MXPA03008888A - Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas. - Google Patents

Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.

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MXPA03008888A
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vpi
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Nanthakumar Susanthini
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Vertex Pharma
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de formula I o II o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3 y R4 son como se describieron en la especificacion. Esos compuestos son inhibidores de la proteina cinasa, particularmente inhibidores de la JNK, una proteina cinasa de mamifero involucrada en la proliferacion celular, la muerte celular y la respuesta a los estimulos extracelulares; y a las cinasas de la familia Src, especialmente las cinasas Src y Lck. Estos compuestos tambien son inhibidores de las cinasas GSK3 y CDK2. La invencion tambien se relaciona con metodos para producir estos inhibidores. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden los inhibidores de la invencion y metodos para utilizar estas composiciones en el tratamiento y prevencion de varios trastornos.

Description

INHIBIDORES DE N-TERMINAL C-JUN CINASAS (JNK) Y OTRAS PROTEÍNA CINASAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Patente 60/279,961 presentada el 29 de marzo de 2001, el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con inhibidores de la proteína cinasa, en especial con N-terminal c-Jun cinasas (JNK) y la familia Src de las cinasas, que son miembros de la familia de la proteína cinasa activada por el mitógeno (MA.P) . Existen varios diferentes genes e isoformas que codifican las JNK. Los miembros de la familia JNK regulan la transducción de la señal en respuesta al estrés ambiental y a las citocinas proinflamatorias y están implicados en la mediación de varios diferentes trastornos. En varias enfermedades del ser humano están implicados miembros de la familia Src. La invención también se relaciona con inhibidores de la GSK3 cinasa que está implicada en la enfermedad de la diabetes y en otros trastornos y con la CDK2 cinasa que juega un papel en la regulación del ciclo de división celular. La P03/12S-VPI invención también suministra composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores de la invención y métodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento y prevención de diferentes trastornos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células de mamíferos responden al estimulo extracelular activando cascadas de señalamiento que se median por los miembros de la familia de la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAP) , que incluyen las cinasas reguladas por la señal extracelular (ERKs) , las MAP cinasas p38 y las N-terminal c-Jun cinasas (JNKs) . Las MAP cinasas (MAPKs) se activan por una variedad de señales que incluyen factores de crecimiento, citocinas, radiación UV y agentes de inducen al estrés. Las MAPKs son serina/treonina cinasas y su activación ocurre mediante la fosforilación dual de la treonina y tirosina en el segmento Thr-X-Tyr en el bucle de activación. Las MAPKs realizan la fosforilación a diferentes substratos que incluyen los factores de transcripción, que a su vez regulan la expresión de los conjuntos específicos de genes y de esta manera median una respuesta específica al estímulo. En las c-Jun N¾-terminal proteína cinasas, también conocidas como JNKs, se han identificado tres distintos genes, JNK1, JNK2 , JNK3 y existen al menos diez P03/125-VPI diferentes isoformas de empalme de JNKs en células de mamíferos [Gupta et al., EMBO J. , 15:2760-70 (1996)]. Los miembros de la familia JNK se activan mediante las citocinas proinflamatorias, como el factor-a de necrosis tumoral (TNFa) e interleucina-1 ß (IL-?ß) , así como por el estrés ambiental, que incluye la anisomicina, irradiación UV, hipoxia y un choque osmótico [Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta, 1333 :F85-F104 (1997)]. Los substratos en dirección 3' de las JNKs incluyen factores de transcripción c-Jun, ATF-2, Elkl, p53 y una proteína de dominio de la muerte de la célula (DENN) [Zhang et al. Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 95:2586-91 (1998)] . Cada isoforma JNK se enlaza a estos substratos con afinidades diferentes, lo que sugiere una regulación de las trayectorias del señalamiento mediante la especificidad del substrato de diferentes JNKs in vivo (Gupta et al., supra) . Las JNKs, junto con otras MAPKs, se han implicado en tener un papel en la respuesta celular de mediación al cáncer, agregación de plaquetas inducida por la trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedades cardiacas. Las condiciones terapéuticas relacionados con la activación de la trayectoria de la JNK incluyen la leucemia mielógena crónica (CML) , artritis reumatoide, asma, osteoartritis , isquemia, cáncer y enfermedades P03/125-VPI neurodegenerativas . Diferentes reportes detallan la importancia de la activación de la JNK asociada con la enfermedad del hígado o episodios de isquemia hepática [Nat . Genet . 21:326-9 (1999); FEBS Lett . 420:201-4 (1997); J. Clin. Inves . 102:1942-50 (1998); Hepatology 28:1022-30 (1998)]. Se han reportado un papel de la JNK en la enfermedad cardiovascular como el infarto del miocardio o insuficiencia congestiva en el corazón que ha mostrado que la JNK media las respuestas hipertróficas en diferentes formas de estrés cardiaco [Circ. Res. 83:167-78 (1998); Circulation 97:1731-7 (1998); J. Biol . Chem. 272:28050-6 (1997); Circ. Res. 79:162-73 (1996); Circ . Res . 78:947-53 (1996); J. Clin. Invest. 97:508-14 (1996)]. Se ha demostrado que la cascada de la JNK también desempeña un papel en la activación de la célula T, incluyendo la activación del promotor IL-2. De esta manera, los inhibidores de la JNK pueden tener un valor terapéutico en las inmunorespuestas patológicas alternas [J. Immunol . 162:3176-87 (1999); Eur . J. Immunol . 28:3867-77 (1998); J.
Exp. Med. 186:941-53 (1997); Eur . J . Immunol . 26:989-94 (1996) ] . También se ha establecido un papel para la activación de la JNK en diferentes cánceres, que sugiere el uso potencial de los inhibidores de la JNK en el cáncer.
P03/125-VPI Por ejemplo, una JNK constitutivamente activada se asocia con la tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996) ] . Los efectos proliferativos de bFGF y OSM tienen un papel sobre las células del sarcoma de Kaposi ( S) se median por su activación de la trayectoria del señalamiento de la JNK [J. Clin. Invest . 99:1798-804 (1997)]. Otros efectos proliferativos de otras citocinas implicadas en la proliferación de las KS, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , IL-6 y TNF'oc, también pueden mediarse por la JNK. Además, la regulación del gen c-jun en las células transformadas BCR-ABL p210 corresponde con la actividad de la JNK, que sugiere un papel para los inhibidores de la JNK en el tratamiento para la leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)]. La JNK1 y JNK2 se expresan ampliamente en una variedad de tejidos. En contraste, la JNK3 selectivamente se expresa en el cerebro y en una extensión inferior en el corazón y testículos [Gupta et al., supra; Mohit et al., Neuron 14:67-78 (1995); Martin et al., Brain Res . Mol . Brain Res . 35:47-57 (1996)] . La JNK3 se ha vinculado con la apoptosis neuronal inducida por el ácido kainico, que indica un papel de la JNK en la patogenesia de la neurotoxicidad glutamática. En el cerebro humano adulto, la expresión de la JNK3 se localiza en una subpoblación de las neuronas piramidales CAI, CA4 y en las regiones subiculum P03/125-VPI del hipocampo y las capas 3 y 5 de la neocorteza [Mohit et al . , supra] . Las neuronas CAI de los pacientes con hipoxia aguda que muestran una fuerte inmunorreactividad nuclear de la LTNK3 comparada con la tinción citoplasmática, difusa mínima de las neuronas hipocámpicas de los tejidos del cerebro de pacientes normales [Zhang et al., supra] . De esta manera, la JNK3 parece estar involucrada en el daño hipóxico e isquémico de las neuronas CAI en el hipocampo. Además, la UTNTK3 se co-localiza inmunoquímicamente con las neuronas vulnerables en la enfermedad del Alzheimer [Mohit et al., supra] . La discontinuidad del gen de la JNK3 causada por la resistencia de los ratones al ácido kainico agonista del receptor excitotóxico glutamático, que incluye los efectos en la actividad de convulsión, actividad transcripcional AP-1 y apoptosis de las neuronas hipocámpicas, que indica que la trayectoria del señalamiento de la J K3 es un componente crucial en la patogenesia de la neurotoxicidad glutamática [Yang et al., Nature, 389:865-870 (1997)] . Basados en estos descubrimientos, el señalamiento de la JNK en especial el de la J K3, se ha implicado en áreas como enfermedades neurodegenerativas impulsadas por la apoptosis, como la Enfermedad del Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ALS) , epilepsia y convulsiones, Enfermedad de Huntington, P03/125-VPI lesiones traumáticas en el cerebro, así como apoplejía isquémica y apoplejía hemorragica. Existe una gran necesidad médica insatisfecha por desarrollar inhibidores específicos de la JNK que sean útiles para tratar las diferentes condiciones asociadas con la activación de la J K, en especial considerando las opciones de tratamiento relativamente inadecuados que hoy día están disponibles para la mayoría de estas condiciones. La familia Src de las cinasas están implicadas en el cáncer, disfunción del inmunosistema y en las enfermedades que remodelan los huesos. Para una revisión general, véase Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513, Lawrence and Niu, Pharmacol . Ther. (1998) 77, 81, Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49, Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25 (7) , 717, (2000) . Los miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho cinasas en mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck, Blk e Yrc. Estas son proteínas cinasas no receptoras que varían en la masa molecular de 52 a 62 kD. Todas se caracterizan por una organización estructural común que está constituida por seis distintos dominios funcionales: el dominio 4 de homología (SH4) , un dominio único, dominio SH3 , dominio SH2 , un dominio catalítico (SH1) y una región regulatoria C-terminal. Tatosyan et al.
