CN101622015A - 药物组合物 - Google Patents

药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101622015A
CN101622015A CN200880007135A CN200880007135A CN101622015A CN 101622015 A CN101622015 A CN 101622015A CN 200880007135 A CN200880007135 A CN 200880007135A CN 200880007135 A CN200880007135 A CN 200880007135A CN 101622015 A CN101622015 A CN 101622015A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replacement
unsubstituted
formula
low
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880007135A
Other languages
English (en)
Inventor
盐津行正
石井健一
石田浩幸
清水牧子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of CN101622015A publication Critical patent/CN101622015A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供药物组合物，由Flt－3抑制剂和至少1种化合物组合而成，包括Flt－3抑制剂为式(I)(式中，R1表示取代或未取代的芳基等)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐的上述药物组合物，和Flt－3抑制剂为式(II)[式中，－X－Y－Z－表示－O－CR17＝N－(式中，R17表示氢原子、低级烷基等)，R15表示－NR22aR22b(式中，R22a及R22b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基等)，R16表示－NR24aR24b(式中，R24a及R24b相同或不同，表示氢原子、低级烷基等)等]所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐的上述药物组合物。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及组合Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。
背景技术
Fms样酪氨酸激酶3(Fms like tyrosine kinase 3，以下Flt-3)是属于血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族的受体型的蛋白酪氨酸激酶(PTK)，是通过作为其配体的Flt-3配体的结合而二聚化，从而活化，使作为细胞内基质的各种蛋白质磷酸化的酶，参与细胞增殖和分化。特别来说，已知在造血干细胞中表达，Flt-3或Flk-2(Fetal liver kinase-2)在其增殖中发挥着重要的作用[セル(Cell)、65卷、1143页(1991年)]。另外，近年在白血病患者受试者的研究结果阐明了，由于在Flt-3的细胞近膜(Juxtamembrane)区域***酪氨酸残基的重复序列的突变，在配体未结合的情况下发生Flt-3的活化[ルイケミア(Leukemia)、11卷、1447页(1997年)]。另外，表明了在Flt-3的细胞近膜区域的氨基酸序列变长或变短的突变的情况下，发生了同样的Flt-3的活化[ブラツド(Blood)、96卷、3907页(2000年)]。另外，表明了由于Flt-3的激酶区域氨基酸的点突变，Flt-3组成性活化[ブラツド(Blood)、97卷、2434页(2001年)]。认为基于这些Flt-3的突变的组成性活化通过传递细胞增殖信号，引起细胞的无限增殖，成为白血病的重要原因。
如上所述，目前，Flt-3的突变中已知有在细胞近膜区域中的酪氨酸残基的重复序列的***、细胞近膜区域的长度变化、Flt-3的激酶区域中的氨基酸的点突变等。已知通过向细胞因子依赖细胞株、例如32D细胞中导入这些突变基因，能够得到细胞因子非依赖的增殖能力。因此，认为Flt-3抑制剂作为以白血病为代表的各种癌症的治疗剂有用。
本发明中使用的吲唑衍生物作为蛋白激酶抑制剂、抗肿瘤剂等而公知(专利文献1及2)。另外，已知相关的吲唑衍生物[日本特开平2-32059、WO01/53268、WO02/10137、WO01/02369、WO02/083648、WO03/101968、WO2004/094388、WO2004/050088、WO2005/0137171、WO2005/094823、キミヤ·ゲテロテイクリシエスキ一ク·ソエデイネニ一(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)、第7卷、957页(1978年)]。
本发明中使用的嘧啶衍生物作为抗肿瘤剂而公知(专利文献3)。另外，已知相关的嘧啶衍生物(WO92/01675、WO94/14780、日本特开平10-87492、WO99/19305、WO99/32117、US5,935,966、WO99/41253、WO00/39101、WO01/17995、WO02/20495、WO02/22601、WO02/22602、WO02/22608、WO03/30909、WO02/62789、WO02/30358号、WO01/00213、日本特表2003-523942)。
本发明中使用的异吲哚啉酮/邻苯二甲酰亚胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂、抗肿瘤剂等而公知(专利文献4)。另外，已知相关的异吲哚啉酮/邻苯二甲酰亚胺衍生物[德国专利申请公开第2141063号、WO04/108672、WO05/039564、ヘテロサイクルズ(Heterocycles)、第45卷、2217页(1997年)；バイオオ一ガニツク&メデイシナル·ケミストリ一·レタ一ズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、第14卷、4505页(2004年)]。
目前，由于在大部分癌症的治疗中，抗癌剂单剂的效果受到限制，因此以得到最大的治疗效果为目的而使用多剂并用化学疗法。作为并用化学疗法的目的，第一可以列举通过使用多种药剂而增强抗肿瘤效果。第二可以列举在出现多种癌细胞的情况下，对1种药剂无效的癌细胞施用有效果的其他药剂，即对于癌细胞的多样性扩大抗癌作用谱。作为第三，可以列举避免作为第一、第二的结果的耐性细胞的出现或推迟其出现(临床肿瘤学第3版，癌与化学疗法社)。例如报道了通过将吲哚咔唑衍生物来他替尼(Lestaurtinib、CEP-701)、PKC412等与化学疗法或HDAC抑制剂、m-TOR抑制剂并用，对急性骨髓性白血病细胞表现出了并用效果[クリニカル·キヤンサ一·リサ一チ(Clinical CancerReseach)、10卷、4991页(2004年)；ブラツド(Blood)、104卷、1145页(2004年)；プロシ一デイング·オブ·ザ·ナシヨナル·アカデミ一·オブ·サイエンス·ユナイテツド·ステイツ·オブ·アメリカ(Proceedingof national academy of science of the united states of America)、101卷、3130页(2004年)]。报道了吲哚啉酮衍生物舒尼替尼(Sunitinib、SU011248)与血液癌及实体癌中的化学疗法或分子靶向药并用的有效性[ブラツド(Blood)、104卷、4202页(2004年)、WO06/120557]。
专利文献1：国际公开第2005/012257号小册子
专利文献2：国际公开第2005/012258号小册子
专利文献3：国际公开第2005/095382号小册子
专利文献4：国际公开第2005/095341号小册子
发明内容
本发明的目的在于提供组合Flt-3抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。
本发明涉及以下(1)～(66)。
(1)一种药物组合物，由Flt-3抑制剂和至少1种化合物组成。
(2)一种药物组合物，用于合并施用Flt-3抑制剂和至少1种化合物。
(3)一种药物组合物，用于同时或依次施用Flt-3抑制剂和至少1种化合物。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00041
(式中，R1表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基)。
5.如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00042
[式中，R2表示CONR4aR4b(式中，R4a及R4b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基，或者R4a及R4b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者NR5aR5b(式中，R5a表示取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，R5b表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)，
R3表示氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷酰基、CONR6aR6b(式中，R6a及R6b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基，或者R6a及R6b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者NR7aR7b(式中，R7a及R7b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂芳酰基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基)]。
(6)如上述(5)所述的药物组合物，其中，R2为CONR4aR4b(式中，R4a及R4b各自与前述含义相同)，R3为氢原子。
(7)如上述(5)所述的药物组合物，其中，R2为NR5aR5b(式中，R5a及R5b各自与前述含义相同)，R3为取代或未取代的低级烷氧基。
(8)如上述(5)所述的药物组合物，其中，R2为NR5aR5b(式中，R5a及R5b各自与前述含义相同)，R3为氢原子。
(9)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
[式中，R8a、R8b及R8c相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、亚硝基、羧基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的芳基、NR9aR9b(式中，R9a及R9b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂芳酰基，或者R9a及R9b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者OR10(式中，R10表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基)]。
(10)如上述(9)所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为NR9aR9b(式中，R9a及R9b各自与前述含义相同)。
(11)如上述(9)所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为NR9cR9d(式中，R9c及R9d相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷酰基，或者R9c及R9d与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)。
(12)如上述(9)所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为OR10(式中，R10与前述含义相同)。
(13)如上述(9)所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为OR10a(式中，R10a表示取代或未取代的低级烷基)。
(14)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib-1)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00061
(式中，R8a、R9c及R9d各自与前述含义相同)。
(15)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00062
(式中，R8a及R10a与前述含义相同)。
(16)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00063
{式中，R11表示取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基相同或不同，为取代数为1～3的桥氧基(oxo)、甲酰基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、CONR12aR12b(式中，R12a及R12b相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)、NR13aR13b(式中，R13a及R13b相同或不同，表示氢原子、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基)或者-O(CR14aR14b)nO-(式中，R14a及R14b相同或不同，表示氢原子或者低级烷基，n表示2或3，末端的2个氧原子与取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子相结合)]}。
(17)如上述(16)所述的药物组合物，其中，取代杂环基中的取代基为氨基、桥氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基氨基、芳酰基氨基或者低级烷氧羰基取代低级烷基。
(18)如上述(16)所述的药物组合物，其中，R11为3-吡啶基。
(19)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(II)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00071
(式中，-X-Y-Z-表示-O-CR17＝N-{式中，R17表示氢原子、羟基、羧基、低级烷基、被选自以下的取代基组A中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级烷基[取代基组A：卤素、氨基、氨基磺酰基、硝基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、单或二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧羰基、单或二低级烷基氨基、N-芳基-N-低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、单或二(芳基磺酰基)氨基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷硫基、芳香族杂环烷硫基、低级烷酰基、被选自以下的取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷酰基(取代基组a：卤素及羟基)、低级烷氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷氧基、芳氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳氧基、芳烷基氧基及被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳烷基氧基；另外，当该被取代后的低级烷基为取代甲基、取代乙基或取代丙基时，该取代基也可以为-NR18aR18b(式中，R18a及R18b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基)]、低级环烷基、被选自所述取代基组A中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷酰基或者-C(＝O)NR19aR19b(式中，R19a及R19b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R19a及R19b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基)}、-N＝CR17a-O-(式中，R17a与前述R17含义相同)、-O-N＝CR17b-(式中，R17b与前述R17含义相同)、-O-C(＝O)-NR20-(式中，R20表示氢原子、低级烷基、被选自所述取代基组A中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级烷基、低级环烷基、被选自所述取代基组A中的相同或不同的1～4取代基取代的低级环烷基或者取代或未取代的脂环式杂环烷基)、-N＝N-NR21-(式中，R21表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基或者取代或未取代的脂环式杂环烷基)或者-NR21a-N＝N-(式中，R21a与所述R21含义相同)，
R15表示-NR22aR22b(式中，R22a及R22b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的单环芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R22a及R22b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基。其中，R22a或R22b中的一个为氢原子时，R22a或R22b中的另外一个不是取代或未取代的吡唑-3-基及取代或未取代的1，2，4-***-3-基)或者-OR23(式中，R23表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基)，
