CN103910716A - 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents

2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途 Download PDF

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CN103910716A CN201310004361.9A CN201310004361A CN103910716A CN 103910716 A CN103910716 A CN 103910716A CN 201310004361 A CN201310004361 A CN 201310004361A CN 103910716 A CN103910716 A CN 103910716A
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李剑
许叶春
孙玉云
刘秋枫
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East China University of Science and Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及一种2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及用途，所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其为式I所示化合物（详见说明书）、或其在药学上可接受的盐。本发明提供的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物经对成纤维细胞生长因子1型受体（FGFR-1）激活活性的测试，结果表明：其对FGFR-1有激活效应（且部分化合物对FGFR-1有较强的激活效应），为今后进一步设计开发新型FGFR-1激活剂类探针分子或工具分子奠定了结构基础。

Description

2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和化学生物学领域，更具体涉及2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子1型受体（fibroblast growth factor receptor1，FGFR-1）是一种跨膜蛋白质，由胞外段、跨膜区和胞内段组成，在肿瘤新生血管的内皮细胞和许多肿瘤细胞中显著表达。其作为配体结合区的胞外段和配体bFGF（碱性成纤维细胞生长因子，basic fibroblastgrowth factor）结合后发生自身二聚化，同时胞内段酪氨酸自身磷酸化。后者可能通过激活腺苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶或磷脂酶C产生第二信使，将信号传递到细胞核，使细胞***由G1期进入S期，或由G0期直接进入S期，从而引起细胞增殖和分化，促进组织增生，诱导肿瘤血管生成，进而促使肿瘤生长和转移。
近年来，为了尽量增加抗肿瘤药物的特异性，使其在杀死肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的伤害，人们热衷于研究各种靶向抗肿瘤药物。而体积超过2-3mm3的实体瘤的生长必须依赖新生成的血管为其提供营养和氧气，并有可能成为肿瘤细胞进入***循环和转移的通路。1995年，Folkman对这一点的证实，瞬间使血管生成抑制剂的研究成为靶向抗肿瘤药物研究的热点。
血管生成抑制剂的作用原理是阻断血管生成因子与血管生成因子受体结合，从而阻断后续信号传递，使细胞不能快速增殖和分化，抑制血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的作用。FGFR-1作为重要的血管生成因子受体之一而备受瞩目。目前，所有报道的研究工作都是基于FGFR-1开展抑制剂的发现研究，其相关激酶域小分子抑制剂可以发展成为靶向抗肿瘤药物。基于FGFR-1开展激活剂的研究，作用位点限定在胞外配体结合域，这些激活剂一般为蛋白类大分子化合物，针对其胞内区域开展小分子激活剂研究还未见文献报道。
综上所述，具有FGFR-1激活作用的小分子化合物，可以作为一种探针分子或工具分子，应用于FGFR-1介导的信号转导通路，另一方面也可以作为一种促进细胞增生的诱导剂。
发明内容
本发明的一个目的是，提供一种结构新颖的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其经对FGFR-1激活活性的测试，结果表明：其对FGFR-1有激活效应（且部分化合物对FGFR-1有较强的激活效应），为今后进一步设计开发新型FGFR-1激活剂类探针分子或工具分子奠定了结构基础。
本发明所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中：R1为H或C1～C4直链或支链烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基等，下同）；R2为H或C1～C4直链或支链烷基；R3为C1～C4直链或支链烷基，6元芳环基或取代的6元芳环基；n=1或2；X为O或NH；
其中，所述取代的6元芳环基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C6直链或支链烷基，C1～C6含氟的直链或支链烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数。
本发明另一个目的在于，揭示上述2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物的一种用途，即：式I所示化合物或其在药学上可接受的盐作为成纤维细胞生长因子1型受体（FGFR-1）激活剂（一种探针分子或工具分子，应用于FGFR-1介导的信号转导通路，或作为一种促进细胞增生的诱导剂）。
此外，本发明还提供一种合成式I所示化合物的方法，所述方法的合成策略如下：
中间体II～XII的合成：
中间体XIII及化合物IA~IC的合成：
其中，R1,R2,R3和n的含义与前文所述相同。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R3为C1～C4直链或支链烷基，苯基或取代苯基；
其中，所述取代苯基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C6直链或支链烷基，C1～C6含氟的直链或支链烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数。
更优选的技术方案是：R3为C1～C4直链或支链烷基或取代苯基；