P03/125-VPI Biochemistry- (Moscú) 65, 49-58 (2000) . En base a los estudios publicados, las cinasas Src se consideran como objetivos terapéuticos potenciales para diferentes enfermedades humanas . Los ratones que sufren de deficiencia de la Src desarrollan osteoporosis o un acrecentamiento de los huesos, debido a la resorción sin presión de los huesos mediante los osteoclastos . Esto sugiere que la osteoporosis que resulta de la anormalmente alta resorción de los huesos puede tratarse inhibiendo la Src' Soriano et al., Cell, 69, 551 (1992) y Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991) . Se ha logrado la supresión de la destrucción artrítica de los huesos por la sobreexpresión de CSK en la sinoviocitos y osteoclastos. Takayanagi et al., J. Clin. Invest., 104, 137 (1999). CSK o la C-terminal Src cinasa, realiza una fosforilación y por ello inhibe la actividad catalítica de la Src. Esto implica que la inhibición de la Src puede prevenir la destrucción de las articulaciones que es característico en pacientes que padecen de artritis reumatoide. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25, (7) , 717, (2000) . La Src también juega un papel en la replicación del virus de la hepatitis B . El factor HBx de transcripción viralmente codificado activa la Src en una etapa requerida para la propagación del virus. Klein et al., EMBO J. , 18, P03/125-VPI 5019, (1999) y Klein et al., Mol. Cell. Biol. , 17, 6427 (1997) . Varios estudios han ligado la expresión de la Src con cáncer del tipo cáncer de colón, hepático y pancreático, ciertas leucemias y linfornas de la célula B. Talamonti et al., J. Clin. Invest., 91, 53 (1993), Lutz et al., Biochem. Biophys . Res. 243, 503 (1998), Rosen et al., J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986), Bolen et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 84, 2251 (1987), asaki et al., Hepatology, 27, 1257 (1998), Biscardi et al., Adv. Cáncer Res., 76, 61 (1999), Lynch et al., Leukemia, 7, 1416 (1993) . Además, la Src antisentido expresada en las sellas de tumores del ovario y del colón ha mostrado inhibir el crecimiento del tumor. Wiener et al 1., Clin. Cáncer Res., 5, 2164 (1999), Staley et al., Cell Growth Diff., 8, 269 (1997) . Otras cinasas de la familia Src también son objetivos terapéuticos potenciales. El Lck juega un papel importante en el señalamiento de la célula T. Los ratones que carecen del gen Lck tiene una pobre capacidad de desarrollar timocitos . La función del Lck como un activador positivo del señalamiento de la célula T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar una enfermedad autoinmune como la artritis reumatoide. Molina et al., Nature, 357, 161 (1992). Hck, Fgr y Lyn se han P03/125-VPI identificado como mediadores importantes del señalamiento de la integrina en los leucocitos de la espina dorsal . Lowell et al., J. Leukoc. Biol . , 65, 313 (1999). La inhibición de estos mediadores de la cinasa puede por lo tanto ser útiles para tratar la inflamación. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000). La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteina cinasa que está constituida por isoformas a y ß que cada una se codifica por distintos genes [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000), Kim and Kimmel, Curr. Opinión Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000)]. El GSK3 se ha implicado con varias enfermedades incluyendo diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos sel SNC, como trastorno maníacó-depresivo y enfermedades neurodegenerativas e hipertrofia del cardiomioceto [WO 99/65897, WO 00/38675 y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117] . Estas enfermedades pueden ser causadas o resultantes de la operación anormal de ciertas trayectorias de señalamiento de la célula en las cuales el GSK-3 actúa. Se ha encontrado que el GSK-3 somete a fosforilación y modula la actividad de varias proteínas regulatorias . Éstas incluyen la glucógeno sintasa que es el índice que limita la enzima necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tau asociada al microtúbulo, el factor ß-catenina de transcripción al gen, el factor elF2B PC3/125-VPI de iniciación de la traslación, así como el ATP citrato lilasa, axina, factor-1 de choc al calor, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB y CEPBa. Estos diversos objetivos implican al GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular. En una trayectoria mediada por el GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes tipo II, el señalamiento inducido por la insulina que lleva a la asimilación de la glucosa celular y a la síntesis del glucógeno. Por lo normal, la presencia de insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 lleva a la síntesis incrementada del glucógeno y la asimilación de la glucosa [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996), Cross et al., Bioche . J. , 303, 21-26 (1994), Cohén, Biochem. Soc . Trans., 21, 555-567 (1993), Masillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético donde la respuesta a la insulina está deteriorada, la síntesis del glucógeno y la asimilación de la glucosa no se incrementa a pesar de la presencia de altos niveles en la sangre de insulina. Esto lleva a nivel anormalmente altos en la sangre de glucosa con efectos agudos y de largo plazo que pueden al final de cuentas resultar en una enfermedad cardiovascular, falla renal o ceguera. En estos pacientes, la inhibición normal inducida P03/125-VPI por la insulina de GSK-3 no ocurre. También se ha reportado que en pacientes con diabetes tipo II, el GSK-3 se sobreespesa [WO 00/38675] . Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 por lo tanto son potencialmente útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen de respuesta deteriorada a la insulina. La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el péptido ß-amiloide bien sabido y la formación de enmarañados neurofibrilares intracelulares . Las marañas neurofibrilares contienen la proteína Tau hiperfosforilada donde Tau se somete a fosforilación en sitios anormales. El GSK-3 ha mostrado poder someter a fosforilación estos sitios anormales en las células y en modelos animales . Además, la inhibición del GSK-3 ha mostrado prevenir la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994), Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de marañas neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer . Otro substrato de GSK-3 es ß-catenina que se degrada después de la fosforilación mediante GSK-3. Los niveles reducidos de ß-catenina se han reportado en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con P03/125-VPI otras enfermedades que se relación con el incremento en la muerte neurocelular [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998), Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993), Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)] . Las cinasas dependientes de la ciclina (CDKs) son serina/treonina proteína cinasas que consiste de un lóbulo amino terminal rico en ß-lámina y un lóbulo carboxi-terminal mayor que es en gran parte -helicoidal. Las CDKs muestran 11 subdominios compartidos por todas las proteína cinasas y varían en la masa molecular de 33 a 44 kD. Esta familia de cinasas, que incluye CDK1, CDK2 , CDK4, y CDK6, requiere de la fosforilación en el residuo correspondiente al CDK2 Thrl60 para activarse completamente [Meijer, L., Drug Resistan.ee Updates, 3, 83-88 (2000)] . Cada complejo de CDK se forma de una subunidad de ciclina regulatoria (por ejemplo, ciclina A, Bl, B2 , DI, D2 , D3 y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, CDK1, CDK2 , CDK , CDK5 y CDK6) . Cada par diferente de cinasa/ciclina funciona para regular las diferentes y específicas fases del ciclo celular conocidas como fases Gl, S, G2 y M [Nigg, E., Nature Revlews, 2, 21-32 (2001), Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32, 283-305 (2000) ] . Las CDKs se han implicado con los trastornos de proliferación celular, en particular con el cáncer. La P03/125-VPI proliferación celular es un resultado de la desregulación directa o indirecta del ciclo de división celular y las CDKs juegan un papel crucial en la regulación de diferentes fases de este ciclo. Por ejemplo, la sobreexpresión de la ciclina DI por lo común se asocia con varios cánceres humanos incluyendo le cáncer de mama, de colón, carcinomas y gliomas hepatocelulares [Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolis Reviews, 32, 283-305 (2000)]. El complejo CDK2/ciclina E juega un papel clave en la progresión de la Gx temprana en las fases S del ciclo celular y la sobreexpresión de la ciclina E se ha asociado con diferentes tumores sólidos. Por lo tanto, los inhibidores de las ciclinas DI, E o sus CDKs asociadas son objetivos útiles para la terapia contra el cáncer [Kaubisch, A. , Schwartz, G., The Cáncer Journal, 6, 192-212 (2000)]. Las CDKs, en especial la CDK2 , también juegan un papel en la apoptosis y en el desarrollo de la célula T. La CDK2 se ha identificado como un regulador clave de la apoptosis del timocito [Williams, O., et al., European Journal of Immunology, 709-713 (2000) ] . La estimulación de la actividad de CDK2 cinasa se asocia con la progresión de la apoptosis en los timocitos, en respuesta al estimulo especifico. La inhibición de la actividad CDK2 cinasa bloquea esta apoptosis lo que resulta en la protección de los timocitos.
P03/125-VPI Además de la regulación del ciclo celular y la apoptosis, las CD s están directamente involucradas en el proceso de transcripción. Numerosos virus requieren CDKs para su proceso de replicacion. Los ejemplos donde los inhibidores de CDK restringen la replicacion viral incluyen citomegacovirus humano, virus del herpes y virus varicela-herpes aberrante [Meijer, L . , Drug Resístanse Updates, 3, 83-88 (2000) ] . La inhibición de la CDK también es útil para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. La aparición de Filamentos helicoidales Apareados (PHF) , asociada con la enfermedad de Alzheimer, es causada por la hiperfosforilación de la proteína Tau por CDK5/p25 [Meijer, L., Drug Resístanse Updates, 3, 83-88 (2000)] . Como un resultado de la importancia biológica de las proteína cinasas, existe un interés hoy día en los inhibidores de la proteína cinasa terapéuticamente efectivos . Como inhibidores de la protelna cinasa se conocen ciertas 2-aminopirimidinas sustituidas con arilo. Véase [patentes de los Estados Unidos 5,958,935, 5,863,924, 5,612,340 y la publicación PCT WO 01/29009] . Como consecuencia, existe todavía una gran necesidad por desarrollar potentes inhibidores de las cinasas de las familias iUSTKs y Src, incluyendo inhibidores P03/125-VPI de J K3, Src y Lck y de GSK3 e inhibidores de CDK2 que sean útiles para tratar diferentes enfermedades o condiciones asociadas con la activación de JNK3 , Src, Lck, GS 3 y CD 2.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticas de la misma son efectivos como inhibidores de las N-terminal c-Jun cinasas (JNK) , Src, Lck, GSK3 y CDK2. Estos compuestos tienen las fórmulas I y II generales : o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es nitrógeno o CH y R1, R2, R3 y R4 son como abajo se describe. Estos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar o prevenir una variedad de trastornos, como enfermedad del corazón, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, P03/125-VPI enfermedades autoinmunes , trastornos en los huesos destructivos como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades virales . Las composiciones también son útiles en métodos para prevenir la muerte de las células y la hiperplasia y por lo tanto pueden utilizarse para tratar o prevenir la reperfusión/isquemia es apoplejía, ataque al corazón e hipoxia de órganos. Las composiciones también son útiles en métodos para prevenir la agregación de plaquetas inducida por la trombina. La composiciones en especial son útiles para los trastornos como leucemia mielógena crónica (CML) , artritis reumatoide, asma, osteoartritis , isquemia, cáncer y enfermedades del hígado incluyendo isquemia hepática, enfermedad del corazón como infarto al miocardio y insuficiencia congestiva en el corazón, condiciones inmunes patológicas que involucran la activación de la célula T y trastornos neurodegenerativos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II : P03/125-VPI o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : cada W se selecciona de manera independiente de nitrógeno o CH; cada R1, R2 y R3 se selecciona de manera independiente de halógeno, QR, Q(n)CN, Q(n)N02 o Q(n>Ar2; en donde : R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos opcionalmente para formar un anillo de 4-8 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; n es cero o uno Q es una cadena de alquilideno de Ci_4, en donde la unidad metileno de Q está substituida opcionalmente por O, S, NR, NRCO; NRCONR, NRC02, CO, C02, CONR, OC(0)NR, S02, S02 R, NRS02, NRS02NR, C (O) C (0) o C (0) CH2C (O) ; cada R se selecciona de manera independiente de P03/125-VPI hidrógeno o un grupo alifático de C1-C4 sustituido opcionalmente, en donde: dos R unidas al mismo átomo de nitrógeno se toman juntas opcionalmente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es Ar1, T-Ar2 o T(n)-Ar3; T es una cadena de alquilideno de Ca_2, en donde una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por O, NR, NRCO, NRCONR, NRC02, CO, C02, CONR, OC(0)NR, S02, S02NR, NRS02, NRS02NR, C(0)C(0) o C(0)CH2C(0); Ar1 es un sistema anular monociclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado; en donde : Ar1 está sustituido opcionalmente con hasta cinco substituyentes, en donde el primer substituyente se selecciona de Rx o R5, y en donde los substituyentes adicionales se seleccionan de manera independiente de R5; cada R se selecciona de manera independiente de un anillo de arilo de 5-6 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde: P03/12S-VPI Rx está sustituido opcionalmente con 1-3 R5; cada R5 se selecciona de manera independiente de R, halógeno, N02/ CN, OR, SR, N(R)2, NRC(0)R, RC(0)N(R)2/ NRC02R, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, OC(0)N(R)2í SOR, S02R, S02N(R)2, NRS02R, NRS02N(R)2, C(0)C(0)R o C (O) C¾C (O) R; Ar2 es un anillo monocíclico de 5-6 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxigeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde: Ar2 está sustituido opcionalmente con hasta cinco substituyentes, en donde el primer substituyente se selecciona de R o R5, y en donde cualesquier substituyentes adicionales se seleccionan de manera independiente de Rs; Ar3 es un anillo de arilo de 6 miembros, que tiene 0-2 nitrógenos, en donde: Ar3 está substituido con un grupo Z-R6 y está sustituido opcionalmente con 1-3 R5; Z es una cadena de alquilideno de Ca-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Z, están reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCO R, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, P03/125-VPI NRS02NR, O, S o NR; y R6 se selecciona de Ar2, R, halógeno, N02, CN, OR, SR, N(R)2/ NRG (0) R, NRC(0)N(R)2, NRC02R, C(0)R, C02R, 0C(0)R, C(0)N(R)2, 0C(0)N(R)2, SOR, S02R, S02N(R)2, NRS02R, NRS02N(R)2, C(O)C(0)R o C (0) C¾C (O) R; con la condición de que : (i) cuando R4 es fenilo substituido con dos OR, en donde R no es hidrógeno, los dos OR ocupan posiciones en el anillo de fenilo diferentes de simultáneamente meta y para; y (ii) el compuesto es diferente de un compuesto de fórmula III en donde : A es un anillo de fenilo substituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, CN, 0C(0)N¾, C02R10, COR10, SO2N(R10)2, N(R10)2, OR10, o fluoro-alquilo, en donde cada R10 se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alquilo de Ca-C7, sustituido P03/125-VPI opcionalmente con NH2/ NH (alquilo de C1-C7) o (alquilo de Ci-C7)2; y B se selecciona de halógeno, CN, OC(0) H2, C02R10, COR10, SO2N(R10)2, N(R10)2, OR10 o fluoro- (alquilo de C1-C7) . Como se utilizan aquí, deberán aplicarse las siguientes definiciones, a menos que se indique de otra manera . La frase "opcionalmente substituido", se utiliza de manera indistinta con al frase "substituido o no substituido" . A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cada substitución es independiente de la otra. El término "alifático" o "grupo alifático" como se utiliza aquí, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de C1-C12, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico de C3-Ca o un hidrocarburo bicíclico de C8-C12, que está completamente saturado, o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también referido aquí como "carbociclo" o "cicloalquilo" ) , que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema anular bicíclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen, de manera no P03/125-VPI exclusiva, grupos lineales o ramificados de alquilo, alquenilo, alquilo e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil) alquenilo . Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo" , "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo" , utilizados solos o como parte de una porción más grande, incluyen cadenas lineales y ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una porción más grande, deben incluir cadenas lineales y ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, cualquiera que sea el caso, substituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno", significa F, Cl, Br o I. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También, el término "nitrógeno", incluye un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico . Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente no saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como P03/125-VPI en el 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo N substituido) . El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas anulares monocíclicos , biciclicos y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo", puede utilizarse de manera indistinta con el término "anillo de arilo". El término "arilo", también se refiere a sistemas anulares de heteroarilo, como se define aqui posteriormente . El término " eterociclo" , "heterociclilo" , o "heterocíclico" , como se utiliza aquí, significa sistemas anulares no aromáticos, monocíclicos, biciclicos o tricíclicos, que tienen de cinco a catorce miembros en el anillo, en el cual uno o más miembros del anillo es un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una porción más grande, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refiere a sistemas anulares monocíclicos, biciclicos y tricíclicos, que tienen un total P03/125-VPI de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede utilizarse de manera indistinta con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más substituyentes . Los substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático, se seleccionan de halógeno, oxo, -R°, -0R° , -SR° , 1,2-metilen-dioxi, 1, 2-etilendioxi, fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R° , -O(Ph) sustituido opcionalmente con R°, -CH2(Ph) sustituido opcionalmente con R° , -CH2CH2(Ph), sustituido opcionalmente con R° , -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, ~JSrR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R° , -NR°NR°C (0) R° , -NR° R°C(0)N(Ro)2, -NR°NR°C02R0 , ~C(0)C(0)R°, -C(0)CH2C(0)R°, -C02R°, -C(0)R°, -C (0) N (R° ) 2 , -0C (0) N (R° ) 2 , -S(0)2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N (R° ) 2 , -NR°S02R°, -C(=S)N(R°)2, -C (=NH) -N(R°) 2, =S, =MHR° , =NN(R°)2, =MNHC(0)R°, =KNHC02 (alquilo) , =KNHS02 (alquilo) , =NR° o - (CH2) yMHC (0) R° , en donde cada R° se selecciona de manera independiente de hidrógeno, un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo de 5-6 P03/125-VPI miembros no substituido o heterocíclico, fenilo, -O(Ph) o -C¾ (Ph) . Los substituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, HH (grupo alifático de Ci_4) , N(grupo alifático de 02-4)2, halógeno, grupo alifático de C2-4, OH , O (grupo alifático de Ci_4) , N02, CN, C02H , C02 (grupo alifático de 02-4) , O (grupo haloalif tico de C -4) o un grupo haloalifático de C2-4. El término "cadena de alquilideno" , se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada, que puede estar completamente saturada o puede tener una o más unidades de insaturación. Es permisible una combinación de substituyentes o variables, sólo si tal combinación resulta en un compuesto estable o químicamente factible . Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Será evidente a alguien con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en las formas tautoméricas, todas esas formas tautoméricas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas aquí también pretenden incluir todas P03/125-VPI las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas aquí, también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 3C o 14C, están dentro del alcance de esta invención. Los grupos R1, R2 y R3 preferidos de fórmula I y II, se seleccionan de halógeno, QR o QAr2, en donde Q es una cadena de alquilideno de <¾_3 en donde una unidad metileno de Q está opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -NHCO- o -NR- y Ar2 es un anillo substituido opcionalmente de 5-6 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-2 heteroátomos , seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos R1, R2 y R3 más preferidos, se seleccionan de OH, OCH3, 0CH2CH3, HCOMe, N¾, NH (grupo alifático de ¾_4) , N(grupo alifático de ¾_4)2, P03/125-VPI 0(CH2)2morfolin-4-ilo, 0(CH2)2NH2, O (CH2) 2NH (grupo alifático de Ca_ ) , 0 (CH2) 2N (grupo alifático de Ci-4)2, bromo, cloro o fluoro. Otros compuestos preferidos de fórmulas I y II, son aquéllos en donde R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar Los grupos Ar2 más preferidos son el morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirazol-l-ilo o imidazol-l-ilo . Los grupos R4 preferidos de fórmulas I y II se seleccionan de un anillo de 6 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o un arilo que tiene 0-3 nitrógenos, un anillo de arilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 0-2 nitrógenos, o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 2-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada anillo está sustituido opcionalmente . Los grupos R4 más preferidos de fórmulas I y II, son anillos substituidos seleccionados de fenilo, ciclohexilo, naftilo, piridilo, P03/125-VPI pirimidinilo, triacinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo o bencimidazolilo . Los substituyentes preferidos en R4 se seleccionan de manera independiente de R, halógeno, N02, OR, N(R)2, x o Z-Rs, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático de Ci_4 sustituido opcionalmente . Los grupos Z preferidos de fórmulas I y II, se seleccionan de una cadena de alquilideno de (¼_4, en donde una unidad metileno de Z está opcionalmente reemplazada por -0-, ~S-, -S02- o -NH- . Los grupos R6 preferidos se seleccionan de fenilo, piridilo, y pirimidinilo sustituidos opcionalmente. Los substituyentes Rx preferidos en R4 se seleccionan de fenilo, piridilo, y pirimidinilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-2 R5. Los substituyentes más preferidos en R4 se seleccionan de cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, nitro, OMe, OEt, CF3, NH2, bencilo, benciloxi, OH, metilendioxi, S02NH2, fenoxi, O-piridinilo, S02fenilo, nitrofenoxi, aminofenoxi, S-dimetilpirimidina, NHfenilo, NH-metoxifenilo, piridinilo, aminofenilo, fenol, cloro-fluoro-fenilo, dimetilaminofenilo, CF3-fenilo, dimetilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo , metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi y fluorofenoxi . Los grupos R4 más preferidos de fórmulas I y II son aquéllos descritos en las Tablas 1, 2 y 3.
P03/125-VPI Una modalidad preferida se relaciona con un compuesto de fórmula I-a o II-a: 0 un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3, R4, Q ? Ar2 son como se definieron anteriormente . R1, R3, R4, Ar2 y Q preferidos, son como se describieron anteriormente para los compuestos de fórmulas 1 y II. Los compuestos más preferidos de fórmula I-a y II-a son aquéllos de fórmula I-a' y II-a' : o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en P03/125-VPI donde R1, R3 y R4 son como se definieron anteriormente. Los grupos R1, R3 y R4 preferidos de las fórmulas I-a' y II-a' son aquéllos descritos anteriormente para los compuestos de fórmula I y II . Otra modalidad preferida se relaciona con un compuesto de fórmula I-b o Il-b: o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, Z y R6 son como se definieron anteriormente . R1, R2, R3, Z y R6 preferidos, son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmulas I y II. Las estructuras ejemplares de formula I, en donde W es nitrógeno, se exponen en la Tabla 1 siguiente.
P03/125-VPI Tabla 1. Compuestos de Fórmula I P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/12S-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI Las estructuras ejemplares de fórmula I, en donde W es CH, se exponen en la Tabla 2 siguiente. P03/12S-VPI P03/12S-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/ 25-VPI P03/12S-VPI P03/125-VPI No. R4 1-145 OMe 1-146 OMe 1-147 OMe 1-148 OMe 1-149 OMe P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI Las estructuras ejemplares de fórmula II, en donde W es nitrógeno, se exponen en la Tabla 3 siguiente.
Tabla 3. Compuestos de Fórmula II P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI PC3/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/12S-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI E03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI P03/125-VPI Los presentes compuestos pueden ser prepararse en general, por métodos conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica para los compuestos análogos, como se ilustra por los Esquemas de Reacción I hasta IV generales, y los ejemplos sintéticos mostrados posteriormente.
P03/..25-VPI Reactivos y condiciones: (a) MeMgCl, THF, -78°C; (b) Mn02, CH2C12, reflujo; El Esquema de Reacción I anterior muestra una ruta sintética general utilizada para preparar el compuesto intermediario 2_. A una solución de aldehido (i) en THF, a -78°C, se agrega una solución de cloruro de metil magnesio en THF. La reacción se detiene con HCl frío (1N) , a continuación, el tratamiento acuoso, seguido por cromatografía, proporciona el alcohol (ii) . Se agrega dióxido de manganeso a una solución del ii en C¾C12, y la mezcla resultante se calienta a reflujo. Después de 3 horas, la suspensión se filtra a través de Celite® y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar la cetona (3_) .
Esquema de Reacción II P03/125-VPI Reactivos y condiciones: (a) NH2NCN, HCl, 1, 4-dioxano; (b) DMF-DMA, 80 °C, 12-18 horas; (c) acetonitrilo , reflujo. El esquema de reacción II anterior, muestra una ruta sintética general utilizada para preparar compuestos de fórmula I. La anilina 1 se combina con cianamida, HCl (4N en 1,4-dioxano), y 1,4-dioxano en un tubo sellado, y la mezcla resultante se calienta a 60 °C. Después de 12-18 horas, el tratamiento acuoso proporciona el derivado de guanidina (2) deseado. El intermediario 4 se prepara disolviendo 3_ en ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) , y calentando la solución resultante a 80°C. La reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se recristaliza para P03/125-VEI proporcionar la enaminona 4_. La enaminona 4 se combinó con guanidina 2_ y acetonitrilo y la mezcla resultante se calentó a 80°C. Después del tratamiento acuso, el producto crudo se purifica mediante cromatografía para proporcionar I en un rendimiento del 50-95%, dependiendo del derivado de guanidina uti1izado . Una variedad de 1, R2, R3 y R4, se prestan para las condiciones de reacción descritas anteriormente para el Esquema de Reacción II, incluyendo aquéllos listados anteriormente en la Tabla 1.
Esquema de Reacción III Reactivos y condiciones: (a) Mg, I2, THF, trimetilborato; P03/125-VPI temperatura ambiente, 12-18 horas; (b) Na2C03, Pd(PPh3)4, tolueno : metaño1 (4:1), reflujo, 24 horas; (c) NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) , Pd(PPh3)4, THF, reflujo, 3 horas. El Esquema de Reacción III anterior muestra un método alternativo para preparar los compuestos de fórmula I. El ácido aril borónico (6) se prepara del tratamiento del bromuro iii con virutas de magnesio, y una cantidad catalítica de yodo en THF a reflujo durante 12-18 horas. La reacción se enfría a 0°C, a continuación se agrega borato de trimetilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12-18 horas. La reacción se hidroliza con HC1 (6N, acuoso) a 60°C, a continuación el tratamiento acuoso proporciona el ácido borónico 6 deseado. El ácido borónico 6_ se combina con dicloropirimidina (5), Na2C03, y Pd(PPh3)4 en una solución de tolueno: metano1 (4:1) . La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 24 horas, a continuación se filtra a través de gel de sílice. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea para proporcionar la cloropirimidina 1_. La cloropirimidina 1_ se combina con la anilina 1, NaH (dispersión al 60% en aceite mineral), y Pd(PPh3)4 en THF, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfría, a continuación se vierte en P03/125-VPI agua. El trabajo acuoso, seguido por la cromatografía instantánea, proporciona I. Una variedad de R1, R2, R3, y R4, se presta para las condiciones de reacción descritas anteriormente para el Esquema de Reacción III, incluyendo aquéllos listados anteriormente en la Tabla 1. Los compuestos de fórmula I, en donde W es CH, también pueden sintetizarse mediante métodos esencialmente similares a aquéllos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción III, mediante métodos mostrados en el Esquema de Reacción IV siguiente, y mediante métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica.
