DE60119774T2 - Pyrazolverbindungen als proteinkinasehemmer - Google Patents

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Robert Arlington DAVIES
Simon Beaconsfield EVERITT
David Purton KAY
Ronald Abingdon KNEGTEL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung fällt in den Bereich der medizinischen Chemie und betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren darstellen, Verwendungsverfahren, die solche Verbindungen enthalten, und Einsatzverfahren. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verbindungen, die Inhibitoren der Aurora-2-Proteinkinase sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Behandeln von Krankheiten, die mit Proteinkinasen einhergehen, besonders Krankheiten, die mit Aurora-2 verbunden sind – wie beispielsweise Krebserkrankungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Mitteln ist in den jüngsten Jahren stark durch ein besseres Verständnis der Strukturen von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit den Zielkrankheiten einhergehen, unterstützt worden. Eine wichtige Klasse von Enzymen, die Gegenstand umfangreicher Forschungen gewesen ist, sind die Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen mediieren die interzellulare Signalweiterleitung. Sie tun das durch das Bewirken eines Phosphoryltransfers aus einem Nukleosid-Triphosphat in einen Proteinakzeptor, der an einem Signalpfad beteiligt ist. Es gibt eine Reihe von Kinasen und Pfaden, mittels derer extrazellulare und andere Reize eine Vielzahl von Zellularreaktionen im Zellinnern auslösen. Zu den Beispielen solcher Stimuli gehören Umwelt- und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und der Tumornekrosefaktor α (TMF-α)) sowie Wachstumsfaktoren (z.B. ein die Granulozyt-Macrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (GM-CSF), und der Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellularer Reiz kann eine oder mehrere zellulare Reaktionen verursachen, die das Zellwachstum, die Migration, das Differenzieren, Absondern von Hormonen, Aktivieren der Transkriptionsfaktoren, die Muskelkontraktion, den Glukosemetabolismus, das Steuern der Proteinsynthese und Regulieren des Zellzyklus betreffen.
  • Viele Krankheiten sind mit abnormalen Zellularreaktionen verbunden, die durch Proteinkinase bedingte Ereignisse ausgelöst werden. Diese Krankheiten umfassen Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten, neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, kardiovaskulare Krankheiten, Allergien und Asthma, Alzheimerkrankheit oder hormonbedingte Krankheiten. Es hat dementsprechend große Bemühungen in der medizinischen Chemie gegeben, Proteinkinase-Inhibitoren zu finden, die als therapeutische Mittel wirken.
  • Aurora-2 ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase, die mit Krebserkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht wurde, wie beispielsweise bei Dickdarm-, Brust- oder anderen soliden Tumoren. Man glaubt, dass diese Kinasen an Protein-Phos-phorylierungs-Ereignissen beteiligt sind, die den Zellzyklus regulieren. Aurora-2 kann ganz speziell eine Rolle bei der Steuerung der genauen Segregation von Chromosomen während der Mitose spielen. Eine falsche Regulierung des Zellzyklus kann zu zellularer Proliferation und anderen Anomalitäten führen. Bei menschlichem Dickdarm-Krebsgewebe wurde festgestellt, dass das Aurora-2-Protein überdimensional vertreten ist. Siehe dazu:
    Bischoff et al., EMBO J., 1988, 17, 3052–3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635–1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766–13771.
  • Glycogen-Synthase-Kinase 3 (GSK-3) ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase bestehend aus α- und β-Isoformen, die jeweils durch bestimmte Gene kodiert sind [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 wurde mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht – einschließlich Diabetes, Alzheimerkrankheit, CNS-Störungen wie beispielsweise manisch-depressive Störungen und neurogenerative Krankheiten und Kardiomyocet-Hypertrophy. [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117].
  • Diese Krankheiten können durch eine anormale Arbeitsweise bestimmter Zell-Signalwege, bei denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden oder zu einer solchen führen. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 phosphoryliert und die Aktivität einer Reihe von regulatorischen Proteinen moduliert. Zu diesen Proteinen gehört Glycogen-Synthase, die ein das Wachstum limitierendes Enzym darstellt, das notwendig ist für die Glycogen-Synthese, das mit Mikrotubulus verbundene Protein Tau, den Gen-Übertragungsfaktor β-Catenin, den Translations-Auslösungsfaktor e1F2B und auch ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese diversen Proteinziele implizieren GSK-3 bei vielen Aspekten des zellularen Stoffwechsels, der Proliferation, Differenzierung und Entwicklung.
  • Bei einer GSK-3-mediierten Leitungsbahn, die für die Behandlung von Diabetes Typ II wichtig ist, führt das durch Insulin mediierten Signal zu einer Glukoseaufnahme und Glykogen-Synthese. Entlang dieser Leitungsbahn ist GSK-3 ein negativer Regulator des durch Insulin mediierten Signals. Normalerweise verursacht das Vorhandensein von Insulin die Hemmung der durch GSK-3 mediierten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glykogen-Synthase. Die Hemmung von GSK-3 führt zu erhöhter Glykogen-Synthese und Glykose-Aufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem J., 303, 21–26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994)]. Bei einem Diabetes-Patienten, bei dem die Insulinreaktion gestört ist, können jedoch die Glykogen-Synthese und die Glukose-Aufnahme trotz des Vorhandenseins relativ hoher Insulinspiegel im Blut nicht verbessert werden. Das führt zu abnorm hohen Blutspiegeln der Glukose mit akuten und langfristigen Auswirkungen, die schließlich zu kardiovaskularen Krankheiten, Nierenversagen und Blindheit führen können. Bei solchen Patienten versagt die normale durch Insulin herbeigeführte Hemmung von GSK-3. Es wird auch berichtet, dass bei Patienten mit Diabetes Typ II GSK-3 überexperimentiert wird. [WO 00/38675]. Deshalb werden therapeutische Inhibitoren des GSK-3 als nützlich für die Behandlung von Diabetes-Patienten angesehen, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
  • Die GSK-3-Aktivität ist auch mit der Alzheimerkrankheit in Verbindung gebracht worden. Diese Krankheit ist durch gut-bekannte β-Amyloid-Peptide und die Bildung von interzellularen neurofibrillaren Knäueln charakterisiert. Die neofibrillaren Knäuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an anormalen Stellen phosphorylisiert ist. Es wurde gezeigt, dass GSK-3 diese anomalen Stellen in Zell- und Tiermodellen phosphorylisiert. Es wurde weiters gezeigt, dass die Hemmung von GSK-3 die Hyperphosphorylierung von Tau in den Zellen verhindert. [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077–86 (1994); Brownless et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)]. Man glaubt deshalb, dass die GSK-3-Aktivität das Entstehen der neurofibrillosen Knäuel und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Es wurde von reduzierten β-Catenin-Spiegeln bei schizophrenen Patienten berichtet, und sie wurden auch mit anderen Krankheiten in Verbindung gebracht, die mit einem gesteigerten Neuronenzelltod verbunden sind.
    [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp., 56, 70–78 (1997)].
  • Infolge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht ein aktuelles Interesse an therapeutisch wirksamen GSK-3-Inhibitoren. Man hat kürzlich von kleinen Molekülen berichtet, die GSK-3 hemmen.
    [WO 99/65897 Chiron) und WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
  • Für viele der eben erwähnten Krankheiten, die mit einer anomalen GSK-3-Aktivität verbunden sind, sind auch andere Proteinkinasen für die Behandlung der selben Krankheiten untersucht worden. Die verschiedenen Proteinkinasen agieren jedoch oft auf unterschiedliche biologische Weise. So hat man zum Beispiel kürzlich von bestimmten Chinazolin-Derivaten berichtet, dass sie Inhibitoren der p38-Kinase sind (WO 00/12497, Scios). Man berichtet, dass die Verbindungen für ein Behandeln von Bedingungen geeignet sind, die durch eine erhöhte p38-α-Aktivität und/oder erhöhte TGF-β-Aktivität charakterisiert sind. Während die p38-Aktivität bei einer Vielzahl von Krankheiten beteiligt war, einschließlich Diabetes, wird nicht berichtet, dass die p-38-Kinase Bestandteil eines Insulin-Signalweges ist, der die Glykogen-Synthese oder die Glukose-Aufnahme regelt. Daher würde man im Gegensatz zu GSK-3 von der p-38-Hemmung nicht erwarten, dass sie die Glykogen-Synthese und/oder Glukose-Aufnahme verbessert.
  • WO 00/39101 betrifft den Einsatz und die Zubereitung von Pyrimidin-Derivaten, welche über eine den Zellzyklus hemmende Aktivität verfügen, um in einem warmblütigen Tier eine Antikrebs-Wirkung hervorzurufen.
  • WO 00/21955 berichtet über das Anwenden und Zubereiten von Chinazolin-Derivaten, die eine die anti-angiogene und/oder vaskulare Permeabilität reduzierende Wirkung bei warmblütigen Tieren haben.
  • Es besteht fortlaufend Bedarf daran, neue therapeutische Mittel zum Behandeln von Humankrankheiten zu finden.
  • Die Proteinkinasen Aurora-2 und GSK-3 sind besonders begehrte Ziele für die Entdeckung neuer Therapeutika, weil sie eine wichtige Rolle bei Krebs bzw. Diabetes spielen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist nunmehr festgestellt worden, dass die Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzung davon als Protein-Kinase-Inhibitoren wirksam sind, besonders als Inhibitoren von Aurora-2. Diese Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I umfasst und werden restriktiver in den Ansprüchen definiert:
    Figure 00040001
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz daraus, wobei
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 ist Stickstoff oder CH, wobei mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist.
    Rx und Ry sind unabhängig voneinander aus T-R3 oder L-Z-R3 ausgewählt, oder Rx und Ry werden mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff dieses kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet wurde, unabhängig voneinander ersetzt wird durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry geformt ist, unabhängig voneinander substituiert ist durch R4;
    Q ist ausgewählt aus -N(R4)-, -O-, -S-, -C(R6)2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl, oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei besagter Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Ringheteroatome hat, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder ersetzbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig voneinander substituiert ist durch -R4;
    T ist ein Valenzbildung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette, wobei, wenn Q-C(R6')2- ist, eine Methyleneinheit der besagten C1-4 Alkyliden-Kette gegebenenfalls substituiert ist durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2-;
    Z ist eine C1-4-Alkylidengruppe;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-,
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet wird, unabhängig voneinander substituiert ist durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder V-R6, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander substituiert durch R4;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist oder einem Heterocyclyl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2, (gegebenenfalls substituiert C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6), -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphatgruppe, oder zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom können mit dem Stickstoffatom zusammen genommen sein, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R6' ist unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einer C1-4-Aliphatgruppe ausgewählt, oder zwei R6' auf dem selben Kohlenstoffatom werden zusammengenommen, um einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphatgruppe ausgewählt; oder zwei R7 auf dem selben Stickstoff werden mit dem selben Stickstoff zusammen genommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 wird ausgewählt aus aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Wenn nicht anders angegeben, gelten im hier verwendeten Text folgende Definitionen. Die Wendung „gegebenenfalls substituiert" ist austauschbar durch die Wendung „substituiert oder unsubstituiert" oder mit dem Begriff „(un)substituiert". Wenn nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe haben, und jede Substitution ist unabhängig voneinander.
  • Der hierin gebrauchte Begriff „Aliphat" bedeutet geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthalten, die aber nicht aromatisch sind. Geeignete Aliphatgruppen umfassen beispielsweise substituiertes oder unsubstituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Alkenyl, Alkynylgruppen und Hybride daraus ein wie z.B. (Cycloalkyl)Alkyl, (Cycloalkenyl)Alkyl oder (Cycloalkyl)Alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", alleinstehend oder als Teil einer größeren Komponente gebraucht, beinhalten sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome aufweisen. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkynyl", alleinstehend oder als Teil einer größeren Komponente gebraucht, umfassen gerade und verzweigte Ketten, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff „Cycloalkyl", alleinstehend oder als Teil einer größeren Komponente gebraucht, beinhaltet cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind.
  • Die Begriffe „Haloalkyl", „Haloalkenyl" und „Haloalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, je nach Fall, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br, oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel und beinhaltet jede oxydierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes Basis- Stickstoffs. Auch der Begriff „Stickstoff" umfasst einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Ringes. So kann z.B. in einem gesättigten oder ungesättigten Ring, der 0–3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff aufweist, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-Pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe „Carbocycle", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" bedeuten hierin ein aliphatisches Ringsystem, das 3–14 Glieder hat. Die Begriffe „Carbocycle", Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob nun gesättigt oder teilweise ungesättigt, beziehen sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe „Carbocycle", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „Carbocyclisch" beinhalten auch aliphatische Ringe, die zu einem oder mehreren aromatischen oder nicht-aromatischen Ringen kondensiert sind, wie z.B. in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wobei das Radikal oder der Punkt der Anfügung ein aliphatischer Ring ist.
  • Der Begriff „Aryl", alleinstehend oder als Teil einer größeren Wendung gebraucht wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", betrifft aromatische Ringgruppen, die 5–14 Glieder haben, wie z.B. Phenyl, Benzyl, Phenetyl, 1-Naphtyl, 2-Naphtyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff „Aryl" betrifft auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" kann mit dem Begriff „Arylring" austauschbar gebraucht werden. „Aryl" beinhaltet auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, bei denen ein aromatischer Ring zu einem oder mehreren Ringen kondensiert ist. Als Beispiele dienen 1-Naphtyl, 2-Naphtyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Zum Umfang des Begriffes „Aryl", wie er hier gebraucht wird, gehört auch eine Gruppe, bei der ein aromatischer Ring zu einem oder mehreren nicht-aromatischen Ringen kondensiert ist, wie z.B. in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wobei das Radikal oder der Punkt der Anbringung auf dem aromatischen Ring ist.
  • Die hier gebrauchten Begriffe „Heterocycle", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" beinhalten auch nicht-aromatische Ringsysteme, die fünf bis vierzehn Glieder haben, vorzugsweise fünf bis zehn, wobei einer oder mehrere Ringkohlenstoffe, vorzugsweise eins bis vier, substituiert sind durch ein Heteroatom wie z.B. N, O oder S. Zu den Beispielen heterocyclischer Ringe gehören 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiert)-2-Oxo-Benzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4- Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Zum hierin benutzten Begriffsumfang von „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" gehört auch eine Gruppe, in der ein nicht-aromatischer und Heteroatom enthaltender Ring kondensiert ist zu einem oder mehreren aromatischen oder nicht-aromatischen Ringen wie z.B. in Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wobei das Radikal oder der Punkt der Anbringung auf dem nicht-aromatischen und Heteroatom enthaltenden Ring ist. Die Begriffe „Heterocycle", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ganz gleich ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, beziehen sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", alleinstehend oder als Teil eines größeren Restes gebraucht, wie z.B. in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezieht sich auf heteroaromatische Ringgruppen, die fünf bis vierzehn Glieder haben. Beispiele von Heteraoryl-Ringen sind 2-Furanyl, 3-Furanyl, 3-Furazanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Zum Begriffsumfang von „Heteroaryl", wie er hier gebraucht wird, gehört auch eine Gruppe, bei der ein Heteroatomring zu einem oder mehreren aromatischen oder nicht-aromatischen Ringen kondensiert ist, wobei das Radikal oder der Punkt der Anbringung auf dem heteroaromatischen Ring liegt. Zu den Beispielen gehören Tetrahydrochinolinyl, Tetrohydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]Pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann wahlweise neben dem Begriff „Heteroaryl-Ring" oder „heteroaromatisch" gebraucht werden.
  • Eine Aryl-Gruppe (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl usw.) oder Heteroaryl (einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy usw.) kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Zu den Beispielen geeigneter Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppe umfassen ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie z.B. Acyloxy), Phenyl, (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, (CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°); wobei jedes R° unabhängig voneinander aus einem Wasserstoff, einer substituierten oder nicht-substituierten aliphatischen Gruppe, einem nicht-substituierten Heteroaryl oder heterocyclischen Ring, Phenyl (Ph), substituiertem Ph, -O(Ph), substituiertem -O(Ph), -CH2(Ph), oder substituiertem -CH2(Ph) besteht; y ist 0–6; und V ist eine Linkergruppe. Beispiele von Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R° beinhalten Amino, Alkylamino, Dialkylalmini, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring kann eine oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele geeigneter Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoff einer aliphatischen Gruppe oder eines nicht-aromatischen heterocyclischen Ringes beinhalten solche, die oben für den ungesättigten Kohlenstoff eines Aryl oder einer Heteroaryl-Gruppe aufgelistet sind, und die Folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, NNHCO2(Alkyl), =NNHSO2(Alkyl), oder =NR*, wobei R* unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe. Beispiele von Substituenten aus der aliphatischen Gruppe beinhalten Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Geeignete Substituenten auf dem Stickstoff eines nicht-aromatischen heterocyclischen Ringes beinhalten -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und -NR+SO2R+; wobei jedes R+ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer aliphatischen Gruppe, einer substituierten aliphatischen Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertem Ph, -O(Ph), substituiertem -O(Ph), CH2(Ph), substituiertem CH2(Ph), oder einem unsubstituierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring. Beispiele von Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Die Begriffe „Linker-Gruppe" oder „Linker" bedeuten einen organischen Rest, der zwei Teile einer Verbindung verbindet. Linker bestehen typischerweise aus einem Atom wie z.B. Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie z.B. NH, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder einer Kette von Atomen, wie z.B. einer Alkyliden-Kette. Die Molekularmasse eines Linkers liegt typischerweise im Bereich von etwa 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96, mit einer Länge von bis zu etwa sechs Atomen. Beispiele von Linkern umfassen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkyliden-Kette, die gegebenenfalls substituiert ist und bei der ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffe der Kette gegebenenfalls ersetzt sind durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, CONH-, CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder NHSO2-.
  • Der Begriff „Alkyliden-Kette" bezieht sich auf eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die völlig gesättigt sein kann oder ein oder mehr ungesättigte Einheiten aufweisen kann. Die optionalen Substituenten sind solche wie die oben für eine aliphatische Gruppe beschriebenen.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur dann zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch möglichen Verbindung führt. Eine stabile Verbindung oder chemisch mögliche Verbindung ist eine solche, bei der die chemische Struktur nicht wesentlich verändert wird, wenn sie bei Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen bei einer Temperatur von 40°C oder darunter aufbewahrt wird, und zwar für mindestens eine Woche.
