DE60119776T2 - Pyrazolverbindungen als protein-kinase-inhibitoren - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft den Bereich der medizinischen Chemie und bezieht sich auf Verbindungen, die Proteinkinasehemmer sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verwendungsverfahren. Diese Erfindung bezieht sich insbesondere auf Verbindungen, die Hemmer der Aurora-2 Proteinkinase sind. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen, die mit Proteinkinasen im Zusammenhang stehen, insbesondere Erkrankungen, die mit Aurora-2 im Zusammenhang stehen, wie zum Beispiel Krebs.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutisch wirksamen Stoffen wurde in den letzten Jahren durch ein besseres Verständnis der Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit Zielerkrankungen im Zusammenhang stehen, in großem Umfang erleichtert. Eine wichtige Enzymklasse, die umfassend untersucht wurde, sind die Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen spielen eine Vermittlerrolle bei der intrazellulären Signalübertragung. Sie tun dies durch Ausführen eines Phosphoryltransfers von einem Nucleosidtriposphat auf einen Proteinakzeptor, der an einem Signalübertragungsweg beteiligt ist. Es gibt eine Reihe von Kinasen und Wegen, durch welche extrazelluläre und andere Stimuli eine Vielzahl von Zellantworten innerhalb der Zelle auslösen. Beispiele für solche Stimuli sind unter anderem Umweltstresssignale und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielle Endotoxine, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) sowie Wachstumsfaktoren (z.B. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Stimulus kann sich auf eine oder mehrere Zellantworten im Zusammenhang mit Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Hormonsekretion, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glukosemetabolismus, Steuerung der Proteinsynthese und Regulierung des Zellzyklus auswirken.
  • Viele Erkrankungen hängen mit abnormalen Zellantworten zusammen, welche von Ereignissen ausgelöst werden, die durch Proteinkinase mediiert sind. Zu diesen Erkrankungen gehören Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, neurologische oder neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, kardiovaskuläre Krankheiten, Allergien und Asthma, Morbus Alzheimer oder Erkrankungen, die mit Hormonen im Zusammenhang stehen. Folglich wurden in der medizinischen Chemie große Anstrengungen unternommen, um Kinasehemmer zu entwickeln, die therapeutisch wirksame Stoffe sind.
  • Aurora-2 ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase, die mit Krebs beim Menschen in Zusammenhang gebracht wurde, wie zum Beispiel Dickdarmkrebs, Brustkrebs und andere solide Tumore. Man glaubt, dass diese Kinase an Proteinphosphorylierungsereignissen beteiligt ist, die den Zellzyklus regulieren. Insbesondere kann Aurora-2 bei der Steuerung der korrekten Trennung der Chromosomen in der Mitose eine Rolle spielen. Eine fehlerhafte Steuerung des Zellzyklus kann zu einer Zellproliferation und anderen Abnormalitäten führen. Es wurde festgestellt, dass in menschlichem Dickdarmkrebsgewebe das Aurora-2 Protein überexprimiert ist. Siehe Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052–3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635–1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766–13771.
  • Die Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin-/Threoninproteinkinase, die aus α- und β-Isoformen besteht, von denen jede durch eigene Gene kodiert wird [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 wurde mit verschiedenen Erkrankungen wie Diabetes, Morbus Alzheimer, Erkrankungen des ZNS wie z.B. manisch-depressive Erkrankung und neurodegenerative Erkrankungen sowie kardiomyozyte Hypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117] in Zusammenhang gebracht. Diese Erkrankungen können durch eine abnormale Funktion von bestimmten Zell-Signalübertragungswegen bei denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden oder dazu führen. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 eine Reihe von Regulatorproteinen phosphoryliert und ihre Aktivität moduliert. Zu diesen Proteinen gehören Glykogensynthase, welche das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym ist, das für die Glykogensynthese erforderlich ist, das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, der Translationsinitiationsfaktor e1F2B sowie ATP Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese verschiedenen Proteintargets stehen mit GSK-3 in Bezug auf viele Aspekte des Zellmetabolismus, der Proliferation, der Differenzierung und der Entwicklung im Zusammenhang.
  • Bei einem durch GSK-3 vermittelten Weg, der für die Behandlung des Typ-II-Diabetes relevant ist, führt eine durch Insulin induzierte Signalübertragung zu einer Glukoseaufnahme der Zelle und zur Glykogensynthese. Auf diesem Weg ist GSK-3 ein negativer Regulator des durch Insulin induzierten Signals. Normalerweise verursacht das Vorhandensein von Insulin eine Hemmung der durch GSK-3 vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glykogensynthase. Die Hemmung von GSK-3 führt zu einer verstärkten Glykogensynthese und Glukoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21–26 (1994), Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993); Massillon et al., Biochem. J. 299, 123–128 (1994)]. Bei einem Diabetiker jedoch, bei dem die Insulinantwort gestört ist, bleibt eine Steigerung von Glykogensynthese und Glukoseaufnahme trotz eines relativ hohen Insulinspiegels im Blut aus. Dies führt zu abnormal hohen Glukosewerten im Blut mit akuten und langfristigen Auswirkungen, die zuletzt zu einer kardiovaskulären Erkrankung, Nierenversagen und Erblindung führen können. Bei solchen Patienten fällt die normale, durch Insulin induzierte Hemmung von GSK-3 aus. Es wurde auch berichtet, dass bei Patienten mit Typ-II-Diabetes GSK-3 überexprimiert ist [WO 00/38675]. Daher gelten therapeutisch wirksame Hemmer von GSK-3 als nützlich für die Behandlung von Diabetikern mit einer beeinträchtigten Antwort auf Insulin.
  • Die Aktivität von GSK-3 wurde auch mit Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht. Diese Erkrankung ist durch das bekannte β-Amyloidpeptide und die Bildung von intrazellulären Neurofibrillärenbündeln gekennzeichnet. Die Neurofibrillärenbündel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an abnormalen Orten phosphoryliert ist. Es wurde in Zell- und Tierversuchen nachgewiesen, dass GSK-3 diese abnormalen Orte phosphoryliert. Außerdem wurde nachgewiesen, dass eine Hemmung von GSK-3 eine Hyperphosporylierung von Tau in Zellen verhindert. [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077–86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)]. Daher ist man der Ansicht, dass die Aktivität von GSK-3 die Entstehung von Neurofibrillärenbündeln und das Fortschreiten von Morbus Alzheimer fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Es wurde berichtet, dass ein niedriger β-Catenin-Spiegel bei schizophrenen Patienten festgestellt wurde und dass es auch mit anderen Erkrankungen im Zusammenhang steht, bei denen ein verstärkter neuronaler Zelltod auftritt [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70–78 (1997)].
  • Infolge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht gegenwärtig Interesse an therapeutisch wirksamen GSK-3-Hemmern. Vor kurzem wurde über kleine Moleküle, die GSK-3 hemmen, berichtet [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
  • Für viele der vorstehend genannten Erkrankungen im Zusammenhang mit einer abnormalen GSK-3 Aktivität wurden auch andere Proteinkinasen zur Behandlung derselben Erkrankungen anvisiert. Die verschiedenen Proteinkinasen wirken jedoch häufig auf unterschiedlichen biologischen Wegen. So wurde zum Beispiel vor kurzem berichtet, dass bestimmte Quinazolinderivate als Hemmer der p38 Kinase fungieren (WO 00/12497, Scios). Es wurde berichtet, dass die Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte p38-α Aktivität und/oder eine erhöhte TGF-β Aktivität gekennzeichnet sind, von Nutzen sind. Während die Aktivität von p38 mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wird, darunter Diabetes, gibt es keine Berichte über p38 Kinase als Bestandteil eines Insulinsignalübertragungs-Weges, der die Glykogensynthese oder die Glukoseaufnahme reguliert. Daher geht man anders als bei GSK-3 davon aus, dass eine p38-Hemmung nicht zu einer verstärkten Glykogensynthese und/oder Glukoseaufnahme führt.
  • Die WO 00/39101 betrifft die Verwendung und die Herstellung von Pyrimidinderivativen, die eine den Zellzyklus hemmende Aktivität aufweisen, um bei warmblütigen Tieren eine Anti-Krebs-Wirkung zu erzielen.
  • Die WO 00/21955 betrifft die Verwendung und die Herstellung von Quinazolinderivaten, die bei warmblütigen Tieren eine anti-angiogene Wirkung bzw. eine die Gefäßpermeabilität reduzierende Wirkung haben.
  • WO 01/60816 betrifft die Verwendung und die Herstellung von Verbindungen, die die Kinaseaktivität in einem Säugetier hemmen und zur Behandlung von durch Kinase vermittelten Erkrankungen oder Krankheitssymptomen eingesetzt werden können.
  • Es besteht laufend Bedarf an der Entwicklung neuer therapeutischer Wirkstoffe für die Behandlung von Erkrankungen des Menschen. Die Proteinkinasen Aurora-2 und GSK-3 sind aufgrund ihrer bedeutenden Rolle bei Krebs bzw. Diabetes besonders attraktive Ziele für die Entdeckung neuer therapeutischer Wirkstoffe.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde kürzlich festgestellt, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon wirksame Proteinkinasehemmer sind, insbesondere als Hemmer von Aurora-2. Diese Verbindungen bestehen aus der allgemeinen Formel I und werden in den Ansprüchen einschränkender definiert.
    Figure 00040001
    oder dessen pharmazeutisch akzeptablen Salz, wobei:
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig voneinander aus T-R3 oder L-Z-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings aus Rx und Ry voneinander unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings aus Rx und Ry unabhängig durch R4 substituiert ist;
    Q aus -N(R4)-, -O-, -S-, -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl oder 1,3-Cyclobutandiyl ausgewählt ist;
    R2 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterociclylring 1–4Ring-Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jedes substituierbare Ringstickstoffatom von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist, wobei, wenn Q -C(R6')2- ist, eine Methyleneinheit der besagten C1-4 Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2- ersetzt ist;
    Z eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' voneinander unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt werden oder R2 und R2' zusammen mit ihren Zwischenatomen genommen werden, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, welcher 0–3-Ring-Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings aus R2 und R2' unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings aus R2 und R2' unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6Aliphat), -N(R4)N(R4)2; -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    Jedes R5 unabhängig aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst werden können, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R6' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R6' am selben Kohlenstoffatom zusammengefasst werden, um einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    Jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe oder zwei R7 am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst werden können, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ausgewählt ist aus -R, Halo, OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Wie hierin verwendet gelten die folgenden Definitionen, wenn diesbezüglich nichts anderes angegeben ist. Die Formulierung „optional substituiert" wird austauschbar mit der Formulierung „substituiert oder unsubstituiert" oder der Formulierung „(un)substituiert" verwendet. Sofern nichts anderes angegeben ist, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe aufweisen und jede Substitution ist von den anderen unabhängig.
  • Der Begriff „Aliphat" steht hier für geradkettige, verzweigte oder cyclische C1-12 Kohlenwasserstoffe, die ganz gesättigt sind oder die eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, aber nicht aromatisch sind. So gehören zu geeigneten aliphatischen Gruppen unter anderem substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und deren Hybride wie z.B. (Cycloalkyl)Alkyl, (Cycloakenyl)Alkyl oder (Cycloalkyl)Alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", alleine oder als Teil einer größeren Komponente verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten mit einem bis zwölf Kohlenstoffatomen. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkynyl", alleine oder als Teil einer größeren Komponente verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten mit zwei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Cycloalkyl", alleine oder als Teil einer größeren Komponente verwendet, umfasst zyklische C3-C12 Kohlenwasserstoffe, die ganz gesättigt sind.
  • Die Begriffe „Haloalkyl", „Haloalkenyl" und „Haloalkoxy" stehen je nach dem für Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Der Begriff „Halogen" steht für F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und umfasst jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs. Auch der Begriff „Stickstoff" umfasst substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. So kann zum Beispiel in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe „Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" stehen hier für ein aliphatisches Ringsystem mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe „Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", gesättigt oder teilweise ungesättigt, beziehen sich auch auf gegebenenfalls substituierte Ringe. Die Begriffe „Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" umfassen auch aliphatische Ringe, die an einen oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe gebunden sind, wie zum Beispiel in Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wo sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am aliphatischen Ring befindet.
  • Der Begriff „Aryl", alleine oder als Teil einer größeren Komponente verwendet, wie zum Beispiel in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", bezieht sich auf aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff „Aryl" bezieht sich auch auf gegebenenfalls substituierte Ringe. Der Begriff „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. "Aryl" umfasst außerdem gebundene polyzyklische, aromatische Ringsysteme, in denen ein aromatischer Ring an einen oder mehrere Ringe gebunden ist. Beispiele sind 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Zu dem Begriff „Aryl", wie er hier verwendet wird, gehört auch eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring an einen oder mehrere nichtaromatische Ringe gebunden ist, wie zum Beispiel bei Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wo sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am aromatischen Ring befindet.
  • Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" umfasst hier nichtaromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Gliedern, vorzugsweise fünf bis zehn, bei denen ein oder mehrere Ringkohlenstoffe, vorzugsweise eins bis vier, je durch ein Heteroatom wie zum Beispiel N, O oder S ersetzt ist. Beispiele für heterocyclische Ringe sind 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiert)-2-Oxo-benzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorphonlinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2 Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Zum Umfang des Begriffes „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie er hier verwendet wird, gehört auch eine Gruppe, in der ein Ring mit einem nichtaromatischen Heteroatom an einen oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe gebunden ist, wie zum Beispiel bei Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydroquinolinyl, wo sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am nichtaromatischen Ring mit dem Heteroatom befindet. Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezieht sich auch auf gegebenenfalls substituierte Ringe.
  • Der Begriff „Heteroaryl", alleine oder als Teil einer größeren Komponente verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezieht sich auf heteroaromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern. Beispiele für Heteroarylringe sind 2-Furanyl, 3-Furanyl, 3-Furazanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 2-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Quinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isoquinolinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Ebenfalls im Umfang des Begriffs „Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, enthalten ist eine Gruppe, in der ein heteroatomischer Ring an einen oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe gebunden ist, wo sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am heteroaromatischen Ring befindet. Beispiele sind unter anderem Tetrahydroquinolinyl, Tetrahydroisoquinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auch auf gegebenenfalls substituierte Ringe. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „heteroaromatisch" verwendet werden.
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und Ähnliches) oder Heteroaryl- (einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy und Ähnliches) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Zu Beispielen für geeignete Substituenten am ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe zählen ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°); wobei jedes R° unabhängig aus Wasserstoff, einer substituierten oder nichtsubstituierten aliphatischen Gruppe, einem nichtsubstituierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring, Phenyl (Ph), substituiertem Ph, -O(Ph), substituiertem -O(Ph), -CH2(Ph) oder substituiertem -CH2(Ph) ausgewählt ist; y 0–6 ist; und v eine Verbindungsgruppe ist. Zu Beispielen für Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R° zählen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alklaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycorbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nichtaromatischer, heterocyclischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Zu Beispielen für geeignete Substituenten am gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen Gruppe oder eines nichtaromatischen, heterocyclischen Rings zählen die, die oben für das ungesättigte Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroarylgruppe genannt sind, und die folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(Alkyl), =NNHSO2(Alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff, einer nichtsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Zu Beispielen für Substituenten an der aliphatischen Gruppe zählen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyl, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Zu geeigneten Substituenten am Stickstoff eines nichtaromatischen, heterocyclischen Rings zählen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und NR+SO2R+; wobei jedes R+ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer aliphatischen Gruppe, einer substituierten aliphatischen Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertem Ph, -O(Ph), substituiertem -O(Ph), CH2(Ph), substituiertem CH2(Ph) oder einem unsubstituierten Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring. Zu Beispielen für Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring zählen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Der Begriff „Verbindungsgruppe" oder „Verbinder" steht für eine organische Komponente, die zwei Teile einer Verbindung verbindet. Verbinder bestehen typischerweise aus einem Atom wie Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder einer Kette von Atomen wie zum Beispiel einer Alkylidenkette. Die Molekülmasse eines Verbinders bewegt sich typischerweise im Bereich von circa 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96, mit einer Länge von bis zu sechs Atomen. Zu Beispielen für Verbindungsgruppen zählen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffe der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, CONHNH-, -CO2-, OC(O)-, NHCO2-, -O-, NHCONH-, OC(O)NH-, NHNH-, NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkylidenkette" bezieht sich auf eine gegebenenfalls substituierte, lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette, die ganz gesättigt sein kann oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung aufweisen kann. Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten sind gleich den oben für eine aliphatische Gruppe beschriebenen.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur dann zulässig, wenn mit dieser Kombination eine stabile oder chemisch mögliche Verbindung geschaffen wird. Eine stabile oder chemisch mögliche Verbindung ist eine, deren chemische Struktur sich nicht wesentlich ändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, ohne Vorhandensein von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen, mindestens eine Woche lang aufbewahrt wird.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, umfassen die hier beschriebenen Strukturen auch alle stereochemischen Formen der Struktur; d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes Asymmetriezentrum. Daher gehören sowohl einzelne stereochemische Isomere als auch enantiomerische und diastereomerische Mischungen dieser Verbindungen zum Umfang dieser Erfindung. Sofern nichts anderes angegeben ist, umfassen die hier beschriebenen Strukturen auch Verbindungen, die sich nur durch das Vorhandensein von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. So gehören zum Beispiel Verbindungen, die die hier beschriebenen Strukturen aufweisen, aber bei denen ein Wasserstoff durch ein Deuterium oder Tritium, oder ein Kohlenstoff durch einen 13C- oder 14C-angereicherten Kohlenstoff ersetzt ist, zum Umfang dieser Erfindung.
  • Verbindungen von Formel I oder deren Salzen können in Zusammensetzungen formuliert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform enthält die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinasehemmers, der in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten eine Proteinkinase hemmen kann, insbesondere Aurora-2. Verbindungen dieser Erfindung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Menge des Proteinkinasehemmers enthalten, mit dem eine Aurora-2-mediierte Erkrankung behandelt oder verhindert werden kann, und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger, Zusatzstoff oder Trägerstoff, können zur Verabreichung an einen Patienten formuliert werden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Behandlung oder Verhinderung einer Aurora-2-mediierten Erkrankung mit einem Aurora-2-Hemmer.
  • Der Begriff „Aurora-2-mediierte Erkrankung" oder „Aurora-2-mediierte Krankheit", wie er hier verwendet wird, steht für jede Erkrankung oder jede andere gesundheitliche Beeinträchtigung, bei der Aurora bekanntermaßen eine Rolle spielt. Die Begriffe „Aurora-2-mediierte Erkrankung" oder „Aurora-2-mediierte Krankheit" stehen auch für Erkrankungen oder Krankheiten, die durch eine Behandlung mit einem Aurora-2-Hemmer gelindert werden. Zu diesen Krankheiten gehören, ohne Beschränkung darauf, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Magenkrebs und Eierstockkrebs.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei bei dieser Methode die biologische Probe mit dem Aurora-2-Hemmer von Formel I oder einer Zusammensetzung davon in Kontakt gebracht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Verbindung bezieht sich auf eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung aufweist, zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität bei Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-mediierten Erkrankung mit einem GSK-3-Hemmer.
  • Der Begriff „GSK-3-mediierte Erkrankung" oder „GSK-3-mediierte Krankheit", wie er hier verwendet wird, steht für jede Erkrankung oder jede andere gesundheitliche Beeinträchtigung oder einen Zustand, von der man weiß, dass GSK-3 dabei eine Rolle spielt. Zu diesen Erkrankungen oder Krankheiten gehören, ohne Beschränkung darauf, Diabetes, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, die Parkinsonsche Krankheit, AIDS-assoziierte Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose (AML), Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, kardiomyozyten Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie und Alopezie.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verstärkung der Glykogensynthese und/oder zum Senken des Glukosespiegels im Blut eines Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetiker sehr nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft das Hemmen der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, was für das Stoppen oder Verlangsamen der Progression der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft das Hemmen der Phosphorylierung von β-Catenin, was für die Behandlung der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft das Hemmen der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei bei dieser Methode die biologische Probe mit einem GSK-3-Hemmer von Formel I in Kontakt gebracht wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung aufweist, zum Hemmen der GSK-3-Aktivität bei Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zum Behandeln oder Verhindern einer CDK-2-mediierten Erkrankung mit einem CDK-2-Hemmer.
  • Die Begriffe „CDK-2-mediierte Erkrankung" oder „CDK-2-mediierte Krankheit", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf jede Erkrankung oder gesundheitliche Beeinträchtigung, von der man weiß, dass CDK-2 dabei eine Rolle spielt. Die Begriffe „CDK-2-mediierte Erkrankung" oder „CDK-2-mediierte Krankheit" umfassen auch Krankheiten oder Erkrankungen, die durch eine Behandlung mit einem CDK-2-Hemmer gemildert werden. Zu diesen Erkrankungen gehören, ohne Beschränkung darauf, Krebs, Morbus Alzheimer, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Cytomegalovirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Atherosklerose, Alopezie sowie Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis. Siehe Fischer, P. M. und Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213–1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. und Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. und Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40–59 (2000).
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft auf eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung dieser Verbindung zum Hemmen der CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zum Behandeln oder Verhindern einer ERK-2-mediierten Erkrankung mit einem ERK-2-Hemmer.
  • Die Begriffe „ERK-mediierte Erkrankung" oder „ERK-mediierte Krankheit", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf jede Erkrankung oder gesundheitliche Beeinträchtigung, von der man weiß, dass ERK dabei eine Rolle spielt. Die Begriffe „ERK-2-mediierte Erkrankung" oder „ERK-2-mediierte Krankheit" umfassen auch die Erkrankungen oder Krankheiten, die durch eine Behandlung mit einem ERK-2-Hemmer gelindert werden. Zu diesen Erkrankungen gehören, ohne Beschränkung darauf, Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich Cardiomegalie, Alzheimer-Krankheit, zystische Fibrose, Viruserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Erkrankungen einschließlich Asthma, Entzündungen, neurologische Erkrankungen und hormonassoziierte Erkrankungen. Der Begriff „Krebs" umfasst, ohne Beschränkung darauf, die folgenden Krebsarten: Brustkrebs, Eierstockkrebs, Cervixkrebs, Prostatakrebs, Hodenkrebs, Krebs des Urogenitaltrakts, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Glioblastom, Neuroblastom, Magenkrebs, Hautkrebs, Keratoacanthom, Lungenkrebs, Epidermiskarzinom, großzelliges Karzinom, kleinzelliges Karzinom, Lungenadenokarzinom, Knochenkrebs, Dickdarmkrebs, Adenom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarzinom, Schilddrüsenkrebs, Follikelkarzinom, undifferenziertes Karzinom, Papillenkarzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leberkarzinom und Gallenwegskrebs, Nierenkarzinom, myeloische Erkrankungen, lymphatische Erkrankungen, Morbus Hodgkin, Haarzellenleukämie, Mundhöhlen- und Pharnyxkrebs (oral), Lippen-, Zungen-, Mund-, Pharnyxkrebs, Dünndarm-, Dickdarm-Mastdarmkrebs, Dickdarm-, Mastdarmkrebs, Krebs von Gehirn und Zentralnervensystem und Leukämie. Die ERK-2 Proteinkinase und ihre Beteiligung an zahlreichen Erkrankungen wurden beschrieben [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al. 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Rainegeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zum Hemmen der ERK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zum Behandeln oder Verhindern einer AKT-mediierten Erkrankung mit einem AKT-Hemmer.
  • Die Begriffe „AKT-mediierte Erkrankung" oder „AKT-mediierte Krankheit", wie sie hier verwendet werden, stehen für jede Erkrankung oder jede andere gesundheitliche Beeinträchtigung, von der man weiß, dass AKT dabei eine Rolle spielt. Die Begriffe „AKT-mediierte Erkrankung" oder „AKT-mediierte Krankheit" umfassen auch Erkrankungen oder Krankheiten, die durch eine Behandlung mit einem AKT-Hemmer gelindert werden Zu AKT-mediierte Erkrankungen oder Krankheiten zählen, ohne Beschränkung darauf, proliferative Erkrankungen, Krebs und neurodegenerative Erkrankungen. Der Zusammenhang von AKT, auch bekannt als Proteinkinase B, mit zahlreichen Erkrankungen wurde beschrieben [Khwaja, A., Nature, pp. 33–34, 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zum Hemmen der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zum Behandeln oder Verhindern einer Src-mediierten Erkrankung mit einem Src-Hemmer.
  • Die Begriffe „Src-mediierte Erkrankung" oder „Src-mediierte Krankheit", wie sie hier verwendet werden, stehen für jede Erkrankung oder andere gesundheitliche Beeinträchtigung, von der man weiß, dass Src dabei eine Rolle spielt. Die Begriffe „Src-mediierte Erkrankung" oder „Src-mediierte Krankheit" beziehen sich auch auf Erkrankungen oder Krankheiten, die durch die Behandlung mit einem Src-Hemmer gelindert werden. Zu diesen Krankheiten gehören, ohne Beschränkung darauf, Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von Knochenmetastasen und Pagetsche Krankheit. Die Src-Proteinkinase und ihr Zusammenhang mit zahlreichen Erkrankungen wurden beschrieben [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, zum Hemmen der Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zum Behandeln oder Verhindern von Lck-mediierten Erkrankungen mit einem Lck-Hemmer.
