DE60119777T2 - Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zu deren Verwendung. Spezieller gesagt, bezieht sich diese Erfindung auf Verbindungen, die Inhibitoren der Aurora-2-Proteinkinase sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die mit Proteinkinasen verbunden sind, besonders Krankheiten, die mit Aurora-2 verbunden sind, wie zum Beispiel Krebs.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen hat durch ein besseres Verständnis für die Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit den Zielkrankheiten verknüpft sind, in den letzten Jahren sehr viel Auftrieb erhalten. Eine wichtige Klasse von Enzymen, die Gegenstand umfangreicher Untersuchungen gewesen sind, sind die Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen vermitteln die intrazelluläre Signalübertragung. Sie tun dies durch das Hervorrufen einer Phosphorylübertragung von einem Nucleosidtriphosphat auf einen Proteinakzeptor, der am Signalweg beteiligt ist. Es gibt eine Reihe von Kinasen und Stoffwechselwegen, durch die extrazelluläre und andere Stimuli bewirken, dass eine Reihe von zellulären Reaktionen innerhalb der Zelle auftreten. Zu Beispielen für solche Stimuli zählen umweltbedingte und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (z.B. Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Stimulus kann eine oder mehrere zelluläre Reaktionen bewirken, die Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Sekretion von Hormonen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glucosestoffwechsel, Steuerung der Proteinsynthese und die Regulation des Zellzyklus betreffen.
  • Viele Krankheiten sind mit anomalen zellulären Reaktionen verknüpft, die durch Proteinkinasevermittelte Ereignisse ausgelöst werden. Zu diesen Krankheiten zählen Autoimmunkrankheiten, entzündliche Krankheiten, neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, Herz-Kreislauf-Krankheiten, Allergien und Asthma, Alzheimer-Krankheit oder hormonbezogene Krankheiten. Dementsprechend hat es beträchtliche Anstrengungen in der medizinischen Chemie gegeben, Proteinkinaseinhibitoren zu finden, die als therapeutische Wirkstoffe wirksam sind.
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die mit menschlichem Krebs, wie zum Beispiel Darm-, Brust- und anderen soliden Tumoren, in Verbindung gebracht wurde. Man glaubt, dass diese Kinase an Proteinphosphorylierungsereignissen beteiligt ist, die den Zellzyklus regulieren. Speziell kann Aurora-2 eine Rolle bei der Steuerung der genauen Aufspaltung der Chromosomen während der Mitose spielen. Die Fehlregulation des Zellzyklus kann zu zellulärer Proliferation und anderen Anomalien führen. In menschlichem Darmkrebsgewebe ist festgestellt worden, dass Aurora-2-Protein überexprimiert wird. Siehe Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
  • Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus α- und β-Isoformen besteht, die jeweils durch verschiedene Gene codiert werden [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ist in Verbindung mit verschiedenen Krankheiten gebracht worden, einschließlich Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Störungen des ZNS, wie zum Beispiel manischdepressive Störung und neurovegetative Krankheiten, und Kardiomycetenhypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell Biol., (2000) 151, 117]. Diese Krankheiten können durch die anomale Arbeit bestimmter Zellsignalwege verursacht werden oder zu diesen führen, bei denen GSK-3 eine Rolle spielt. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 einer Reihe von regulatorischen Proteinen phosphoryliert und deren Aktivität moduliert. Diese Proteine umfassen Glycogensynthase, die das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym ist, das für die Glycogensynthese notwendig ist, das mikrotubuli-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, Translationsinitiationsfaktor e1F2B sowie die ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese verschiedenen Proteinziele sind mit GSK-3 in vielen Hinsichten des Zellstoffwechsels, Proliferation, Differenzierung und Entwicklung in Verbindung gebracht worden.
  • In einem GSK-3-vermittelten Stoffwechselweg, der für die Behandlung von Typ II-Diabetes relevant ist, führt die insulininduzierte Signalisierung zu zellulärer Glucoseaufnahme und Glycogensynthese. Auf diesem Stoffwechselweg ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals. Das Vorhandensein von Insulin verursacht normalerweise die Hemmung der GSK-3-vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glycogensynthase. Die Hemmung von GSK-3 führt zur verstärkten Glycogensynthese und Glucoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem. J., 299, 123-128 (1994)].
  • Bei einem diabetischen Patienten, bei dem die Insulinreaktion beeinträchtigt ist, erhöhen sich jedoch die Glycogensynthese und Glucoseaufnahme trotz des Vorhandenseins von relativ hohen Insulinspiegeln nicht. Dies führt zu anomal hohen Blutglucosespiegeln mit akuten und Langzeiteffekten, die schließlich zu Herz-Kreislauf-Krankheiten, Nierenversagen und Blindheit führen können. Bei solchen Patienten tritt die normale insulininduzierte Hemmung von GSK-3 nicht auf. Es ist auch berichtet worden, dass bei Patienten mit Typ II-Diabetes GSK-3 überexprimiert wird [WO 00/38675]. Therapeutische GSK-3 Inhibitoren sind deshalb möglicherweise für das Behandeln diabetischer Patienten nützlich, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
  • GSK-3-Aktivität ist auch in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit gebracht worden. Diese Krankheit ist durch das wohlbekannte β-Amyloidpeptid und die Bildung intrazellulärer neurofibrillärer Knäuel gekennzeichnet. Die neurofibrillären Knäuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an anomalen Stellen phosphoryliert ist. Es ist in Zell- und Tiermodellen gezeigt worden, dass GSK-3 diese anomalen Stellen phosphoryliert. Ferner ist gezeigt worden, dass die Hemmung von GSK-3 die Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Daher glaubt man, dass GSK-3-Aktivität die Erzeugung der neurofibrillären Knäuel und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Es ist über reduzierte Pegel von β-Catenin bei schizophrenen Patienten berichtet worden, und diese sind auch in Verbindung mit anderen Krankheiten gebracht worden, die mit einer Zunahme des neuronalen Zelltodes zusammenhängen [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropath. Exp, 56, 70-78 (1997)].