R16表示-NR24aR24b{式中，R24a及R24b相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被选自以下的取代基组B中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级烷基[取代基组B：卤素、氨基、氨基磺酰基、硝基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、单或二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧羰基、单或二低级烷基氨基、N-芳基-N-低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、单或二(芳基磺酰基)氨基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷硫基、芳香族杂环烷硫基、低级烷酰基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷酰基、低级烷氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷氧基、芳氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳氧基、芳烷基氧基及被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳烷基氧基]、低级环烷基、被选自所述取代基组B中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R24a及R24b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基或者取代或未取代的芳香族杂环基。其中，R24a或R24b不同时为氢原子}、-NR25CR26aR26b-Ar{式中，R25表示氢原子、低级烷基或者低级环烷基、R26a及R26b相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被选自以下的取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基(取代基组b：卤素、羟基及羟甲基)、低级环烷基或者被选自所述取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级环烷基，Ar表示芳基、被选自以下的取代基组C中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳基[取代基组C：卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、氨基磺酰基、低级烷基、被选自所述取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、低级环烷基、被选自所述取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、单或二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、低级烷氧羰基氨基、脂环式杂环烷基氧基及烷撑二氧基(alkylenedioxy)]、芳香族杂环基或者被选自所述取代基组C中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳香族杂环基}或者-NR25CR26aR26bCR27aR27b-Ar(式中，R25、R26a、R26b及Ar各自与前述含义相同，R27a及R27b各自与前述R26a及R26b含义相同)〕。
(20)如上述(1)～(3)中任一项所述的药物组合物，其中，Flt-3抑制剂是式(III)所示的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00101
〔式中，W表示-C(＝O)-或-CHR31-(式中，R31表示氢原子、羟基、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级烷氧基)，
R28表示
Figure G2008800071353D00102
{式中，Ar3表示芳基、被选自以下的取代基组D中的相同或不同的1个或2个取代基取代的芳基、单环芳香族杂环基或者被选自以下的取代基组D中的相同或不同的1个或2个取代基取代的单环芳香族杂环基；取代基组D[卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷酰基、-CONR32aR32b(式中，R32a及R32b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基，或者R32a及R32b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)以及-NR33aR33b(式中，R33a及R33b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的芳基磺酰基或者取代或未取代的杂芳酰基)]}，
R29表示氢原子或
Figure G2008800071353D00111
(式中、Ar4与前述述Ar3含义相同)，
R30表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、-NR34aR34b[式中，R34a及R34b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者-C(＝O)-R35(式中，R35表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或者取代或未取代的芳烷基)]或者
Figure G2008800071353D00112
(式中，Ar5与所述Ar3含义相同)。
其中，R29为氢原子，并且Ar3为芳基、被2个低级烷氧基取代的芳基或者仅被1个低级烷基或者低级烷氧基取代的芳基时，R30不是氢原子〕。
(21)如上述(1)～(20)中任一项所述的药物组合物，其中，对象疾病是癌症。
(22)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子***、***癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌(oral cavity and pharynx cancer)、骨肉瘤、黑色素瘤或脑肿瘤引起的癌症。
(23)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。
(24)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是急性骨髓性白血病。
(25)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是实体癌。
(26)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是胰腺癌。
(27)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是肾癌。
(28)如上述(21)所述的药物组合物，其中，癌症是大肠癌。
(29)如上述(3)～(28)所述的药物组合物，其中，用于与Flt-3抑制剂组合而同时或依次施用的化合物是蛋白质或低分子化合物。
(30)如上述(29)所述的药物组合物，其中，用于与Flt-3抑制剂组合的化合物是蛋白质，该蛋白质为抗体。
(31)如上述(30)所述的药物组合物，其中，抗体为西妥昔单抗(Cetuximab)。
(32)如上述(29)所述的药物组合物，其中，用于与Flt-3抑制剂组合的化合物是低分子化合物，该低分子化合物为化疗剂或分子靶向药。
(33)如上述(32)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是化疗剂，该化疗剂是选自阿糖胞苷(Cytarabine)、柔红霉素(Daunorubicin)、伊达比星(Idarubicin)、长春新碱(Vincristine)、依托泊苷(Etoposide)、长春地辛(Vindesine)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、伊立替康(Irinotecan)及吉西他滨(Gemcitabine)的化合物。
(34)如上述(32)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是法尼基转移酶抑制剂。
(35)如上述(34)所述的药物组合物，其中，法尼基转移酶抑制剂是替匹法尼(Zarnestra)。
(36)如上述(32)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是蛋白酶体抑制剂。
(37)如上述(36)所述的药物组合物，其中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
(38)如上述(32)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是激酶抑制剂。
(39)如上述(38)所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂是埃罗替尼。
(40)如上述(32)所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂。
(41)一种癌症的治疗方法，其特征在于，包括同时施用间隔时间地分别施用Flt-3抑制剂和至少1种化合物的步骤。
(42)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00141
(式中，R1与前述含义相同)。
(43)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00142
(式中，R2及R3各自与前述含义相同)。
(44)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
(式中，R8a、R8b及R8c各自与前述含义相同)。
(45)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib-1)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00144
(式中，R8a、R9c及R9d各自与前述含义相同)。
(46)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00151
(式中，R8a及R10a各自与前述含义相同)。
(47)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00152
(式中，R11与前述含义相同)。
(48)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(II)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00153
(式中，-X-Y-Z-、R15及R16各自与前述含义相同)。
(49)如上述(41)所述的癌症治疗方法，其中，Flt-3抑制剂是式(III)所示的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00154
(式中，W、R28、R29及R30各自与前述含义相同)。
(50)Flt-3抑制剂及至少1种化合物在制造抗癌剂中的应用。
(51)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00161
(式中，R1与前述含义相同)。
(52)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
(式中，R2及R3各自与前述含义相同)。
(53)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00163
(式中，R8a、R8b及R8c各自与前述含义相同)。
(54)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib-1)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00164
(式中，R8a、R9c及R9d各自与前述含义相同)。
(55)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00171
(式中，R8a及R10a各自与前述含义相同)。
(56)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00172
(式中，R11与前述含义相同)。
(57)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(II)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00173
(式中，-X-Y-Z-、R15及R16各自与前述含义相同)。
(58)如上述(50)所述的应用，其中，Flt-3抑制剂是式(III)所示的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐，
Figure G2008800071353D00174
(式中，W、R28、R29及R30各自与前述含义相同)。
(59)一种试剂盒，其特征在于，具有含有Flt-3抑制剂的第1成分和含有抗肿瘤剂的第2成分。
(60)如上述(59)所述的试剂盒，其中，Flt-3抑制剂是上述4～18中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐。
(61)如上述(59)所述的试剂盒，其中，Flt-3抑制剂是上述19所述的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐。
(62)如上述(59)所述的试剂盒，其中，Flt-3抑制剂是上述20所述的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐。
(63)一种抗肿瘤剂，用于同时或依次施用Flt-3抑制剂和至少1种化合物作为有效成分。
(64)如上述(63)所述的抗肿瘤剂，其中，Flt-3抑制剂是上述4～18中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐。
(65)如上述(63)所述的抗肿瘤剂，其中，Flt-3抑制剂是上述19所述的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐。
(66)如上述(63)所述的抗肿瘤剂，其中，Flt-3抑制剂是上述20所述的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐。
发明效果
根据本发明，能够提供组合Flt-3抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。
附图说明
图1表示在人急性骨髓性白血病MOLM-13细胞移植小鼠模型中并用化合物9与阿糖胞苷的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及阿糖胞苷、●表示施用化合物9、▲表示施用阿糖胞苷、×表示并用化合物9和阿糖胞苷时的增殖抑制效果。
图2表示人胰腺癌MIA-PaCa-2细胞移植小鼠模型中并用化合物9与西妥昔单抗的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及西妥昔单抗、●表示施用化合物9、▲表示施用西妥昔单抗、×表示并用化合物9和西妥昔单抗时的增殖抑制效果。
图3表示人胰腺癌MIA-PaCa-2细胞移植小鼠模型中并用化合物9与吉西他滨的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及吉西他滨、●表示施用化合物9、▲表示施用吉西他滨、×表示并用化合物9和吉西他滨时的增殖抑制效果。
图4表示人大肠癌Colo205细胞移植小鼠模型中并用化合物9与5-FU的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及5-FU、●表示施用化合物9、▲表示施用5-FU、×表示并用化合物9和5-FU时的增殖抑制效果。
图5表示人大肠癌Colo205细胞移植小鼠模型中并用化合物9与伊立替康的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及伊立替康、●表示施用化合物9、▲表示施用伊立替康、×表示并用化合物9和伊立替康时的增殖抑制效果。
图6表示人大肾癌Caki-1细胞移植小鼠模型中并用化合物9与埃罗替尼的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及埃罗替尼、●表示施用化合物9、▲表示施用埃罗替尼、×表示并用化合物9和埃罗替尼时的增殖抑制效果。
图7表示人肾癌Caki-1细胞移植小鼠模型中并用化合物9与舒尼替尼的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及舒尼替尼、●表示施用化合物9、▲表示施用舒尼替尼、×表示并用化合物9和舒尼替尼时的增殖抑制效果。
图8表示人急性骨髓性白血病MOLM-13细胞移植小鼠模型中并用化合物P与化合物9的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物P及化合物9、●表示施用化合物P、▲表示施用化合物9、×表示并用化合物P和化合物9时的增殖抑制效果。
图9表示人急性骨髓性白血病HL-60细胞移植小鼠模型中并用化合物9与柔红霉素的增殖抑制效果。纵轴表示以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化的比(V/V0)。横轴表示天数。◆表示不施用化合物9及柔红霉素、●表示施用化合物9、▲表示施用柔红霉素、×表示并用化合物9和柔红霉素时的增殖抑制效果。
图10是表示化合物9、伏立诺他(suberanilohydroxamic acid，SAHA)以及并用化合物9和SAHA对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
图11是表示化合物9、丙戊酸(VPA)以及并用化合物9和VPA对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
图12是表示化合物9、17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)以及并用化合物9和17-AAG对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
图13是表示化合物9、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)以及并用化合物9和17-DMAG对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
图14是表示化合物9、地西他滨以及并用化合物9和地西他滨对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
图15是表示化合物9、5-氮杂胞苷以及并用化合物9和5-氮杂胞苷对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
图16是表示化合物9、氟达拉滨以及并用化合物9和氟达拉滨对MOLM-13的凋亡诱导活性的图。纵轴表示VEVDase活性(％)。P表示基于统计检验的显著水平。
具体实施方式
以下，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)所示的化合物各自称为化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)。对于其他化学式编号的化合物也与此相同。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)的各基团的定义中：
(i)作为卤素，可以列举出氟、氯、溴、碘各原子。
(ii)作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰基氨基、低级烷氧羰基取代低级烷基及低级烷基磺酰基的低级烷基部分，例如可以列举出碳原子数为1～10的直链状、支链状、环状或它们组合而成的烷基，更加具体来说：
(ii-a)作为直链或支链状的低级烷基，例如可以列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等；
