JP2013213068A - プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】プロテインキナーゼインヒビターである化合物であって、このような化合物を含む組成物および使用の方法であり、より詳細には、Aurora−2プロテインキナーゼのインヒビターである化合物、さらに詳細には、以下の式IIIa:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラック、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Aurora−2に関連した疾患(例えば、癌)を処置する方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2000年12月21日出願の米国仮特許出願第60/257,887号、および2001年4月27日出願の米国仮特許出願第60/286,949号に対して優先権を主張し、それらの内容は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、医薬品化学の分野にあり、そしてプロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物および使用の方法に関する。より詳細には、本発明は、Aurora−2プロテインキナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼに関連する疾患、特に、Aurora−2に関連した疾患(例えば、癌)を処置する方法に関する。
新規な治療薬剤のための研究が、近年、標的疾患と関連した酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、かなり支援されてきている。広範囲の研究の課題とされてきた酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
RxおよびRyは、独立して、T−R3またはL−Z−R3から選択され;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であって、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5によって置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して、−R4によって置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6から独立して選択されるか、またはR2およびR2’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の、5〜8員の縮合環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R2およびR2’によって形成される該縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7または−V−R6によって独立して置換され、そしてR2およびR2’によって形成される該環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R−、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、水素またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各R4は、−R7、−COR7−、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、または−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり、;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−,−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)であり;
各R6は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR6基は、該窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
各R7は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の2つのR7は、該窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラック。
項目2 項目1に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下:
(a)Rxは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であること;
(b)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORであること;
(c)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位であること;
(d)環Dが、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること;ならびに
(e)R2は、−Rもしくは−T−W−R6であり、かつR2’は、水素であるか、またはR2およびR2’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること、からなる群より選択される1以上の特徴を有する、化合物。
項目3 項目2に記載の化合物であって、ここで、以下:
(a)Rxは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり;
(b)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORであり;
(c)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位であり;
(d)環Dが、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり;そして
(e)R2は、−Rもしくは−T−W−R6であり、かつR2’は、水素であるか、またはR2およびR2’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する、化合物。
項目4 項目2に記載の化合物であって、ここで該化合物は、以下:
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−OR、または−N(R4)2であり、Rは、水素、C1〜6脂肪族、もしくは5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択されること;
(b)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合であること;
(c)環Dが、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること;
(d)R2は、−Rであり、R2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環から選択されること;ならびに
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R4)−であること、からなる群より選択される1以上の特徴を有する、化合物。
項目5 項目4に記載の化合物であって、ここで、
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、もしくは5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;
(b)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合であり;
(c)環Dが、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり;
(d)R2は、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択され;そして
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R4)−である、化合物。
項目6 項目4に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下:
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであること;
(b)Ryは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されること;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1〜2個の基によって必要に応じて置換されること;ならびに
(d)R2は、水素または置換もしくは非置換のC1〜6脂肪族であり、そしてLは、−O−、−S−または−NH−であること、からなる群より選択される1以上の特徴を有する、化合物。
項目7 項目6に記載の化合物であって、ここで、
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであり;
(b)Ryは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1〜2個の基によって必要に応じて置換され;そして
(d)R2は、水素または置換もしくは非置換のC1〜6脂肪族であり、そしてLは、−O−、−S−または−NH−である、化合物。
項目8 化合物であって、以下:
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフチレン−2−イルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニル−フェニルイルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イルl−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[5,6−ジメチル−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[5−メチル−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−メチル−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−(モルホリン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[6−(2−メチルフェニル)−2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(ナフタレン−2−イルスルファニル)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−アミン;
[2−(4−イソブチリルイルアミノ−フェニルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−フェニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
[2−(4−シクロプロパンカルボニルアミノ−フェニルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{6−フェニル−2−[4−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−(4−エタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニル−スルファニル)−6−(2−メチルフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−イソブタンカルボニルアミノ−フェニル−スルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−5−メチル−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−メトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[6−(3−アセトアミドフェニル)−2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)アミン;
[2−(4−イソプロパンスルホニルアミノ−フェニル−スルファニル)−6−フェニルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{2−[4−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニルスルファニル]−6−フェニルピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−ベンジルスルファニル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−ベンジルスルファニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−tert−ブチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−フェニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
[2−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−6−(ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[4−(モルホリンスルホニル)−ベンジルスルファニル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン;
{6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−[4−(モルホリンスルホニル)−ベンジルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−[4−(モルホリンスルホニル)−ベンジルスルファニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[6−メトキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−メトキシカルボニル−フェニル−スルファニル)−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルスルファニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(3,5−ジメトキシ−ベンジルスルファニル)−6−ピロリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−モルホリン−4−イル−2−(ナフタレン−2−イルメチルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
{2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニル]−ピリミジン−4−イル}−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[6−ヒドロキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[6−(1−ブトキシカルボニル)−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)アミン;および
[6−メトキシカルボニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)アミン、からなる群から選択される、化合物。
項目9 項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
項目10 さらなる治療剤をさらに含有する、項目9に記載の組成物。
項目11 前記組成物が、ヒトに投与するために処方される、項目9に記載の組成物。
項目12 生物学的サンプル中のAurora−2活性、GSK−3活性またはSrc活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
項目13 患者においてAurora−2活性を阻害する方法であって、項目9に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目14 患者においてAurora−2活性を阻害する方法であって、項目10に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目15 Aurora−2媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目16 前記疾患が、結腸癌、乳癌、胃癌または卵巣癌から選択される、項目15に記載の方法。
項目17 さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目16に記載の方法。
項目18 前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、項目17に記載の方法。
項目19 患者においてGSK−3を阻害する方法であって、項目9に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目20 患者においてGSK−3活性を阻害する方法であって、項目10に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目21 GSK−3媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目22 前記GSK−3媒介性の疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML)、多発性硬化症(MS)、精神***病、心肥大、再灌流/虚血または禿頭症から選択される、項目20に記載の方法。
項目23 前記GSK−3媒介性の疾患が、糖尿病である、項目21に記載の方法。
項目24 グリコゲン合成の増大またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコゲン合成を増大させるかまたはグルコースの血中レベルを低下させる方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目25 過リン酸化Tauタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過リン酸化Tauタンパク質の産生を阻害する方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目26 β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害する必要のある該患者に治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
項目27 患者においてSrc活性を阻害する方法であって、項目9に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
項目28 Src媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の項目9に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
現在、本発明の化合物およびその薬学的組成物がプロテインキナーゼインヒビター、特にAurora−2のインヒビターとして有用であることが見出されている。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグは、以下:
Z1は、窒素またはC−R8であり、そしてZ2は、窒素またはCHであり、ここで、Z1およびZ2の少なくとも1つが、窒素であり;
RxおよびRyは、T−R3またはL−Z−R3から独立して選択されるか、あるいは、RxおよびRyは、それらの介在する原子と一緒になって、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、5〜7員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、RxおよびRyによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