Esquema de Reacción IV hexametildisilacida de litio, THF, a continuación cloruro P03/125-VPI de trimetilsililo; (c) dimetilformamida dimetilacetal ; (d) HBr gaseoso, CHC13; e) RNH2, NaH, dimetilformamida, 80°C. Los detalles de las condiciones utilizadas para producir estos compuestos se exponen en los Ejemplos. Las personas con experiencia ordinaria en este campo técnico podrán sintetizar otros compuestos de la invención al seguir las enseñanzas de esta descripción y utilizar reactivos que ya estén sintetizados o que puedan obtenerse en el comercio. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de J K3 , GSK-3, CD 2 , Lck o Src, de esta invención puede analizarse in vi tro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición de ya sea la actividad de la fosforilación o la actividad de la ATPasa de la JNK3, GSK-3, CDK2, Lck o Src activadas. Los análisis alternos in vitro cuantifican la habilidad del inhibidor para enlazarse a la JTSTK3 , GSK-3 , CDK2 , Lck o Src. El enlace del inhibidor puede medirse ya sea radioetiquetando el inhibidor antes del enlace, aislando el complejo inhibidor/J K3 , inhibidor/GSK-3 , inhibidor/CDK2 , inhibidor/Lck o inhibidor/Src y determinando la cantidad de la radioetiqueta enlazada. De forma alterna, el enlace del inhibidor pude determinarse efectuando un experimento de competencia donde se incuban nuevos inhibidores con J K3 , P03/125-VPI GSK-3, CDK2, Lck o Src enlazadas a radioligandos conocidos. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la invención y un portador, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables. La cantidad del compuesto en estas composiciones de esta invención es efectiva para inhibir de forma perceptible una proteína cinasa, particularmente JK3 , GSK-3, CDK2, Lck o Src en una muestra biológica o en un paciente. De manera preferente, la composición de esta invención es formulada por la administración a un paciente que necesita dicha composición. De manera más preferente, la composición de esta invención es formulada para la administración oral a un paciente . El término "paciente" utilizado en la presente, se refiere a un animal, de preferencia mamífero y de manera más preferente un humano. El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables" se refiere a portador, adyuvante o vehículo no tóxicos que no destruyan la actividad farmacológica del compuesto con la que está formulado. El portador, el adyuvante o el vehículo farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen de manera P03/125-VPI irrestricta a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, como albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, como la protamina sulfato, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno- polioxipropileno, polietilen glicol y grasa de lana. El término "inhibido de manera perceptible", como se usa en la presente invención significa un cambio en la actividad de JNK3 , GSK-3, CDK2 , Lck o Src entre una muestra que comprende dicha composición y una cinasa de JTSTK3 , GSK-3, CDK2 , Lck o Src y una muestra equivalente que comprende la cinasa de JNK3, GSK-3, CDK2 , Lck o Src en ausencia de dicha composición. Una "sal armacéuticamente aceptable" significa, sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, luego de la administración a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directamente o indirectamente, un P03/125-VPI compuesto de esta invención o un metabólito activo como un agente inhibidor o un residuo del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenzulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerolfosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, como el oxálico, mientras no sean en ellos mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de las sales útiles como intermediarios en obtener los compuestos de la invención de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio) , P03/12S-VPI sales metal alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y sales de N+ (alquilo 0?.4)4. Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos en la presente descritos. Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en aceite o agua mediante tal cuaternización.. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente , por inhalación, roclo, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral" como en la presente se usa incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrasinoviales , intra-esternal, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracarniales . Preferentemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo a las técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes y agentes humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluente o solvente parenteralmente aceptable P03/125-VPI no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles convencionalmente se emplean como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales f rmacéuticamente aceptables, como el aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluente o dispersante de alcohol de cadena larga, como la carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que comúnmente se usan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen las emulsiones o suspensiones. Otros surfactantes (agentes tensoactivos) comúnmente usados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradores de la biodisponibilidad que comúnmente se usan en la manufacturación de formas de dosificación sólidas, liquidas y otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los propósitos de formulación.
P03/125-VPI Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero limitado a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para el uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen la lactosa y almidón de maíz. También típicamente se añaden agentes lubricantes, como el estereato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluentes útiles incluyen la lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, se combina el ingrediente activo con agentes emulsificantes y agentes de suspensión. Sí se desea, también pueden usarse ciertos agentes endulzantes, agentes saborizantes o agentes colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal. Estas pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a la temperatura ambiente pero es líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cocoa, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de P03/125-VPI esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos de fácil acceso para la aplicación tópica, que incluyen enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas fácilmente se preparan para cada una de estas áreas u órganos . Puede efectuar la aplicación tópica para el tracto intestinal inferior en una formulación supositoria rectal (ver arriba) o en una formulación enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdermales. Para las aplicaciones tópicas, pueden formularse las composiciones farmacéuticamente aceptables en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilen glicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, pueden formularse las composiciones farmacéuticamente aceptables en una loción o una crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de manera irrestricta, aceite mineral, P03/125-VPI monoestereato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil esteres, alcohol ceterílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para el uso oftálmico, pueden formularse las composiciones farmacéuticamemte aceptables como suspensiones micronizadas en salina estéril, con pH ajustado, isotónica o, preferentemente, como soluciones en salina estéril, con pH ajustado, isotónica, ya sea con o sin un preservativo como el cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para los usos oftálmicos, pueden formularse las composiciones farmacéuticamemte aceptables en un ungüento como el petrolato . Las composiciones farmacéuticamemte aceptables de esta invención también pueden administrarse por un aerosol nasal o inhalación. Se preparan tales composiciones de acuerdo a técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o agentes dispersantes convencionales . Preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención están formuladas para la administración oral.
P03/125-VPI La cantidad del inhibidor de los compuestos de la presente invención que pueden combinarse con los materiales del portador para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del hospedero tratado, el modo particular de administración. Preferentemente, deberán formularse las composiciones a fin de que una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg peso corporal/día del inhibidor pueda administrarse a un paciente que reciba estas composiciones . También deberá entenderse que una dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tipo de excreción, combinación del fármaco, y juicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particular a tratarse. La cantidad del inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición o la enfermedad en particular para ser tratada o prevenida, los agentes terapéuticos adicionales, que por lo regular son administrados para el tratamiento o la prevención de la condición también están presentes en las composiciones de esta invención.
P03/125-VPI Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapeuticos u otros agentes anti-proliferativos con los compuestos de esta invención para tratar las enfermedades proliferativas y el cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen, de manera irrestricta, al Gleevec™, adriamicin, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracil , topotecan, taxol, interferones y derivados del platino. Otros ejemplos de los compuestos de los agentes de esta invención que también 'se pueden combinar incluyen, entre otros, a los agentes antinflamatorios como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus, rapamicin, micofenolato mofetil, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sufasalazina; factores neurotrópicos como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferonas, anticonvulsionantes, bloqueadores del canal de ion, riluzola y agentes antiparkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como beta bloqueadores, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas agentes para el tratamiento de las enfermedades del hígado como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes P03/125-VPI antivirales ; agentes para el tratamiento de los trastornos de la sangre como corticosteroides, agentes antileucémicos, y factores de crecimiento, agentes para el tratamiento de la diabetes como insulina, análogos de insulina, inhibidores de alfa glucosidasa, biguanidas y sensibilizadores de insulina; y agentes para el tratamiento de los trastornos de inmunodeficiencia como gamma globulina . La cantidad presente del agente terapéutico adicional en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente sería administrada en una composición que comprende el agente terapéutico sólo como agente activo. Preferentemente, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones reveladas aqui estará en un intervalo de 50% a 100% de la cantidad que normalmente se presenta en una condición que comprende el agente sólo como un agente terapéuticamente activo. De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método de inhibición de la actividad de cinasa J K3 , GSK-3, CDK2 , Lck o Src en una muestra biológica que comprende el paso de contactar dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o la composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, incluye sin límite, los cultivos extractos de P03/125-VPI células; material de biopsia obtenido o extraído de un mamífero; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos o extractos corporales . La inhibición de la actividad de cinasa JNK3 , GSK-3, CDK2, Lck o Src en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para el experto en la técnica. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen de manera irrestricta a la transfusión sanguínea, transplante de órganos, almacenaje de un espécimen biológico y análisis biológicos. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o de una condición mediadas por JNK3-, GSK-3-, CDK2-, Lck- o Src- en un paciente que comprende el paso de administrar a dicho paciente una composición que esté de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con el método de tratar con el cáncer que comprende el paso de bloquear la transmisión de las células del cáncer dentro de su fase de proliferación al inhibir la CDK2 con un compuesto que está de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende dicho compuesto. El término "condición mediada por JNK, " como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra P03/125-VPI condición de deterioro en la cual se sabe que la NK juega un papel . Tales condiciones incluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos en los huesos, trastornos proliferativos, cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón, trastornos angiogénicos , hipoxia en órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por la trombina, y condiciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2. Las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, alergias, y el síndrome de distrés respiratorio adulto. Las enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, P03/125-VPI colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, o enfermedad injerto contra huésped. Los trastornos destructivos de los huesos que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, osteoporosis, osteoartritis y trastornos en los huesos relacionados con el mieloma múltiple. Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metast tico, sarcoma de aposi, mieloma múltiple y tumorigénesis mediada por HTLV-l. Los trastornos angiogenicos que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, tumores sólidos, neovasculización ocular, hemangiomas infantil . Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, asepsia, traumatismo séptico, y Shigellosis. Las enfermedades virales que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, infección de hepatitis aguda (incluyendo la hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C) , infección VIH y retinitis CMV.
P03/125-VPI Las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, de manera irrestricta, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS por sus siglas en inglés) , epilepsia, convulsiones, enfermedad de Huntington, lesión traumática en el cerebro, apoplejía isquémica y apoplejía con hemorragias, incluyendo la enfermedad neurodegenerativa impulsada por la apoptosis, causada por la lesión traumática, hipoxia aguda, isquemia o neurotoxicidad glutamática. Las "condiciones mediadas por JNK" también incluyen isquemia/reperfusión en apoplejía, ataques al corazón, isquemia miocardial, hipoxia en el órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, isquemia hepática, enfermedad del hígado, insuficiencia congestiva en el corazón, inmuno respuestas patológicas como las causadas por la activación de la célula T y la agregación de plaquetas inducida por la trombina. Además, los compuestos de la invención pueden ser capaces de inhibir la expresión de las proteínas pro-inflamatorias inducibles. Por lo tanto, otras "condiciones mediadas por JNK" que pueden tratarse por los compuestos de esta invención incluyen, edema, analgesia, fiebre y dolor, como el dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental y dolor por artritis.