其中，所述取代苯基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C3直链或支链烷基，C1～C3含氟的直链或支链烷基，C1～C3直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数。
在本发明另一个优选的技术方案中，X为NH；R3为苯基或取代苯基；
其中，所述取代苯基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C6直链或支链烷基，C1～C6含氟的直链或支链烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数。
更优选的技术方案是：X为NH；R3为取代苯基；
其中，所述取代苯基的取代基选自：卤素（F、Cl、Br或I），C1～C3直链或支链烷基，C1～C3含氟的直链或支链烷基，C1～C3直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上（含二种），取代基的个数为1～3的整数。
在本发明又一个优选的技术方案中，X为O；R3为C1～C4直链或支链烷基。
综上所述，最佳的R3为3-氨磺酰基-4-甲基-苯基、3-氨磺酰基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基、3-氨磺酰基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基或乙基。
本发明提供的合成式I所示化合物的方法，具体包括如下步骤：
中间体V的合成：
1）将浓硫酸倒入三口圆底烧瓶中，置于冰浴中，将2-R1CH2基苯胺用恒压滴液漏斗缓慢滴加至体系中，当两者完全溶解，向体系中缓慢分批加入KNO3，加完后，体系反应1.5小时。反应结束后，将体系倒入冰水混合物搅拌半小时，用饱和NaOH水溶液中和至pH≈7，大量固体析出，抽滤，得2-R1CH2基-5-硝基苯胺（中间体II）。
2）将中间体II置于茄形烧瓶中，加入冰醋酸，室温下搅拌，N2保护下，滴加亚硝酸异戊酯的冰醋酸溶液，滴加结束后，反应1.5小时。反应结束，蒸除溶剂得橙色固体。加入适量乙酸乙酯，饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机层用MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到3-R1-6-硝基-1H-吲唑（中间体III）。
3）将中间体III置于茄形烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺，0℃搅拌，加入NaH，继续搅拌1小时，加入碳酸二甲酯，随后升温回流搅拌4-6小时。反应液冷却至常温，倾入冰水混合物中，搅拌半小时，盐酸溶液中和至pH≈8，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得到黄色固体2-甲基-3-R1-6-硝基-2H-吲唑（中间体IV）。
4）将中间体IV溶于乙二醇二甲醚中，冰浴搅拌，N2保护下，滴加无水氯化亚锡的浓盐酸溶液，滴加过程中，保持反应液温度在50℃以下，滴加完成后，室温反应2-3小时。向反应液中加入无水***，搅拌1小时，有大量固体析出，抽滤，得到米白色固体2-甲基-3-R1-6-氨基-2H-吲唑（中间体V）。
中间体VII的合成：
1）将尿素和2-氧代环戊烷甲酸乙酯加入厚壁试管中，放置于家用微波炉中，450瓦微波照射12分钟，得到黄色固体物质，硅胶柱层析分离得到白色固体6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-2,4-二醇（中间体VI）。
2）将中间体VI置于茄形烧瓶中，常温下加入POCl3，回流反应2小时。反应结束后，反应液缓慢倒入冰水混合物中，搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得白色针状晶体2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶（中间体VII）。
中间体X的合成：
1）将碳酸二甲酯溶于甲苯中，回流搅拌5分钟，分批缓慢加入NaH，加完后，回流半小时，然后缓慢滴加环己酮的甲苯溶液，滴加完成后，反应2-3小时。反应液冷却至室温，倒入冰水混合物中搅拌半小时，中和至pH≈7，有机层用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得黄色液体2-氧代环己烷甲酸甲酯（中间体VIII）。
2）将尿素和中间体VIII加入厚壁试管中，放置于家用微波炉中，450瓦微波照射12分钟，得到黄色固体物质，硅胶柱层析分离得到白色固体5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二醇（中间体IX）。
3）将中间体IX置于茄形烧瓶中，常温下加入POCl3，回流反应2-3小时。将反应液缓慢倒入冰水混合物中，搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到白色针状晶体2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉（中间体X）。
中间体XI或XII的合成：
将中间体X或者VII、中间体V、NaHCO3加入到茄形烧瓶中，加入四氢呋喃与无水乙醇的混合溶剂（V/V=1:4），85-88℃反应36-72小时。反应结束后，抽滤，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂（V/V=1:4），搅拌30分钟，抽滤，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（V/V=1:8）洗涤两次，得类白色固体2-氯-5,6,7,8-四氢-N-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-4-胺（中间体XI）或N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-胺（中间体XII）。
目标物的制备：
1）将中间体XI或XII置于茄形烧瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺，0℃搅拌，加入NaH，继续搅拌1小时，加入烷基化试剂R2-X（X为易于离去基团，可以是卤素、碳酸酯或硫酸酯等），回流反应8-12小时。降至室温，倒入冰水混合物中，搅拌半小时，调节pH≈8,乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析分离得到2-氯-5,6,7,8-四氢-[N-R2-N-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)]喹唑啉-4-胺（中间体XIII，n=2）或N-R2-N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-胺（中间体XIII，n=1）。