Qは、−N(R4)−、−O−、−S−、−C(R6’)2−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイル、または1,3−シクロブタンジイルであり;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環へテロ原子を有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R5またはV−Z−R5によって独立して置換され、環Dの各々の置換可能な環窒素は、−R4によって独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Qが、−C(R6’)2−である場合、このC1〜4アルキリデン鎖のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO2−でにより必要に応じて置換され;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、独立して、−R、−T−W−R6から選択されるか、またはR2およびR2’は、それらの介在する原子と一緒になって、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、5〜8員環を形成し、このヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素から選択され、ここで、R2およびR2’によって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって独立して置換され、R2およびR2’によって形成されるこの環の置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され;
各R4は、独立して、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7から選択され;
各R5は、独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R4)2から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR6基は、この窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し得;
各R6’は、独立して、水素もしくはC1〜4脂肪族基から選択されるか、または同じ炭素原子上の2個のR6’は、一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し;
各R7は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の2個のR7は、この窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
R8は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択される。
.49,1187;Andersonら、1990,Nature 343,651;Crewsら、1992,Science 258,478;Bjorbaekら、1995,J.Biol.Chem.270,18848;Rouseら、1994,Cell
78,1027;Raingeaudら、1996,Mol.Cell Biol.16,1247;Raingeaudら、1996;Chenら、1993 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,10952;Oliverら、1995,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210,162;Moodieら、1993,Science 260,1658;FreyおよびMulder,1997,Cancer Res.57,628;Sivaramanら、1997,J Clin.Invest.99,1478;Whelchelら、1997,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.16,589]。
of the Future 2000,25(7),717,(2000);Talamonti,J.Clin.Invest.,91,53(1993);Lutz,Biochem.Biophys.Res.243,503(1998);Rosen,J.Biol.Chem.,261,13754(1986);Bolen,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,2251(1987);Masaki,Hepatology,27,1257(1998);Biscardi,Adv.Cancer Res.,76,61(1999);Lynch,Leukemia,7,1416(1993);Wiener,Clin.Cancer Res.,5,2164(1999);Staley,Cell Growth Diff.,8,269(1997)]。
RxおよびRyは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員の縮合環を形成する。ここでRxおよびRyにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換されており、そしてRxおよびRyによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、R4により独立して置換され;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソまたはT−R5またはV−Z−R5によって独立して置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−R4によって独立して置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6から独立して選択されるか、またはR2およびR2’はそれらの間に存在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の5〜8員の縮合環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって独立して置換されており、そしてR2およびR2’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換されており;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、もしくは−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、もしくは−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2個のR6基が、この窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
各R7は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の2個のR7がこの窒素と一緒になって、5〜8員環のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
リン−4−イル)、−NHCOCH2CH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHC
O2(t−ブチル)、−NH(C1−4脂肪族)(例えば、−NHMe)、−N(C1−4脂肪族)2(例えば、−NMe2)、OH、−O(C1−4脂肪族)(例えば、−OMe)、C1−4脂肪族(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはt−ブチル)、および−CO2(C1−4脂肪族)が挙げられる。
(a)RxおよびRyは、それらの間に存在する原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の5〜6員の縮合環を形成し、ここでRxおよびRyにより形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換されており、そしてRxおよびRyによって形成された上記環の各置換可能な環窒素は、R4により独立して置換されている;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位である;
(c)環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環である;
(d)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’は、水素であるか;またはR2およびR2’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する;ならびに
(e)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択される。
(a)RxおよびRyは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環である;
(c)R2は、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;ならびに
(d)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)RxおよびRyは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する;
(b)R1は、T−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環である;
(c)R2は、水素またはC1−4脂肪族であり、そしてR2’は、水素である;
(d)R3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;ならびに
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3個までの置換基によって置換されており、ここでRは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。
RxおよびRyは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RxおよびRyによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換されており、そしてRxおよびRyによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、R4によって置換されており;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5によって置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−R4によって置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、独立して、−R、−T−W−R6から選択されるか、またはR2およびR2’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R2およびR2’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって置換されており、そしてR2およびR2’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換されており;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、または−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR6基が、この窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各R7は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR7が、この窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
(a)RxおよびRyが、それらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜6員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、0〜2個のヘテロ原子を有し、ここで、RxおよびRyによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素が、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって独立して置換されており、そしてRxおよびRyによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、R4によって独立して置換されていること;
(b)R1が、T−(環D)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンユニットであること;
(c)環Dが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であること:
(d)R2が、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’が、水素であること;あるいはR2およびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること;ならびに
(e)R3が、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択されること。
(a)RxおよびRyが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成すること;
(b)R1が、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合であり、そして環Dが、アリール環またはヘテロアリール環から選択される、5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環であること;
(c)R2が−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択されること;ならびに
(d)R3が、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rが、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLが−O−、−S−、または−N(R4)−であること。
(a)RxおよびRyが、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成すること;
(b)R1が、T−環Dであり、ここでTが、原子価結合であり、そして環Dが、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であること;
(c)R2が、水素またはC1〜4脂肪族であり、そしてR2’が水素であること;
(d)R3が、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rが、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−であること;ならびに
(e)環Dが、3つまでの置換基によって置換されており、この置換基が、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択され、ここで、Rが、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択されること。
RxおよびRyは、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、この環は、酸素、硫黄、または窒素から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RxおよびRyによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換されており、そしてRxおよびRyによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素が、独立して、R4によって置換されており;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5によって置換されており、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−R4によって置換されており;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、独立して、−R、−T−W−R6から選択されるか、またはR2およびR2’は、これらに介在する原子と一緒になって、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和な環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R2およびR2’により形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって置換されており、そしてR2およびR2’により形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換されており;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各Rは、独立して、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され;
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、または−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR6基が、この窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各R7は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素上の2つのR7が、この窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
(a)RxおよびRyは、それらの介在原子と一緒になって、縮合した、不飽和かまたは部分的に不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜2のヘテロ原子を有する5〜6員環を形成し、ここでRxおよびRyにより形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3により置換され、あるいはRxおよびRyにより形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4により置換され;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり;
(c)環Dは、アリール環またはヘテロアリール環から選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;
(d)R2は、−Rもしくは−T−W−R6であり、かつR2’が、水素であるか;またはR2およびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成し;そして
(e)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択される。
(a)RxおよびRyは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、環Dは、アリールまたはヘテロアリール環から選択される5〜6員の単環式環または8〜10員の二環式環であり;
(c)R2は、−Rであり、R2’は、水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択され;そして
(d)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−または−N(R4)−である。
、より好ましくは、全てを有する:
(a)RxおよびRyは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し;
(b)R1は、T−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり;