  • Als Folge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht gegenwärtig Interesse an therapeutisch effektiven GSK-3-Inhibitoren. Kürzlich wurde über kleine Moleküle, die GSK-3 hemmen, berichtet [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
  • Für viele der vorher genannten Krankheiten, die mit einer anomalen GSK-3-Aktivität verbunden sind, sind auch andere Proteinkinasen ins Visier für die Behandlung derselben Krankheiten genommen worden. Die verschiedenen Proteinkinasen wirken jedoch oft durch verschiedene biologische Stoffwechselwege. Es ist zum Beispiel kürzlich über bestimmte Chinazolinderivate als Inhibitoren der p38-Kinase berichtet worden (WO 00/12497 an Scios). Die Verbindungen sind den Berichten nach zufolge für die Behandlung von Zuständen anwendbar, die durch verstärkte p38-α-Aktivität und/oder verstärkte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet sind. Während die p38-Aktivität in Verbindung mit einer großen Vielfalt von Krankheiten gebracht wurde, einschließlich Diabetes, wird von der p38-Kinase nicht berichtet, dass sie ein Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges ist, der die Glycogensynthese oder die Glucoseaufnahme reguliert. Anders als bei GSK-3, würde also die p38-Hemmung den Erwartungen nach nicht zur Verstärkung der Glycogensynthese und/oder Glucoseaufnahme führen.
  • WO 00/39101 betrifft die Verwendung und Herstellung von Pyrimidinderivaten, die eine Zellzyklus hemmende Aktivität besitzen, um einen Antikrebseffekt in einem warmblütigen Tier zu erzeugen.
  • WO 00/21955 offenbart die Verwendung und Herstellung von Chinazolinderivaten, die antiangiogene und/oder vaskuläre Permeabilität reduzierende Wirkungen in warmblütigen Tieren erzeugen.
  • Es gibt einen anhaltenden Bedarf, neue therapeutische Mittel zu finden, um menschliche Krankheiten zu behandeln. Die Proteinkinasen Aurora-2 bzw. GSK-3 sind auf Grund ihre wesentlichen Rolle bei Krebs bzw. Diabetes besonders attraktive Ziele für die Entdeckung neuer Therapeutika.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen derselben als Proteinkinaseinhibitoren wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2. Diese Verbindungen bestehen aus der allgemeinen Formel I und werden in den Ansprüchen einschränkender definiert.
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei
    Z1 bis Z4 so wie unten beschrieben sind;
    Ring A aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00050002
    ausgewählt wird;
    Rx T-R3 oder L-Z-R3 ist;
    Ry Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt wird, oder Rx und Ry werden zusammenfasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ring-Heteroatome zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    Q aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt wird;
    R2 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt wird, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist, wobei wenn Q-CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- ersetzt;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6), -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R5)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R21 sind unabhängig ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet wird, gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert wird und jeder substituierbare Ringstickstoff, der durch R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3 aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    R3' wird aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -N(R7)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen, ausgewählt wird.
    jedes R wird unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt wird;
    jedes R4 wird unabhängig aus der Gruppe -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 wird unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe ausgewählt, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt.
  • Wie hierin verwendet, gelten die folgenden Definitionen, wenn nicht anders angegeben. Die Phrase „gegebenenfalls substituiert" wird austauschbar mit der Phrase „substituiert oder unsubstituiert" oder mit dem Begriff „(un)substituiert" verwendet. Wenn nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe haben, und jede Substitution ist unabhängig von der anderen.
  • Der Begriff „aliphatisch", wie hierin verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder zyklische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, die aber nicht aromatisch sind. Zum Beispiel zählen zu geeigneten aliphatischen Gruppen substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybride davon, wie zum Beispiel (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und Alkynyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Cycloalkyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfasst cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind, und der Begriff „Cycloalkenyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfasst cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, die eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, aber nicht aromatisch sind.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten je nachdem Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, die mit einem oder mehreren Halogengenatomen substituiert sind. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jeglichem basischem Stickstoff. Der Begriff „Stickstoff" umfasst auch einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. Als Beispiel kann bei einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo", „carbocyclisch", wie hierin verwendet, bedeuten ein aliphatisches Ringsystem, mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnen Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe "Carbocyc lus", „Carbocyclyl", „Caxbocyclo" oder „carbocyclisch" beinhalten auch aliphatische Ringe, die zu einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert sind, wie zum Beispiel in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem aliphatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Aryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", bezeichnet aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-anthracyl. Der Begriff „Aryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. „Aryl" umfasst auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in denen ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren Ringen kondensiert ist. Zu Beispielen zählen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl and 2-Anthracyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Aryl", wie hierin verwendet, beinhaltet auch eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder Verbindungsstelle auf dem aromatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, beinhaltet nichtaromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Gliedern, vorzugsweise fünf bis zehn, in denen ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis vier, jeweils durch ein Heteroatom, wie z.B. N, O oder S substituiert sind. Zu Beispielen für heterocyclische Ringe zählen 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiertes) x-2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl; 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in der ein nichtaromatischer, Heteroatom enthaltender Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem nicht-aromatischen Heteroatom-enthaltenden Ring liegt. Der Begriff "Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezeichnet heteroaromatische Ringgruppen, mit fünf bis vierzehn Gliedern. Zu Beispielen für Heteroarylringe zählen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heteroaryl", wie hierin verwendet, umfasst auch eine Gruppe, in der ein heteroaromatischer Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem heteroaromatischen Ring liegt. Beispiele sind Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" verwendet werden.
