ml, 얼음조에서 냉각시킴)에 주입하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 150 ml의 EtOAc를 첨가하여 생성물을 추출하였다. 수성상을 NaHCO₃를 사용하여 pH 9로 중화시키고, EtOAc(2×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 휘발물을 감압 하에 제거하였다. ISCO(0→10% EtOAc-헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 연황색 오일로서 얻었다.

LC-MS: 158 [M+H]⁺.

중간체 34

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에타논 옥심

에탄올(164 ml) 중 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에타논(중간체 33, 12.91 g, 82.17 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.56 g, 123.25 mmol)를 첨가한 후 Et₃N(17.18 ml, 123.25 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 제거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc/H₂O 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다. 오렌지빛 황색 고체를 얻었으며, ISCO(10% EtOAc/헥산→25% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(9.73 g, 68.8%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 7.98 (ddd, J=10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 11.70 (s, 1 H).

LC-MS: 173 [M+H]⁺.

중간체 35

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에타논 옥심(중간체 34, 9.73 g, 56.53 mmol)을 물(113 ml)에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 이 용액에 수산화암모늄(22.01 ml, 565.26 mmol)을 첨가한 후 아세트산암모늄(5.23 g, 67.83 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 가열한 후 내부 온도를 65℃ 이하로 유지하면서 아연(14.79 g, 226.11 mmol)을 적가하여 첨가하였다.

첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체 NaCl 및 EtOAc를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 유기층을 2.5% NaOH(aq.) 5 ml로 세척한 후 NH₄OH 10 ml로 세척하였다. 그 후, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 표제 생성물을 연황색 오일로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 4.86 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H).

HCl(디옥산 중 4 N) 존재 하에 MeOH 중에서 모 화합물을 교반한 후 감압 하에 휘발물을 증발시켜 하이드로클로라이드 염을 얻었다.

중간체 36

1-메틸-1 H -이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(25 g, 중간체 1)을 EtOH(800 ml)에 용해시키고, Pd(OH)₂(2.5 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 수소 분위기에 3시간 동안 적용하였다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 농축시켜 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민을 얻었다. 아민을 EtOH(800 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. HCl 기체를 함유한 EtOH의 포화 용액(750 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하에 EtOH를 100 mL까지 농축시킨 후, 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 생성물(28.4 g)을 얻었다.

LCMS: 98 [M+H]⁺.

중간체 37

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-2,4,6-트리아민

THF(13 mL) 중 N ⁴-(디페닐메틸렌)-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁶-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2,4,6-트리아민(중간체 38, 2122 mg, 4.3 mmol)을 HCl 수용액(8600 ㎕, 17.20 mmol, 2 N aq)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 세척하고 NaOH 수용액(1 N)을 사용하여 pH를 10까지 중화시켰다. 수성층을 DCM/MeOH(10%, 3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(0→10% DCM/MeOH/1% 수산화암모늄)를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(400 mg, 28.2%), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

LCMS: 330 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74-8.90 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 7.25 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 7.13 (br. s., 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.61 (br. s., 2 H), 5.23 (q, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 1.46 (d, 3 H).

중간체 38

N ⁴ -(디페닐메틸렌)- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁶ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-2,4,6-트리아민

6-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민(중간체 39, 1.5 g, 4.30 mmol), Pd₂dba₃(0.276 g, 0.30 mmol), BINAP(0.402 g, 0.65 mmol) 및 CS₂CO₃(6.31 g, 19.35 mmol)의 용액을 DMA(20.07 ml) 중에서 110℃로 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(100% EtOAc, 그 후 5%→15% MeOH/DCM)를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며, 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

LCMS: 493 [M+H]⁺.

중간체 39

6-클로로- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-2,4-디아민

n-BuOH(2 ml) 및 NMP(0.5 ml) 중 2,6-디클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-아민(중간체 40, 244 mg, 1.00 mmol), (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 213 mg, 1.20 mmol), DIPEA(0.436 ml, 2.50 mmol)를 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 감압 하에 휘발물을 제거하고, 얻어진 잔류물을 ISCO를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(287 mg, 82%), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.65 (br. s., 1 H), 8.86 (s, 2 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 7.01 (br. s., 1 H), 6.01 (br. s., 1 H), 5.16 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H).

LCMS: 349 [M+H]⁺.

중간체 40

2,6-디클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 1.0 g, 7.87 mmol)을 에탄올(12.82 ml)에 용해시키고, Pd/C(10 wt%, Degussa^®, 0.209 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기에 3시간 동안 적용하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과하여 0℃까지 냉각시켰다. TEA(2.193 ml, 15.74 mmol) 및 2,4,6-트리클로로피리미딘(0.722 ml, 6.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 서서히 가온하였다. LCMS는 목적 생성물의 형성을 확인하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하여, 갈색 고체(1.526 g)를 얻었으며, 이것은 LCMS에 의해 순도 99%의 표제 생성물인 것으로 확인되었다. 이 물질을 임의의 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 245 [M+H]⁺.

중간체 41

2-클로로-6-메틸- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민

에탄올(7.10 ml) 중 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 0.963 g, 7.58 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(0.19 g, 0.18 mmol)을 H₂ 하에 두었다. 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과한 후, 여과물을 2,4-디클로로-6-메틸-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 42, 0.9 g, 2.53 mmol) 및 DIPEA(1.324 ml, 7.58 mmol)에 첨가하였으며, 얻어진 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM/MeOH(10%)로 추출하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(0%→100% 헥산/EtOAc, 그 후0%→10% MeOH/DCM)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(680 mg)을 얻었다. LCMS: 417 [M+H]⁺.

중간체 42

2,4-디클로로-6-메틸-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘

THF(10.76 ml) 중 2,4-디클로로-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 9, 1 g, 2.92 mmol)의 용액을 LDA(3.65 ml, 7.31 mmol)로 -78℃에서 처리하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, MeI(0.201 ml, 3.21 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 유지하였고, 이 온도에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 주입하고, EtOAc로 추출하였다. 감압 하에 유기 추출물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 ISCO(0%→100% 헥산/DCM)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(0.200 g)을 얻었다.

LCMS: 357 [M+H]⁺.

중간체 43

2-클로로-7-(2-플루오로에틸)- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민

2,4-디클로로-7-(2-플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 44, 600 mg, 2.56 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 523 mg, 3.08 mmol)의 용액을 에탄올(5859 ㎕) 중 DIPEA(2686 ㎕, 15.38 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가분의 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 523 mg, 3.08 mmol) 및 DIPEA(2686 ㎕, 15.38 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 더 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 제거하여 잔류물을 얻었으며, 이것을 DCM/MeOH(10%)에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축시킨 후, 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 0%→50% MeCN/0.1% TFA H₂O)로 정제하여 표제 생성물(454 mg)을 얻었다.

LCMS: 297 [M+H]⁺.

중간체 44

2,4-디클로로-7-(2-플루오로에틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘

2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1000 mg, 5.32 mmol)을 아세토니트릴(3550 ㎕)에 용해시키고, 수소화나트륨(319 mg, 7.98 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체 방출이 멈출 때까지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-플루오로에탄(1519 mg, 11.97 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 주입하고, DCM/MeOH로 추출하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(0%→100% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(900 mg)을 얻었다.

LCMS: 236 [M+H]⁺.

중간체 45

2-클로로-7-메틸- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민, 트리플루오로아세트산 염

에탄올(12 ml) 중 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 1384 mg, 10.89 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(140 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 H₂ 하에 두었다. 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과한 후, 여과물을 2,4-디클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 46) 및 DIPEA(929 ㎕, 5.32 mmol)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM/MeOH(10%)로 추출하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→45%)로 정제하여 표제 생성물(300 mg)을 얻었다.

LCMS: 265 [M+H]⁺.

중간체 46

2,4-디클로로-7-메틸-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘

아세토니트릴(8320 ㎕)에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2370 mg, 12.61 mmol)을 용해시키고, 수소화나트륨(529 mg, 13.24 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체 방출이 멈출 때까지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(867 ㎕, 13.87 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 주입하고, DCM/MeOH로 추출하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(0%→100% DCM/EtOAc)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(2.1 g)을 얻었다.

LCMS: 204 [M+H]⁺.

중간체 47

2-클로로-7-사이클로프로필- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-아민, 트리플루오로아세트산 염

2,4-디클로로-7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(중간체 48, 270 mg, 1.18 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 604 mg, 3.55 mmol)를 중간체 43의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜, 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 0%→50%)로 정제한 후 표제 생성물(20 mg)을 얻었다.

LCMS: 291 [M+H]⁺.

중간체 48

2,4-디클로로-7-사이클로프로필-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘

2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1 g, 5.32 mmol), 구리(II) 아세테이트(1.449 g, 7.98 mmol), 피리딘(2.151 ml, 26.59 mmol) 및 사이클로프로필보론산(1.142 g, 13.30 mmol)을 건조 공기 하에 90℃에서 36시간 동안 가열하였다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 모아 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 혼합물을 얻었으며, 이것을 ISCO(0%→30% 헥산/EtOAc)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(270 mg)을 얻었다.

LCMS: 230 [M+H]⁺.

중간체 49

2-클로로-6-메톡시- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민

에탄올(12.2 ml) 중 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 1895 mg, 14.91 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(200 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 H₂ 하에 3시간 동안 두었다. 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과한 후, 여과물을 MeCN(12.2 ml) 및 DIPEA(8680 ㎕, 49.70 mmol) 중 2,4-디클로로-6-메톡시퀴나졸린(중간체 50, 2277 mg, 9.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 희석하고, DCM/MeOH(10%)로 추출하였다. 여과 후 표제 생성물(710 mg)이 백색의 솜털같은 고체로서 수집되었다. LCMS: 291 [M+H]⁺.