(c)R2は、水素またはC1−4脂肪族であり、R2’は、水素であり;
(d)R3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、Lは、−O−、−S−、または−NH−であり;そして
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3つまでの置換基により置換されており、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。
RxおよびRyは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、ここで、このRxおよびRyにより形成された縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、T−R3、またはL−Z−R3により置換され;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環もしくは8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5により置換され、環Dの各置換可能な環窒素は、独立して、−R4により置換され;
Tは原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1−4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−である。
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、独立して、水素または、C1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され;
各R4は、独立して、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、または−SO2R7から選択され;
各R5は、独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2;から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR6基がこの窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各R7は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR7基がこの窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
(a)R1はT−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であること;
(b)環Dは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される5〜7員の単環式環もしくは8〜10員の二環式環であること;
(c)R2は、−Rもしくは−T−W−R6であり、かつR2’は、水素であるか、またはR2およびR2’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること;ならびに
(d)R3は、−R、−ハロ、−ORまたは−N(R4)2から選択されること。
(a)R1はT−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、アリール環もしくはヘテロアリール環から選択される5〜6員の単環式環もしくは8〜10員の二環式環であること;
(b)R2は−Rであり、かつR2’は水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環または5〜6員の複素環式環から選択されること;ならびに
(c)R3は、−R、−ハロ、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−または−N(R4)−であること。
(a)R1はT−環Dであり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環もしくはヘテロアリール環であること;
(b)R2は水素またはC1〜4脂肪族であり、かつR2’は水素であること;
(c)R3は、−R、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−または−NH−であること;ならびに
(d)環Dは、3つまでの置換基によって置換され、この置換基は、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環または5〜6員の複素環式環から選択されること。
RxおよびRyは、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員の環を形成し、この環は、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RxおよびRyによって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって必要に応じて置換され、そして、RxおよびRyによって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、R4によって必要に応じて置換され;但し、RxおよびRyによって形成されるこの縮合環は、ベンゾ以外である;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R5またはV−Z−R5によって独立して置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−R4によって独立して選択され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6から独立して選択されるか、またはR2およびR2’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、5〜8員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R2およびR2’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7もしくは−V−R6によって独立して置換され、そしてR2およびR2’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され、
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、水素またはCl〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)−であり;
各R6は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR6基は、この窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
各R7は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR7基は、この窒素原子と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
(a)RXおよびRYがそれらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する、縮合した、不飽和または部分不飽和した5〜6員環、あるいは部分的に不飽和した6員環炭素環式環を形成し、ここで、RXおよびRYによって形成された上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そして、RXおよびRYによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換される;
(b)R1はT−(D環)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてD環は、5〜7員環の単環式または8〜10員環の二環式アリールもしくはヘテロアリール環である;
(c)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、かつR2’は水素であるか;あるいはR2およびR2’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する;および
(d)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2である。
(a)RXおよびRYが一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここで、RXおよびRYによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そしてRXおよびRYによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換される;
(b)R1はT−(D環)であり、ここでTは、原子価結合、そしてD環は、5〜6員環の単環式またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される8〜10員環の二環式環である;
(c)R2は−Rであり、そしてR2’は水素であり、ここで、Rは水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環である;および
(d)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールであり、そしてLは−O−、−S−または−N(R4)−である。
(a)RXおよびRYが一緒になって、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで、RXおよびRYによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そしてRXおよびRYによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換される;
(b)R1はT−D環であり、ここでTは、原子価結合、そしてD環は、5〜6員環のアリール環もしくはヘテロアリール環である;
(c)R2は水素またはC1〜4脂肪族であり、そして、R2’は水素である;
(d)R3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールであり、そしてLは−O−、−S−または−NH−である;および
(e)D環は、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3個までの置換基によって置換され、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される。
Q’は、−C(R6’)2−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイル、または1,3−シクロブタンジイルから選択され;
RxおよびRyは、それらの介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜3個の環へテロ原子を有する、縮合した、不飽和、または部分不飽和の5〜7員環を形成し、ここで、RxおよびRyによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そしてRxおよびRyによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換され;
R1は、T−(D環)であり;
D環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員環の単環式環または8〜10員環の二環式環であり、上記ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、D環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5によって置換され、そしてD環の各置換可能な環窒素は、独立して、−R4によって置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R6’)2である場合、上記C1〜4アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO2−によって置換され;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、独立して、−R、−T−W−R6から選択されるか、またはR2およびR2’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環へテロ原子を有する、縮合した、5〜8員の、不飽和または部分不飽和の環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって置換され、そしてR2およびR2’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または5〜10個の環原子を有する複素環式環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R4は、独立して、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、または−SO2R7から選択され;
各R5は、独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2個のR6基がその窒素原子を一緒になって、5〜6員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
各R6’は、独立して、水素またはC1〜4脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ炭素原子上の2個のR6’が一緒になって、3〜6員環の炭素環式環を形成し;そして
各R7は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素上の2個のR7がその窒素と一緒になって、5〜8員環のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
(a)RxおよびRyは、それらの介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和、または部分不飽和の、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員環を形成し、ここで、RxおよびRyによって形成される上記縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そしてRxおよびRyによって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換される;
(b)R1は、T−(D環)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−O−、−NH−、または−S−によって置き換えられる;
(c)D環は、5〜7員環の単環式環であるか、またはアリール環もしくはヘテロアリール環から選択される8〜10員環の二環式環である;
(d)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、かつR2’は水素であるか;あるいはR2およびR2’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する;および
(e)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択される。
(a)RxおよびRyは一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成する;
(b)R1は、T−(D環)であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、上記メチレン単位は、必要に応じて、−O−と置き換えられ、そしてD環は、アリール環またはヘテロアリール環から選択される5〜6員環の単環式環または8〜10員環の二環式環である;
(c)R2は、−Rであり、かつR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される;
(d)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールであり、そしてLは、−O−、−S−、もしくは−N(R4)−であり、および
(e)Q’は、−C(R6’)2−または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各R6’は、独立して、水素またはメチルから選択される。
(a)RxおよびRyは、一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成する;
(b)R1は、T−D環であり、ここで、Tは、原子価結合であり、そしてD環は、5〜6員環のアリール環またはヘテロアリール環である;
(c)R2は、水素またはC1〜4脂肪族であり、R2’は、水素である;
(d)R3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;
(e)D環は、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3個までの置換基によって置換され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環から選択される;および
(f)Q’は、−CH2−である。
(a)Rxは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基である;
(b)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORである;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位である;
(d)環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式の、アリール環またはヘテロアリール環である;ならびに
(e)R2が−Rもしくは−T−W−R5であり、かつR2’が水素であるか、またはR2およびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、もしくは5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式の、アリールまたはヘテロアリール環である;
(d)R2が−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;ならびに
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド(acetimido)である;
(b)Ryは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択される;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1〜2の基で必要に応じて置換される;ならびに
(d)R2は、水素または置換もしくは無置換のC1〜6脂肪族であり、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である。
(a)Rxは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1−4脂肪族基である;
(b)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORである;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tが原子価結合またはメチレン単位である;
(d)環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;そして
(e)R2が、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’が水素であるか、R2およびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−OR、または−N(R4)2であり、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族基、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;
(d)R2が、−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;そして