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl-, Aralkoxy-, Aryloxyalkyl- und dergleichen) oder Heteroaryl- (einschließlich Heteroaralkyl- und Heteroarylalkoxy- und dergleichen) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiel für geeignete Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe umfassen ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, -1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie zum Beispiel Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, –S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°); wobei R° Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe, ein unsubstituierter Heteroaryl- oder hete rocyclischer Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), oder substituiertes -CH2(Ph) ist; y ist 0-6; und V ist eine Verbindungsgruppe. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R° umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring können einen oder mehrere Substituenten enthalten.
  • Beispiele geeigneter Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen Gruppe oder eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen diejenigen, die oben für die ungesättigten Kohlenstoffatome einer Aryl- oder Heteroarylgruppe aufgelistet sind, sowie die folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, -NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Geeignete Substituenten auf dem Stickstoff eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und -NR+SO2R+; wobei R+ Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph) oder ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Der Begriff „Verbindungsgruppe" oder „Verbinder" bedeutet einen organischen Anteil, der zwei Teile einer Verbindung verbindet. Verbinder (Linker) bestehen normalerweise aus einem Atom, wie zum Beispiel Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder eine Kette von Atomen, wie zum Beispiel eine Alkylidenkette. Das Molekulargewicht eines Linkers liegt normalerweise im Bereich von etwa 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96 bei einer Länge von bis zu sechs Atomen. Beispiele für Linker umfassen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- gegebenenfalls ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkylidenkette" bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung haben kann. Die wahlweisen Substituenten sind wie oben für eine aliphatische Gruppe beschrieben.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung führt. Eine stabile Verbindung oder chemisch machbare Verbindung ist eine, bei der die chemische Struktur nicht wesentlich geändert wird, wenn sie bei einer Temperatur von 40 °C oder weniger, in der Abwesenheit von Feuchtigkeit oder unter anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche gehalten wird.
  • Wenn nicht anders angegeben, sollen alle Strukturen, die hierin abgebildet sind, auch alle stereochemischen Formen der Struktur beinhalten, d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Daher liegen die einzelnen stereochemischen Isomere sowie die enantiomeren und diastereomeren Mischungen der vorliegenden Verbindungen ebenfalls innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sollen Strukturen, die hierin abgebildet werden, auch Verbindungen enthalten, die sich nur in der Anwesenheit von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, außer dass ein Wasserstoff durch ein Deuterium oder Tritium ersetzt ist oder ein Kohlenstoffatom durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom ersetzt ist, ebenfalls im Geltungsbereich dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I oder Salze davon können in Zusammensetzungen formuliert sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammen setzung. In einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinaseinhibitors auf, der bei der Hemmung einer Proteinkinase, insbesondere Aurora-2, in einer biologischen Probe oder in einem Patienten wirksam ist. In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die eine Menge des Proteinkinaseinhibitors, der bei der Behandlung oder Verhütung eines Aurora-2-vermittelten Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Vehikel aufweisen, zur Verabreichung an einem Patienten formuliert werden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder ein anderer schädlicher Zustand, bei dem Aurora-2 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Krankheit" bedeutet auch diejenigen Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Krebs. Der Begriff „Krebs" beinhaltet, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Krebsarten: Darm, Brust, Magen und Eierstöcke.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei dieses Verfahren das in Kontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor nach Formel I oder einer Zusammensetzung davon aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Der Begriff „GSK-3-vermittelter Zustand" oder „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand oder Status, bei welchen GSK-3 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomycetenhypertrophie, Reperfusion/Ischämie und Calvities.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Verbesserung der Glycogensynthese und/oder Senkung des Blutglucosespiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetespatienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die beim Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt der diese Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der GSK-3-Aktivität in einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch annehmbarer Träger, Adjuvans oder Vehikel" bezeichnet einen nicht toxischen Träger, Adjuvans oder Vehikel oder ein Vehikel, das an einen Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann und das die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstört.
  • Der Begriff „Patient" umfasst menschliche und tierärztliche Lebewesen.
  • Der Begriff „biologische Probe", wie hierin verwendet, umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Zellkulturen oder Extrakte davon, Zubereitungen eines Enzyms, das sich für einen in vitro-Test eignet, biopsiertes Material, das von einem Säugetier erhalten wurde, oder Extrakte davon, und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon.
  • Die Menge, die bei der Hemmung der Proteinkinase, zum Beispiel Aurora-2 und GSK-3, wirksam ist, ist eine, die die Kinaseaktivität messbar hemmt, wenn sie mit der Aktivität des Enzyms bei Fehlen eines Inhibitors verglichen wird. Es kann jedes Verfahren verwendet werden, um die Hemmung zu bestimmen, wie zum Beispiel die Biologischen Testbeispiele, die unten beschrieben werden.
  • Zu pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie zum Beispiel humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie zum Beispiel Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Silica, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Zellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylene-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, örtlich, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, instrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionsverfahren. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können gemäß den Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel oder Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren Mitteln nützlich, wie auch natürliche, pharmazeutisch annehmbare Öle, wie zum Beispiel Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispergierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispergierungsmittel, die häufig in der Formulierung von pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere häufig verwendete oberflächenaktive Stoffe, wie zum Beispiel Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die häufig bei der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren festen, flüssigen oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Zwecke der Formulierung eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in jeder oral annehmbaren Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung beinhalten die Träger, die häufig verwendet werden, Laktose und Maisstärke. Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, werden normalerweise ebenfalls hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in Kapselform umfassen anwendbare Verdünnungsmittel Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung gefordert werden, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Farbstoffe hinzugefügt werden.
  • Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Zäpfchen rektal verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten hergestellt werden, das bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um den Arzneistoff freizusetzen. Zu solchen Materialien zählen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch örtlich verabreicht werden, besonders wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die durch topi sche Anwendung leicht erreichbar sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen sind leicht für jeden dieser Bereiches oder Organe herzustellen.
  • Die topische Anwendung für den unteren Verdauungstrakt kann mit einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierformulierung bewirkt werden, topisch transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den Wirkstoff, in einem oder mehreren Träger, enthält. Träger suspendiert oder aufgelöst für die topische Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, flüssiges Vaselin, weißes Vaselin, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lo tion oder Creme formuliert werden, in die Wirkstoffe suspendiert oder gelöst, ein einem oder mehreren Trägern, enthält. Zu geeigneten Trägern zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für die ophthalmische Verwendung am Auge können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung, mit oder ohne ein Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmische Anwendungen in einer Salbe, wie zum Beispiel Vaselin, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch durch Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß den Verfahren hergestellt, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, und können als Lösungen in Salzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsstoffe, Absorptionsverstärker zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffe und/oder andere konventionelle Lösungsmittler- oder Dispergiermittel eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen zum Behandeln oder verhindern der oben angegebenen Krankheiten oder Störungen eingesetzt werden.
  • Ein „pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz dieser Erfindung, das bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt, eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiver- Metaboliten oder einen Rest davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen an einen Patienten verabreicht werden (z.B. dadurch, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut aufgenommen werden kann) oder die die Abgabe der Stammverbindung an ein biologische Kompartiment (z.B. das Gehirn oder das lymphatische System) relativ zu den Ausgangsarten verstärkt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten, ohne Einschränkung, Metallsalze.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, die aus pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Zu Beispielen geeigneter saurer Salze zählen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalenesulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenstoffe bei der Gewinnung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säueradditionssalze nützlich sind.
  • Zu Salzen, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, zählen Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und N+(C1-4-Alkyl)4-Salze. Diese Erfindung betrachtet auch die Quaternisierung von jeden basischen stickstoffhaltigen Gruppen der Verbindung, die hierin offenbart werden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Menge des Proteinkinaseinhibitors, der mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erhalten, hängt vom Patienten, der behandelt wird, und dem Verabreichungsweg ab. Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg Inhibitor/kg Körpergewicht pro Tag an einen Patienten verabreicht werden kann, der diese Zusammensetzungen erhält.
  • Es versteht sich, dass eine spezielle Dosierung und ein Behandlungsplan für einen speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Medikamentenkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes und der Schwere der speziellen Krankheit, die behandelt wird. Die Menge an Inhibitor hängt ebenfalls von der speziellen Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • Je nach dem speziellen proteinkinasevermittelten Zustand, der zu behandeln oder zu verhindern ist, können zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise zur Behandlung oder Verhinderung dieses Zustandes verabreicht werden, zusammen mit den Inhibitoren dieser Erfindung verabreicht werden. Bei der Behandlung von Krebs zum Beispiel können andere Chemotherapeutika oder andere antiproliferative Mittel mit den Aurora-2-Inhibitoren dieser Erfindung zur Behandlung von Krebs kombiniert werden. Diese Mittel beinhalten, ohne Einschränkung, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate.
  • Andere Beispiele für Mittel, die mit den Inhibitoren dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, umfassen, ohne Einschränkung, Mittel zur Behandlung von Diabetes, wie zum Beispiel Insulin oder Insulinanaloga, in injizierbarer oder Inhalationsform, Glitazone, Alpha-Glucosidaseinhibitoren, Biguanide, Insulinsensitizer und Sulfonylharnstoffe; entzündungshemmende Mittel, wie zum Beispiel Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunmodulatorische und immunsuppressive Mittel, wie zum Beispiel Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat, Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophe Faktoren, wie zum Beispiel Acetylcholinesteraseinhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Antiparkinsonmittel; Mittel zum Behandeln von Herz-Kreislaufkrankheiten, wie zum Beispiel Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Statine; Mittel zum Behandeln von Leberkrankheiten, wie zum Beispiel Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und Antivirenmittel; Mittel zum Behandeln von Blutstörungen wie zum Beispiel Corticosteroide, Antileukämiemittel und Wachstumsfaktoren; und Mittel zum Behandeln von Immundefizienzstörungen, wie zum Beispiel Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Mittel können getrennt von der Proteinkinaseinhibitor enthaltenden Zusammensetzung als Teil eines Mehrfachdosierungsplanes verabreicht werden.
  • Alternativ können diese Mittel Teil einer einzigen Dosierungsform sein, vermischt mit dem Proteinkinaseinhibitor dieser Erfindung in einer einzigen Zusammensetzung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den Tautomeren i und ii, die unten gezeigt werden. Wenn nicht anders angegeben, soll die Darstellung jedes Tautomers das andere einschließen.
  • Figure 00210001
  • Zu bevorzugten Rx-Gruppen, falls vorhanden, zählen Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder eine C1-4-Aliphatgruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Isopropyl.