중간체 50

2,4-디클로로-6-메톡시퀴나졸린

POCl₃(13.90 ml, 149.09 mmol) 중 6-메톡시퀴나졸린-2,4-디올(중간체 51, 1.91 g, 9.94 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린(1.260 ml, 9.94 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다. 표제 생성물을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 230 [M+H]⁺.

중간체 51

6-메톡시퀴나졸린-2,4-디올

2-아미노-5-메톡시벤조산(4 g, 23.93 mmol) 및 우레아(5.89 g, 98.11 mmol)의 혼합물을 분쇄하고 220℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, NaOH(38.3 ml, 38.29 mmol, 1 N aq.)를 첨가하였다. 완전한 용해가 일어날 때까지 혼합물을 가열한 후, 주위 온도로 냉각시킨 다음 고체 CO₂에 부었다. 백색 침전물이 형성되었고, 혼합물을 여과하였으며, 냉수로 수차례 세척한 후 표제 생성물(1.91 g)을 얻었다.

LCMS: 192 [M+H]⁺.

중간체 52

2-클로로-7-메톡시- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민

에탄올(8672 ㎕) 중 1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 1344 mg, 10.58 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(200 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 H₂ 하에 3시간 동안 두었다. 규조토(상표명 Celite^®)를 통해 여과한 후, 여과물을 MeCN(8672 ㎕) 및 DIPEA(6157 ㎕, 35.25 mmol) 중 2,4-디클로로-7-메톡시퀴나졸린(중간체 53, 1615 mg, 7.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM/MeOH(10%)로 추출하였다. ISCO(0%→10% MeOH/DCM)를 이용한 정제 후 표제 생성물(710 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

LCMS: 291 [M+H]⁺.

중간체 53

2,4-디클로로-7-메톡시퀴나졸린

7-메톡시퀴나졸린-2,4-디올(중간체 54, 1.35 g, 7.02 mmol), N,N-디메틸아닐린(0.890 ml, 7.02 mmol) 및 POCl₃(9.82 ml, 105.37 mmol)를 중간체 50의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물을 얻었으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 230 [M+H]⁺.

중간체 54

7-메톡시퀴나졸린-2,4-디올

2-아미노-4-메톡시벤조산(5 g, 29.91 mmol) 및 우레아(7.36 g, 122.64 mmol)를 중간체 51의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜, 표제 생성물을 갈색 고체(1.91 g)로서 얻었다.

LCMS: 192 [M+H]⁺.

중간체 55

2-클로로-6-플루오로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 0.770 g, 6.05 mmol) 및 2,4-디클로로-6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘(중간체 56, 1.1 g, 5.05 mmol)을 중간체 52의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜, 표제 생성물(1.010 g, 71.8%)을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H), 7.49-7.81 (m, 2 H), 9.06-9.39 (m, 2 H).

LCMS: 279.0 [M+H]⁺.

중간체 56

2,4-디클로로-6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘

N₂ 분위기 하에 무수 톨루엔(28 mL) 중 6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디올(중간체 57, 2.5 g, 13.80 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA(7.23 mL, 41.41 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨 다음 POCl₃(3.86 mL, 41.41 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후 냉각시키고 진공 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. ISCO(25% 헥산/EtOAc)를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 얻었다.

LCMS: 218.0 [M+H]⁺.

중간체 57

6-플루오로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디올

2-아미노-5-플루오로니코틴산(중간체 58, 1.04 g, 6.66 mmol) 및 우레아(1.640 g, 27.31 mmol)의 혼합물을 분쇄하여 210℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N NaOH(5.33 ml, 10.66 mmol)를 첨가하였다. 완전한 용해가 이루어질 때까지 혼합물을 가열한 후 주위 온도 가까이로 냉각시킨 뒤 고체 CO₂에 부었다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과하고, 백색 고체를 냉수(3×)로 세척하였다. 고체를 빙초산(10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 뒤 여과하여 표제 생성물(0.368 g, 30.5%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: 182.1 [M+H]⁺.

중간체 58

2-아미노-5-플루오로니코틴산

(2,4-디메톡시페닐)메탄아민(8.56 ml, 56.97 mmol) 중 2-클로로-5-플루오로니코틴산(5 g, 28.48 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기층을 증발시켜 암갈색 잔류물을 얻었으며, 이것을 TFA(8.78 ml, 113.93 mmol)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과를 통해 버리하고, 감압 하에 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 HCl(1 N, 200 mL)에 용해시키고, 수용액을 Et₂O로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 DCM/헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰으며, 표제 생성물(1.6 g)로서 간주되었다. LCMS: 156.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.23 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.95, 3.11 Hz, 1 H)

중간체 59

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 1.024 g, 8.06 mmol) 및 2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘(중간체 60, 1.8g, 6.72 mmol)을 중간체 52의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물(1.100 g, 49.8%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 329.0 [M+H]⁺.

중간체 60

2,4-디클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘

7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디올(중간체 61, 1.66 g, 7.18 mmol) 및 POCl₃(2.008 mL, 21.55 mmol)를 중간체 56의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜, 표제 생성물(1.940 g)을 얻었으며, 이것을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.

LCMS: 268.0 [M+H]⁺.

중간체 61

7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디올

2-아미노-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(중간체 24, 1.9 g, 9.22 mmol) 및 우레아(3.32 g, 55.31 mmol)를 중간체 57의 합성에 대해 기재된 절차를 이용하여 반응시켜, 표제 생성물(1.660 g, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.

LCMS: 233.1 [M+H]⁺.

중간체 62

2-아미노-6-클로로니코틴산

피리딘(21.06 ml, 260.42 mmol) 중 2,6-디클로로니코틴산(10 g, 52.08 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(15.65 ml, 104.17 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기층을 증발시켜 암갈색 잔류물을 얻었으며, 이것을 TFA(8.78 ml, 113.93 mmol)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과를 통해 버리고 감압 하에 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 HCl(1 N, 200 mL)에 용해시키고, 수용액을 Et₂O로 세척하고, 감압 하에 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 DCM/헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰으며, 표제 생성물(6.8 g)로서 간주되었다.

LCMS: 172.2 [M+H]⁺.

중간체 63

2,7-디클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 261 mg, 2.06 mmol) 및 2,4,7-트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘(중간체 64, 402 mg, 1.71 mmol)을 중간체 52의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 반응시켜 표제 생성물(365 mg, 72.1%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS는 목적 화합물임을 확인하였다.

LCMS: 297.3 [M+H]⁺.

중간체 64

2,4,7-트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘

7-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디올(중간체 65, 1.744 g, 8.83 mmol) 및 POCl₃(2.468 mL, 26.48 mmol)를 중간체 56의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고, ISCO를 이용하여 정제한 후 표제 생성물(1.030 g)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.67 Hz, 1 H)

LCMS: 235.8 [M+H]⁺.

중간체 65

7-클로로피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디올

N₂ 분위기 하에 무수 톨루엔(181 ml) 중 2-아미노-6-클로로니코틴아미드(중간체 66, 1.86 g, 10.84 mmol)의 교반 용액(0.06 M)에 옥살릴 클로라이드(1.651 g, 13.01 mmol)를 적가하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에(115℃) 4시간 동안 가열한 후 냉각시키고 16시간 동안 더 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 진공 하에 부피가 절반이 되도록 농축시키고 여과하여 목적 생성물(1.740 g, 81%)을 임의의 추가 정제없이 사용할 수 있도록 적절히 순수한 형태로 얻었다.

LCMS: 200.1 [M+H]⁺.

중간체 66

2-아미노-6-클로로니코틴아미드

N₂ 분위기 하에 무수 THF(44 ml) 중 2-아미노-6-클로로니코틴산(중간체 62, 2.3 g, 13.33 mmol)의 0.3 M 용액에 티오닐 클로라이드(3.20 ml, 43.98 mmol)를 적가하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축시켜 황색 고체 잔류물을 얻었다. 미정제 고체를 THF(44 ml)에 용해시키고, 감압 하에 휘발물을 제거하였다(이 공정은 2회 반복하였다). 마지막으로, 황색 고체를 THF(44 ml)에 재용해시키고, 암모니아 기체를 용액을 통해 1시간 동안 버블링하였다. 얻어진 침전물을 여과로 제거하였고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 침전물을 얻었으며, 이것을 50℃에서 물로 분쇄하고, 건조시켰으며, 표제 생성물(1.860 g, 81%)로서 간주되었다.

중간체 67

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 381 mg, 3.00 mmol) 및 2,4-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘(500 mg, 2.50 mmol)을 중간체 52의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물을 얻었다.

LCMS: 261.0 [M+H]⁺.

중간체 68

2-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민

1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸(중간체 1, 429 mg, 3.38 mmol) 및 2,4-디클로로퀴나졸린(560 mg, 2.81 mmol)을 중간체 52의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고, ISCO(5%→10% MeOH/DCM)를 이용한 정제 후 표제 생성물(530 mg)을 얻었다.

중간체 69

6-클로로- N -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민

에탄올(60 mL) 중 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 70, 3.168 g, 11.60 mmol)의 용액에 TEA(4.04 mL, 29.00 mmol)를 첨가한 후 1-메틸-1H-이미다졸-4-아민 하이드로클로라이드(중간체 36, 1.549 g, 11.60 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(EtOAc/헥산 0→80%)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(1.56 g)을 얻었다.