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである;
(b)Ryは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2である;そして
(d)R2は、水素あるいは置換されたC1−6脂肪族または非置換のC1−6脂肪族であり、そしてLが、−O−、−S−、または−NH−である。
RxおよびRyは、独立して、T−R3またはL−Z−R3から選択され;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式の環であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5によって置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−R4で置換され;
Tは、原子価結合またはC1−4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1−4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、独立して、−R、−T−W−R6から選択されるか、またはR2およびR2’は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成されるこの縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって置換され、そしてR2およびR2’によって形成されるこの環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
それぞれのRは、独立して、水素、あるいはC1−6脂肪族基、C6−10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換された基から選択され;
それぞれのR4は、独立して、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基)、−CON(R7)2、または−SO2R7から選択され;
それぞれのR5は、独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
それぞれのR6は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−4脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR6基は、窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
それぞれのR7は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR7基は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
(a)Rxは、水素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1−4脂肪族基である;
(b)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORである;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tが原子価結合またはメチレン単位である;
(d)環Dは、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;そして
(e)R2が、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’が水素であるか、R2およびR2’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−OR、または−N(R4)2であり、ここで、Rは、C1−6脂肪族基、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;
(d)R2が、−Rであり、そしてR2’が水素であり、ここで、Rは、水素、C1−6脂肪族基、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;そして
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトイミドである;
(b)Ryは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;
(c)R1は、T−(環D)であり、ここで、Tが、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2である;そして
(d)R2は、水素あるいは置換されたC1−6脂肪族または非置換のC1−6脂肪族であり、そしてLが、−O−、−S−、または−NH−である。
Q’は、−C(R6’)2−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイルまたは1,3−シクロブタンジイルから選択され;
RxおよびRyは、T−R3またはL−Z−R3より独立して選択され;
R1はT−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、前記ヘテロアリール環または前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R5またはV−Z−R5により独立して置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、−R4により独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R6’)2−の場合、前記のC1〜4アルキリデン鎖のメチレン基は、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−または−NHCO2−により、必要に応じて置き換えられ;
Zは、Cl〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6より独立して選択されるか、またはR2およびR2’は、それらの間にある原子と一緒になって5〜8員の、不飽和または部分的に不飽和の、縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R2およびR2’により形成される、前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7または−V−R6により独立して置換され、そして、R2およびR2’により形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、R4により独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(Cl〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R7)2より選択され;
各Rは、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各々のR4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7より独立して選択され;
各々のR5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)−であり;
各々のR6は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR6基が、その窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
各々のR6’は、水素、またはC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一炭素原子上の2つのR6’が、一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し;そして
各々のR7は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の2つのR7が、その窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
:−ハロ、−N(R4)2、−Cl〜4アルキル、−C1〜4ハロアルキル、−NO2、−O(Cl〜4アルキル)、−CO2(C1〜4アルキル)、−CN、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2NH2、−OC(O)NH2、−NH2SO2(C1〜4アルキル)、−NHC(O)(C1〜4アルキル)、−C(O)NH2および−CO(C1〜4アルキル)、ここで、この(C1〜4アルキル)は、直鎖状、分枝状または環状のアルキル基である。好ましくは、この(C1〜4アルキル)基はメチルである。
、そして好ましくは全てを有する:
(a)Rxは、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはC1〜4脂肪族基である;
(b)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、R3は−R、−N(R4)2または−ORである;
(c)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレン単位であり、ここで、前記のメチレン単位は、−O−、−NH−、または−S−により必要に応じて置き換えられる;
(d)環Dは、5〜7員の単環式、または8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;ならびに
(e)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’は水素であり、あるいはR2およびR2’は、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成するように一緒になる。
以上を、そして好ましくは全てを有する:
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、R3は、−R、−OR、または−N(R4)2から選択され、ここで、Rは水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールから選択される;
(b)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは原子価結合である;
(c)環Dは、5〜6員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環、あるいは8〜10員の二環式のアリールまたはヘテロアリール環である;
(d)R2は−Rであり、そしてR2’は水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;
(e)Lは、−O−、−S−、または−N(R4)−である;ならびに
(f)Q’は、−C(R6’)2−または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各々のR6’は、水素またはメチルから独立して選択される。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミド(acetimido)であり;
(b)Ryは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択される;
(c)R1はT−(環D)であり、ここで、Tは原子価結合であり、そして環Dは5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換される;
(d)R2は水素または置換されたC1〜6脂肪族または無置換のC1〜6脂肪族であり;そしてLは−O−、−S−または−NH−である;ならびに
(e)Q’は−CH2−である。
下を必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強しかつ/または血中グルコースレベルを低下させる方法を含み、この方法は、治療有効量の式IIIdの化合物またはその薬学的組成物を、患者に対して投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に対して特に有用である。別の方法は、高リン酸化Tauタンパク質の産生を阻害することに関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅延させる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関し、この方法は精神***病の処置に対して有用である。
Zlは、窒素またはC−R8であり、そしてZ2は窒素またはCHであり、ここで、Z1またはZ2のうちの1つは窒素であり;
RxおよびRyはT−R3またはL−Z−R3から独立して選択されるか、あるいはRxおよびRyはそれらの間にある原子と一緒になって、不飽和または部分的に不飽和の5〜7員の縮合環を形成し、この環は酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、RxおよびRYにより形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyにより形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、R4により独立して置換され;
R1はT−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、前記のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5により独立して置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、−R4により独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(−R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6から独立して選択されるか、またはR2およびR2’はそれらの間にある原子と一緒になって、5〜8員の、不飽和または部分的に不飽和の縮合環を形成し、この環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R2およびR2’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7または−V−R6により独立して置換され、そしてR2およびR2’により形成される前記縮合環の各々の置換可能な環窒素は、R4により独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各々のR4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2または−SO2R7から独立して選択され;
各々のR5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−または−CON(R6)−であり;
各々のR6は、水素または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR6基がその窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
各々のR7は、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の2つのR7がその窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
R8は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたCl〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2Rまたは−OC(=O)N(R4)2から選択される。
(a)RXは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRYはT−R3もしくはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合であるかもしくはメチレンであり、そしてR3は−R、−N(R4)2、もしくは−ORであるか;あるいはRXおよびRYは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的不飽和の5〜6員環を形成し、ここでRXおよびRYによって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素の各々は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そしてRXおよびRYによって形成されたこの環の置換可能な環窒素の各々は、独立して、R4によって置換され;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり;
(c)環Dは、5〜7員の単環式環であるかまたは8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり;そして
(d)R2は、−R、または−T−W−R6であり、そしてR2’は、水素であるか、あるいはR2およびR2’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)RYは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここでTは、原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−OR、または−N(R4)2より選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員環のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員環のヘテロアリールより選択されるか;あるいはRXおよびRYは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロへキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRXおよびRYによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、またはL−Z−R3によって置換され、そしてRXおよびRYによって形成されたこの環の、各々の置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換され;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式環であるかまたは8〜10員環の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり;
(c)R2は、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員環の複素環式環より選択され;そして
(d)R3は、−R、−ハロ、−OR、または−N(R4)2より選択され、ここでRは水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールより選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)RXは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトアミドであり、そしてRYは2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルであるか;あるいはRXおよびRYは、それらの介在原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロへキソ環を形成し、ここでこの環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−CO2R、−CON(R4)2、−CN、−O(CH2)2〜4−N(R4)2、−O(CH2)2〜4−R、−NO2、−N(R4)2、−NR4COR、−NR4SO2R、または−SO2N(R4)2で置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基であり;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2より選択される1つまたは2つの基で、必要に応じて置換された5〜6員環のアリール環またはヘテロアリール環でり;