  • Die Begriffe „Lck-mediierte Erkrankungen" oder „Lck-mediierte Krankheit", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf jede Erkrankung oder gesundheitliche Beeinträchtigung, bei der bekannt ist, dass Lck eine Rolle spielt. Die Begriffe „Lck-mediierte Erkrankungen" oder „Lck-mediierte Krankheit" beziehen sich auch auf Erkrankungen, die durch eine Behandlung mit einem Lck-Hemmer gelindert werden. Zu den Lck-mediierten Erkrankungen oder Krankheiten gehören, ohne Beschränkung darauf, Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Transplantatabstoßung, Allergien, rheumatoide Arthritis und Leukämie. Der Zusammenhang von Lck mit zahlreichen Erkrankungen wurde beschrieben [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, zum Hemmen der Lck-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoff, Zusatzstoff oder Trägersubstanz" bezieht sich auf einen nicht toxischen Trägerstoff, Zusatzstoff oder eine nicht toxische Trägersubstanz, der/die einem Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann, und deren pharmakologische Aktivität nicht zerstört.
  • Der Begriff „Patient" umfasst Menschen als auch Tiere.
  • Der Begriff „biologische Probe", wie er hier verwendet wird, umfasst, ohne Beschränkung darauf, Zellkulturen oder Extrakte davon; Enzympräparate, die für In-vitro-Untersuchungen geeignet sind, von einem Säugetier gewonnenes Biopsiematerial oder Extrakte davon, sowie Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten bzw. Extrakte davon.
  • Eine Menge, die eine hemmende Wirkung auf eine Proteinkinase hat, zum Beispiel Aurora-2 und GSK-3, ist eine Menge, die zu einer messbaren Hemmung der Kinaseaktivität im Vergleich zur Aktivität des Enzyms ohne Vorhandensein eines Hemmers führt. Es kann eine beliebige Methode zum Feststellen der Hemmung verwendet werden, wie zum Beispiel die unten beschriebenen biologischen Testverfahren.
  • Pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, die für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind im Fachbereich allgemein bekannt. Dazu gehören, wobei aber keine Beschränkung darauf besteht, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie zum Beispiel humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie zum Beispiel Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Mischungen aus unvollständig veresterten Glyceriden gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie zum Beispiel Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloide Kieselsäure, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über einen implantierten Behälter verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", wie er hier verwendet wird, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intralesionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionsverfahren. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß im Fachbereich bekannten Verfahren mit geeigneten Dispersionsmitteln oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butanediol. Zu den akzeptablen Trägerstoffen und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringerlösung und isotonische Kochsalzlösung. Zusätzlich dazu werden sterile, Fettöle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes aseptische, Fettöl einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden verwendet werden. Fettsäuren wie zum Beispiel Ölsäure und deren Glyceridderivate erweisen sich beim Herstellen von zur Injektion geeigneten Präparaten als nützlich, genau so wie natürliche, pharmazeutisch akzeptable Öle wie zum Beispiel Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder Ölsuspensionen können auch ein langkettiges, alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispersionsmittel wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispersionsmittel enthalten, die gewöhnlich für die Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Arzneiformen einschließlich Emulsionen und Suspensionen verwendet werden. Andere gewöhnlich verwendete oberflächenaktive Substanzen wie zum Beispiel Tweens, Spans und andere Emulgierungsmittel oder Bioverfügbarkeits-Verstärker, die bei der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen festen, flüssigen oder andere Arzneiformen gewöhnlich verwendet werden, können auch für die Formulierung verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in jeder oral verträglichen Arzneiform, einschließlich aber nicht beschränkt auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen, oral verabreicht werden. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung gehören zu den gewöhnlich verwendeten Trägerstoffen Laktose und Maisstärke. Gleitmittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat werden ebenfalls typisch hinzugefügt. Was die orale Verabreichung in Kapselform anbelangt, so gehören zu den brauchbaren Verdünnungsmitteln Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil mit Emulgierungsmitteln und Suspensionsmittel kombiniert. Bei Bedarf können bestimmte Süßungsmittel, Geschmacksstoffe oder Farbstoffe auch hinzugefügt werden.
  • Ersatzweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Suppositorien rektal verabreicht werden. Diese können durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten, nicht reizenden Trägerstoff hergestellt werden, der bei Zimmertemperatur fest ist, aber bei Rektaltemperatur flüssig wird und daher im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt. Zu diesen Materialien gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Behandlungsziel Bereiche oder Organe umfasst, die für eine topische Anwendung gut geeignet sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen für diese Bereiche oder Organe kann man einfach herstellen.
  • Eine topische Anwendung für den unteren Intestinaltrakt kann mit einer Formulierung für rektal einzuführende Suppositorien (siehe oben) oder einer geeigneten Einlaufformulierung erfolgen. Topische, transdermal wirkende Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe mit dem aktiven Bestandteil in einem oder mehreren Trägerstoffen suspendiert oder aufgelöst formuliert werden. Zu den Trägerstoffen für die topische Verabreichung der Zusammensetzungen dieser Erfindung gehören, ohne Beschränkung darauf, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenzusammensetzung, Emulgierwachs und Wasser. Ersatzweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, wobei die aktiven Bestandteile in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen suspendiert oder aufgelöst sind. Zu den geeigneten Trägerstoffen gehören, jedoch ohne Beschränkung darauf, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Was die ophthalmische Anwendung anbelangt, so können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter steriler physiologischer Salzlösung, entweder mit oder ohne Konservierungsmittel wie zum Beispiel Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Ersatzweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für den ophthalmischen Einsatz in einer Salbe wie zum Beispiel Petrolatum formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch mit einem nasal verabreichten Aerosol oder durch Inhalation verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen werden gemäß Verfahren, die im Bereich der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsverbesserern zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen bzw. anderen herkömmlichen Lösungsverbesserern oder Dispersionsmitteln formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung auch in Zusammensetzungen zum Behandeln oder Verhindern der vorstehend genannten Erkrankungen oder Krankheiten eingesetzt werden.
  • Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" dieser Erfindung ist bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage, direkt oder indirekt eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder Rest davon zu liefern. Besonders bevorzugte Derivate oder Prodrugs sind solche, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung steigern, wenn diese Verbindungen einem Patienten verabreicht werden (z.B. indem sie sie dafür sorgen, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut übergeht), oder die dafür sorgen, dass die Ausgangsverbindung abhängig von der Stammspezies besser zu einem biologischen Kompartiment (z.B. dem Gehirn oder dem Lymphsystem) weitergeleitet wird.
  • Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen dieser Erfindung gehören, ohne Beschränkung darauf, die folgenden Salze dieser Verbindungen: Metallsalze.
  • Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen dieser Erfindung gehören die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleiteten. zu Beispielen von geeigneten Säuresalzen zählen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren wie zum Beispiel Oxalsäure sind zwar an sich nicht pharmazeutisch akzeptabel, können aber für die Herstellung von Salzen als Zwischenprodukte zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze nützlich sein.
  • Zu den Salzen, die aus den entsprechenden Basen abgeleitet werden, gehören Alkalimetall (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und N+(C1-4 Alkyl)4 Salze. Diese Erfindung schließt auch die Quaternisierung von beliebigen basischen, stickstoffhaltigen Gruppen der hierin bekannt gemachten Verbindungen mit ein. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine derartige Quaternisierung gewonnen werden.
  • Die Menge des Proteinkinasehemmers, die mit der Trägersubstanz kombiniert werden kann, um eine einzelne Arzneiform herzustellen, hängt von dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Verabreichungsform ab. Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise so formuliert werden, dass eine Dosierung von zwischen 0,01–100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Hemmers dem Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es wird auch darauf hingewiesen, dass eine spezielle Dosierung und Behandlungsform für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, unter anderem der Aktivität der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährungsweise, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Medikamentenkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes sowie dem Schweregrad der betreffenden zu behandelnden Krankheit. Die Menge des Hemmers hängt auch von der betreffenden Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • Je nach der betreffenden, Proteinkinase-mediierten Erkrankung, die behandelt oder verhindert werden soll, können zusätzliche Therapeutika, die normalerweise zum Behandeln oder Verhindern dieser Erkrankung verabreicht werden, zusammen mit den Hemmern dieser Erfindung verabreicht werden. So können zum Beispiel bei der Behandlung von Krebs andere Chemotherapeutika oder andere Antiproliferativa mit diesen Verbindungen kombiniert werden, um den Krebs zu behandeln. Zu diesen Wirkstoffen gehören, ohne Beschränkung darauf, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate.
  • Weitere Beispiele für Wirkstoffe, mit denen die Hemmer dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, sind, ohne Beschränkung darauf, Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes wie zum Beispiel Insulin oder Insulinanaloge, in injizierbarer oder inhalierbarer Form, Glitazone, Alphaglucosidasehemmer, Biguanide, Insulin-Sensibilisatoren und Sulfonylharnstoffe; Entzündungshemmende Wirkstoffe wie zum Beispiel Kortikosteroide, TNF-Blocker, IL-1RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin, immunmodulatorische und immunsuppressive Wirkstoffe wie zum Beispiel Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil, Interferone, Kortikosteroide, Cyclophophamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotropische Faktoren wie zum Beispiel Acetylcholinesterasehemmer, MAO-Hemmer, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinson-Wirkstoffe, Wirkstoffe zum Behandeln einer kardivaskulären Krankheit wie zum Beispiel Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Nitrate, Kalziumkanalblocker und Statine; Wirkstoffe zum Behandeln von Leberkrankheiten wie zum Beispiel Kortikosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Wirkstoffe; Wirkstoffe zum Behandeln von Bluterkrankungen wie zum Beispiel Kortikosteroide, Antileukämika und Wachstumsfaktoren; sowie Wirkstoffe zum Behandeln von Immunschwächeerkrankungen wie zum Beispiel Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Wirkstoffe können getrennt von der Zusammensetzung, die den Proteinkinasehemmer enthält, verabreicht werden, im Rahmen einer Mehrfachdosisbehandlung. Alternativ können diese Wirkstoffe im Rahmen einer Einzeldosisbehandlung mit dem Proteinkinasehemmer dieser Erfindung zusammengemischt in einer einzigen Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Verbindungen dieser Erfindung kann es in alternativen tautomeren Formen geben wie zum Beispiel den nachfolgend dargestellten Tautomeren i und ii. Wenn diesbezüglich nichts anderes festgestellt wird, gilt bei der Erwähnung jedes Tautomers das andere mit eingeschlossen.
  • Figure 00180001
  • Rx und Ry können zusammen genommen werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bicyclisches Ringsystem vorsieht, welches Ring A enthält. Die bevorzugten Rx/Ry-Ringe beinhalten einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei der besagte Rx/Ry-Ring wahlweise substituiert sein kann. Beispiele für bicyclische Systeme mit einem Ring A werden unten anhand der Verbindungen I-A bis I-BB gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R8) ist und Z2 ist Stickstoff oder C(H).
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Die bevorzugten bicyclischen Ring-A-Systeme beinhalten I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V und I-U, vorzugsweise I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P und I-V, und am bevorzugtesten I-A, I-B, I-D, I-E und I-J.
  • Im monocyclischen Ring-A-System, beinhalten bevorzugte Rx-Gruppen, falls vorhanden, Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4-aliphatische Gruppe wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Isopropyl. Bevorzugte Ry-Gruppen, falls vorhanden, beinhalten T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, L ist -O-, -S-, -C(R6)2O-, -CO- oder -N(R4)-, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Bevorzugte Ry-Gruppen beinhalten 5–6-gliedrige Heteroaryl- oder Heterocyclylringe wie 2-pyridyl, 4-pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl; C1-6-Aliphat wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-butyl; Alkoxyalkylamino wie Methoxyethylamino; Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl oder Methoxyethyl; Alkyl- oder Dialkylamino wie Ethylamino oder Dimethylamino; Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy wie Dimethylaminopropyloxy; Acetamido; und gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie Phenyl oder halosubstituiertes Phenyl.
  • Im bicyclischen Ring-A-System kann der Ring, der gebildet ist, wenn Rx und Ry zusammen genommen werden, substituiert oder nichtsubstituiert sein. Geeignete Substituenten umfassen -R, Halo, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -OR, -N(R4)-(CH2)2-4-N(R4)2, -N(R4)-(CH2)2-4-R, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, worin R und R4 wie oben definiert sind. Bevorzugte Rx/Ry-Ring-Substituenten beinhalten -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, -O(CH2)2-4-N(R4)2, -O(CH2)2-4-R, -NO2-N(R4)2, -NR4COR, -NR4SO2R, -SO2RN(R4)2, wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe ist.