  • Zu bevorzugten Ry-Gruppen, falls vorhanden, zählen Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus einer aliphatischen C1-6-Gruppe, 5-6gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder einem 5-6gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind, wobei Z ein Methylen ist und R3' ist -N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die aus einer aliphatischen C1-6-Gruppe, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist. Bevorzugte Ry-Gruppen umfassen 5-6gliedrige Heteroaryl- oder Heterocyclylringe, wie zum Beispiel 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl; aliphatische C1-6-Gruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl; Alkoxyalkylamino, wie zum Beispiel Methoxyethylamino, Alkoxyalkyl, wie zum Beispiel Methoxymethyl oder Methoxyethyl; Alkyl- oder Dialkylamino, wie zum Beispiel Ethylamino oder Dimethylamino; Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, wie zum Beispiel Dimethylaminopropyloxy; Acetamido und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie zum Beispiel Phenyl oder Halogensubstituiertes Phenyl.
  • R2 oder R2' können zusammenfasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe beinhalten Benzo, Pyrido, Pyrimido und einen teilweise ungesättigten 6 gliedrigen Carbocycloring, wobei dieser kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert ist. Diese werden beispielhaft in den folgenden Verbindungen der Formel I dargestellt, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem haben:
    Figure 00220001
  • Zu bevorzugten Substituenten auf dem kondensierten R2/R2'-Ring zählen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-3-Alkyl, -C1-3-Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-3-Alkyl), -CO2(C1-3-Alkyl), -CN, -SO2(C1-3-Alkyl), -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3-Alkyl), -NHC(O)(C1-3-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3-Alkyl), wobei das (C1-3-Alkyl) am meisten bevorzugt Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazolringsystem monocyclisch ist, zählen zu bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff, C1-4-Aliphat, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocar bonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl)carbonyl. Beispiele für solche bevorzugten R2-Substituenten schließen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-tolyl), -CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl) ein. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Bevorzugte Q-Gruppen der Formel I schließen -S-, -NH- und -CH2- ein. Zu noch mehr bevorzugten Q-Gruppen der Formel I zählen -S- und -NH-.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen von Formel II:
    Figure 00230001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder CR8;
    Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist, oder Ry und R8 werden zusammengefasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind.
  • Q aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5-7gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei dieser Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO--, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- gegebenenfalls substituiert ist.
  • Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
  • R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, Ring mit 0-3 Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, durch R4 substituiert ist;
    R3' ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 alipha tisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt, ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O}R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)-NN(R5)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; vorausgesetzt, dass wenn Q -NH- ist und Ry und R8 zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann R1 kein Pyrazol-3-yl-Ring oder kein Pyrazol-3-yl enthaltendes bicyclisches Ringsystem ist.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    Q ist aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5-7gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- ersetzt.
  • Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R5)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3' ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)-10, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R5)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

  • W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-8gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIb:
    Figure 00290001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist, oder Ry und R8 werden zusammengefasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden;
    Q ist aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5-7gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei dieser Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo oder T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- substituiert ist.
  • Z ist eine C1-4-Alkylidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen liegender Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff dieses Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3' ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R,-CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; vorausgesetzt, dass wenn Q -NH- ist und Ry und R8 zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann ist R1 kein Pyrazol-3-yl-Ring oder kein Pyrazol-3-yl enthaltendes bicyclisches Ringsystem.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindungen von Formel III:
    Figure 00320001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder CR8, Z2 ist Stickstoff oder CH, und Z3 ist Stickstoff oder CRx, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z3 Stickstoff ist;
    Rx ist T-R3 oder L-Z-R3;
    Q ist aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5-7gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo oder T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- substituiert;
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
  • L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ist unabhängig aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -c(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituiert C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb, IIIc und IIId, wie unten gezeigt:
    Figure 00340001
  • Bevorzugte Rx-Gruppen der Formel III beinhalten T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 CN, -R oder -OR ist. Wenn R3 -R ist, zählen zu bevorzugten R3-Gruppen eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6-Aliphat, Phenyl oder einem 5-6gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring ausgewählt ist. Wenn R3 -OR ist, zählen zu den bevorzugten R-Gruppen eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, aliphatische C1-6-Gruppe, wie zum Beispiel Alkyl- oder Dialkylaminoalkyl und Aminoalkyl. Beispiele für bevorzugte Rx beinhalten Acetamido, CN, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenyl, Pyridinyl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Cyclohexyl, Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, NH2CH2CH2NH und NH2CH2CH2O.
  • Bevorzugte R8-Gruppen der Formel III, falls vorhanden, schließen R, OR und N(R4)2 ein. Beispiele für bevorzugte R8 beinhalten Methyl, Ethyl, NH2, NH2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2O, (Piperidin-1-yl)CH2CH2O und NH2CH2CH2O.
  • Die R2 oder R2'-Gruppen der Formel III können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazolring enthält. Zu bevorzugten kondensierten Ringen zählen Benzo, Pyrido, Pyrimido und ein teilweise ungesättigter 6 gliedriger Carbocycloring. Diese werden beispielhaft in den folgenden Verbindungen der Formel III dargestellt, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem haben:
    Figure 00350001
  • Zu bevorzugten Substituenten auf dem kondensierten R2/R2'-Ring nach Formel III zählen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2, und -CO(C1-4Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppe ist. Die (C1-4-Alkyl)-Gruppe ist vorzugsweise Methyl.
  • Wenn das Pyrazolringsystem der Formel III monocyclisch ist, zählen zu den bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer (C1-6-Alkyl)-Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für solche bevorzugten R2-Gruppen beinhalten H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn Ring D der Formel III monocyclisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Ring D der Formel III bicyclisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isochinolinyl.