2）将中间体XIII（n=1或2）和R3NH2置于茄形烧瓶中，乙醇为溶剂，滴加几滴浓盐酸，N2保护下，回流反应18-36小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到5,6,7,8-四氢-N2-R3-N4-R2-N4-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺（IA，n=2）或6,7-二氢-N2-R3-N4-R2-N4-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺（IA，n=1）；
或，
将中间体XI或XII和R3NH2置于茄形烧瓶中，乙醇为溶剂，滴加几滴浓盐酸，N2保护下，回流反应18-36小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到5,6,7,8-四氢-N2-R3-N4-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺（IB，n=2）或6,7-二氢-N2-R3-N4-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺（IB，n=1）；
或，
将中间体XIII（n=1或2）置于茄形小烧瓶中，R3OH为溶剂，滴加几滴浓盐酸，N2保护下，回流反应24-48小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到5,6,7,8-四氢-2-R3O-N-R2-N-(2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-4-胺（IC，n=2）或N-R2-N-(6,7-二氢-2-R3O-5H-环己烷[d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3-R1-2H-吲唑-6-胺（IC，n=1）。
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式I所包含的所有化合物。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量(克)为单位。
实施例1
2-乙基-5-硝基苯胺（中间体II-1）的制备
将浓硫酸30毫升倒入100毫升的三口圆底烧瓶中，冰浴冷却搅拌下，缓慢滴入8毫升2-乙基苯胺，继续搅拌至反应液成透明棕色，向反应液中缓慢分批加入6.56克KNO3，加完后，继续搅拌反应1.5小时。将反应液倒入冰水混合物，搅拌半小时，用饱和NaOH水溶液中和至pH≈7，大量固体析出，抽滤，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液（V/V=1:25）洗涤，干燥后得黄色固体（中间体II-1）7.3克，收率68%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J1=8.3Hz and J2=2.3Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),1.30(d,J=7.5Hz,3H).
实施例2
2-甲基-5-硝基苯胺（中间体II-2）的制备
将2-乙基苯胺替换成2-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得标题化合物8.2克，为黄色固体（中间体II-2），收率72%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),2.24(s,3H).
实施例3
3-甲基-6-硝基-1H-吲唑（中间体III-1）的制备
将6.5克中间体II-1置于茄形烧瓶中，加入冰醋酸40毫升，室温下搅拌，N2保护下，滴加5.3毫升亚硝酸异戊酯和20毫升冰醋酸的混合溶液，滴加结束后，继续搅拌反应1.5小时。减压蒸除反应溶剂得到橙色微粘稠固体物质。用乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离得到有机层，MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得褐黄色固体（中间体III-1）6.1克，收率88%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=1.6Hz,1H),8.05(dd,J1=8.8Hz and J2=1.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),2.68(s,3H).
实施例4
6-硝基-1H-吲唑（中间体III-2）的制备
将中间体II-1替换成中间体II-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得标题化合物6.8克，为褐色固体（中间体III-2），收率91%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.27(s,1H).
实施例5
2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑（中间体IV-1）的制备
将6.0克中间体III-1置于100毫升茄形烧瓶中，加入40毫升无水N，N-二甲基甲酰胺，0℃搅拌，加入2.0克NaH（60%），继续搅拌1小时，加入5.7毫升碳酸二甲酯，回流搅拌5小时。反应结束后，反应液冷却至常温，倒入冰水混合物中，搅拌半小时，盐酸溶液中和至pH≈8，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/2（V/V），得到2.1克黄色固体（中间体IV-1），收率33%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J=1.9Hz,1H),7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.74(dd,J1=9.1Hz and J2=1.9Hz,1H),4.15(s,3H),2.67(s,3H).
实施例6
2-甲基-6-硝基-2H-吲唑（中间体IV-2）的制备
将中间体III-1替换成中间体III-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得标题化合物2.7克，为黄色固体（中间体IV-2），收率35%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.78(d,J=9.1Hz,1H),4.33(s,3H).