  • Wenn nicht anders angegeben, bedeuten die hierin abgebildeten Strukturen auch alle stereo-chemischen Formen der Struktur; d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Deshalb liegen einzelne stereo-chemische Isomere und auch enantiomerische und diastereomerische Mischungen der vorliegenden Verbindungen im Bereich der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, bedeuten die hierin abgebildeten Strukturen auch, dass Verbindungen dazugehören, die sich nur durch Anwesenheit eines oder mehrerer isotopisch angereicherter Atome unterscheiden. So gehören beispielsweise Verbindungen, die die vorliegenden Strukturen aufweisen, mit Ausnahme für das Ersetzen eines Wasserstoffs durch ein Deuterium oder Tritium oder das Ersetzen eines Kohlenstoffs durch einen 13C- oder 14C-angereicherten Kohlenstoff zum Umfang dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I oder Salzen daraus können Zusammensetzungen formuliert werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung einen Teil des Proteinkinase-Inhibitors, der eine Proteinkinase effektiv hemmt, insbesondere Aurora-2, in einer biologischen Probe oder in einem Patienten. Verbindungen dieser Erfindung und daraus abgeleiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen Teil des Protein-Kinase-Inhibitors enthalten, der für das Behandeln oder Verhindern einer durch Aurora-2 mediierten Bedingung und eine pharmazeutisch akzeptierbare Trägersubstanz, Adjuvans oder Mittel wirksam ist, kann für das Verabreichen an einen Patienten formuliert werden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Anwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch Aurora-2 mediierten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Der hier gebrauchte Begriff „durch Aurora-2 mediierte Krankheit" oder „durch Aurora-2 mediierter Zustand", bedeutet jede Krankheit oder jeden anderen schädlichen Zustand, von dem man weiß, dass Aurora dabei eine Rolle spielt. Die Begriffe „durch Aurora-2 mediierte Krankheit" oder „durch Aurora-2 mediierter Zustand", bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch das Behandeln mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Bedingungen gehören ohne Einschränkung Dickdarm-, Brust-, Magen-, oder Ovaridkrebs.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf das Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem biologischen Modell, wobei dieses Verfahren beinhaltet, dass das biologische Modell mit dem Aurora-2-Inhibitor der Formel I oder einer Zusammensetzung daraus in Kontakt gebracht wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder Zusammensetzung, die die besagte Verbindung aufweist, zur Anwendung für das Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zum Behandeln oder Verhindern einer durch GSK-3 mediierten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Die hierin gebrauchten Begriffe „GSK-3-mediierte Krankheit" oder „GSK-3-mediierter Zustand" bedeuten jede Krankheit oder anderen gesundheitsschädlichen Zustand oder Stadium, bei denen bekannt ist, dass GSK-3 eine Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Bedingungen gehören – ohne Einschränkungen – Diabetes, Alzheimerkrankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, AIDS-begleitende Demenzien, amyotrophische laterale Sklerose (AML), Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomycet Hypertrophy, Reperfusion/Ischämie und Kahlköpfigkeit.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Anwendung beim Verbessern der Glykogen-Synthese und/oder Verringern des Glukosespiegels im Blut bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders nützlich für Diabetes-Patienten. Ein weiterer Aspekt bezieht sich auf das Hemmen der Produktion des hyperphosphorylierten Tau-Proteins, das nützlich ist für das Anhalten oder Verlangsamen des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit. Ein weiterer Aspekt bezieht sich auf das Hemmen der Phosphorylisierung des β-Catenins, was nützlich für das Behandeln von Schizophrenie ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf das Hemmen der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren die biologische Probe mit einem GSK-3-Inhibitor der Formel I in Kontakt bringt.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die jene Verbindung enthält, für die Verwendung beim Hemmen der GSK-3-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich eine auf Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung einer CDK-2-vermittelten Krankheit mit einem CDK-2 Inhibitor.
  • Die hierin gebrauchten Begriffe „CDK-2-mediierte Krankheit" oder „CDK-2-mediierter Zustand" bezeichnen jede Krankheit oder gesundheitsschädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass CDK-2 eine Rolle spielt. Die Begriffe „CDK-2-mediierte Krankheit" oder „CDK-2-mediierter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Bedingungen gehören ohne Einschränkungen Krebs, Alzheimerkrankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Cytomegalovirus, HIV, Herpes, Psiorasis, Atherosclerose, Alopecia und Autoimmunkrankeiten wie z.B. rheumatoide Arthritis. Siehe Fischer, P. M. und Lane, D. P., Current Medical Chemistry, 7, 1213–1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. und Pestell, R. Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. und Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40–59 (2000).
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Anwendung beim Hemmen der CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Anwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch ERK-2-mediierten Krankheiten mit einem ERK-2-Inhibitor.
  • Die hierin gebrauchten Begriffe „ERK-mediierte Krankheit" oder „ERK-mediierter Zustand" bezeichnen jede Krankheit oder anderer gesundheitsschädigenden Zustand, bei der bekannt ist, dass ERK eine Rolle spielt. Die Begriffe „ERK-2-mediierte Krankheit" oder „ERK- 2-mediierte Bedingung" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem ERK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Bedingungen gehören ohne Einschränkungen Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegaly, kardiovasculare Krankheit einschließlich Kardiomegaly, Alzheimer Krankheit, zystische Fibrose, Viruskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Atherosclerose, Restenose, Psoriase, allergische Störungen einschließlich Asthma, Entzündungen, neurologische Störungen und hormonbedingte Krankheiten. Der Begriff „Krebs" beinhaltet – ist aber nicht beschränkt auf folgende Krebsarten – Brust-, Eierstock-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Hoden-, Genital-Urinaltrakt-, Speiseröhren-, Kehlkopf-, Glioblastoma-, Neuroblastoma-, Magen-, Haut-, Keratoacanthoma-, Lungen-, epodermoide Karzinome, große Zellkarzinome, kleine Zellkarzinome, Lungen-Adenokarzinome, Knochen-, Dickdarm-, Adenoma-, Pankreas-, Adenokarzinome, Schilddrüsen-, Follikularkarzinome, undifferenzierte Karzinome, Papillarkarzinome, Seminoma, Melanome, Sarcome, Blasenkarzinome, Leberkarzinome, Gallengänge, Nierenkarzinome, Myeloid-Störungen, lymphoide Störungen, Hodgkinsche Krankheit, haarige Zellen, Mundhöhle und Pharynx (oral), Lippen-, Zungen-, Mund-, Pharynx-, Dünndarm-, Colon-Rectum-, Großer Darm, Rectum, Hirn- und Zentralnervensytsem und Leukämie. Die ERK-2.Protein-Kinase und ihre Implikation bei verschiedenen Krankheiten ist beschrieben worden durch [Bokemeyer et al., 1996 Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al., 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al. 1995, Proc, Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey und Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589]
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält zur Verwendung beim Hemmen der ERK-2-Aktivität in einem biologischem Modell oder in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Verbindung daraus zur Anwendung beim Behandeln oder Verhindern einer mit einem AKT-Inhibitor vermittelten Krankheit.
  • Die hier gebrauchten Begriffe „AKT-mediierte Krankheit" oder „AKT-mediierten Zustand" bedeuten jede Krankheit oder schädlichen Zustand, bei denen bekannt ist, dass AKT eine Rolle spielt. Die Begriffe „AKT-mediierte Krankheit" oder AKT-mediierter Zustand" bedeuten auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem AKT-Inhibitor gelindert werden. AKT-mediierte Krankheiten umfassen, sind aber nicht beschränkt darauf, proliferative Störungen, Krebs und neurodegenerative Störungen. Die Verbindung von AKT, die auch als Protein-Kinase B bekannt ist, mit verschiedenen Krankheiten, wurde beschrieben durch [Khwaja, A., Nature, pp-33–34. 1990; Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 2000].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung mit jener Verbindung zur Anwendung beim Hemmen der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Anwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Src-mediierten Krankheit mit einem Src-Inhibitor.
  • Die hierin gebrauchten Begriffe „Src-mediierte Krankheit" oder „Src-mediierter Zustand" bezeichnen jede Krankheit oder gesundheitsschädigenden Zustand, bei denen bekannt ist, dass Src eine Rolle spielt. Die Begriffe „Src-mediierte Krankheit" oder „Src-mediierter Zustand" bezeichnen auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch ein Behandeln mit einem Src-Inhibitor gelindert werden. Solche Zustände beinhalten ohne Einschränkungen Hypercalcemie, Osteoporose, Ostearthritis, Krebs, die systematische Behandlung von Knochenmetastase und Pagetsche Krankheit. Src-Protein-Kinase, und ihre Implikation in verschiedenen Krankheiten wurde beschrieben durch [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biphys. Res. 243, 503, (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leucemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält für die Verwendung beim Hemmen der Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Anwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Lck-mediierten Krankheit mit einem Lck-Inhibitor.
  • Die hierin gebrauchten Begriffe „Lck-mediierte Krankheit" oder „Lck-mediierter Zustand" bezeichnen jede Krankheit oder anderen gesundheitsschädigenden Zustand, bei denen bekannt ist, dass Lck eine Rolle spielt. Die Begriffe „Lck-mediierte Krankheit" oder „Lck-mediierter Zustand" bezeichnen auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch ein Behandeln mit einem Lck-Inhibitor gelindert werden. Lck-mediierte Krankheiten oder Zustand beinhalten – aber sind nicht beschränkt darauf – Autoimmunkrankheiten wie z.B. Transplantatabstoßung, Allergien, rheumatoide Arthritis und Leukämie. Die Verbindung von Lck mit verschiedenen Krankheiten wurde beschrieben durch [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält für die Verwendung beim Hemmen der Lck-Aktivität in einem biologischem Modell oder bei einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch-akzeptable Trägersubstanz, Adjuvans oder Vehikel" bezieht sich auf eine nicht-toxische Trägersubstanz, Adjuvans oder Vehikel, die einem Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden können und nicht deren pharmakologische Aktivität zerstören.
  • Der Begriff „Patient" umfasst Human- und Veterinärbereiche.
  • Der hierin gebrauchte Begriff „biologische Probe" umfasst ohne Einschränkung Zellkulturen oder Extrakte daraus; Präparate eines Enzyms, das geeignet ist für eine in vitro-Bestimmung, Biopsiematerial, das man aus einem Säugetier oder Extrakten daraus erhalten hat; und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen, oder Körperflüssigkeiten oder Extrakten daraus.
  • Die effektive Größe zum Hemmen der Protein-Kinase, z.B. Aurora-2 und 'GSK-3 ist eine Größe, die eine messbare Hemmung der Kinase-Aktivität beim Vergleich mit der Aktivität des Enzyms in Abwesenheit eines Inhibitors hervorbringt. Jedes Verfahren kann eingesetzt werden, um die Hemmung zu bestimmen, wie z.B. die „Biologischen-Test-Beispiele", die unten beschrieben werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen, die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden können, sind allgemein im Fachgebiet bekannt. Zu ihnen gehören – aber sie sind nicht beschränkt darauf – Ionen-Austauscher, Alumina, Aluminumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie beispielsweise Human-Serumalbumin, Puffersubstanzen wie z.B. Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Teil-Glyceridmischungen von gesättigten Gemüsesäuren, Wasser, Salze oder Electrolyte wie z.B. Protaminsulfat, Dinatrium-Hydrogenphosphat, Kalium-Hydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Kieselerde, Magnesiumtrisilikat, Playvinyl-Pyrrolidon, Substanzen auf Zellulosebasis, Polyethylen-Glycol, Natrium-Carboxymethyl-cellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylen-Glycol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topical, rectal, nasal, bukkal, vaginal oder einem implantierten Behälter verabreicht werden. Der hierin gebrauchte Begriff „parenteral" umfasst subcutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-articuläre, intra-synoviale, intrasternale, intrathecale, intrahepatische, intralesionale und intra-craniale Injektions- oder Infusionsverfahren. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können entsprechend den im Fachgebiet bekannten Verfahren formuliert werden, wobei geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel eingesetzt werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral-akzeptablen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, z.B. als Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Mitteln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden dürfen, gehören Wasser, Ringers Lösung und eine isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile, unveränderliche Öle als Lösungs- oder Suspensionsmittel eingesetzt. Für diesen Zweck lässt sich jedes milde unveränderliche Öl einsetzen – einschließlich synthetischer Mono- oder Di-Glyceride. Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure und ihre Glycerid-Derivate sind nützlich bei der Zubereitung injizierbarer Formen, wie es auch natürliche pharmazeutisch-akzeptable Öle sind, wie beispielsweise Olivenöl, Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein lang-kettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispersant enthalten, wie z.B. Carboxymethyl-Zellulose oder ähnliche Dispersionsmittel, die gewöhnlich bei der Formulierung pharmazeutisch-akzeptabler Dosierungsformen gebraucht werden – einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere oft eingesetzte oberflächenaktive Mittel wie z.B. Tweens, Spans und andere Emulgierungsmittel oder Stimuli der biologischen Verfügbarkeit, die gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutisch-akzeptablen soliden, festen oder anderen Dosierungsformen eingesetzt werden, können auch zum Zweck der Zubereitung eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in jeder oral akzeptablen Dosierungsform oral verabreicht werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt darauf, in Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen. Im Falle der Tabletten für den oralen Einsatz gehören zu den weithin eingesetzten Trägersubstanzen Laktose und Maisstärke. Schmiermittel wie Magnesiumstearat werden auch meist hinzugesetzt. Bei einer oralen Verabreichung in Kapselform gehören Laktose und getrocknete Maisstärke zu den wirksamen Verdünnungsmitteln. Wenn wässrige Suspensionen für den oralen Einsatz gebraucht werden, wird der aktive Bestandteil mit Emulgierungs- und Suspensionsmitteln kombiniert. Nach Bedarf können auch bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Färbungsmittel eingesetzt werden.
  • Alternativ lassen sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Zäpfchen für den rektalen Einsatz verabreichen. Diese lassen sich zubereiten durch das Mischen des Mittels mit einem geeigneten nicht-reizendem Füllstoff, der bei Raumtemperatur fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig wird und daher im Rektum schmilzt, um die Droge freizusetzen. Zu solchen Materialien gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylen-Glykol.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch äußerlich angewandt werden, besonders wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die leicht durch eine äußere Anwendung zugänglich sind – dazu gehören Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Darmtrakts. Geeignete äußere Zubereitungen lassen sich für jeden dieser Bereiche oder Organe erzielen.
  • Die äußere Anwendung für den unteren Darmtrakt lässt sich in einer rektalen Zäpfchenzubereitung erreichen (s. oben) oder in einer geeigneten Klistierrezeptur. Es können auch transdermale Pflaster äußerlich eingesetzt werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe zubereitet werden, die die aktive Komponente aufnimmt, die in einem oder mehreren Trägersubstanzen suspendiert oder aufgelöst ist. Trägersubstanzen für eine topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Mineralöl, flüssiges Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylen-Verbindungen, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ lassen sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme zubereiten, wobei die aktiven Komponenten in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen suspendiert oder aufgelöst sind. Zu den geeigneten Trägersubstanzen gehören, sind aber nicht beschränkt darauf, Mineralöl, Sorbitan Monostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Oktyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Bei Anwendungen am Auge lassen sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischem, pH-angepasstem sterilen Salin zubereiteten oder, vorzugsweise, als Lösungen in isotonischer, pH-angepasster steriler physiologischen Kochsalzlösung – entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel wie z.B. Benzylalkonium-Chlorid. Alternativ lassen sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen für den Einsatz am Auge in einer Salbe, wie z.B. Vaseline, zubereiten.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung lässt sich auch durch Nasen-Aerosol oder Inhalation verabreichen. Solche Zusammensetzungen werden gemäß gut bekannten Verfahren auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitung hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung zubereitet werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsförderer zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit, Fluorokarbone und/oder andere lösende oder dispergierende Mittel eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung lassen sich auch pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen zum Behandeln oder Verhindern der oben genannten Krankheiten oder Störungen einsetzen.
  • Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" einer Verbindung dieser Erfindung bedeutet jedes pharmazeutisch akzeptable Salz, das beim Verabreichen an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitormäßig aktiven Metabolit oder einen Rückstand daraus abzugeben. Besonders favorisierte Salze sind solche, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung steigern, wenn solche Verbindungen einem Patienten verabreicht werden (z.B. indem es möglich wird, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut absorbiert wird), oder die die Abgabe der Stammverbindung an ein biologisches Abteil relativ zur Stammspezies verbessern (z.B. das Gehirn oder Lymphsystem).
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten ohne Einschränkung Metallsalze.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten jene, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele geeigneter Salze umfassen Azetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, und Undecanoat. Andere Säuren, wie z.B. Oxalsäure, können, obwohl sie an sich nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, bei der Zubereitung von Salzen als Zwischenschritt eingesetzt werden, um dadurch die Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen sauren Additionssalze zu erhalten.
  • Salze, die aus geeigneten Basen abgleitet werden, umfassen Alkalimetall (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkali (z.B. Magnesium), Ammonium und N+(C1-4 Alkyl)4 und Salze. Diese Erfindung sieht auch die Quaternisierung aller basischen stickstoffhaltigen Gruppen der Verbindungen vor, die hierin geoffenbart sind. Wasser oder öllösliche oder dispersible Produkte lassen sich durch eine solche Quaternisierung herstellen.
  • Die Menge des Protein-Kinase-Inhibitors, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform zu ergeben, variiert in Abhängigkeit vom behandelten Patienten und der besonderen Art des Verabreichens. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen so hergestellt werden, dass eine Dosierung von zwischen 0,01–100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Inhibitors einem Patienten verabreicht werden kann, der diese Zusammensetzungen erhält.
  • Es sollte auch beachtet werden, dass eine spezifische Dosierung und ein Behandlungsplan für einen speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängt – einschließlich der Aktivität der speziell dabei eingesetzten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Diät, der Zeit des Verabreichens, Menge der Exkretionen, der Wirkstoffkombination und der Beurteilung durch den behandelnden Arzt und der Schwere der zu behandelnden speziellen Krankheit. Die Menge des Inhibitors hängt auch von der besonderen Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • In Abhängigkeit von der durch Protein-Kinase mediierten besonderen Zustände, die zu behandeln oder zu verhindern ist, können zusätzliche Mittel, die normalerweise dazu verabreicht werden, um diese Zustände zu behandeln oder zu verhindern, mit den Inhibitoren dieser Erfindung verabreicht werden. So lassen sich beispielsweise bei der Behandlung von Krebs andere chemotherapeutische Mittel oder andere anti-proliferative Mittel mit den vorhandenen Verbindungen zum Behandeln des Krebses kombinieren. Zu diesen Mitteln gehören ohne Einschränkung Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platin-Derivate.
  • Andere Beispiele von Mitteln, mit denen die Inhibitoren dieser Erfindung auch kombiniert werden können, umfassen ohne Einschränkungen Mittel zum Behandeln von Diabetes wie z.B. Insulin oder Insulinanaloga, in injizierbarer Inhalationsform, Glitazone, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Biguanide, Insulin-Sensibilisator und Sulfonyl-Harnstoffe; entzündungshemmende Mittel wie Corticosteroide, TNf-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosmamid und Sulfasalazin, immunomodulierende und immunisuppressive Mittel wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat-Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamide, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophische Faktoren wie Acetylcholinesterase-Inhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Anticonvulsiva, Ionen-Kanal-Blocker, Riluzol und Anti-Parkinson-Mittel, Mittel zum Behandeln cardiovasculärer Krankheit wie z.B. Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Diuretica, Nitrate, Calcium-Kanal-Blocker und Statine; Mittel zum Behandeln von Leberkrankheiten wie z.B. Corticosteroide, Cholestyramin, Interferon und antivirale Mitteln zum Behandeln von Blutstörungen, wie z.B. Corticosteroide, Anti-Leukämie-Mittel, und Wachstumsfaktoren; und Mittel zum Behandeln von Immunschwäche-Störungen wie z.B. als Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Mittel können separat von der Protein-Kinase-Verbindung mit Inhibitor als Teil eines Vielfachdosierungsplanes verabreicht werden. Alternativ können diese Mittel Teil einer Einzeldosisform sein, zusammengemischt mit dem Protein-Kinase-Inhibitor dieser Erfindung in einer Einzelverbindung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in alternativen tautomeren Formen vorhanden sein, wie z.B. in den weiter unten dargestellten Tautomeren i und ii. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet das, dass die Darstellung eines der beiden Tautomere das andere mit einschließt.
  • Figure 00210001
  • Rx und Ry können zusammengenommen sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bicyclisches Ringsystem bildet, der Ring A enthält. Bevorzugte Rx/Ry-Ringe beinhalten einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 0–2 Heteroatome enthält, wobei der Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele bicyclischer Systeme, die den Ring A enthalten, werden unten durch die Verbindungen I-A bis I-BB gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R8) und Z2 ein Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Bevorzugte bicyclische Ring-A-Systeme beinhalten I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V und I-U stärker zu bevorzugen sind I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P und I-V; am stärksten vorzuziehen sind I-A, I-B, I-D, I-E und I-J.
