CN104011050A - 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶衍生物 - Google Patents

作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

具有式I的化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2、X3和n如本申请所定义，为PAK1的抑制剂。还公开了用于治疗癌症和过增殖性障碍的组合物和方法。

Description

作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶衍生物
本发明涉及化合物，其抑制丝氨酸/苏氨酸激酶且其通过抑制在癌组织中通常为活动过度的或过表达的信号转导途径，可用于治疗过增殖性和肿瘤性疾病。本发明化合物是组1p21活化的蛋白激酶(PAK1、PAK2和PAK3)的抑制剂。本发明还涉及用本发明范围内的化合物治疗癌症或过增殖性疾病的方法。
蛋白激酶是催化蛋白质中的特异性酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶家族。通常，这种磷酸化可显著改变蛋白质的功能并因此，蛋白激酶在很多种细胞过程(包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活)的调节中是关键的。这些细胞过程的机制provides a basis为靶向蛋白激酶以治疗由这些细胞过程的障碍导致的病情或牵涉这些细胞过程的障碍的病情。这种疾病的实例包括但不限于癌症和糖尿病。
蛋白激酶可分成两种类型，蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。PTK和STK二者均可为受体蛋白激酶或非受体蛋白激酶。PAK是非受体STK家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的p21活化的蛋白激酶(PAK)家族在细胞骨架组织、细胞形态发生、细胞过程和细胞存活中发挥重要作用(Daniels et al.,Trends Biochem.Sci.199924:350-355；Sells et al.,Trends Cell.Biol.19977:162-167)。PAK家族由细分成两组的六个成员组成，这两个组为PAK1-3(组I)和PAK4-6(组II)，其基于序列同源性和在第I组PAK中自动抑制区的存在来区分。p21活化的激酶(PAK)用作Rac和Cdc42GTP酶功能及Ras驱动的肿瘤发生所需要的途径的重要介质。(Manser et al.,Nature1994367:40-46；B.Dummler et al.,Cancer Metathesis Rev.200928:51-63；R.Kumaret al.,Nature Rev.Cancer20066:459-473)。
具体地，组1PAK的水平和活性的变化经常与人类恶性肿瘤有关，所述人类恶性肿瘤包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌和肾细胞癌、原发性乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌或鳞状头颈癌。(J.V.Kichina et al.,Expert.Opin.Ther.Targets201014(7):703)在11q13处的PAK1基因组扩增在管腔乳腺癌中是普遍的且PAK1蛋白表达与***转移有关。PAK2在乳腺浸润性导管癌中的高表达与乳腺肿瘤细胞针对化学治疗剂的提高的生存和耐性有关(X.Li et al.,J.Biol.Chem2011286(25):2291)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞状头颈癌具有PAK1的异常细胞质表达(C.C.Ong et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,USA2011108(17):7177)组1PAK促进鳞状NSCLC细胞运动性、存活和增殖(C.C.Ong et al.,Oncotarget20112(6):491)且PAK2与应答于各种细胞刺激的有丝***完成有关(M.R.Banko et al.,Mol.Cell2011,November30,2011)
继续需要可用于癌症和过增殖性病症的新的和新颖的治疗剂。PAK家族是经常在许多癌组织中过表达和/或活动过度的重要的信号蛋白。抑制或调节它们的活性的新的药物化合物的设计和开发是重要的。本发明一个方面提供式I化合物，其中
A为A-1、A-2或A-3，其中X1、X2或X3中的一个为N且剩余的X1、X2和X3为CR2或当A为A-1时，X1和X2二者均为N且X3为CR2。
Z为N或CR2。
R1a和R1b(i)独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基或(ii)与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
R2在每次出现时独立为氰基、C1-6烷基、-OR7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氧杂环丁烷基。
R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-3卤代烷酰基、C3-7环烷基或具有一个氧原子的C3-6杂环基团。
R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR7、C3-7环烷基或具有一个氧原子的C3-6杂环基。
R5为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN或C1-3-烷氧基。
R6选自(i)C1-10烷基、(ii)C1-10卤代烷基、(iii)任选取代的C3-7环烷基、(iv)C3-7环烷基-C1-6烷基、(v)[C(R8)2]0-6OR7、(vi)C3-7杂环基和(vii)C3-7杂环基-C1-6烷基。
R7在每次出现时独立为C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或苯基。
R8在每次出现时独立为氢或C1-6烷基。
Rb为氢或C1-6烷基。
Ra为(a)氢；(b)C1-6烷基，其任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环；(c)C3-7环烷基或；(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基。
环烷基在每次出现时独立任选取代有C1-6烷基、卤素或任选取代的苯基。
苯基在每次出现时独立任选取代有C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基。
杂环基独立取代有卤素或C1-6烷基。
本发明还涉及本申请所披露的化合物的药用盐。
本发明还涉及上述式I化合物的立体异构体、互变异构体或药用盐。
本发明另一个方面涉及通过向需要的患者给予治疗有效量的式I化合物而治疗过增殖性障碍的方法。所述化合物可单独地给予或与至少一种其它抗增殖性或化疗化合物共同给予。
本发明另一个方面涉及在细胞中抑制PAK活性的方法，其包括以有效减弱或消除PAK活性的量用式I化合物处理细胞。
本发明另一个方面涉及药物组合物，其含有式I化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
本申请使用的措词“a”或“an”实体是指一个或多个所述实体；例如，化合物(a compound)是指一个或多个化合物或至少一个化合物。同样，在本申请中术语“a”(或“an”)、“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。
措词"如本申请在上面所定义"是指在“发明内容”或最宽权利要求中提供的对于每一基团的最宽定义。在下面提供的所有其它实施方案中，可存在于每个实施方案中的且未明确定义的取代基保留在“发明内容”中提供的最宽定义。