  • Auf Ring D der Formel III zählen zu den bevorzugten T-R5- oder V-Z-R5-Substituenten -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CON(R4)2, -OCO(R4)2, -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl oder einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring oder einem 5-6 gliedrigen Heterocyclylring ausgewählt ist. Zu noch mehr bevorzugten R5-Substituenten zählen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyclopropyl), -NHCO(isobutyl), -NHCOCH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCO2(t-butyl), -NH(C1-4-Aliphat), wie zum Beispiel -NHMe, -NH(C1-4-Aliphat)2, wie zum Beispiel -NMe2, OH, -O(C1-4-Aliphat), wie zum Beispiel -OMe, C1-4-Aliphat, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl, und -CO2(C1-4-Aliphat).
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIIa, IIIb, IIIc oder IIId haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Rx ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine aliphatische C1-4-Gruppe;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist;
    • (c) Ring D ist ein 5-7gliedriger monocyclischer oder ein 8-10gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; und
    • (d) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIIa, IIIb, IIIc oder IIId haben eines oder mehrere, und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus:
    • (a) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Q ist -S-, -NH- oder -CH2-;
    • (b) Ring D ist ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; und
    • (c) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5-6gliedrigen Heteroarylring oder einem 5-6gliedrigen Heterocyclylring ausgewählt ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IIIa, IIIb, IIIc oder IIId haben eines oder mehrere, und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Rx ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetimido;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierter aliphatischer C1-6-Gruppe, -OR, -CO2R, -CON(R4)2, -OCO(R4)2, -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2 ausgewählt ist, und Q ist -S- oder -NH-, und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6-Aliphat.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel III sind in Tabelle 3 unten angeführt.
  • Tabelle 3
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel III und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder zum Senken des Blutglucosespiegels. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetes-Patienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die zum Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmung der GSK-3-Aktivität.
  • Ein weiteres Verfahren betrifft die Hemmung von Aurora-2- oder GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2- oder GSK-3-Inhibitor der Formel III aufweist, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, in einer Menge, die wirksam ist, um die Aurora-2 oder GSK-3 zu inhibieren.
  • Jeder der vorgenannten Aspekte, die auf die Hemmung von Aurora-2 oder GSK-3 oder die Behandlung einer Krankheit, die dadurch gemildert wird, ausgerichtet ist, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel III, wie oben beschrieben, ausgeführt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können im allgemeinen durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet analoger Verbindungen bekannt sind, wie durch die allgemeinen Schemata I-VII illustriert wird.
  • Schema I
    Figure 00420001
  • Schema I oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb. Das Dichlor-Intermediat 1 (hergestellt unter Verwendung von Verfahren ähnlich denen, über die in J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) oder in J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994), berichtet wurde), wird nacheinander mit zwei Nucleophilen elogiert: R1-QH, um das Chlorid an Position 4 zu verdrängen, um so Intermediat 2 zu erhalten; und dann wird 2 mit einem Aminopyrazol (oder Aminoindazol) behandelt, um das Chlorid an Position 2 zu verdrängen, wobei Verfahren ähnlich denen verwendet wurden, die in J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) beschrieben wurden, um die Verbindungen der Formel IIb ergibt.
  • Schema II
    Figure 00420002
  • Schema II oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, wobei Q ein N-, O- oder S-Linker ist und Ry eine Gruppe ist, die an den Pyrimidinkern über ein Heteroatom gebunden ist. Das Ausgangsmaterial 4,6-Dihydroxy-2-Methylsulfanylpyrimidin (4) wird unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die denen in J. Med. Chem, 27, 12, 1621-1629 (1984) angeführten ähnlich sind. Die Chlorierung von 4 mit POCl3 ergibt das Dichlor- Intermediat 5. Die zwei Chloride von 5 werden nacheinander mit dem entsprechenden R1-QH verdrängt, um Verbindung 6 zu ergeben, und dann mit Ry-H (Amin, Alkohol oder Thiol), um Verbindung 7 unter Verwendung von Verfahren ähnlich denen, die im US-Patent 2,585,906 angeführt werden, zu ergeben. Alternativ kann die Reihenfolge der Verdrängung umgekehrt werden, indem zuerst mit RY-H und dann mit R1-QH verdrängt wird. Die Methylsulfanylgruppe von Verbindung 7 wird dann oxidiert (zum Beispiel mit Oxon), um Verbindung 8 zu erhalten, und das resultierende Methylsulfonyl wird zum Schluss mit dem Aminoanteil von Aminopyrazol (oder Aminoindazol) mittels Verfahren verdrängt, die den oben für Schema 1 Schritt (b) beschriebenen ähnlich sind, um die Verbindungen der Formel IIb zu erhalten.
  • Schema III
    Figure 00430001
  • Schema III oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa. Die drei Chloride von Ausgangsmaterial 8 werden nacheinander mit (a) dem Aminoanteil von Aminopyrazol (oder Aminoindazol) verdrängt, um Verbindung 9 zu liefern, (b) der R1-QH-Gruppe verdrängt, um Verbindung 10 zu liefern, und (c) Ry-H (Amin, Alkohol oder Thiol) unter Verwendung von Verfahren verdrängt, die den im J. Indian Chem. Soc., 53, 207-208, (1976), angeführten ähnlich sind, um Verbindungen der Formel IIa zu liefern. Diese drei Schritte können auch in anderer Reihenfolge ausgeführt werden, um Verbindungen der Formel IIa zu liefern.