P03/X2S-VPI Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de las cinasas de la familia Src, especialmente Src y Lck. Para una revisión general de estas cinasas ver Thomas and Brugge, ñnnu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence and Niu, Pharmacol . Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49. El término " enfermedad mediada por Lck o por Src", como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición deletérea en la que se sabe que Src o Lck tienen una función importante. Consecuentemente, estos compuestos son útiles para tratar enfermedades o condiciones que son conocidas por ser afectadas por la actividad de una o más cinasas de la familia Src . Tales enfermedades o condiciones incluyen hipercalcemia, restenosis, osteoporosis , osteoartritis , tratamiento sintomático de la metástasis en los huesos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, lupus, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por la célula T, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, trastorno obstructivo pulmonario crónico, dermatitis por contacto, cáncer, enfermedad de Paget, asma, isquemia o lesión de reperfusión, enfermedad alérgica, dermatitis atópica y rinitis alérgica. Las enfermedades que se afectan por la actividad de Src, en particular, incluye la P03/125-VPI hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de la metástasis en los huesos y la enfermedad de Paget . Las enfermedades que se afectan por la actividad de Lck, en particular, incluye las enfermedades autoinmunes, alergias, artritis reumatoide y leucemia. El término "enfermedad mediada por GSK3 " , como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición deletérea en la que la se sabe que GSK3 realiza una función. Por consiguiente, estos compuestos son útiles en el tratamiento de las enfermedades o las condiciones que se sabe son afectadas por la actividad de la GSK3 cinasa. Dichas enfermedades o condiciones incluyen la diabetes, la enfermedad de Alzheimer', de Huntington y de Parkinson, la demencia asociada con el SIDA, la esclerosis lateral amiotrófica (AML por sus siglas en inglés) , la esclerosis múltiple (MS por sus siglas en inglés) , la esquizofrenia, la hipertrofia cardiomiceto [sic] y la calvicie. El término "enfermedad mediada por CDK2", como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición deletérea en la que se sabe que CD 2 desempeña una función. Por consiguiente, estos compuestos son útiles en el tratamiento de las enfermedades o las condiciones que se sabe son afectadas por la actividad de la CDK2 cinasa. Dichas enfermedades o condiciones incluyen infecciones virales, trastornos neurodegenerativos, trastornos P03/125-VPI asociados con apoptosis de timocito o trastornos proliferativos que resultan de la desregulación del ciclo de la célula, especialmente de la secuencia de la fase Ga a S. Una modalidad preferida se relaciona con el método usado para tratar o prevenir una enfermedad mediada por JNK seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos en los huesos, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón, trastornos angiogénicos, hipoxia en órganos, iperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por la trombina. Otra modalidad preferida se relaciona con el método usado para tratar y prevenir una enfermedad mediada por Lck o Src seleccionada de hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis o tratamiento sintomático de la metástasis en los huesos. Otra modalidad preferida se relaciona con el método usado para tratar o prevenir una enfermedad mediada por GSK3 seleccionada de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) , o esclerosis lateral amiotrófica (AML) . De acuerdo con otra modalidad preferida, el P03/125-VPI método es usado para tratar o prevenir una enfermedad mediada por CDK2 seleccionada de infecciones virales, trastornos neurodegenerativos o trastornos asociados con apoptosis de timocito. Además de los compuestos de esta invención, los compuestos derivados farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden emplear en composiciones para tratar o prevenir los trastornos antes identificados . En una modalidad alterna, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones que no contiene un agente terapéutico adicional, comprenden el paso adicional de administrar por separado a dicho paciente un agente terapéutico adicional . Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado se deben administrar al paciente antes de, de forma secuencial con o siguiendo de la administración de las composiciones de esta invención. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticas de la presente también pueden ser incorporadas en las composiciones para cubrir un dispositivo médico para implante, como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Por ejemplo, los stents vasculares se han usado para superar la restenosis (volver a reducir la pared del vaso después de la lesión) . Sin embargo, los pacientes que usan stents u P03/125-VPI otro tipo de dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o la activación de plaquetas. Estos efectos indeseables pueden prevenirse o mitigarse cubriendo con anterioridad el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un inhibidor de cinasa. Los recubrimientos apropiados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026 y 5,304,121. Los recubrimientos típicamente son de materiales poliméricos biocompatibles como polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de vinilo y etileno y mezclas de los mismos. De forma opcional, los recubrimientos después se pueden cubrir con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para compartir las características de liberación controladas en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra modalidad de la presente invención. Para que la invención descrita en la presente se comprenda completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se deberá entender que esos ejemplos sólo son para propósitos ilustrativos y no son de ninguna manera para que se interpreten como una limitante para esta P03/125-VPI invención.
EJEMPLOS Ej emplo 1 1- (7-Metoxi-bezo [1,3] dioxol-5-il) -etanol (2): Una solución de 7—metoxi-bezo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído I) (1.8 g, 10 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución de cloruro de raetilmagnesio en THF (5.0 mL de 3M, 15 mmol) a la solución de i en THF gota a gota. La reacción se enfrió con la adición de HC1 (1N, acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía flash (gel de sílice; 40%-60% de acetato de etilo en hexanos) para dar 2 (0.89 g, 45%) .
P03/125-VPI Ejemplo 2 1- (7-Metoxi-benzo [1,3] dioxol-5-il) -etanona (3): Se añadió dióxido de Manganeso (5 g, exceso molar) a una solución de 2 (0.89 g, 4.5 mmol) en diclorometano (10 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 horas, después se filtró a través de Celite*. Se concentró el filtrado al vacío para dar 3_ como un sólido obscuro.
Ejemplo 3 3-Dimtilamino-l- (7-metoxi-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -propenona (4) : Se calentó a 80 °C por toda la noche, una solución de 3_ (0.89 g, 4.5 mmol) en ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (3.5 g, exceso molar) . Después se concentró la mezcla de la P03/12S-VPI reacción al vacío y el producto en crudo se recristalizó del acetato de etil/hexanos para dar 4 (1.0 g, 89%) .
Ejemplo 4 N-Fenil-guanidina : Por toda la noche se calentó en un tubo sellado a 60°C una mezcla de anilina (11 mmol) , cianamida (420 mg, 10 mmol) y HC1 (3 mL de 4N en dioxano, 12 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) . La reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió en NaOH (2N) y diclorometano . La capa orgánica se calentó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar N-fenil-guanidina .
Ej emplo 5 1-26 P03/125-VPI [4- (7-Metoxi-benzo [1,3] dioxol-5-il) -pirimidin-2-il] -fenil-amina (1-26) : En un tubo sellado se combinó, N-fenil-guanidina (40 mg, exceso) con 4 (50 mg, 0.2 mmol) en acetonitrilo y la mezcla se calentó a 80 °C por toda la noche. Después se dividió la mezcla de la reacción en agua y acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vació. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía flash (gel de sílice, 40% de acetato de etilo en hexanos) para dar 1-26. ""li-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.40 (d, 1H) , 7.69 (d, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.35 (t, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.07 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) .
Ej emplo 6 5 2-Cloro-4- (2 ,3, 4-trimetoxifenil) irimidina (5): En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se combinó 1.49 gramos (10 mmol) de 2 , 4-dicloropirimidina con ácido 2,3,4-trimetoxifenilborónico (2.12 g, 10 mmol), carbonato de P03/125-VPI sodio (2.12 g, 2 equivalentes) y 1.15 g (0.1 equivalentes) de tetrakis-trifenilfosfina paladio. Se añadió tolueno (50 mL) y agua (5 raL) . La reacción fue permitida a reflujo sobre nitrógeno por toda la noche . La reacción se diluyó con tolueno y agua y la capa orgánica se separó, lavó con solución salina, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró para dar pirimidina 5 cruda. El compuesto se purificó sobre gel de sílice utilizando un eluyente de 30% de acetona/ hexano para dar 2.08 g (74%) del producto 5_ como un sólido blanco.
Ej emplo 7 11-14 (3 5-Dimetilfenil) - [4- (2 , 3 , 4-trimetoxifenil) -pirimid-2-il] -amina (11-14) : En un frasco se colocaron 28 mg (100 µp???) de cloropirimidina 5, 3,5 dimetilanilina (24 mg, 200 µp???) , 60% NaH (6 mg, exceso) , y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (6 mg, catalítico) . Se añadió tetrañidrofurano (2 P03/125-VPI mL) y el frasco se selló y se calentó a reflujo por dos horas . La reacción se diluyó con dietiléter y se lavó con ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de 1N NaOH, agua y solución salina. El extracto orgánico se secó (MgS04) , filtró y evaporó en vació para dar el producto crudo. El compuesto se purificó sobre gel de sílice utilizando un eluyente de 20% de acetona/ hexano para dar el producto puro 11-14 como un sólido blanco. """H-NM (CDCl3, 500 MHz) d 8.41 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H), 6.68 (s, 1?) , 3.94 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.34 (s, 6H) . 1- [3 , 4-Dimetoxi-2 - (2-morfolin-4-il-etoxi) fenil-etanona (6) : En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se combinó 2,3- dihidroxi-4-metoxiacetofenona (3.39 gramos, 17.2 mmol) con P03/12S-VPI clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina (3.53 gramos, 19.0 mmol) , 4 gramos de 2C03/ y 50 mL de DMF anhidro. La reacción se calentó a 60 °C por toda la noche, se diluyó con dietiléter y se lavó con solución de hidróxido de sodio 1N. La capa orgánica se lavó por separado, con solución salina, se secó (Kra2S04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando un eluyente de 5% de MeOH-CH2Cl2 para dar la acetofenona pura 6.
Ejemplo 9 7 1- [3,4-Dimetoxi-2- (2 -morfolin-4-il-etoxi) fenil-3-dimetilamino-propenona (7): En un frasco, 0.95 g de 5 se trató con 2 mL (exceso) de dimetilformamida dimetil acetal . La reacción se calentó a 100°C por toda la noche. La reacción se concentró para un aceite y se efectuó una P03/125-VPI cromatografía flash a una columna de gel de sílice con un eluyente de 5% de MeOH/CH2Cl2 para dar 0.57 g (51%) de la enaminona 7. (4- [3,4-Dimetoxi-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) fenil-pirimidin- 2-il) - (3-fenoxifenil) -amina (11-21) : En un tubo de vidrio de pared gruesa y tapa roscada, se combinaron 50 mg de la enaminona 7 con 3-fenoxiguanidina y 2 mL de acetonitrilo . El tubo de reacción se selló y calentó a 100 °C por dos días . El solvente se evaporó al vacío y el material restante se recristalizó de dietil éter/hexano para dar 11-21 puro como un sólido blanco. ^H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.32 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.32-7.22 (m, 5H) , 7.19 (s, 1H) , 7.09-7.05 (m, 2H) , 6.69-6.63 (m, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.91 (s, P03/125-VPI 3H) , 3.68 (t, 4?) , 2.62 (t, 2?) , 2.42 (br s, 4H) .
Ejemplo 11 8 1- (5-Metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) etan-l-ona (8) : En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 500 mg de 1- (5-hidroxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il) etan-l-ona en 1 mL de DMF. A esta solución se le añadieron 414 mg de ¾C03 y yoduro de metilo (1 mL, exceso) . La reacción se calentó a 80 °C por toda la noche. La reacción se vertió en agua y se extrajo con dietiléter . El extracto orgánico se lavó con solución salina, se seco (Na2S04) , filtró y concentró para dar 0.38 g (70%) de la acetofenona £3.
P03/125-VPI Ejemplo 12 9 3-Dimetilamino-l- (5-metoxi-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -propenona (9): En un frasco, se disolvieron 0.38 g (1.8 mmol) de 8 en 1 mL de acetonitrilo . Dimetilformamida dimetil acetal (321 mg, 2.7 mmol) . El frasco se selló y calentó a 90 °C por toda la noche. La mezcla de la reacción se vertió directamente sobre la columna de gel de sílice, la cual después se diluyó con 70% de acetato de etil/ hexano. La evaporación de las fracciones apropiadas dio 0.30 g (61%) de la enaminona 9_ pura.
Ejemplo 13 11-17 P03/125-VPI [4- ( 5 -Metoxi-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -pirimidin-2-il] - (3 -fenoxifenil) -amina (11-17) : En un frasco pequeño, la enaminona 9 se disolvió en 2 mL de acetonitrilo . Un exceso de 3 -fenoxifenil guanidina se añadió, se selló el frasco y la mezcla se calentó a reflujo por toda la noche. La mezcla de reacción se vertió directamente sobre una columna de gel de sílice, la cual, después se eluyó con 50% de acetato de etilo/hexano . Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar la pirimidina 11-17 cruda. La pirimidina se recristalizó del dietiléter/hexano para dar 11-17 puro. """H- MR (CDC13, 500 MHz) d 9.78 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.23 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 6.96 (d, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 4.30 (s, 4H) , 3.70 (s, 3H) .
Ejemplo 14 10 8 -Metoxi-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxina- 6 -carbaldehído (10) En un frasco se colocaron 0.5 g (3.0 mmol) de 3,4- P03/125-VPI di idroxi-5-metoxibenzaldehído, 414 mg (3.0 mmol) de K2C03 [SIC] y 3 oiL de DMF anhidro. A esta mezcla se le añadieron gota a gota 0.56 g (3.0 mmol) de 1 , 2-dibromoetano . El frasco se selló y calentó a 100°C por toda la noche. Se añadió agua a la reacción y la mezcla se extrajo con dietiléter. El extracto orgánico se- lavó con solución salina, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró para dar el producto crudo. El material se purificó por medio de la cromatografía de gel de sílice usando 50% de acetato de etilo/hexano como el eluyente para dar 0.25 g (43%) del aldehido 10_ puro.
