CN110483493A - 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二唑类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110483493A CN201910888371.0A CN201910888371A CN110483493A CN 110483493 A CN110483493 A CN 110483493A CN 201910888371 A CN201910888371 A CN 201910888371A CN 110483493 A CN110483493 A CN 110483493A
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黎永良
邓明高
陈安超
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种二唑类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种二唑类衍生物，所述二唑类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，本发明二唑类衍生物结构新颖、具有较好的水溶性、对酪氨酸激酶和肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，可作为酪氨酸激酶抑制剂，在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

Description

一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种二唑类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一类恶性肿瘤，随着国民经济的发展，癌症已经成为威胁人类健康的第一大杀手。根据世界卫生组织的最新统计数据，在2008年全球大约有1270万癌症病例，其中760万癌症患者死亡。肿瘤治疗给患者带来沉重的经济负担，为社会带来巨大的健康危机，因而引起人们的普遍关注。
近二十年来，信号转导的选择性调制肿瘤细胞的途径一直是抗肿瘤药物研究的焦点。几种靶向性激酶抑制剂，如甲磺酸伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼均获得成功。尽管肿瘤治疗取得了很大进展，但是因肿瘤而导致的癌症死亡率仍然很高。当前研究中的突出问题是现有的抗癌药物对正常细胞的毒性以及耐药性的问题。因此，开发新型抗肿瘤药物仍然是研究的热点。
随着现代病理学以及生命科学的发展，肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡诱导等肿瘤发生发展过程以及作用机制已经逐渐明确，针对病理过程中某个关键酶或者受体为靶点设计靶向性药物已成为抗肿瘤药物研发的一个重要方向。许多研究表明，酪氨酸激酶在肿瘤发生发展过程中发挥着极其重要的作用，而以酪氨酸激酶为靶点的药物也已成为当前抗肿瘤药物研究的主流趋势之一。酪氨酸激酶是能催化三磷酸腺苷(ATP)上的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化的一类激酶，参与正常细胞的生长调节和信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用。酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的增殖、侵袭、转移、凋亡以及肿瘤新生血管的生成等密切相关，因此，可通过抑制或干扰酪氨酸激酶来实现对肿瘤的预防和治疗。
酪氨酸激酶属于蛋白激酶家族，按其结构可以分为两大类:受体酪氨酸蛋白激酶(Receptor PTKs)和非受体酪氨酸蛋白激酶(Non-receptor PTKs)，这两类酪氨酸蛋白激酶按结构同源性可进一步分为多个酶属。基因组数据的分析表明，人体共有518种激酶基因,其中90种PTKs已被发现，包括受体型的酪氨酸激酶58种和非受体型的酪氨酸激酶32种。受体型的酪氨酸激酶包括血小板生长因子受体(platelet-derived growth factorreceptor,PDGFR)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)等成员,它们通常具有一个胞外结构域、一个跨膜区以及一个细胞内激酶域。癌症临床研究表明,这些受体及其配体与很多肿瘤都有重要联系，很多癌症出现了相关生长因子的过量表达,导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞。非受体型的酪氨酸激酶(nrPTKs)一般没有胞外结构，它们通常与细胞膜耦联或存在于胞质中，包括Abl激酶、Src激酶、C-端Src激酶等成员。在肿瘤组织中nrPTKs常被激活，再激活下游的信号传导途径,促进细胞增殖、抵抗细胞凋亡,促使肿瘤发生和发展。
在过去的十几年中,酪氨酸激酶小分子抑制剂的开发取得了巨大的成功,100多个分子进入临床研究，有8个小分子抑制剂先后上市。虽然酪氨酸激酶小分子抑制剂的开发取得了上述的很多进展，但也面临着诸多挑战，肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题越来越严重。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种二唑类衍生物及其制备方法和应用，用于提供一种新型酪氨酸激酶小分子抑制剂，缓解肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题。
本发明的具体技术方案如下：
一种二唑类衍生物，所述二唑类衍生物的结构式如式(I)所示：
其中，X为O或S；
R1选自
R2选自
优选的，X为O，R1选自
R2选自
优选的，X为S，R1选自
R2选自
优选的，式(I)所述二唑类衍生物选自
本发明还提供了上述技术方案所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述二唑类衍生物的立体异构体，形成的混合物可为外消旋混合物。
立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和互变异构体中的一种或多种，本发明还提供二唑类衍生物、二唑类衍生物药学上可接受的盐、二唑类衍生物或二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或二唑类衍生物的立体异构体。