实施例7
2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺（中间体V-1）的制备
将1.4克中间体IV-1加入到50毫升的茄形烧瓶中，加入20毫升乙二醇二甲醚中，冰浴冷却N2保护下，缓慢滴加3.88克无水氯化亚锡和8毫升浓盐酸配成的混合溶液，滴加过程中，保持反应温度在50℃以下，滴加完成后，室温反应2-3小时。反应结束后，向反应液中加入无水***，搅拌1小时，有大量固体析出，抽滤，烘干，得到类白色固体（中间体V-1）0.9克，收率76%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),4.04(s,3H),2.61(s,3H).
实施例8
2-甲基-2H-吲唑-6-胺（中间体V-2）的制备
将中间体IV-1替换成IV-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例7，得标题化合物1.29克，为黄色固体（中间体V-2），收率65%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.51(dd,J1=8.8Hz andJ2=1.7Hz,1H),6.47(s,1H),3.99(s,3H).
实施例9
6,7-二氢-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二醇（中间体VI）的制备
将0.3克尿素和0.24毫升2-氧代环戊烷甲酸乙酯加入厚壁试管中，放置于家用微波炉中，450瓦微波照射12分钟，得到黄色固体物质，硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷=1/15（V/V），得到白色固体123毫克，收率50%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),10.76(s,1H),2.63(t,J=6.7Hz,2H),2.48-2.36(m,2H),2.01-1.88(m,2H).
实施例10
2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环己烷[d]嘧啶（中间体VII）的制备
将上步得到的中间体VI置于茄形烧瓶中，常温下加入2毫升POCl3，回流反应2小时。反应结束后，反应液缓慢倒入冰水混合物中，搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/15（V/V），得白色针状晶体70毫克，收率46%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.11(t,J=7.9Hz,2H),3.01(t,J=7.6Hz,2H),2.29-2.18(m,2H).(中间体VII)
实施例11
2-氧代环己烷甲酸甲酯（中间体VIII），5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二醇（中间体IX）和2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉（中间体X）的制备
将16毫升碳酸二甲酯溶于120毫升甲苯中，回流搅拌5分钟，分批缓慢加入5克NaH，加完后，继续回流半小时，然后缓慢滴加10.6毫升环己酮和30毫升甲苯的混合溶液，滴加完成后，继续反应3小时。将反应液自然冷却至室温，倒入冰水混合物中搅拌半小时，中和至pH≈7，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂得黄色液体12.7克（中间体VIII），直接用于下步反应。
将上步反应得到的0.25克中间体VIII和0.3克尿素加入厚壁试管中，放置于家用微波炉中，450瓦微波照射12分钟，得到黄色固体物质133毫克（中间体IX），直接投入下步反应。
将上步反应得到的133毫克中间体IX置于茄形烧瓶中，常温下加入2毫升POCl3，回流反应3小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取，取有机层，饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/15（V/V），得到白色针状晶体82毫克（中间体X），三步收率20%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.91(s,2H),2.76(s,2H),1.95-1.86(m,4H)。
实施例12
2-氯-5,6,7,8-四氢-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-4-胺（中间体XI-1）的制备
将0.80克中间体V-1，2.56克中间体X，1.62克NaHCO3加入到25毫升茄形烧瓶中，向混合物中加入10毫升四氢呋喃和无水乙醇的混合溶剂（V/V=1/4），85-88℃反应54小时。反应结束后，将反应液过滤，减压蒸除滤液，向残余物中加入乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂（V/V=1:4），搅拌30分钟，抽滤，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（V/V=1:8）洗涤两次，得类白色固体（中间体XI-1）0.79克，收率48%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),7.02(dd,J1=8.8Hz and J2=1.7Hz,1H),6.61(s,1H),4.10(s,3H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),2.73(s,3H),1.85-1.78(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.52-1.44(m,2H).
实施例13
N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺（中间体XII-1）的制备
将中间体X替换成中间体VII，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得标题化合物1.08克，为类白色固体（中间体XII-1），收率60%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J1=8.9Hz andJ1=1.7Hz,1H),6.61(s,1H),4.10(s,3H),2.93(t,J=7.8Hz,2H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.18–2.08(m,2H).
实施例14
N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-6-胺（中间体XII-2）的制备
将中间体X和中间体V-1分别替换成中间体VII和中间体V-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得标题化合物0.78克，为灰绿色固体（中间体XII-2），收率52%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),4.13(s,3H),2.81(t,J=7.5Hz,4H),2.12–2.02(m,2H).