LCMS: 334 [M+H]⁺.

중간체 70

4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘

DCM(30 mL) 및 THF(30.0 mL) 중 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 71, 2 g, 10.58 mmol) 및 p-Ts-OH(0.201 g, 1.06 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(1.335 g, 15.87 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 DCM에 용해시키고, 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 물, 염수로 순차로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 감압 하에 휘발물을 증발시켜 표제 생성물(2.80 g)을 얻었다.

LCMS: 273[M+H]⁺.

중간체 71

4,6-디클로로-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘

1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(10 g, 65.74 mmol)을 오염화인(60 ml, 643.70 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린(20 mL, 138.06 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열한 후 과잉량의 POCl₃를 증발시켰다. 미정제 혼합물을 분쇄된 얼음(100 mL)에 주입하고, 수성층을 에테르(300 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 생성물(9.14 g)을 얻었다.

실시예 1

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

마이크로파 튜브에 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 7, 287 mg, 1.08 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 192 mg, 1.08 mmol), n-BuOH(5 mL) 및 트리에틸아민(0.376 mL, 2.70 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 160℃로 3시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 2%→59% MeCN/H₂O(0.1% TFA), 35분, Xterra Prep, 100 mg/mL, 3.0 mL 주입, 254 nm)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(155 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 7.97 (bs, 1 H), 7.52 (bs, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.43 (q, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.72 (d, 3 H).

LCMS: 371 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 HPLC(Chiralpak^® AD 컬럼)를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: 2×25 cm, 10 μ

이동상: 50:50:0.1의 헥산:이소프로판올:디에틸아민

유량(ml/min): 20 mL/min

검출(nm): 220 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 AD-H 컬럼으로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 10 μ

이동상: 50:50:0.1의 헥산:이소프로판올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 220 nm

실시예 1(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물의 체류 시간은 9.36분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.47 (bs, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 5.41 (q, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H).

LCMS: 371 [M+H]⁺.

실시예 1(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물의 체류 시간은 23.82분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 5.41 (q, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.63 (d, 3 H).

LCMS: 371 [M+H]⁺.

실시예 2

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-7-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민(중간체 8, 276 mg, 0.99 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 175 mg, 0.99 mmol)를 실시예 1의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜 표제 생성물을 황색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(126 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.79 (s, 2 H), 7.97 (bs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.46 (q, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.70 (d, 3 H).

LCMS: 385 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

표제 생성물의 R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 HPLC(Chiralpak^® AD 컬럼)를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: 2×25 cm, 10 μ

이동상: 50:50:0.1의 헥산:이소프로판올:디에틸아민

유량(ml/min): 20 mL/min

검출(nm): 220 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 AD-H 컬럼을 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 10 μ

이동상: 50:50:0.1의 헥산:이소프로판올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 220 nm

실시예 2(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물의 체류 시간은 8.38분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 7.47-7.41 (m, 3 H), 5.42 (q, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.63 (d, 3 H).

LCMS: 385 [M+H]⁺.

실시예 2(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물의 체류 시간은 15.82분이었다, >98% ee.

LCMS: 385 [M+H]⁺.

실시예 3

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민

마이크로파 튜브에서, 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 10, 90 mg), (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 881 mg, 4.96 mmol) 및 DIPEA(1.084 mL, 6.21 mmol)를 n-BuOH(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 180℃로 3시간 동안 가열하였다. LCMS로 확인할 때 반응이 완료되면, 진공 하에 반응 혼합물을 증발시켜 갈색 잔류물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(DMC 중 4% MeOH, 0.4% NH₄OH)로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(350 mg, 56%), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

LCMS: 508 [M+H]⁺.

표제 생성물은 또한 하기 절차로 합성하였다:

DMA(99 mL) 중 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 5290 mg, 29.79 mmol), 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 10, 6000 mg, 14.89 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(334 mg, 1.49 mmol), (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸포스핀](1302 mg, 2.38 mmol) 및 CS₂CO₃(1940 mg, 59.57 mmol)의 혼합물을 진공 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 플라스크에 질소를 충전한 후 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH(10%)로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 ISCO(0%→20% MeOH/DCM)를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며, 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

LCMS: 506 [M+H]⁺.

실시예 4

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민

N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(실시예 3, 270 mg, 0.53 mmol) 및 Cs₂CO₃(520 mg, 1.60 mmol)를 MeOH(1.0 mL) 및 THF(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 DCM 및 H₂O로 희석하고 분리하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰으며 진공 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 ISCO 크로마토그래피(DCM 중 4% MeOH, 0.4% NH₄OH)로 정제하여 표제 생성물을 갈색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(45 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

또한, 표제 생성물을 하기 절차로 합성하였다:

물(10 mL), 메탄올(10 mL) 및 1,4-디옥산(52 mL) 중 N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(실시예 3, 7613 mg, 15 mmol) 및 KOH(16.8 g, 300.00 mmol)의 용액을 55℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 DCM으로 세척하였다. 수성층을 NaHCO₃를 사용하여 pH 8로 중화시키고 DCM/MeOH(10%)로 추출하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 ISCO(0%→80% DCM/아세톤/2% NH₄OH)를 이용하여 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며, 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (s, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.39 (q, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.59 (d, 4 H).

LCMS: 354 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 50×500 mm, 20 μ

이동상: 1:1:0.1%의 메탄올:에탄올:디에틸아민

유량(ml/min): 120

검출(nm): 220

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×100 mm, 5 μ

이동상: 60%:40%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디에틸아민

유량: 5.0 mL/min

검출: 220 nm

실시예 4(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물의 체류 시간은 1.64분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (s, 2 H), 7.47 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 5.39 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.59 (d, J=6.97 Hz, 4 H).

LCMS: 354 [M+H]⁺.

실시예 4(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물의 체류 시간은 3.21분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.48 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 5.39 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.97 Hz, 4 H).

LCMS: 354 [M+H]⁺.

실시예 5

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-2,4-디아민

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민(중간체 12, 65 mg, 0.16 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 114 mg, 0.64 mmol)를 실시예 3의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(25 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 7.62 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.08 Hz, 2H), 6.33 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.21 (q, J=7.07 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H), 1.46 (d, J=7.07 Hz, 3 H).

LCMS: 508 [M+H]⁺.

실시예 6

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-5 H -피롤로[3,2- d ]피리미딘-2,4-디아민

N ²-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-[(4-메틸페닐)설포닐]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(실시예 5, 25 mg, 0.05 mmol)을 실시예 4의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켜, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(13 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (s, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.21 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.09 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 5.29 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 1.52 (d, J=6.82 Hz, 3 H).

LCMS: 354 [M+H]⁺.

실시예 7

N ⁵ -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-2-메틸- N ⁷ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4- d ]피리미딘-5,7-디아민, 트리플루오로아세트산 염

n-BuOH(2 mL) 중 5-클로로-2-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민(중간체 13, 250 mg, 0.87 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6)의 혼합물에 DIPEA를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 5%→65% MeCN/H₂O 중0.1% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었다(140 mg, 47.5%), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (s, 2 H), 7.43 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 5.21 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 1.52 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 386 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 SFC(Chiralcel OD-H 컬럼)를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

용리제: 0.4% 디메틸에틸아민을 함유한 30% 메탄올

유량: 60 mL/min

유출구 압력: 100 bar

컬럼 온도: 40℃

파장: 254 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 OD-H 컬럼을 이용하여 SFC로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×100 mm

용리제: 0.4% 디메틸에틸아민을 함유한 30% 메탄올

유량: 5 mL/min

유출구 압력: 120 bar

검출: 254 nm

실시예 7(a) - 1차 용리 화합물

N ⁵ -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-2-메틸- N ⁷ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4- d ]피리미딘-5,7-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물의 체류 시간은 1.63분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (s, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 5.25 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H)

LCMS: 386 [M+H]⁺.

실시예 7(b) - 2차 용리 화합물

N ⁵ -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-2-메틸- N ⁷ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)[1,3]티아졸로[5,4- d ]피리미딘-5,7-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물의 체류 시간은 2.39분이었다, >96.8% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 5.24 (d, J=7.16 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 386 [M+H]⁺.

실시예 8

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

n-BuOH(2 mL) 중 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민(중간체 14, 350 mg, 1.4 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 298 mg, 1.68 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.734 mL, 4.21 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 오븐에서 150℃까지 6시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 역상 크로마토그래피(Gilson^® 크로마토그래피, 5%→50% MeCN/H₂O 중 0.1% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(310 mg, 47.2%), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 5.21 (q, J=6.78 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.90 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J=7.54 Hz, 2 H), 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 355 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 HPLC(Chiralpak^® AD)를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: 50×500 mm, 20 μ

이동상 B: 1:1의 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 220

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 키랄 HPLC로 확인하였다

컬럼: Chiralpak^® AD

컬럼 치수: 4.6×50 mm, 10 μ

이동상 B: 1:1의 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.4% 디에틸아민

유량(ml/min): 1 mL/min

검출(nm): 254

실시예 8(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 2.69분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (s, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.22 (m, 0 H), 5.23 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 1.96 (quin, J=7.54 Hz, 2 H), 1.48 (d, J=7.16 Hz, 3 H).

LCMS: 355.1 [M+H]⁺.

실시예 8(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -사이클로펜타[ d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물의 체류 시간은 3.86분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.23 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 1.96 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 1.48 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 355.1 [M+H]⁺.