Ejemplo 15 1- (8-Metoxi-2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -etanol (11) : En un matraz de fondo redondo de 250 mL se disolvieron 0.60 g (3.1 mmol) de 10 en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfrió a 0°C y se trato con 1.1 mL (3.3 mmol) de cloruro de metil magnesio 3M en THF. La reacción se agitó por unos minutos después se enfrió con una solución P03/125-VPI de HCl 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío para dar el alcohol 11.
Ejemplo 16 12 1- (8 -Metoxi-2, 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -etanona (12) : En un matraz de fondo redondo, se disolvieron 0.65 g (3.1 mmol) del alcohol 11 en diclorometano . A esta solución se le añadió un exceso de óxido de manganeso. La suspención se calentó a reflujo por toda la noche. La mezcla se enfrió y filtró por Celite. El filtrado se evaporó al vacío para dar 0.61 g (85%) de 12 como un aceite amarillo.
P03/125-VPI Ejemplo 17 13 3-Dimetilamino-l- (8-metoxi-2,3-dihidro-benzo [1/4] dioxin-6-il) -propenona (13_) : En un frasco se combinaron 548 g (2.6 mmol) de 12 con 2 mL de dimetilformamida dimetil acetal. El frasco se selló y calentó a 100°C por toda la noche. La reacción se concentró hasta la sequedad y el producto crudo se recristalizó del acetato de etilo/hexano para dar 0.5 g (73%) de enaminona 13 pura.
Ejemplo 18 1-77 P03/125-VPI [4- (8-Metoxi-2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -pirimidin-2-il] - (3-clorofenil) -amina (1-77): En un frasco, se combinaron 0.45 g (0.170 mmol) de enaminona 13 con 40 mg (exceso) de 3-clorofenil guanidina. Se añadió acetonitrilo (1 mL) y la mezcla se calentó a 100°C por toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . El extracto orgánico se secó (Na2S04) y se concentró. La solución concentrada se vertió directamente sobre una columna de gel de sílice, la cual se eluyó con 50% de acetato de etilo/hexano . Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron al vacío para dar la pirimidina 1-77 pura. """H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.42 (m, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.32-7.20 (m, 5H) , 7.10 (m, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 4.49 (m, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) .
Ejemplo 19 14 1- [3,5 -Dimefcoxi-4 - (2 -morfolin-4-il-etoxi) - fenil) etanona (14) : En un frasco, se combinaron 500 mg (2.5 mmol) de 5 ' -dimetoxi-4 ' -hidroxiacetofenona con hidrocloruro de 4 P03/125-VPI cloroetil) raorfolína (600 mg, 3.2 mmol), y carbonato de potasio en polvo (1.5 g, exceso) . Se añadió diraetilformamida (2 mL) , se selló el frasco y la reacción se calentó a 80°C por toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con dietileter . El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar 540 mg (67%) de 14 como un sólido blanco.
Ejemplo 20 1- [3 , 5-Dimetoxi-4- (2 -morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-dimetilamino-propenona (15) : En un frasco se combinaron 540 mg (1.7 mmol) de 14 con 2 mL (exceso) de dimetilformamida dimetilacetal . La reacción se selló y calentó a 130°C por toda la noche . La reacción se concentró a sequedad y el residuo se trituró con dietiléter/hexano para dar la enaminona 15 pura.
P03/125-VPI Ejemplo 21 1-39 (3-Clorofenil) - (4 [3 , 5-dimetoxi-4- (2-morfolin-4-il-efcoxi) fenil] pirimidin-2-il) -amina (1-39) : En un frasco, se combinaron 60 mg de 3-clorofenil guanid na con 40 mg de 15. Se añadió acetonitrilo (0.25 mL) , el frasco se selló y la reacción se calentó a 80°C por tres días. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La fase orgánica se separó, secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice usando 50% de acetato de etilo/cloruro metileno como eluyente para dar 1-39 puro. """H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.48 (d, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.38 (s, 2H) , 7.25-7.16 (m, 4H) , 7.00 (d, 1H) , 4.18 (br s, 2H) , 3.98 (s, 6H) , 3.77 (br s, 2H) , 2.80 (br s, 2H) , 2.59 (br s, 2H) .
P03/125-VPI 3- (3 ,4, 5-Trimetoxifen.il) -but-2-enonitrilo (16): A una pasta aguada de 60% NaH (1.46 g, 61.1 mmol) en THF a 0°C se le añadieron 10.0 g (56.4 mmol) de fosfato de etilo (cianometil) . Una solución de 9.88 g (47.0 mmol) de 3,4,5-trimetoxiacetofenona en THF se añadió por precipitado un sólido amarillo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó (MgS04) y se evaporó al vacío para dar 9.32 g (85%) de 16 como un aceite amarillo.
Ejemplo 23 17 P03/125-VPI 3- (3,4,5) -Trimetoxifenil) -4- (trimetilsilanil) -but-2- enonitrilo (17) : A una solución de 16. (3.82 g, 16.3 mmol) en THF se le añadió clorotrimetilsilano (19.6 mL, 49.17 mmol) . A esta solución se le añadió una solución de hexametildisilazida de litio en THF (24.6 mL de 1.0M, 24.6 mmol) . Se agitó la solución por 1 hora, se enfrió con agua y se extrajo con dielorómetano . El extracto orgánico se secó (MgS0 ) y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de la columna sobre gel de sílice que se usa un eluyente de 10-15% de acetato de etilo/hexano para dar 2.6 g (52%) de 17 como un sólido blanco.
Ej mplo 24 5-Dimetilamino-3 - (3,4, 5- trimetoxifenil) penta-2 , 4- dienonitrilo (18) : A una solución de 17 (5.8 g, 19.01 mmol) en 30 mL de tolueno se le añadieron 30 mL (exceso) de dimetilformamida dimetilacetal . La pasta aguada se calentó a reflujo por toda la noche. La mezcla se enfrió a P03/125-VPI temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano . El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó (MgS04) y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó el aceite usando cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de 20-30% de acetato de etilo/hexano para dar 3.6 g (83%) de 18 como un aceite amarillo .
Ejemplo 25 2 -Bromo-4- (3,4,5-trimetoxifenil) piridina (19): HBr gaseoso se hizo bullir dentro de una solución de 18 (3.6 g, 16.1 mmol) en cloroformo por 15 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se lavó con solución salina, se secó (MgS04) y se evaporó al vacío para dar 3.2 g (62%) de 19 como un sólido blancuzco.
P03/125-VPI Ejemplo 26 1-146 (3 -Clorofenil) - [4- (3,4, 5 -trimetoxifenil) -piridin-2-il] -amina (1-146) : A una solución de 19 (50 mg) en 3 mL de DMF se le añadió 2 equivalentes de anilina, 2 equivalentes de NaH y Pd(PPh3)4. La mezcla se calentó a 80°C por toda la noche, se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un aceite café. El aceite se purificó por HPLC preparatoria para dar el 1-146 puro. Masa Esperada = 370.1084; Masa Encontrada (M+l) = 371.0. Tiempo de retención = 3.25 minutos. Hemos preparado otros compuestos de la fórmula I por medio de métodos substancialmente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1-26 antes mencionados y a aquellos ilustrados en los Esquemas I-IV. Los datos de caracterización para estos compuestos se resume en la P03/125-VPI siguiente Tabla 4 e incluye LC/MS (observado) , HPLC, e información de 1H NMR. Como se usa en la presente dentro de la siguiente Tabla 4, "Y" designa que los datos indicados están disponibles y se encontró que es consistente con la estructura. Los números del compuesto corresponden a los números del compuesto listados en las Tablas 1, 2 y 3. El término "Rt" se refiere al tiempo de retención, en minutos, asociado con el compuesto.
Tabla . Información de representación para los compuestos seleccionados PQ3/125-VPI Compuesto No. M+l (obs) ¾ NMR Rt 1-45 Y Y Y 1-46 y Y Y 1-47 ? Y Y 1-48 Y Y Y 1-49 Y Y Y 1-50 Y Y Y 1-51 Y Y Y 1-52 Y Y Y 1-53 Y Y Y 1-54 Y Y Y 1-55 Y Y Y 1-56 Y - Y 1-57 Y - Y 1-58 Y - Y 1-59 Y - Y 1-60 Y - Y 1-61 Y - Y 1-62 Y - Y 1-63 Y - Y 1-64 Y - Y 1-65 Y - Y 1-66 Y - Y 1-67 Y - Y 1-68 Y - Y 1-69 Y - Y 1-70 Y - Y 1-71 Y - Y 1-72 Y - Y 1-73 Y - Y 1-74 Y Y Y 1-75 Y Y Y P03/125-VPI Compuesto No. M+l (obs) 2H NMR Rt 1-76 Y Y Y 1-77 Y Y Y 1-78 Y Y Y 1-79 Y Y Y 1-80 Y Y Y 1-81 Y Y Y 1-82 Y Y Y 1-83 Y Y Y 1-84 Y Y Y 1-85 Y Y Y 1-86 Y Y Y 1-87 Y Y Y 1-88 Y Y Y 1-89 Y Y Y 1-144 Y - Y 1-145 Y - Y 1-146 Y - Y 1-147 Y - Y 1-148 Y - Y 1-149 Y - Y 1-150 Y - Y 1-151 Y - Y 1-152 Y - Y 1-153 Y - Y 1-154 Y - Y 1-155 Y - Y 1-156 Y - Y 1-157 Y - Y 1-158 Y - Y 1-159 Y - Y 1-160 Y - Y P03/125-VPI Compuesto No. M+l (obs) H NMR Rt II -1 - - Y II- 2 - - Y II-3 - - Y II-4 - - Y II-5 - - Y II-6 - - Y II-7 - - Y II-8 - - Y II-9 - - Y 11-10 - - Y 11-11 - - Y 11-12 - - Y 11-13 - - Y 11-14 Y Y Y 11-15 Y Y Y 11-16 Y Y Y 11-17 Y Y Y 11-18 Y Y Y 11-19 Y Y Y 11-20 Y Y Y 11-21 Y Y Y 11-22 Y Y Y 11-23 Y - Y 11-24 Y - Y 11-25 Y - Y 11-44 Y - Y 11-45 Y - Y 11-46 Y - Y 11-47 Y - Y 11-48 Y - Y 11-49 Y - Y P03/125-VPI Compuesto No. M+l (obs) 2ff NMR Rt 11-50 Y - Y 11-51 Y - Y 11-52 Y - Y 11-53 Y - Y 11-54 Y - Y 11-55 Y - Y 11-57 Y - Y 11-58 Y - Y 11-59 Y - Y 11-60 Y - Y 11-61 Y - Y 11-64 Y - Y 11-65 Y - Y 11-66 Y - Y 11-67 Y - Y 11-68 Y - Y 11-69 Y - Y Los siguientes ejemplos demuestran cómo los compuestos de esta invención pueden ser probados como inhibidores de las J K3 , Src, Lck, GS 3 y CDK2 cinasas .