实施例15
2-氯-5,6,7,8-四氢-[N-甲基-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)]喹唑啉-4-胺（中间体XIII-1）的制备
将0.35克中间体XI-1置于25毫升茄形烧瓶中，加入5毫升无水N,N-二甲基甲酰胺，0℃搅拌，加入0.12克NaH（60%），继续搅拌1小时，加入0.38毫升碳酸二甲酯，回流反应12小时。降至室温，倒入冰水混合物中，搅拌半小时，调节pH≈8，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/1（V/V），得到白色固体（中间体XIII-1）0.10克，收率29%
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.19(d,J=1.2Hz,1H),6.85(dd,J1=8.8Hz and J2=1.7Hz,1H),4.12(s,3H),3.51(s,3H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.64(s,3H),1.79-1.72(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.47-1.38(m,2H).
实施例16
N-甲基-N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺（中间体XIII-2）的制备
将中间体XI-1替换成中间体XII-1，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例15，得标题化合物0.15克，为白色固体（中间体XIII-2），收率28%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),6.89(dd,J1=8.8Hz andJ2=1.4Hz,1H),4.14(s,3H),3.54(s,3H),2.76(t,J=7.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.89(t,J=7.3Hz,2H),1.77–1.67(m,2H).
实施例17
N-甲基-N-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-2-甲基-2H-吲唑-6-胺（中间体XIII-3）的制备
将中间体XI-1替换成中间体XII-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例15，得标题化合物0.25克，为白色固体（中间体XIII-3），收率24%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.96(dd,J1=8.8Hz and J1=1.8Hz,1H),4.27(s,3H),3.56(s,3H),2.76(t,J=7.7Hz,2H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.79-1.68(m,2H).
实施例18
6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-4-甲基苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-1)的制备
将100毫克中间体XIII-2和68毫克2-甲基-5-氨基苯磺酰胺置于茄形烧瓶中，乙醇（2毫升）为溶剂，滴加8滴浓盐酸，N2保护下，回流反应24小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷=1/15（V/V），得标题化合物58毫克，为白色固体粉末(化合物IA-1)，收率40%。
1H-NMR(DMSO,400MHz,)δ10.39(s,1H),8.36(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.46–7.36(m,3H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),4.08(s,3H),3.55(s,3H),2.82–2.74(m,2H),2.64(s,3H),2.58(s,3H),1.80–1.60(m,4H).MS(EI)m/z477.1948[M]+。
实施例19
6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-2)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3-氨基苯磺酰胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得标题化合物40毫克，为白色固体粉末(化合物IA-2)，收率37%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.72(brs,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.20-7.07(m,2H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),4.11(s,3H),3.59(s,3H),2.752.66(m,2H),2.64(s,3H),1.91-1.84(m,2H),1.76-1.64(m,2H);MS(EI)m/z EI+463.1791[M]+。
实施例20
6,7-二氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-3)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3,4,5-三甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得标题化合物25毫克，为白色固体（化合物IA-3)，收率28%。
1H-NMR(DMSO,400MHz,)δ11.36(s,1H),8.98(s,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.27(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.76(s,1H),4.05(s,3H),3.74(s,6H),3.60(s,3H),3.52(s,3H),2.61(s,3H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.75(t,J=7.1Hz,2H),1.65–1.55(m,2H);MS(EI)m/z474.2381[M]+。
实施例21
6,7-二氢-N2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-4)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3,4-二甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得标题化合物28毫克，为粉红色固体（化合物IA-4)，收率20%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(d,J=2.4H,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=1.1Hz,1H),7.02(dd,J1=8.6Hz and J2=2.4Hz,1H),6.93(dd,J1=8.8Hz and J2=1.7Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.59(s,3H),2.73–2.62(m,5H),1.90(t,J=7.1Hz,2H),1.75-1.66(dd,JX=14.6Hz andJ2=7.5Hz,2H);MS(EI)m/z444.2276[M]+。
实施例22
6,7-二氢-N2-(3-溴-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-5)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3-溴苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得标题化合物45毫克，为粉红色固体（化合物IA-5），收率33%
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ8.25(s,1H),7.70(brs,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.19–7.07(m,2H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),4.11(s,3H),3.59(s,3H),2.75–2.66(m,2H),2.64(s,3H),1.90–1.85(m,2H),1.76–1.64(m,2H);MS(ESI)m/z463.12403[M+H]+。