(c)R2は、水素またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6脂肪族基より選択される、置換または非置換の基であり、そしてR2’は、水素であり;そして
(d)R3は、−R、−OR、または−N(R4)2より選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールより選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−であり;そして
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2より選択される3つまでの基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員の複素環式環より選択される。
RXおよびRYは、独立して、T−R3またはL−Z−R3より選択されるか、あるいはRXおよびRYは、それらの介在原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素より選択される0〜3の環へテロ原子を含む、縮合された、不飽和または部分的に不飽和の、5〜7員環を形成し、ここでRXおよびRYによって形成されたこの縮合環の各々の置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R3、または、L−Z−R3によって置換され、そしてRXおよびRYによって形成されたこの環の各々の置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換され;R1はT−(環D)であり;環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される5〜7員環の単環式環であるかまたは8〜10員環の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの各々の置換可能な環状炭素は、独立して、オキソ、T−R5、またはV−Z−R5によって置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、独立して、R4によって置換され;Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;Lは、
(a)Rxは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRyは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORであり;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、5〜6員環を形成し、RxおよびRyによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位である;
(c)環Dは、5〜7員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;および
(d)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’は、水素であり、あるいはR2およびR2’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−ORまたは−N(R4)2であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRxおよびRyによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって置換され、そしてRxおよびRyによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(c)R2は、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;および
(d)R3は、−R、−ハロ、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてRyは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−CO2R、−CON(R4)2、−CN、−O(CH2)2〜4−N(R4)2、−O(CH2)2〜4−R、−NO2、−N(R4)2、−NR4COR、−NR4SO2R、または−SO2N(R4)2で置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族基である;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換された5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環である;
(c)R2は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはC1〜6の脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてR2’は、水素である;および
(d)R3は、−R、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;および
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3個までの置換基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される。
Z1は、窒素またはC−R8であり、そしてZ2は、窒素またはCHであり、ここで、Z1またはZ2の1つは、窒素であり;
RXおよびRyは、T−R3もしくはL−Z−R3から独立して選択されるか、あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜3個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の、5〜7員環を形成し、ここで、RXおよびRyによって形成される前記融合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3、もしくはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRXおよびRyによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R5、もしくはV−Z−R5によって独立して置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−R4によって独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6から独立して選択されるか、またはR2およびR2’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有する、縮合された不飽和または部分的に不飽和の、5〜8員環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、もしくは−V−R6によって独立して置換され、そしてR2およびR2’によって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、もしくは−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、もしくは−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR6基が、前記窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;各R7は、水素、もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の2つのR7は、該窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
R8は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2−、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択される。
(a)Rxは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRyは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORであり;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和または部分的に不飽和化の、5〜6員環を形成し、RxおよびRyによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位である;
(c)環Dは、5〜7員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;および
(d)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’は、水素であり、あるいはR2およびR2’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−ORまたは−N(R4)2であり、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRxおよびRyによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式アリールもしくは8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環である;
(c)R2は、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;および
(d)R3は、−R、−ハロ、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R4)−である。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてRyは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択され;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−CO2R、−CON(R4)2、−CN、−O(CH2)2〜4−N(R4)2、−O(CH2)2〜4−R、−NO2、−N(R4)2、−NR4COR、−NR4SO2R、または−SO2N(R4)2で置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族基である;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6の脂肪族、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換された、5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環である;
(c)R2は、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはC1〜6の脂肪族基から選択される、置換された基または置換されていない基であり、そしてR2’は、水素である;および
(d)R3は、−R、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールであり、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−から選択される;および
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3個までの置換基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環である。
Z1は、窒素またはC−R8であり、そしてZ2は、窒素またはCHであり、ここで、Z1またはZ2の1つは、窒素であり;
Q’は、−C(R6’)2−、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイル、または1,3−シクロブタンジイルから選択され;
RXおよびRyは、T−R3もしくはL−Z−R3から独立して選択されるか、またはRXおよびRyは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の5〜7員環を形成し、ここで、RXおよびRyによって形成される前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3、もしくはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRXおよびRyによって形成される前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R1は、T−(環D)であり;
環Dは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはカルボシクリルから選択される5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、前記ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R5、もしくはV−Z−R5によって独立して置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、−R4によって独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R6’)2−である場合、前記C1〜4アルキリデン鎖のメチレン基は、必要に応じて、−O−、−S−、−N(R4)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−、または−NHCO2−によって置換され;
Zは、C1〜4アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R2およびR2’は、−R、−T−W−R6から独立して選択されるか、またはR2およびR2’は、これらの間に介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜3個の環ヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に不飽和の縮合した5〜8員環を形成し、ここで、R2およびR2’によって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R7、または−V−R6によって独立して置換され、そしてR2およびR2’によって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換され;
R3は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R7)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
各Rは、水素、またはC1〜6脂肪族、C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて選択された基から独立して選択され;
各R4は、−R7、−COR7、−CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−CON(R7)2、または−SO2R7から独立して選択され;
各R5は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
Wは、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CO−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)CON(R6)−、または−CON(R6)−であり;
各R6は、水素、または必要に応じて置換されたC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素原子上の2つのR6基は、窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;
各R6’は、水素、もしくはC1〜4脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の炭素原子上の2つのR6’は、一緒になって、3〜6員の炭素環式環を形成し;
各R7は、水素、もしくは必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基から独立して選択されるか、または同一の窒素上の2つのR7は、窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;そして
R8は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2−、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2(必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=N−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択される。
(a)Rxは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC1〜4脂肪族基であり、そしてRyは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−N(R4)2、または−ORであり;あるいはRxおよびRyは、これらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択された、0〜2個のヘテロ原子を有する、縮合された、不飽和、または部分的に不飽和の5〜6員環を形成し、ここで、RxおよびRyによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合またはメチレン単位であり、そしてここで前記メチレン単位は、必要に応じて、−O−、−NH、または−S−によって置換される;
(c)環Dは、5〜7員の単環式もしくは8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;および
(d)R2は、−Rまたは−T−W−R6であり、そしてR2’は、水素であるが、あるいはR2およびR2’は、一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する。
(a)Ryは、T−R3またはL−Z−R3であり、ここで、Tは原子価結合またはメチレンであり、そしてR3は、−R、−ORまたは−N(R4)2、から選択され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され;あるいはRxおよびRyは、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、シクロペント環、シクロヘキソ環、シクロヘプト環、チエノ環、ピペリジノ環、またはイミダゾ環を形成し、ここでRxおよびRyによって形成された前記縮合環の各置換可能な環炭素は、オキソ、T−R3またはL−Z−R3によって独立して置換され、そしてRxおよびRyによって形成された前記環の各置換可能な環窒素は、R4によって独立して置換される;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、5〜6員の単環式もしくは8〜10員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環である;
(c)R2は、−Rであり、そしてR2’は、水素であり、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;
(d)R3は、−R、−ハロ、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、または5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−N(R4)−である;および
(e)Q’は、−C(R6’)2−、または1,2−シクロプロパンジイルであり、ここで、各R6’は、水素またはメチルから独立して選択される。