本发明还提供了上述技术方案所述二唑类衍生物的制备方法，X为O，R2为包括以下步骤：
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶与哌嗪衍生物进行亲核取代反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅱ)所示结构的化合物在金属催化剂的作用下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行Buchwald-Hartwig反应，得到二唑类衍生物；
其中，R1选自
R2选自
本发明中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶与哌嗪衍生物优选在溶剂条件下进行亲核取代反应，溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或丙酮，优选为二氯甲烷；亲核取代反应的温度为0～25℃，优选为25℃；亲核取代反应的时间为4～12h，优选为6h；4,6-二氯-2-甲基嘧啶与哌嗪衍生物的摩尔比优选为1：2。亲核取代反应后，优选通过硅胶柱分离得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。
式(Ⅱ)所示结构的化合物在金属催化剂的作用下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行Buchwald-Hartwig反应中，Buchwald-Hartwig反应在氮气和/或惰性气体的保护下在有机溶剂中进行，有机溶剂选自DMF、1,4-dioxane、DMSO或甲苯，优选为DMF；Buchwald-Hartwig反应的反应体系还包括xantphos和NaOtBu，Buchwald-Hartwig反应的温度为90℃～120℃，优选为110℃；Buchwald-Hartwig反应的时间为24h～48h，优选为36h；金属催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或PdCl2，优选为Pd(OAc)2；式(Ⅱ)所示结构的化合物、式(Ⅲ)所示结构的化合物和金属催化剂的摩尔比为1：(1～2)：(0.05～0.2)，优选为1：1.5：0.1；式(Ⅱ)所示结构的化合物、xantphos和NaOtBu的摩尔比为1：(0.1～0.4)：(1～3)，优选为1：0.2：1.5。Buchwald-Hartwig反应后，优选通过硅胶柱分离得到二唑类衍生物。
X为O，R2为Ph、Bn或COOEt，二唑类衍生物的制备方法优选通过以下流程：
其中，R1选自
R2选自
本发明还提供了上述技术方案所述二唑类衍生物的制备方法，X为O，R2选自
包括以下步骤：
将R2为COOEt的上述技术方案所述制备方法制得的二唑类衍生物在三甲基铝的条件下进行酰胺化反应，得到二唑类衍生物。
本发明中，酰胺化反应在氮气和/或惰性气体的保护下在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选为甲苯；酰胺化反应的温度为90℃～120℃，优选为110℃；酰胺化反应的时间为6h～48h，优选为24h；R2为COOEt的二唑类衍生物与苯胺或苯胺衍生物的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：1。酰胺化反应结束后，优选通过硅胶柱分离得到二唑类衍生物。
X为O，R2选自 二唑类衍生物的制备方法优选通过以下流程：
其中，R1选自
R2选自
本发明还提供了上述技术方案所述二唑类衍生物的制备方法，X为S，包括以下步骤：
a)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶与2-氨基-1,3,5-噻二唑羧酸乙酯在金属催化剂的作用下进行Buchwald-Hartwig反应，得到式(Ⅳ)所示结构的化合物；
b)将所述式(Ⅳ)所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应得到式(Ⅴ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅴ)所示结构的化合物与式(Ⅵ)所示结构的化合物进行偶联反应，得到式(Ⅶ)所示结构的化合物；
c)将式(Ⅶ)所示结构的化合物和哌嗪衍生物在酸性条件下进行亲核取代反应，得到二唑类衍生物；
其中， R1选自
R2选自
本发明中，步骤a)Buchwald-Hartwig反应在氮气和/或惰性气体保护下在有机溶剂中进行，有机溶剂选自DMF、1,4-dioxane、DMSO或甲苯，优选为DMF；Buchwald-Hartwig反应的温度为90℃～120℃，优选为110℃；Buchwald-Hartwig反应的时间为6h～48h，优选为24h；Buchwald-Hartwig反应的反应体系还包括xantphos和Cs2CO3，金属催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或PdCl2，优选为Pd(OAc)2；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、2-氨基-1,3,5-噻二唑羧酸乙酯和金属催化剂的摩尔比为1：(1～2)：(0.05～0.2)，优选为1：1.5：0.1；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、xantphos和Cs2CO3的摩尔比为1：(0.1～0.4)：(1～3)，优选为1：0.2：1.5。Buchwald-Hartwig反应后，优选通过硅胶柱分离得到式(Ⅳ)所示结构的化合物。
步骤b)水解反应在甲醇和NaOH混合液中进行，偶联反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇；偶联反应的温度为25℃～40℃，优选为25℃；偶联反应的时间为12h～36h，优选为24h；偶联反应的反应体系还包括HATU和DIEA；式(Ⅴ)所示结构的化合物与式(Ⅵ)所示结构的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：1.5；式(Ⅴ)所示结构的化合物、HATU和DIEA的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)，优选为1：1.5：1.5。
步骤c)亲核取代反应在浓盐酸和乙醇混合液中进行，亲核取代反应的温度为80℃～100℃，优选为100℃；亲核取代反应的时间为6h～24h，优选为12h；式(Ⅶ)所示结构的化合物和哌嗪衍生物的摩尔比为1：(1～6)，优选为1：2。