  • R2 und R2' können zusammen gefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden und so ein bicyclisches Ringsystem vorzusehen, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe enthalten Benzo, Pyrido, Pyrimido und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring, wobei der genannte kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert sein kann. Diese werden durch die Verbindungen der folgenden Formel I veranschaulicht, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem aufweisen:
  • Figure 00220001
  • Bevorzugte Substituenten am R2/R2' kondensierten Ring enthalten einen oder mehrere der folgenden: -Halo, -N(R4)2, -C1-3-Alkyl, -C1-3-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-3-Alkyl), -CO2(C1-3-Alkyl), -CN, -SO2(C1-3-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3-Alkyl), -NHC(O)(C1-3-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3-Alkyl), wobei das (C1-3-Alkyl) am bevorzugtesten Methyl ist.
  • Ist das Pyrazol-Ringsystem monocyclisch, so beinhalten die bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff, C1-4-Aliphat, Alkoxycarbonyl, (nicht)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-heterocyclyl)carbonyl. Zu Beispielen für solche bevorzugte R2-Substituenten zählen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH2, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(Cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-Tolyl), CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Eine Form, die für die Behandlung von Aurora-2-aktivierten Krankheiten besonders geeignet ist, betrifft Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00230001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, welcher 0–3 Ring-Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff aufweist, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten, aus Rx und Ry gebildete Rings unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R2 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch Rx und Ry gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ist, gewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome beinhaltet, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig aus -R, -T-W-R6 gewählt sind, oder R2 und R2' werden zusammen mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist; und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 gewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCOH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R gewählt ist;
    Jedes R5 unabhängig gewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 auf dem selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, welche nicht Element dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIb:
    Figure 00250001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat oder ein Prodrug davon, wobei:
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst werden, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, gewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch Rx und Ry gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ist, gewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl; besagtes Heteroaryl- oder Heterocyclylring weist dabei 1–4 Ring-Heteroatome auf, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Aklylidenkette ist;
    Z eine C1-4-Aklylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Ring-Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig substituiert ist durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist durch R4 unabhängig substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    Jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    Jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    Jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom werden zusammen mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, welche nicht Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIc:
    Figure 00270001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei
    Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, welche ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch Rx und Ry gebildet ist, durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 unabhängig substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring, gewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, welche aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Rings D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings D unabhängig substituiert ist durch -R4;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist:
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, welche aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten Rings durch R4 unabhängig substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, welche kein Aspekt dieser Erfindung ist und besonders hilfreich bei der Behandlung von Aurora-2-mediierten Krankheiten, betrifft Verbindungen der Formel IId:
    Figure 00290001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei;
    Q' ausgewählt ist aus -C(R6')2-, 1,2-Cyxclopropanediyl, 1,2-Cyclobutanediyl oder 1,3-Cyclobutanediyl;
    Rx und Ry werden zusammen mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, welche aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, gebildet aus Rx und Ry, unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, gebildet aus Rx und Ry, wird unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei besagter Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Rings D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D ist unabhängig substituiert ist durch -R4;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist, wobei wenn Q' -C(R6')2- ist, eine Methylengruppe der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls ersetzt ist durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2-;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet ist, unabhängig substituiert ist durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder V-R6, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
    jedes R6' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6' auf demselben Kohlenstoffatom zusammengefasst sind, um einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6 Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausbildungsform, die jedoch kein Aspekt dieser Erfindung ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel IIIa:
    Figure 00310001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome beinhaltet, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 gewählt sind, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist; und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom werden zusammen mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6 Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausbildungsform, die jedoch kein Aspekt dieser Erfindung ist betrifft Verbindungen der Formel IIIb:
    Figure 00330001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, gewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome beinhaltet, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist; L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 gewählt sind, oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist; und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    Jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6 Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausbildungsform dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IIIc:
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Rx unabhängig ausgewählt ist aus T-R3 oder L-Z-R3;
    Ry unabhängig ausgewählt ist aus T-R8 oder L-Z-R3, wobei R8 gewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, gewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome beinhaltet, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander aus -R, -T-W-R6 gewählt sind, oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist; und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten, Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder ein Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6 Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Bevorzugte Rx-Gruppen der Formel IIIc beinhalten Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine aliphatische C1-4-Gruppe wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Isopropyl.
  • Bevorzugte Ry-Gruppen der Formel IIIc beinhalten T-R8 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, L -O-, -S- oder -N(R4)-, -C(R6)2O-, -CO- ist, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR ist, und R8 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, -N(R4)2 oder -OR. Zu Beispielen für bevorzugte Ry-Gruppen zählen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino wie Methoxyethylamino, Alkoxyalkyl wie Methoxymethyl oder Methoxyethyl, Alkyl- oder Dialkylamino wie Ethylamino oder Dimethylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy wie Dimethylaminopropyloxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie Phenyl oder halosubstituiertes Phenyl.
  • Die R2- und R2'-Gruppen der Formel IIIc können zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden und somit ein bicyclisches Ringsystem vorsehen, welches einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe enthalten Benzo, Pyrido, Pyrimido und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring. Diese werden in den folgenden Formel IIIc-Verbindungen veranschaulicht, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem aufweisen:
  • Figure 00370001
  • Bevorzugte Substituenten am R2/R2' kondensierten Ring der Formel IIIc beinhalten einen oder mehrere der folgenden: -Halo, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4-Alkyl)-Gruppe Methyl.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem der Formel IIIc monocyclisch ist, so beinhalten bevorzugte R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Gruppe, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe. Zu Beispielen für solche bevorzugte R2-Gruppen zählen H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-Propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Ist der Ring D der Formel IIIc monocyclisch, so zählen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl zu bevorzugten Ring D Gruppen.
  • Ist der Ring D der Formel IIIc bicyclisch, so zählen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Quinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Quinazolinyl, Quinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isoquinolinyl zu bevorzugten bicyclische Ring D-Gruppen.
  • An Ring D der Formel IIIc zählen zu bevorzugten T-R3 oder V-Z-R5 Substituenten: -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls eine substituierte aliphatische C1-6-Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R gewählt wird aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring.
  • Zu bevorzugteren R5-Substituenten zählen: -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-Propyl), -NHSO2(Isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(Cyclopropyl), -NHCO(Isobutyl), -NHCOCH2(Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2(Morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(Morpholin-4-yl), -NHCO2(t-Butyl), -NH(C1-4-Aliphat) wie -NHMe, -N(C1-4-Aliphat)2 wie -NMe2, OH, -O(C1-4 Aliphat) wie -OMe, C1-4-Aliphat wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl und -CO2(C1-4-Aliphat).
  • Bevorzugte Formel IIIc-Verbindungen weisen eine oder mehrere, oder bevorzugterweise alle der Eigenschaften auf, die aus der Gruppe der folgenden ausgewählt sind:
    • (a) Rx ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine aliphatische C1-4-Gruppe;
    • (b) Ry ist T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR;
    • (c) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist;
    • (d) Ring D ist ein 5–7-gliedriger, monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; und
    • (e) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammen herangezogen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel IIIc weisen eine oder mehrere, oder bevorzugterweise alle der Eigenschaften auf, die aus der Gruppe der folgenden ausgewählt sind:
    • (a) Ry ist T-R3 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ausgewählt ist aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist;
    • (c) Ring D ist ein 5–6-gliedriger, monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring;
    • (d) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt wird aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und
    • (e) L ist -O-, -S- oder -N(R4)-;
  • Noch weitere bevorzugte Verbindungen der Formel IIIc weisen eine oder mehrere, oder bevorzugterweise alle der Eigenschaften auf, die aus der Gruppe der folgenden ausgewählt sind:
    • (a) Rx ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetimido;
    • (b) Ry ist gewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Methoxymethyl;
    • (c) Rz ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzverbindung ist und der Ring D ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, wobei der Ring D gegebenenfalls mit einer Gruppe oder zwei Gruppen substituiert ist, gewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2; und
    • (d) R2 ist Wasserstoff oder ein substituiertes oder nichtsubstituiertes C1-6-Aliphat, und L ist -O-, -S- oder -NH-.
  • Typischer Vertreter solcher Verbindungen der Formel IIIc werden nachfolgend in Tabelle 7 gezeigt.
  • Tabelle 7:
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • In einer weiteren Ausführungsform sieht die Erfindung eine Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel IIIc und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft auf eine Verbindung der Formel IIIc oder eine ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung oder der Prävention einer Aurora-2-mediierten Erkrankung mit einem Aurora-2-Hemmer.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIc oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung aufweist für die Verwendung bei der Hemmung der Aurora-2-Aktivität bei Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIc oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung bei der Behandlung oder der Prävention einer GSK-3-mediierten Erkrankung mit einem GSK-3-Hemmer.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIc oder eine ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Anwendung bei der Verbesserung der Glykogensynthese und/oder zur Senkung der Blutglukosespiegel.
  • Dieser Aspekt ist besonders nützlich bei Diabetespatienten. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Herstellung des hyperphosphorylierten Tau-Proteins, welches beim Stoppen oder Verlangsamen der Progression von Morbus Alzheimer Nutzen zeigt. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, was für die Behandlung von Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIc oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, für die Verwendung bei der Hemmung der GSK-3-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIIc oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, davon für die Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Src-mediierten Erkrankung mit einem Src-Hemmer.
  • Ein weiteres Aspekt dieser Erfindung betrifft auf eine Verbindung der Formel IIIc oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, für die Verwendung bei der Hemmung der Src-Aktivität bei Patienten.
  • Ein weiteres Aspekt betrifft die Hemmung der Aurora-2, GSK-3 oder der Src-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren den Schritt des In-Kontakt-Bringens der biologischen Probe mit dem Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Hemmer der Formel IIIc oder einer pharmazeutischen Zusammensetzungen davon, in einer Menge beinhaltet, die bei Aurora-2, GSK-3 oder Src wirksam ist.