  • In dem monocyclischen Ring-A-System gehören zu den bevorzugten Rx-Gruppen, wenn solche vorhanden sind, Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4-aliphatische Gruppe wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Isopropyl. Zu den bevorzugten Ry-Gruppen gehören, wenn solche vorhanden sind, T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, L ist -O-, -S-, -C(R6)2O-, -CO- oder -N(R4)-, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Zu den bevorzugten Ry-Gruppen gehören 5–6-gliedrige Heteroaryl- oder Heterocyclylringe wie z.B. 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl; C1-6-Aliphat beispielsweise Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder T-Butyl; Alkoxyalkylamino wie z.B. Methoxyethylamino; Alkoxyalkyl beispielsweise Methoxymethyl oder Metoxyethyl; Alkyl- oder Dialkylamino wie z.B. Ethylamino oder Dimethylamino: Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, wie Dimethylaminopropyloxy; Acetamido und gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie z.B. Phenyl oder Halo-substituiertes Phenyl.
  • Im bicyclischen Ring A-System können die Ringe beim Zusammennehmen von Rx und Ry substituiert oder nicht substituiert sein. Zu den geeigneten Substituenten gehören -R, -Halo, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; wobei R und R4 wie oben definiert sind. Zu den bevorzugten Rx/Ry-Substituenten gehören -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -NO2 N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Aliphatgruppe darstellt.
  • R2- und R2' können zusammen genommen werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, um so ein bicyclisches Ringsystem zu erhalten, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe sind Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- und ein teilweise ungesättigter 6-gliedriger Carbocycloring, worin der kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert ist. Diese werden in den folgenden Verbindungen der Formel I, die ein Pyrazol enthaltendes bicyclisches Ringsystem aufweisen, exemplarisch dargestellt:
  • Figure 00240001
  • Bevorzugte Substituenten auf dem R2/R2' kondensierten Ring schließen eine oder mehrere der Folgenden ein: -Halo, -N(R4)2, C1-3Alkyl, -C1-3Haloalkyl, -NO2, -O(C1-3 Alkyl), -CO2(C1-3-Alkyl), -CN, -SO2(C1-3-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3-Alkyl), -NHC(O)(C1-3-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3-Alkyl), wobei (C1-3-Alkyl) das am stärksten bevorzugte Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem monocyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff, C1-4-Aliphat, Alkoxycarbonyl, (nicht)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl)Carbonyl. Beispiele solcher bevorzugten R2-Substsituenten umfassen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, T-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-Tolyl), CONH(4-Tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Eine Ausführungsform, die nicht ein Aspekt dieser Erfindung ist, welche besonders nützlich ist für das Behandeln von durch Aurora-2-mediierten Krankheiten, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00250001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten Rings, der durch Rx und Ry gebildet wird, unabhängig voneinander substituiert wird durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der aus Rx und Ry gebildet wird, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist – ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkyliden-Gruppe.
    Z ist eine C1-4-Alkyliden-Gruppe;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-,
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet wurde, unabhängig voneinander durch Halo-, Oxo-, CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbaren Ringstickstoff das durch R2 und R2' gebildeten genannten Ringes unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7;
    jedes R5 wird unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6), -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CVO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 Aliphatgruppe, oder zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom werden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphatgruppe, oder zwei R7 auf dem selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammen genommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIb:
    Figure 00270001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei:
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome hat, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der durch Rx und Ry gebildet wurde, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Stickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R1 ist ein T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome hat, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D durch -R4 substituiert ist;
    T ist ein Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidengruppe;
    Z ist eine C1-4-Alkylidengruppe;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-,
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphatgruppe, oder zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammen genommen, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphatgruppe, oder zwei R7-Gruppen auf demselben Stickstoff sind mit dem Stickstoffatom zusammen genommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIc:
    Figure 00290001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei
    Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome hat, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet wird, unabhängig voneinander durch Oxo, T-R3', oder L-Z-R3 und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet wurde, unabhängig voneinander durch R4 substituiert wird;
    R1 ist T (Rings D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D wird unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 wird ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 wird unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6), SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden, und
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R7-Gruppen auf dem selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengenommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Vorzugsweise umfassen Ringe, die durch Rx und Ry gebildet werden, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 0–2 Heteroatome aufweist, wobei der Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Daraus ergibt sich ein bicyclisches Ringsystem, das einen Pyrimidinring enthält. Beispiele solcher bevorzugten Pyrimidinring-Systeme der Formel IIc sind weiter unten gezeigt.
  • Figure 00320001
  • Stärker bevorzugte Pyrimidinring-Systeme der Formel IIc umfassen IIc-A, IIc-B, IIc-D, IIc-E, IIc-J, IIc-P und IIc-V. Am stärksten bevorzugt sind IIc-A, IIc-B, IIc-D, IIc-E und IIc-J.
  • Der Ring, der gebildet wird, wenn Rx und Ry der Formel IIc zusammen genommen sind, kann substituiert oder nichtsubstituiert sein. Zu den geeigneten Substituenten gehören -R, -Halo, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; R und R4 sind wie oben definiert. Zu den bevorzugten Rx/Ry Substituenten gehören -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -O(CH2)2-4-N(R4)2. -O(CH2)2-4-R, -NO2-N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Aliphatgruppe darstellt.
  • Die R2- und R2' Gruppen der Formel IIc können zusammen genommen werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem gebildet wird, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe sind Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- und ein teilweise ungesättigter 6-gliedriger Carbocycloring. Diese werden in den folgenden Verbindungen der Formel IIc, die einen Pyrazol enthaltendes bicyclisches Ringsystem enthalten, exemplarisch dargestellt:
  • Figure 00330001
  • Bevorzugte Substituenten auf den R2/R2' kondensierten Ring der Formel IIc beinhalten eine oder mehrere der Folgenden:
    -Halo, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2, und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4-Alkyl)-Gruppe Methyl.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem der Formel IIc monocyclisch ist, dann umfassen die bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl oder einer C1-6-Aliphatgruppe. Beispiele solcher bevorzugten R2-Gruppen sind H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-Propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn der Ring D der Formel IIc monocyclisch ist, dann umfassen die bevorzugten Ring-D-Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn der Ring D der Formel IIc bicyclisch ist, dann umfassen die bicyclischen Ring-D-Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphtyridinyl und Isochinolinyl.
  • Beim Ring D der Formel IIc gehören zu den bevorzugten T-R5- oder V-Z-R5-Substituenten-Halo, CN, NO2, N(R4)2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Aliphatgruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring. Zu den stärker bevorzugten R5-Substituenten gehören -Cl, -Br, -F, -CN, CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-Propyl), -NHSO2(Isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, NHCO(Cyclopropyl), -NHCO(Isobutyl), -NHCOCH2(Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2(Morpholin-4.yl), -NHCOCH2CH2CH2(Morpholin-4-yl), -NHCO2(t-Butyl), -NH(C1-4-Aliphat), wie z.B. NHMe, -N(C1-4Aliphat)2, wie z.B. -NMe2, OH, -O(C1-4-Aliphat) wie z.B. -OMe, C1-4-Aliphat wie z.B. Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, oder t-Butyl, und -CO2(C1-4Aliphat).
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel IIc haben eine oder mehrere und günstigstenfalls alle der Merkmale, die ausgewählt wurden aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise nichtgesättigten, 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–2 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet wurde, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des durch Rx und Ry geformten Ringes unabhängig voneinander durch R4' substituiert ist.
    • (b) R1 ist ein T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist;
    • (c) Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, der aus einem Aryl oder Heteroarylring ausgewählt ist;
    • (d) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff; oder R2 und R2' sind zusammen genommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden; und
    • (e) R3 wird ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, oder -N(R4)2.
  • Die stärker bevorzugten Verbindungen der Formel IIc haben eine oder mehrere und am meisten bevorzugt, alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Rx und Ry sind zusammen genommen, um ein Benzo-, Pyrido, Cyclopento-, Cyclohexo-, Cyclohepto-, Thieno-, Piperidino- oder Imidazoring zu bilden;
    • (b) R1 ist ein T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung und Ring D ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ist, der ausgewählt ist aus einem Aryl- oder Heteroarylring;
    • (c) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und
    • (d) R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat oder einem 5–6-gliedrigen Heterocyclyl, Phenyl, oder 5–6-gliedrigen Heteroaryl, und L ist -O-, -S-, oder N(R4).
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Formel II c haben eine oder mehrere und am meisten bevorzugt alle der Merkmale, die ausgewählt wurden aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Rx und Ry sind zusammengenommen, um einen Benzo-, Pyrido-, Piperidino- oder Cyclohexoring zu bilden;
    • (b) R1 ist T-Ring D, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring;
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder C1-4-Aliphat und R2' ist Wasserstoff;
    • (d) R3 wird ausgewählt aus -R, -OR, oder N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigen Heteroaryl, und L ist -O-, -S-, oder -NH-; und
    • (e) Ring D ist durch bis zu drei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus -Halo, CN, -NO2, -N(R4)2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Aliphatgruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphyt, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIc beinhalten Verbindungen der Formel IIc':
    Figure 00360001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus, wobei:
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen sind, um einen kondensierten Benzoring zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander durch T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist;
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring, der 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D wird unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist ein Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    Z ist eine C1-4 Alkylidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Ring-Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist, oder einem Heterocyclylring, der 5–10-Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphyt), -CON(R7)2, oder -SO2R7;
    jedes R5 wird unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R-, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2, (gegebenenfalls substituierte C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2,
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6) SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden, und
    jedes R7 wird unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R7-Gruppen auf dem selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengenommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Der Ring, der durch das Zusammenlegen von Rx und Ry aus der Formel IIc' gebildet ist, kann substituiert oder nichtsubstituiert sein. Zu den geeigneten Substituenten gehören -R, -Halo, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; wobei R und R4 wie oben definiert sind. Zu den bevorzugten Rx/Ry-Ringsubstituenten gehören -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, wobei R ein Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Aliphatgruppe ist.
  • Die R2- und R2'-Gruppen der Formel IIc können zusammen genommen sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem gebildet ist, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe sind Benzo-, Pyrido-, Pyrimidoringe und ein teilweise ungesättigter 6-gliedriger Carbocycloring. Diese werden in den folgenden Verbindungen der Formel IIc', die ein Pyrazol enthaltendes bicyclisches Ringsystem enthalten, exemplarisch dargestellt:
  • Figure 00380001
  • Bevorzugte Substituenten auf den R2/R2' kondensierten Ring der Formel IIc' beinhalten eine oder mehrere der Folgenden:
    -Halo, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2, und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4-Alkyl)-Gruppe Methyl.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem der Formel IIc' monocyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, oder eine C1-6-Aliphatgruppe. Zu solchen bevorzugten R2-Gruppen gehören beispielsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-Propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl, und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff Wenn Ring D der Formel IIc' monocyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Ring D der Formel IIc' bicyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten bicyclischen Ring-D-Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphtyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]Thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isochinolinyl.
  • Auf dem Ring D der Formel IIc' gehören zu den bevorzugten T-R5- oder V-Z-R5– Substituenten -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls eine substituierte C1-6-Aliphatgruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -NR4COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -NR4SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2,
    wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring. Zu den stärker bevorzugten R5-Substituenten gehören
    -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, NH2, NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-Propyl), -NHSO2(Isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(Cyclopropyl), -NHCO(Isobutyl), NHCOCH2(Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2 (Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(Morpholin-4-yl), -NHCO2(t-Butyl), -NH(C1-4-Aliphat) sowie -NHMe, -N(C1-4-Aliphat)2 sowie -Nme2, -OH, -O(C1-4-Aliphat) wie z.B. -OMe, C1-4-Aliphat wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder T-Butyl und -CO2(C1-4-Aliphat).
  • Die bevorzugten Verbindungen IIc' haben eine oder mehrere und vorzugsweise alle jene Merkmale, die ausgewählt worden sind aus der Gruppe, die besteht aus:
    • (a) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist;
    • (b) Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, der ausgewählt ist aus einem Aryl- oder Heteroarylring;
    • (c) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff; oder R2 und R2' sind zusammen genommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden; und
    • (d) R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo-, -OR oder N(R4)2. Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel IIc' haben
    eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
    • (a) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung und Ring D ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ist, der ausgewählt wurde aus einem Aryl- oder Heteroarylring;
    • (b) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring ausgewählt ist; und
    • (c) R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat oder einem 5–6-gliedrigen Heterocyclyl, Phenyl oder einem 5–6-gliedrigen Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Formel IIc' haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) R1 ist T-Ring D, wobei T eine Valenzbindung und Ring D ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist;
    • (b) R2 ist Wasserstoff oder C1-4-Aliphat und R2' ist Wasserstoff;
    • (c) R3 ist ausgewählt aus -R, -OR oder N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S-, oder -NH-; und
    • (d) Ring D ist substituiert durch bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls aus einer substituierten C1-6-Aliphatgruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel IIc umfassen Verbindungen der Formel IIc'':
    Figure 00410001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome hat, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, gegebenenfalls substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3' und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist gegebenenfalls substituiert durch R4, vorausgesetzt, dass der kondensierte Ring, der durch Rx und Ry gebildet wurde, nicht Benzo- ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome hat, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D wird unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist:
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig ausgewählt aus -R-, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome hat, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch, Halo, Oxo, -CN, NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des durch R2 und R2' gebildeten Ringes unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder (OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome hat, oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome hat;
    jedes R4 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6) 2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphatgruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphatgruppe, oder zwei R7 auf dem selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengenommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Bevorzugte Ringe, die durch Rx und Ry der Formel IIc'' gebildet werden, umfassen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 1–2 Heteroatome hat, oder einen teilweise nichtsaturierten Carbocycloring, wobei der Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Das ergibt ein bicyclisches Ringsystem, das einen Pyrimidinring enthält. Beispiele bevorzugter Pyrimidinringsysteme der Formel IIc'' werden weiter unten gezeigt.
  • Figure 00430001
  • Zu den stärker bevorzugten Pyrimidinringsystemen der Formel IIc'' gehören IIc''-B, IIc-D, IIc-E, IIc-J. IIc-P und IIc-V, und am meisten bevorzugt sind IIc-B, IIc-D, IIc-E und IIc-J.
  • Der Ring, der gebildet wird, wenn Rx und Ry der Formel IIc'' zusammengenommen sind, kann substituiert oder nichtsubstituiert sein. Zu den geeigneten Substituenten gehören -R, -Halo, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; wobei R und R4 wie oben definiert sind. Zu den bevorzugten Rx/Ry-Ringsubstituenten gehören -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -NO2, -N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2N(R4)2, wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C16-Aliphatgruppe darstellt ist.
  • Die R2- und R2'-Gruppen der Formel IIc'' können zusammen genommen sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem entsteht, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe beinhalten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- und einen teilweise nichtsaturierten 6-gliedrigen Carbocycloring. Diese werden in den folgenden Verbindungen der Formel IIc'' beispielhaft wiedergegeben, die ein bicyclisches Ringsystem aufweisen, in dem ein Pyrazol enthalten ist:
  • Figure 00440001
  • Bevorzugte Substituenten auf dem fusionierten R2/R2'-Ring der Formel IIc'' umfassen eine oder mehrere der Folgenden: -Halo, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade verzweigte oder cyclische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4-Alkyl)-Gruppe Methyl.
  • Wenn das Pyrazolringsystem der Formel IIc'' monocyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl oder einer C1-6-Aliphatgruppe. Zu den Beispielen solcher bevorzugten R2-Gruppen gehören H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-Propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn Ring D der Formel IIc'' monocyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten Ring-D-Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Ring D der Formel IIc'' bicyclisch ist, dann gehören zu den bevorzugten bicyclischen Ring-D-Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]Thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isochinolinyl.
  • Auf dem Ring D der Formel IIc'' gehören zu den bevorzugten T-R5- oder V-Z-R5– Substituenten -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls eine substituierte C1-6-Aliphatgruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2,
    wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring. Zu den stärker bevorzugten R5-Substituenten gehören
    -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, NH2, NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-Propyl), -NHSO2(Isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2 CH2N(CH3)2, -NHCO(Cyclopropyl), -NHCO(Isobutyl), NHCOCH2(Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2(Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(Morpholin-4-yl), -NHCO2(t-Butyl), -NH(C1-4-Aliphat) wie z.B. -NHMe, -N(C1-4-Aliphat)2 wie z.B. -NMe2, -OH, -O(C1-4-Aliphat) wie z.B. -OMe, C1-4-Aliphat wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder T-Butyl und -CO2(C1-4-Aliphat).
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel IIc'' haben eine oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    • (a) Rx und Ry werden mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 1–2 Heteroatome hat, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff oder einem ungesättigten oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden, in dem jeder geeignete Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet wird, unabhängig voneinander oder durch Oxo, T-R3', oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist, und Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist;
    • (c) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff; oder R2 und R2' sind zusammengenommen, um gegebenenfalls einen substituierten Benzoring zu bilden; und
    • (d) R3 wird ausgewählt aus -R, Halo, -OR oder -N(4)2.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel IIc" haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus
    • (a) Rx und Ry sind zusammengenommen, um einen Benzo-, Pyrido-, Cyclopento-, Cyclohexo-, Cyclohepto-, Thieno-, Piperidino-, oder Imidazo-Ring zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung und Ring D ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ist, der ausgewählt ist aus einem Aryl- oder Heteroarylring;
    • (c) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und
    • (d) R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Formel IIc'' haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus:
    • (a) Rx und Ry sind zusammengenommen, um einen Pyrido-, Piperidino- oder Cyclohexoring zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringskohlenstoff des kondensierten Rings, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    • (b) R1 ist T-Ring D, wobei T eine Valenzbindung und Ring D ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist;
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder C1-4-Aliphat, und R2' ist Wasserstoff;
    • (d) R3 ist ausgewählt aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -NH-; und
    • (e) Ring D ist durch bis zu drei Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls einer substituierten C1-6-Aliphatgruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -NR4COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -NR4SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2 CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel IIc werden unten in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3.
    Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert diese Erfindung eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' und eine pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanz aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch Aurora-2 mediierten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung zur Anwendung beim Hemmen der Aurora-2-Aktivität bei einem Patienten beinhaltet.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch GSK-3 mediierten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zum Verbessern der Glykogen-Synthese und/oder Senken der Blutspiegel von Glukose bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders nützlich für Diabetes-Patienten. Ein weiterer Aspekt bezieht sich auf das Hemmen der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, was nützlich ist beim Verhindern oder Verlangsamen des Fortschreitens einer Alzheimerkrankheit. Ein weiterer Aspekt bezieht sich auf das Hemmen der Phosphorylierung von β-Catenin, was nützlich ist für das Behandeln von Schizophrenie.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine Zusammensetzung mit jener Verbindung zum Hemmen der GSK-3-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch Src-mediierten Krankheit mit einem Src-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält zur Verwendung beim Hemmen einer Src-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch ERK-2-mediierten Krankheit mit einem ERK-2-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält zur Verwendung beim Hemmen einer ERK-2-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine pharmazeutische Zusammensetzung daraus zur Anwendung beim Behandeln oder Verhindern einer durch AKT-mediierten Krankheit mit einem AKT-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält zur Verwendung beim Hemmen einer AKT-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf das Hemmen von Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2, oder AKT-Aktivität in einer biologischen Probe, bei welchem Verfahren die biologische Probe mit dem Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2, oder AKT-Inhibitor der Formeln IIc, IIc', IIc'' oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung daraus in Kontakt gebracht wird und zwar in Mengen, die ein Hemmen von Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2, oder AKT bewirken.