X为S，二唑类衍生物的制备方法优选通过以下流程：
其中，R1选自
R2选自
本发明还提供了一种药物，包括上述技术方案所述二唑类衍生物、所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物以及所述二唑类衍生物的立体异构体中的一种或多种。
本发明中，二唑类衍生物药学上可接受的盐可包括二唑类衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸和/或三氟乙酸制备得到的相应盐酸盐、醋酸盐和/或三氟乙酸盐。
本发明还提供了上述技术方案所述二唑类衍生物、所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述二唑类衍生物的立体异构体作为酪氨酸激酶抑制剂的作用。
本发明还提供了上述技术方案所述二唑类衍生物、所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述二唑类衍生物的立体异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
综上所述，本发明提供了一种二唑类衍生物，所述二唑类衍生物的结构式如式(I)所示，本发明二唑类衍生物结构新颖、具有较好的水溶性、对酪氨酸激酶和肿瘤细胞均具有较强的抑制作用，可作为酪氨酸激酶抑制剂，在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种二唑类衍生物及其制备方法和应用，用于提供一种新型酪氨酸激酶小分子抑制剂，缓解肿瘤细胞基因突变所造成的激酶抑制剂耐药问题。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1合成4-氯-2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶1a
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(162mg，1mmol)和1-甲基-哌嗪(200mg，2mmol)的混合物在二氯甲烷(40mL)中室温搅拌过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，经硅胶柱分离得到产物4-氯-2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶1a(208mg)，白色固体，熔点：75℃，收率92％，纯度为95％。
化合物1a的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),3.68(s,4H),2.49(s,4H),2.48–2.47(m,3H),2.35(s,3H)；ESI-MS m/z:227.2[M+H]+。
实施例2合成1-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酮1b
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(162mg,1mmol)和1-乙酰基-哌嗪(256mg，2mmol)的混合物在二氯甲烷(40mL)中室温搅拌过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，经硅胶柱分离得到产物1-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-乙酮1b(228mg),白色固体，熔点：159℃，收率90％，纯度为95％。
化合物1b的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.78(s,1H),3.69–3.62(m,4H),3.53–3.50(m,4H),2.36(s,3H),2.04(s,3H)；ESI-MS m/z:255.1[M+H]+。
实施例3合成2-(4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇1c
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(162mg，1mmol)和1-(2-乙醇)-基-哌嗪(260mg，2mmol)的混合物在二氯甲烷(40mL)中室温搅拌过夜进行亲核取代反应，TLC监测反应结束后，经硅胶柱分离得到产物1c(218mg),白色固体，熔点：72℃，收率85％，纯度为95％。
化合物1c的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.74(s,1H),4.42(t,J＝5.2Hz,1H),3.60(s,4H),2.46–2.40(m,6H),2.34(s,3H)；ESI-MS m/z:257.1[M+H]+。
实施例4合成2-{4-[2-甲基-6-(5-苯基-[1,3,4]恶二唑-2-氨基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇2a
在10ml Schlenk管中加入化合物1c(51.2mg,0.2mmol)、5-苯基-[1,3,4]恶二唑-2-氨基(48.3mg,0.3mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、xantphos(23mg,0.04mmol)、NaOtBu(29mg,0.3mmol)和无水DMF(2mL)，在氩气保护下，反应管置于110℃的油浴中36h进行Buchwald-Hartwig反应，然后冷却到室温，反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相在MgSO4上干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离得到相应的产物2a(17.5mg)，白色固体，熔点：180℃，收率23％，纯度为96％。
化合物2a的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89–7.87(m,2H),7.58–7.56(m,3H),7.03(s,1H),4.46(br,1H),3.60–3.53(m,6H),2.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.34(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.6,163.5,162.9,158.6,157.5,131.4,129.8,126.0,124.6,84.4,60.6,59.0,53.2,44.3,24.4；ESI-MS m/z:382.1[M+H]+。