(ii-b)作为环状低级烷基，例如可以列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、降金刚烷基、金刚烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[3.3.1]壬基等；
(ii-c)作为直链或支链状与环状组合而成的低级烷基，例如可以列举出环丙基甲基、环戊基甲基、环辛基乙基等。
(iii)低级烷氧羰基取代低级烷基和芳烷基的亚烷基(alkylene)部分与从前述直链或支链状的低级烷基(ii-a)上去除一个氢原子后的基团含义相同。
(iv)作为低级烯基，例如可以列举出碳原子数为2～10的直链或支链状的烯基，更具体来说，可以列举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-癸烯基、9-癸烯基等。
(v)作为低级炔基，例如可以列举出碳原子数为2～10的直链或支链状的炔基，更具体来说，可以列举出乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、9-癸炔基等。
(vi)作为芳基、芳烷基、芳酰基、芳酰基氨基及芳基磺酰基中的芳基部分，例如可以列举出单环或2个以上的环稠合而成的稠环芳基，更加具体来说，可以列举出成环碳原子数为6～14的芳基，例如苯基、萘基、茚基、蒽基等。
(vii)作为低级烷酰基，例如可以列举出碳原子数为1～8的直链、支链状、环状或它们组合而成的烷酰基，更加具体来说，可以列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环丙基甲基羰基、环己基羰基、1-甲基环丙基羰基、环庚基羰基等。
(viii)作为杂环基，例如可以列举出芳香族杂环基、脂环式杂环基等。
(viii-a)作为芳香族杂环基，例如可以列举出单环或2个以上的环稠合而成的稠环芳香族杂环基等，芳香族杂环基中包含的杂原子的种类和个数没有特别限制，例如可以含有1个或2个以上选自由氮原子、硫原子及氧原子组成的组中的杂原子，更加具体来说，可以列举出成环原子数为5～14的芳香族杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、嘌呤基以及香豆素基等。
(viii-b)作为脂环式杂环基，例如可以列举出单环或2个以上的环稠合而成的稠环脂环式杂环基等，脂环式杂环基中包含的杂原子的种类及个数没有特别限制，例如可也含有1个或2个以上选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组中的杂原子，更加具体来说，例如可以列举出吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、八氢喹啉基、二氢吲哚基以及1，3-二氧代异吲哚啉基等。
(ix)作为与邻接的氮原子一起形成的杂环基，例如可以列举出至少含有1个氮原子的五元或六元的单环杂环基(该单环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、三元至八元的环稠合而成的二环或三环且至少含有1个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)等，更加具体来说，可以列举出吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基以及四氢异喹啉基等。
(x)杂芳酰基中的杂芳基部分与前述芳香族杂环基(viii-a)的含义相同。
(xi)作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、取代低级烯基、取代低级炔基、取代低级烷酰基、取代低级烷氧羰基及取代低级烷基磺酰基中的取代基，相同或不同，例如可以列举出取代数为1～3的下述取代基：
(xi-a)羟基；
(xi-b)低级烷氧基；
(xi-c)桥氧基；
(xi-d)羧基；
(xi-e)低级烷氧羰基；
(xi-f)杂芳酰基；
(xi-g)芳基磺酰基；
(xi-h)取代或未取代的芳基(该取代芳基中的取代基为羧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基等)；
(xi-i)取代或未取代的杂环基(该取代杂环基中的取代基为羧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基等)；
(xi-j)CONR36aR36b{式中，R36a和R36b相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、桥氧基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳酰基、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]，或者R36a和R36b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基[该与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、桥氧基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)]}；
(xi-k)NR37aR37b(式中，R37a和R37b各自与前述R36a和R36b含义相同)；
(xi-l)低级烷酰基氨基；
(xi-m)N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基等。
在取代低级烷基、取代低级烷氧基、取代低级烯基、取代低级炔基、取代低级烷酰基、取代低级烷氧羰基及取代低级烷基磺酰基中的取代基的定义(xi)中：卤素与前述(i)含义相同；低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基及N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基的低级烷基部分与前述(ii)含义相同；芳烷基的亚烷基部分与前述(iii)含义相同；芳基、芳烷基、芳酰基及芳基磺酰基中的芳基部分与前述(vi)含义相同；低级烷酰基、低级烷酰基氨基及N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基的低级烷酰基部分与前述(vii)含义相同；杂环基与前述(viii)含义相同；与邻接的氮原子一起形成的杂环基与前述(ix)含义相同；杂芳酰基与前述(x)含义相同。
(xii)作为取代芳基、取代芳酰基、取代芳烷基、取代芳基磺酰基、取代杂芳酰基、取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，相同或不同，例如可以列举出取代数为1～3的下述取代基：
(xii-a)卤素；
(xii-b)硝基；
(xii-c)亚硝基；
(xii-d)羧基；
(xii-e)取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]；
(xii-f)取代或未取代的低级烯基[该取代低级烯基中的取代基与前述(xi)含义相同]；
(xii-g)取代或未取代的低级炔基[该取代低级炔基中的取代基与前述(xi)含义相同]；
(xii-h)取代或未取代的低级烷氧羰基[该取代低级烷氧羰基中的取代基与前述(xi)含义相同]；
(xii-i)取代或未取代的低级烷酰基[该取代低级烷酰基中的取代基与前述(xi)含义相同]；
(xii-j)取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]；
(xii-k)NR38aR38b{式中，R38a和R38b相同或不同，表示氢原子、低级烷基磺酰基、取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烯基[该取代低级烯基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级炔基[该取代低级炔基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烷氧基[该取代低级烷氧基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的低级烷酰基[该取代低级烷酰基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]、取代或未取代的芳酰基[该取代芳酰基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]或者取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]；或者R38a和R38b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基[该与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、氨基、硝基、羟基、桥氧基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、杂芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基、低级烷氧基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基、低级烷氧基等)、取代或未取代的低级烷酰基(该取代低级烷酰基中的取代基例如为取代数1～3的氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氨基、N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基等)、取代或未取代的脂环式杂环羰基(该取代脂环式杂环羰基中的取代基例如为取代数1～3的卤素、羟基、桥氧基、低级烷基、低级烷氧基等)等]}；
(xii-1)CONR39aR39b(式中，R39a和R39b各自与前述R38a和R38b含义相同)；
(xii-m)OR40{式中，R40表示氢原子、取代或未取代的低级烷基[该取代低级烷基中的取代基与前述(xi)含义相同]、取代或未取代的芳基[该取代芳基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]或者取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基，例如为取代数1～3的卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、芳酰基、取代或未取代的低级烷基(该取代低级烷基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基例如为取代数1～3的羟基等)等]等}；
(xii-n)杂芳酰基；
(xii-o)取代或未取代的脂环式杂环羰基(该取代脂环式杂环羰基中的取代基例如为取代数1～3的卤素、羟基、桥氧基、低级烷基、低级烷氧基等)等。
取代杂环基以及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，除了前述(xii-a)～(xii-o)之外，也可以是后述(xii-p)或(xii-q)：
(xii-p)桥氧基；
(xii-q)-O(CR41aR41b)naO-(式中，R41a和R41b相同或不同，表示氢原子或低级烷基，na表示2或3，末端的两个氧原子结合于取代杂环基或与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子上)。
取代芳基、取代芳酰基、取代芳烷基、取代芳基磺酰基、取代杂芳酰基、取代杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基的定义(xii)中，卤素与前述(i)含义相同；低级烷基、N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷氧羰基及低级烷基磺酰基的低级烷基部分与前述(ii)含义相同；芳烷基的亚烷基部分与前述(iii)含义相同；低级烯基与前述(iv)含义相同；低级炔基与前述(v)含义相同；芳基、芳酰基及芳烷基中的芳基部分与前述(vi)含义相同；低级烷酰基、低级烷酰基氨基及N-低级烷酰基-N-低级烷基氨基的低级烷酰基部分与前述(vii)含义相同；杂环基与前述(viii)含义相同；脂环式杂环羰基中的脂环式杂环基部分与前述(viii-b)含义相同；与邻接的氮原子一起形成的杂环基与前述(ix)含义相同；杂芳酰基与前述(x)含义相同。
作为化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)的药理学上可接受的盐，例如可以列举出药理学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，可以列举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等有机酸盐；作为金属盐，可以列举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐，锌盐等；作为铵盐，可以列举出铵、四甲基铵等的盐；作为有机胺加成盐，可以列举出吗啉、哌啶等的加成盐；作为氨基酸加成盐，可以列举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐。
在期望得到化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)的盐的情况下，当化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)以盐的形式得到时，可直接进行提纯，另外，当以游离形式得到时，可使化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)溶解或混悬于适当的溶剂中，并加入酸或碱等使之形成盐。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)可能存在位置异构体、几何异构体或光学异构体等异构体，可能的异构体和该异构体的任意比率的混合物也能够作为本发明的药物组合物的成分使用。
而且，化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)以及它们的药理学上可接受的盐有时以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也能够作为本发明的药物组合物的成分使用。
在本发明的药物组合物中，作为与Flt-3抑制剂组合使用的化合物，可以列举抗肿瘤剂和抗肿瘤剂以外的蛋白质或低分子化合物。作为抗肿瘤剂，可以列举用于癌症治疗的化合物，例如包括蛋白质药物、化疗剂、激素疗法药物、分子靶向药、分化诱导剂、骨吸收抑制剂、核酸药物(siRNA、反义寡聚物)等。另外，作为与Flt-3抑制剂组合使用的治疗方法，可以列举放射线照射治疗。
作为蛋白质药物，可以列举例如：细胞因子、抗体等。
作为细胞因子，可以列举例如：白介素-2(IL-2)、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、G-CSF、TNF-α、IL-1β等。
作为抗体，可以列举例如：抗EGFR抗体{西妥昔单抗(艾比特思)[cetuximab(Erbitux)]}、抗ErbB2抗体{曲妥珠单抗(赫赛汀)[trastuzumab(Herceptin)]}、抗VEGF抗体{贝伐单抗(阿瓦斯汀)[bevacizumab(Avastin)]}、抗CD20抗体{利妥昔单抗(美罗华)[rituximab(Rituxan)]}、抗CD33抗体{吉妥单抗(麦罗塔)[gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)]}、抗CD52抗体{阿来组单抗(坎帕斯)[alemtuzumab(Campath)]}、抗TRAIL抗体等。
作为化疗剂，可以列举例如：作用于微管蛋白的药物、作用于DNA的药物、代谢拮抗剂等。
作为激素疗法药物，可以列举例如：抗雄激素剂、抗***剂、雄激素制剂、***制剂、LH-RH激动剂(化学去势药)、孕激素、芳香化酶抑制剂、类固醇硫酸酯酶抑制剂等。
作为分子靶向药，可以用列举例如：Bcr-Abl抑制剂、EGFR抑制剂、JAK抑制剂、多激酶抑制剂、kinesin Eg5抑制剂、Fit-3抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、DNA甲基化抑制剂、热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、Bcl-2抑制剂等。
作为作用于微管蛋白的药物的例子，可以列举例如：长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(Taxotere)等。
作为作用于DNA的药物的例子，可以列举例如：苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、美法仑(melphalan)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、氮烯咪胺(DTIC)[dacarbazine(DTIC)]、奥沙利铂(oxaloplatin)、博莱霉素(bleomycin)、阿霉素[doxorubicin(adriamycin)]、阿霉素脂质体(多柔比星脂质体)[doxorubicin lipo(doxil)]、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecin)、CPT-11，10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、地西他滨(decitabine)等。
作为代谢拮抗剂的例子，可以列举例如：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟达拉滨(fludarabine)、羟基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(健择)[gemcitabine(gemzar)]、替加氟/尿嘧啶混合剂(UFT)、克罗拉滨(clofarabine)、奈拉滨(nelarabine)等。
作为激素疗法药物的例子，可以列举例如：亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、甲地孕酮(megestrol)、他莫昔芬(tamoxifen)、ICI182780、托瑞米芬(Toremifene)、法倔唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、睾内酯(testolactone)、米托坦(mitotane)、强的松龙(prednisolone)、***(dexamethasone)等。
作为分子靶向药的例子，可以列举例如：吉非替尼(易瑞沙)[gefitinib(Iressa)]、埃罗替尼(特罗凯)[Erlotinib(Tarceva)]、拉帕替尼(泰克泊)[lapatinib(Tykerb)、HKI-272、BIBW-2992、BMS-599626]、伊马替尼(格列卫)[imatinib(Gleevec)、STI571]、达沙替尼(扑瑞赛)[dasatinib(Sprycel)、BMS-354825]、尼罗替尼(タシグナ)[nilotinib(Tasigna)、AMN107]、舒尼替尼(速腾“索坦”)[sunitinib(SUTENT)、SU11248]、索拉非尼(多吉美)[sorafenib(Nexabar)、BAY43-9006]、CHIR-258、瓦他拉尼(PTK-787)、R-1155777(替比伐尼(tipifarnib)、替匹法尼(zarnestra))、雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(temsirolimus，CCI-779)、硼替佐米(万珂)[bortezomib(Velcade)、PS-341]、天冬酰胺酶(asparaginase)、培加帕加司(pegaspargase)等。作为Flt-3抑制剂的例子，可以列举例如：CEP-701、PKC412、MLN518、CHIR-258。作为HDAC抑制剂的例子，可以列举例如：伏林司他(Vorinostat，suberanilohydroxamic acid、SAHA、Zolinza)、丙戊酸(Valproic acid、VAP)、MS-275等。作为Hsp90抑制剂的例子，可以列举例如：根赤壳菌素(Radicicol)、格尔德霉素(Geldanamycin)、17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin、17-AAG)、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin、17-DMAG)、除莠霉素(Herbimycin)A、新生霉素(Novobiocin)、式(IV)所示的苯甲酰化合物或者其前药或其在药理学上可接受的盐、式(V)所示的苯衍生物或其前药或其在药理学上可接受的盐。