  • Jedes der eben erwähnten Verfahren, das auf ein Hemmen von Aurora-2, GSK-3, Src, ERK-2, oder AKT oder das Behandeln einer dadurch ermöglichen Krankheit abzielt, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formeln IIc, IIc' oder IIc'' wie oben beschrieben, ausgeführt.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht ein Aspekt dieser Erfindung ist, die aber besonders wirksam für das Behandeln von Aurora-2-mediierten Krankheiten ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IId:
    Figure 00560001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus, wobei:
    Q' ausgewählt ist aus -C(R6')2-, 1-2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl, oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome hat, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander durch Oxo, T-R3', oder L-Z-R3 und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet wurde, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T (Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette, wobei wenn Q' ist -C(R6')2- eine Methylengruppe der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls ersetzt ist durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2-;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet sind, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 wird unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S- -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammen genommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden, und
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R7-Gruppen auf dem selben Stickstoff zusammen genommen, wobei der Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bildet.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIIa:
    Figure 00580001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz daraus, wobei:
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D wird unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette,
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist, oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist; jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammengenommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden, und jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R7-Gruppen auf dem selben Stickstoff zusammengenommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIIb:
    Figure 00600001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 ist T-(Ring D)
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert wird durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D ist unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' werden unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet wurde, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    R3 wird ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder (OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 wird unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammengenommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden, und jedes R7 wird unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammen genommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIIc:
    Figure 00620001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D ist unabhängig voneinander durch -R4 substituiert;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R wird unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6) SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammen genommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden, und
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammen genommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIId:
    Figure 00640001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Q' ausgewählt ist aus -C(R6')2, -1,2,-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D wird unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette, wobei, wenn Q' -C(R6')2 ist, eine Methylengruppe der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls ersetzt wird durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2 -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder (OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 wird unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es werden zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammen genommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R6' ist unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einer C1-4 Aliphatgruppe ausgewählt, oder zwei R6' auf dem selben Kohlenstoffatom werden zusammengenommen, um einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden, und
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat- Gruppe, oder es sind zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammen genommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IVa:
    Figure 00660001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 ein Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 ein Stickstoff oder CH, wobei eines der Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig voneinander ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3 oder Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander substituiert wird durch Oxo, -T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D ist unabhängig voneinander durch -R4 substituiert;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet wurde, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert wird und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphatgruppe, oder es sind zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammengenommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphatgruppe, oder es sind zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammen genommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IVb:
    Figure 00690001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 ein Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 ein Stickstoff oder CH, wobei eines der Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig voneinander ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3 oder Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt werden aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, -T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander durch R4 substituierten ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-.
  • R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammen genommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammengenommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphatgruppe, oder es werden zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammengenommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IVc:
    Figure 00710001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 ein Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 ein Stickstoff oder CH, wobei eines der Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig voneinander ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3 oder Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt werden aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander von -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6);
    jedes R6 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammengenommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammengenommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine weitere Ausführungsform, die nicht Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IVd:
    Figure 00740001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder C-R8 und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei eines der Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Q' ist ausgewählt aus -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl oder 1,3-Cyclobutandiyl;
    Rx und Ry sind unabhängig voneinander ausgewählt aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, -T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch Rx und Ry gebildet ist, ist unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome hat, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkalidenkette, in der, wenn Q' -C(R6)2- ist, eine Methylengruppe der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls ersetzt ist durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2-;
    Z ist eine C1-4-Alkalidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Ringes, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig voneinander durch R4 substituiert ist;
    R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R ist unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclylring, der 5–10 Ringatome aufweist;
    jedes R4 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6), -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6) oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6);
    jedes R6 IST unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-Aliphat- Gruppe, oder es sind zwei R6-Gruppen auf dem selben Stickstoffatom zusammengenommen, um mit dem Stickstoffatom einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R6' ist unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einer C1-4-Aliphatgruppe ausgewählt, oder zwei R6' auf demselben Kohlenstoffatom werden zusammengenommen, um einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-Aliphat-Gruppe, oder es sind zwei R7 auf dem selben Stickstoff zusammengenommen, um mit dem Stickstoff einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung lassen sich im Allgemeinen durch Verfahren herstellen, die jenen bekannt sind, die Fachleute auf dem Gebiet für solche analoge Verbindungen erfahren sind, die in den allgemeinen Schemata I–VII, den darauf folgenden allgemeinen Verfahren und in den unten angeführten Zubereitungsbeispiele dargestellt werden. Schema I
    Figure 00760001
    Reagenzien: (a) EtOH, Et3N, Raumtemperatur; (b) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = PD° oder NI°).
  • Das obige Schema I zeigt einen allgemeinen Weg für die Zubereitung der vorliegenden Verbindungen. Das dichlorinierte Ausgangsmaterial 1 kann zubereitet werden, indem man Verfahren angewendet, die ähnlich denen sind, die beschrieben werden in J. Indian. Chem. Soc., 61, 690–693 (1984) oder in J. Med. Chem., 37, 3828–3833 (1994). Die Reaktion von 1 mit einem Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 in der Art wie beschrieben in Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11, 1175–1180, (2000) oder in J. Het. Chem, 21, 1161–1167, (1984) ergibt die vielseitig einsetzbare Monochlor-Zwischenverbindung 3. Die Bedingungen für ein Verdrängen der Chlor-Gruppe von 3 durch R1-Q hängen vom Charakter dem Q-Linkerabschnitt ab und sind allgemein auf diesem Gebiet bekannt. Sie dazu, z.B. J. Med. Chem, 38, 14, 2763–2773, (1995) (Wobei Q ein N-Link ist), oder Chem. Pharm. Bull. 40, 1, 227–229, (1992) (S-Link), oder J. Het. Chem, 21, 1161–1167, (1984) (O-Link) oder Bioorg. Med. Chem. Lett, 8, 20, 2891–2896, (1998) (C-Link). Schema II
    Figure 00770001
    Reagenzien: (a) POCl3, Pr3N, 110°C; (b) EtOH, ET3N, Raumtemperatur.
  • Das obige Schema II zeigt einen alternativen Weg für die Zubereitung der vorliegenden Verbindungen. Das Ausgangsmaterial 4 kann auf eine Art zubereitet werden, das ähnlich dem ist, das für analoge Verbindungen beschrieben wird. Siehe Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818–820 (1999) (wobei Q ein N-Link ist), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37–42 (1983) (N-Link), Pestic. Sci, 47, 2, 103–114 (1996) (O-Link), J. Med. Chem, 23, 8, 913–918 (1980) (S-Link), oder Pharmazie, 43, 7, 475–476 (1988) (C-Link). Das Chlorinieren von 4 liefert die Zwischenverbindung 5. Siehe J. Med. Chem, 43, 22, 4288–4312 (2000) (Q ist ein N-Link), Pestic. Sci, 47, 2, 103–114 (1996) (O-Link), J. Med. Chem, 41, 20, 3793–3803 (1998) (S-Link), oder J. Med., Chem, 43, 22, 4288–4312 (2000) (C-Link). Um Verbindungen dieser Erfindung zu erzielen, kann die Verdrängung der 4-Cl-Gruppe in der Zwischenverbindung 5 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2, durchgeführt werden und zwar gemäß den bekannten Verfahren für analoge Verbindungen. Siehe J. Med. Chem, 38, 14, 2763–2773 (1995) (wobei Q ein N-Link ist), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421–424 (1997) (O-Link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703–706 (2000) (S-Link), oder J. Med. Chem, 41, 21, 4021–4035 (1998) (C-Link). Schema III
    Figure 00780001
    Reagenzien: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, Raumtemperatur; (c) Oxon; (d) R1-QH (Q ist S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°).
  • Das obige Schema III zeigt einen weiteren Alternativweg für die Zubereitung der vorliegenden Verbindungen. Das Ausgangsmaterial 6 kann chloriniert werden, um das Zwischenprodukt 7 zu liefern. Die Verdrängung der 4-Chloro-Gruppe in 7 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 ergibt das Zwischenprodukt 8, das bei einer Oxydation der Methylsulfanyl-Gruppe das Methylsulfon 9 ergibt. Die Methylsulfonyl-Gruppe von 9 lässt sich leicht ersetzen mit R1-QH, um das gewünschte Produkt I zu ergeben. Siehe J. Am. Chem. Soc., 81, 5997–6006 (1959) (wobei Q ein N-Link ist) oder in Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821–826 (2000) (S-Link). Schema IV
    Figure 00790001
    Reagenzien: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, Raumtemperatur; (c) Ry-H (R = S, NH, oder O); (d) Oxon; (e) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°).
  • Das obige Schema IV zeigt einen allgemeinen Weg für die Zubereitung der vorliegenden Verbindungen, wobei Ry eine Gruppe ist, die an den Pyrimidin-Kern über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom angefügt ist. Das Ausgangsmaterial 4,6-Dihydroxy-2-Methylsulfanylpyrimidin 10 kann zubereitet werden wie beschrieben in J. Med. Chem., 27, 12, 1621–1629 (1984). Die Chlor-Gruppen der Zwischenverbindung 11 lassen sich sequentiell mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 und danach mit einem weiteren Amin (oder Alkohol oder Thiol) verdrängen, wobei die Verfahren eingesetzt werden, die ähnlich jenen sind, die im US-Patent 2585906 (ICI, 1949) aufgeführt sind. Die Methylsulfanyl-Gruppe von 13 sind kann dann oxydiert werden, um das Methylsulfon 14 zu liefern. Die Verdrängung der Methylsulfonyl-Gruppe von 14 ergibt das gewünschte Produkt II:
  • Schema V
    Figure 00800001
  • Das obige Schema V zeigt allgemeine Wege für die Zubereitung von Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd. Die Schritte (a) und (b) sind analog den entsprechenden Schritten, die im obigen Schema I beschrieben sind. Siehe Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778–790; J. Chem. Soc., 1947, 899–905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777–782; und Indian J. Chem, 1967, 467–470.
  • Die in den obigen Schemata I–IV dargestellten synthetischen Transformationen werden durch folgende Verfahren noch weiter illustriert.
  • Schema VI
    Figure 00800002
  • Das obige Schema VI zeigt einen allgemeinen Weg für die Zubereitung des Aryl-Guanidin-Zwischenprodukts, das zur Zubereitung der Verbindungen eingesetzt wird, wobei Q -C(R6')2- ist. Die Mono- oder Bi-Alkylation von 19 im Schritt (a) zum Zubereiten der Verbindung 20 lässt sich durch das Verfahren erzielen, die im Wesentlichen ähnlich denen ist, die beschrieben wurden von Jeffery, J. E., et al., J. Chem Soc Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583–2589; Gnecco, D., et al., Org Prep Proced Int, 1996, 28, (4), 478–480; Fedorynski, M. und Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355–359; Suzuki, S, et al., Can J Chem, 1994, 71 (2) 357–361; und Prasad, G., et al., J. Org Chem, 1991; (25), 7188–7190.
  • Das Verfahren des Schrittes (b) zum Zubereiten der Verbindung 21 aus Verbindung 20 lässt sich erzielen, indem man Verfahren verwendet, die im Wesentlichen ähnlich denen sind, die beschrieben werden durch Moss, R., et al., Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761–8764 und Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969–1972.
  • Die Aryl-Guanidin-Zwischenverbindungen, die gemäß Schema VI zubereitet wurden, lassen sich dann zum Zubereiten der Verbindungen dieser Erfindung durch die Verfahren nutzen, die in den obigen Schemata I–V beschrieben wurden sowie durch Verfahren, die Fachleuten, die auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Schema VII
    Figure 00810001
  • Das obige Schema VII zeigt einen allgemeinen Weg, der sich zum Zubereiten der Verbindungen der Formel II einsetzen lässt, wobei Q 1,2-Cyclopropanediyl ist. Die Verbindung 26 lässt sich dann zum Zubereiten der gewünschten Amino-Pyrazol-Verbindungen nutzen, wobei die im Schema I, Schritt (b) beschriebenen Verfahren eingesetzt werden.
  • Verfahren A. Einer Lösung von 2,4-Dichlorochinazolin (12,69 g, 63 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (6,18 g, 63 mmol) in Ethanol (220 mL) wird Triethylamin (8,13 mL, 63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der blass-gelbe Niederschlag wird dann durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich ein (2-Chlorochinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin ergibt.
  • Das oben zubereitete (2-Chlorochinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (155 mg, 0.6 mmol) und 3-Chloroanilin (0,316 mL, 2.99 mmol) werden über 20 Stunden in Tert-Butanol (3 mL) refluxiert. Die Mischung wird in vacuo konzentriert, und der Rückstand wird in EtOH/H2O (1 mL/3 mL) suspendiert. K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) wird hinzugefügt, und die Suspension wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Substanz, die sich bildet, wird gesammelt und im Vakuum getrocknet, woraus sich das Produkt [2-(3-Chlorophenylamino)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin ergibt.
  • Verfahren B. Natriumhydrid (45 mg, 1,12 mmol) in THF (2 mL) wird mit 3-Methoxyphenol (0,94 g, 7,6 mmol) behandelt, und die Reaktionsmischung wird solange gerührt, bis das Moussieren aufhört. Das THF wird in vacuo entfernt, und das oben zubereitete (2-Chloro-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (150 mg, 51 mmol) wird hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 100°C 20 Stunden lang gerührt, dann in ein wässriges K2CO3 gegeben und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Substanz, die sich bildet, wird gesammelt und aus Ethanol rekristallisiert, um das Produkt [2-(3-Methoxyphenoxy)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren C. Einer Lösung von 4-Hydroxy-2-Phenoxymethyl-chinazolin (2 g, 7,93 mmol) in Phosphor-Oxachlorid (10 mL) wird Tripropylamin (3,02 mL, 15,8 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird 30 Minute lang bei 110°C erhitzt. Das überschüssige Phosphor-Oxychlorid wird in vacuo abgedampft, der Rückstand wird in eiskaltes wässriges NaHCO3 gegossen und mit Ethyl-Azetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Lauge gewaschen, getrocknet, gefiltert und abgedampft. Der dabei entstehende Rückstand wird durch Flash-Chromatography (SiI2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um 4-Chloro-2-Phenoxymethylchinazolin zu ergeben.
  • Einer Lösung des oben genannten 4-Chloro-2-Phenoxy-Methyl-chinazolins (0,5 g, 1.85 mmol) in THF (30 mL) wird 3-Amino-5-Cyclopropylpyrazol (0,47 g, 3.69 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei 65°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und Ethanol hinzugesetzt. Es formt sich eine weiße Festsubstanz, die durch Filtrieren gesammelt und unter Vakuum getrocknet wird, um ein (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-(2-Phenoxymethyl-Chinazolin-4-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren D. Einer Lösung des oben zubereiteten (2-Chloro-chinazolin-4-yl)-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (123 mg, 0,43 mmol) in THF (5 mL) wird NiCl2 (dppp) (12 mg, 2,1·10–5 mol), hinzugefügt; dem folgt 1 M Benzylmagnesium-Chlorid in THF (2,15 mL, 2,15 mmol). Die Lösung wird 20 Stunden lang bei 50°C erhitzt, und die Reaktionsmischung wird dann mit einem wässrigen NH4Cl rasch abgekühlt, und das Produkt wird in Ethyl-Azetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte (2-Benzyl-Chinazolin-4-yl)-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren E. Einer Lösung von (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (200 mg, 0,77 mmol) und 4-Acetamido-thiophenol (644 mg, 3,85 mmol) wird über einen Zeitraum von 20 Stunden in Tert-Butanol (3 mL) refluxiert. Der Mischung wird Diethylether (10 mL) hinzugefügt, und es bildet sich eine feste Substanz, die durch Filtration gesammelt wird. Diese Substanz wird in EtOH/H2O (1 mL/3 mL) suspendiert, dann wird K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) hinzugefügt, und die Suspension wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich eine feste Substanz, die gesammelt und im Vakuum getrocknet wird, um das Produkt [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-Chinazolin-4yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren F. Einer Lösung von 2,4-Dichlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin (500 mg, 2,46 mmol) und 3-Amino-5-Cyclopropylpyrazol (303 mg, 2,46 mmol) in DMF (10 mL) wird Triethylamin (0,357 mL, 2,56 mmol). Gefolgt von Natrium-Iodid (368 mg, 2,46 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung ist partitioniert in Ethyl-Acetat und wässriges gesättigtes NaHCO3. Die organische Schicht wird mit Salz-Lauge gewaschen und in vacuo abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt-Gradient) gereinigt, um (2-Chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das oben zubereitete (2-Chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin wird mit 2-Naphtalen-Mercaptan wie in Verfahren L beschrieben, zur Reaktion gebracht, um das gewünschte (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(Naphtalen-2-ylsulfanyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl]-Amin zu erzielen.
  • Verfahren G. Eine Lösung von (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(3-Methoxycarbonylphenylsulfanyl)-Chinazolin-4-yl]-Amin (110 mg, 0,26 mmol) in einer Mischung von THF/Wasser (1/1, 10 mL) wird mit 1 M LiOH (0,75 mL, 0,75 mmol) behandelt. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M HCl (0,75 mL, 0,75 mmol) neutralisiert. Es bildet sich eine feste Substanz, die durch Filtration entnommen wird, um damit das gewünschte [2-(3-Carboxyphenylsulfanyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)- Amin zu erzielen.
  • Verfahren H. Eine Lösung von [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Methoxy-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (23 mg, 5,54·10–5 mol) in Dichlorethan (3 mL) wird mit 1 M BBr3 in Dichlormethan (222 μL, 2,21·10–4 mol) behandelt. Die Mischung wird bei 80°C 4 Stunden lang erhitzt, ehe 1 M BBr3 in DCM (222 μL, 2,21·10–4 mol) hinzugefügt wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 3 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und dem Rückstand wird Methanol zugesetzt, um das restliche BBr3 rasch abzukühlen. Das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft. Dieser Vorgang wird drei Mal wiederholt. 1 M HCl (2 mL) wird dem festen Rückstand hinzugefügt, und die Suspension wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Stoff wird durch Filtration gesammelt und in eine Mischung von Wasser/EtOH (3/1, 8 mL) suspendiert. Die Mischung wird mit NaHCO3 neutralisiert und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Stoff wird dann durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gespült, um das gewünschte [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-7-Hydroxy-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu gewinnen.
  • Verfahren I. Einer Lösung von [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Hydroxy-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (32 mg, 7,87·10–5 mol) in DMF (1 mL) wird Kaliumcarbonat (65 mg, 4,72·10–4 mol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird auf 80°C erhitzt. N-(3-Chlorpropyl)Morpholin (39 mg, 2,36·10–4 mol) wird dann hinzugesetzt, und die Mischung wird bei 80°C 4 Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wird abgedampft.
  • Der sich ergebende Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-3-Morpholin-4-yl-Propoxy)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu erzielen.
  • Verfahren J. Einer Lösung von [2-(4-Acetamido-phenylsulfanyl)-7-Nitrochinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (147 mg, 3.38·10–4 mol) in Methanol (5 mL) wird Pd/C 10% (40 mg) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird mit Wasserstoff bei Ballondruck bei 45°C 20 Stunden lang behandelt. Der Katalysator wird durch ein Celite-Kissen gefiltert, der dann mit verdünnter HCl gewaschen wird. Das kombinierte gelbe Filtrat wird abgedampft, und der sich ergebende feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, um das gewünschte [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Hydroxyaminochinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu erzielen.