实施例5合成2-{4-[6-(5-苄基-[1,3,4]恶二唑-2-氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇2b
在10ml Schlenk管中加入化合物1c(51.2mg,0.2mmol)、5-苄基-[1,3,4]恶二唑-2-氨基(52.5mg,0.3mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、xantphos(23mg,0.04mmol)、NaOtBu(29mg,0.3mmol)和无水DMF(2mL)，在氩气保护下，反应管置于110℃的油浴中36h进行Buchwald-Hartwig反应，然后冷却到室温，反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相在MgSO4上干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离得到相应的产物2b(14.2mg)，白色固体，熔点：135℃，收率18％，纯度为96％。
化合物2b的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37–7.26(m,5H),6.93(s,1H),4.15(s,2H),3.53(t,J＝6.0Hz,6H),2.50–2.45(m,4H),2.42(t,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.7,163.2,161.4,160.0,157.7,135.3,129.2,129.1,127.6,84.2,60.6,58.9,53.2,44.2,31.2,25.1；ESI-MS m/z:396.1[M+H]+。
实施例6合成5–[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基][1,3,4]-恶二唑-2-羧酸乙酯2c
在10ml Schlenk管中加入化合物1a(45.2mg,0.2mmol)、5-氨基-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸乙酯(47.1mg,0.3mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、xantphos(23mg,0.04mmol)、NaOtBu(29mg,0.3mmol)和无水DMF(2mL)。在氩气保护下，反应管置于110℃的油浴中36h进行Buchwald-Hartwig反应，然后冷却到室温，反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相在MgSO4上干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离得到相应的产物2c(38mg)，白色固体，熔点：132℃，收率55％，纯度为96％。
化合物2c的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.99(s,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,4H),2.41–2.37(m,4H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,161.6,157.8,156.6,154.9,150.7,86.6,62.5,54.5,44.4,30.4,22.8,14.1；ESI-MS m/z:348.1[M+H]+。
实施例7合成5-(2-甲基-6-(4–乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基][1,3,4]-恶二唑-2-羧酸乙酯2d
在10ml Schlenk管中加入化合物1b(50.8mg,0.2mmol)、5-氨基-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸乙酯(47.1mg,0.3mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、xantphos(23mg,0.04mmol)、NaOtBu(29mg,0.3mmol)和无水DMF(2mL)。在氩气保护下，反应管置于110℃的油浴中36h进行Buchwald-Hartwig反应，然后冷却到室温，反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相在MgSO4上干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离得到相应的产物2d(27mg)，白色固体，熔点：130℃，收率36％，纯度为97％。
化合物2d的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(br,6H),3.64–3.55(m,2H),2.51(s,3H),2.15(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,166.4,161.8,159.0,156.7,154.8,151.0,86.7,62.7,53.5,45.6,44.1,40.9,23.1,21.4,14.1；ESI-MS m/z:376.1[M+H]+。
实施例8合成5-{2-甲基-6–[(2-羟基-乙基)–哌嗪-1-基]嘧啶-4-基氨基}[1,3,4]-恶二唑-2-羧酸乙酯2e
在10ml Schlenk管中加入化合物1c(51.2mg,0.2mmol)、5-氨基-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸乙酯(47.1mg,0.3mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、xantphos(23mg,0.04mmol)、NaOtBu(29mg,0.3mmol)和无水DMF(2mL)。在氩气保护下，反应管置于110℃的油浴中36h进行Buchwald-Hartwig反应，然后冷却到室温。反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相在MgSO4上干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离得到相应的产物2e(15mg)，白色固体，熔点：134℃，收率20％，纯度为96％。