(a)Rxは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノ、またはアセトアミドであり、そしてRyは、2−ピリジル、4−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、t−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル、またはメトキシメチルから選択されるか;あるいはRxおよびRyが、これらの間に介在する原子と一緒になって、ベンゾ環、ピリド環、ピペリジノ環、またはシクロヘキソ環を形成し、ここで前記環は、必要に応じて、−ハロ、−R、−OR、−COR、−CO2R、−CON(R4)2、−CN、−O(CH2)2〜4−N(R4)2、−O(CH2)2〜4−R、−NO2、−N(R4)2、−NR4COR、−NR4SO2R、または−SO2N(R4)2で置換され、ここでRは、水素または必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基である;
(b)R1は、T−(環D)であり、ここでTは、原子価結合であり、そして環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換された、5〜6員のアリールまたはヘテロアリール環である;
(c)R2は、水素またはアリール、ヘテロアリールもしくはC1〜6脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基であり、そしてR2’は、水素である;および
(d)R3は、−R、−ORまたは−N(R4)2から選択され、ここで、Rは、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、または5〜6員のヘテロアリールから選択され、そしてLは、−O−、−S−、または−NH−である;
(e)環Dは、−ハロ、−CN、−NO2、−N(R4)2、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族基、−OR、−C(O)R、−CO2R、−CONH(R4)、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、−N(R6)COCH2N(R4)2、−N(R6)COCH2CH2N(R4)2、または−N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2から選択される3個までの置換基によって置換され、ここでRは、水素、C1〜6脂肪族、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、または5〜6員の複素環式環から選択される;および
(f)Q’は、−CH2−である。
上記のスキームIは、本化合物の調製のための一般経路を示す。ジクロロ化された開始物質1は、J.Indian.Chem.Soc.,61,690〜693(1984)またはJ.Med.Chem.,37,3828〜3833(1994)で報告される方法に類似した方法を用いて調製され得る。Bioorg.Med.Chem.Lett,10,11,1175〜1180,(2000)またはJ.Het.Chem,21,1161〜1167,(1984)に記載されるような様式における、アミノピラゾール(またはアミノインダゾール)2との1の反応は、可変性のモノクロロ中間体3を提供する。R1−Qによって3のクロロ基を置換するための条件は、Qリンカー部分の性質に依存し、そして一般にこの分野において公知である。例えば、J.Med.Chem,38,14,2763〜2773,(1995)(ここで、Qは、N−リンクである)、またはChem.Pharm.Bull.,40,1,227〜229,(1992)(S−リンク)、またはJ.Het.Chem.,21,1161〜1167,(1984)(O−リンク)またはBioorg.Med.Chem.Lett,8,20,2891〜2896,(1998)(C−リンク)を参照のこと。
エタノール(220mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(12.69g、63mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(6.18g、63mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.13mL、63mmol)を添加し、そして反応混合物を、室温で3時間攪拌する。次いで、淡黄色の沈殿物を濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
THF(2mL)中の水素化ナトリウム(45mg、1.12mmol)を、3−メトキシフェノール(0.94g、7.6mmol)で処理し、そして反応混合物を発泡しなくなるまで攪拌する。THFを減圧下で除去し、そして上記で調製された(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(150mg、0.51mmol)を添加する。反応混合物を、100℃で20時間攪拌し、次いで、K2CO3水溶液中に注ぎ、そして室温で2時間攪拌する。形成される固体を収集し、そしてエタノールから再結晶して、生成物[2−(3−メトキシフェノキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
オキシ塩化リン(10mL)中の4−ヒドロキシ−2−フェノキシメチルキナゾリン(2g、7.93mmol)の溶液に、トリプロピルアミン(3.02mL、15.8mmol)を添加し、そして反応混合物を、110℃で30分間加熱する。過剰なオキシ塩化リンを減圧下でエバポレートし、残渣を氷冷NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt 勾配)で精製して、4−クロロ−2−フェノキシメチルキナゾリンを得る。
THF(5mL)中の上記の調製した(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(123mg、0.43mmol)の溶液に、NiCl2(dppp)(12mg、2.1.10−5mol)、続いてTHF中の1M 塩化ベンジルマグネシウム(2.15mL、2.15mmol)を添加する。この溶液を50℃で20時間加熱し、次いで、反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル中で抽出する。この溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望される(2−ベンジル−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
(2−クロロキナゾリン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(200mg、0.77mmol)および4−アセトアミドチオフェノール(644mg、3.85mmol)の溶液を、tert−ブタノール(3mL)中で20時間にわたって還流する。この混合物にジエチルエーテル(10mL)を添加し、そして固体が形成され、この固体を濾過により収集する。この固体をEtOH/H2O 1mL/3mL中に懸濁し、次いでK2CO3(110mg、0.8mmol)を添加し、そしてこの懸濁液を室温で2時間攪拌する。固体が形成され、そしてこれを収集し、そして減圧下で乾燥して、生成物[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
DMF(10mL)中の2,4−ジクロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(500mg、2.46mmol)および3−アミノ−5−シクロプロピルピラゾール(303mg、2.46mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.357mL、2.56mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(368mg、2.46mmol)を添加し、そして反応混合物を、90℃で20時間加熱する。反応混合物を、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧下でエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt 勾配)により精製して、(2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
THF/水(1/1、10mL)の混合物中の(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メトキシカルボニルフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(110mg、0.26mmol)の溶液を、1M LiOH(0.75mL、0.75mmol)で処理する。この混合物を室温で20時間攪拌し、次いで1M HCl(0.75mL、0.75mmol)で中和する。固体が形成され、そしてこれを濾過により収集して、所望の[2−(3−カルボキシフェニルスルファニル)−キナゾリン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
ジクロロエタン(3mL)中の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(23mg、5.54.10−5mol)の溶液を、ジクロロメタン中の1M BBr3(222μL、2.21.10−4)で処理する。この混合物を、DCM中の1M
BBr3(222μL、2.21.10−4mol)を添加する前に、80℃で4時間加熱する。この反応混合物を、80℃でさらに3時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そして残留するBBr3をクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの操作を3回繰り返す。1M HCl(2mL)を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で15時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水/EtOH混合物(3/1、8mL)中に懸濁する。この混合物を、NaHCO3で中和し、そして室温で2時間攪拌する。次いで、この固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、所望の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
DMF(1mL)中の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(32mg、7.87.10−5mol)の溶液に炭酸カリウム(65mg、4.72.10−4mol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃まで加熱する。次いで、N−(3−クロロプロピル)モルホリン(39mg、2.36.10−4mol)を添加し、そして混合物を80℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートする。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
メタノール(5mL)中の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ニトロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(147mg、3.38.10−4mol)の溶液にPd/C 10%(40mg)を添加し、そして反応混合物をバルーン圧力で水素を用いて45℃で20時間処理する。この触媒を、セライトのパッドを通して濾過し、次いでこれを希塩酸で洗浄する。合わせた黄色の濾液をエバポレートし、そして得られた固体残渣をメタノールから結晶化して、所望の[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ヒドロキシアミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
[2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−7−ニトロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(182mg、4.18.10−4mol)を、EtOH/水/AcOH混合物(25/10/1、36mL)中に溶解し、そして反応物を90℃で加熱する。鉄粉(93mg)を添加し、そしてこの混合物を90℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。このパッドをメタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH 勾配)により精製して、所望の[2−(4−アセトアミド−フェニルスルファニル)−7−アミノキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
DMF(7mL)中の2,4−ジクロロ−6−フェニル−ピリミジン(300mg、1.33mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(129mg、1.33mmol)の溶液に、トリエチルアミン(195μL、1.40mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(200mg、1.33mmol)を添加し、そして反応混合物を90℃で15時間攪拌する。得られた溶液を、酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をメタノール中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、(2−クロロ−6−フェニル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(236mg、62%)を得る。
EtOH/水の混合物(1/1、140mL)中の4,6−ジヒドロキシメルカプトピリミジン(8g、55mmol)の懸濁液に、NaOH(2.33g、58.3mmol)、続いて塩化4−メトキシベンジル(7.90mL、58.3mmol)を添加する。この溶液を60℃で1.5時間、次いで室温でさらに6時間攪拌する。得られた白色沈殿物を濾過により収集して、4,6−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ピリミジンを得る。
ジクロロエタン(5mL)中の[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−メトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(100mg、2.24.10−4mol)の溶液を、DCM中の1M BBr3(896μL、8.96.10−4mol)で処理する。次いで、この混合物を、DCM中の1M BBr3(896μL、8.96.10−4mol)を添加する前に、80℃で4時間加熱する。次いで、この反応混合物を、80℃でさらに3時間加熱する。溶媒をエバポレートし、そしてあらゆる残留するBBr3をクエンチするために、メタノールを残渣に添加する。溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこのエバポレーション工程を3回繰り返す。1M HCl(8mL)を固体残渣に添加し、そして懸濁液を室温で15時間攪拌する。固体を濾過により収集し、そして水/EtOHの混合物(3/1 24mL)中に懸濁する。この混合物をNaHCO3で中和し、そして室温で2時間攪拌する。次いで、固体を濾過により収集し、水およびジエチルエーテルでリンスして、[2−(4−アセトアミド−フェニル−スルファニル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
THF(100mL)中の[6−メトキシカルボニル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(2g、4.85mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.32g、14.5mmol)を添加する。この反応混合物を50℃で1.5時間攪拌する。次いで、この反応を希塩酸でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートする。固体残渣を酢酸エチル中で粉砕し、そして得られた白色固体を濾過により収集して、所望の生成物[6−ヒドロキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
BuOH(60mL)中の4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(5g、25.6mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(2.61g、26.9mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL、26.9mmol)、続いてヨウ化ナトリウム(3.84g、25.6mmol)を添加する。この反応混合物を120℃で15時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt 勾配)により精製して、[6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得る。
以下のHPLC法を、以下に述べる合成実施例に指定されるような化合物の分析に使用した。本明細書中で使用される場合、用語「Rt」とは、指定されたHPLC法を使用して、化合物に関して観察される保持時間をいう。
カラム:C18、3μm、2.1×50mm、Jones Chromatographyによる「Lighting」。
カラム:C18、5μm、4.6×150mm、Raininによる「Dynamax」。
カラム:シアノ(Cyano)、5μm、4.6×150mm、Varianによる「Microsorb」。
カラム:Waters(YMC)ODS−AQ 2.0×50mm、S5、120A。
カラム:50×2.0mm、Hypersil C18 BDS;5μm。
(実施例158)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−クロロヘプタピリミジン−4−イル)−アミン)(IIc−79):上記の方法Cと類似の様式で調製した。MS 335.3 (M+H)+
(実施例159)([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−80)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 452.0(M+H)+
(実施例160)((7−ベンジル−2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−81)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS
412.1(M+H)+
(実施例161)([6−ベンジル−2−(4−クロロフェニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−82)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 446.3(M+H)+
(実施例162)([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−83)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 452.2(M+H)+
(実施例163)((6−ベンジル−2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIc−84)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS
411.9(M+H)+
(実施例164)((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(IIc−85)):上記の方法Cと類似の様式で調製した;MS 322.3(M+H)+
(実施例165)([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−キナゾリン−4−イル]−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−アミン(IIc−86)):上記の方法Aと類似の様式で調製して、オフホワイトの固体を得た。
上記の方法Pに類似する様式で調製し、白色固体を得た;MS 426.4(M+H)+。
([6−ヒドロキシメチル−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−45)):