  • Verfahren K. [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Nitrochina-zolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (182 mg, 4,18·10–4 mol) wird in einer Mischung von EtOH/Wasser/AcOH (25/10/1, 36 mL) aufgelöst, und die Reaktion wird bei 90°C erhitzt. Es wird Eisenpulver (93 mg) hinzugefügt, und die Mischung wird bei 90°C 4 Stunden lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celite-Kissen gefiltert. Das Kissen wird mit Methanol ausgewaschen, und das kombinierte Filtrat wird in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatography (SiO2, DCM/MeOH Gradient) gereinigt, um das gewünschte [2-(4-Acetamido-Phenylsulfanyl)-7-Aminochinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu erzielen.
  • Verfahren L. Einer Lösung von 2,4-Dichloro-6-Phenyl-Pirimidine (300 mg, 1,33 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (129 mg, 1,33 mmol) in DMF (7 mL) wird Triethylamin (195 μL, 1,40 mmol) zugegeben. Dem folgt dann Kalium-Iodid (200 mg, 1,33 mmol), und danach wird die Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei 90°C gerührt. Die entstandene Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, und die organische Phase wird mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird trituriert in Methanol, und der entstehende weiße Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um (2-Chlor-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (236 mg, 62%) zu erhalten.
  • Das oben zubereitete (2-Chlor-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (60 mg, 0,21 mmol) wird kombiniert mit 4-Acetamidothiophenol (176 mg, 1,05 mmol) in Tert-Butanol (5 mL), und die Mischung wird unter Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und aufgeteilt zwischen Ethylacetat und wässrigem NaHCO3. Die organische Schicht wird mit Salz-Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rest wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, DCM/MeOH Gradient) gereinigt, um [2-(4-Acetamido-Phenylsulfanyl)-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (74 mg, 85%) zu erzielen.
  • Verfahren M. Einer Suspension von 4,6-Dihydroxymercaptopyrimidin (8 g, 55 mmol) in einer Mischung von EtOH/Wasser (1/1, 140 mL) wird NaOH (2,33 g 58,3 mmol) zugegeben, dem danach 4-Methoxybenzyl-Chlorid (7,90 mL, 58,3 mmol) folgen. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei 90°C und danach für weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag wird durch Filtern gesammelt, um 4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin zu erhalten.
  • Das oben zubereitete 4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxy-Benzyl-sulfanyl)-Pyrimidin (2,5 g, 9,46 mmol) wird in POCl3 suspendiert (20 mL), und Tripropylamin (3,60 mL, 18,9 mmol) wird tropfenweise der Mischung zugeführt. Die Reaktion wird dann 4 Stunden lang bei 110°C erhitzt. Die braune Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rest wird auf eiskaltes NaHCO3 gegossen, und das Produkt wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, in vacuo konzentriert, und der Rest wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um 4,6-Dichlor-2-(4-Methoxybenzyl-sulfanyl)-Pyrimidin zu erhalten.
  • Einer Lösung des oben zubereiteten 4,6-Dichlor-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin (915 mg, 3,04 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (310 mg, 3,19 mmol) in BuOH (20 mL) wird Diisopropylethylamin (0,56 mL, 3,19 mmol), gefolgt von Natrium-Iodid (455 mg, 3,04 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsmischung wird 15 Stunden lang bei 120°C gerührt. das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, und der Rest wird durch Flash- Chromatographie (SiO2, Hexan/AcEOt Gradient) gereinigt und ergibt ein [6-Chlor-2-(4-Methoxy-Benzyl-sulfanyl)-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin.
  • Das oben zubereitete [6-Chlor-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (500 mg, 1,38 mmol) in 1-Methylpiperazin (10 mL) wird bei 130°C 15 Stunden lang erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt, und der Rest durch Flash-Chromatographie (SiO2, Dichloromethan/MeOH Gradient) gereinigt, um das gewünschte Produkt [2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu erzielen.
  • Verfahren N. Eine Lösung von [2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-(4-Methoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (100 mg, 2,24·10–4 mol) in Dichlorethan (5 mL) wird mit 1 M BBr3 in DCM (896 μL, 8,96·10–4) behandelt. Die Mischung wird dann bei 80°C 4 Stunden erhitzt, ehe 1 M BBr3 in DCM (896 μL, 8,96·10–4 mol) hinzugefügt wird. Die Reaktionsmischung wird dann bei 80°C für weitere 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und dem Rest wird Methanol hinzugefügt, um das gesamte restliche BBr3 schnell abzukühlen. Das Lösungsmittel wird in vacuo abgedampft, und dieser Abdampfungsschritt wird drei Mal wiederholt. 1 M HCl (8 mL) wird dem festen Rückstand hinzugefügt, und die Suspension wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Substanz wird durch Filterung gesammelt und in einer Mischung von Wasser/EtOH (3/1, 24 mL) suspendiert. Die Mischung wird mit NHCO3 neutralisiert und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Substanz wird dann durch Filtern gesammelt, mit Wasser und Diethylether gespült, um [2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-(4-Hydroxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Einer Lösung des oben zubereiteten [2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-(4-Hydroxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (70 mg, 1,62·10–4 mol) wird Kaliumcarbonat (134 mg, 9,71·10–4 mol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird auf 80°C erhitzt, ehe 1-Dimethylamino-3-Chlorpropan-Hydrochlorid (77 mg, 4,86·10–4 mol) hinzugefügt wird. Die Mischung wird 4 Stunden lang bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt von {2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-[4-(3-Dimethylamino-Propoxy)-Phenyl]-Pyrimidin-4-yl}-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu erzielen.
  • Verfahren O. Einer Lösung von [6-Methoxycarbonyl-2-(4-Propionylamino-Phenyl-Sulfanyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)Amin (2 g, 4,85 mmol) in THF (100 mL) wird Lithium-Borohydrid (0,32 g, 14,5 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wird dann rasch mit verdünnter HCl abgekühlt und mit Ethyl-Acetat extrahiert. Die organische Schicht wird nach und nach mit wässrigem, gesättigtem NaHC3 und Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und abgedampft. Der feste Rückstand wird trituriert in Ethyl-Acetat, und die entstehende weiße Festsubstanz wird durch Filtrieren gesammelt, um das gewünschte Produkt [6-Hydroxymethyl-2-(4-Propionylamino-Phenyl-Sulfanyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren P. Einer Lösung von 4,6-Dichlor-2-Methylsulfanyl-Pyrimidin (5 g, 25,6 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (2,61 g, 26,9 mmol) in BuOH (60 mL) wird Diisopropylethylamin (4,69 mL, 26,9 mmol), gefolgt von Natrium-Iodid (3,84 g, 25,6 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wird dann in vacuo entfernt, und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt Gradient) gereinigt, um [6-Chlor-2-Methylsulfanyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das oben zubereitete [6-Chlor-2-Methylsulfonyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (2,42 g, 9,46 mmol) wird in Morpholin (10 mL) 15 Stunden lang bei 130°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann in vacuo entfernt, und die feste Restsubstanz wird in EtOH trituriert und durch Filtration gesammelt, um [2-Methylsulfanyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Einer Suspension des oben zubereiteten [2-Methylsulfanyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (500 mg, 1,63 mmol) in MeOH (10 mL) wird eine Lösung von Oxon (3,0 g) in Wasser (10 mL) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und der größte Teil des Lösungsmittels wird abgedampft. Der Rest wird zwischen DCM und wässrigem gesättigtem NaHCO3 partitioniert. Die organische Schicht wird in Salzlauge gewaschen, getrocknet, gefiltert und abgedampft. Der Rückstand wird in MeOH trituriert, und der entstehende weiße Feststoff wird durch Filtration gesammelt, um [2-Methylsulfonyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das oben zubereitete [2-Methylsulfonyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (178 mg, 0,52 mmol) und 4-Acetamidothiophenol (176 mg, 1.05 mmol) werden über 20 Stunden in Tert-Butanol (5 mL) refluxiert. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und wässrigem NaHCO3 partitioniert. Die organische Schicht wird mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Zum vertieften Verständnis der hierin beschriebenen Erfindung werden die folgenden Beispiele aufgeführt. Es ist zu beachten, dass diese Beispiele nur zur Illustration dienen und keinesfalls als ein Einschränkung dieser Erfindung zu verstehen sind.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Die folgenden HPLC-Verfahren wurden bei der Analyse der unten aufgeführten Synthesebeispiele für die Verbindungen angewandt. Der Begriff „Rt" bezieht sich hierin auf die Rückhaltezeit, die für die Verbindung beobachtet wurde, wobei das festgelegte HPCL-Verfahren angewandt wurde.
  • HPLC-Verfahren A:
    • Säule: C18, 3 um, 2,1 × 50 mm, „Lighting" von Jones Chromatography.
    • Gradient: 100% Wasser (enthält 1% Acetonitril, 0,1% TFA) über 4,0 Minuten auf 100% Acetonitril (enthält 0,1% TFA) bringen, für 1,4 Minuten bei 100% Acetonitril halten und auf die Ausgangsbedingungen zurückführen. Gesamtlaufzeit 7,0 Minuten.
    • Fließrate: 0,8 mL/Minute.
  • HPLC-Verfahren B:
    • Säule: C18, 5 um, 4,6 × 150 mm „Dynamax" von Rainin
    • Gradient: 100% Wasser (es enthält 1% Acetonitril, 0,1% TFA) über 20 Minuten auf 100% Acetonitril (es enthält 0,1% TFA) bringen und für 7 Minuten bei 100% Acetonitril halten und auf die Ausgangsbedingungen zurückführen. Gesamtlaufzeit 31,5 Minuten.
    • Fließrate: 1,0 mL/Minute.
  • HPLC-Verfahren C:
    • Säule: Cyano, 5 um, 4,6 × 150 mm „Microsorb" von Varian.
    • Gradient: 99% Wasser (0,1% TFA), 1% Acetonnitril (enthält 0,1% TFA) auf 50% Wasser (0,1% TFA)/50% Acetonitril (enthält 0,1% TFA) über 20 Minuten bringen, für 8 Minuten halten und auf die Ausgangsbedingungen zurückführen. Gesamtlaufzeit 30 Minuten,
    • Fließrate: 1,0 mL/Min.
  • HPLC-Verfahren D:
    • Säule: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 × 50 mm, S5, 120 A.
    • Gradient: 90% Wasser (0,2% Ameisensäure) und 10% Acetonitril (enthält 0,1% Ameisensäure) über 5,0 Minuten auf 10% Wasser (0,1% Ameisensäure) und 90% Acetonitril (enthält 0,1% Ameisensäure) bringen, für 0,8 Minuten halten und zu den Ausgangsbedingungen zurückkehren.
    • Gesamtlaufzeit: 7,0 Minuten.
    • Fließrate: 1,0 mL/Min.
  • HPLC-Verfahren E:
    • Säule: 50 × 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
    • Gradient: 100% Elutions-Wasser (0,1% TFA) über 2,1 Minuten auf 5% Wasser (0,1% TFA)/95% Acetonitril (enthält 0.1% TFA) bringen, nach 2.3 Minuten zu den Ausgangsbedingungen zurückkehrend.
    • Fließrate: 1 mL/Min.
  • Beispiel 80 {2-[(2-Hydroxyethyl)phenylamino]-chinazolin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-1): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 217°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,99 (3H, s), 3,69 (2H, t), 4,05 (2H, t), 5,00 (1H, br s), 5,53 (1H, br s), 7,09 (1H, m), 7,25–7,40 (4H, m), 7,40–7,48 (2H, m), 7,54 (1H, m), 8,34 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,67 (1H, br s); IR (Feststoff) 3395, 3155, 3052, 2934, 1623, 1598, 1577, 1475, 1434, 1393; MS 361,2 (M + H)+
  • Beispiel 81 [2-(Methylphenylamino)-chinazolin,4-yl-]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-2): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 154–156°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,03 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,70 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,36–7,25 (3H, m), 7,48–7,37 (3H, m), 7,58 (1H, m), 8,38 (1H, d), 9,98 (1H, s), 11,91 (1H s); IR (Feststoff) 1621, 1598, 1578, 1540, 1494, 1473, 1398, 1374; MS 331,0 (M + H)+
  • Beispiel 82 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)amino]-chinazolin-4-yl}-amin (IIc-3): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 177°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,45 (2H, s), 0,84 (2H, s), 1,80 (1H, s), 3,16 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,18 (1H, br s), 7,10 (1H, t), 7,34 (2H, s), 7,55 (1H, t), 7,64 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,52 (1H, s), 10,03 (1H, s), 12,17 (1H, s); IR (Feststoff) 3104, 2995, 2936, 1618, 1591, 1559, 1541, 1518, 1477, 1409, 1386, 1350, 1300, 1018, 991, 873, 827; MS 372,3 (M + H)+
  • Beispiel 83 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylaminochinazolin-4-yl)-amin (IIc-4): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO @60°C) δ 2,27 (3H, s), 6,47 (1H, br s), 6,92 (1H, m), 7,31 (3H, m), 7,53 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,91, (2H, m), 8,37 (2H, d), 9,16 (1H, br s), 10,05 (1H, br s), 12,15 (1H, br s); IR (Feststoff) 1623, 1601, 1573, 1541, 1478; MS 317,0 (M + H)+
  • Beispiel 84 (2-Benzylaminochinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-5): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 225–227°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,20 (3H, s), 4,62 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,43–7,60 (8H, m), 8,22 (1H, s), 9,99 (1H, br s), 12,05 (1H, br s); IR (Feststoff) 1630, 1609, 1578, 1538, 1511; MS 331,0 (M + H)+
  • Beispiel 85 (2-Cyclohexylaminochinazolin,4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-6): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 280°C (dec); 1H NMR (DMSO) δ 1,11–1,44 (5H, m), 1,56 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,75 (1H, s), 6,63 (1H, br s), 7,04 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,51 (1H, m), 8,26 (1H, s), 9,97 (1H, br s), 12,08 (1H, br s), 12,75 (1H, br s); IR (Feststoff) 2927, 2853, 1619, 1596, 1569, 1522, 1482; MS 323,0 (M + H)+
  • Beispiel 86 [2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-chinazolin-4-yl]-)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-7): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen grünlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,23 (3H, s), 4,15 (4H, m), 6,32 (1H, br s), 6,76 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,57 (1H, t), 7,66 (1H, s), 8,34 (1H, d), 9,07 (1H, br s), 10,20 (1H, br s), 12,15 (1H, br s); IR (Feststoff) 3445, 3045, 2968, 2927, 2868, 1618, 1595, 1577, 1559, 1509, 1441, 1377, 1073; MS 375,1 (M + H)+
  • Beispiel 87 (2-Cyclohexylmethylamino-chinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-8): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 211°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,85–1,30 (5H, m), 1,50–1,85 (6H, m), 2,22 (3H, s), 3,19 (2H, s), 6,50–7,00 (1H, br s), 7,06 (1H, br s), 7,29 (1H, br s), 7,51 (1H, t), 8,26 (1H, br s), 9,97 (1H, br s), 12,04 (1H, br s), 12,75 (1H, br s); IR (Feststoff) 3333, 2927, 2850, 2831, 1627, 1609, 1577, 1540, 1508, 1449, 1422, 1340, 988; MS 337,4 (M + H)+
  • Beispiel 88 [2-(1H-Indazol-6-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-9): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,24 (3H, s), 5,93 und 6,89 (1H, 2 × br s), 7,05–8,15 (6H, m), 8,25–8,90 (2H, m), 9,25 und 9,97 (1H, 2 × br s), 10,11 und 10,57 (1H, 2 × br s), 12,15 und 12,80 (2H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3456, 3315, 2923,1613, 1600, 1577, 1549, 1467; MS 357,1 (M + H)+
  • Beispiel 89 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(pyridin-3-ylmethylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-10): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 218°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,20 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,30 (1H, br s), 7,10 (1H, s), 7,33 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,0 (1H, br s), 12,15 (1H, br s); IR (Feststoff) 3308, 2945, 2919, 2858, 1623, 1593, 1577, 1552, 1501, 1475, 1449, 1383; MS 332,1 (M + H)+
  • Beispiel 90 [2-(3-Chlorphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-11): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C, 1H NMR (DMSO) δ 2,29 (3H, s), 5,30–6,98 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,28 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,35 und 10,00 (1H, 2 × br s), 10,14 und 10,64 (1H, 2 × br s), 12,20 und 12,82 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3447, 3078, 2945, 2914, 2863, 1618, 1600, 1572, 1549, 1472, 1440, 1403, 1372; MS 351,1 (M + H)+
  • Beispiel 91 [2-(4-Chlorphenylamino)-chinazolin-4-yl])-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-12): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C, 1H NMR (DMSO) δ 2,27 (3H, s), 5,20–6,80 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,33 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,99 (2H, d), 8,42 (1H, s), 9,29 und 9,93 (1H, 2 × br s), 10,13 und 10,55 (1H, 2 × br s), 12,19 und 12,81 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3439, 3057, 2957, 1618, 1600, 1586, 1572, 1550, 1504, 1486, 1431, 1413, 1367; MS 351,1 (M + H)+
  • Beispiel 92 [2-(4-Fluorbenzylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-13): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen festen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 216°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,20 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,30 (1H, br s), 7,05–7,20 (3H, m), 7,31 (1H, d), 7,42 (2H, s), 7,54 (1H, t), 8,32 (1H, s), 10,01 und 10,34 (1H 2 × br s), 12,09 und 12,75 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3333, 2854, 1632, 1609, 1577, 1536, 1508, 1367; MS 349,3 (M + H)+
  • Beispiel 93 {2-[2-(2-Hydroxyethyl)phenylamino]-chinazolin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-14): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 222°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,09 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,61 (2H, t), 4,87 (1H, br s), 5,85 (1H, br s), 7,30–7,53 (5H, m), 7,63 (1H, d), 7,86 (1H, t), 8,68 (1H, d), 10,11 (1H, br s), 11,55 (1H, br s), 12,49 (1H, br s), 13,50 (1H, br s); IR (Feststoff) 3193, 3171, 3111, 3084, 1636, 1577, 1559, 1509, 1486, 1413, 1340, 1058; MS 361,3 (M + H)+