실시예 9

1-에틸- N ⁶ -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 트리플루오로아세트산 염

1-에틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 19, 190 mg, 0.59 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 126 mg, 0.71 mmol)를 NMP(2 mL)에 용해시키고, TEA(0.330 mL, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAC와 물 사이에서 분배하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공 하에 농축시켜 갈색 오일(543 mg)을 얻었다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, Atlantis Prep T3 컬럼(19×100 mm)을 이용함, 100 mg/mL, 주입량 400 ㎕, 15-34% MeCN/물/0.1% TFA, 용리 시간: 8분, 검출 240 nm)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 고체의 갈색 잔류물 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(33 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 8.47 (br. s., 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H), 1.30 (t, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 SFC(Chiralpak^® AD 컬럼)를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

용리제: 0.4% 디메틸에틸아민을 함유한 40% 메탄올

유량(ml/min): 60

유출구 압력(bar): 100

검출(nm): 220

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 AD-H 컬럼을 이용하여 SFC로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×100 mm

용리제: 0.4% 디메틸에틸아민을 함유한 40% 메탄올

유량: 5 mL/min

유출구 압력: 120 bar

검출: 254 nm

실시예 9(a) - 1차 용리 화합물

1-에틸- N ⁶ -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 1.13분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 5.39 (q, 1 H), 3.96-4.33 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H), 1.19-1.49 (m, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

실시예 9(b) - 2차 용리 화합물

1-에틸- N ⁶ -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 1.88분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 5.39 (q, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H), 1.31 (t, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

실시예 10

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)프테리딘-2,4-디아민

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프테리딘-4-아민(중간체 21, 135 mg, 0.52 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 183 mg, 1.03 mmol)를 부탄-1-올(2 mL)에 현탁시키고, DIPEA(0.360 mL, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 오븐에서 160℃로 36000초 동안 방사선을 조사하였다. 진공 하에 반응 혼합물을 농축시켜 호박색 오일(423 mg)을 얻었다. 이 물질을 ISCO(2-10% MeOH/DCM)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(72 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.67-8.80 (m, 2.36 H), 8.61 (br. s., 0.56 H), 8.36 (br. s., 1 H), 7.79 (br. s., 0.43 H), 7.55 (br. s., 0.37 H), 7.43 (d, 1 H), 5.30-5.72 (m, 1 H), 3.59-4.04 (m, 3 H), 1.49-1.81 (m, 3 H).

LCMS: 367 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

용리제: 0.4% 디메틸에틸아민을 함유한 20% 메탄올

유량(ml/min): 40

유출구 압력(bar): 100

검출(nm): 254

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 AD 컬럼을 이용하여 SFC로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm

용리제: 0.4% 디메틸에틸아민을 함유한 20% 메탄올

유량: 2.5 mL/min

유출구 압력: 120 bar

검출: 254 nm

실시예 10(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)프테리딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 11.21분이었다, 97.7% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.55-8.87 (m, 3 H), 8.37 (d, 1 H), 7.82 (br. s., 0.5 H), 7.56 (br. s., 0.5 H), 7.43 (br. s., 1 H), 5.35-5.70 (m, 1 H), 3.76 (d, 3 H), 1.67 (d, 3 H).

LC-MS: 367 [M+H]⁺.

실시예 10(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)프테리딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 15.52분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.49-8.88 (m, 3 H), 8.37 (d, 1 H), 7.88 (br. s., 0.5 H), 7.56 (br. s., 0.5 H), 7.46 (d, 1 H), 5.37-5.70 (m, 1 H), 3.81 (d, 3 H), 1.67 (d, 3 H).

LC-MS: 367 [M+H]⁺.

실시예 11

N ⁶ -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민

6-클로로-1-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 22, 2 g, 7.58 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 1.482 g, 8.34 mmol)를 부탄-1-올(21.05 ml)에 현탁시키고, TEA(4.23 ml, 30.34 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 180℃에서 마이크로파 방사선에 3시간 동안 적용하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 여과물을 농축시켜 갈색 반고체(3.504 g)를 얻었다. 이 물질을 ISCO(5% MeOH/DCM, 등용매 용리)로 정제하였다. 진공 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(1.579 g), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.85 (br. s., 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 3.65-3.89 (m, 6 H), 1.61 (d, 3 H).

LCMS: 369[M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 50×500 cm, 20 μ

이동상: 100% MeOH

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 220 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 AD 컬럼을 이용하여 SFC로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×100 mm, 5 μ

용리제: 0.1% 디메틸에틸아민을 함유한 40% 메탄올

유량: 5 mL/min

유출구 압력: 120 bar

검출: 220 nm

실시예 11(a) - 1차 용리 화합물

N ⁶ -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 1.34분이었다, 93.1% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 3.60-3.89 (m, 6 H), 1.61 (d, 3 H).

LCMS: 369 [M+H]⁺.

실시예 11(b) - 2차 용리 화합물

N ⁶ -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 2.30분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 3.59-3.90 (m, 6 H), 1.60 (d, 3 H).

LCMS: 369 [M+H]⁺.

실시예 12

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 23, 260 mg, 1.00 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 158 mg, 1.00 mmol)를 n-BuOH(5 mL)에 현탁시킨 후 TEA(0.209 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 마이크로파 오븐에서 170℃로 5시간 동안 방사선을 조사하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→45%)로 정제하여 표제 생성물을 라세미 혼합물로서 얻었다(130 mg).

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.79 (d., 1 H), 8.24 (d, 1H), 8.40 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (dd., 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.698 (d, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 5×50 cm, 20 μ

이동상: 메탄올/에탄올:디에틸아민(80:20:0.1 헥산:(1:1))

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 240 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD-H 컬럼을 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 2.5×250 mm, 10 μ

이동상: 80:20:0.1의 헥산:(1:1)메탄올/에탄올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 240 nm

실시예 12(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 A

1차 용리 화합물은 체류 시간이 12.21분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (bs., 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.57 (bs, 1 H), 7.47 (dd., 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 5.74 (q, 1 H), 3.58 (bs, 3 H), 1.50 (d, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺

실시예 12(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 B

2차 용리 화합물은 체류 시간이 19.09분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (s., 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.63 (bs, 1 H), 7.46 (dd., 1 H), 7.33 (bs, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.69 (q, 1 H), 3.65 (bs, 3 H), 1.50 (d, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

실시예 13

N ⁶ -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 트리플루오로아세트산 염

6-클로로-1-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 22, 270 mg, 1.02 mmol) 및 (1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에탄아민, (R)-만델산 염(중간체 32, 193 mg, 1.02 mmol)을 실시예 12의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→55%)에 의한 정제 후, 표제 생성물을 황색 고체 형태로 라세미 혼합물로서 얻었다(340 mg).

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (s., 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (ddd., 1 H), 7.37 (s, 1 H), 5.79 (t, 1 H), 3.79-3.92 (m, 8 H), 3.40 (s, 3 H).

LCMS: 416 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 5×50 cm, 20 μ

이동상: 80:20:0.1의 헥산:(1:1)메탄올/에탄올:디에틸아민

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 240 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD-H 컬럼을 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 2.5×250 mm, 10 μ

이동상: 80:20:0.1 헥산:(1:1) 메탄올/에탄올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 240 nm

실시예 13(a) - 1차 용리 화합물

N ⁶ -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 1.27분이었다, >98% ee.

LCMS: 416 [M+H]⁺.

실시예 13(b) - 2차 용리 화합물

N ⁶ -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 2.06분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (brs, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.60 (ddd, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 5.84 (t, 1 H), 3.76-3.92 (m, 8 H), 3.37 (s, 3 H).

LCMS: 416 [M+H]⁺.

실시예 14

N ⁶ -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 트리플루오로아세트산 염

6-클로로-1-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 22, 300 mg, 1.14 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 180 mg, 1.14 mmol)를 실시예 12의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5-45%)로 정제한 후, 표제 생성물을 고체 형태로 라세미 혼합물로서 얻었다(150 mg).

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s., 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.59 (ddd., 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.60 (q, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 1.60 (d, 3H).

LCMS: 386 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 5×50 cm, 20 μ

이동상: 80:20:0.1의 헥산:(1:1)메탄올/에탄올:디에틸아민

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 240 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD-H 컬럼을 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 2.5×250 mm, 10 μ

이동상: 80:20:0.1의 헥산:(1:1)메탄올/에탄올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 240 nm

실시예 14(a) - 1차 용리 화합물

N ⁶ -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 1.60분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s., 1 H), 8.34 (d., 1 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 5.63 (q, 1 H), 3.79 (s, 6 H), 1.57 (d, 3 H).

LCMS: 386 [M+H]⁺.

실시예 14(b) - 2차 용리 화합물

N ⁶ -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-1-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 2.29분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s., 1 H), 8.21 (s., 1 H), 7.41-7.51 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 5.53 (q, 1 H), 3.67 (s, 6 H), 1.47(d, 3 H).

LCMS: 386 [M+H]⁺.

실시예 15

2-(6-{[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)에탄올, 트리플루오로아세트산 염

NMP(5 mL) 중 2-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-6-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}에탄올(중간체 25, 337 mg, 1 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 178 mg, 1.00 mmol)의 용액에 TEA(0.139 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 160℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시킨 후 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/H₂O(0.1% TFA) 0→55%)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(25.1 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.68-8.75 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7. 37 (s., 1 H), 5.39 (q, 1 H), 3.26 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 1.65 (d, 3 H).

LCMS: 399 [M+H]⁺.