方法Oに従って、IIIa−48から調製し、白色固体を得た;
([2−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−46)):
上記の方法Lに類似する様式で調製し、灰色固体を得た、
([6−(1−ブトキシカルボニル)−2−(4−プロピオニルアミノ−フェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−47)):
上記の方法Lに類似する様式で調製し、黄色固体を得た、
([6−メトキシカルボニル−2−(4−プロピオニルアミノフェニル−スルファニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIa−48)):上記の方法Lに類似する様式で調製し、黄色固体を得た;
((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(6−フェニル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIIc−1)):
白色固体;MS 343.4(M+H)+ (実施例234)
((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−(6−フェニル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIIc−2)):
白色固体、
((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−メチルフェニルアミノ)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−3)):
白色固体、
([2−(4−シアノメチルフェニルアミノ)−6−フェニル−ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−4)): 黄白色固体、
((5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[6−フェニル−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−5)):
灰色固体、
([2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン (IIIc−6):
灰色固体;
([2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−7)):
白色固体;MS 467.7(M+H)+。
((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(4−スルファモイルフェニルアミノ)−6−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−8)):
白色固体;MS 512.6(M+H)+。
([2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIIc−9)):
白色固体;MS 367.1(M+H)+。
([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ−)6−エチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−10)):
MS 335.5(M+H)+。
[2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−11):
MS 377.5(M+H)+。
([2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−エチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−12)):
MS 329.4(M+H)+。
((5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3−ニトロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIIc−13)):
灰色固体;
([2−(3−クロロフェニル)アミノ−6−(3−ニトロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−14)):
δ灰色固体;
([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−(6−フェニル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIIc−15)):
MS 395.4(M+H)+。
([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−16):
MS 383.2(M+H)+。
([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIIc−17)):
MS 373.4(M+H)+。(実施例250)
([2−(4−クロロフェニルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−18):
MS 315.4(M+H)+。
([2−(4−クロロフェニル)アミノ−5,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−19)):
MS 329.4(M+H)+。
((5,6−ジメチル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−20)):
MS 295.5(M+H)+。
([2−(4−クロロフェニル)アミノ−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−21)):
MS 345.1(M+H)+。
([2−(ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−22):
MS 351.2(M+H)+。
((6−メトキシメチル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−23)):
MS 311.2(M+H)+。
((6−メチル−2−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIIc−24)):
MS 281.1(M+H)+。
([2−(2−クロロフェノキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−1):
MS 392.1(M+H)+。
([2−(2−クロロフェノキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIId−2):
MS 382.1(M+H)+。
((6−メチル−2−フェノキシメチル−ピリミジン−4−イル)−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−3)):
MS 358.2(M+H)+。
([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−(6−メチル−2−フェノキシメチル−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIId−4)):
MS 348.2(M+H)+。
([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−(6−メチル−2−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−4−イル)−アミン(IIId−5)):
MS 364.1(M+H)+。
([6−メチル−2−(4−メチル−フェニルスルファニルメチル)−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−6)):
MS 388.1(M+H)+。
([5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−[6−メチル−2−(4−メチル−フェニルスルファニルメチル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(IIId−7)):
MS 378.1(M+H)+。
([2−(4−フルオロ−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−8)):
MS 376.2(M+H)+。
[(2−(4−フルオロ−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン (IIId−9):
MS 366.2(M+H)+。
((6−エチル−2−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−10):
MS 326.2(M+H)+。
((6−エチル−2−フェノキシメチル−ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−11):
MS 310.2(M+H)+。
([6−エチル−2−(4−フルオロクロロロフェノキシメチル)−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−12)):
MS 328.2(M+H)+。
([6−エチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−13):
MS 322.2(M+H)+。
([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−14):
MS 392.2(M+H)+。
([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−15)):
MS 330.2(M+H)+。
([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メトキシメチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−16)):
白色固体;
([2−(4−クロロロフェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−[5−(フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミン(IIId−17)):
MS 382.2(M+H)+。
((5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(2−フェニルスルファニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリン−4−イル)−アミン(IId−7)):
MS 352.5(M+H)+。
([2−(4−メチルフェニルスルファニルメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−8)):
MS 380.2(M+H)+。
([2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−9):
MS 362.3(M+H)+。
(実施例277)
([2−(2,6−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン (IId−10):
MS 388.1(M+H)+。
([7−ベンジル−2−(2,6−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−11):
MS 479.5(M+H)+。
([6−ベンジル−2−(4−クロロフェノキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−12):
MS 461.2(M+H)+。
([2−(4−クロロフェノキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IId−13):
MS 371.3(M+H)+。
([2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−18):
MS 348.1(M+H)+。
([2−(2,6−ジクロロベンジル)−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(IIId−19):
白色固体;
((1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−フェニル−シクロプロピル)キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−16):
((7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−フェニル−シクロプロピル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−17):
((5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−[2−(2−フェニルシクロプロピル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−18):
((5−メチル−lH−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−フェニル−シクロプロピル)−キナゾリン−4−イル]−アミン(IId−19):
プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性を、インビトロ、インビボまたは細胞株において、アッセイし得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたプロテインキナーゼのリン酸化活性、またはATPase活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、プロテインキナーゼへ結合するためのインヒビターの能力を、定量化する。インヒビター結合を、結合する前にインヒビターを放射標識すること、インヒビター/プロテインキナーゼ複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合するプロテインキナーゼとともにインキュベートするような競合実験を行うことによって、インヒビター結合を決定し得る。
(GSK−3の阻害のためのKiの決定)
標準的結合酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.7、2249)を使用して、化合物を、GSK−3β(AA 1−420)活性を阻害するためのそれらの能力について、スクリーニングした。反応を、100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で、行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、20μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μMのペプチド(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。反応を、30℃かつ20nM GSK−3βで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(AURORA−2の阻害についてのKiの決定)
標準的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7、2249)を使用して、化合物を、Aurora−2を阻害するためのそれらの能力について、以下の方法でスクリーニングした。
のペプチド(LRRASLG、American Peptide、Sunnyvale、CA)を含むアッセイストック緩衝液へ添加した。その得られた混合物を、30℃で10分間、インキュベートした。反応を、10μLのAurora−2ストック溶液を添加することによって開始し、このアッセイにおいて、70nMの最終濃度を得た。反応速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を使用して、30℃、5分間の読取時間をかけて、340nmでの吸光度を測定することによって、得た。このKi値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
(CDK−2阻害アッセイ)
標準的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7、2249)を使用して、化合物を、CDK−2を阻害するためのそれらの能力について、以下の方法でスクリーニングした。
Mのペプチド(MAHHHRSPRKRAKKK、American Peptide、Sunnyvale、CA)を含むアッセイストック緩衝液へ添加した。その結果の混合物を、30℃で10分間、インキュベートした。反応を、10μLのCDK−2/Cyclin Aストック溶液を添加することによって開始し、このアッセイにおいて、25nMの最終濃度を得た。反応速度を、BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を使用して、30℃、5分間の読取時間をかけて、340nmでの吸光度を測定することによって、得た。このKi値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
(生物学的試験実施例4)
(ERK阻害アッセイ)
分光学的結合酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7、2249)によって、化合物を、ERK2の阻害についてアッセイした。本アッセイにおいて、一定濃度の活性化ERK2(10nM)を、10mM MgCl2、2.5mMのホスホエノールピルベート、200μM NADH、150μg/mlのピルベートキナーゼ、50μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼおよび200μMのエルクチド(erktid
e)ペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH 7.5)中で、DMSO中の種々の濃度の化合物(2.5%)とともに、10分間、30℃でインキュベートした。反応を、65μMのATPを添加することによって、開始した。340nMでの吸光度の減少速度を測定した。このIC50を、インヒビター濃度の関数として、速度データから計算した。
(AKT阻害アッセイ)
標準的結合酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.、7、2249)を使用して、化合物を、AKTを阻害するためのそれらの能力について、スクリーニングした。アッセイを、100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合中で、実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、170μMのATP(Sigma Chemicals)および200μMのペプチド(RPRAATF、American Peptide、Sunnyvale、CA)であった。アッセイを、30℃および45nMのAKTで行った。この結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルベート、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(SRC阻害アッセイ)