  • Beispiel 94 [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-15): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) 2,23 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,28 (1H, br s), 7,41 (2H, d) 7,48 (1H, t), 7,57–7,63 (3H, m), 7,87 (1H, t), 10,70 (1H, s), 11,56 (1H, s), 12,63 (1H, br s), 13,25 (1H, br s); IR (Feststoff) 3294, 3271, 3093, 1641, 1586, 1568, 1550, 1513, 1481, 1413, 1336, 1158, 999; MS 356,2 (M + H)+
  • Beispiel 95 [2-(3-Hydroxymethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-16): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,20 (3H, s), 4,53 (2H, s), 5,22 (1H, br s), 6,31 (1H, br s), 7,24 (1H, d), 7,33–7,53 (4H, m), 7,61 (1H, d), 7,86 (1H, t), 8,67 (1H, d), 10,61 (1H, br s), 11,52 (1H, br s), 12,59 (1H, br s), 13,10 (1H, br s); IR (Feststoff) 3401, 3209, 3108, 3071, 2975, 2916, 1632, 1609, 1595, 1554, 1485, 1421, 1371, 1348, 1046, 1005, 813; MS 347,3 (M + H)+
  • Beispiel 96 [2-(3-Hydroxyphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-17): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,22 (3H, s), 6,42 (1H, br s), 6,72 (1H, d), 6,97 (2H, s), 7,21 (1H, t), 7,47 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,85 (1H, t), 8,67 (1H, d), 9,76 (1H, s), 10,53 (1H, s), 11,53 (1H, s), 12,58 (1H, br s), 12,99 (1H, br s); IR (Feststoff) 3354, 3027, 2893, 2817, 1654, 1588, 1541, 1490, 1436, 1418, 1332, 1154, 1004; MS 333,2 (M + H)+
  • Beispiel 97 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylaminochinazolin-4-yl)-amin (IIc-18): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 234°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,74 (2H, s), 0,92 (2H, s), 1,91 (1H, s), 5,83 und 6,54 (1H, 2 × br s), 6,94 (1H, t), 7,30 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,91 (2H, d), 8,27 (1H, s), 9,13 und 9,77 (1H, 2 × br s), 10,07 und 10,52 (1H, 2 × br s), 12,19 und 12,82 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3443, 1622, 1595, 1577, 1554, 1486, 1449, 1413, 1376, 1340, 1235, 1171, 988, 806; MS 343,2 (M + H)+
  • Beispiel 98 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-19): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 117°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,72 (2H, s), 0,92 (2H, s), 1,90 (1H, m), 2,32 (3H, s), 6,20 (1H, br s), 6,80 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,27 (1H, br s), 7,51 (1H, br s), 7,55–7,85 (3H, m), 8,43 (1H, br s), 9,50 (1H, br s), 10,44 (1H, s), 12,55 (1H, br s); IR (Feststoff) 3303, 1618, 1581, 1554, 1536, 1495, 1472, 1436, 1413, 1372, 1336, 1240, 990; MS 357,4 (M + H)+
  • Beispiel 99 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(6-methoxypyridin-3-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-20): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen rosa Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 120°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,72 (2H, s), 0,91 (2H, s), 1,89 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,20 (1H, br s), 6,82 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,66 (1H, t), 8,13 (1H, br s), 8,42 (1H, br s), 8,61 (1H, br s), 9,50 (1H, br s), 10,48 (1H, br s), 12,55 (1H, br s); IR (Feststoff) 3457, 3439, 1622, 1604, 1577, 1554, 1481, 1422, 1386, 1363, 1272, 1235, 1035, 985, 821; MS 374,2 (M + H)+
  • Beispiel 100 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl(-[2-(indan-5-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-21): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blassbraunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 199–204°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,69 (2H, br s), 0,91 (2H, br s), 1,90 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,83 (3H, m), 6,46 (1H, br s), 7,18 (1H, d), 7,26 (1H, br s), 7,50 (1H, d), 7,67 (1H, t), 7,75 (1H, br s), 8,45 (1H, br s), 9,70 (1H, br s), 10,60 (1H, br s), 12,30 und 12,80 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 1621, 1601, 1572, 1552, 1495, 1474, 1439, 1425, 1408, 1382, 1363, 1319, 1267; MS 383,3 (M + H)+
  • Beispiel 101 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(1H-indol-6-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-22): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen dunkelbraunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 300°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,69 (2H, br s), 0,89 (2H, br s), 1,88 (1H, m), 5,77 und 6,74 (1H, 2 × br s), 6,35 (1H, s), 7,22 (3H, br s), 7,45 (2H, d), 7,65 (1H, s), 8,35 (2H, br s), 8,86, 9,70 und 10,01 (1H, 3 × br s), 10,49, 12,12 und 12,84 (1H, 3 × br s), 10,94 (s, 1H); IR (Feststoff) 1623, 1603, 1571, 1549, 1495, 1477, 1460, 1419, 1383, 1336, 1264, 1250, 1238; MS 382,4 (M + H)+
  • Beispiel 102 [2-(4-Acetamido-3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-23): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 188°C (dec,); 1H NMR (DMSO) δ 0,72 (2H, br s); 0,94 (2H, br s), 1,92 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,19 (3H, s), 5,80 und 6,69 (1H, 2 × br s), 7,22 (2H, br s), 7,49 (1H, br s), 7,70 (3H, m), 8,35 (1H, br s), 9,01, 9,59 und 10,01 (1H, 3 × br s), 9,19 (1H, s), 10,53, 12,16 und 12,81 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1637, 1624, 1578, 1542, 1502, 1474, 1428, 1403, 1343, 1320, 1307, 1250; MS 414,4 (M + H)+
  • Beispiel 103 [2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-ymin (IIc-24): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 244–246°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,69 (2H, br s), 0,94 (2H, br s), 1,91 (1H, m), 2,32 (3H, s), 5,89 und 6,63 (1H, 2 × br s), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, br s), 7,86 (1H, s), 8,40 (1H, br s), 9,17, 9,81 und 10,06 (1H, 3 × br s), 10,58, 12,19 und 12,78 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1615, 1578, 1549, 1475, 1419, 1397, 1365, 1331, 1296, 1261, 1238, 1187, 1139; MS 391,4 (M + H)+
  • Beispiel 104 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-ethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-25): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 250–251°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,72 (2H, br s), 0,91 (2H, br s), 1,19 (3H, t), 1,91 (1H, m), 2,58 (2H, q), 5,81 und 6,64 (1H, 2 × br s), 7,15 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,78 (2H, s), 8,36 (1H, br s), 9,03, 9,66 und 10,05 (1H, 3 × br s), 10,49, 12,20 und 12,80 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1603, 1574, 1546, 1509, 1497, 1474, 1439, 1417, 1386; MS 371,5 (M + H)+
  • Beispiel 105 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-propylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-26): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 255–256°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,72 (2H, br s), 0,91 (5H, t), 1,60 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,58 (2H, q), 5,81 und 6,63 (1H, 2 × br s), 7,12 (2H, d), 7,21 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,36 (1H, br s), 9,01, 9,70 und 10,11 (1H, 3 × br s), 10,51, 12,17 und 12,80 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1595, 1571, 1545, 1499, 1477, 1442, 1413, 1388; MS 385,6 (M + H)+
  • Beispiel 106 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[4-(2-hydroxyethyl)phenylamino]-chinazolin-4-yl}-amin (IIc-27): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 255–256°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, br s), 0,91 (5H, t), 1,90 (1H, m), 2,69 (2H, t), 3,60 (2H, q), 4,62 (1H, t), 5,81 und 6,65 (1H, 2 × br s), 7,15 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,36 (1H, br s), 9,05, 9,69 und 10,02 (1H, 3 × br s), 10,52, 12,17 und 12,79 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1632, 1569, 1546, 1483, 1452, 1434, 1402, 1371, 1267, 1231; MS 387,4 (M + H)+
  • Beispiel 107 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenetylamino-chinazolin-4-yl)-amin (IIc-28): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,66 (2H, m), 0,84 (2H, m), 1,83 (1H, m), 2,90 (2H, t), 3,56 (2H, m), 6,29 (1H, br s), 7,01 (1H, t), 7,12–7,38 (6H, m), 7,48 (1H, t), 8,42 (1H, s), 10,91 (1H, br s), 13,11 (1H, br s); IR (Feststoff) 2922, 1650, 1627, 1577, 1550, 1500, 1482, 1395, 1368, 1004, 832; MS 371,3 (M + H)+
  • Beispiel 108 [2-(2-Cyclohexylethylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-29): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,70 (2H, s), 0,80–1,00 (4H, m), 1,05–1,30 (4H, m), 1,30–1,50 (3H, m), 1,55–1,80 (5H, m), 1,87 (1H, s), 5,40–6,70 (2H, br s), 7,04 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,25 (1H, s), 10,06 (1H, br s), 11,93 (1H, br s); IR (Feststoff) 3448, 2920, 2852, 1618, 1600, 1568, 1550, 1486, 1418, 1395, 1367, 1258, 1008, 985; MS 377,4 (M + H)+
  • Beispiel 109 [2-(4-Carboxymethoxyphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-30): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 250°C; 1H NMR (DMSO) 0,72 (2H, m), 0,91 (2H, m), 1,90 (1H, m), 4,62 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,78 (2H, m), 8,35 (1H, m), 9,31 (1H, s), 10,25 (1H, s), 11,70 (1H, br s); IR (Feststoff) 1663, 1595, 1563, 1509, 1422, 1331, 1240, 1176, 1053, 999; MS 417,3 (M + H)+
  • Beispiel 110 [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-31): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 222°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,74 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,92 (1H, m), 3,97 (2H, s), 5,82 und 6,65 (1H, 2 × br s), 7,29 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,92 (2H, m), 8,39 (1H, m), 9,21 und 9,85 (1H, 2 × br s), 9,90 und 10,56 (1H, 2 × s), 12,19 und 12,80 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 1641, 1622, 1595, 1581, 1554, 1513, 1486, 1463, 1408, 1372, 985, 821; MS 382,3 (M + H)+
  • Beispiel 111 [2-(Benzothiazol-6-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-32): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 255–256°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, m), 0,92 (2H, m), 1,92 (1H, m), 5,83 und 6,63 (1H, 2 × br s), 7,27 (1H, br s), 7,59 (1H, br s), 7,68 (1H, br s), 7,79 (1H, br s), 7,98 (1H, br s), 8,41 (1H, br s), 8,97 (1H, br s), 9,19 (1H, s), 9,58 und 10,10 (1H, 2 × br s), 10,57, 12,21 und 12,85 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1624, 1592, 1575, 1512, 1472, 1411, 1377, 1333, 1244; MS 400,3 (M + H)+
  • Beispiel 112 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dimethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-33): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 245–246°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,72 (2H, br s), 0,90 (2H, br s), 1,90 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H, s), 5,77 und 6,63 (1H, 2 × br s), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H, br s), 7,47 (1H, br s), 7,59 (1H, br s), 7,64 (1H, br s), 8,36 (1H, br s), 9,02, 9,55 und 10,07 (1H, 3 × br s), 10,49,12,31 und 12,80 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1620, 1600, 1574, 1552, 1497, 1474, 1436, 1416, 1385, 1262; MS 371,5 (M + H)+
  • Beispiel 113 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(2-phenoxyethylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-34): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 203°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,70 (2H, m), 0,88 (2H, m), 1,87 (1H, m), 3,73 (2H, d), 4,16 (2H, s), 5,75 und 6,70 (1H, 2 × br s), 6,93 (1H, t), 6,90–7,20 (3H, m), 7,20–7,45 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,76 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 9,95 und 10,35 (1H, 2 × s), 12,13 und 12, 75 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3434, 1622, 1600, 1572, 1554, 1499, 1476, 1422, 1399, 1385, 1303, 1267, 1226, 1212, 1052, 829; MS 387,4 (M + H)+
  • Beispiel 114 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(thiophen-2-methylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-35): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 212°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,67 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,86 (1H, m), 4,74 (2H, d), 5,76 und 6,66 (1H, 2 × br s), 6,95 (1H, s), 6,90–7,20 (2H, m), 7,20–8,45 (5H, m), 9,94 und 10,40 (1H, 2 × s), 12,13 und 12,71 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 3444, 2948, 2847, 1622, 1600, 1559, 1500, 1481, 1418, 1390, 1358, 1336, 1313, 1263, 1217, 1185, 1149, 990, 821; MS 363,4 (M + H)+
  • Beispiel 115 [2-(4-Carboxymethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-36): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt > 210°C (dec); 1H NMR (DMSO) δ 0,64 (2H, br s), 0,92 (2H, m), 1,92 (1H, m), 3,50 (2H, s), 5,76 und 6,54 (1H, 2 × s), 7,19 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,84 (2H, d), 8,37 (1H, m), 10,27 und 12,25 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 1648, 1591, 1555, 1512, 1489, 1428, 1411, 1374; MS 401,4 (M + H)+
  • Beispiel 116 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-37): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen purpurfarbenen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 268–271°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,69 (2H, br s), 0,90 (2H, m), 1,88 (1H, m), 5,86 und 6,58 (1H, 2 × s), 7,22 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,71 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,37 (2H, s), 8,58, 9,05 und 9,58 (1H, 3 × br s), 10,01, 10,68 und 12,38 (1H, 3 × br s), 12,90 (1H, s); IR (Feststoff) 1626, 1605, 1576, 1546, 1512, 1495, 1476, 1447, 1431, 1416, 1393, 1261, 1224; MS 383,3 (M + H)+
  • Beispiel 117 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(pyridin-3-ylmethylamino)-chinazolin-4-yl]-Amin (IIc-38): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 193°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,69 (2H, m), 0,89 (2H, m), 1,86 (1H, m), 4,60 (2H, s), 5,76, 6,22 und 6,66 (1H, 3 × br s), 7,10 (1H, s), 7,33 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,00 und 10,32 (1H, 2 × s), 12,15 und 12,63 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 2927, 2850, 1623, 1600, 1577, 1536, 1477, 1418, 1332, 1254, 814; MS 358,3 (M + H)+
  • Beispiel 118 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxycarbonylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-39): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 228–231°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, br s), 0,91 (2H, m), 1,92 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,99 und 6,79 (1H, 2 × s), 7,27 (1H, s), 7,46 (3H, m), 7,68 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,48 (2H, s), 9,36, 9,84 und 10,00 (1H, 3 × br s), 10,63, 12,17 und 12,79 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1716, 1615, 1591, 1579, 1557, 1473, 1432, 1416, 1379, 1334, 1298, 1276, 1226, 1191, 1142, 1110, 1020, 985; MS 401,3 (M + H)+
  • Beispiel 119 [2-(3-Carboxyphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-40): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 298–302°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, br s), 0,91 (2H, m), 1,90 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,50 (2H, d), 7,66 (1H, t), 8,31 (2H, m), 8,41 (1H, d); IR (Feststoff) 1661, 1597, 1578, 1558, 1517, 1486, 1424, 1385; MS 387,3 (M + H)+
  • Beispiel 120 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-ethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-41): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 186–188°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, br s), 0, 91 (2H, br s), 1,22 (3H, t), 1,90 (1H, m), 2,62 (2H, d), 5,81 und 6,70 (1H, 2 × br s), 6,78 (1H, d), 7,20 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,38 (1H, br s), 9,03, 9,74 und 10,03 (1H, 3 × br s), 10,55, 12,16 und 12,82 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1614, 1580, 1549, 1534, 1493, 1471, 1433, 1409, 1374, 1340, 1240, 1182, 1165, 1138; MS 371,3 (M + H)+
  • Beispiel 121 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(2,3-dimethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-42): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 241–242°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,58 (2H, br s), 0,86 (2H, d), 1,77 (1H, br s), 2,11 (3H, br s), 2,28 (3H, s), 5,77 und 6,14 (1H, 2 × br s,), 7,01 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,22 (1H, br s), 7,29 (1H, d), 7,56 (1H, s), 8,36 (1H, br s), 8,49, 8,98 und 9,98 (1H, 3 × br s), 10,48, 12,04 und 12,68 (1H, 3 × brs); IR (Feststoff) 1622, 1603, 1573, 1552, 1495, 1471, 1440, 1428, 1412, 1384, 1268; MS 371,4 (M + H)+
  • Beispiel 122 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dimethoxyphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-43): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen grauen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 144°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,69 (2H, s), 0,86 (2H, d), 1,89 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,67 (3H, s), 5,76 (1H, br s), 6,12 (1H, d), 6,31 (1H, s), 6,66 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,68 (1H, t), 8,45 und 9,36 (1H, br s, Rotamere), 9,42 und 10,54 (1H, s, Rotamere), 12,29 und 12,82 (1H, br s, Rotamere); IR (Feststoff) 3331, 3000, 2959, 2931, 2836, 1627, 1604, 1577, 1536, 1509, 1463, 1441, 1418, 1336, 1259, 1232, 1200, 1027; MS 403,8 (M + H)+
  • Beispiel 123 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxyphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-44): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen grauen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 207–211°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, br s), 0,91 (2H, br s), 1,91 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,81 und 6,71 (1H, 2 × br s), 6,53 (1H, d), 7,19–7,85 (7H, m), 8,34 (1H, s), 9,08, 9,79 und 10,06 (1H, 3 × br s), 10,56, 12,16 und 12,82 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1611, 1580, 1549, 1533, 1498, 1477, 1430, 1409, 1374, 1337, 1253, 1204, 1180, 1157, 1141, 1041, 1030, 992; MS 373,7 (M + H)+
  • Beispiel 124 (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydrochinazolinin-4-yl)-amin (IIc-45): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C.