실시예 16

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 23, 260 mg, 1.00 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 177 mg, 1.00 mmol)를 실시예 12의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 물 중 0.1% TFA/MeCN, 5-45%)에 의한 정제 후, 표제 생성물을 거울상이성체의 고체 혼합물의 일부로서 얻었으며(100 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s., 2 H), 8.60-8.68 (m, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 7.83 (bs., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 5.54 (q, 1 H), 3.79 (bs, 3 H), 1.66 (d, 3 H).

LCMS: 366 [M+H]⁺.

실시예 17

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3- d ]피리미딘-2,4-디아민

n-BuOH(5 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카복실레이트(중간체 28, 428 mg, 1.17 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 208 mg, 1.17 mmol)의 용액에 TEA(0.409 mL, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 135℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물 여과하고, 감압 하에 여과물을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피)로 정제하고 원하는 분획을 증발시켜 Boc 보호 중간체를 얻었다. 이 물질을 메탄올로 희석하고, 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 감압 하에 휘발물을 증발시켜 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(260 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71-8.86 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 5.31 (q, 1 H), 4.25 (t, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.56-3.70 (m, 2 H), 3.14 (t, 2 H), 1.66 (d, 3 H).

LCMS: 370 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 HPLC(Chiralpak^® AD 컬럼)를 이용하여 정제하였다.

컬럼 치수: 5×50 cm, 20 μ

이동상: 50:50:0.1의 메탄올:에탄올:디에틸아민

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 254 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD-H 컬럼을 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 10 μ

이동상: 50:50:0.1의 메탄올:에탄올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 254 nm

실시예 17(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 5.83분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 7.41 (bs, 2 H), 5.31 (q, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 1.59 (d, 3 H).

LCMS: 370 [M+H]⁺.

실시예 17(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 17.48분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 5.31 (q, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 1.58 (d, 3 H).

LCMS: 370 [M+H]⁺.

실시예 18

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, HCl 염

n-BuOH(5 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(중간체 29, 467 mg, 1.33 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 236 mg, 1.33 mmol)의 용액에 TEA(0.464 mL, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 135℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 감압 하에 여과물을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피)로 정제하고, 원하는 분획을 증발시켜 Boc 보호 중간체를 얻었다. 이 물질을 메탄올로 희석하고, 디옥산 중 4 N HCl을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 감압 하에 휘발물을 증발시켜 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(168 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (br. s, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.56 (s, 4 H), 4.02 (s, 3 H), 1.66 (d, 3 H).

LCMS: 356 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 5×50 cm, 20 μ

이동상: 50:50:0.1의 메탄올:에탄올:디에틸아민

유량(ml/min): 120 mL/min

검출(nm): 254 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD-H 컬럼을 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 10 μ

이동상: 50:50:0.1의 메탄올:에탄올:디에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 254 nm

실시예 18(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 5.83분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (br. s, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H).

LCMS: 356 [M+H]⁺.

실시예 18(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 17.48분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (br. s, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.26 (s, 4 H), 4.16 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H).

LCMS: 356 [M+H]⁺.

실시예 19

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

DMF(1518 ㎕) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 옥심(75 mg, 0.36 mmol) 및 N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2,4,6-트리아민(중간체 37, 100 mg, 0.30 mmol)의 용액을 110℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM/MeOH로 희석하고, 물로 세척하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC(Gilson® 크로마토그래피, 5%→55% MeCN/물 0.1% TFA)로 정제하였다. 감압 하에 분획들을 농축시켜 표제 생성물을 거울상이성체의 혼합물로서 얻었으며(6.49 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.36 (q, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H).

LCMS: 422 [M+H]⁺.

실시예 20

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

1,4-디옥산(652 ㎕) 중 N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(실시예 21, 170 mg, 0.33 mmol) 및 수산화나트륨 수용액(978 ㎕, 1.96 mmol)의 용액을 120℃에서 80분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM/MeOH로 추출하였다. 유기층을 농축시킨 후 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 5%→50% MeCN/0.1% TFA를 함유한 물)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(9 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (s, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H).

LCMS: 368 [M+H]⁺.

실시예 21

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민

n-BuOH(2284 ㎕) 중 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 1022 mg, 5.76 mmol) 및 2-클로로-6-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 41, 600 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA(2514 ㎕, 14.39 mmol)를 마이크로파 방사선 조사 하에 160℃로 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM/MeOH로 희석하고 물로 세척하였다. 감압 하에 유기 추출물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 5%→80% H₂O/MeCN 0.1% 아세트산암모늄)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(170 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

LCMS: 522 [M+H]⁺.

실시예 22

7-(2-플루오로에틸)- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

1,4-디옥산(7685 ㎕) 중 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 546 mg, 3.07 mmol), 2-클로로-7-(2-플루오로에틸)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 43, 453 mg, 1.54 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(34.5 mg, 0.15 mmol), (R)-(-)-1-[(S)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-t-부틸포스핀](134 mg, 0.25 mmol) 및 CS₂CO₃(3506 mg, 10.76 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 충분히 교반하면서 25분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 DCM/MeOH(10%)로 희석하고, 유기층을 물로 세척하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 5%→45% MeCN/0.1% TFA H₂O)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(211 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.38 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.61-4.75 (m, 1 H), 4.43-4.59 (m, 1 H), 4.28-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.27 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H).

LCMS: 400 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

이동상: 65%:35%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량(ml/min): 60

검출(nm): 254

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×100 mm, 5 μ

이동상: 70%:30%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량: 1.0 mL/min

검출: 254 nm

실시예 22(a) - 1차 용리 화합물

7-(2-플루오로에틸)- N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 2.05분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.76 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.61-4.75 (m, 1 H), 4.43-4.59 (m, 1 H), 4.28-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.27 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H).

LCMS: 400 [M+H]⁺.

실시예 22(b) - 2차 용리 화합물

7-(2-플루오로에틸)- N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 2.62분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.61-4.75 (m, 1 H), 4.43-4.59 (m, 1 H), 4.28-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.27 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H).

LCMS: 400 [M+H]⁺.

실시예 23

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 303 mg, 1.71 mmol) 및 2-클로로-7-메틸-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 트리플루오로아세트산 염(중간체 45, 300 mg, 1.14 mmol)을 실시예 22에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→45%)로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(211 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.30 (q, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H).

LCMS: 368 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이상체 및 S 거울상이성체는 키랄 SFC(Chiralpak^® AD 컬럼)를 이용하여 분리하였다:

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

이동상: 65%:35%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량(ml/min): 60

검출(nm): 254

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 60%:40%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량: 2.5 mL/min

검출: 254 nm

실시예 23(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 4.33분이었다, >98% ee.

LCMS: 368 [M+H]⁺.

실시예 23(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 5.77분이었다, >98% ee.

LCMS: 368 [M+H]⁺.

실시예 24

7-사이클로프로필- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 252 mg, 1.42 mmol) 및 2-클로로-7-사이클로프로필-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 트리플루오로아세트산 염(중간체 47, 205 mg, 0.71 mmol)을 실시예 22의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→45%)로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(40 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.27-5.52 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.17-3.29 (m, 1 H), 1.62 (d, 3 H), 0.74-1.07 (m, 4 H).

LCMS 394 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

이동상: 75%:25%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량(ml/min): 60

검출(nm): 254

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×100 mm, 5 μ

이동상: 80%:20%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량: 5.0 mL/min

검출: 254 nm

실시예 24(a) - 1차 용리 화합물

7-사이클로프로필- N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민v, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 3.44분이었다, >98% ee.

LCMS: 394 [M+H]⁺

완벽한 분석을 하기에 충분한 물질이 단리되지 않았다.

실시예 24(b) - 2차 용리 화합물

7-사이클로프로필- N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 4.10분이었다, >98% ee

LCMS: 394 [M+H]⁺.

실시예 25

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

물(4.00 mL), 메탄올(0.400 mL) 및 THF(2 mL) 중 N ²-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민(실시예 26, 600 mg, 1.14 mmol) 및 KOH(1925 mg, 34.32 mmol)의 용액을 55℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 HCl로 산성화한 후 포화 NaHCO₃ 수용액으로 중화시켰다. 수성층을 DCM/MeOH(10%)로 추출한 후 감압 하에 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 5%→65% MeCN/물 중 0.1% TFA)로 정제하여 표제 생성물을 라세미 혼합물로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, 1 H), 7.48-7.57 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.53-5.67 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H).

LCMS: 370 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

이동상: 55%:45%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량(ml/min): 60

검출(nm): 220

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 55%:45%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량: 2.5 mL/min

검출: 220 nm

실시예 25(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 3.83분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.48-7.57 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 5.53-5.67 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.78 Hz, 3 H).

실시예 25(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 7.75분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.48-7.57 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 5.53-5.67 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.78 Hz, 3 H)

실시예 26

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민

n-BuOH(2810 ㎕) 중 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 998 mg, 4.32 mmol), 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-[(4-메틸페닐)설포닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 10, 870 mg, 2.16 mmol) 및 DIPEA(1509 ㎕, 8.64 mmol)의 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 ISCO(0%→100% DCM/EtOAc)를 이용하여 정제하여 표제 생성물(600 mg, 53%)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

LCMS: 524 [M+H]⁺.

실시예 27

N ² -[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민

표제 생성물을 실시예 4의 합성에 이용된 반응의 부산물로서 거울상이성체의 혼합물로서 얻었다(53 mg, 1%).

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 2 H), 8.04 (br. s., 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.30 (q, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H).