Figure G2008800071353D00311
[式中，nA表示1～5的整数，
R1A表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、CONR7AR8A(式中，R7A及R8A相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的芳酰基，或者R7A和R8A与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者NR9AR10A(式中，R9A及R10A各自与前述R7A及R8A含义相同)，
R2A表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基，
R3A及R5A相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳酰基，
R4A表示氢原子、羟基或卤素，
R6A表示氢原子、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环烷基，其中，
(i)当R3A及R5A为甲基且R4A及R6A为氢原子时，并且
(a)当-(CH2)nAR1A为甲氧羰基甲基时，R2A不是选自2，4，6-三甲氧基-5-甲氧羰基-3-硝基苯基、3-氰基-2，4，6-三甲氧基苯基、5-氰基-2-乙氧基-4，6-二甲氧基-3-硝基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基及2-氯-4，6-二甲氧基-5-甲氧羰基-3-硝基苯基中的基团，
(b)当-(CH2)nAR1A为乙氧羰基甲基时，R2A不是2，4，6-三甲氧基-3-甲氧羰基苯基，
(c)当-(CH2)nAR1A为N，N-二甲基氨基甲基时，R2A不是苯基，
(ii)当R3A、R4A、R5A及R6A为氢原子时，并且
(a)当-(CH2)nAR1A为2-(乙酰氧基甲基)庚基、3-氧代戊基或戊基时，R2A不是6-羟基-4-甲氧基-3-甲氧羰基-2-戊基苯基，
(b)当-(CH2)nAR1A为3-氧代戊基时，R2A不是选自3-苄氧基羰基-6-羟基-4-甲氧基-2-戊基苯基及3-羧基-6-羟基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基团，
(c)当-(CH2)nAR1A为正丙基时，R2A不是2，4-二羟基-6-[(4-羟基-2-氧代吡喃-6-基)甲基]苯基；
(iii)当R3A及R4A为氢原子、R5A为甲基且R6A为甲氧羰基、并且-(CH2)nAR1A为戊基时，R2A不是选自6-[2-(乙酰氧甲基)庚基]-2，4-二羟基苯基、2，4-二羟基-6-戊基苯基及2，4-二羟基-6-(3-氧代戊基)苯基中的基团，
(iv)当R3A及R5A为苄基、R4A及R6A为氢原子、并且-(CH2)nAR1A为3-氧代戊基时，R2A不是选自6-苄氧基-4-甲氧基-3-甲氧羰基-2-戊基苯基及6-苄氧基-3-苄氧基羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基团，
(v)当R3A为苄基、R4A为氢原子、R5A为甲基、-(CH2)nAR1A为戊基、并且R6A为甲氧羰基或苄氧羰基时，R2A不是2，4-双(苄氧基)-6-(3-氧代戊基)苯基，
(vi)当R3A及R4A为氢原子、R5A为甲基、-(CH2)nAR1A为戊基、并且R6A为羧基或苄氧羰基时，R2A不是2，4-二羟基-6-(3-氧代戊基)苯基，
(vii)当R3A、R4A及R6A为氢原子、R5A为正丙基、并且-(CH2)nAR1A为5-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-氢苯并***-2-基)-2-羟基苯基甲基时，R2A不是苯基]
Figure G2008800071353D00331
{式中，mA表示0～10的整数，
R11A表示氢原子、羟基、氰基、羧基、硝基、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂环基、CONR17AR18A(式中，R17A及R18A相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的芳酰基，或者R17A和R18A与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、NR19AR20A[式中，R19A及R20A相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳酰基或者CONR21AR22A(式中，R21A及R22A各自与前述R17A及R18A含义相同)，或者R19A和R20A与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基]或者OR23A(式中，R23A表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环烷基)，
R12A表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基(其中取代或未取代的吡唑基除外)，
R13A及R15A相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、氨甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的低级烷基氨基羰基、取代或未取代的二低级烷基氨基羰基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的杂环羰基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的芳酰基，
R14A及R16A相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基(其中，取代或未取代的吡唑基除外)、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环烷基}
式(IV)及(V)各基团的定义中：
作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基氨基羰基、二低级烷基氨基羰基及低级烷基磺酰基的低级烷基部分，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为1～8的烷基，具体而言，可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。二低级烷基氨基及二低级烷基氨基羰基中的2个低级烷基部分可以相同也可以不同。
作为低级烯基，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为2～8的烯基，具体而言，可以列举：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯酰基、巴豆基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。
作为低级炔基，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为2～8的炔基，具体而言，可以列举：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
作为低级烷酰基，例如可以列举直链或支链状的碳原子数为1～7的烷酰基，具体而言，可以列举：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基等。
作为环烷基，例如可以列举碳原子数为3～8的环烷基，具体而言，可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为芳基、芳基磺酰基、芳氧基及芳酰基的芳基部分，例如可以列举碳原子数为6～14的单环式、二环式或三环式的芳基，具体而言，可以列举：苯基、茚基、萘基、蒽基等。
作为芳烷基，例如可以列举碳原子数为7～15的芳烷基，具体而言，可以列举：苄基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。
作为芳香族杂环基，例如可以列举：含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的五元或六元的单环芳香族杂环基、三元至八元的环稠合而成的二环或三环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环芳香族杂环基等，具体而言，可以列举：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、嘌呤基、苯并二氧戊环基等。
作为杂环基、杂环羰基及杂环烷基的杂环基部分，例如除上述芳香族杂环基的定义中列举的基团之外，还可以列举出脂环式杂环基。作为脂环式杂环基，可以列举例如：含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的五元或六元的单环脂环式杂环基、三元至八元的环稠合而成的二环或三环的、含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环脂环式杂环基等，具体而言，可以列举：吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、高哌啶子基、高哌嗪基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并呋喃、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。
作为与邻接的氮原子一起形成的杂环基，可以列举例如：至少含有1个氮原子的五元或六元的单环杂环基(该单环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)、三元至八元的环稠合而成的二环或三环的、至少含有1个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基也可以含有其他的氮原子、氧原子或硫原子)等，具体而言，可以列举：吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。
杂环烷基的亚烷基部分与从上述低级烷基的定义中除去1个氢原子的基团含义相同。
卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、取代低级烷氧羰基、取代二低级烷基氨基羰基、取代低级烷基氨基羰基、取代低级烷基磺酰基、取代低级烯基及取代低级炔基中的取代基，相同或不同，可以列举例如：取代数为1～3的羟基、桥氧基、氰基、硝基、羧基、氨基、卤素、取代或未取代的低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基相同或不同，可以列举例如：取代数为1～3的羟基、卤素等)、环烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基(该二低级烷基氨基中的2个地级烷基可以相同或不同)等。取代基的取代位置没有特殊限制。这里，卤素、低级烷氧基、环烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基及二低级烷基氨基各自与前述含义相同。
作为取代低级烷酰基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基磺酰基、取代芳氧基、取代芳烷基、取代芳酰基、取代杂环烷基、取代杂环基、取代杂环羰基、取代芳香族杂环基及与邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，相同或不同，可以列举例如：取代数为1～3的羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、芳烷基氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基硫烷基、环烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基氧基、取代或未取代的杂环羰基烷基氧基等。取代基的取代位置没有特殊限制。这里，卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、杂环基及芳基各自与前述含义相同，低级烷基磺酰基及低级烷基硫烷基的低级烷基部分与前述低级烷基含义相同，芳烷基氧基的芳烷基部分与前述芳烷基含义相同，杂环烷基氧基及杂环羰基烷基氧基的杂环基部分及亚烷基各自与前述杂环基及从前述低级烷基的定义中除去1个氢原子的基团含义相同。另外，作为取代低级烷基、取代低级烷氧基及取代芳基中的取代基，相同或不同，可以列举例如：取代数为1～3的羟基、卤素、低级烷氧基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基等，作为取代杂环烷基氧基及取代杂环羰基烷基氧基中的取代基，相同或不同，可以列举例如：取代数为1～3的羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、杂环基等。
作为化合物(IV)或(V)的前药(prodrug)，可以列举例如通过血液中的水解等各种机制等在体内(in vivo)转化而生成化合物(IV)或(V)的化合物，能够通过本领域技术人员熟知的技术[例如，ジヤ一ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ一(J.Med.Chem.)、第40卷、2011页(1997年)；ドラツグ·デバロツプメント·リサ一チ(Drug Dev.Res.)、第34卷、220页(1995年)アドバンシス·イン·ドラツグ·リサ一チ(Advancesin Drug Res.)、第13卷、224页(1984年)；デザイン·オブ·プロドラツグズ(Design of Prodrugs)、バンガ一ド(Bundgaard)著、1985年、Elsevier Press等]确定。
作为分化诱导剂的例子，可以列举例如：全反式维甲酸(all-transretinoic acid)、三氧化二砷、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、蓓萨罗丁(タ一グレチン)[bexarotene(targretin)]等。
作为骨吸收抑制剂的例子，可以列举例如：双膦酸盐(Zoledronicacid(唑来膦酸)、Zometa)。
上述化合物在单独施用时有时不能得到充分的治疗效果，在高用量施用时有时产生副作用。但是，在本发明中，通过组合上述化合物和Flt-3抑制剂，能够得到比各自单独施用高的治疗效果，能够以低用量使用上述化合物。因此，在得到充分的治疗效果的基础上，还能够减轻副作用。
本发明中使用的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)例如可以通过WO2005/012257、WO2005/012258、WO2005/095382、WO2005/095341等中记载的方法合成。
本发明中使用的化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)的具体例子示出于以下的表1、2及3，但本发明并不受它们的限制。
另外，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13及化合物14可以分别根据WO2005/012258的实施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51及29合成，化合物6及11可以分别根据WO2005/012257的实施例13及158合成。化合物16、17、18、19、20、21、22及23可以分别根据WO2005/095382的实施例1、1、2、3、3、4、17及21合成。化合物24、25、26、27、28、29、30、31、32及33可以分别根据WO2005/095341的实施例1、3、11、14、23、26、33、40、50及51合成。
Figure G2008800071353D00401
表1-1
表1-2
Figure G2008800071353D00411
表2
Figure G2008800071353D00422
Figure G2008800071353D00431
表3-1
Figure G2008800071353D00432
表3-2
本发明的药物组合物能够用于任何癌症的治疗，例如能够用于治疗造血器官肿瘤引起的癌症(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等)、乳癌、子宫体癌、子***、***癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或脑肿瘤引起的癌症等。其中，优选用于治疗急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、乳癌等。
本发明的药物的效果能够通过采用等效线图解法(InternationalJournal of Radiation Oncology，Biology，Physics，5，85-91，1979)分析体外(in vitro)细胞增殖抑制活性实验的结果来进行研究。
本发明的药物的效果也能够通过测定使用动物模型的体内(in vivo)抗肿瘤活性来进行研究。
作为动物模型，可以列举将癌组织来源的培养细胞移植入裸鼠等免疫缺陷小鼠中的模型。
通过使用该动物模型来比较单独施用吲唑衍生物、单独施用并用化合物的效果与本发明的药物的效果，能够对本发明的药物组合物的效果进行评价。
作为使用的培养细胞，可以列举MOLM-13细胞。MOLM-13细胞是人急性骨髓性白血病患者来源的细胞，是能够形成急性骨髓性白血病模型的细胞。
作为使用的培养细胞，可以列举MIA-Paca-2细胞。MIA-Paca-2细胞是人胰腺癌患者来源的细胞，是能够形成胰腺癌模型的细胞。
作为使用的培养细胞，可以列举Colo205细胞。Colo205细胞是人大肠癌患者来源的细胞，是能够形成大肠癌模型的细胞。
作为使用的培养细胞，可以列举Caki-1细胞。Caki-1细胞是人肾癌患者来源的细胞，是能够形成肾癌模型的细胞。
本发明的药物组合物只要是以含有Flt-3抑制剂和用于与其并用的至少1种化合物的方式制剂化而得到的药物组合，则能够作为单剂(合剂)或者作为多个制剂的组合来使用、给药或制造。这些药物组合物优选为适合口服给药或注射剂等非口服给药的单位服用形态。而且，作为多个制剂的组合使用或给药时，能够同时给药或间隔时间地分别使用或给药。
这些制剂各自能够根据常法，在有效成分的基础上使用制剂学上可接受的稀释剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、水、生理盐水、植物油、增溶剂、等渗剂、保存剂、抗氧化剂等来制作。
制备片剂时，可以根据常法使用例如乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等。