  • Beispiel 125 [2-(Biphenyl-3-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-46): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 153°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,73 (2H, s), 0,90 (2H, d), 1,89 (1H, m), 5,83 und 6,70 (1H, br s, Rotamere), 7,25 (2H, d), 7,32 (2H, m), 7,50 (3H, t), 7,68 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,22 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 9,20 und 9,89 (1H, br s, Rotamere), 10,06 und 10,46 (1H, s, Rotamere), 12,17 und 12,84 (1H, br s, Rotamere); IR (Feststoff) 3333, 1627, 1609, 1581, 1540, 1504, 1472, 1449, 1426, 1335, 1248, 1216, 1102, 988, 819; MS 419,3 (M + H)+
  • Beispiel 126 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-phenylprop-1-ylamino)-chinazolin-4-yl]-Amin (IIc-47): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 189°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,71 (2H, s), 0,91 (2H, s), 1,89 (3H, s), 2,69 (2H, s), 3,37 (2H, s), 5,76 und 6,66 (1H, br s, Rotamere), 6,95–7,60 (8H, m), 8,10–8,40 (1H, m), 9,89 und 10,30 (1H, br s, Rotamere), 12,10 und 12,75 (1H, br s, Rotamere); IR (Feststoff) 1622, 1595, 1572, 1545, 1499, 1481, 1417, 1390, 1367, 1048, 997, 829; MS 385,4 (M + H)+
  • Beispiel 127 [2-(4-Acetamido-3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-48): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 251°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,04 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,56 (3H, s), 5,92 und 6,80 (1H, br s, Rotamere), 7,22 (2H, s), 7,48 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (2H, s), 8,40 (1H, s), 9,05 und 9,74 (1H, br s, Rotamere), 9,20 (1H, s), 10,05 und 10,54 (1H, br s, Rotamere), 12,15 und 12,82 (1H, br s, Rotamere); IR (Feststoff) 3309, 2972, 2936, 1641, 1604, 1577, 1536, 1504, 1468, 1423, 1409, 1377, 1341, 1304, 1259, 1223, 1100, 1009, 864; MS 388,2 (M + H)+
  • Beispiel 128 (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(indan-2-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-49): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 233–234°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,65 (2H, s), 0,84 (2H, s), 1,83 (1H, s), 2,91 (2H, m), 3,33 (2H, s), 4,72 (1H, s), 6,07 (1H, br s), 7,00–7,60 (8H, m), 8,29 (1H, s), 10,30 (1H, br s), 12,24 (1H, br s); IR (Feststoff) 3425, 2941, 2836, 1622, 1595, 1572, 1540, 1495, 1476, 1426, 1394, 1248, 1025, 1007, 870, 833; MS 383,3 (M + H)+
  • Beispiel 129 [2-(3-Methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-50): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 240–242°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,95 (1H, br s), 6,76 (1H, d), 7,10–7,35 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,55–7,85 (3H, m), 8,40 (1H, s), 9,05 und 9,74 (1H, br s, Rotamere), 10,07 und 10,55 (1H, br s, Rotamere), 12,14 und 12,81 (1H, br s, Rotamere); IR (Feststoff) 3443, 2914, 2859, 1622, 1586, 1549, 1536, 1481, 1445, 1408, 1372, 1330, 1267, 1239, 1184, 1166, 1139, 993, 838, 806; MS 331,3 (M + H)+
  • Beispiel 130 [2-(2-Chlor-5-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ymin (IIc-51): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen grauen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 246–247°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,19 (3H, s), 2,31 (3H, s), 6,37 (1H, br s), 6,94 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,97 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,42 (1H, br s), 10,17 (1H, br s), 12,19 (1H, br s); IR (Feststoff) 3409, 2918, 2850, 1627, 1591, 1573, 1545, 1513, 1486, 1463, 1418, 1386, 1332, 1291, 1259, 1182, 1000, 827; MS 365,2 (M + H)+
  • Beispiel 131 {5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-[4-(morpholin-1-yl)-phenylamino]-chinazolin-4-yl}-amin (IIc-52): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen grauen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 275–276°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,71 (2H, s), 0,90 (2H, s), 1,89 (1H, s), 3,05 (4H, s), 3,75 (4H, s), 5,78 und 6,61 (1H, br s, Rotamere), 6,93 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,50–7,90 (3H, m), 8,39 (1H, s), 8,95 und 9,58 (1H, br s; Rotamere), 10,07 und 10,47 (1H, br s, Rotamere), 12,16 und 12,81 (1H, br s, Rotamere); IR (Feststoff) 3245, 2990, 2972, 2959, 2936, 2918, 1618, 1577, 1559, 1509, 1477, 1445, 1413, 1382, 1264, 1223, 1150, 1109, 1050, 923, 882, 823; MS 428,3 (M + H)+
  • Beispiel 132 [2-(Benzothiazol-6-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-53): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 236–239°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,25 (3H, s), 6,35 (1H, br s), 7,22 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,76 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,39 (1H, d), 9,05 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,59 (1H, br s), 10,30 (1H, br s), 12,35 (1H, br s); IR (Feststoff) 1622, 1605, 1567, 1546, 1505, 1473, 1441, 1417, 1385, 1341, 1297, 1273, 1253, 1192, 1130; MS 374,1 (M + H)+
  • Beispiel 133 [2-(3,4-Dimethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-54): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 249–251°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,18 (3H, br s), 2,21 (3H, br s), 2,24 (3H, br s), 5,92 und 6,80 (1H, 2 × br s), 7,05 (1H, br s), 7,21 (1H, br s), 7,46 (1H, br s), 7,64 (3H, br s), 8,37 (1H, br s), 9,00, 9,51 und 9,73 (1H, 3 × br s), 10,12, 10,54 und 12,17 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1616, 1582, 1547, 1505, 1473, 1452, 1413, 1368, 1334, 1294, 1246, 1210, 1188, 1170, 1139; MS 345, (M + H)+
  • Beispiel 134 [2-(3-Ethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-55): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 238–239°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,21 (3H, t), 2,25 (3H, br s), 2,61 (2H, q), 5, 92 und 6,80 (1H, 2 × br s), 6,78 (1H, d), 7,21 (2H, br s), 7,48 (1H, br s), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,40 (1H, br s), 9,09, 9,58 und 10,10 (1H, 3 × br s), 10,54, 12,26 und 12,81 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1619, 1556, 1535, 1471, 1441, 1407, 1377, 1341, 1274, 1246, 1185, 1167, 1139, 995; MS 345,5 (M + H)+
  • Beispiel 135 [2-(3-Methoxyphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-56): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 212–215°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,25 (3H, br s), 3,77 (3H, s), 5,92 und 6,84 (1H, 2 × br s), 6,55 (1H, d), 7,13 (2H, m), 7,41–7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,41 (1H, br s), 9,10, 9,79 und 10,10 (1H, 3 × br s), 10,55, 12,13 und 12,82 (1H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1610, 1576, 1532, 1494, 1468, 1425, 1337, 1277, 1256, 1201, 1159; MS 347,4 (M + H)+
  • Beispiel 136 [2-(4-Acetamido-3-cyanophenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-57): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 294–296°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,08 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,67 (1H, br s), 7,27 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,68 (1H, s), 8,04 (1H, d), 8,45 (2H, s), 9,41, 10,35 und 12,18 (2H, 3 × br s), 10,00 (1H, s); IR (Feststoff) 1620, 1583, 1558, 1237, 1508, 1477, 1446, 1413, 1373, 1341, 1292, 1259, 1241, 1180, 1162, 1142, 1105, 1030, 1000; MS 399,2 (M + H)+
  • Beispiel 137 [2-(2-Methoxybiphenyl-5-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-58): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 222–223°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,22 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,82 (1H, br s), 7,05–7,11 (1H, m), 7,15–7,25 (1H, m), 7,30–7,36 (1H, m), 7,40–7,50 (3H, m), 7,49–7,55 (2H, m), 7,55–7,70 (1H, m), 7,70–7,82 (1H, m), 7,90–8,02 (1H, m), 8,30–8,50 (1H, m); IR (Feststoff) 1625, 1604, 1574, 1556, 1496, 1473, 1444, 1403, 1384, 1258, 1234, 1182, 1018, 824, 806, 755, 698; MS 423,4 (M + H)+
  • Beispiel 138 [2-(4-Acetamidophenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-59): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 253–256°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,02 (3H, s), 2,25 (3H, br s), 5,92 und 6,77 (1H, 2 × br s), 7,21 (1H, s), 7,49 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,83 (2H, d), 8,38 (1H, br s), 9,03 und 10,05 (1H, 2 × br s), 9,81 (1H, s), 12,13 und 12,80 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 1669, 1635, 1617, 1574, 1535, 1512, 1486, 1422, 1394, 1366, 1316, 1268, 1231, 1184, 1119, 1101; MS 3 74,1 (M + H)+
  • Beispiel 139 [2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-60): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 238–242°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,48 (9H, s), 2,24 (3H, s), 6,23 (1H, br s), 7,12 (1H, s), 7,36 (3H, s), 7,54 (1H, s), 7,67 (2H, d), 8,30 (1H, d), 9,14 (2H, br s), 10,24 und 12,19 (1H, 2 × br s); IR (Feststoff) 1698, 1620, 1555, 1520, 1475, 1443, 1405, 1371, 1310, 1241, 1167, 1055, 996; MS 432,1 (M + H)+
  • Beispiel 140 (2-(4-Cyanophenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-61): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 293–298°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,25 (3H, s), 6,50 (1H, br s), 7,27 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,71 (2H, d), 8,40 (1H, s), 9,76 (1H, br s), 10,34 (1H, br s), 12,33 (1H, br s); IR (Feststoff) 1633, 1605, 1571, 1517, 1505, 1469, 1418, 1337, 1255, 1174, 1000; MS 342,1 (M + H)+
  • Beispiel 141 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(6-Oxo-6,10b-dihydro-4aH-benzo[c]chromen-2-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-62): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 293–298°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,72 (3H, br s), 6,23 (1H, br s), 7,50 (1H, t), 7,66 (2H, t), 7,75 (1H, t), 7,87 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,26 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,58–8,72 (2H, m), 10,55 (1H, s), 11,55 (1H, s), 12,40 (1H, s); IR (Feststoff) 1707, 1629, 1607, 1579, 1540, 1497, 1488, 1471, 1446, 1428, 1417, 1346, 1332, 1298, 1270, 1255, 1207, 1114, 998, 816, 793, 766, 758, 710, 685; MS 435,4 (M + H)+
  • Beispiel 142 [2-(Biphenyl-3-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-63): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass- braunen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 206–207°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,20 (3H, s), 6,80 (1H, br s), 7,24–7,27 (2H, m), 7,36–7,40 (2H, m), 7,48–7,52 (3H, m), 7,67–7,69 (3H, m), 7,94 (1H, m), 8,26 (1H, m), 8,42 (1H, m), 9,30 (1H, br s), 10,16 (1H, br s), 12,13 (1H, br s); IR (Feststoff) 1593, 1578, 1544, 1498, 1479, 1414, 1384, 1251, 1209, 1003; MS 393,2 (M + H)+
  • Beispiel 143 [2-(4-Methoxycarbonylmethyl-3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-64): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 245–246°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,64 (2H, s), 5,99 (0,5H, br s), 6,80 (0,5H, br s), 7,10 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,61–7,80 (3H, m), 8,44 (1H, m), 9,10 (0,5H, br s), 9,78 (0,5H, br s), 10,11 (0,5H, br s), 10,56 (0,5H, br s), 12,18 (0,5H, br s), 12,90 (0,5H, br s); IR (Feststoff) 1732, 1710, 1622, 1581, 1554, 1538, 1508, 1490, 1446, 1411, 1371, 1336, 1306, 1257, 1244, 1204, 1146, 1016, 998, 797, 754, 692; MS 403,4 (M + H)+
  • Beispiel 144 [2-(4-Carboxymethyl-3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-65): Eine Lösung von [2-(4-Methoxycarbonylmethyl-3-methylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-64, 200 mg, 0,5 mmol) in einer Mischung von Methanol/Wasser (3/1, 8 mL) wurde mit 1M NaOH (2 mL, 2 mmol) behandelt, Die Mischung wurde bei 70°C 2 Stunden lang erhitzt und dann mit 1 M HCl (2 mL, 2 mmol) neutralisiert, Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (185 mg, 95%) als einen blass-gelben Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 245°C (dec); 1H NMR (DMSO) δ 2,27 (6H, 2 × s), 3,55 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,26 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,62–7,78 (3H, m), 8,42 (1H, d), 9,34 (1H, d), 10,26 (1H, s), 12,36 (1H, s); IR (Feststoff) 1660, 1590, 1562, 1504, 1427, 1385, 810, 776, 751, 693; MS 389,4 (M + H)+
  • Beispiel 145 [2-(4-Aminophenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-66): Eine Lösung aus [2-(4-tert-Butoxycarbonylamino-phenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-60, 100 mg, 0,232 mmol) wurde in einer Mischung von DCM/TFA (5/1, 12 ml) 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in wässrigem K2CO3 verrieben, Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um IIc-66 (69 mg, 90%) als einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 164–167°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,24 (3H, s), 6,33 (1H, br s), 7,12 (2H, d), 7,48 (3H, m), 7,58 (1H, d), 7,86 (1H, t), 8,64 (1H, d), 10,86 (1H, br s), 11,46 (1H, s); IR (Feststoff) 1681, 1512, 1496, 1433, 1415, 1187, 1129; MS 332,4 (M + H)+
  • Beispiel 146 [2-(4-Bromphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-67): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 290–293°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,27 (3H, s), 6,71 (1H, br s), 7,22 (1H, m), 7,46–7,50 (3H, m), 7,66 (1H, m), 7,92–7,94 (2H, m), 8,38 (1H, m), 9,28, 10,11 und 12,13 (3H, 3 × br s); IR (Feststoff) 1619, 1572, 1548, 1486, 1436, 1409, 1372, 1238, 1186, 1136, 1071, 997; MS 395,1/397,1 (M + H)+
  • Beispiel 147 [2-(4-Isobutyrylamino-phenylamino)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-68): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 176–179°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,11 (6H, d), 2,15 (3H, s), 2,62 (1H, m), 6,25 (1H, br s), 7,41 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,63 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,84 (1H, t), 8,64 (1H, d), 10,00 (1H, s), 10,34 (1H, br s), 11,47 (1H, br s), 12,47 (1H, br s); IR (Feststoff) 1676, 1653, 1585, 1561, 1512, 1423, 1407, 1312, 1199, 1177, 1128; MS 402,3 (M + H)+
  • Beispiel 148 (5-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(5-ethyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-69): Einer Lösung von 2,4-Dichlorchinazolin (0,5 g, 2,51 mmol) und 3-Amino-5-ethylpyrazol (558 mg, 5,02 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde Triethylamin (0,35 mL, 2,51 mmol) hinzugefügt, und die entstandene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, Der sich ergebende blass-gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um IIc-69 (306 mg, 35%) als einen weißlichen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 248–252°C; 1H NMR (DMSO) δ 1,30 (m, 6H), 2,72 (m, 4H), 6,12 (br s, 1H), 6,54 und 6,90 (br s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,78 (d, 1H); IR (Feststoff) 1639, 1602, 1591, 1555, 1418; MS 349,2 (M + H)+
  • Beispiel 149 (1H-Indazol-3-yl)-(2-phenylamino-chinazolin-4-yl)-amin (IIc-70): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 6,90 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7, 67 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 11,55 (br s, 1H), 13,15 (s, 1H); MS 353,2 (M + H)+
  • Beispiel 150 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(3-trifluormethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-71): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-gelben Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 7,00 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,92 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,61 (br s, 1H), 11,42 (br s, 1H), 13,12 (s, 1H); MS 421,2 (M + H)+
  • Beispiel 151 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-72): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen blass-gelben Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 7,08 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 10,82 (br s, 1H), 11,50 (br s, 1H), 12,20 (s, 1H); MS 421,2 (M + H)+
  • Beispiel 152 [2-(Adamantan-2-ylamino)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin (IIc-73): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 0,83 (br s, 1H), 0,85 (br s, 1H), 1,44 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,63 (s, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,84 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 11,60 (s, 1H), 13,10 (s, 1H); MS 411,3 (M + H)+
  • Beispiel 153 (1H-Indazol-3-yl)-(2-methyl-phenyl-amino-chinazolin-4-yl]-amin (IIc-74): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 3,27 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,93 (t, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,71 (s, 1H); MS 367,2 (M + H)+
  • Beispiel 154 [2-(2-Chlorphenyl)-amino-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin (IIc-75): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 6,81 (t, 1H), 6,87 (td, 1H), 7, 07 (t, 1H), 7, 34 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,72 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,37 (s, 1H), 12,89 (s, 1H); MS 387,1 (M + H)+
  • Beispiel 155 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormethylphenylamino)-chinazolin-4-yl] -amin (IIc-76): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 7,01 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (t, 2H), 8,62 (d, 1H), 10,15 (m, 1H), 11,62 (s, 1H), 13,03 (s, 1H); MS 421,2 (M + H)+
  • Beispiel 156 [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin (IIc-77): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 13,16 (s, 1H), 11,49 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,86 (m, 2H), 3,87 (s, 2H); MS 392,2 (M + H)+
  • Beispiel 157 [2-(4-Chlorphenylamino)-5,6,7,8-tetrahydrochinazolinin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-78): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 355,5 (M + H)+
  • Beispiel 158 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin-4-yl)-amin (IIc-79): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 335,3 (M + H)+
  • Beispiel 159 [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-7-benzyl-6,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-80): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 452,0 (M + H)+
  • Beispiel 160 (7-Benzyl-2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-81): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 412,1 (M + H)+
  • Beispiel 161 [6-Benzyl-2-(4-chlorphenylamino)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-82): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 446,3 (M + H)+
  • Beispiel 162 [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-83): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 452,2 (M + H)+
  • Beispiel 163 (6-Benzyl-2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (IIc-84): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 411,9 (M + H)+
  • Beispiel 164 (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin (IIc-85): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren C; MS 322,3 (M + H)+
  • Beispiel 165 [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-amin (IIc-86): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (DMSO) δ 13,65 (s, 1H), 12,82 (br s, 1H), 11,69 (br s, 1H), 8,55 (dd, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,89 (s, 2H); MS 393,1 (M + H)+
  • Beispiel 166 [2-(4-Cyanobenzylamino)-chinazolin-4-yl]-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-amin (IIc-87): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißlichen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 13,68 (s, 1H), 12,82 (br s, 1H), 11,70 (br s, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,59 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,23 (s, 2H); MS 393,1 (M + H)+
  • Beispiel 167 [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-chinazolin-4-yl]-(4-fluor-1H-indazol-3-yl)-amin (IIc-88): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 13,49 (s, 1H), 11,61 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,14, (m, 2H), 6,85 (dd, 3H), 3,88 (s, 2H); MS 410,1 (M + H)+
  • Beispiel 168 [2-(4-Cyanophenylamino)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin (IIc-89): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 13,14 (s, 1H), 11,31 (br s, 1H), 10,51 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,65 (d, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,08 (t, 1H); MS 378,2 (M + H)+
  • Beispiel 169 [2-(4-Cyanobenzylamino)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin (IIc-90): Zubereitet in ähnlicher Weise wie im oben beschriebenen Verfahren A, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO) δ 13,12 (s, 1H), 12,91 (br s, 1H), 11,60 (br s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,84 (br d, 2H), 4,19 (s, 2H); MS 392,2 (M + H)+
  • BIOLOGISCHE PRÜFVERFAHREN
  • Die Aktivität der Verbindungen wie Proteinkinase-Inhibitoren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersucht werden. In vitro-Prüfungen beinhalten Prüfungen, die das Hemmen entweder der Phosphorylierungs-Aktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmen. Alternierende in vitro-Prüfungen quantifizieren die Fähigkeit des Inhibitors zum Binden an die Proteinkinase. Die Inhibitor-Bindung lässt sich durch Radiomarkierung des Inhibitors vor dem Binden, Isolieren des Inhibitor/Proteinkinase-Komplexes und Bestimmen der Größe der gebundenen Radiomarkierung messen. Alternativ dazu lässt sich die Inhibitor-Bindung durch das Durchführen eines kompetitiven Experiments bestimmen, bei dem neue Inhibitoren mit der Proteinkinase-Bindung inkubiert werden, die als Radioligands bekannt sind.
  • BIOLOGISCHES PRÜFVERFAHRENSBEISPIEL 1
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DAS HEMMEN VON GSK-3
  • Es wurden Verbindungen auf ihre Fähigkeit zum Hemmen von GSK-3β (AA 1-420)-Aktivität überprüft, wobei ein standardmäßiges gekoppeltes Enzym-System eingesetzt wurde (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Die Reaktionen wurden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NACl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthalten. Die End-Substrat-Konzentrationen bei der Analyse waren 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β ausgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrug 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Laktat-Dehydrogenase.
  • Es wurde eine Vorrats-Pufferlösung zur Prüfung zubereitet, die alle Reagenzien enthielt, die oben aufgeführt sind – mit Ausnahme von ATP und der in Frage kommenden Testverbindungen. Die Vorrats-Pufferlösung zur Prüfung (175 μl) wurde in einer 96-Kammer-Platte mit 5 μl der in Frage kommenden Testverbindungen bei Endkonzentrationen von 0,002 μM bis 30 μM bei 30°C 10 Minuten lang inkubiert. Im Allgemeinen wurde eine 12-Punkt-Titrierung durchgeführt, wobei Serienverdünnungen (von 10 mM Verbindungsvorräten) mit dem DMSO der Testverbindungen in Tochterplatten vorbereitet wurden. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 20 μl von ATP (Endkonzentration 20 μM) ausgelöst. Die Reaktionsraten erhielt man durch den Einsatz eines Molecular Device Spectramax Plattenlesegerätes (Sunnyvale, CA) über 10 Minuten bei 30°C. Die Ki-Werte wurden aus den Informationen über die Raten als eine Funktion der Inhibitor-Konzentration bestimmt.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte von weniger als 0,1 μM für GSK-3 haben: IIc-3, IIc-6, IIc-8, IIc-10, bis IIc-12, IIc-15, IIc-18, IIc-20 bis IIc-22, IIc-24, IIc-25, IIc-27, IIc-30 bis IIc-32, IIc-35 bis IIc-39, IIc-42, IIc-53, IIc-61, IIc-67, IIc-77, IIc-78.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für GSK-3 haben: IIc-1, IIc-2, IIc-4, IIc-5, IIc-7, IIc-9, IIc-13, IIc-14, IIc-16, IIc-17, IIc-19, IIc-23, IIc-26, IIc-28, IIc-29, IIc-33, IIc-34, IIc-40, IIc-41, IIc-43 bis IIc-45, IIc-47 bis IIc-52, IIc-54 bis IIc-57, IIc-59, IIc-63 bis IIc-66, IIc-72, IIc-75, IIc-76, IIc-79, IIc-6.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte zwischen 1,0 und 7,0 μM für GSK-3 haben: IIc-58, IIc-60, IIc-62, IIc-68 bis IIc-71, IIc-74.