Ejemplo 27 Clonación, expresión y purificación de la proteína J K3 Una búsqueda en BLAST de la base de datos EST usando como consulta el cDNA de J K3 l publicado, identificó un clon EST (#632588) que contiene la secuencia de códigos completa para el JNK3otl humano. Las reacciones P03/12S-VPI en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) que usan polimerasa de pfu (Strategena) se usaron para introducir sitios de restricción dentro de la cDNA para la clonación dentro del vector de expresión pET-15B en los sitios Ncol y BamHI . La proteina se expresó en E. coli . Debido a la pobre solubilidad de la proteína de longitud completa expresada (Met 1-Gln 422), se produjo una proteína N-terminal truncada que comienza en el residuo Ser en la posición 40 (Ser 40) . Este truncamiento corresponde a Ser 2 de las proteínas JNK1 y JNK2 y es precedido por una metionina (iniciación) y un residuo de glicina. Se añadió el residuo de glicina con el fin de introducir un sitio Ncol para clonar dentro del vector de expresión. Además, se realizaron truncamientos C-terminal sistemáticos por PCR para identificar un constructo que haga surgir cristales con calidad difracción. Uno de los constructos codifica los residuos de aminoácido Ser40-Glu402 de üTTKal y est precedido por los residuos Met y Gly. El constructo se preparó por PCR utilizando deoxioligonucleótidos : 5 ' GCTCTAGAGCTCCA GGGCAGCAAAAGCAAAGTTGACAA 3 ' (cebador de avance con codón de iniciación subrayado) (SEQ ID NO:l) y 5 ' TAGCGGATCCTCATTCTGAATTCATTACTTCCTTGTA 3' (cebador inverso con codón de fanalizador subrayado) (SEQ ID NO: 2) como cebadores y se confirmó por la secuencia de ADN. Los P03/125-VPI experimentos de control indican que la proteína NK3 truncada tenía una actividad de cinasa equivalente con respecto a la proteína básica de mielina cuando se activó in vi tro con una cinasa MKK7 en dirección 51. La cepa BL21 de E. coli (DE3) (Novagen) se trasformó con el constructo de expresión J 3 y se cultivó a 30°C en LB complementado con 100 µg/ml de carbenicilina en matraces agitados hasta que las células estuvieron en la fase logarítmica (OD60o ~ 0.8). Se añadió isopropiltio-p-D-galactosidasa (IPTG) a una concentración final de 0.8 mM y se recogieron las células después de 2 horas por medio de la centrifugación. La pasta de células E. coli que contiene JNK3 se resuspendió en 10 volúmenes/g de amortiguador de lisis (50 mM HEPES, pH 7.2 que contiene 10% glicerol (v/v) , NaCl 100 M, DTT 2 mM, PMSF 0.1 mM, 2 /zg/ml Pepstatin, 1xg/ml cada uno de E-64 y Leupeptina) . Se lisaron las células por acción de las lisinas en hielo usando un microfluidizador y centrifugando a 100, 000 x<y por 30 minutos a 4°C. El sobrenadantes 100,000 xgr se diluyó 1:5 con el Amortiguador A (20 mM HEPES, pH 7.0, 10% glicerol (v/v), DTT 2 mM) y se purificó por cromatografía de intercambio catiónico en SP-Sepharose (Pharmacia) (dimensiones de columna: 2.6 x 20 cm) a 4°C. La resina se lavó con 5 volúmenes de columna del Amortiguador A, seguidos de 5 volúmenes de columna de P03/125-VPI Amortiguador A que contiene NaCl 50 mM. La J K3 ligada se eluyó con un gradiente linear de un volumen de columna de 7.5 de 50-300 NaCl mM. La JNK3 se eluyó entre 150-200 mM de NaCl.
E emplo 28 Activación de la JNK3 5 mg de JNK3 se diluyeron a 0.5 mg/ml en 50 mM de amortiguador HEPES, pH 7.5, que contiene 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 20 mM MgCl2 y 1 mM ATP. Se añadió GST-MKK7 (DD) en una proporción molar de 1:2.5 GST-MKK7 : JT\TK3. Después de la incubación por 30 minutos a 25°C, la mezcla de la reacción se concentró en 5 partes por medio de ultrafiltración en un Centiprep-30 (Amicon, Beverly, MA) , se diluyó a 10 mi y se añadió un adicional de 1 mM ATP. Este procedimiento se repitió tres veces para remover ADP y reabastecer ATP. La adición final de ATP fue de 5 mM y la mezcla se incubó por toda la noche a 4°C. La mezcla de reacción JNK3/GST-MKK7 (DD) activada se intercambió en amortiguador a 50 mM HEPES, pH 7.5, conteniendo 5 mM DTT y 5% glicerol (p/v) por diálisis o ultrafiltración. La mezcla de reacción se ajustó con fosfato de potasio de 1.1 M, pH 7.5, y se purificó por cromatografía de interacción hidrofóbica (a 25°C) usando una columna de Rainin Hidropore . La GST-MKK7 y la JNK3 P03/125-VPI inactivada no se fijan en estas condiciones, de manera que se desarrolla un gradiente de fosfato de potasio de 1.1 a 0.05 M a lo largo de 60 minutos a una velocidad de flujo de 1 mi/ minuto, se separa la JNK3 doblemente fosforilatada de la JNK fosforilatada. La activada (es decir, la J K3 doblemente fosforilatada) se almacenó a -70 °C a 0.25-1 mg/ml .
Ejemplo 29 Ensayo de inhibición de JNK Se sometieron a ensayo los compuestos para la inhibición de J K3 por medio de un ensayo espectrofotométricq de enzima acoplada. En este ensayo, se incubó una concentración fija de JNK3 (10 mM) con varias concentraciones de un inhibidor potencial disueltas en DMSO por 10 minutos a 30°C en un amortiguador que contiene 0.1 M HEPES, un amortiguador pH 7.5 que contiene 10 mM de MgCl2, 2.5 mM de fosfoenolpiruvato, 200 µ? de NADH, 150 xg/mL de piruvato cinasa, 50 µg/mL de lactato dehidrogenasa y 200 µ? de péptido receptor EGF. El péptido receptor EGF tiene la secuencia KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, y es un aceptor de fosforilo en la reacción de la cinasa catalizada con JNK3. La reacción se inició por la adición de 10 µ? de ATP y la placa de ensayo se insertó dentro del compartimento para placas del espectrofotómetro que se mantuvo a 30°C. El P03/125-VPI decremento de absorbancia a 340 nm se monitoreó como una función del tiempo . Los datos de velocidad como una función de la concentración del inhibidor se ajustaron con el modelo cinético de inhibición competitivo para determinar ¾. La Tabla 5 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de JNK. Los números del compuesto corresponden a los números del compuesto en las Tablas 1, 2 y 3. Los compuestos que tiene un ¾ menor a 0.1 micromolar (µ?) se valoran como "A" , los compuestos que tienen un ¾ entre 0.1 y 1 µ? se valoran como "B" y los compuestos que tienen un ¾ mayor a 1 µ? se valoraron como "C" . Los valores de actividad "D" , "E" y "F" corresponden a la inhibición de porcentaje a una concentración del inhibidor de 2 µ?. Los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron un porcentaje de inhibición menor o igual 33%; los compuestos que tiene una actividad designada como "E" proporcionaron un porcentaje de inhibición de entre 24% y 66%; y los compuestos que tiene una actividad designada como "F" proporcionaron un porcentaje de inhibición de entre 67% y 100%.
P03/125-VPI Tabla 5. Actividad en el ensayo de inhibición de JNK3.
P03/125-VPI No. Actividad No. Actividad No. Actividad 1-88 B 1-89 B 1-94 A 1-146 B 1-147 B 1-151 B 1-154 B 1-155 B 11-32 A 11-33 C - - - - Ejemplo 30 Ensayo de inhibición de Src Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar su actividad inhibidora de la Src cinasa humana recombinante de longitud completa (ü state Biotechnology, cat. no. 14-117) expresada y purificada de las células virales de báculo . La actividad de la Src cinasa se monitoreó siguiendo la incorporación de 33P de ATP dentro de la tirosina de un substrato de composición del polímero poli Glu-Tyr aleatorio, Glu:Tyr= 4:1 (Sigma, cat. no. P-0275) . Las siguientes fueron concentraciones finales de los componentes del ensayo: 0.05 M HEPES, pH 7.6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.25 mg/ml BSA, 10 µ? ATP (1-2 µ?? 33P-ATP por reacción) , 5 mg/ml poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de Src cinasa humana recombinante. En un ensayo típico, todas los componentes de las reacciones con la excepción de ATP se mezclaron previamente y se depositaron alícuotas dentro de los receptáculos de la placa de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los receptáculos para dar una concentración de DMSO final de 2.5%. La placa de ensayo P03/125-VPI se incubó a 30°C por 10 minutos antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de la reacción, las reacciones se detuvieron con 150 µ? de 10% de ácido tricloroacético (TCA) que contiene 20 mM de Na3P04. Las muestras de la reacción detenida, entonces se transfirieron a una placa de filtrado de 96 receptáculos (Whatrnan, U I-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat no. 7700-3310) instalada en un distribuidor de vacio de placa de filtración. Las placas de filtración se lavaron cuatro veces con 10% de TCA que contiene 20 M de Na3P04 y después cuatro veces con metanol . Después, a cada receptáculo se añadió 200 µ? fluido de escintilación. Las placas se sellaron y la cantidad de radioactividad asociada con los filtros se cuantificó en un · contador de escintilación TopCount . La Tabla 6 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición SRC. Los números del compuesto corresponden a los números de compuesto en las Tablas 1, 2 y 3· Los compuestos que tiene un ¾_ menor a 0.1 micromolar (µ?) se valoran como "A" , los compuestos que tienen un ¾. entre 0.1 y 1 µ? se valoran como "B" y los compuestos que tienen un ¾ mayor a 1 µ? se valoraron como "C" . Los valores de actividad "D", "E" y "F" corresponden a la inhibición de porcentaje a una concentración del inhibidor P03/125-VPI de 2 jLtM, Los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron un porcentaje de inhibición menor o igual 33%; los compuestos que tiene una actividad designada como "E" proporcionaron un porcentaje de inhibición de entre 24% y 66%; y los compuestos que tiene una actividad designada como "F" proporcionaron un porcentaje de inhibición de entre 67% y 100%.
Tabla 6. Actividad en el ensayo de inhibición de SRC.
Ejemplo 31 Ensayo de inhibición de Lck compuestos se sometieron a ensayo para determinar su actividad inhibidora de la Lck cinasa purificada de timo de bovino (Upstate Biotechnology, cat. no. 14-106) . La actividad de la Lck cinasa se monitoreó al seguir la incorporación de 33P de ATP dentro de la tirosina de un substrato de composición de polímero poli Glu-Tyr aleatorio, Glu:Tyr= 4:1 (Sigma, cat. no. P-0275) . Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: 0.05 M HEPES , pH 7.6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.25 mg/ml BSA, 10 ? ATP (1-2 µ?? 33P-ATP por reacción) , 5 mg/ml poli Glu-Tyr y 1-2 unidades de Lck cinasa. En un ensayo típico, todas los componentes de las reacciones, con excepción de ATP, se mezclaron previamente y se depositaron alícuotas dentro de los receptáculos de la placa de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los receptáculos para dar una concentración de DMSO final de 2.5%. La placa de ensayo se incubó a 30°C por 10 minutos antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de la reacción, las reacciones se detuvieron con 150 µ? de 10% de ácido tricloroacético (TCA) que contiene 20 mM de Na3P04. Las muestras de reacción detenida, entonces se transfirieron a una placa de filtrado (Whatman, U I-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat no. 7700-3310) instalada en un distribuidor de vacío de placa de filtración. Las placas de filtración se lavaron cuatro veces con 10% de TCA que contiene 20 mM de Na3P0 y después P03/125-VPI cuatro veces con metanol. Después, a cada receptáculo se añadió 200 µ? fluido de escintilación . Las placas se sellaron y la cantidad de radioactividad asociada con los filtros se cuantificaron en un contador de escintilación TopCount . La Tabla 7 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición Lck. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto en las Tablas 1, 2 y 3. Los compuestos que tiene un K¿ menor a 0.1 micromolar (µ?) se valoran como "A", los compuestos que tienen un K± entre 0.1 y 1 µ? se valoran como "B" y los compuestos que tienen un ¾ mayor a 1 µ? se valoran como "C" . Los valores de actividad "D", "E" y "F" corresponden a la inhibición de porcentaje a una concentración del inhibidor de 5 µ?. Los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron un porcentaje de inhibición menor o igual 33%; los compuestos que tiene una actividad designada como "E" proporcionaron un porcentaje de inhibición de entre 24% y 66%; y los compuestos que tiene una actividad designada como "F" proporcionaron un porcentaje de inhibición de entre 67% y 100%.
P03/125-VPI Tabla 7. Actividad en el ensayo de inhibición de Lck.