化合物2e的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.72–3.67(m,6H),2.62–2.58(m,6H),2.49(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.7,161.7,158.4,156.6,154.8,150.8,86.4,63.6,62.6,59.5,57.9,44.4,22.8,14.1；ESI-MS m/z:378.1[M+H]+。
实施例9合成5-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸苯酰胺3a
在10ml反应瓶中加入2c(173.5mg,0.5mmol)、苯胺(46.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3a(94mg)，白色固体，熔点：196℃，收率48％，纯度为96％。
化合物3a的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),10.81(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),3.62(s,4H),2.40(s,4H),2.35(s,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.4,162.6,161.8,157.3,153.5,152.7,138.3,129.2,124.9,121.1,84.6,54.6,46.1,44.2,23.3；ESI-MS m/z:395.1[M+H]+。
实施例10合成5-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基)苯酰胺3b
在10ml反应瓶中加入2c(173.5mg,0.5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(91.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3b(118mg)，白色固体，熔点：252℃，收率49％，纯度为95％。
化合物3b的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),10.73(s,1H),7.25(s,2H),7.02(s,1H),3.76(s,6H),3.64(s,3H),3.63(s,4H),2.40(s,4H),2.35(s,3H),2.23(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6,162.5,161.7,157.3,153.9,153.5,153.4,153.1,152.5,134.8,134.4,98.9,98.5,84.5,60.6,56.3,54.5,46.0,44.2,23.2；ESI-MS m/z:485.1[M+H]+。
实施例11合成5-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(4-甲氧基)苯酰胺3c
在10ml反应瓶中加入2c(173.5mg,0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(61.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3c(100mg)，白色固体，熔点：202℃，收率47％，纯度为96％。
化合物3c的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),10.70(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.62(s,4H),2.41–2.37(m,4H),2.35(s,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,161.7 156.9,156.4,153.0,151.3,130.0,121.5,114.3,100.0,86.4,55.5,54.5,46.0,44.4,22.9；ESI-MS m/z:425.1[M+H]+。
实施例12合成5-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺3d
在10ml反应瓶中加入2c(173.5mg,0.5mmol)、2-氯-6-甲基苯胺(70.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3d(102mg)，白色固体，熔点：260℃，收率46％，纯度为95％。
化合物3d的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),10.51(s,1H),7.42–7.38(m,1H),7.31–7.26(m,2H),7.03(s,1H),3.62(s,4H),2.42–2.37(m,4H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6,162.6,161.8,157.4,153.0,152.9,139.1,133.0,132.7,129.5,129.1,127.5,84.6,54.6,46.1,44.3,23.3,18.6；ESI-MS m/z:443.1[M+H]+。
实施例13合成5-[2-甲基-6-(4-乙酰-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基)苯酰胺3e
在10ml反应瓶中加入2d(187.5mg,0.5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(91.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3e(97mg)，白色固体，熔点：164℃，收率38％，纯度为95％。