LCMS: 365 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 Chiralpak^® AD 컬럼을 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: 21×250 mm, 10 μ

이동상: 50%:50%:0.1%의 에탄올:메탄올:디에틸아민

유량(ml/min): 20 ml/min

검출(nm): 220 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 60%:40%:0.1%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량: 5 mL/min

검출: 220 nm

실시예 27(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 1.57분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 2 H), 8.04 (br. s., 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.97 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 5.30 (q, J=7.16 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1.64 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 365 [M+H]⁺.

실시예 27(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 3.51분이었다, >98% ee.

LCMS: 365 [M+H]⁺.

실시예 28

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-6-메톡시- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-6-메톡시-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민(중간체 49, 350 mg, 1.21 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 428 mg, 2.42 mmol)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→55%)에 의해 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(390 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 5.37-5.59 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 1.74 (d, 3 H).

LCMS: 395 [M+H]⁺.

실시예 29

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-메톡시- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-6-메톡시-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민(중간체 49, 350 mg, 1.21 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 558 mg, 2.42 mmol)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 물 중 0.1% TFA/MeCN, 5%→55%)로 정제한 후 표제 생성물(31 mg)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (d, 1 H), 7.50-7.72 (m, 4 H), 7.30-7.47 (m, 2 H), 5.57-5.76 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H).

LCMS: 411 [M+H]⁺.

실시예 30

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메톡시- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-7-메톡시-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민(중간체 52, 383 mg, 1.32 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 468 mg, 2.64 mmol)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(컬럼: Waters XBridge C18 100×19 mm, 입자 크기 5 μ; 이동상: 물 중 0.1% NH₄OH/MeCN; 구배: 10-60% 아세토니트릴, 10분(3분 세척))로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(160 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 7.85-8.00 (m, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.44 (d, 1H), 6.80 (dq, 2 H), 5.48 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1.64 (d, 3H).

LCMS: 394 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: 21×250 mm, 5 μ

이동상: 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민(65%:35%:0.4%)

유량(ml/min): 60

검출(nm): 254

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® AD를 이용하여 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 60%:44%:0.4%의 이산화탄소:메탄올:디메틸에틸아민

유량: 2.5 mL/min

검출: 254 nm

실시예 30(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메톡시- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 4.46분이었다, >98% ee.

LCMS: 394 [M+H]⁺.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 7.85-8.00 (m, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.44 (d, J=1.32 Hz, 1H), 6.80 (dq, J=4.83, 2.47 Hz, 2 H), 5.48 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1.64 (d, J=6.97 Hz, 3H).

실시예 30(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메톡시- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 5.38분이었다, >98% ee.

실시예 31

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-플루오로- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 305 mg, 1.57 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 55, 364 mg, 1.31 mmol)을 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 물 중 0.1% TFA/MeCN, 5%→50%)에 의해 정제한 후 표제 생성물(217 mg)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.68 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 8.34 (m, 2H), 8.05 (br. s., 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.38 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 5.85 (br. s., 1 H), 3.77 (br. s., 3 H), 1.64 (d, J=3.96 Hz, 3 H).

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 HPLC를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: Chiralpak^® IC 21×250 mm, 5 μ

이동상 A: 헥산 70%

이동상 B: 헥산/1:1 메탄올:에탄올 30%

첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 20 (mL/min)

검출: 254 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® IC를 이용하여 키랄 HPLC로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 헥산/1:1 메탄올:에탄올=1:1, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 1 mL/min

실시예 31(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-플루오로- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 14.31분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.48 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 3.55 (br. s., 3 H), 5.52-5.78 (m, 1 H), 7.09-7.42 (m, 1 H), 7.47 (ddd, J=9.89, 8.57, 2.26 Hz, 2 H), 8.10-8.40 (m, 2 H), 8.50 (d, J=2.07 Hz, 1 H).

LCMS: 400.9 [M+H]⁺.

실시예 31(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-6-플루오로- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 17.94분이었다, 98%.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.48 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.54 (br. s., 3 H), 5.46-5.84 (m, 1 H), 7.10-7.38 (m, 1 H), 7.38-7.67 (m, 2 H), 8.17-8.39 (m, 2 H), 8.49 (br. s., 1 H).

LCMS: 400.9 [M+H]⁺.

실시예 32

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 454 mg, 2.56 mmol) 및 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 59, 700 mg, 2.13 mmol)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, 물 중 0.1% TFA/MeCN, 5%→45%)로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(101 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.63 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.44 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 8.80 (d, J=8.10 Hz, 1 H).

LCMS: 434.2 [M+H]⁺.

실시예 33

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 209 mg, 0.91 mmol) 및 2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 59, 250 mg, 0.76 mmol)을 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→45%)로 정제한 후 표제 생성물(101 mg)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.63 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 7.42-7.64 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 8.30 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=8.10 Hz, 1 H).

LCMS: 451.0[M+H]⁺.

실시예 34

2-{[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-올 하이드로클로라이드

7-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염(실시예 42, 200 mg, 0.50 mmol)을 아세트산(5 mL, 83.26 mmol)과 물(1 mL, 55.51 mmol)의 5:1(v/v) 혼합물에 첨가하였다. 이 황색 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% 포름산, 5%→20%)로 정제하여 황색 고체를 얻었다. 포르메이트 염을 5 ml MeOH에 용해시킨 후 MeOH(1 mL) 중 1.25 M HCl을 첨가함으로써 HCl 염(표제 생성물)으로 전환시켰다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 표제 생성물을 백색 고체 형태로 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(35.0 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.94 (br. s., 3 H), 5.29 (q, J=6.72 Hz, 1 H), 6.36-6.72 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.54-8.71 (m, 2 H), 8.83 (br. s., 1 H).

LCMS: 382.1 [M+H]⁺.

실시예 35

2-{[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3- d ]피리미딘-7-올 하이드로클로라이드

7-클로로-N ²-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염(실시예 44, 55 mg, 0.13 mmol)을 실시예 34의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% 포름산, 5%→25%)로 정제한 후 상응하는 포르메이트 염(101 mg)을 얻었다. 포르메이트 염을 HCl 용액(디옥산 중 4 N HCl)으로 처리하여 표제 생성물(12.50 mg)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (d, J=6.22 Hz, 3 H), 3.96 (br. s., 3 H), 5.31-5.70 (m, 1 H), 6.38-6.75 (m, 1 H), 7.40-7.69 (m, 2 H), 8.29 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.91 (br. s., 1 H).

LCMS: 399.1 [M+H]⁺.

실시예 36

N ⁷ -사이클로프로필- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4,7-트리아민, 트리플루오로아세트산 염

사이클로프로판아민(0.102 mL, 1.45 mmol)을 BuOH(3 mL) 중 7-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염(실시예 42, 145 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(0.253 mL, 1.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하였다. 감압 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→35%)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며, 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.35-0.61 (m, 2 H), 0.78 (d, 2 H), 1.19-1.38 (m, 1 H), 1.58 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 5.35 (q, 1 H), 6.51 (d, J=12.81 Hz, 1 H), 7.29 (br. s., 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.66 (s, 2 H).

LCMS: 421.3 [M+H]⁺.

실시예 37

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

7-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염(실시예 42, 120 mg, 0.3 mmol) 및 모르폴린(0.105 mL, 1.20 mmol)을 실시예 36의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→35%)로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(65.0 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 3.63-3.77 (m, 8 H), 3.81 (s, 3 H), 5.34 (q, J=7.10 Hz, 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 7.42 (br. s., 1 H), 7.93 (br. s., 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.48-8.83 (m, 2 H).

LCMS: 451.0 [M+H]⁺.

실시예 38

6-플루오로- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-6-플루오로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 55, 90 mg, 0.32 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→30%)로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(139 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: Chiralpak^® IC 20×250 mm, 5 μ

이동상 A: 헥산 70%

이동상 B: 헥산/1:1 메탄올:에탄올 30%

첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량(ml/min): 20 mL/min

검출(nm): 220 nm

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 Chiralpak^® IC 컬럼을 이용하여 키랄 HPLC로 확인하였다.

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 1 mL/min

실시예 38(a) - 1차 용리 화합물

6-플루오로- N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 16.02분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 5.17-5.50 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H), 8.70 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 10.26 (br. s., 1 H).

LCMS: 394.1 [M+H]⁺.

실시예 38(b) - 2차 용리 화합물

6-플루오로- N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 19.88분이었다, 97.4% ee.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 5.23-5.43 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H), 8.70 (d, J=7.35 Hz, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 10.25 (s, 1 H).

LCMS: 394.9 [M+H]⁺.

실시예 39

N ² , N ⁷ -비스[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4,7-트리아민

7-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염(실시예 42)의 제조에 대해 기재된 반응 조건에서, 표제 생성물이 부산물로서 거울상이성체 혼합물의 일부로서 형성되었다(105 mg).

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.53 (d, J=6.97 Hz, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 5.15-5.50 (m, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.89-8.18 (m, 2 H), 8.53-8.72 (m, 4 H).

LCMS: 505.1 [M+H]⁺.

실시예 40

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

7-클로로-N ²-[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염(실시예 44, 237 mg, 0.57 mmol) 및 모르폴린(0.198 mL, 2.27 mmol)을 실시예 36의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→35%)로 정제한 후, 표제 생성물을 라세미 혼합물로서 얻었다(201 mg).