实施例23
6,7-二氢-N2-(3-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-6)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得标题化合物44毫克，为白色固体（化合物IA-6），收率36%。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.84(d,J=12.1Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.43(brs,1H),7.36(d,J=1.7Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),6.91(dd,J1=8.8Hz and J2=1.8Hz,1H),6.71–6.62(m,1H),4.11(s,3H),3.58(s,3H),2.69(t,J=7.7Hz,2H),2.64(s,3H),1.89(t,J=7.2Hz,2H),1.71(m,2H);MS(ESI)m/z403.20410[M+H]+。
实施例24
6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-4-甲基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-7)的制备
将100毫克中间体XIII-3和71毫克2-甲基-5-氨基苯磺酰胺置于茄形烧瓶中，乙醇（2毫升）为溶剂，滴加8滴浓盐酸，N2保护下，回流反应24小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷=1/15（V/V），得标题化合物67毫克，为白色固体粉末（化合物IA-7），收率46%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),8.65(d,J=2.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.37(s,1H),7.20(m,3H),6.97(dd,J1=8.8Hz and J2=1.8Hz,1H),4.18(s,3H),3.52(s,3H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),1.79–1.74(m,2H),1.66–1.57(m,2H);MS(EI)m/z463.1788[M]+。
实施例25
6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-8)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3-氨基苯磺酰胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得标题化合物59毫克，为白色固体粉末(化合物IA-8)，收率41%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.69(s,1H),8.47(drs,1H),8.37(drs,1H),7.84(d,J=8.8,1H),7.797.73(m,1H),7.677.57(m,3H),7.44(drs,2H),7.08(dd,J1=8.7Hz and J2=1.8Hz,1H),4.21(s,3H),3.57(s,3H),2.90–2.73(m,2H),1.78–1.64(m,4H);MS(EI)m/z449.1633[M]+。
实施例26
6,7-二氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-9)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3,4,5-三甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得标题化合物58毫克，为白色固体（化合物IA-9），收率47%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.06(dd,J1=8.7Hz and J2=1.7Hz,1H),6.97(d,J=3.6Hz,2H),4.20(s,3H),3.79(s,6H),3.66(s,3H),3.57(s,3H),2.80–2.75(m,2H),1.77–1.60(m,4H);MS(EI)m/z460.2222[M]+。
实施例27
6,7-二氢-N2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-10)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3,4-二甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得标题化合物36毫克，为白色固体（化合物IA-10），收率34%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.96(s,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.08(dd,J1=8.6Hz and J2=2.3Hz,1H),6.99(dd,J1=8.8Hz and J2=1.7Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),4.26(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.60(s,3H),2.72(t,J=7.7Hz,2H),1.90-1.86(m,2H),1.72(m,2H);MS(EI)m/z430.2112[M]+。
实施例28
6,7-二氢-N2-(3-溴-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-11)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3-溴苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得标题化合物49毫克，为类白色固体（化合物IA-11），收率35%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.86(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.49(drs,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.12–6.98(m,2H),6.91(t,J=7.7Hz,1H),4.17(s,3H),3.53(s,3H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),1.84–1.76(m,2H),1.68–1.58(m,2H);MS(EI)m/z448.1018[M]+。
实施例29
6,7-二氢-N2-(3-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IA-12)的制备
除了将2-甲基-5-氨基苯磺酰胺替换成3-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得标题化合物72毫克，为白色固体（化合物IA-12），收率58%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.35(s,1H),7.87(d,J=12.9Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.277.15(m,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.63(t,J=8.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.48(d,J=6.4Hz,3H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),1.78(t,J=7.1Hz,2H),1.65-1.57(m,2H);MS(EI)m/z388.1810[M]+。
实施例30
5,6,7,8-四氢-N2-(2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-13)的制备