P03/125-VPI Ejemplo 32 Ensayo de inhibición de GSK-3 Los compuestos se clasificaron de la siguiente manera por su habilidad para inhibir la Glicógeno Sintasa Cinasa 3 (GSK-3) mediante un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . A una solución stock de amortiguador de ensayo que contiene 0.1M HEPES 7.5, 10 M MgCl2, 25 mM NaCl, 2.5 mM fosfoenolpiruvato, 300 µ? NADH, 1 mM DTT, 30 µg/mL de piruvato de cinasa (HSSPHQ -SEDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA) y 60 nM GSK-3, se añadió una solución de 30 µ? del compuesto en DMSO y la mezcla resultante se incubó a 30°C por 5 minutos. La reacción se inició por la adición de 10 µ? ATP. Los valores de reacción se obtuvieron monitoreando la absorbancia a 340 nM a lo largo de un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C usando un lector de placa de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) . Se determinó la IC5o a partir de los datos de velocidad, como una función de la concentración del inhibidor. La Tabla 8 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de GSK-3. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto en las Tablas 1, 2 y 3. Los compuestos que tiene un ¾ menor a 0.1 micromolar (µ?) se valoran como "A" , los compuestos que tienen un K± P03/125-VPI entre 0.1 y 1 µ? se valoran como "B" y los compuestos que tienen un K¿ mayor a 1 µ? se valoran como "C".
Tabla 8. Actividad inhibitoria de GSK-3 con los compuestos seleccionados P03/125-VPI Ejemplo 33 Ensayo de inhibición de CDK2 Los compuestos se presentaron de la siguiente manera por su habilidad para inhibir CDK2 usando un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . Para una solución stock de amortiguador de ensayo que contiene 0.1M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2.5 mM fosfoenolpiruvato, 300 mM NADH, 30 mg/ml de piruvato cinasa, 10 mg/ml de lactato dehidrogenasa, 100 mM ATP y un péptido de 100 µ? (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) se añadió a una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención para una concentración final de 30 µ?. La mezcla resultante se incubó a 30°C por 10 minutos. La reacción se inició por la adición de 10 L de la solución stock de CDK-2/Ciclina A para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Los valores de la reacción se obtuvieron al monitorear la absorbancia a 340 nm a lo largo de un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C usando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA) . Los valores K¿ se determinaron los datos de velocidad como una función de la concentración del inhibidor. La Tabla 9 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el P03/125-VPI ensayo de inhibición de CDK2. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto en las Tablas 1, 2 y 3. Los compuestos que tiene un ?? menor a 2 micromolar (µ?) se valoran como "A" , los compuestos que tienen un K¿ entre 2 y 5 µ? se valoran como "B" y los compuestos que tienen un ¾. mayor a 5 jiM se valoran como "C".
Tabla 9. Actividad inhibitoria de CDK2 con los compuestos seleccionados P03/125-VPI No. Actividad No. Actividad No. Actividad 11-51 C 11-52 C 11-53 C 11-54 C 11-55 C 11-56 C 11-57 c 11-58 c 11-59 c 11-60 c 11-61 c 11-62 c 11-70 c 11-71 c 11-72 c 11-73 c 11-74 c 11-75 c 11-76 c En tanto que hemos descrito varias modalidades de esta invención, será evidente que nuestros ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y los métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención quedará definido por las reivindicaciones anexas y no por las modalidades especificas que han sido representadas a vía de ejemplo.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES ; Un compuesto de fórmula I o II o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : cada W se selecciona de manera independiente de nitrógeno o CH; cada R1, R2 y R3 se selecciona de manera independiente de halógeno, QR, Q(n)CN, Q(n)N02 o Q(n)Ar2; en donde : R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos opcionalmente para formar un anillo de 4-8 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; n es cero o uno; Q es una cadena de alquilideno de <¾-4, en donde la unidad metileno de Q está substituida opcionalmente por O, S, NR, NRCO, NRCONR, NRC02, CO, C02, CONR, 0C(O) R, S02, P03/125-VPI S02NR, NRS02, NRS02NR, C(0)C(0) o C (0) CH2C (0) ; cada R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1.-C4 sustituido opcionalmente, en donde: dos R unidas al mismo átomo de nitrógeno se toman juntas opcionalmente con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es Ar1, T-Ar2 o T(n)-Ar3; T es una cadena de alquilideno de Ci_2, en donde una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por O, R, NRCO, NRCONR, NRC02 , CO, C02 , CO R, 0C(0)NR, S02, S02NR, NRS02, NRS02NR, C(0)C(0) O C (O) C¾C (O) ; Ar1 es un sistema anular monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado; en donde : Ar1 está sustituido opcionalmente con hasta cinco substituyentes, en donde el primer substituyente se selecciona de Rx o R5, y en donde los substituyentes adicionales se seleccionan de manera independiente de R5; cada Rx se selecciona de manera independiente de un anillo de arilo de 5-6 miembros, que tiene 0-3 P03/125-VPI heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde : Rx está sustituido opcionalmente con 1-3 Rs; cada R5 se selecciona de manera independiente de R, halógeno, N02, CN, OR, SR, N(R)2, NRC(0)R, NRC (0)JST (R) 2, RC02R, C(0)R, C02R, C(0)N(R)2, 0C(0)N(R) , SOR, S02R, S02N(R)2, N S02R, NRS02N(R)2, C(0)C(0)R O C (O) CH2C (O) R; Ar2 es un anillo monociclico de 5-6 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde: Ar2 está sustituido opcionalmente con hasta cinco substituyentes, en donde el primer substituyente se selecciona de Rx o R5, y en donde cualesquier substituyentes adicionales se seleccionan de manera independiente de R5; Ar3 es un anillo de arilo de 6 miembros, que tiene 0-2 nitrógenos, en donde: Ar3 está substituido con un grupo Z-R6 y está sustituido opcionalmente con 1-3 R5; Z es una cadena de alquilideno de Ci-C3, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Z, están P03/125-VPI reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, RNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02 , S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y R6 se selecciona de Ar2, R, halógeno, N02, CN, OR, SR, N(R)2, RC(0)R, NRC(0)N(R)2, NRC02R, C(0)R, C02R, OC(0)R, C(0)N(R)2, OC(0)N(R)2, SOR, S02R, S02N(R)2, NRS02R, NRS02N(R)2, C(0)C(0)R o C (0) CH2C (0) R; con la condición de que : (i) cuando R4 es fenilo substituido con dos OR, en donde R no es hidrógeno, los dos OR ocupan posiciones en el anillo de fenilo diferentes de simultáneamente meta y para y (ii) el compuesto es diferente de un compuesto de fórmula III en donde : A es un anillo de fenilo substituido con uno más grupos seleccionados de halógeno, CN, 0C(0)NH2, C02R" COR10, S02N(R10)2, N(R10)2, OR10, o fluoro-alquilo, en donde P03/125-VPI cada R10 se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C7, sustituido opcionalmente con NH2/ H (alquilo de Ca-C7) o (alquilo de Ci-C7)2; y B se selecciona de halógeno, CN, OC(0)NH2, C02R10, COR10, SO2N(R10)2, N(R10)2, OR10 o fluoro- (alquilo de Ca-C7) . 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R1, R2 y R3 se seleccionan de halógeno, QR o QAr2; Q es una cadena de alquilideno de (¾_3 en donde una unidad metileno de Q está opcionalmente reemplazada por -O-, -S-, -NHCO- o -NR-; y Ar2 es un anillo substituido opcionalmente de 5-6 miembros, saturado, parcialmente no saturado, o completamente no saturado, que tiene 0-2 heteroátomos, seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde : R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de OH, OCH3, OCH2CH3, NHCOMe, H2, NH (grupo alifático de C3.-4) , N (grupo alifático de Ci_4)2, O (CH2) 2morfolin-4-ilo, 0(C¾)2NH2, O (C¾ ) 2MH (grupo alifático de C1?) , O (C¾) 2N (grupo alifático de ??_4)2, bromo, cloro o fluoro; o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar P03/125-VPI y Ar2 más preferidos son el morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, tiomorfolin-4-ilo; pirazol-l-ilo o imidazol-l-ilo . 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R4 se selecciona a partir de : (a) un anillo de 6 miembros, saturado, parcialmente no saturado o un arilo que tiene 0-3 nitrógenos ; (b) un anillo de arilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 0-2 nitrógenos; o (c) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene 2-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxigeno o azufre. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde el anillo está substituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de Rx, R, halógeno, N02, OR, N(R)2 o Z-R6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde Rx se selecciona de un anillo de fenilo, piridilo o P03/125-VPI pirimidinilo opcionalmente substituido con 1-2 R5. 7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde Z es una cadena de alquilideno de Ci_ , en donde una unidad metileno de Z está opcionalmente reemplazada por -0-, -S-, -S02- o -NH-. 8. El compuesto según la reivindicación 4, en donde el anillo se selecciona a partir de un anillo sustituido de fenilo, ciclohexilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triacinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo o bencimidazolilo . 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde el anillo está substituido opcionalmente con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, nitro, OMe, OEt, CF3, N¾, bencilo, benciloxi, OH, metilendioxi, S02NH2, fenoxi, O-piridinilo, S02fenilo, nitrofenoxi, aminofenoxi, S-dimetilpirimidina, NHfenilo, NH-metoxifenilo, piridinilo, aminofenilo, fenol, cloro-fluoro-fenilo, dimetilaminofenilo, CF3-fenilo, dimetilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi , clorofenoxi, etoxifenoxi o fluorofenoxi . 10. Un compuesto seleccionado de aquellos listados en cualquiera de las Tablas 1 a 3. 11. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador P03/125-VPI adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. La composición según la reivindicación 11, adicionalmente comprende un agente terapéutico adicional seleccionado a partir de un agente antiproliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulatorio, un factor neurotrófico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia . 13. Un método de inhibición de la actividad de cinasa JNK3 , GSK-3, CD 2, Lck o Src en una muestra biológica que comprende el paso de contactar dicha muestra biológica con: a) un compuesto según la reivindicación 1; o b) una composición según la reivindicación 11. 14. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o de una condición mediadas por JNK3- , GSK-3-, CDK2-, Lck- o Src- en un paciente que comprende el paso de administrar a dicho paciente una composición según la reivindicación 11. 15. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o condición en un paciente seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos en los huesos, P03/125-VPI enfermedades neurodegenerativas, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón, trastornos angiogénicos , hipoxia en órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por la trombina o una condición asociada con citocinas proinflamatorias, que comprende el paso de administrar a dicho paciente una composición según la reivindicación 11. 16. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o condición en un paciente, seleccionada de hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, tratamiento sintomático de la metástasis en los huesos, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, lupus, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por la célula T, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, trastorno obstructivo pulmonario crónico, dermatitis por contacto, enfermedad de Paget, asma, isquemia o lesión de reperfusión, enfermedad alérgica, dermatitis atópica o rinitis alérgica, que comprende el paso de administrar a un paciente una composición según la reivindicación 11. 17. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad o condición en un paciente seleccionada de diabetes, enfermedad de Alzheimer, de Huntington y de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML por sus siglas en P03/125-VEI inglés) , esclerosis múltiple (MS por sus siglas en inglés) , esquizof enia, hipertrofia cardiomiceto o calvicie, que comprende el paso de administrar a dicho paciente una composición según la reivindicación 11. 18. Un método para tratar o disminuir la severidad de un cáncer comprende el paso de bloquear la transición de las células de cáncer hacia su fase proliferativa mediante la inhibición de CDK2 con: a) un compuesto según la reivindicación 1; o b) una composición según la reivindicación 11. 19. El método según la reivindicación 14, comprende el paso adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antiproliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulatorio, un factor neurotrófico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para tratar los trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia, en donde: dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una sola forma de dosis o en forma separada de la composición, como parte de una P03/125-VPI forma de dosis múltiple. 20. Una composición para revestir un dispositivo implantable que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador apropiado para revestir dicho dispositivo implantable. 21. Un dispositivo implantable revestido con una composición según la reivindicación 20. P03/125-VPI
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