  • BIOLOGISCHES PRÜFVERFAHRENSBEISPIEL 2
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DAS HEMMEN VON AURORA-2
  • Die Verbindungen wurden in folgender Weise auf ihre Fähigkeit überprüft, Aurora-2 zu hemmen, wobei eine standardmäßig gekoppelte Enzym-Prüfung eingesetzt wurde (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249).
  • Einer Prüfvorrats-Pufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Laktat-Dehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei 30°C 10 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 10 μL der Aurora-2-Vorratslösung ausgelöst, wodurch sich eine Endkonzentration von 70 nM in der Analyse ergab. Die Reaktionsraten erzielte man durch das Überwachen der Absorption bei 340 nm über einen Ablesezeitraum von 5 Minuten bei 30°C, wobei ein BioRad Ultramark-Plattelesegerät (Hercules, CA), eingesetzt wurde. Die Ki-Werte wurden aus den Informationen über die Raten als eine Funktion der Inhibitor-Konzentration bestimmt.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte von weniger als 0,1 μM für Aurora-2 haben: IIc-1 bis IIc-13, IIc-15 bis IIc-44, IIc-46 bis IIc-61, IIc-63 bis IIc-65, IIc-67 bis IIc-69.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für Aurora-2 haben: IIc-14, IIc-66.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte zwischen 1,0 und 10,0 μM für Aurora-2 haben: IIc-75, IIc-76.
  • BIOLOGISCHES PRÜFVERFAHRENSBEISPIEL 3
  • PRÜFUNG DER CDK-2-HEMMUNG
  • Die Verbindungen wurden in folgender Weise auf ihre Fähigkeit untersucht, CDK-2 zu hemmen gescreent, wobei eine standardmäßig gekoppelte Enzym-Prüfung eingesetzt wurde (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249).
  • Einer Prüfvorrats-Pufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Laktat-Dehydrogenase, 100 mM ATP und 100 μM Peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Petide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei 30°C 10 Minuten lang inkubiert.
  • Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 10 μL der CDK-2/Cyclin A-Vorratslösung ausgelöst, wodurch sich eine Endkonzentration von 25 nM in der Analyse ergab. Die Reaktionsraten erzielte man durch das Überwachen der Absorption bei 340 nm über einen Ablesezeitraum von 5 Minuten bei 30°C, wobei ein BioRad Ultramark-Plattelesegerät (Hercules, CA), eingesetzt wurde. Die Ki-Werte wurden aus den Rateninformationen als eine Funktion der Inhibitor-Konzentration bestimmt.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte von weniger als 1 μM für CDK-2 haben: IIc-15, IIc-25, IIc-27, IIc-32, IIc-53.
  • BIOLOGISCHES PRÜFVERFAHRENSBEISPIEL 4
  • PRÜFUNG DER ERK-HEMMUNG
  • Verbindungen wurden auf ihre Hemmung von ERK2 durch eine spektrophotometrisch gekoppelte Enzym-Prüfung untersucht (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). Bei dieser Prüfung wurde eine festgelegte Konzentration von aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%) über 10 Minuten bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH 7,5, inkubiert, das 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/mL Pyruvatkinase, 50 μg/mL Laktat-Dehydrogenase und 200 μM Erktid-Peptide enthielt. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 65 μM ATP ausgelöst. Die Rate einer Abnahme der Absorption bei 340 nM wurde überwacht. Das IC50 wurde aus der Rateninformation als eine Funktion der Inhibitor-Konzentration ermittelt.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert von weniger als 1 μM für ERK-2 haben: IIc-15, IIc-27, IIc-32, IIc-53.
  • Bei folgenden Verbindungen zeigte es sich, dass sie Ki-Werte zwischen 1,0 und 20,0 μM für ERK-2 haben: IIc-18, IIc-25.
  • BIOLOGISCHES PRÜFVERFAHRENSBEISPIEL 5
  • PRÜFUNG DER AKT-HEMMUNG
  • Die Verbindungen wurden in folgender Weise auf ihre Fähigkeit, AKT zu hemmen gescreent, wobei eine standardmäßig gekoppelte Enzym-Prüfung eingesetzt wurde (Fox et al. Protein Sci (1998) 7, 2249).
  • Die Analysen wurden in einer Mischung von 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM, NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Endkonzentrationen des Substrates in der Analyse waren 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyval, Ca). Die Analysen wurden bei 30°C und 45 nM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzym-Systems waren 2,5 mM Phospoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ML Pyruvatkinase und 10 μg/ml Laktat-Dehydrogenase.
  • Es wurde eine Analyse-Vorratspuffer-Lösung zubereitet, die alle Reagenzien enthielt, die oben aufgelistet sind – mit der Ausnahme von AKT, DTT und der in Frage kommenden Testverbindung. 56 μl der Vorratslösung wurden in eine 384-Kammer-Platte eingebracht, gefolgt von dem Zusatz von 1 μl von 2 mM DMSO Vorrat, der die Testverbindung enthielt (Endkonzentration 30 μM). Die Platte wurde für etwa 10 Minuten bei 30°C vorinkubiert, und die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 10 μl des Enzyms (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT ausgelöst. Die Reaktionsraten erhielt man durch den Einsatz eines BioRad Ultramark Platten-Lesegerätes (Hercules, CA) über einen Ablesezeitraum von 5 Minuten bei 30°C. Verbindungen, die gegenüber den Standardplatten mit der Analysemischung eine höhere als 50%-ige Hemmung aufwiesen, und DMSO ohne Testverbindung, wurden titriert, um die IC50-Werte zu bestimmen.
  • Bei folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie Ki-Werte zwischen 1,0 und 20,0 μM für AKT-3 haben: IIc-18, IIc-22, IIc-25, IIc-27, IIc-31, IIc-32, IIc-37, IIc-39, IIc-42 und IIc-53.
  • BIOLOGISCHES PRÜFVERFAHRENSBEISPIEL 6
  • PRÜFUNG DER SRC-HEMMUNG
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren der Human-Src-Kinase evaluiert, wobei entweder eine Prüfung auf Radioaktivitätsbasis oder eine spektrophotometrische Prüfung erfolgte.
  • Src-Hemmungsanalyse A: Auf Radioaktivität beruhende Prüfung
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren der in voller Länge rekombinanten Human-Src-Kinase (von Upstate Biotechnology, Kat. Nr. 14-117), exprimiert und gereinigt von den Baculoviren-Zellen, geprüft. Die Scr-Kinase-Aktivität wurde überwacht durch das Verfolgen des Einbringens von 33P aus ATP in das Tyrosin eines Zufalls-Poly-Glu-Tyr-Polymer-Substrates der Zusammensetzung, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Kat. Nr. P-0275). Die Endkonzentrationen der Prüfkomponenten waren wie folgt: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1–2 μCi 33P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml poly-Glu-Tyr, und 1–2 Einheiten der rekombinanten Huma-Src-Kinase. Bei einer typischen Prüfung wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in die Prüfplattenkammern aliquotiert. In DMSO aufgelöste Inhibitoren wurden den Kammern zugegeben, um eine endgültige DMSO-Konzentration von 2,5% zu erhalten. Die Prüfplatte wurde bei 30°C 10 Minuten vor dem Auslösen der Reaktion mit 33P-ATP inkubiert. Nach 20 Reaktionsminuten wurden die Reaktionen rasch mit 150 μl 10%-iger Trichloressigsäure (TCA), die 20 mM Na3PO4 enthielt, abgekühlt. Die abgekühlten Proben wurden dann auf eine 96-Kammer-Filterplatte gebracht (Whatman, UNI-Filter GF/F Glasfaserfilter, Kat. Nr. 7700-3310), das auf einer Filterplatte mit Vakuum-Verteiler angebracht war. Die Filterplatten wurden viermal mit 10% TCA gewaschen, das 20 mM Na3PO4 enthielt, und danach viermal mit Methanol. Jeder Kammer wurden dann 200 μl Szintillationsflüssigkeit hinzugefügt. Die Platten wurden verschlossen, und die Menge der mit den Filtern verbundenen Radioaktivität wurde auf einem TopCount-Szintillations-Zählgerät quantifiziert. Die damit verbundene Radioaktivität wurde als eine Funktion der Inhibitor-Konzentration dargestellt. Die Daten wurden in ein kompetitives Inhibitions-Kinetic-Modell eingefügt, um das Ki für die Verbindung zu ermitteln.
  • SrC-Hemmungsprüfung B: Spektrophotometrische Prüfung
  • Das ADP, das durch ATP mittels rekombinanter Human Src-Kinase-katalysierte Phosphorylierung von poly-Glu-Tyr-Substrat erzeugt wurde, wurde durch die Anwendung einer gekoppelten Enzymprüfung (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249) quantifiziert. Bei dieser Prüfung wird für jedes Molekül des ADP ein Molekül von NADH zu NAD oxydiert, das bei der Kinase-Reaktion produziert wird. Das Verschwinden von NADH lässt sich leicht bei 340 nm verfolgen.
  • Die Endkonzentrationen der Prüfbestandteile waren wie folgt: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poly-Glu-Tyr und 25 nM der rekombinanten Human-Src-Kinase. Die Endkonzentrationen der Bestandteile des gekoppelten Enzym-Systems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvat-Kinase und 10 μg/ml Laktat-Dehydrogenase.
  • In einer typischen Probe wurden alle Reaktionsbestandteile, mit Ausnahme des ATP, vorgemischt und auf Proben-Platten-Kammern aliquotiert. Die Inhibitoren, die in DMSO aufgelöst waren, wurden den Kammern zugegeben, um eine endgültige DMSO-Konzentrationen von 2,5% zu erzielen. Die Probenplatte wurde bei 30°C 10 Minuten vor dem Auslösen der Reaktion mit 100 μM ATP inkubiert. Die zeitabhängige Absorptions-Veränderung bei 340 nm, die Reaktionsrate, wurde auf einem Molecular Device Plattenlesegerät überwacht. Die Angaben der Menge als Funktion der Inhibitor-Konzentration wurde in ein kompetitives Inhibitions-Kinetik-Modell eingesetzt, um das Ki für die Verbindung zu ermitteln.
  • Bei den folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert von < 100nM auf SRC haben: IIc-3, IIc-8, IIc-10, IIc-13, IIc-15, IIc-18, IIc-19, IIc-21 bis IIc-24, IIc-31 bis IIc-35, IIc-37 bis IIc-39, IIc-41 bis IIc-44, IIc-51.
  • Bei den folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 100 nM und 1 μM für SRC haben: IIc-4 bis IIc-7, IIc-9, IIc-11, IIc-12, IIc-14, IIc-16, IIc-17, IIc-20, IIc-25 bis IIc-30, IIc-36, IIc-40, IIc-46 bis IIc-50, IIc-52 bis IIc-61, IIc-63 bis IIc-65, IIc-67, IIc-69.
  • Bei den folgenden Verbindungen wurde gezeigt, dass sie einen Ki-Wert zwischen 1 μM und 6 μM für SRC aufweisen: IIc-1, IIc-2, IIc-66, IIc-68.

Claims (36)

  1. Verbindung der Formel IIc:
    Figure 01150001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: RX und RY mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; R1 T-(Ring D) ist; Ring D ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkyliden-Kette ist; Z eine C1-4-Alkyliden-Kette ist; L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch R2 und R2' gebildeten Ring durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7, jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist; jedes R6 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf dem gleichen Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und jedes R7 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 auf dem gleichen Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengenommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und wobei Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Carbocyclyl- und Alkyliden-Ketten-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX und RY sind mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6-gliedrigen Ring mit 0–2 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (c) Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus einem Aryl- oder Heteroarylring; (d) R2 ist -R oder -T-W-R6, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzolring zu bilden; und (e) R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR, oder -N(R4)2.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: (a) RX und RY mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6-gliedrigen Ring mit 0–2 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (c) Ring D ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus einem Aryl- oder Heteroarylring ist; (d) R2 -R oder -T-W-R6 ist, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzolring zu bilden; und (e) R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, oder -N(R4)2.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX und RY sind zusammengenommen, um einen Benzo-, Pyrido-, Cyclopento-, Cyclohexo-, Cyclohepto-, Thieno-, Piperidino- oder Imidazo-Ring zu bilden; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring angewählt aus einem Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 ist -R, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und (d) R3 ist ausgewählt aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: (a) RX und RY zusammengenommen sind, um einen Benzo-, Pyrido-, Cyclopento-, Cyclohexo-, Cyclohepto-, Thieno-, Piperidino- oder Imidazo-Ring zu bilden; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus einem Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 -R ist, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und (d) R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX und RY sind zusammengenommen, um einen Benzo-, Pyrido-, Piperidino- oder Cyclohexo-Ring zu bilden; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 ist Wasserstoff oder C1-4-Aliphat, und R2' ist Wasserstoff; (d) R3 ist ausgewählt aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -NH-; und (e) Ring D ist substituiert durch bis zu drei Substituenten ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei: (a) RX und RY zusammengenommen sind, um einen Benzo-, Pyrido-, Piperidino- oder Cyclohexo-Ring zu bilden; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 Wasserstoff oder C1-4-Aliphat ist, und R2' ist Wasserstoff; (d) R3 ausgewählt ist aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -NH-; und (e) Ring D substituiert ist durch bis zu drei Substituenten ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei RX und RY mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten Benzoring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring gebildet durch T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei: (a) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (b) Ring D ein 5–7-gliedriger monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist; (c) R2 -R oder -T-W-R6 ist, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden; und (d) R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei: (a) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus einem Aryl- oder Heteroarylring; (b) R2 -R ist, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und (c) R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei: (a) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring; (b) R2 Wasserstoff oder C1-4-Aliphat ist, und R2' ist Wasserstoff; (c) R3 ausgewählt ist aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-; und (d) Ring D substituiert ist durch bis zu drei Substituenten ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei RX und RY mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring gebildet durch RX und RY substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass es sich bei dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring nicht um einen Benzoring handelt.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei: (a) RX und RY mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6-gliedrigen Ring mit 1–2 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff zu bilden, oder einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist, (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist, und Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 -R oder -T-W-R6 ist, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden; und (d) R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei: (a) RX und RY zusammengenommen sind, um einen Benzo-, Pyrido-, Cyclopento-, Cyclohexo-, Cyclohepto-, Thieno-, Piperidino- oder Imidazo-Ring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus einem Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 -R ist, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und (d) R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei: (a) RX und RY zusammengenommen sind, um einen Pyrido-, Piperidino- oder Cyclohexo-Ring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch RX und RY gebildeten Ring durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch RX und RY gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring; (c) R2 Wasserstoff oder C1-4-Aliphat ist, und R2' ist Wasserstoff; (d) R3 ausgewählt ist aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl, und L ist -O-, -S- oder -NH-; und (e) Ring D substituiert ist durch bis zu drei Substituenten ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  16. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: {2-[(2-Hydroxyethyl)phenylamino]-quinazolin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(Methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)amino]-quinazolin-4-yl}-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-quinazolin-4-yl)-amin; (2-Benzylamino-quinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (2-Cyclohexylamino-quinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (2-Cyclohexylmethylamino-quinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(1H-Indazol-6-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(pyridin-3-ylmethylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(3-Chlorphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlorphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Fluorbenzylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; {2-[2-(2-Hydroxyethyl)phenylamino]-quinazolin-4-yl}-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Hydroxymethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Hydroxyphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-quinazolin-4-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(6-methoxypyridin-3-ylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(indan-5-ylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(1H-indol-6-ylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(4-Acetamido-3-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlor-3-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-ethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-propylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[4-(2-hydroxyethyl)phenylamino]-quinazolin-4-yl}-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenetylamino-quinazolin-4-yl)-amin; [2-(2-Cyclohexylethylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Carboxymethoxyphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(Benzothiazol-6-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dimethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(2-phenoxyethylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(thiophen-2-methylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(4-Carboxymethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(1H-indazol-5-ylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(pyridin-3-ylmethylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxycarbonylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(3-Carboxyphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-ethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(2,3-dimethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3,4-dimethoxyphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methoxyphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-amin; [2-(Biphenyl-3-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-phenylprop-1-ylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(4-Acetamido-3-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(indan-2-ylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(3-Methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(2-Chlor-5-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-{2-[4-(morpholin-1-yl)phenylamino]-quinazolin-4-yl}-amin; [2-(Benzothiazol-6-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3,4-Dimethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Ethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Methoxyphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamido-3-cyanophenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(2-Methoxybiphenyl-5-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Acetamidophenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Tert-Butoxycarbonylamino-phenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Cyanophenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(6-oxo-6,10b-dihydro-4aH-benzo[c]-chromen-2-ylamino)-quinazolin-4-yl)-amin; [2-(Biphenyl-3-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Methoxycarbonylmethyl-3-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Carboxymethyl-3-methylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Aminophenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Bromphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Isobutyrylamino-phenylamino)-quinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(5-ethyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-quinazolin-4-yl)-amin; (1H-Indazol-3-yl)-(2-phenylamino-quinazolin-4-yl)-amin; (1H-Indazol-3-yl)-[2-(3-trifluormethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; (1H-Indazol-3-yl)-[2-(4-trifluormethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(Adamantan-2-ylamino)-quinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin; (1H-Indazol-3-yl)-(2-methyl-phenyl-amino-quinazolin-4-yl)-amin; [2-(2-Chlor-phenyl)-amino-quinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin; (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-amin; [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlorphenylamino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolinin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cycloheptapyrimidin-4-yl)-amin; [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (7-Benzyl-2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [6-Benzyl-2-(4-chlorphenylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (6-Benzyl-2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylamino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin; [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-amin; [2-(4-Cyanobenzylamino)-quinazolin-4-yl]-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-amin; [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-quinazolin-4-yl]-(4-fluor-1H-indazol-3-yl)-amin; [2-(4-Cyanophenylamino)-quinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin; und [2-(4-Cyanobenzylamino)-quinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin.
  17. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–16 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, welche ferner einen weiteren therapeutischen Wirkstoff enthält.
  19. Verfahren zum Hemmen der Aurora-2-, GSK-3-, Src-, ERK-2- oder AKT-Aktivität in einer biologischen Probe, welches das In-Kontakt-Bringen der biologischen Probe mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–16 aufweist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung beim Hemmen der Aurora-2-Aktivität bei einem Patienten.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Behandlung einer Aurora-2-mediierten Erkrankung.
  22. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Dickdarm-, Brust-, Magen- oder Eierstockkrebs.
  23. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 22, welche ferner einen weiteren therapeutischen Wirkstoff enthält.
  24. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 23, wobei der weitere therapeutische Wirkstoff ein chemotherapeutischer Wirkstoff ist.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung beim Hemmen der GSK-3-Aktivität bei einem Patienten.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Behandlung einer GSK-3-mediierten Erkrankung.
  27. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 26, wobei die GSK-3-mediierte Erkrankung ausgewählt ist aus Diabetes, Alzheimer, Huntington-Chorea, dem Parkinson-Syndrom, AIDS-assoziierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML), multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozyt-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie oder Kahlköpfigkeit.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Verbesserung der Glykogensynthese oder der Senkung der Blutglukosespiegel bei einem Patienten.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Hemmung der Herstellung des hyperphosphorylierten Tau-Proteins bei einem Patienten.
  30. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten.
  31. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung beim Hemmen der Src-Aktivität bei einem Patienten.
  32. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Behandlung einer Src-mediierten Erkrankung.
  33. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung beim Hemmen der ERK-2-Aktivität bei einem Patienten.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Behandlung einer ERK-2-mediierten Erkrankung.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung beim Hemmen der AKT-Aktivität bei einem Patienten.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18 zur Verwendung bei der Behandlung einer AKT-mediierten Erkrankung.
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