  • Jedes der zuvor erwähnten Verfahren, die auf die Hemmung von Aurora-2, GSK-3 oder Src oder auf eine Linderung einer durch sie verursachten Erkrankung mittels dieser Behandlung abzielt, sollte vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel IIIc ausgeführt werden, wie oben beschrieben.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IIId:
    Figure 00430001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Q' ausgewählt ist aus -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropanediyl, 1,2-Cyclobutanediyl oder 1,3-Cyclobutanediyl;
    Rx und Ry unabhängig voneinander aus T-R3 oder L-Z-R3 ausgewählt sind;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, gewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome beinhaltet, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Ring D unabhängig von Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist, wobei dann, wenn Q' -C(R6')2- ist, eine Methylengruppe der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls ersetzt wird durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2-;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander aus -R, -T-W- R6 gewählt sind, oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist; und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten, durch R2 und R2' gebildeten Rings unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    Jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, gewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    Jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7;
    Jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf demselben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R6' unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer aliphatischen C1-4 Gruppe, oder zwei R6'-Gruppen auf demselben Kohlenstoffatom zusammengefasst sind, um einen 3–6-gliedrigen, carbocyclischen Ring zu bilden;
    und
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 auf demselben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IVa:
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei einer von Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus T-R3 oder L-Z-R3, oder Rz und Ry werden zusammen mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ring-Heteroatome aufweist, welche aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten, durch Rx und Ry gebildeten, kondensierten Rings unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3, und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der durch Rx und Ry gebildet ist, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei besagter Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des Rings D unabhängig substituiert ist durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5, und jeder substituierbare Ringstickstoff des Rings D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' voneinander unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind oder R2 und R2' zusammen mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3-Ring-Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings aus R2 und R2' unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2; -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10-Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10-Ringatomen, ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    Jedes R5 unabhängig aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R7 am selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 aus -R, Halo, OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft die Verbindung der Formel IVb
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig voneinander aus T-R3 oder L-Z-R3 ausgewählt sind oder Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings aus Rx und Ry voneinander unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings aus Rx und Ry unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterociclylring 1–4-Ring-Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' voneinander unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind, oder R2 und R2' zusammen mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3-Ring-Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2; -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10-Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10-Ringatomen, ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    Jedes R5 unabhängig aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R7 am selben Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 aus -R, Halo, OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindung der Formel IVc:
    Figure 00490001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig voneinander aus T-R3 oder L-Z-R3 ausgewählt sind oder Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus Rx und Ry gebildet ist, voneinander unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der aus Rx und Ry gebildet ist, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterociclylring 1–4-Ring-Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jedes substituierbare Ringstickstoffatom von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    Z eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' voneinander unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3-Ring-Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings aus R2 und R2' unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2; -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10-Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10-Ringatomen, ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    Jedes R5 unabhängig aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R7 am selben Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 aus -R, Halo, OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IVd:
    Figure 00510001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder C-R8 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, wobei mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    Q' aus -C(R6')2-, 1,2-Cyclopropandiyl, 1,2-Cyclobutandiyl oder 1,3-Cyclobutandiyl ausgewählt ist;
    Rx und Ry unabhängig voneinander aus T-R3 oder L-Z-R3 ausgewählt sind oder Rx und Ry mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–7-gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus Rx und Ry gebildet ist voneinander unabhängig durch Oxo, T-R3 oder L-Z-R3 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der aus Rx und Ry gebildet ist, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger, monocyclischer Ring oder ein 8–10-gliedriger, bicyclischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterociclylring 1–4Ring-Heteroatome hat, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist, wobei, wenn Q' -C(R6')2- ist, eine Methylengruppe der besagten C1-4 Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2- ersetzt ist;
    Z eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' voneinander unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind oder R2 und R2' mit ihren Zwischenatomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3-Ring-Heteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist, unabhängig durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der aus R2 und R2' gebildet ist unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2; -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    Jedes R5 unabhängig aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-,
    -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    Jedes R6' unabhängig aus Wasserstoff oder einer C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R6' am selben Kohlenstoffatom zusammengefasst sind, um einen 3–6-gliedrigen carbocyclischen Ring zu bilden;
    Jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist oder zwei R7 am selben Stickstoffatom zusammen mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 aus -R, Halo, OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können im Allgemeinen durch dem Fachmann bekannte Verfahren für analoge Verbindungen hergestellt werden, wie in den allgemeinen Schemen I–VII, den folgenden allgemeinen Verfahren und in den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen dargestellt ist. Schema I
    Figure 00540001
    Reagenzien: (a) EtOH, Et3N, Zimmertemperatur; (b) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)
  • Obiges Schema I zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindung. Das dichlorierte Ausgangsmaterial 1 kann mit ähnlichen Methoden, wie in J. Indian. Chem. Soc., 61, 690–693 (1984) oder in J. Med. Chem, 37, 3828–3833 (1994) beschrieben, hergestellt werden. Die Reaktion von 1 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 in einer Art, wie in Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 11, 1175–1180, (2000) oder in J. Het. Chem, 21, 1161–1167, (1984) beschreiben schafft ein vielseitig verwendbares Monochlor-Zwischenprodukt 3. Die Bedingungen für das Ersetzen der Chlorgruppe von 3 durch R1-Q hängen von der Beschaffenheit des Q-Verbinder-Teils ab und sind im Fach allgemein bekannt. Siehe dazu, zum Beispiel, J. Med. Chem, 38, 14, 2763–2773, (1995) (wo Q eine N-Verbindung ist), oder Chem. Pharm. Bull., 40, 1, 227–229, (1992) (S-Verbindung), oder J. Het. Chem, 21, 1161–1167, (1984) (O-Verbindung) oder Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 20, 2891–2896, (1998) (C-Verbindung). Schema II
    Figure 00540002
    Reagenzien: (a) POCl3, Pr3N, 110°C; (b) EtOH, Et3N, Zimmertemperatur.
  • Obiges Schema II zeigt einen alternativen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen. Das Ausgangsmaterial 4 kann mit ähnlichen Verfahren wie für analoge Verbindungen beschrieben hergestellt werden. Siehe Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818–820 (1999) (wo Q eine N-Verbindung ist), Indian. J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37–42 (1983) (N-Verbindung), Pestic. Sci, 47, 2, 103– 114 (1996) (O-Verbindung), J. Med. Chem., 23, 8, 913–918 (1980) (S-Verbindung) oder Pharmazie, 43, 7, 475–476 (1988) (C-Verbindung). Die Chlorierung von 4 schafft ein Zwischenprodukt 5. Siehe J. Med. Chem., 43, 22, 4288–4312 (2000) (Q ist eine N-Verbindung), Pestic. Sci, 47, 2, 103–114 (1996) (O-Verbindung), J. Med. Chem., 41, 20, 3793–3803 (1998) (S-Verbindung) oder J. Med. Chem., 43, 22, 4288–4312 (2000) (C-Verbindung). Das Ersetzen der 4-Cl-Gruppe bei Zwischenprodukt 5 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 um eine erfindungsgemäße Verbindung vorzusehen kann mit für analoge Verbindungen bekannten Verfahren erfolgen. Siehe J. Med. Chem, 38, 14, 2763–2773, (1995) (wo Q ein N-Verbindung ist), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 4, 421–424 (1997) (O-Verbindung), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703–706 (2000) (S-Verbindung) oder J. Med. Chem, 41, 21, 4021–4035 (1998) (C-Verbindung). Schema III
    Figure 00560001
    Reagenzien: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, Zimmertemperatur; (c) Oxone; (d) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)
  • Obiges Schema III zeigt noch einen alternativen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen. Das Ausgangsmaterial 6 kann zur Herstellung des Zwischenprodukts 7 chloriert werden, um das Zwischenprodukt 7 vorzusehen. Das Ersetzen der 4-Chlorgruppe bei 7 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 ergibt das Zwischenprodukt 8, das nach Oxidierung der Methylsulfanyl-Gruppe das Methylsulfon 9 liefert. Die Methylsulfanyl-Gruppe von 9 kann leicht mit R1-QH ersetzt werden, um das gewünschte Produkt I zu ergeben. Siehe J. Am. Chem. Soc., 81, 5997–6006 (1959) (wo Q eine N-Verbindung ist) oder Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821–826 (2000) (S-Verbindung). Schema IV
    Figure 00570001
    Reagenzien: (a) POCl3; (b) EtOH, Et3N, Zimmertemperatur; (c) Ry-H (R = S, NH oder O), (d) Oxone; (e) R1-QH (Q = S, NH oder O) oder R1-CH2-M/Katalysator (M ist Al oder Mg oder Sn, Katalysator = Pd° oder Ni°)
  • Obiges Schema IV zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Ry eine mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom an den Pyrimidinkern gebundene Gruppe ist. Die Ausgangssubstanz 4,6-Dihydroxy-2-Methylsulfanylpyrimidin 10 kann wie in J. Med. Chem., 27, 12, 1612–1629 (1984) beschrieben hergestellt werden. Die Chlorgruppen des Zwischenprodukts 11 können aufeinander folgend ersetzt werden mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol) 2 und danach mit einem weiteren Amin (oder Alkohol oder Thiol), und zwar unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie beschrieben in US-Patent 2585906 (ICI, 1949). Die Methylsulfanyl-Gruppe 13 kann dann zur Schaffung des Methylsulfons 14 oxidiert werden. Das Ersetzen der Methylsulfanyl-Gruppe von 14 ergibt das gewünschte Produkt II.
  • Schema V
    Figure 00580001
  • Obiges Schema V zeigt allgemeine Wege für die Herstellung von Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd. Die Schritte (a) und (b) sind analog den entsprechenden in Schema I beschriebenen Schritten. Siehe Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9, 1995, 778–790; J. Chem. Soc., 1947, 899–905; J. Chem. Soc., 34, 9, 1948, 777–782 und Indian J. Chem, 1967, 467–470.
  • Die in den Schemen I–IV gezeigten synthetischen Umwandlungen werden durch die folgenden Verfahren noch weiter veranschaulicht.
  • Schema VI
    Figure 00580002
  • Obiges Schema VI zeigt ein allgemeines Verfahren das zur Herstellung des Aryl-Guanidin-Zwischenprodukts, das für die Herstellung der Verbindungen verwendet wird, wobei Q -C(R6')2- ist. Die Mono- oder Bisalkylation von 19 bei Schritt (a) zur Herstellung der Verbindung 20 kann durch die Verwendung von Verfahrens erreicht werden, die im Wesentlichen denen ähneln, die beschrieben wurden von Jeffery, J. E., et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583–2589; Gnecco, D., et al, Org. Prep. Proced. Ind., 1996, 28 (4), 478–480; Fedorynski, M. und Jonczyk, A., Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27 (3), 355–359; Suzuki, S., et al, Can. J. Chem, 1994, 71 (2) 357–361, und Prasad, G., et al, J. Org. Chem, 1991, (25), 7188–7190. Das Verfahren von Schritt (b) zur Herstellung von Verbindung 21 aus Verbindung 20 kann durch die Verwendung von Methoden erreicht werden, die im Wesentlichen den von Moss, R., et al, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761–8764 und Garigipati, R., Tetrahedron Lett., 1990, (14), 1969–1972 beschriebenen ähneln.
  • Das gemäß Schema VI hergestellte Aryl-Guanidin-Zwischenprodukt kann dann zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden, und zwar unter Verwendung der in den Schemen I–V beschriebenen Verfahren und dem Fachmann bekannten Verfahren.
  • Schema VII
    Figure 00590001
  • Obiges Schema VII zeigt ein allgemeines Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen in Formel II verwendet werden kann, wobei Q 1,2-Cyclopropandiyl ist. Verbindung 26 kann dann verwendet werden, um die gewünschten Aminopyrazol-Verbindungen unter Verwendung der in Schema I Schritt (b) beschriebenen Verfahrens herzustellen.
  • Verfahren A. Einer Lösung aus 2,4-Dichlorchinazolin (12,69 g, 63 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (6,18 g, 63 mmol) in Ethanol (220 ml) wird Triethylamin (8,13 ml, 63 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur drei Stunden gerührt. Der blasgelbe Niederschlag wird dann durch Filtrierung aufgefangen, mit kaltem Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das so hergestellte (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (155 mg, 0,6 mmol) und 3-Chloranilin (0,316 ml, 2,99 mmol) werden über 20 h in tert-Butanol (3 ml) unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird in vacuo konzentriert und der Rückstand in EtOH/H2O (1 ml/3 ml) suspendiert. K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) wird zugefügt und die Suspension für 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der sich bildende Feststoff wird gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das Produkt [2-[3-Chlorphenylamino)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren B. Natriumhydrid (45 mg, 1,12 mmol) in THF (2 ml) wird mit 3-Methoxyphenol (0,94 g, 7,6 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch gerührt bis das Überschäumen aufhört. Das THF wird in vacuo entfernt und das wie oben beschrieben hergestellte (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (150 mg, 0,51 mmol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C 20 h gerührt, dann in wässriges K2CO3 gegossen und 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der sich bildende Feststoff wird eingesammelt und aus Ethanol rekristallisiert, um das Produkt [2-[3-Methoxyphenoxy)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren C. Einer Lösung aus 4-Hydrody-2-Phenoxymethylchinazolin (2 g, 7,93 mmol) in Phosphor-Oxychlorid (10 ml) wird Tripropylamin (3,02 ml, 15,8 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch für 30 Minuten auf 110°C erhitzt. Das überschüssige Phosphor-Oxychlorid wird in vacuo verdampft, der Rückstand auf eiskaltes aquatisches NaHCO3 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, gefiltert und verdampft. Der entstehende Rückstand wird per Flash-Chromatographie gereinigt (SiO2, Hexan/AcOEt-Gradient), um 4-Chlor-2-Phenoxymethylchinazolin zu ergeben.
  • Einer Lösung des so hergestellten 4-Chlor-2-Phenoxymethylchinazolin (0,5 g, 1,85 mmol) in THF (30 ml) wird 3-Amino-5-Cyclopropylpyrazol (0,47 g, 3,39 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch für 24 Stunden bei 65°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und Ethanol zugefügt. Eine weiße feste Substanz entsteht und wird durch Filtrierung gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um (5-cCylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-(2-Phenoxymethyl-Chinazolin-4-yl]-Amin zu ergeben.