化合物を、放射能に基づくアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトSrcキナーゼのインヒビターとして、評価した。(Src阻害アッセイA:放射活性に基づくアッセイ)この化合物を、バキュロウイルス細胞で発現され、そして精製された全長組換えヒトSrcキナーゼ(Upstate Biotechnology、カタログ番号14−117製)のインヒビターとして、アッセイした。Srcキナーゼ活性を、組成物のランダムポリGlu−Tyrポリマー基質((Glu:Tyr=4:1(Sigma、カタログ番号P−0275))のチロシンへのATPから33Pの取り込みに従うことによって、測定した。アッセイ成分の最終濃度は、以下であった:0.05M HEPES(pH 7.6)、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(1反応につき1〜2μCi 33P−ATP)、5mg/mlポリGlu−Tyr、および1〜2単位の組換えヒトSrcキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ATPを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルにアリコートした。DMSO中に溶解したインヒビターをウェルに添加し、2.5%の最終DMSO濃度を得た。このアッセイプレートを、33P−ATPとの反応を開始する前に、10分間、30℃にてインキュベートした。反応の20分後、反応物を、20mM Na3PO4を含む150μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールド(manifold)上に組み込まれた96ウェルのフィルタープレート(Whatman、UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter、カタログ番号7700−3310)へ移した。フィルタープレートを、20mM Na3PO4を含む10% TCAを用いて4回洗浄し、次いで、メタノールを用いて4回洗浄した。次いで、200μlのシンチレーション流動体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターに会合する放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンター上で、定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数として、プロットした。このデータを、競合阻害剤速度論モデルに適合させ、そして、この化合物についてのKiを得た。
(Src阻害アッセイB:分光学的アッセイ)
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えSrcキナーゼ触媒リン酸化によってATPから生成されたADPを、結合酵素アッセイ(Foxら、(1998)Protein Sci.7、2249)を使用して、定量した。このアッセイにおいて、NADHの1分子を、キナーゼ反応において生成された各分子のADPに対して、NADへ酸化される。NADHの消失は、340nmで簡単に理解され得る。
Claims (24)
- 式IIIb:
ここで:
R x およびR y は、T−R 3 またはL−Z−R 3 から独立して選択され;
R 1 は、T−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで環Dの置換可能な各環炭素は、オキソ、T−R 5 、またはV−Z−R 5 により独立して置換され、そして環Dの置換可能な各環窒素は、−R 4 により独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり;
Zは、C 1〜4 アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、−C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
R 2 およびR 2’ は、−R、−T−W−R 6 から独立して選択されるか、またはR 2 およびR 2’ は、それらの間にある原子と一緒になって、5〜8員の不飽和もしくは部分的に不飽和の縮合環を形成し、該縮合環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜3個の環へテロ原子を有し、ここでR 2 およびR 2 ’により形成される該縮合環の置換可能な各環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO 2 、−R 7 、または−V−R 6 により独立して置換され、そしてR 2 およびR 2 ’により形成される該縮合環の置換可能な各環窒素は、R 4 により独立して置換され;
R 3 は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1〜6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 (R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、または−OC(=O)N(R 7 ) 2 から選択され;
各Rは、水素、またはC 1〜6 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から独立して選択され;
各R 4 は、−R 7 、−COR 7 、−CO 2 (必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族)、−CON(R 7 ) 2 、または−SO 2 R 7 から独立して選択され;
各R 5 は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−SO 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 4 ) 2 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 4 )COR、−N(R 4 )CO 2 (必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 4 )CON(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 N(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、または−OC(=O)N(R 4 ) 2 から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、−C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
Wは、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−C(R 6 )OC(O)−、−C(R 6 )OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CO−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−、または−CON(R 6 )−であり;
各R 6 は、水素もしくは必要に応じて置換されたC 1〜4 脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の2つのR 6 基が、その窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
各R 7 は、水素もしくは必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の2つのR 7 が、その窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ。 - R x は、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC 1〜4 脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- Tは、原子価結合またはメチレンである、請求項1に記載の化合物。
- Lは、−O−、−S−、または−N(R 4 )−、−C(R 6 ) 2 O−、または−CO−である、請求項1に記載の化合物。
- R 3 は、−R、−N(R 4 ) 2 、または−ORである、請求項1に記載の化合物。
- 環Dは、単環式環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Dは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 式IIIc:
、ここで:
R x およびR y は、独立して、T−R 3 またはL−Z−R 3 から選択され;
R 1 は、T−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、該ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Dの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、T−R 5 、またはV−Z−R 5 によって置換され、そして環Dの各置換可能な環窒素は、独立して−R 4 で置換され;
Tは、原子価結合またはC 1−4 アルキリデン鎖であり;
Zは、C 1−4 アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、−C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
R 2 およびR 2’ は、独立して、−R、−T−W−R 6 から選択されるか、またはR 2 およびR 2’ は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜3の環ヘテロ原子を有する、縮合した5〜8員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、R 2 およびR 2’ によって形成される該縮合環の各置換可能な環炭素は、独立して、ハロ、オキソ、−CN、−NO 2 、−R 7 、または−V−R 6 によって置換され、そしてR 2 およびR 2’ によって形成される該環の各置換可能な環窒素は、R 4 によって独立して置換され;
R 3 は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、または−OC(=O)N(R 7 ) 2 から選択され;
それぞれのRは、独立して、水素、あるいはC 1−6 脂肪族基、C 6−10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され;
それぞれのR 4 は、独立して、−R 7 、−COR 7 、−CO 2 (必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族基)、−CON(R 7 ) 2 、または−SO 2 R 7 から選択され;
それぞれのR 5 は、独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−SO 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 4 ) 2 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 4 )COR、−N(R 4 )CO 2 (必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 4 )CON(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 N(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、または−OC(=O)N(R 4 ) 2 から選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、−C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
Wは、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−C(R 6 )OC(O)−、−C(R 6 )OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CO−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−、または−CON(R 6 )−であり;
それぞれのR 6 は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1−4 脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR 6 基は、窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;そして
それぞれのR 7 は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC 1−6 脂肪族基から選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2つのR 7 基は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ。 - R x は、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはC 1−4 脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル)から独立して選択される、請求項9に記載の化合物。
- Tは、原子価結合またはメチレンである、請求項9に記載の化合物。
- Lは、−O−、−S−、または−N(R 4 )−、−(R 6 ) 2 O−、または−CO−である、請求項9に記載の化合物。
- R 3 は、−R、−N(R 4 ) 2 、または−ORである、請求項9に記載の化合物。
- 環Dは、単環式環である、請求項9に記載の化合物。
- 環Dは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから独立して選択される、請求項14に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項9に記載の化合物:
- 式IIId:
ここで:
Q’は、−C(R 6’ ) 2 −、1,2−シクロプロパンジイル、1,2−シクロブタンジイルまたは1,3−シクロブタンジイルから選択され;
R x およびR y は、T−R 3 またはL−Z−R 3 より独立して選択され;
R 1 はT−(環D)であり;
環Dは、5〜7員の単環式環または8〜10員の二環式環であり、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択され、該ヘテロアリール環または前記ヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子有し、ここで、環Dの各々の置換可能な環炭素は、オキソ、T−R 5 またはV−Z−R 5 により独立して置換され、そして環Dの各々の置換可能な環窒素は、−R 4 により独立して置換され;
Tは、原子価結合またはC 1〜4 アルキリデン鎖であり、ここで、Q’が−C(R 6’ ) 2 −の場合、前記のC 1〜4 アルキリデン鎖のメチレン基は、−O−、−S−、−N(R 4 )−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO 2 −、−SO 2 NH−、−NHSO 2 −、−CO 2 −、−OC(O)−、−OC(O)NH−または−NHCO 2 −により、必要に応じて置き換えられ;
Zは、C l〜4 アルキリデン鎖であり;
Lは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
R 2 およびR 2’ は、−R、−T−W−R 6 より独立して選択されるか、またはR 2 およびR 2’ は、それらの間にある原子と一緒になって5〜8員の、不飽和または部分的に不飽和の、縮合環を形成し、該環は、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個の環ヘテロ原子を有し、ここで、R 2 およびR 2’ により形成される、前記縮合環の各々の置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−CN、−NO 2 、−R 7 または−V−R 6 により独立して置換され、そして、R 2 およびR 2’ により形成される前記環の各々の置換可能な環窒素は、R 4 により独立して置換され;
R 3 は、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C l〜6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 Rまたは−OC(=O)N(R 7 ) 2 より選択され;
各Rは、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、C 6〜10 アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール環または5〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換された基から、独立して選択され;
各々のR 4 は、−R 7 、−COR 7 、−CO 2 (必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族)、−CON(R 7 ) 2 または−SO 2 R 7 より独立して選択され;
各々のR 5 は、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−SO 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 4 ) 2 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 4 )COR、−N(R 4 )CO 2 (必要に応じて置換されたC l〜6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C=NN(R 4 ) 2 、−C=N−OR、−N(R 4 )CON(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 N(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 Rまたは−OC(=O)N(R 4 ) 2 から独立して選択され;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、−C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
Wは、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−C(R 6 )OC(O)−、−C(R 6 )OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CO−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−または−CON(R 6 )−であり;
各々のR 6 は、水素、または必要に応じて置換されたC 1〜4 脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素原子上の2つのR 6 基が、その窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し;
各々のR 6’ は、水素、またはC 1〜4 脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一炭素原子上の2つのR 6’ が、一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し;そして
各々のR 7 は、水素、または必要に応じて置換されたC 1〜6 脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上の2つのR 7 が、その窒素と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ。 - R x は、水素、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アセトアミド、あるいはC 1〜4 脂肪族基(例えば、メチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル)から独立して選択される、請求項17に記載の化合物。
- Tは、原子価結合またはメチレンである、請求項17に記載の化合物。
- Lは−O−、−S−または−N(R 4 )−、−C(R 6 ) 2 O−、または−CO−である、請求項17に記載の化合物。
- R 3 は、−R、−N(R 4 ) 2 、または−ORである、請求項17に記載の化合物。
- 環Dは、単環式環である、請求項17に記載の化合物。
- 環Dは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから独立して選択される、請求項22に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項17に記載の化合物:
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