将100毫克中间体XIII-1和71毫克2-氨基-4-甲氧基-苯磺酰胺置于茄形烧瓶中，乙醇（2毫升）为溶剂，滴加8滴浓盐酸，N2保护下，回流反应24小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷=1/15（V/V），得标题化合物24毫克，为白色固体粉末(化合物IA-13)，收率17%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.90(d,J=2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.62(dd,J1=8.6Hz and J2=2.2Hz,1H),7.44(d,J=1.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.04(dd,J1=8.8Hz and J2=1.6Hz,1H),4.06(s,3H),3.98(s,3H),3.58(s,3H),2.68(t,J=5.0Hz,2H),2.63(s,3H),1.61–1.47(m,J=4.9Hz,4H),1.39–1.28(m,2H);MS(EI)m/z507.2056[M]+。
实施例31
5,6,7,8-四氢-N2-(3-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-14)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3-氨基苯磺酰胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物46毫克，为淡黄色固体(化合物IA-14)，收率36%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.67(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.23(s,2H),7.01(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.46(s,3H),2.62(t,J=6.0Hz,2H),2.59(s,3H),1.68(t,J=5.8Hz,2H),1.61-1.54(m,2H),1.42-1.33(m,2H);MS(EI)m/z477.1945[M]+。
实施例32
5,6,7,8-四氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-15)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3,4,5-三甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物33毫克，为淡黄色固体（化合物IA-15），收率30%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(s,2H),6.95(dd,J1=8.8Hz and J2=1.3Hz,1H),4.18(s,3H),3.95(s,6H),3.91(s,3H),3.65(s,3H),2.78(t,J=6.5Hz,2H),2.70(s,3H),1.81(t,J=6.0Hz,2H),1.77–1.66(m,2H),1.56–1.48(m,2H);MS(EI)m/z488.2534[M]+。
实施例33
5,6,7,8-四氢-N2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-16)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3,4-二甲氧基苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物53毫克，为白色固体（化合物IA-16），收率40%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.886.80(m,2H),4.01(s,3H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.43(s,3H),2.64–2.55(m,5H),1.69(s,2H),1.57(s,2H),1.38(s,2H);MS(EI)m/z458.2426[M]+。
实施例34
5,6,7,8-四氢-N2-(3-溴-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-17)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3-溴苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物47毫克，为白色固体（化合物IA-17），收率33%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),6.86(d,J=9.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.54(s,3H),2.71–2.64(m,2H),2.60(s,3H),1.79–1.72(m,2H),1.68–1.58(m,2H),1.49–1.35(m,2H);MS(EI)m/z476.1316[M]+。
实施例35
5,6,7,8-四氢-N2-(3-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-18)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物32毫克，为白色固体（化合物IA-18），收率25%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=12.2Hz,1H),7.557.47(m,2H),7.237.14(m,2H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.68(t,J=8.0Hz,2H),4.09(s,3H),3.55(s,3H),2.71-2.67(m,2H),2.62(s,3H),1.73(s,2H),1.68(s,2H),1.44-1.40(m,2H);MS(EI)m/z416.2119[M]+。
实施例36
5,6,7,8-四氢-N2-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-19)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3-氯-4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物26毫克，为白色固体(化合物IA-19)，收率20%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),8.22(dd,J1=6.9Hz and J2=2.6Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.29(t,J=9.1Hz,1H),7.01(dd,J1=9.2Hz and J2=1.3Hz,1H),6.83(dd,J1=9.2Hz and J2=1.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.43(s,3H),2.64–2.59(m,5H),2.59(s,3H),1.72–1.61(m,2H),1.61–1.50(m,2H),1.42–1.33(m,2H);MS(ESI)m/z451.18150[M+H]+。
实施例37
5,6,7,8-四氢-N2-(3-三氟甲基-4-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物IA-20)的制备
除了将3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺替换成3-三氟甲基-4-氟苯胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例30，得标题化合物27毫克，为白色固体（化合物IA-20），收率21%。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),8.60-8.53(m,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.39(t,J=9.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(dd,J1=8.9Hz and J2=1.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.43(s,3H),2.61(s,2H),2.59(s,3H),1.68(s,2H),1.57(d,J=6.0Hz,2H),1.37(s,2H);MS(ESI)m/z485.20808[M+H]+。
实施例38
6,7-二氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺(化合物IB-1)的制备
将100毫克中间体XII-1和70毫克,4,5-三甲氧基苯胺置于茄形烧瓶中，乙醇（2毫升）为溶剂，滴加8滴浓盐酸，N2保护下，回流反应24小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷=1/15（V/V），得到标题化合物23毫克，为棕红色固体（化合物IB-1），收率18%。