  • Schema IV
    Figure 00430002
  • Schema IV oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa. Die Behandlung von 11 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol), um 12 bereitzustellen, kann in einer Weise ausgeführt werden, die der in Heterocycles, 51, 5, 1999, 1035-1054, beschriebenen ähnlich ist. Das Intermediat 13 wird durch Verdrängung mit R1-QH auf ähnliche Weise, zu der in Farmaco. Ed. Sci., 27, 1972, 591-600, beschriebenen, erhalten. Alternativ kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, bei denen Rx kein Wasserstoff ist, das Chlor durch Reduzieren entfernt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, bei denen Rx kein Wasserstoff ist, das Chlor mit Verfahren verdrängt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, um Verbindungen mit einer Reihe von Rx-Substituenten zu liefern.
  • Schema V
    Figure 00440001
  • Schema V oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa.
  • Die Verdrängung des Bromids mit R1-QH zur Bereitstellung von Verbindung 15 kann in einer Weise ausgeführt werden, die der in Heterocycles, 51, 5, 1999, 1035-1050, beschriebenen ähnlich ist. Die Verdrängung der Chlore kann nacheinander wie oben beschrieben ausgeführt werden.
  • Schema VI
    Figure 00450001
  • Schema VI oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IIIc und IIId. Die Verdrängung mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol), gefolgt von der Verdrängung mit R1-QH, kann in einer Weise ausgeführt werden, die der in Indian J. Chem. Sect B, 29, 5, 1990, 435-439, beschriebenen ähnlich ist.
  • Damit die Erfindung, die hierin beschrieben wird, besser verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Es versteht sich, dass diese Beispiele nur erläuternden Zwecken dienen und nicht als Einschränkung für diese Erfindung in irgendeiner Weise ausgelegt werden dürfen.
  • BIOLOGISCHE PRÜFUNG
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinaseinhibitoren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie getestet werden. In vitro-Tests umfassen Tests, mit denen die Hemmung entweder der Phosphorylierungsaktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmt wird. Aufeinanderfolgende in vitro-Tests quantifizieren die Fähigkeit des Inhbitors, die Proteinkinase zu binden. Die Inhibitorbindung kann durch radioaktive Markierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolieren des Inhibitor-Proteinkinase-Komplexes und Bestimmen der Menge der gebundenen radioaktiven Markierung, gemessen werden. Alternativ kann die Inhibitorbindung durch Ausführen eines Kompetitionsexperiments bestimmt werden, bei dem neue Inhibitoren mit der Proteinkinase, die an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden.
  • BIOLOGISCHES PRÜFBEISPIEL 1
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON GSK-3
  • Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, GSK-3β (AA 1-420)-Aktivität zu hemmen, unter Verwendung eines Standardsystems von gekoppelten Enzymen (Fox et al., Protein Sci. 7, 2249) durchsucht. Die Reaktionen werden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM mg MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5 % DMSO enthält. Die Substratendkonzentrationen in der Probe sind 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen werden bei 30 °C und 20 nM GSK-3β ausgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems sind 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Testpufferstammlösung wird hergestellt, die alle Reagenzien enthält, die oben angeführt sind, mit Ausnahme von ATP und der interessierenden Testverbindung. Die Testpufferstammlösung (175 μl) wird in einer 96er Kammerplatte mit 5 μl der interessierenden Testverbindung bei 30 °C 10 min bei Endkonzentrationen inkubiert, die den Bereich von 0,002 μM bis 30 μM überspannen. Normalerweise wird eine 12-Punkt-Titration durch Herstellen einer seriellen Verdünnungsreihe (aus 10 mM Verbindungsstammlösung) mit DMSO der Testverbindungen in Tochterplatten vorgenommen. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 20 μM) initiiert. Reaktionsraten werden unter Verwendung eines Spectramax Plate Reader von Molecular Devices (Sunnyvale, CA, USA) über 10 min bei 30 °C erhalten. Die Ki-Werte werden aus den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • BIOLOGISCHES PRÜFBEISPIEL 2
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON AURORA-2
  • Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu hemmen, unter Verwendung eines Standardsystems von gekoppelten Enzymen (Fox et al., Protein Sci. 7, 2249) durchsucht.
  • Zu einer Testpufferstammlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA, USA) wird eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird 10 Minuten bei 30 °C inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl Aurora-2-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 70 nM in der Probe zu ergeben. Die Reaktionsraten werden durch Überwachen der Extinktion bei 340 nm über eine 5minütige Ablesungszeit bei 30 °C unter Verwendung eines BioRad-Plate Reader (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte werden aus den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel III:
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: Z1 Stickstoff oder CR8 ist, Z2 ist Stickstoff oder CH, und Z3 ist Stickstoff oder CRX, vorausgesetzt, dass entweder Z1 oder Z3 Stickstoff ist; RX T-R3 oder L-Z-R3 ist; Q aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt ist; R1 T-(Ring D) ist; Ring D ein 5-7-gliedriger monocyclischer Ring oder 8-10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes D unabhängig voneinander durch -R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkyliden-Kette ist, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkyliden-Kette gegebenenfalls ersetzt durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -OC(O)NH- oder -NHCO2-; Z eine C1-4-Alkyliden-Kette ist; L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5-8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des kondensierten Ringes gebildet durch R2 und R2' unabhängig voneinander substituiert ist durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ringes gebildet durch R2 und R2' ist unabhängig voneinander substituiert durch R4; R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7, jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COLOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -c(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist; jedes R6 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf dem gleichen Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5-6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; jedes R7 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 auf dem gleichen Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5-8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und R8 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; und wobei Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Carbocyclyl- und Alkyliden-Ketten-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q -N(R4)-, -S- oder -CH(R6)- ist, und die Verbindung weist folgende Formel IIIa, IIIb, IIIc oder IIId:
    Figure 00510001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon auf.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4 aliphatischen Gruppe; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (c) Ring D ist ein 5-7-gliedriger monocyclischer oder ein 8-10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; und (d) R2 ist -R oder -T-W-R6, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei: (a) RX Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4 aliphatische Gruppe ist; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (c) Ring D ein 5-7-gliedriger monocyclischer oder ein 8-10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist; und (d) R2 -R oder -T-W-R6 ist, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Q ist -S- oder -NH-; (b) Ring D ist ein 5-6-gliedriger monocyclischer oder ein 8-10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; und (c) R2 ist -R, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5-6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei: (a) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Q ist -S- oder -NH-; (b) Ring D ein 5-6-gliedriger monocyclischer oder ein 8-10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist; und (c) R2-R ist, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5-6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetamido; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei Ring D gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierter C1-6 aliphatischer Gruppe, -OR, -CO2R, -CON(R4)2, -OCO(R4)2, -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2; und (c) R2 ist Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Aliphat.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei: (a) RX Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetamido ist; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5-6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei Ring D gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierter C1-6 aliphatischer Gruppe, -OR, -CO2R, -CON(R4)2, -OCO(R4)2, -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder N-(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2; und (c) R2 Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Aliphat ist.