化合物3e的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),10.72(s,1H),7.25(s,2H),7.01(s,1H),3.76(s,6H),3.70(s,2H),3.63(br,5H),3.58(s,4H),2.36(s,3H),2.05(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.0,162.5,157.4,153.5,153.1,152.5,134.8,134.4,130.0,129.9,98.9,84.7,60.6,56.3,45.3,44.2,43.9,23.3,21.7；ESI-MS m/z:513.1[M+H]+。
实施例14合成5-[2-甲基-6-(4-乙酰-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺3f
在10ml反应瓶中加入2d(187.5mg,0.5mmol)、2-氯-6-甲基苯胺(70.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3f(80mg)，白色固体，熔点：187℃，收率34％，纯度为95％。
化合物3f的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),10.53(s,1H),7.42–7.38(m,1H),7.33–7.25(m,2H),7.04(s,1H),3.74–3.52(m,8H),2.36(s,3H),2.24(s,3H),2.05(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.0,162.5,157.4,153.1,152.9,139.1,133.0,132.7,129.6,129.1,127.5,119.7,84.7,45.3,44.3,43.9,21.7,18.6；ESI-MS m/z:471.1[M+H]+。
实施例15合成5-{2-甲基-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基)苯酰胺3g
在10ml反应瓶中加入2e(188.5mg,0.5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(91.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3g(98mg)，白色固体，熔点：150℃，收率38％，纯度为95％。
化合物3g的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),10.70(s,1H),7.24(s,2H),7.00(s,1H),4.44(s,1H),3.76(s,6H),3.65–3.62(m,7H),3.56–3.52(m,2H),2.51(s,4H),2.45–2.42(m,2H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.7,162.5,161.6,157.3,153.4,153.1,152.5,134.8,134.4,98.9,84.5,60.6,60.5,60.0,56.3,53.2,44.4,23.2；ESI-MSm/z:515.1[M+H]+。
实施例16合成5-{2-甲基-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4]恶二唑-2-羧酸(2-氯-6-甲基)苯酰胺3h
在10ml反应瓶中加入2e(188.5mg,0.5mmol)、2-氯-6-甲基苯胺(70.5mg,0.5mmol)、甲苯(5mL)和三甲基铝溶液(1mL,1mmol)，在氩气保护下，反应瓶置于100℃的油浴中24小时进行酰胺化反应，然后冷却到室温。反应瓶中加入甲醇(20mL)，随后过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱分离得到相应的产物3h(85mg)，白色固体，熔点：153℃，收率36％，纯度为95％。
化合物3h的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),10.51(s,1H),7.42–7.39(m,1H),7.30–7.28(m,2H),7.02(s,1H),4.44(s,1H),3.62(s,4H),3.53(d,J＝5.2Hz,2H),2.49–2.40(m,6H),2.35(s,3H),2.24(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6,162.5,161.7,157.4,153.0,152.9,139.1,133.0,132.7,129.5,129.1,127.5,84.5,60.5,59.0,53.2,44.4,23.3,18.6；ESI-MS m/z:473.1[M+H]+。
实施例17合成5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(式(Ⅳ)所示结构的化合物)
在10ml Schlenk管中加入化合物4,6-二氯-2-甲基嘧啶(32.4mg,0.2mmol)、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(51.9mg,0.3mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg,0.02mmol)、xantphos(23mg,0.04mmol)、Cs2CO3(97.8mg,0.3mmol)和无水DMF(2mL)，在氩气保护下，反应管置于110℃的油浴中36小时进行Buchwald-Hartwig反应，然后冷却到室温。反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，将有机相在MgSO4上干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离得到相应的产物即式(Ⅳ)所示结构的化合物(30mg)，白色固体，熔点：280℃，收率50％，纯度为95％。
式(Ⅳ)所示结构的化合物的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.98(s,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.60(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:300.1[M+H]+。
实施例18合成5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(式(Ⅴ)所示结构的化合物)