1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),8.41(s,1H),7.91(s,1H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.19(dd,J1=9.0Hz and J2=1.7Hz,1H),7.11(s,2H),3.98(s,3H),3.56(s,3H),3.48(s,6H),2.80–1.67(m,4H),2.55(s,3H),2.07–1.93(m,2H);MS(ESI)m/z461.22957[M+H]+。
实施例39
5,6,7,8-四氢-2-乙氧基-N-甲基-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-4-胺(化合物IC-1)的制备
将100毫克中间体XIII-1置于茄形小烧瓶中，乙醇（3毫升）为溶剂，滴加10滴浓盐酸，N2保护下，回流反应48小时。加入少量饱和NaHCO3水溶液，中和至pH≈7，减压旋蒸大部分溶剂，再加入少量饱和食盐水和二氯甲烷，分离得到有机层，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/1（V/V），得标题化合物13毫克，为白色固体（化合物IC-1），收率13%
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(d,J=8.8Hz,1H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),6.82(dd,J1=8.8Hz and J2=1.8Hz,1H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),4.01(s,3H),3.35(s,3H),2.61–2.56(m,5H),1.64(t,J=5.9Hz,2H),1.58–1.50(m,2H),1.36–1.28(m,5H);MS(ESI)m/z352.2224[M+H]+。
实施例40
本发明的化合物激动FGFR-1的实验及活性结果
对合成的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，选取成纤维细胞生长因子1型受体（FGFR-1）进行激动活性测试，活性数据如表1（表1.2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物对FGFR-1的激动活性数据（EC50，nM））所示，共发现了22个本发明化合物对FGFR-1有较强的激动活性，其中半数有效激活浓度EC50<1μM的活性化合物有3个，半数有效激活浓度EC50<2μM的活性化合物有6个，半数有效抑制浓度2μM<IC50<10μM的活性化合物有16个。
表1.2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物对FGFR-1的激动活性数据（EC50，nM）
由表1可以看出，本发明的具有结构通式I的化合物具有较好激动FGFR-1的生物活性，这表明本发明的化合物一方面可以作为一种有效的探针分子或工具分子，应用于FGFR-1介导的信号转导通路，另一方面也可以作为一种促进细胞增生的诱导剂。
产业上利用的可能性
本发明的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，对FGFR-1显示出较好的激动活性，因此有望开发成为一种有效的分子探针或工具分子，应用于FGFR-1介导的信号转导通路。

Claims (10)

1.一种2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中：R1为H或C1～C4直链或支链烷基；R2为H或C1～C4直链或支链烷基；R3为C1～C4直链或支链烷基，6元芳环基或取代的6元芳环基；n=1或2；X为O或NH；
其中，所述取代的6元芳环基的取代基选自：卤素，C1～C6直链或支链烷基，C1～C6含氟的直链或支链烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数。
2.如权利要求1所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，其中R3为C1～C4直链或支链烷基，苯基或取代苯基；
所述取代苯基的取代基选自：卤素，C1～C6直链或支链烷基，C1～C6含氟的直链或支链烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数。
3.如权利要求2所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，其中R3为C1～C4直链或支链烷基或取代苯基；
所述取代苯基的取代基选自：卤素，C1～C3直链或支链烷基，C1～C3含氟的直链或支链烷基，C1～C3直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数。
4.如权利要求1所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，其中X为NH；R3为苯基或取代苯基；
所述取代苯基的取代基选自：卤素，C1～C6直链或支链烷基，C1～C6含氟的直链或支链烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数。
5.如权利要求4所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，其中 凡为取代苯基；
所述取代苯基的取代基选自：卤素，C1～C3直链或支链烷基，C1～C3含氟的直链或支链烷基，C1～C3直链或支链的烷氧基或氨磺酰基中一种或二种以上，取代基的个数为1～3的整数。
6.如权利要求1所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，其中X为O；R3为C1～C4直链或支链烷基。
7.如权利要求5或6所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，其中R3为3-氨磺酰基-4-甲基-苯基、3-氨磺酰基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3-溴-苯基、3-氟-苯基、3-氨磺酰基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-三氟甲基-4-氟-苯基或乙基。
8.一种2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物，其特征在于，所述2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物是：6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-4-甲基苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-溴-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-4-甲基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-溴-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(2-甲氧基-5-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3-氨磺酰基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3-溴-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、5,6,7,8-四氢-N2-(3-三氟甲基-4-氟-苯基)-N4-甲基-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-2,4-二胺、6,7-二氢-N2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-N4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-5H-环己烷[d]嘧啶-2,4-二胺或5,6,7,8-四氢-2-乙氧基-N-甲基-N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)喹唑啉-4-胺，或其在药学上可接受的盐。
9.如权利要求1～6中任意一项所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物作为成纤维细胞生长因子1型受体激活剂的应用。
10.如权利要求8所述的2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物作为成纤维细胞生长因子1型受体激活剂的应用。
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