  • Verfahren D. Einer Lösung aus dem wie oben beschrieben hergestellten (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (123 mg, 0,43 mmol) in THF (5 ml) wird NiCl2 (dppp) (12 mg, 2,1·10–5 mol) zugefügt, gefolgt von 1 M Benzylmagnesium-Chlorid in THF (2,15 ml, 2,15 mmol). Die Lösung wird für 20 Stunden bei 50°C erhitzt und das Reaktionsgemisch dann mit wässrigen NH4Cl gelöscht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand per Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte (2-Benzyl-Chinazolin-4-yl)-(5-Cylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren E. Eine Lösung aus (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (200 mg, 0,77 mmol) und 4-Acetamindothiophenol (644 mg, 3,85 mmol) wird über einen Zeitraum von 20 Stunden in tert-Butanol (3 ml) unter Rückfluss gekocht. Diethylether (10 ml) wird dem Gemisch zugefügt, worauf sich ein Feststoff bildet, der durch Filtrierung gesammelt wird. Dieser Festkörper wird in EtOH/H2O (1 ml/3 ml) suspendiert, danach wird K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) zugefügt und die Lösung bei Zimmertemperatur für 2 h gerührt. Es entsteht ein Feststoff, der gesammelt und unter Vakuum getrocknet wird, um das Produkt [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren F. Einer Lösung aus 2,4-Dichlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin (500 mg, 2,46 mmol) und 3-Amino-5-Cyclopropylpyrazol (303 mg, 2,46 mmol) in DMF (10 ml) wird Triethylamin (0,357 ml, 2,56 mmol) zugefügt, gefolgt von Natriumjodid (368 mg, 2,46 mmol) und das Reaktionsgemisch bei 90°C 20 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und wässrigen gesättigtem NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und in vacuo verdampft. Der Rückstand wird per Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt-Gradient) gereinigt, um (2-Chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-Cylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das so hergestellte (2-Chlor-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-(5-Cylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin wird mit 2-Naphtalin-Mercaptan zum Reagieren gebracht, wie in Methode L beschrieben, um das gewünschte (5-Cylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(Naphtalin-2-yl-Sulfanyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)]-Amin zu ergeben.
  • Verfahren G. Eine Lösung aus (5-Cylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(3-Methoxycarbonylphenylsulfanyl)-Chinazolin-4-yl))-Amin (110 mg, 0,26 mmol) in einem Gemisch THF/Wasser (1/1, 10 ml) wird mit 1 M LiOH (0,75 ml, 0,75 mmol) behandelt. Die Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden umgerührt und dann mit 1 M HCl (0,75 ml, 0,75 mmol) neutralisiert. Es bildet sich ein Festkörper, der durch Filtrierung gesammelt wird, um das gewünschte [2-(3-Carboxyphenylsulfanyl)-Chinazolin-4-yl)]-(5-Cylopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
  • Verfahren H. Eine Lösung aus [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Methody-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (23 mg, 5,54·10–5 mol) in Dichlorethan (3 ml) wird mit 1 M BBr3 in Dichlormethan (222 μl, 2,21·10–4 mol) behandelt. Die Mischung wird bei 80°C für 4 Stunden erhitzt, bevor 1 M BBr, in DCM (222 μL, 2,21·10–4 mol) hinzugefügt wird. Das Gemisch wird bei 80°C weitere 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und dem Rückstand Methanol zugefügt, um das zurückgebliebene BBr3 zu löschen. Das Lösungsmittel wird in vacuo verdampft und dieses Verfahren drei Mal wiederholt. Dem festen Rückstand wird 1 M HCl (2 ml) zugefügt und die Suspension bei Zimmertemperatur 15 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrierung gesammelt und in einem Gemisch Wasser/EtOH (3/1, 8 ml) suspendiert. Das Gemisch wird mit NaHCO3 neutralisiert und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Der Festkörper wird dann durch Filtrierung gesammelt, mit Wasser und Diethylether gespült, um das gewünschte [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Hydroxy-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
  • Verfahren I. Einer Lösung aus [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Hydroxy-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (32 mg, 7,87·10–5 mol) in DMF (1 ml) wird Kaliumkarbonat (65 mg, 4,71·10–4 mol) zugefügt und das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt. Dann wird N-(3-Chlorpropyl)-Morpholin (39 mg, 2,36·10–4 mol) zugefügt und das Gemisch bei 80°C 4 Stunden umgerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der dabei entstandene Rückstand wird per Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-(3-Morpholin-4-yl-Propoxy)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren J. Einer Lösung aus [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-7-Nitro-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (147 mg, 3,38·10–4 mol) in Methanol (5 ml) wird Pd/C 10% (40 mg) zugefügt und das Reaktionsgemisch bei Ballondruck bei 45°C für 20 Stunden mit Wasserstoff behandelt. Der Katalysator wird durch ein Kissen Kieselgur gefiltert, welches dann mit verdünntem HCl ausgewaschen wird. Das gebundene gelbe Filtrat wird verdampft und der entstandene feste Rückstand aus dem Methanol kristallisiert, um das gewünschte [2-(4-Acetamido-Phenylsulfanyl)-7-Hydroxyaminochinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
  • Verfahren K. [2-(4-Acetamido-Phenylsulfanyl)-7-Nitro-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (182 mg, 4,18·10–4 mol) wird in einem Gemisch EtOH/Wasser/AcOH (25/10/1, 36 ml) aufgelöst und die Reaktion auf 90°C erhitzt. Es wird Eisenpulver (93 mg) zugefügt und das Gemisch bei 90°C 4 Stunden gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch ein Kissen Kieselgur gefiltert. Das Kissen wird mit Methanol ausgewaschen wird und das gebundene Filtrat in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird per Flash-Chromatogaphie (SiO2, DCM/MeOH-Gradient) gereinigt, um das gewünschte [2-(4-Acetamido-Phenylsulfanyl)-7-Aminochinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
  • Verfahren L. Einer Lösung aus 2,4-Dichlor-6-Phenyl-Pyrimidin (300 mg, 1,33 mmol) und 3-Amino-5-Methyl-Pyrazol (129 mg, 1,33 mmol) in DMF (7 ml) wird Triethylamin (195 μl, 1,40 mmol), gefolgt von Natriumjodid (200 mg, 1,33 mmol) zugefügt und das Reaktionsgemisch bei 90°C 15 Stunden gerührt. Die entstandene Lösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Phase mit Salzlösung gespült, über MgSO4 getrocknet und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol pulverisiert und der entstandene weiße Festkörper durch Filtrierung gesammelt, um (2-Chlor-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
  • Das so hergestellte (2-Chlor-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (236 mg, 62%) (60 mg, 0,21 mmol) wird mit 4-Acetamidothiphenol (176 mg, 1,05 mmol) in tert-Butanol (5 ml) kombiniert und das Gemisch bei Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und wässrigen NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der entstandene Rückstand wird per Flash-Chromatographie (SiO2, DCM/MeOH-Gradient) gereinigt, um [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (74 mg, 85%) zu ergeben.
  • Verfahren M. Einer Lösung aus 4,6-Dihydroxymercaptopyrimidin (8 g, 55 mmol) in einem Gemisch EtOH/Wasser (1/1, 140 ml) wird NaOH (2,33 g, 58,3 mmol) zugefügt, gefolgt von 4-Methoxybenzyl-Chlorid (7,90 ml, 58,3 mmol). Die Lösung wird bei 60°C 1,5 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur weitere 6 Stunden. Der entstehende weiße Niederschlag wird dann durch Filtrierung aufgefangen, um 4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxy-Benzyl-Sulfanyl)-Pyrimidin zu ergeben.
  • Das so hergestellte 4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin (2,5 g, 9,46 mmol) wird in POCl3 (20 ml) suspendiert und Tripropylamin (3,60 ml, 18,9 mmol) wird dem Gemisch in Tropfen zugefügt. Die Reaktion wird dann bei 110°C für 4 Stunden erhitzt. Die braune Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird auf eiskaltes NaHCO3 gegossen und das Produkt dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und der Rückstand per Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt-Gradient) gereinigt, um 4,6-Dichlor-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin zu ergeben.
  • Einer Lösung aus so hergestelltem 4,6-Dichlor-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin (915 mg, 3,04 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (310 mg, 3,19 mmol) in BuOH (20 ml) wird Diisopropylethylamin (0,56 ml, 3,19 mmol) zugefügt, gefolgt von Natriumjodid (455 ml, 3,04 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand per Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt-Gradient) gereinigt, um [6-Chlor-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das so hergestellte [6-Chlor-2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (500 mg, 1,38 mmol) in 1-Methylpiperazin (10 ml) wird bei 130°C für 15 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann in vacuo entfernt und der Rückstand per Flash-Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/MeOH-Gradient) gereinigt, um das gewünschte Produkt [2-(4-Methoxy-Benzylsulfanyl)-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-Pyrimidin-4-yl)]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren N. Eine Lösung aus [2-(4-Acetamidophenyl-Sulfanyl)-6-(4-Methoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl)]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (100 mg, 2,24·10–4 mol) in Dichlorethan (5 ml) wird mit 1 M BBr3 in DCM (896 μl, 8,96·10–4 mol) behandelt. Das Gemisch wird dann bei 80°C für 4 Stunden erhitzt, bevor 1 M BBr3 in DCM (896 μl, 8,96·10–4 mol) zugefügt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 80°C für weitere 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und dem Rückstand Methanol zugefügt, um eventuell zurückgebliebenes BBr3 zu löschen. Das Lösungsmittel wird in vacuo verdampft und dieser Verdampfungsprozess 3 Mal wiederholt. 1 M HCl (8 ml) wird dem festen Rückstand zugefügt und die Suspension bei Zimmertemperatur für 15 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtrierung gesammelt und in einem Gemisch Wasser/EtOH (3/1, 24 ml) suspendiert. Das Gemisch wird mit NaHCO3 neutralisiert und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wird dann durch Filtrierung gesammelt, mit Wasser und mit Diethylether gespült, um [2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-(4-Hydoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl)]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Einer Lösung des so hergestellten [2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-(4-Hydoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl)]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (70 mg, 1,62·10–4 mol) in DMF (3 ml) wird Kaliumkarbonat (134 mg, 9,71·10–4) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt, bevor 1-Dimethylamino-3-Chlorpropan-Hydrochlorid (77 mg, 4,86·10–4 mol) zugefügt wird. Das Gemisch wird bei 80°C für 4 Stunden gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird per Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt {2-(4-Acetamido-Phenyl-Sulfanyl)-6-[4-(3-Dimethylamino-Propoxy)-Phenyl]-Pyrimidin-4-yl}-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren O. Einer Lösung von [6-Methoxycarbonyl-2-(4-Propionylamino-Phenyl-Sulfanyl)-Pyrimidin-4-yl)]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (2 g, 4,85 mmol) in THF (100 ml) wird Lithium-Borohydrid (0,32 g, 14,5 mmol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit verdünntem HCl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit wässrigem, gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand wird in Ethylacetat pulverisiert und der entstandene weiße Festkörper durch Filtrierung gesammelt, um das gewünschte Produkt [6-Hydroxymethyl-2-(4-Propionylamino-Phenyl-Sulfanyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Verfahren P. Einer Lösung aus 4,6-Dichlor-2-Methylsulfanyl-Pyrimidin (5 g, 25,6 mmol) und 3-Amino-5-Methylpyrazol (2,61 g, 26,9 mmol) in BuOH (60 ml) wird Diisopropylethylamin (4,69 ml, 26,9 mmol) zugefügt, gefolgt von Natriumjodid (3,84 g, 25,6 mmol). Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand per Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan/AcOEt-Gradient) gereinigt, um 6-Chlor-2-Methylsulfanyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das so hergestellte 6-Chlor-2-Methylsulfanyl-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (2,42 g, 9,46 mmol) wird in Morpholin (10 ml) bei 130°C für 15 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann in vacuo entfernt und der feste Rückstand in EtOH pulverisiert und durch Filtrierung gesammelt, um [2-Methylsulfanyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Einer Lösung aus so hergestelltem [2-Methylsulfanyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (500 mg, 1,63 mmol) in MeOH (10 ml) wird eine Lösung aus Oxone (3,0 g) in Wasser (10 ml) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 15 Stunden umgerührt und der größte Teil des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird zwischen DCM und wässrigem gesättigtem NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, gefiltert und verdampft. Der Rückstand wird in MeOH pulverisiert und der entstehende weiße Festkörper durch Filtrierung gesammelt, um [2-Methylsulfonyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Das so hergestellte [2-Methylsulfonyl-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (178 mg, 0,52 mmol) und 4-Acetamindothiophenol (176 mg, 1,05 mmol) werden in tert-Butanol (5 ml) über 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und wässrigem NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird per Flash-Chromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt [2-(4-Acetamidophenylsulfanyl)-6-(Morpholin-4-yl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu ergeben.
  • Zum besseren Verständnis der hier beschriebenen Erfindung, werden die folgenden Beispiele aufgeführt. Es versteht sich, dass diese Beispiele nur für illustrative Zwecke dargelegt sind und nicht als diese Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend zu verstehen sind.
  • Synthetische Beispiele
  • Die folgenden HPLC-Methoden wurden in der Analyse der Verbindungen verwendet, wie sie in den unten aufgeführten Synthetischen Beispielen dargelegt werden. Der Begriff „Rt" bezieht sich hier auf die beobachtete Retentionszeit für die Verbindung bei dem angegebenen HPLC-Verfahren.
  • HPLC-Verfahren A:
    • Säule: C18, 3 μm, 2,1 × 50 mm, „Lighting" von Jones Chromatography.