在10ml反应瓶中加入式(Ⅳ)所示结构的化合物(149.5mg,0.5mmol)、甲醇(1mL)和1M NaOH水溶液(3mL)，室温搅拌1小时，随后加入1M HCl(3mL)，过滤，烘干滤固，得到相应的产物即式(Ⅴ)所示结构的化合物(95mg)，白色固体，熔点：286℃，收率70％，纯度为95％。
式(Ⅴ)所示结构的化合物的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),9.16(s,1H),6.96(s,1H),2.56(s,3H)；ESI-MS m/z:272.2[M+H]+。
实施例19合成5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基苯基)-酰胺6a
在10ml反应瓶中加入式(Ⅴ)所示结构的化合物(135.5mg,0.5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯胺(91.5mg,0.5mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)、DIEA(97mg,0.75mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌24小时进行偶联反应，随后加入水(5mL)，过滤，烘干滤固，得到相应的产物6a(142mg)，白色固体，熔点：>300℃，收率65％，纯度为95％。
化合物6a的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),10.83(s,1H),7.34(s,2H),6.96(s,1H),3.77(s,6H),3.65(s,3H),2.62(s,3H)；ESI-MS m/z:437.2[M+H]+。
实施例20合成5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺6b
在10ml反应瓶中加入式(Ⅴ)所示结构的化合物(135.5mg,0.5mmol)、4-甲氧基苯胺(61.5mg,0.5mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)、DIEA(97mg,0.75mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌24小时进行偶联反应，随后加入水(5mL)，过滤，烘干滤固，得到相应的产物6b(113mg)，白色固体，熔点：>300℃，收率60％，纯度为95％。
化合物6b的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),10.84(s,1H),7.77–7.75(m,2H),6.95–6.93(m,3H),3.75(s,3H),2.61(s,3H)；ESI-MS m/z:377.2[M+H]+。
实施例21合成5-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基)-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)-酰胺6c
在10ml反应瓶中加入式(Ⅴ)所示结构的化合物(135.5mg,0.5mmol)、2-甲氧基苯胺(61.5mg,0.5mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)、DIEA(97mg,0.75mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌24小时进行偶联反应，随后加入水(5mL)，过滤，烘干滤固，得到相应的产物6c(101mg)，白色固体，熔点：>300℃，收率54％，纯度为96％。
化合物6c的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),9.71(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.16(m,2H),7.03–6.97(m,2H),3.93(s,3H),2.61(s,3H)；ESI-MS m/z:377.2[M+H]+。
实施例22合成5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(3,4,5-三甲氧基苯基)-酰胺7a
在10ml反应瓶中加入6a(218mg,0.5mmol)、1-(2-羟乙基)哌嗪(260mg,2mmol)、浓盐酸(0.05mL)和乙醇(2mL)，加热回流反应24小时进行亲核取代反应，用硅胶柱分离得到相应的产物7a(180mg)，白色固体，熔点：>300℃，收率68％，纯度为95％。
化合物7a的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),10.72(s,1H),7.34(s,2H),6.06(s,1H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),3.76(s,6H),3.65(s,3H),3.57–3.49(m,6H),2.47(s,4H),2.45–2.40(m,5H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.7,163.6,163.0,158.8,157.8,156.5,153.1,134.7,134.6,98.7,83.5,60.7,60.6,59.0,56.2,53.2,44.1,25.9；ESI-MS m/z:531.1[M+H]+。
实施例23合成5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺7b
在10ml反应瓶中加入6b(188mg,0.5mmol)、1-(2-羟乙基)哌嗪(260mg,2mmol)、浓盐酸(0.05mL)和乙醇(2mL)，加热回流反应24小时进行亲核取代反应，用硅胶柱分离得到相应的产物7b(150mg)，白色固体，熔点：>300℃，收率64％，纯度为96％。
化合物7b的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),10.73(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.06(s,1H),4.45(s,1H),3.75(s,3H),3.53(s,5H),2.60(br,6H),2.47–2.39(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.8,163.4,163.0,159.0,157.6,156.6,156.5,156.4,131.6,122.5,114.3,83.5,60.6,58.9,55.7,53.1,44.1,26.0；ESI-MS m/z:471.1[M+H]+。