制备注射剂时，可以根据常法使用水、生理盐水、植物油、溶剂、增溶剂、等渗剂、保存剂、抗氧化剂等。
化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib-2)、(Ic)、(II)及(III)或它们在药理学上可接受的盐以上述目的使用时，通常可以口服给药或以注射剂等形式非口服给药，其有效容量及给药次数根据给药形式、患者的年龄、体重、症状等不同而不同，通常优选每天给药0.01～20mg/kg。
接着，利用试验例对本发明的药物组合物的药理作用进行更加具体的说明。另外，本试验例中使用的用于与Flt-3抑制剂并用的化合物可以以市售品的形式获得，或者可以通过公知的方法合成。
试验例1：体外细胞增殖抑制实验及采用等效线图解法的并用效 果的分析
通过以下的方法实施试验化合物对人急性骨髓性白血病细胞株(MOLM-13)、人急性淋巴性白血病细胞株(RS4；11)、人多发性骨髓瘤细胞株(NCI-H929)的细胞增殖抑制率的测定。
MOLM-13细胞的培养中使用含有10％胎牛血清(FCS、Invitrogen)的Roswell Park Memorial Institute′s Medium(RPMI)1640培养基(ギブコ公司)。RS4；11细胞的培养中使用含有10％胎牛血清(FCS)、1mmol/L丙酮酸钠(Invitrogen)、10mmol/L HEPES(Invitrogen)、4.5g/L D-葡萄糖(Sigma-Aldrich)的Roswell Park Memorial Institute′s Medium(RPMI)1640培养基。NCI-H929细胞的培养中使用含有10％FCS、10mmol/LHEPES(Invitrogen)、1mmol/L丙酮酸钠、4.5g/L葡萄糖、50μmol/L 2-巯基乙醇(Sigma-Aldrich)的RPMI1640培养基(Invitrogen)。
将调节为3.8×104个/mL的MOLM-13细胞(RS4；11细胞为25×104个/mL、NCI-H929细胞为12.5×104个/mL)以每孔80μL接种于TCMICROWELL 96U plate(ナルジエン·ヌンク公司)中，于37℃下在5％二氧化碳气体培养箱内培养24小时。每孔添加20μL用各细胞的培养用培养基梯度稀释调节后的含有试验化合物的溶液，再次于37℃下在5％二氧化碳气体培养箱内培养72小时。加入WST-1试剂{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四氮唑]-1，3-苯磺酸钠}(ロシユ·ダイアグノステイツクス公司)10μL，并在37℃下孵育2小时后，使用微板分光光度计SPECTRA max 340PC(モレキユラ一デバイス公司)测定450nm(对照波长690nm或655nm)的吸光度。与化合物组同样操作地测定仅添加各化合物溶液的溶剂并与化合物添加组同样地培养72小时后孔的吸光度、以及刚添加该溶剂后孔的吸光度，根据下式计算化合物添加组(单独施用试验化合物组、单独施用并用化合物组或并用组)的各细胞增殖抑制率。
Figure G2008800071353D00471
使用以上的方法分别计算仅添加表1所示的化合物8、9及11或仅添加并用化合物时的5～70％细胞增殖抑制浓度(IC5～IC70)、以及并用试验化合物和并用化合物时的IC50、IC70，采用等效线图解法[International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics、第5卷、85页(1979年)]对并用效果进行分析。根据インタ一ナシヨナル·ジヤ一ナル·オブ·ラジエ一シヨン·オンコロジ一·バイオロジ一·フイジクス(International Journal of Radiation Oncology Biology Physics)、85页(1979年)、1145页(1979年)等中记载的方法对并用疗法的有效性进行判定，将判定为Supra-additive(协同效果)、Envelope of additivity(相加效果)及Sub-additive(相加倾向)的化合物的组合判定为具有并用效果，将判定为protection(拮抗作用)的化合物的组合判定为没有并用效果，将各细胞示出于表4、表5。作为并用化合物，分别使用阿糖胞苷、柔红霉素、依托泊苷、伊达比星、长春新碱、长春地辛、阿霉素、米托蒽醌、R-1155777、硼替佐米、2-{2-乙基-3，5-二羟基-6-[3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰基]苯基}-N，N-双(2-甲氧基乙基)乙酰胺(WO2005/000778，以下称化合物P)、美法仑、雷帕霉素、来那度胺。任意一种化合物的组合均判定为有并用效果。由以上可知，任意一种并用化合物通过与化合物8、9及11组合，效果均增强。
表4  各化合物的组合对MOLM-13细胞的并用效果
  MOLM-13
  并用化合物/试验化合物 化合物8 化合物9 化合物11
  阿糖胞苷   Sub-additive   Sub-additive   Sub-additive
  柔红霉素   Envelope of additivity   Envelope of additivity   Sub-additive
  依托泊苷   Envelope of additivity   Supra-additive   Sub-additive
  伊达比星   Envelope of additivity   Sub-additive   Envelope of additivity
  长春新碱   Envelope of additivity   Envelope of additivity   Sub-additive
  长春地辛   Envelope of additivity   Envelope of additivity   Sub-additive
  阿霉素   Envelope of additivity   Envelope of additivity   Envelope of additivity
  米托蒽醌   Envelope of additivity   Envelope of additivity   Sub-additive
  R-1155777   Sub-additive   Envelope of additivity   Sub-additive
  硼替佐米   Envelope of additivity   Envelope of additivity   Envelope of additivity
  化合物P   Envelope of additivity   Sub-additive   Sub-additive
表5  各化合物的组合对RS4；11细胞的并用效果
  RS-4；11
  并用化合物/试验化合物 化合物8 化合物9 化合物11
阿糖胞苷   Envelope ofadditivity Sub-additive Envelope of additivity
柔红霉素   Envelope ofadditivity Envelope of additivity Envelope of additivity
依托泊苷   Envelope ofadditivity Envelope of additivity Envelope of additivity
伊达比星   Envelope ofadditivity Envelope of additivity Envelope of additivity
长春新碱   Envelope ofadditivitv Envelope of additivity Envelope of additivity
长春地辛   Envelope ofadditivitv Envelope of additivity Envelope of additivity
阿霉素   Envelope ofadditivitv Envelope of additivity Envelope of additivity
米托蒽醌   Envelope ofadditivitv Envelope of additivity Envelope of additivity
  R-1155777   Sub-additive   Envelope of additivity   Envelope of additivity
硼替佐米   Envelope ofadditivitv Envelope of additivity Envelope of additivity
  化合物P   Protection   Protection   Sub-additive
表6  各化合物的组合对NCI-H929细胞的并用效果
  NCI-H929
  并用化合物/试验化合物   化合物9
  美法仑   Envelope of additivity
  雷帕霉素   Envelope of additivity
  来那度胺   Envelope of additivity
试验例2：人急性骨髓性白血病细胞MOLM-13细胞移植小鼠模型 中并用Flt-3抑制剂与阿糖胞苷的抗肿瘤效果
在MOLM-13细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本クレア)腹腔内注射抗Asialo-GM1抗体。将MOLM-13细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植5天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成0.5mg/mL的浓度，给药开始第0～13天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(5mg/kg)的用量口服给药。
将阿糖胞苷以7.5mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0～4天连续1天1次以小鼠体重每1g给药0.01mL(75mg/kg)的用量通过尾静脉静脉内给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及阿糖胞苷
B.单独施用化合物9组：5mg/kg(1天2次×14天)
C.单独施用阿糖胞苷组：75mg/kg(1天1次×5天)
D.化合物9+阿糖胞苷：化合物9为5mg/kg(1天2次×14天)、阿糖胞苷为75mg/kg(1天1次×5天)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图1。
如图1所示，化合物9和阿糖胞苷的并用给药表现出了比化合物9单独给药或阿糖胞苷单独给药高的增殖抑制效果。
将第14天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表7。与化合物9、阿糖胞苷两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第14天显示出比理论值0.18低的值(0.097)。
表7：各组的T/C
Figure G2008800071353D00511
由以上可知，化合物9和阿糖胞苷的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与代谢拮抗剂的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例3：人胰腺癌细胞株MIA-Paca-2细胞移植小鼠模型中并用 Flt-3抑制剂与西妥昔单抗的抗肿瘤效果
在MIA-Paca-2细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本クレア)腹腔内注射抗Asialo-GM1抗体。将MIA-Paca-2细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的MEM培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植10天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成5mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(50mg/kg)的用量口服给药。
将西妥昔单抗以1mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0、3、6、9、12天各天1天1次以每只小鼠给药0.25mL(2.5mg/head)的用量通过尾静脉静脉内给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及西妥昔单抗
B.单独施用化合物9组：50mg/kg(1天2次×5天)
C.单独施用西妥昔单抗组：2.5mg/head(1天1次/在给药开始第0、3、6、9、12天给药)
D.化合物9+西妥昔单抗：化合物9为50mg/kg(1天2次×5天)、西妥昔单抗为2.5mg/head(1天1次/在给药开始第0、3、6、9、12天给药)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图2。
如图2所示，化合物9和西妥昔单抗的并用给药表现出了比化合物9单独给药或西妥昔单抗单独给药高的增殖抑制效果。
将第24天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表8。与化合物9、西妥昔单抗两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第24天显示出比理论值0.31低的值(0.30)。
表8：各组的T/C
Figure G2008800071353D00531
由以上可知，化合物9和西妥昔单抗的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与抗EGFR抗体的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例4：人胰腺癌细胞株MIA-Paca-2细胞移植小鼠模型中并用 Flt-3抑制剂与吉西他滨的抗肿瘤效果
在MIA-Paca-2细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本クレア)腹腔内注射抗Asialo-GM1抗体。将MIA-Paca-2细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的MEM培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植10天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成2.5mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(25mg/kg)的用量口服给药。
将吉西他滨以6mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0、3、7、10天各天1天1次以小鼠体重每1g给药0.01mL(60mg/kg)的用量通过尾静脉静脉内给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及吉西他滨
B.单独施用化合物9组：25mg/kg(1天2次×5天)
C.单独施用吉西他滨组：60mg/kg(1天1次/在给药开始第0、3、7、10天给药)
D.化合物9+吉西他滨：化合物9为25mg/kg(1天2次×5天)、吉西他滨为60mg/kg(1天1次/在给药开始第0、3、7、10天给药)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图3。
如图3所示，化合物9和吉西他滨的并用给药表现出了比化合物9单独给药或吉西他滨单独给药高的增殖抑制效果。
将第24天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表9。与化合物9、吉西他滨两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第24天显示出比理论值0.48低的值(0.47)。
表9：各组的T/C
Figure G2008800071353D00551
由以上可知，化合物9和吉西他滨的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与代谢拮抗剂的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例5：人大肠癌细胞株Colo205细胞移植小鼠模型中并用Flt-3 抑制剂与5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗肿瘤效果
将Colo205细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只BALB/cAJcl-nu小鼠(日本クレア)的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植10天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成2.0mg/mL的浓度，给药开始第0～13天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(20mg/kg)的用量口服给药。
使5-FU在生理盐水中混悬成为1mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天1次以小鼠体重每1g给药0.01mL(10mg/kg)的用量通过尾静脉静脉内给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及5-FU
B.单独施用化合物9组：20mg/kg(1天2次×5天)
C.单独施用5-FU组：10mg/kg(1天1次×5天)
D.化合物9+5-FU：化合物9为20mg/kg(1天2次×5天)、5-FU为10mg/kg(1天1次×5天)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图4。
如图4所示，化合物9和5-FU的并用给药表现出了比化合物9单独给药或5-FU单独给药高的增殖抑制效果。
将第7天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表10。与化合物9、5-FU两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第7天显示出与理论值0.55相等的值。
表10：各组的T/C
Figure G2008800071353D00561
由以上可知，化合物9和5-FU的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与代谢拮抗剂的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例6：人大肠癌细胞株Colo205细胞移植小鼠模型中并用Flt-3 抑制剂与伊立替康的抗肿瘤效果
将Colo205细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只BALB/cAJcl-nu小鼠(日本クレア)的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植10天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成2.0mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(20mg/kg)的用量口服给药。
使伊立替康在生理盐水中混悬成为6.7mg/mL的浓度，给药开始第0、3天各天1天1次以小鼠体重每1g给药0.01mL(67mg/kg)的用量通过尾静脉静脉内给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及伊立替康