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: Chiralpak^® AD 20×250 mm, 10 μ

이동상 A: 헥산 70%

이동상 B: 헥산 1:1 메탄올:에탄올 30%

첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 20 mL/min

검출(nm): 254

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 키랄 HPLC로 확인하였다

컬럼: Chiralpak^® AD

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 5 μ

이동상: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 1 mL/min

실시예 40(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 11.42분이었다, >95.5% e.e.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.65 (d, J=6.78 Hz, 11 H), 5.45-5.80 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.45 (ddd, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H).

LCMS: 468.2 [M+H]⁺.

실시예 40(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 15분이었다, 98% e.e.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.53-3.76 (m, 11 H), 5.40-5.80 (m, 1 H), 6.57 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.44 (ddd, J=9.94, 8.62, 2.35 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.26 Hz, 1 H).

LCMS: 468.2 [M+H]⁺.

실시예 41

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 67, 404 mg, 1.55 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→40%)로 정제한 후, 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(209 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: Chiralpak^® AD 20×250 mm, 10 μ

이동상: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량(ml/min): 20 mL/min

검출(nm): 220

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 키랄 HPLC로 확인하였다

컬럼: Chiralpak^® AD

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 10 μ

이동상: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 1 mL/min

실시예 41(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 7.48분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.58 (br. s., 3 H), 5.61 (q, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06-7.41 (m, 1 H), 7.41-7.62 (m, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H).

LCMS: 367.0 [M+H]⁺.

실시예 41(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 11.36분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.60 (br. s., 3 H), 5.61 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 7.27 (br. s., 1 H), 7.43-7.63 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H).

LCMS: 367.0 [M+H]⁺.

실시예 42

7-클로로- N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2,7-디클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 63, 385 mg, 1.30 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 323 mg, 1.30 mmol)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시켰다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→35%)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(181 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 5.40 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.45-7.59 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H).

LCMS: 399.9 [M+H]⁺.

실시예 43

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 67, 102 mg, 0.39 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35, 74.3 mg, 0.47 mmol)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고, 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% 아세트산암모늄, 5%→55%)로 정제한 후, 표제 생성물(105 mg)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

컬럼 및 용매 조건

컬럼 치수: Chiralpak^® AD 20×250 mm, 10 μ

이동상: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량(ml/min): 20 mL/min

검출(nm): 220

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 키랄 HPLC로 확인하였다

컬럼: Chiralpak^® AD

컬럼 치수: 4.6×250 mm, 10 μ

이동상: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.1% 디에틸아민

유량: 1 mL/min

실시예 43(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 6.4분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.58 (br. s., 3 H), 5.61 (q, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06-7.41 (m, 1 H), 7.41-7.62 (m, 2 H), 7.82 (d, J=4.33 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=5.46, 3.20 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.55 (d, J=1.70 Hz, 1 H).

LCMS: 383.1 [M+H]⁺.

실시예 43(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 9.73분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.60 (br. s., 3 H), 5.61 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 7.27 (br. s., 1 H), 7.43-7.63 (m, 2 H), 7.83 (d, J=5.46 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=5.65 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H).

LCMS: 383.1 [M+H]⁺.

실시예 44

7-클로로- N ² -[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2,7-디클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 63, 400 mg, 1.36 mmol) 및 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 35)를 실시예 26의 합성에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 반응시키고 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→50%)를 이용하여 정제한 후 표제 생성물(209 mg)을 라세미 혼합물로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 5.61 (q, J=6.47 Hz, 1 H), 7.25-7.65 (m, 3 H), 7.75 (br. s., 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H).

LCMS: 417.0 [M+H]⁺.

실시예 45

N ² -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 트리플루오로아세트산 염

2-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-4-아민(중간체 68, 460 mg, 1.77 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 378 mg, 2.13 mmol)를 n-BuOH(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로파 방사선 조사 하에 150℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 휘발물을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 역상 HPLC(Gilson^® 크로마토그래피, MeCN/물 중 0.1% TFA, 5%→50%)로 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며, 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.21 (d, J=8.10 Hz, 2 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.79 (td, J=7.82, 1.32 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 5.38 (q, J=6.40 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1.61 (d, J=6.78 Hz, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

컬럼 및 용매 조건

R 거울상이성체 및 S 거울상이성체는 키랄 SFC를 이용하여 분리하였다.

컬럼 치수: Chiralpak^® AD 21×250 mm, 5 μ

이동상 A: 이산화탄소 75%

이동상 B: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.4% 디에틸아민 25%

유량(ml/min): 60 mL/min

검출(nm): 254

온도(℃): 40

유출구 압력(bar): 100

정제 후 순도 확인

샘플 순도는 SFC로 확인하였다.

컬럼: Chiralpak^® AD

컬럼 치수: 4.6×100 mm, 5 μ

이동상 A: 이산화탄소 80%

이동상 B: 1:1 메탄올:에탄올, 첨가제: 0.4% 디에틸아민 20%

유량(ml/min): 5 mL/min

검출(nm): 220

온도(℃): 35

유출구 압력(bar): 120

실시예 45(a) - 1차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 거울상이성체 (A)

1차 용리 화합물은 체류 시간이 2.69분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 2 H), 7.92 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 5.38 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

실시예 45(b) - 2차 용리 화합물

N ² -[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민, 거울상이성체 (B)

2차 용리 화합물은 체류 시간이 3.86분이었다, >98% ee.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (s, 2 H), 7.90 (dd, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.32 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 5.37 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.97 Hz, 3 H).

LCMS: 383 [M+H]⁺.

실시예 46

N ⁶ -[(1 S )-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]- N ⁴ -(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4,6-디아민

6-클로로-N-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(중간체 69, 158 mg, 0.47 mmol) 및 (1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드(중간체 6, 84 mg, 0.47 mmol)를 부탄-1-올(2.5 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.165 mL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 방사선 조사 하에 160℃로 6시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 보호기가 이용된 조건 하에 절단되었음을 나타내었다. 감압 하에 휘발물을 증발시키고 잔류물을 정제하여 표제 생성물을 거울상이성체 혼합물의 일부로서 얻었으며(14.2 mg), 표제 거울상이성체는 상응하는 R 거울상이성체의 양과 같거나 더 많은 양으로 이 혼합물 중에 존재하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 H), 7.87 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s, 1 H), 7.56 (br. s, 1H), 5.40 (q., 1 H), 3.81 (s, 3 H), 1.62 (d, 3 H).