实施例24合成5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)-酰胺7c
在10ml反应瓶中加入6c(218mg,0.5mmol)、1-(2-羟乙基)哌嗪(260mg,2mmol)、浓盐酸(0.05mL)和乙醇(2mL)，加热回流反应24小时进行亲核取代反应，用硅胶柱分离得到相应的产物7c(141mg)，白色固体，熔点：>300℃，收率60％，纯度为95％。
化合物7c的核磁数据和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),9.64(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(q,J＝8.0Hz,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.08(s,1H),4.45(s,1H),3.93(s,3H),3.53(s,6H),2.50–2.43(m,6H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.7,163.8,162.9,158.3,157.1,156.5,149.5,126.6,125.5,121.1,120.6,111.7,83.6,60.6,58.8,56.5,53.1,44.1,25.9；ESI-MS m/z:471.1[M+H]+。
实施例25二唑类衍生物抑制酪氨酸激酶(Src激酶)的测定
本实施例进行二唑类衍生物抑制Src激酶的测定，使用激酶测试试剂盒，首先标定Src激酶的活性确定激酶的浓度，接着在384孔板中加入样品，每孔依次加入相应浓度的待测化合物1μL、激酶溶液2μL和1mM ATP溶液2μL，室温孵育30min，加入终止液孵育40min，终止反应并除去ATP后，加入激酶检测试剂孵育60min，把ADP转化成ATP，在酶标仪(多功能酶标仪spectramaxParadigm，旧金山，加利福尼亚，美国)上读取冷发光值，并计算出化合物物在50μM时的抑制率，结果请参阅表1，结果表明本发明二唑类衍生物对酪氨酸激酶具有很强的抑制作用。
表1二唑类衍生物抑制Src激酶的测定结果
实施例26二唑类衍生物抑制肿瘤细胞的测试
将细胞(A549肺癌细胞和PC-3***癌细胞)以含有10％FBS的DMEM培养液进行培养，测试前，以0.05％的胰酶消化细胞，1000rpm离心获取细胞沉淀，用完全培养基重悬细胞并调整密度为50000个/mL。之后，将细胞悬液按照100μL/孔加入96孔板中，37℃和5％CO2培养12h贴壁后，以含有10％FBS的DMEM培养液配制10-9-10-5M的化合物溶液，并替换旧培养液。接着，把96孔板置于37℃和5％CO2培养中培养48h。下一步，把旧培养液吸弃，以不含FBS的DMEM基础培养液配制0.5mg/ml的MTT溶液并以100μL/孔加入到96孔板中，37℃和5％CO2继续培养4h后，倾弃含MTT的培养液，每孔加入150μL DMSO溶液，25℃、500rpm震荡5分钟后测570nm、650nm处的吸光度值A，其中抑制率按照以下公式进行计算结果请参阅表2，结果表明本发明二唑类衍生物对肿瘤细胞A549和PC-3具有很强的抑制作用。
表2二唑类衍生物抑制肿瘤细胞的测试结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种二唑类衍生物，其特征在于，所述二唑类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，X为O或S；
R1选自
R2选自
2.根据权利要求1所述的二唑类衍生物，其特征在于，X为O，R1选自
R2选自
3.根据权利要求1所述的二唑类衍生物，其特征在于，X为S，R1选自
R2选自
4.根据权利要求1所述的二唑类衍生物，其特征在于，式(Ⅰ)所述二唑类衍生物选自
5.权利要求1至4任意一项所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述二唑类衍生物的立体异构体。
6.权利要求2所述二唑类衍生物的制备方法，其特征在于，R2为 包括以下步骤：
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶与哌嗪衍生物进行亲核取代反应，得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅱ)所示结构的化合物在金属催化剂的作用下与式(Ⅲ)所示结构的化合物进行Buchwald-Hartwig反应，得到二唑类衍生物；
其中，R1选自 R2为
7.权利要求2所述二唑类衍生物的制备方法，其特征在于，R2选自包括以下步骤：
将R2为COOEt的权利要求6所述制备方法制得的二唑类衍生物在三甲基铝的条件下进行酰胺化反应，得到二唑类衍生物。
8.权利要求3所述二唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶与2-氨基-1,3,5-噻二唑羧酸乙酯在金属催化剂的作用下进行Buchwald-Hartwig反应，得到式(Ⅳ)所示结构的化合物；
b)将所述式(Ⅳ)所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应得到式(Ⅴ)所示结构的化合物，再将所述式(Ⅴ)所示结构的化合物与式(Ⅵ)所示结构的化合物进行偶联反应，得到式(Ⅶ)所示结构的化合物；
c)将式(Ⅶ)所示结构的化合物和哌嗪衍生物在酸性条件下进行亲核取代反应，得到二唑类衍生物；
其中， R1选自 R2选自
9.权利要求1至4任意一项所述二唑类衍生物、所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述二唑类衍生物的立体异构体作为酪氨酸激酶抑制剂的作用。
10.权利要求1至4任意一项所述二唑类衍生物、所述二唑类衍生物药学上可接受的盐、所述二唑类衍生物或所述二唑类衍生物药学上可接受的盐的溶剂化合物和/或所述二唑类衍生物的立体异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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