当在本说明书中使用时，无论是在过渡语中还是在权利要求主体中，应将术语"包括"和"包含"解释为具有开放式含义。也就是说，应将所述术语与短语"具有至少"或"含有至少"同义地解释。当在方法的背景中使用时，术语"包括"意味着，方法至少包括列举的步骤，但是可包括额外的步骤。当在化合物或组合物的背景中使用时，术语"包含"意味着化合物或组合物至少包含列举的特征或组分，但是也可包含额外的特征或组分。
本申请使用的术语"独立"表示变量用于任何一种情况下，而不考虑在相同化合物内具有相同或不同定义的变量的存在或不存在。因此，在其中R"出现两次并定义为"独立的碳或氮"的化合物中，两个R"可为碳，两个R"可为氮或一个R"可为碳和另一个可为氮。
当在图示和描述在本发明中使用的或要求保护的化合物的任何部分或式中的任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种化合物导致稳定化合物。
在价键结尾处的符号"*"或穿过价键绘制的"------"各自表示官能团或其它化学部分与其作为一部分的分子的剩余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其其
绘制到环系中(相对于在不同的顶点处连接)的价键表示，价键可连接至任何适合的环原子。
本申请使用的术语“任选”或“任选地”表示，随后描述的事件或情况可发生，但是不必发生且表示，所述描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况未发生的情形。例如，“任选取代”意味着任选取代的部分可结合氢或取代基。
本申请使用的术语"约"表示近似，近似于大概或附近。当术语"约"连同数字范围一起使用时，它通过向上和向下延长所述数值范围的边界而修改了所述范围。通常，本申请使用的术语"约"将所述值向上和向下修改20％。
本申请使用的变量的数值范围列举意图传达，本发明可用等于所述范围内的任何数值的变量实施。因此，对于固有离散的变量，所述变量可等于数值范围的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于固有连续的变量，所述变量可等于数值范围的任何实值，包括范围的端点。作为实例，描述为具有0-2的值的变量可为0、1或2(对于固有离散的变量)和可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值(对于固有连续的变量)。
式I化合物呈现互变异构现象。互变异构化合物可作为两种或更多种可相互转化的物质存在。质子转移互变异构体来源于两个原子之间的共价结合的氢原子的迁移。互变异构体通常作为平衡状态存在及分离单个互变异构体的尝试通常产生混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH--C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH--C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH--C(-NHR)＝N-)互变异构体。后面的两者在杂芳基和杂环状的环中特别常见和本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
式I化合物可含有酸性或碱性中心且适合的盐由可形成无毒盐的酸或碱形成，其具有相似的抗病毒性质。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。对于适合的盐的评论，参见Berge et al,J.Pharm.Sci.,197766:1-19和G.S.Paulekuhn et al.J.Med.Chem.200750:6665。
本发明一个实施方案提供式I化合物或其药用盐，其中A为A-1、A-2或A-3，其中X1、X2或X3中的一个为N且剩余的X1、X2和X3为CR2或当A为A-1时，X1和X2二者均为N且X3为CR2；Z为N或CR2；R1a和R1b(i)独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基或(ii)与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R2在每次出现时独立为氰基、C1-6烷基、-OR7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氧杂环丁烷基；R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-3卤代烷酰基、C3-7环烷基或具有一个氧原子的C3-6杂环基团；R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR7、C3-7环烷基或具有一个氧原子的C3-6杂环基；R5为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN或C1-3-烷氧基；R6选自(i)C1-10烷基、(ii)C1-10卤代烷基、(iii)任选取代的C3-7环烷基、(iv)C3-7环烷基-C1-6烷基、(v)[C(R8)2]0-6OR7、(vi)C3-7杂环基和(vii)C3-7杂环基-C1-6烷基；R7在每次出现时独立为C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或苯基；R8在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；Rb为氢或C1-6烷基；Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，其任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环，(c)C3-7环烷基，或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基；所述环烷基在每次出现时独立任选取代有C1-6烷基、卤素或任选取代的苯基；所述苯基在每次出现时独立任选取代有C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基；所述杂环基独立取代有卤素或C1-6烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。措词"如本申请以上所定义"当表示变量时通过引用的方式包括在发明内容或最宽权利要求中对每一基团所提供的最宽定义。在所有其它实施方案中，下面提供的取代基(其可存在于每个实施方案中且其没有明确定义)保留在发明内容中所允许的最宽定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-1，X1为N且X2、X3和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-1，X2为N且X1、X3和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-1，X3为N且X1、X2和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-2，X1为N且X2、X3和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)。在另一个实施方案中，A为1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-1，X1为N且X2、X3和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-1，X1为N且X2、X3和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-4，X2为N且X1和X3独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)。在另一个亚实施方案中，A为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-3，X2为N且X1和X3独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)。在一个实施方案中，A为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-2，X2和Z为N且X1和X3为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-1，X1和X2为N且X3和Z独立为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)。在另一个亚实施方案中，A为5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，R6为任选取代的C3-7环烷基且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基。