LCMS: 355 [M+H]⁺.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
고리 A는 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 축합 복소환이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;
고리 B는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^5*로 임의로 치환되며;
E는 N 및 C-R³으로부터 선택되고;
R^1*는 H, -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^1a, -N(R^1a)₂, -C(O)H, -C(O)R^1b, -C(O)₂R^1a, -C(O)N(R^1a)₂, -S(O)R^1b, -S(O)₂R^1b, -S(O)₂N(R^1a)₂, -C(R^1a)=N(R^1a) 및 -C(R^1a)=N(OR^1a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되며;
R^1a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되고;
R^1b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^10*로 임의로 치환되고;
R²는 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^2a, -SR^2a, -N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(O)R^2b, -N(R^2a)N(R^2a)₂, -NO₂, -N(R^2a)OR^2a, -ON(R^2a)₂, -C(O)H, -C(O)R^2b, -C(O)₂R^2a, -C(O)N(R^2a)₂, -C(O)N(R^2a)(OR^2a) -OC(O)N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(O)₂R^2a, -N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂, -OC(O)R^2b, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^2a)₂, -N(R^2a)S(O)₂R^2b, -C(R^2a)=N(R^2a) 및 -C(R^2a)=N(OR^2a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;
R^2*는 각각의 경우에 C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C(O)H, -C(O)R^2b, -C(O)₂R^2a, -C(O)N(R^2a)₂, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^2a)₂, -C(R^2a)=N(R^2a) 및 -C(R^2a)=N(OR^2a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;
R^2a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;
R^2b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^20*로 임의로 치환되고;
R³은 H, 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^3a, -SR^3a, -N(R^3a)₂, -N(R^3a)C(O)R^3b, -N(R^3a)N(R^3a)₂, -NO₂, -N(R^3a)(OR^3a), -O-N(R^3a)₂, -C(O)H, -C(O)R^3b, -C(O)₂R^3a, -C(O)N(R^3a)₂, -C(O)N(R^3a)(OR^3a), -OC(O)N(R^3a)₂, -N(R^3a)C(O)₂R³, -N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂, -OC(O)R^3b, -S(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)₂N(R^3a)₂, -N(R^3a)S(O)₂R^3b, -C(R^3a)=N(R^3a) 및 -C(R^3a)=N(OR^3a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R³⁰으로 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^30*로 임의로 치환되고;
R^3a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R³⁰으로 임의로 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^30*로 임의로 치환되고;
R^3b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R³⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^30*로 임의로 치환되고;
R⁴는 H, 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^4a, -SR^4a, -N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)R^4b, -N(R^4a)N(R^4a)₂, -NO₂, -N(R^4a)(OR^4a), -O-N(R^4a)₂, -C(O)H, -C(O)R^4b, -C(O)₂R^4a, -C(O)N(R^4a)₂, -C(O)N(R^4a)(OR^4a), -OC(O)N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)₂R^4a, -N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂, -OC(O)R^4b, -S(O)R^4b, -S(O)₂R^4b, -S(O)₂N(R^4a)₂, -N(R^4a)S(O)₂R^4b, -C(R^4a)=N(R^4a) 및 -C(R^4a)=N(OR^4a)로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^40*로 임의로 치환되고;
R^4a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 독립적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^40*로 임의로 치환되며;
R^4b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^40*로 임의로 치환되고;
R⁵는 각각의 경우에 H, 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^5a, -SR^5a, -N(R^5a)₂, -N(R^5a)C(O)R^5b, -N(R^5a)N(R^5a)₂, -NO₂, -N(R^5a)(OR^5a), -O-N(R^5a)₂, -C(O)H, -C(O)R^5b, -C(O)₂R^5a, -C(O)N(R^5a)₂, -C(O)N(R^5a)(OR^5a), -OC(O)N(R^5a)₂, -N(R^5a)C(O)₂R^5a, -N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂, -OC(O)R^5b, -S(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)₂N(R^5a)₂, -N(R^5a)S(O)₂R^5b, -C(R^5a)=N(R^5a) 및 -C(R^5a)=N(OR^5a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;
R^5*는 각각의 경우에 H, -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^5a, -N(R^5a)₂, -C(O)H, -C(O)R^5b, -C(O)₂R^5a, -C(O)N(R^5a)₂, -S(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)₂N(R^5a)₂, -C(R^5a)=N(R^5a) 및 -C(R^5a)=N(OR^5a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;
R^5a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;
R^5b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R⁵⁰으로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 잔기를 포함하는 경우, 그 -NH- 잔기는 R^50*로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -N(R^10a)N(R^10a)₂, -NO₂, -N(R^10a)(OR^10a), -O-N(R^10a)₂, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -C(O)N(R^10a)(OR^10a), -OC(O)N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)₂R^10a, -N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂, -OC(O)R^10b, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -N(R^10a)S(O)₂R^10b, -C(R^10a)=N(R^10a) 및 -C(R^10a)=N(OR^10a)로부터 독립적으로 선택되고;
R^10*는 각각의 경우에 C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -C(R^10a)=N(R^10a) 및 -C(R^10a)=N(OR^10a)로부터 독립적으로 선택되며;
R^10a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R^10b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
R²⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^20a, -SR^20a, -N(R^20a)₂, -N(R^20a)C(O)R^20b, -N(R^20a)N(R^20a)₂, -NO₂, -N(R^20a)-OR^20a, -O-N(R^20a)₂, -C(O)H, -C(O)R^20b, -C(O)₂R^20a, -C(O)N(R^20a)₂, -C(O)N(R^20a)(OR^20a), -OC(O)N(R^20a)₂, -N(R^20a)C(O)₂R^20a, -N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂, -OC(O)R^20b, -S(O)R^20b, -S(O)₂R^20b, -S(O)₂N(R^20a)₂, -N(R^20a)S(O)₂R^20b, -C(R^20a)=N(R^20a) 및 -C(R^20a)=N(OR^20a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;
R^20*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^20a, -N(R^20a)₂, -C(O)H, -C(O)R^20b, -C(O)₂R^20a, -C(O)N(R^20a)₂, -S(O)R^20b, -S(O)₂R^20b, -S(O)₂N(R^20a)₂, -C(R^20a)=N(R^20a) 및 -C(R^20a)=N(OR^20a)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;
R^20a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;
R^20b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 탄소 상에서 하나 이상의 R^b로 임의로 독립적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 -NH- 잔기는 R^b*로 임의로 치환되고;
R³⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^30a, -SR^30a, -N(R^30a)₂, -N(R^30a)C(O)R^30b, -N(R^30a)N(R^30a)₂, -NO₂, -N(R^30a)(OR^30a), -O-N(R^30a)₂, -C(O)H, -C(O)R^30b, -C(O)₂R^30a, -C(O)N(R^30a)₂, -C(O)N(R^30a)(OR^30a), -OC(O)N(R^30a)₂, -N(R^30a)C(O)₂R^30a, -N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂, -OC(O)R^30b, -S(O)R^30b, -S(O)₂R^30b, -S(O)₂N(R^30a)₂, -N(R^30a)S(O)₂R^30b, -C(R^30a)=N(R^30a) 및 -C(R^30a)=N(OR^30a)로부터 독립적으로 선택되고;
R^30*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^30a, -N(R^30a)₂, -C(O)H, -C(O)R^30b, -C(O)₂R^30a, -C(O)N(R^30a)₂, -S(O)R^30b, -S(O)₂R^30b, -S(O)₂N(R^30a)₂, -C(R^30a)=N(R^30a) 및 -C(R^30a)=N(OR^30a)로부터 독립적으로 선택되며;
R^30a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R^30b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
R⁴⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^40a, -SR^40a, -N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)R^40b, -N(R^40a)N(R^40a)₂, -NO₂, -N(R^40a)(OR^40a), -O-N(R^40a)₂, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -C(O)N(R^40a)(OR^40a), -OC(O)N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)₂R^40a, -N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂, -OC(O)R^40b, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -N(R^40a)S(O)₂R^40b, -C(R^40a)=N(R^40a) 및 -C(R^40a)=N(OR^40a)로부터 독립적으로 선택되고;
R^40*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^40a, -N(R^40a)₂, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -C(R^40a)=N(R^40a) 및 -C(R^40a)=N(OR^40a)로부터 독립적으로 선택되며;
R^40a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R^40b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
R⁵⁰은 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^50a, -SR^50a, -N(R^50a)₂, -N(R^50a)C(O)R^50b, -N(R^50a)N(R^50a)₂, -NO₂, -N(R^50a)(OR^50a), -O-N(R^50a)₂, -C(O)H, -C(O)R^50b, -C(O)₂R^50a, -C(O)N(R^50a)₂, -C(O)N(R^50a)(OR^50a), -OC(O)N(R^50a)₂, -N(R^50a)C(O)₂R^50a, -N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂, -OC(O)R^50b, -S(O)R^50b, -S(O)₂R^50b, -S(O)₂N(R^50a)₂, -N(R^50a)S(O)₂R^50b, -C(R^50a)=N(R^50a) 및 -C(R^50a)=N(OR^50a)로부터 독립적으로 선택되고;
R^50*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^50a, -N(R^50a)₂, -C(O)H, -C(O)R^50b, -C(O)₂R^50a, -C(O)N(R^50a)₂, -S(O)R^50b, -S(O)₂R^50b, -S(O)₂N(R^50a)₂, -C(R^50a)=N(R^50a) 및 -C(R^50a)=N(OR^50a)로부터 독립적으로 선택되며;
R^50a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R^50b는 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
R^b는 각각의 경우에 할로, -CN, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^m, -SR^m, -N(R^m)₂, -N(R^m)C(O)Rⁿ, -N(R^m)N(R^m)₂, -NO₂, -N(R^m)-OR^m, -O-N(R^m)₂, -C(O)H, -C(O)Rⁿ, -C(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)N(R^m)(OR^m), -OC(O)N(R^m)₂, -N(R^m)C(O)₂R^m, -N(R^m)C(O)N(R^m)₂, -OC(O)Rⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(R^m)₂, -N(R^m)S(O)₂Rⁿ, -C(R^m)=N(R^m) 및 -C(R^m)=N(OR^m)으로부터 독립적으로 선택되고;
R^b*는 각각의 경우에 -CN, C_1-6알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, -OR^m, -N(R^m)₂, -C(O)H, -C(O)Rⁿ, -C(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(R^m)₂, -C(R^m)=N(R^m) 및 -C(R^m)=N(OR^m)으로부터 독립적으로 선택되며;
R^m은 각각의 경우에 H, C_1-6알킬, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rⁿ은 각각의 경우에 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, E가 N인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
고리 A가 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환으로부터 선택되고, 여기서 상기 축합 5원 또는 6원 복소환 및 축합 5원 또는 6원 탄소환은 탄소 상에서 하나 이상의 R²로 임의로 치환되며, 상기 축합 5원 또는 6원 복소환의 임의의 -NH- 잔기는 R^2*로 임의로 치환되고;
R²는 각각의 경우에 할로, C_1-6알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, -OR^2a 및 -N(R^2a)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되며;
R^2*는 각각의 경우에 C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C_1-6알킬은 하나 이상의 R²⁰으로 임의로 치환되고;
R^2a는 각각의 경우에 H, C_1-6알킬 및 3∼5원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
R²⁰은 각각의 경우에 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B가 6원 헤테로아릴이고, 이 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R⁵로 임의로 치환되고;
R⁵가 할로인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R^1*가 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 C_1-6알킬이고, 이 C_1-6알킬은 하나 이상의 R⁴⁰으로 임의로 치환되고;
R⁴⁰은 -OR^40a이고;
R^40a는 C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
고리 A는, 이것이 축합되는 피리미딘과 함께, 7-사이클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘, 1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 7-(2-플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메톡시퀴나졸린, 9-메틸-9H-퓨린, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘, 프테리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 2-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘, 티에노[2,3-d]피리미딘 및 6-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 것을 형성하고;
고리 B는 3,5-디플루오로피리딘-2-일 및 5-플루오로피리미딘-2-일로부터 선택되며;
E는 N이고;
R^1*는 메틸이며;
R⁴는 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택된다.
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민;
N ⁶-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ⁶-[(1R)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
N ⁶-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-1-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
2-(6-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메틸-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-7-메톡시-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민;
2-{[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7-올;
N ⁷-사이클로프로필-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7-트리아민;
N ²,N ⁷-비스[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7-트리아민;
N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-모르폴린-4-일피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-클로로-N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-클로로-N ²-[(1S)-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민; 및
N ²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N ⁴-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)퀴나졸린-2,4-디아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
암 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 (A)의 화합물과 하기 화학식 (B)의 화합물을 반응시키는 단계;
그 후, 필요에 따라,
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iii) 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
를 포함하는 제조 방법:

(식 중, L은 이탈기임).