B.单独施用化合物9组：20mg/kg(1天2次×5天)
C.单独施用伊立替康组：67mg/kg(1天1次/在给药开始第0、3天给药)
D.化合物9+伊立替康：化合物9为20mg/kg(1天2次×5天)、伊立替康为67mg/kg(1天1次/在给药开始第0、3天给药)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图5。
如图5所示，化合物9和伊立替康的并用给药表现出了比化合物9单独给药或伊立替康单独给药高的增殖抑制效果。
将第11天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表11。与化合物9、伊立替康两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第11天显示出比理论值0.49低的值(0.44)。
表11：各组的T/C
Figure G2008800071353D00581
由以上可知，化合物9和伊立替康的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与作用于DNA的药物的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例7：人肾癌细胞株Caki-1细胞移植小鼠模型中并用Flt-3抑 制剂与埃罗替尼的抗肿瘤效果
将Caki-1细胞在含有10％胎牛血清(FCS)、1mmol/L丙酮酸钠、10mmol/L HEPES的MEM1640培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只BALB/cAJcl-nu小鼠(日本クレア)的腹侧皮下移植1×107细胞。从形成了肿瘤的小鼠中取出肿瘤，将肿瘤组织切成约8mm3的组织切片，并利用套管针移植到试验实施用BALB/cAJcl-nu小鼠(日本クレア)的腹侧皮下。利用游标卡尺测定移植12天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成2.5mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(25mg/kg)的用量口服给药。
将埃罗替尼用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成5mg/mL的浓度，给药开始第0～4天各天1天1次以小鼠体重每1g给药0.01mL(50mg/kg)的用量口服给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及埃罗替尼
B.单独施用化合物9组：25mg/kg(1天2次×5天)
C.单独施用埃罗替尼组：50mg/kg(1天1次×5天)
D.化合物9+埃罗替尼：化合物9为25mg/kg(1天2次×5天)、埃罗替尼为50mg/kg(1天1次×5天)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图6。
如图6所示，化合物9和埃罗替尼的并用给药表现出了比化合物9单独给药或埃罗替尼单独给药高的增殖抑制效果。
将第10天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表12。与化合物9、埃罗替尼两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第10天显示出比理论值0.63低的值(0.44)。
表12：各组的T/C
由以上可知，化合物9和埃罗替尼的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例8：人肾癌细胞株Caki-1细胞移植小鼠模型中并用Flt-3抑 制剂与舒尼替尼的抗肿瘤效果
将Caki-1细胞在含有10％胎牛血清(FCS)、1mmol/L丙酮酸钠、10mmol/L HEPES的MEM1640培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只BALB/cAJcl-nu小鼠(日本クレア)的腹侧皮下移植1×107细胞。从形成了肿瘤的小鼠中取出肿瘤，将肿瘤组织切成约8mm3的组织切片，并利用套管针移植到试验实施用BALB/cAJcl-nu小鼠(日本クレア)的腹侧皮下。利用游标卡尺测定移植12天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成5.0mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(50mg/kg)的用量口服给药。
将舒尼替尼用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成4mg/mL的浓度，给药开始第0～4天各天1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(40mg/kg)的用量口服给药。另外，在与化合物9并用给药时，给药开始第7～11天进行舒尼替尼给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及舒尼替尼
B.单独施用化合物9组：50mg/kg(1天2次×5天，第0～4天)
C.单独施用舒尼替尼组：40mg/kg(1天2次×5天，第0～4天)
D.化合物9+舒尼替尼：化合物9为50mg/kg(1天2次×5天，第0～4天)、舒尼替尼为40mg/kg(1天2次×5天，第7～11天)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图7。
如图7所示，化合物9和舒尼替尼的并用给药表现出了比Flt-3抑制剂单独给药或舒尼替尼单独给药高的增殖抑制效果。
将第18天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表13。与化合物9、舒尼替尼两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第18天显示出比理论值0.31低的值(0.27)。
表13：各组的T/C
Figure G2008800071353D00621
由以上可知，化合物9和舒尼替尼的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与多酪氨酸激酶抑制剂的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例9：人急性骨髓性白血病细胞MOLM-13细胞移植小鼠模型 中并用Flt-3抑制剂与Hsp90抑制剂的抗肿瘤效果
在MOLM-13细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本クレア)腹腔内注射抗Asialo-GM1抗体。将MOLM-13细胞在含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植5天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物P以1.25mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(12.5mg/kg)的用量通过尾静脉静脉内给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成1mg/mL的浓度，给药开始第0～4天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(10mg/kg)的用量口服给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物P及化合物9
B.单独施用化合物P组：12.5mg/kg(1天2次×5天)
C.单独施用化合物9组：10mg/kg(1天2次×5天)
D.化合物P+化合物9：化合物P为12.5mg/kg(1天2次×5天)、化合物9为10mg/kg(1天2次×5天)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图8。
如图8所示，化合物P和化合物9的并用给药表现出了比化合物P单独给药或化合物9单独给药高的增殖抑制效果。
将第7天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表14。与化合物P、化合物9两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第14天显示出比理论值0.15低的值(0.066)。
表14：各组的T/C
Figure G2008800071353D00631
由以上可知，化合物P和化合物9的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与Hsp90抑制剂的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例10：人急性骨髓性白血病HL-60细胞移植小鼠模型中并用 Flt-3抑制剂与柔红霉素的抗肿瘤效果
在HL-60细胞移植前一天，以0.3mg/每只小鼠向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本クレア)腹腔内注射抗Asialo-GM1抗体。将HL-60细胞在含有20％胎牛血清(FCS)的IMDM培养基中，于37℃下，在5％二氧化碳气体培养箱内进行培养而使其增殖，向每只小鼠的腹侧皮下移植1×107细胞。利用游标卡尺测定移植5天后皮下增殖的肿瘤的长径和短径，根据下式求得肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)×1/2
同时也测定各小鼠的体重，以使平均肿瘤体积和平均体重变得均匀的方式分为每组5只以下的给药组，以这天作为给药试验开始的0天开始给药。
将化合物9用含有0.5％甲基纤维素400cp的蒸馏水混悬成2mg/mL的浓度，给药开始第0～13天连续1天2次以小鼠体重每1g给药0.01mL(20mg/kg)的用量口服给药。
将柔红霉素以0.25mg/mL的浓度溶解于生理盐水(大塚制药公司制)中，给药开始第0～2天连续1天1次以小鼠体重每1g给药0.01mL(2.5mg/kg)的用量通过尾静脉静脉内给药。
A.阴性对照组(Control)：不施用化合物9及柔红霉素
B.单独施用化合物9组：20mg/kg(1天2次×14天)
C.单独施用柔红霉素组：2.5mg/kg(1天1次×3天)
D.化合物9+柔红霉素：化合物9为20mg/kg(1天2次×14天)、柔红霉素为2.5mg/kg(1天1次×3天)
第0天以后，每周进行2次肿瘤体积的测定。通过计算各组的肿瘤体积的平均值，并比较以第0天的肿瘤体积作为V0时的肿瘤体积变化(V/V0)，进行抗肿瘤效果的判定。按时间顺序测定的各组的V/V0示出于图9。
如图9所示，化合物9和柔红霉素的并用给药表现出了比化合物9单独给药或柔红霉素单独给药高的增殖抑制效果。
将第17天的各组的V/V0除以阴性对照组的V/V0而得到的值(T/C)示出于表15。与化合物9、柔红霉素两化合物的药效单纯相加时的T/C的理论值、即单独施用各化合物组的T/C相乘后的值相比，实际的并用组的T/C(表中的D)在第17天显示出比理论值0.26低的值(0.18)。
表15：各组的T/C
Figure G2008800071353D00651
由以上可知，化合物9和柔红霉素的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤效果，表现出了协同作用。该结果提示，Flt-3抑制剂与作用于DNA的药物的并用给药具有比各自单独给药高的抗肿瘤活性，表现出了协同作用。
试验例11：以Caspase-3的活化(DEVDase活性)作为指标的凋亡 反应的检测
通过以下的方法实施试验化合物对人急性骨髓性白血病细胞株(MOLM-13)的凋亡诱导强度的测定。作为凋亡的指标，使用代表性的凋亡标志caspase 3的活化作用。Caspase 3的活性通过测定在Caspase 3水解(DEVDase)含有其识别序列(DEVD)的肽基质Ac-DEVD-AMC时生成的游离的AMC的荧光强度来定量。
MOLM-13细胞的培养中使用含有10％胎牛血清(FCS)的RoswellPark Memorial Institute′s Medium(RPMI)1640培养基(ギブコ公司)。将MOLM-13细胞悬浮液(2.5×105cells/mL)以每孔60μL(6×103，3×103，1×104cells/well)接种于黑色平底96孔板(Code No.3916，コ一ニング公司)中，在37℃、5％CO2的条件下预培养24小时。每孔加入30μL用各细胞的培养用培养基稀释调节后的含有试验化合物的溶液，使之总计为90μL/well，再次于37℃下在5％二氧化碳气体培养箱内培养8、12或24小时。向培养液中加入30μL的4×反应缓冲液(reaction buffer){80mmol/L哌嗪-N，N-二(2-乙磺酸)(PIPES)(同仁化学研究所)/NaOH(pH7.2)、1vol％诺纳德P40(NP-40)(ナカライテスク)、4mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)(同仁化学研究所)、0.4w/v％3-[(3-胆酰胺丙基)-二甲氨基]-1-丙磺酸(CHAPS)(同仁化学研究所)、20mmol/L二硫苏糖醇(DTT)(和光纯药工业)、200μmol/Lacetyl-L-aspartyl-L-glutamyl-L-valyl-L-aspartic acidα-(4-methyl-coumaryl-7-amide)(Ac-DEVD-AMC)(ペプチド研究所)}，使用MicroMixer(Code No.E-36，Taitec，Saitama)混合1分钟。在37℃、5％CO2的条件下孵育90分钟。向反应液中添加50μL的反应终止液(Stop solution)(0.8mol/L乙酸(关东化学)后，用MicroMixer混合1分钟，停止反应，在激发波长390nm、检测波长460nm的条件下测定荧光强度，使用以下的式子计算DEVDase活性(％)。另外，显著性差异检验中的显著性水平P值使用统计分析软件SAS(Release 9.1.3、SAS InstituteInc.)根据T-检验(Student t test)来计算。
使用以上的方法，分别计算出仅添加化合物9或仅添加并用化合物时的DEVDase活性(％)以及使用化合物9和并用化合物两者时的DEVDase活性(％)，示出于图10～16。作为并用化合物，使用SAHA、VPA、17-AAG、17-DMAG、地西他滨、5-氮杂胞苷、氟达拉滨。培养时间在使用氟达拉滨时为8小时，使用SAHA及VPA时为12小时，使用17-AAG、17-DMAG、地西他滨、5-氮杂胞苷时为24小时。在任意一种化合物的组合中，与单独使用化合物9或并用化合物的情况相比，凋亡诱导活性在统计学上均显著增强。由以上的结果可知，通过组合任意一种并用化合物和化合物9，均使效果增强。
Figure G2008800071353D00671
F化合物：细胞存在下，试验化合物存在下的荧光强度
F空白：细胞不存在下，试验化合物不存在下的荧光强度
F病媒：细胞存在下，试验化合物不存在下的荧光强度
实施例1
制剂例1(片剂)
根据常法制备含有如下组成的片剂。
化合物        15mg
乳糖          60mg
马铃薯淀粉    30mg
聚乙烯醇      2mg
硬脂酸镁      1mg
焦油色素      微量
实施例2
制剂例2(片剂)
根据常法制备含有如下组成的片剂。
化合物        115mg
阿糖胞苷      10mg
乳糖          60mg
马铃薯淀粉    30mg
聚乙烯醇      2mg
硬脂酸镁      1mg
焦油色素      微量
实施例3
制剂例3(片剂)
根据常法制备含有如下组成的片剂。
化合物P     5mg
乳糖        60mg
马铃薯淀粉  30mg
聚乙烯醇    2mg
硬脂酸镁    1mg
焦油色素    微量
实施例4
制剂例4(注射剂)
根据常法制备含有如下组成的注射剂。
化合物        172mg
D-甘露醇      10mg
盐酸水溶液    适量
氢氧化钠水溶液适量
注射用蒸馏水  适量
实施例5
制剂例5(注射剂)
根据常法制备含有如下组成的注射剂。
阿糖胞苷        2mg
D-甘露醇        10mg
盐酸水溶液      适量
氢氧化钠水溶液  适量
注射用蒸馏水    适量
产业上的利用可能性
根据本发明，能够提供组合Flt-3抑制剂和至少1种化合物而成的药物组合物等。

Claims (66)

1.一种药物组合物，由Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂和至少1种化合物组成。
2.一种药物组合物，用于合并施用Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂和至少1种化合物。
3.一种药物组合物，用于同时或依次施用Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂和至少1种化合物。
4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350002C1
(式中，R1表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基)。
5.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350002C2
[式中，R2表示CONR4aR4b(式中，R4a及R4b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基，或者R4a及R4b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者NR5aR5b(式中，R5a表示取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基，R5b表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)，
R3表示氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷酰基、CONR6aR6b(式中，R6a及R6b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基，或者R6a及R6b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者NR7aR7b(式中，R7a及R7b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂芳酰基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷基磺酰基或者取代或未取代的芳基磺酰基)]。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，R2为CONR4aR4b(式中，R4a及R4b各自与前述含义相同)，R3为氢原子。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中，R2为NR5aR5b(式中，R5a及R5b各自与前述含义相同)，R3为取代或未取代的低级烷氧基。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中，R2为NR5aR5b(式中，R5a及R5b各自与前述含义相同)，R3为氢原子。
9.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350003C1