  9. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N5-(1H-Indazol-6-yl)-N3-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-[1,2,4]triazin-3,5-diamin; N-{4-[3-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-[1,2,4]triazin-5-ylsulfanyl]-phenyl}-acetamid; [5-(3-Methoxy-benzyl)-[1,2,4]triazin-3-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; N3-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N5-pyridin-3-ylmethyl-[1,2,4]triazin-3,5-diamin; [5-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-[1,2,4]triazin-3-yl]-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; {4-[3-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-[1,2,4]triazin-5-yloxy]-phenyl}-acetonitril; N-{4-[3-(1H-Indazol-3-ylamino)-[1,2,4]triazin-5-ylamino]-phenyl}-methansulfonamid; (1H-Indazol-3-yl)-[5-(thiophen-2-ylmethylsulfanyl)-[1,2,4]triazin-3-yl]-amin; N5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-N3-pyridin-3-ylmethyl-[1,2,4]triazin-3,5-diamin; [3-(Benzothiazol-6-yisulfanyl)-[1,2,4]triazin-5-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; {4-[5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-[1,2,4]triazin-3-yloxy]-phenyl}-acetonitril; N5-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N3-(1H-indazol-6-yl)-[1,2,4]triazin-3,5-diamin; N-{4-[5-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-[1,2,4]triazin-3-ylsulfanyl]-phenyl} acetamid; N5-(1H-Indazol-3-yl)-N3-(1H-indazol-6-yl)-[1,2,4]triazin-3,5-diamin; (1H-Indazol-3-yl)-[3-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-[1,2,4]triazin-5-yl]-amin; N5-(1H-Indazol-6-yl)-N3-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyridazin-3,5-diamin; N-{4-[6-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-pyridazin-4-ylsulfanyl]-phenyl}-acetamid; [5-(3-Methoxy-benzyl)-pyridazin-3-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; N3-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N5-pyridin-3-ylmethyl-pyridazin-3,5-diamin; [5-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-pyridazin-3-yl]-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; {4-[6-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-pyridazin-4-yloxy]-phenyl}-acetonitril; N-{4-[6-(1H-Indazol-3-ylamino)-pyridazin-4-ylamino]-phenyl}-methansulfonamid; (1H-Indazol-3-yl)-[5-(thiophen-2-ylmethylsulfanyl)-pyridazin-3-yl]-amin; N5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-N3-pyridin-3-ylmethyl-pyridazin-3,5-diamin; [6-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-pyridazin-4-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; {4-[5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-pyridazin-3-yloxy]-phenyl}-acetonitril; N5-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N3-(1H-indazol-6-yl)-pyridazin-3,5-diamin; N-{4-[5-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-pyridazin-3-ylsulfanyl]-phenyl}-acetamid; N5-(1H-Indazol-3-yl)-N3-(1H-indazol-6-yl)-pyridazin-3,5-diamin; und (1H-Indazol-3-yl)-[6-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-pyridazin-4-yl]-amin;
  10. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, welche weiters einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  12. Verfahren zum Inhibieren der Aurora-2- oder GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, welches den Schritt des in Kontakt bringens der biologischen Probe mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 aufweist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung zum Inhibieren der Aurora-2-Aktivität bei einem Patienten.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 zur Verwendung bei der Behandlung einer Aurora-2-mediierten Krankheit.
  15. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Krankheit aus Kolon-, Brust-, Magen- oder Eierstockkrebs ausgewählt ist.
  16. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Verfahren ferner das Verabreichen eines zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffs aufweist.
  17. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 16, wobei der zusätzliche therapeutische Wirkstoff ein chemotherapeutischer Wirkstoff ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung zum Inhibieren der GSK-3-Aktivität bei einem Patienten.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung einer GSK-3-mediierten Krankheit bei einem Patienten.
  20. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 19, wobei die GSK-3-mediierte Krankheit aus Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Huntington's-Krankheit, dem Parkinson-Syndrom, AIDS-assoziierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML), multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyceten-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie oder Kahlköpfigkeit ausgewählt ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung bei der Verbesserung der Glykogensynthese oder der Verringerung der Blutglukosespiegel bei einem Patienten.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung zum Inhibieren der Herstellung von hyperphosphorylierten Tau-Protein bei einem Patienten.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung zum Inhibieren der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten.
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