    • Gradient: 100% Wasser (mit 1% Acetonitril, 0,1% TFA) bis 100% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 4,0 min, bei 100% Acetonitril für 1,4 min halten und zu Ausgangsbedingungen zurückkehren. Gesamtlaufzeit 7,0 min. Durchflussrate: 0,8 ml/min.
  • HPLC-Verfahren B:
    • Säule: C18, 5 μm, 4,6 × 150 mm, „Dynamax" von Rainin.
    • Gradient: 100% Wasser (mit 1% Acetonitril, 0,1% TFA) bis 100% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 20 min, bei 100% Acetonitril für 7,0 min halten und zu Ausgangsbedingungen zurückkehren. Gesamtlaufzeit 31,5 min. Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren C:
    • Säule: Cyano, 5 μm, 4,6 × 150 mm, „Microsorb" von Varian.
    • Gradient: 99% Wasser (0,1% TFA), 1% Acetonitril (mit 0,1% TFA) bis 50% Wasser (mit 0,1% TFA) 50% Acetromitril (mit 0,1% TFA) über 20 min, für 8,0 min halten und zu Ausgangsbedingungen zurückkehren. Gesamtlaufzeit 30 min. Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren D:
    • Säule: Waters (YMC) ODS-AQ, 2,0 × 50 mm, S5, 120 A.
    • Gradient: 90% Wasser (0,2% Ameisensäure), 10% Acetonitril (mit 0,1% Ameisensäure) bis 10% Wasser (0,1% Ameisensäure), 90% Acetonitril (mit 0,1% Ameisensäure) über 5,0 min, für 0,8 min halten und zu Ausgangsbedingungen zurückkehren. Gesamtlaufzeit 7,0 min.
    • Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren E:
    • Säule: 50 × 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm.
    • Gradient: Elution 100% Wasser (0,1% TFA), bis 5% Wasser (0,1% TFA), 95% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 2,1 min, nach 2,3 min zu Ausgangsbedingungen zurückkehren.
    • Durchflussrate: 1,0 ml/min.
  • Beispiel 233 (5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-(6-Phenyl-2-Phenylamino-Pyrimidin-4-yl)-Amin (IIIc-1): weißer Feststoff; MS 343.4 (M + H)+
  • Beispiel 234 (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-(6-Phenyl-2-Phenylamino-Pyrimidin-4-yl)-Amin (IIIc-2): weißer Feststoff, mp 267–269°C; 1H NMR (DMSO) δ 0.63 (2H, m), 0,96 (2H, m), 1,87 (1H, m), 6,07 (1H, s), 6,84 (1H, br s), 7,20 (1H, m), 7,33–8,05 (9H, m), 10,52 (1H, br s), 11,08 (1H, br s), 12,53 (1H, br s); IR (fest); MS 369.7 (M + H)+
  • Beispiel 235 (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-3-(Methylphenylamino)-6-Phenyl-Pyrimidin-4-yl]-Amin (IIIc-3): weißer Feststoff, mp 267–270°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,63 (2H, m), 0,94 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,36 (3H, s), 6,12 (1H, s), 6,81 (1H, br s), 7,03 (1H, m), 7,29–7,94 (8H, m), 10,43 (1H, br s), 11,12 (1H, br s), 12,47 (1H, br s); IR (fest); MS 383.7 (M + H)+
  • Beispiel 236 [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-6-Phenylpyrimidin-4-yl]-(5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-4): blassgelber Feststoff, mp 294–297°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,64 (2H, m), 0,97 (2H, m), 1,89 (1H, m), 4,06 (2H, s), 6,07 (1H, s), 6,87 (1H, br s), 7,40 (2H, m), 7,63–7,90 (5H, m); 7,95 (2H, m), 10,51 (1H, br s), 11,02 (1H, br s), 12,57 (1H, br s); IR (fest); MS 408.8 (M + H)+
  • Beispiel 237 (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[6-Phenyl-2-(Pyridin-3-yl-Methylamino)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (IIIc-5): gebrochen-weißer Feststoff, mp 191–193°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,65 (2H, m), 0,89 (2H, m), 1,83 (1H, m), 4,59 (2H, s), 6,04 (1H, br s), 6,76 (1H, br s), 7,32–7,56 (5H, m), 7,77 (1H, m), 7,88–7,97 (2H, m), 8,43 (1H, m), 8,61 (1H, s), 9,47 (1H, br s), 11,93 (1H, br s); IR (fest); MS 384,8 (M + H)+
  • Beispiel 238 [2-(3-Chlorophenyl)-Amino-6-(3-Nitrophenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-6): gebrochen-weißer Feststoff; 1H NMR (CD3OD) δ 5,95 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,58 (1H, t), 7,82 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, s); MS 422,1 (M + H)+
  • Beispiel 239 [2-(3-Chlorophenyl)-Amino-6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-7): weißer Feststoff; MS 467.7 (M + H)+
  • Beispiel 240 (5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(4-Sulfamoylphenylamino)-6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (IIIc-8): weißer Feststoff; MS 512.6 (M + H)+
  • Beispiel 241 [2-(4-Chlorophenyl)-Amino-6-Methyl-Pyrimidin-4-yl]-5-(Furan-2-yl)-2H-Pyrazol-3-yl]-Amin (IIIc-9): weißer Feststoff; MS 367.1 (M + H)+
  • Beispiel 242 [2-(Benzimidazol-2-ylamino-)-6-Ethyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-10): MS 335.5 (M + H)+
  • Beispiel 243 [2-(4-Chlorophenyl)-Amino-6-Methyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Phenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-11): MS 377.5 (M + H)+
  • Beispiel 244 [2-(4-Chlorophenyl)-Amino-6-Ethyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-12): MS 329.4 (M + H)+
  • Beispiel 245 (5-tert-Butyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(3-Chlorophenyl)-Amino-6-(3-Nitrophenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (IIIc-13): gebrochen-weißer Feststoff; 1H NMR (CD3OD) δ 1,32 (9H, s), 6,18 (1 H, s), 7,04 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,82 (1H, t), 7,91 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,90 (1H, s); MS 464,2 (M + H)+
  • Beispiel 246 [2-(3-Chlorophenyl)-Amino-6-(3-Nitrophenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Phenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-14): δ gebrochen-weißer Feststoff; 1H NMR (CD3OD) δ 6,66 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,30–7,45 (5H, m), 7,50 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7,78 (1H, t), 7,88 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,85 (1H, s); MS 484,1 (M + H)+
  • Beispiel 247 [5-(Furan-2-yl)-2H-Pyrazol-3-yl]-(6-Phenyl-2-Phenylamino-Pyrimidin-4-yl)-Amin (IIIc-15): MS 395.4 (M + H)+
  • Beispiel 248 [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-Methyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Phenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-16): MS 383.2 (M + H)+
  • Beispiel 249 [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-Methyl-Pyrimidin-4-yl]-[5-(Furan-2-yl)-2H-Pyrazol-3-yl]-Amin (IIIc-17): MS 373.4 (M + H)+
  • Beispiel 250 [2-(4-Chlorophenylamino)-6-Methyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-18): MS 315.4 (M + H)+
  • Beispiel 251 [2-(4-Chlorophenyl)-Amino-5,6-Dimethyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-19): MS 329.4 (M + H)+
  • Beispiel 252 (5,6-Dimethyl-2-Phenylamino-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-20): MS 295.5 (M + H)+
  • Beispiel 253 [2-(4-Chlorophenyl)-Amino-6-Methoxymethyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-21): MS 345.1 (M + H)+
  • Beispiel 254 [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-Methoxymethyl-Pyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-22): MS 351.2 (M + H)+
  • Beispiel 255 (6-Methoxymethyl-2-Phenylamino-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-23): MS 311.2 (M + H)+
  • Beispiel 256 (6-Methyl-2-Phenylamino-Pyrimidin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (IIIc-24): MS 281.1 (M + H)+
  • Biologische Tests
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinase-Hemmer kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersucht werden. In vitro-Untersuchungen umfassen Untersuchungen, die entweder die Hemmung der Phosphorylationsaktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmen. Alternative in vitro-Analysen quantifizieren die Fähigkeit des Hemmers, sich an die Proteinkinase zu binden. Die Hemmerbindung kann gemessen werden, indem der Hemmer vor der Bindung radioaktiv markiert, der Hemmer/Proteinkinase-Komplex isoliert und die Menge der gebundenen radioaktiven Markierung bestimmt wird. Alternativ kann die Hemmerbindung mit einem Kompetitionsexperiment bestimmt werden, bei welchem neue Hemmer mit der an bekannte Radioliganden gebundenen Proteinkinase inkubiert werden.
  • Biologischer Test – Beispiel 1
  • Ki-estimmung für die GSK-3-Hemmung
  • Die Verbindungen wurden unter Verwendung eines normalen gekoppelten Enzymsystems (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) auf ihre Fähigkeit, GSK-3β (AA 1-420) zu hemmen, geprüft. Die Reaktionen wurden in einer Lösung mit 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCL2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Endkonzentration des Substrats in der Untersuchung war 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenol-Pyruvat, 300 μm NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Laktatdehydrogenase.
  • Eine Untersuchungs-Pufferstammlösung wurde hergestellt, die alle oben genannten Reagenzien, außer ATP, sowie die zu untersuchende Verbindung enthielt. Die Untersuchungs-Pufferstammlösung (175 μl) wurde in einer 96-Mikrotiterplatte mit 5 μl der zu untersuchenden Testverbindung mit Endkonzentrationen von 0,002 μM bis 30 μM bei 30°C 10 min inkubiert. Wie üblich, wurde eine 12-Punkt-Titrierung durchgeführt, indem auf Tochterplatten serielle Verdünnungsreihen (von 10 μM Stammlösung) mit DMSO der Testverbindungen präpariert wurden. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 20 μM ATP (Endkonzentration 20 μm) initiiert. Die Reaktionsraten wurden unter Verwendung eines Spectramax-Mikrotiterplatten-Lesegerätes von Molecular Devices (Sunnyvale, CA) über 10 min bei 30°C erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Ratendaten als Funktion der Hemmerkonzentration ermittelt.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen Ki-Werte unter 0,1 μM für GSK-3 aufweisen:
    IIIc-2 bis IIIc-5, IIIc-9, IIIc-11, IIIc-12, IIIc-15, IIIc-18, IIIc-19, IIIc-21, IIIc-24.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für GSK-3 aufweisen:
    IIIc-1, IIIc-8, IIIc-20, IIIc-23.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen Ki-Werte zwischen 1,0 und 7,0 μM für GSK-3 aufweisen:
    IIIc-10, IIIc-16, IIIc-17 und IIIc-22.
  • Biologischer Test – Beispiel 2
  • Ki-Bestimmung für die Aurora-2-Hemmung
  • Die Verbindungen wurden wie folgt auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu hemmen, unter Verwendung einer normalen gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) geprüft.
  • Einer Analyse-Pufferstammlösung mit 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCL2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mm Phosphoenol-Pyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Laktatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale CA) wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM zugefügt. Die so entstandene Lösung wurde bei 30°C für 10 min inkubiert. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 10 μl Aurora-2-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 70 nM in der Untersuchung zu ergeben. Die Reaktionsraten wurden durch die Überwachung der Absorption bei 340 nm über einen Zeitraum von 5 Minuten Lesezeit bei 30°C unter Verwendung eines Ultramark-Mikrotiterplatten-Lesegerätes von BioRad (Hercules, CA) gemessen. Die Ki-Werte wurden aus den Ratendaten als Funktion der Hemmerkonzentration ermittelt.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen Ki-Werte unter 0,1 μM für Aurora-2 aufweisen:
    IIIc-1 bis IIIc-5, IIIc-12 und IIIc-15.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für Aurora-2 aufweisen:
    IIIc-9, IIIc-11.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgende Verbindung Ki-Werte zwischen 1,0 und 10,0 μM für Aurora-2 aufweist:
    IIIc-10.
  • Biologischer Test – Beispiel 3
  • Untersuchung der CDK-2-Hemmung
  • Die Verbindungen wurden wie folgt unter Verwendung einer normalen gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) auf ihre Fähigkeit, CDK-2 zu hemmen, geprüft.
  • Einer Analyse-Pufferstammlösung mit 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCL2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenol-Pyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Laktatdehydrogenase, 100 mM ATP und 100 μM Peptid (MAHHHRSPRKRAKK, American Peptide, Sunnyvale CA) wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Endkonzentration von 30 μM zugefügt. Die so entstandene Mischung wurde bei 30°C für 10 min inkubiert.
  • Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 10 μl CDK-2/Cyclin-A-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 25 nM in der Analyse zu erreichen. Die Reaktionsraten wurden durch die Überwachung der Absorption bei 340 nm über einen Zeitraum von 5 Minuten Lesezeit bei 30°C unter Verwendung eines Ultramark-Mikrotiterplatten-Lesegerätes von BioRad (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Ratendaten als Funktion der Hemmerkonzentration ermittelt.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgende Verbindung einen Ki-Wert unter 1 μM für CDK-2 aufweist:
    IIIc-4.
  • Biologischer Test – Beispiel 4
  • Untersuchung der ERK-Hemmung
  • Die Verbindungen wurden wie folgt durch eine spektrophotometrische, gekoppelte Enzymanalyse (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) auf die ERK2-Hemmung untersucht. In dieser Untersuchung wurde eine fixe Konzentration von aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%), in 0,1 M HEPES-Puffer, pH 7,5, mit 10 mM MgCL2, 2,5 mM Phosphoenol-Pyruvat, 200 mM NADH, 150 μg/ml Pyruvatkinase, 50 mg/ml Laktatdehydrogenase und 200 μm Erktid-Peptid für 10 min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von 65 μM ATP initiiert. Die Abnahmerate der Absorption bei 340 nM wurde gemessen. Der IC50 wurde aus den Ratendaten als Funktion der Hemmerkonzentration ausgewertet.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgende Verbindung einen Ki-Wert unter 1 μM für ERK-2 aufweist:
    IIIc-4.
  • Biologischer Test – Beispiel 5
  • Untersuchung der AKT-Hemmung
  • Die Verbindungen wurden unter Verwendung einer normalen gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al. Protein Sci. 7, (1998) 2249) auf ihre Fähigkeit, AKT zu hemmen, geprüft. Die Untersuchungen wurden in einem Gemisch aus 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCL2, 25 mm NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Endkonzentrationen des Substrats in der Untersuchung war 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Untersuchungen wurden bei 30°C und 45 nM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenol-Pyruvat, 300 μm NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Laktatdehydrogenase.
  • Eine Untersuchung-Pufferstammlösung wurde hergestellt, die alle oben genannten Reagenzien enthielt, außer ATP DTT und die zu untersuchende Testverbindung. 56 μl der Stammlösung wurden in eine 384-Mikrotiterplatte gegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 μl 2 mM DMSO-Stamm mit der Testverbindung (Endkonzentration 30 μM). Die Platte wurde bei 30°C 10 min vorinkubiert und die Reaktion durch das Hinzufügen von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 μM) und 1 mM DTT initiiert. Die Reaktionsraten wurden unter Verwendung eines Ultramark-Mikrotiterplatten-Lesegerätes von BioRad (Hercules, CA) über eine Lesezeit von 5 min bei 30°C erhalten. Verbindungen, die gegenüber Standard-Kammer, die das Analysegemisch und DMSO ohne Testverbindung enthielte, eine Hemmung von mehr als 50% aufwiesen, wurden zur Bestimmung der IC50-Werte titriert.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen Ki-Werte zwischen 1,0 und 20,0 μM für AKT-3 aufweisen:
  • Biologischer Test – Beispiel 6
  • Untersuchung der SRC-Hemmung
  • Die Verbindungen wurden entweder unter Verwendung einer auf Radioaktivität basierenden Untersuchung oder einer spektrophotometrischen Untersuchung als Hemmer für menschliche Src-Kinase bewertet.
  • Src-Hemmung Untersuchung A: Auf Radioaktivität basierende Untersuchung
  • Die Verbindungen wurden als Hemmer von rekombinanter menschlicher Src-Kinase voller Länge (von Upstate Biotechnology, cat. No. 14-117), die aus Baculoviral-Zellen exprimiert und raffiniert worden waren, untersucht. Die Aktivität der Src-Kinase wurde durch die Verfolgung des Einbaus von 33p aus ATP in das Tyrosin eines Zufalls-Poly-Glu-Tyr-Polymersubstrats der Verbindung, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, cat. No. P-0275), überwacht. Nachfolgend sind die Endkonzentrationen der Analysekomponenten aufgeführt: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1–2 μCi 33p-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml Poly-Glu-Tyr und 1–2 Einheiten rekombinanter menschlicher Src-Kinase. In einer typischen Analyse wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in Kammern von Untersuchungs-Mikrotiterplatten aliquotiert. In DMSO aufgelöste Hemmer wurden den Kammern zugefügt, um eine Endkonzentration an DMSO von 2,5% zu ergeben. Die Analyseplatte wurde bei 30°C für 10 min inkubiert, bevor die Reaktion mit 33p-ATP initiiert wurde. Nach 20 min Reaktionszeit wurden die Reaktionen mit 150 μl 10%iger Trichloressigsäure (TCA) mit 20 mM Na3PO4 gelöscht. Die gelöschten Proben wurden dann auf eine 96-Kammer-Filterplatte (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat. No. 7700-3310) transferiert, die auf einem Filterplatten-Vakuumverteiler installiert war. Die Filterplatten wurden vier Mal mit 10%iger TCA mit 20 mM Na3PO4 gewaschen und danach vier Mal mit Methanol. 200 μl der Szintillationsflüssigkeit wurden dann in jede Kammer gegeben. Die Platten wurden versiegelt und die mit den Filtern assoziierte Menge an Radioaktivität auf einen TopCount-Szintillationszähler quantifiziert. Die inkorporierte Radioaktivität wurde als Funktion der Hemmerkonzentration aufgezeichnet. Die Daten wurden an ein Hemmungskinetik-Kompetitionsmodell angepasst, um die Ki für die Verbindung zu erhalten.
  • Src-Hemmung Analyse B: Spektrophotometrische Analyse
  • Das ADP, das durch die durch menschliche rekombinante Src-Kinase katalysierte Phosphorylierung Poly-Glu-Tyr-Substrat aus ATP hergestellt wurde, wurde unter Verwendung einer gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) quantifiziert. Bei dieser Untersuchung wird für jedes in der Kinasereaktion produzierte ADP ein NADH-Molekül zu NAD oxidiert. Das Verschwinden des NADH kann leicht bei 340 nm verfolgt werden.
  • Nachfolgend sind die Endkonzentrationen der Untersuchungskomponenten aufgeführt: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml Poly-Glu-Tyr and 25 nM rekombinante menschliche Src-Kinase. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenol-Pyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Laktatdehydrogenase.
  • In einer typischen Untersuchung wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in die Kammern der Untersuchungsplatten aliquotiert. In DMSO aufgelöste Hemmer wurden den Kammern zugefügt, um eine Endkonzentration an DMSO von 2,5% zu ergeben. Die Analyseplatte wurde bei 30°C für 10 min inkubiert, bevor die Reaktion mit 100 μM APT initiiert wurde. Die Absorptionsänderung über die Zeit bei 340 nM, die Reaktionsrate, wurde auf einem molekularen Mikrotiterplatten-Lesegerät überwacht. Die Daten der Rate wurden als Funktion der Hemmerkonzentration in ein Hemmungskinetik-Kompetitionsmodel eingefügt, um die Ki für die Verbindung zu erhalten.
  • Es wurde gezeigt, dass die folgenden Verbindungen einen Ki-Wert < 100 nM: für SRC aufweisen: IIIc-1 bis IIIc-5.

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel IIIc:
    Figure 00730001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: RX unabhängig ausgewählt ist aus T-R3 oder L-Z-R3; RY unabhängig ausgewählt ist aus T-R8 oder L-Z-R3, wobei R8 ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; R1 T-(Ring D) ist; Ring D ein 5–7-gliedriger monocyclischer Ring oder 8–10-gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkyliden-Kette ist; Z eine C1-4-Alkyliden-Kette ist; L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren Zwischenatomen zusammengenommen, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten durch R2 und R2' gebildeten Ring substituiert ist durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6, und jeder substituierbare Stickstoff auf dem durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7, jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist; jedes R6 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen auf dem gleichen Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengenommen, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und jedes R7 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 auf dem gleichen Stickstoff werden mit dem Stickstoff zusammengenommen, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und wobei Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Carbocyclyl- und Alkyliden-Ketten-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX ist Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4 aliphatischen Gruppe; (b) RY ist T-R8 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR, und wobei R8 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, welche ausgewählt ist aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, -N(R4)2 oder -OR; (c) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (d) Ring D ist ein 5–7-gliedriger monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; und (e) R2 ist -R oder -T-W-R6, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: (a) RX Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4 aliphatische Gruppe ist; (b) RY T-R8 oder L-Z-R3 ist, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR, und R8 ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen, -N(R4)2 oder -OR; (c) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (d) Ring D ein 5–7-gliedriger monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist; und (e) R2 -R oder -T-W-R6 ist, und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' werden zusammengenommen, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RY ist T-R8 oder L-Z-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 und R8 sind ausgewählt aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist; (c) Ring D ist ein 5–6-gliedriger monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring; (d) R2 ist -R, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und (e) L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: (a) RY T-R8 oder L-Z-R3 ist, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 und R8 sind ausgewählt aus -R, -OR oder -N(R4)2, wobei R ausgewählt ist aus C1-6-Aliphat oder 5–6-gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder 5–6-gliedrigem Heteroaryl; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist; (c) Ring D ein 5–6-gliedriger monocyclischer oder ein 8–10-gliedriger bicyclischer Aryl- oder Heteroarylring ist; (d) R2 -R ist, und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroarylring oder einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen Ring; und (e) L ist -O-, -S- oder -N(R4)-.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) RX ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetamido; (b) RY ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, T-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Methoxymethyl; (c) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei Ring D gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierter C1-6 aliphatischer Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2; und (d) R2 ist Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Aliphat, und L ist -O-, -S- oder -NH-.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei: (a) RX Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Isopropyl, Methylamino oder Acetamido ist; (b) RY ausgewählt ist aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, T-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Methoxymethyl; (c) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Ring D ist ein 5–6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, wobei Ring D gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierter C1-6 aliphatischer Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2; und (d) R2 Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Aliphat ist, und L ist -O-, -S- oder -NH-.
  8. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(6-phenyl-2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-(6-phenyl-2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(3-methylphenylamino)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-Cyanomethylphenylamino)-6-phenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-phenyl-2-(pyridin-3-ylmethylamino)-pyrimidin-4-yl)-amin; [2-(3-Chlorphenyl)amino-6-(3-nitrophenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-Chlorphenyl)amino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(4-sulfamoylphenylamino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-Chlorphenyl)amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(furan-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amin; [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-ethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlorphenyl)amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl]-(5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlorphenyl)amino-6-ethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5-Tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl]-[2-(3-chlorphenyl)amino-6-(3-nitrophenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(3-Chlorphenyl)amino-6-(3-nitrophenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [5-(Furan-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-phenyl-2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-amin; [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl]-(5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl]-[5-(Furan-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-amin; [2-(4-Chlorphenylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlorphenyl)amino-5,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (5,6-Dimethyl-2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-Chlorphenyl)amino-6-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(Benzimidazol-2-ylamino)-6-methoxymethyl-pyrimidin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (6-Methoxymethyl-2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; (6-Methyl-2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin; N4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-pyrimidin-2,4-diamin; und N2-Benzothiazol-6-yl-N4-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-methyl-pyrimidin-2,4-diamin.
  9. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–8 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche ferner einen weiteren therapeutischen Wirkstoff enthält.
  11. Verfahren zum Unterbinden der Aurora-2-, GSK-3- oder Src-Aktivität in einer biologischen Probe, welches den Schritt des In-Kontakt-Bringens der biologischen Probe mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–8 aufweist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung beim Unterbinden der Aurora-2-Aktivität bei einem Patienten.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der Behandlung einer Aurora-2-mediierten Erkrankung.
  14. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Dickdarm-, Brust-, Magen- oder Eierstockkrebs.
  15. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei das Verfahren ferner die Verabreichung eines weiteren therapeutischen Wirkstoffes enthält.
  16. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 15, wobei der weitere therapeutische Wirkstoff ein chemotherapeutischer Wirkstoff ist.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung beim Hemmen der GSK-3-Aktivität bei einem Patienten.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der Behandlung einer GSK-3-mediierten Erkrankung.
  19. Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 18, wobei die GSK-3-mediierte Erkrankung ausgewählt ist aus Diabetes, Alzheimer, Huntington-Chorea, dem Parkinson-Syndrom, AIDS-assoziierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML), multipler Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyozyt-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie oder Kahlköpfigkeit.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der Verbesserung der Glykogensynthese oder der Senkung der Blutglukosespiegel bei einem Patienten.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der Hemmung der Herstellung des hyperphosphorylierten Tau-Proteins bei einem Patienten.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung beim Hemmen der Src-Aktivität bei einem Patienten.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10 zur Verwendung bei der Behandlung einer Src-mediierten Erkrankung.
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