[式中，R8a、R8b及R8c相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、亚硝基、羧基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的芳基、NR9aR9b(式中，R9a及R9b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂芳酰基，或者R9a及R9b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)或者OR10(式中，R10表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基)]。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为NR9aR9b(式中，R9a及R9b各自与前述含义相同)。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为NR9cR9d(式中，R9c及R9d相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷酰基，或者R9c及R9d与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为OR10(式中，R10与前述含义相同)。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其中，R8a、R8b及R8c中的至少一个为OR10a(式中，R10a表示取代或未取代的低级烷基)。
14.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib-1)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
(式中，R8a、R9c及R9d各自与前述含义相同)。
15.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350005C1
(式中，R8a及R10a与前述含义相同)。
16.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350005C2
{式中，R11表示取代或未取代的杂环基[该取代杂环基中的取代基相同或不同，为取代数为1～3的桥氧基、甲酰基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、CONR12aR12b(式中，R12a及R12b相同或不同，表示氢原子或者取代或未取代的低级烷基)、NR13aR13b(式中，R13a及R13b相同或不同，表示氢原子、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳酰基或者取代或未取代的杂环基)或者-O(CR14aR14b)nO-(式中，R14a及R14b相同或不同，表示氢原子或者低级烷基，n表示2或3，末端的2个氧原子与取代杂环基中的杂环基上的同一碳原子相结合)]}。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，取代杂环基中的取代基为氨基、桥氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基氨基、芳酰基氨基或者低级烷氧羰基取代低级烷基。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中，R11为3-吡啶基。
19.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(II)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350006C1
〔式中，-X-Y-Z-表示-O-CR17＝N-{式中，R17表示氢原子、羟基、羧基、低级烷基、被选自以下的取代基组A中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级烷基[取代基组A：卤素、氨基、氨基磺酰基、硝基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、单或二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧羰基、单或二低级烷基氨基、N-芳基-N-低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、单或二(芳基磺酰基)氨基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷硫基、芳香族杂环烷硫基、低级烷酰基、被选自以下的取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷酰基(取代基组a：卤素及羟基)、低级烷氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷氧基、芳氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳氧基、芳烷基氧基及被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳烷基氧基；另外，当该被取代后的低级烷基为取代甲基、取代乙基或取代丙基时，该取代基也可以为-NR18aR18b(式中，R18a及R18b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基)]、低级环烷基、被选自所述取代基组A中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基、取代或未取代的脂环式杂环基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷酰基或者-C(＝O)NR19aR19b(式中，R19a及R19b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R19a及R19b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基)}、-N＝CR17a-O-(式中，R17a与前述R17含义相同)、-O-N＝CR17b-(式中，R17b与前述R17含义相同)、-O-C(＝O)-NR20-(式中，R20表示氢原子、低级烷基、被选自所述取代基组A中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级烷基、低级环烷基、被选自所述取代基组A中的相同或不同的1～4取代基取代的低级环烷基或者取代或未取代的脂环式杂环烷基)、-N＝N-NR21-(式中，R21表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基或者取代或未取代的脂环式杂环烷基)或者-NR21a-N＝N-(式中，R21a与所述R21含义相同)，
R15表示-NR22aR22b(式中，R22a及R22b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的单环芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R22a及R22b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基，其中，R22a或R22b中的一个为氢原子时，R22a或R22b中的另外一个不是取代或未取代的吡唑-3-基及取代或未取代的1，2，4-***-3-基)或者-OR23(式中，R23表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳香族杂环烷基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳香族杂环基或者取代或未取代的脂环式杂环基)，
R16表示-NR24aR24b{式中，R24a及R24b相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被选自以下的取代基组B中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级烷基[取代基组B：卤素、氨基、氨基磺酰基、硝基、羟基、巯基、氰基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、单或二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧羰基、单或二低级烷基氨基、N-芳基-N-低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚硫酰基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、单或二(芳基磺酰基)氨基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷硫基、芳香族杂环烷硫基、低级烷酰基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷酰基、低级烷氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷氧基、芳氧基、被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳氧基、芳烷基氧基及被选自所述取代基组a中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳烷基氧基]、低级环烷基、被选自所述取代基组B中的相同或不同的1～4个取代基取代的低级环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的脂环式杂环烷基、取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的脂环式杂环基，或者R24a及R24b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的脂环式杂环基或者取代或未取代的芳香族杂环基，其中，R24a或R24b不同时为氢原子}、-NR25CR26aR26b-Ar{式中，R25表示氢原子、低级烷基或者低级环烷基、R26a及R26b相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被选自以下的取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基(取代基组b：卤素、羟基及羟甲基)、低级环烷基或者被选自所述取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级环烷基，Ar表示芳基、被选自以下的取代基组C中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳基[取代基组C：卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、氨基磺酰基、低级烷基、被选自所述取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、低级环烷基、被选自所述取代基组b中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级环烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、单或二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、单或二(低级烷基磺酰基)氨基、低级烷氧羰基氨基、脂环式杂环烷基氧基及烷撑二氧基]、芳香族杂环基或者被选自所述取代基组C中的相同或不同的1～3个取代基取代的芳香族杂环基}或者-NR25CR26aR26bCR27aR27b-Ar(式中，R25、R26a、R26b及Ar各自与前述含义相同，R27a及R27b各自与前述R26a及R26b含义相同))。
20.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(III)所示的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350009C1
〔式中，W表示-C(＝O)-或-CHR31-(式中，R31表示氢原子、羟基、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级烷氧基)，
R28表示
Figure A2008800071350009C2
{式中，Ar3表示芳基、被选自以下的取代基组D中的相同或不同的1个或2个取代基取代的芳基、单环芳香族杂环基或者被选自以下的取代基组D中的相同或不同的1个或2个取代基取代的单环芳香族杂环基；取代基组D[卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷酰基、-CONR32aR32b(式中，R32a及R32b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳烷基，或者R32a及R32b与邻接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)以及-NR33aR33b(式中，R33a及R33b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的低级烷基磺酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的芳基磺酰基或者取代或未取代的杂芳酰基)]}，
R29表示氢原子或
Figure A2008800071350009C3
(式中、Ar4与前述Ar3含义相同)，
R30表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、取代或未取代的芳基、-NR34aR34b[式中，R34a及R34b相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者-C(＝O)-R35(式中，R35表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或者取代或未取代的芳烷基)]或者
Figure A2008800071350010C1
(式中，Ar5与所述Ar3含义相同)，
其中，R29为氢原子，并且Ar3为芳基、被2个低级烷氧基取代的芳基或者仅被1个低级烷基或者低级烷氧基取代的芳基时，R30不是氢原子〕。
21.如权利要求1～20中任一项所述的药物组合物，其中，对象疾病是癌症。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是造血器官肿瘤引起的癌症、乳癌、子宫体癌、子***、***癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、口咽癌、骨肉瘤、黑色素瘤或脑肿瘤引起的癌症。
23.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是白血病、骨髓瘤或淋巴瘤。
24.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是急性骨髓性白血病。
25.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是实体癌。
26.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是胰腺癌。
27.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是肾癌。
28.如权利要求21所述的药物组合物，其中，癌症是大肠癌。
29.如权利要求3～28所述的药物组合物，其中，用于与Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂组合而同时或依次施用的化合物是蛋白质或低分子化合物。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中，用于与Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂组合的化合物是蛋白质，该蛋白质为抗体。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中，抗体为西妥昔单抗。
32.如权利要求29所述的药物组合物，其中，用于与Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂组合的化合物是低分子化合物，该低分子化合物为化疗剂或分子靶向药。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中，低分子化合物是化疗剂，该化疗剂是选自阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、长春新碱、依托泊苷、长春地辛、阿霉素、米托蒽醌、氟尿嘧啶、伊立替康及吉西他滨的化合物。
34.如权利要求32所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是法尼基转移酶抑制剂。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其中，法尼基转移酶抑制剂是替匹法尼。
36.如权利要求32所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是蛋白酶体抑制剂。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
38.如权利要求32所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是激酶抑制剂。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中，激酶抑制剂是埃罗替尼。
40.如权利要求32所述的药物组合物，其中，低分子化合物是分子靶向药，该分子靶向药是热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂。
41.一种癌症治疗方法，其特征在于，包括同时施用或间隔时间地分别施用Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂和至少1种化合物的步骤。
42.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350012C1
(式中，R1与前述含义相同)。
43.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350012C2
(式中，R2及R3各自与前述含义相同)。
44.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350013C1
(式中，R8a、R8b及R8c各自与前述含义相同)。
45.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib-1)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
(式中，R8a、R9c及R9d各自与前述含义相同)。
46.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350013C3
(式中，R8a及R10a各自与前述含义相同)。
47.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350013C4
(式中，R11与前述含义相同)。
48.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(II)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350014C1
(式中，-X-Y-Z-、R15及R16各自与前述含义相同)。
49.如权利要求41所述的癌症治疗方法，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(III)所示的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350014C2
(式中，W、R28、R29及R30各自与前述含义相同)。
50.Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂及至少1种化合物在制造抗癌剂中的应用。
51.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(I)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350014C3
(式中，R1与前述含义相同)。
52.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ia)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350015C1
(式中，R2及R3各自与前述含义相同)。
53.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350015C2
(式中，R8a、R8b及R8c各自与前述含义相同)。
54.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib-1)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350015C3
(式中，R8a、R9c及R9d各自与前述含义相同)。
55.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ib-2)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350015C4
(式中，R8a及R10a各自与前述含义相同)。
56.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(Ic)所示的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350016C1
(式中，R11与前述含义相同)。
57.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(II)所示的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐，
(式中，-X-Y-Z-、R15及R16各自与前述含义相同)。
58.如权利要求50所述的应用，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是式(III)所示的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐，
Figure A2008800071350016C3
(式中，W、R28、R29及R30各自与前述含义相同)。
59.一种试剂盒，其特征在于，具有含有Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂的第1成分和含有抗肿瘤剂的第2成分。
60.如权利要求59所述的试剂盒，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是权利要求4～18中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐。
61.如权利要求59所述的试剂盒，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是权利要求19所述的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐。
62.如权利要求59所述的试剂盒，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是权利要求20所述的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐。
63.一种抗肿瘤剂，用于同时或依次施用Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂和至少1种化合物作为有效成分。
64.如权利要求63所述的抗肿瘤剂，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是权利要求4～18中任一项所述的吲唑衍生物或其在药理学上可接受的盐。
65.如权利要求63所述的抗肿瘤剂，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是权利要求19所述的嘧啶衍生物或其在药理学上可接受的盐。
66.如权利要求63所述的抗肿瘤剂，其中，Fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)抑制剂是权利要求20所述的含氮杂环化合物或其在药理学上可接受的盐。
CN200880007135A 2007-03-05 2008-03-05 药物组合物 Pending CN101622015A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP053676/2007 2007-03-05
JP2007053676 2007-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101622015A true CN101622015A (zh) 2010-01-06

Family

ID=39759384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880007135A Pending CN101622015A (zh) 2007-03-05 2008-03-05 药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100104567A1 (zh)
EP (1) EP2133095A4 (zh)
JP (1) JPWO2008111441A1 (zh)
KR (1) KR20090115866A (zh)
CN (1) CN101622015A (zh)
CA (1) CA2680122A1 (zh)
TW (1) TW200901975A (zh)
WO (1) WO2008111441A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804381A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
CN103800340A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 韩冰 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CN114650823A (zh) * 2019-06-27 2022-06-21 韩美药品株式会社 用于治疗急性髓系白血病的含有flt3抑制剂和化疗剂的药物组合物

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
KR101353763B1 (ko) 2005-11-07 2014-01-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
TW200901960A (en) * 2007-03-05 2009-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2011146313A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
JP5898074B2 (ja) 2010-06-25 2016-04-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US20120045433A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
US9295669B2 (en) 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
WO2012115226A1 (ja) * 2011-02-24 2012-08-30 協和発酵キリン株式会社 癌治療剤
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013177168A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
EP2909211A4 (en) 2012-10-17 2016-06-22 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
US9771330B2 (en) 2012-11-27 2017-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014185540A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
AU2015244179A1 (en) 2014-04-11 2016-11-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
ES2968789T3 (es) 2015-02-20 2024-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer
CA2976325C (en) 2015-02-25 2023-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
AU2016353163B2 (en) 2015-11-11 2022-09-29 Celator Pharmaceuticals, Inc. Assays and methods for selecting a treatment regimen for a subject with leukemia
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2141063A1 (de) 1971-08-17 1973-03-01 Agfa Gevaert Ag Verbessertes photographisches material
JPH0232059A (ja) 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH08504798A (ja) 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JPH1087492A (ja) 1996-06-25 1998-04-07 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素産生阻害剤
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
WO2001017995A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2001295026B2 (en) 2000-09-06 2008-04-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2002022605A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1578341A2 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1380576B1 (en) 2001-04-16 2009-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1h-indazole compounds inhibiting jnk
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1582211A1 (en) 2002-12-03 2005-10-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitor
JP2006526648A (ja) 2003-06-02 2006-11-24 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としてのイソインドリン−１−オン化合物
US7538224B2 (en) 2003-06-27 2009-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90 family protein inhibitors
CA2518951A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Protein kinase inhibitors
KR20060119705A (ko) 2003-07-30 2006-11-24 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 인다졸 유도체
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
US7956060B2 (en) 2004-03-30 2011-06-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pyrimidine derivative compound
WO2005094823A1 (ja) 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
JPWO2005095341A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 含窒素複素環化合物
BRPI0609957A2 (pt) 2005-05-12 2010-05-11 Pfizer uso de malato de sunitinib na preparação de um medicamento para o tratamento de cáncer
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
US20080207591A1 (en) * 2005-07-20 2008-08-28 Manley Paul W Organic Compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804381A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
CN103800340A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 韩冰 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CN114650823A (zh) * 2019-06-27 2022-06-21 韩美药品株式会社 用于治疗急性髓系白血病的含有flt3抑制剂和化疗剂的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090115866A (ko) 2009-11-09
WO2008111441A1 (ja) 2008-09-18
US20100104567A1 (en) 2010-04-29
CA2680122A1 (en) 2008-09-18
EP2133095A4 (en) 2012-09-26
JPWO2008111441A1 (ja) 2010-06-24
TW200901975A (en) 2009-01-16
EP2133095A1 (en) 2009-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101622015A (zh) 药物组合物
CN101641117B (zh) 药物组合物
KR101584823B1 (ko) 포스포이노시타이드 3-키나제 저해제 화합물과 화학치료제의 배합물 및 이의 사용방법
CN103635473B (zh) 二螺吡咯烷衍生物
TWI609012B (zh) 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
TWI378795B (en) Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells, or angiogenesis
CA2820709C (en) Substituted quinoline compounds and methods of use
CN104955459B (zh) 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
CN103102342B (zh) 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CA2576269A1 (en) Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
KR20190033526A (ko) 병용 요법
CN112472699A (zh) 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
CN106167488A (zh) 治疗癌症及非肿瘤病症的方法
CN102844023A (zh) Cdc7激酶抑制剂以及其用途
CN107921031A (zh) 给予谷氨酰胺酶抑制剂的方法
WO2015168599A1 (en) Combination therapies targeting mitochondria for cancer therapy
KR101767859B1 (ko) 아자 2 고리형 화합물을 사용한 암 병용 요법
EP4323356A1 (en) Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
TW202320792A (zh) 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
CN103319468B (zh) 取代的螺双环化合物及其使用方法和用途
KR102599698B1 (ko) 아자 2 고리형 화합물을 사용한 암 화학 요법
CN106573923B (zh) 苯氨基嘧啶衍生化合物，用于生产其的方法，所述化合物用于治疗癌症的用途和治疗方法
JP2020524659A (ja) 化合物
WO2023069727A1 (en) Compositions and methods for treatment of hyperproliferative, inflammatory, and immunological diseases, and infections

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100106