一个实施方案提供式I化合物，其中R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢。
一个实施方案提供式I化合物，其中R1a为甲基，R1b为氢且与R1a和R1b连接的碳为S构型。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为甲基，R1b为氢且与R1a和R1b连接的碳为S构型。
一个实施方案提供式I化合物，其中R1a和Ra为氢或C1-6烷基且R1b为氢。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环，(c)C3-7环烷基，或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基。
一个实施方案提供式I化合物，其中R1a和Ra为氢或C1-6烷基且R1b为氢。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢且Ra为氢或任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-6烷基：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd独立为氢或C1-3烷基
一个实施方案提供式I化合物，其中R1a和Ra为氢或C1-6烷基且R1b为氢。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢且Ra为C3-7环烷基。
一个实施方案提供式I化合物，其中R1a和Ra为氢或C1-6烷基且R1b为氢。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢且Ra为含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基。
一个实施方案提供式I化合物，其中A被至少一个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且A被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
一个实施方案提供式I化合物，其中R6为任选取代的环烷基。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R6为任选取代的环烷基。
一个实施方案提供式I化合物，其中R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。
一个实施方案提供式I化合物，其中Ra和R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢且R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。在另一个实施方案中，A选自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基且R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢，Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，其任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环，(c)C3-7环烷基，或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基且R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-3，X2为N且X1和X3独立为CR2，Ra和R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢，Ra为氢或C1-6烷基且R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。在一个亚实施方案中，CR2为CH(A为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)。在另一个亚实施方案中，R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢，Ra为氢或C1-6烷基且R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中A为A-2，X2和Z为N且X1和X3为CR2。在一个亚实施方案中，CR2为CH(即A为1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)。在另一个亚实施方案中，A为1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基，R1a为氢或C1-6烷基，R1b为氢，Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，其任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环，(c)C3-7环烷基，或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基且R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。
本发明另一个实施方案提供化合物，所述化合物选自表I中的化合物I-1至I-36或其药用盐。本发明另一个实施方案提供化合物，所述化合物选自表I中的化合物I-1至I-46或其药用盐。
在本发明另一个实施方案中，提供在细胞中抑制PAK1活性的方法，其包括用式I化合物处理所述细胞，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在细胞中抑制PAK活性的方法，其包括用式I化合物处理所述细胞，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中抑制PAK活性的方法，其包括给予式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，其包括给予式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，在本申请中所述癌症或过增殖性障碍选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、胶质母细胞瘤、霍奇金病、头颈癌、肝癌(heptoma)、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴样障碍、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、***状癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、tetracarcinomas、甲状腺癌和未分化癌，所述方法包括给予式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，其中所述癌症或过增殖性障碍选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和头颈癌，所述方法包括给予式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，其中所述癌症或过增殖性障碍选自原发性乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌或鳞状头颈癌，所述方法包括给予式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，所述方法包括与至少一种用于治疗或缓解癌症或过增殖性障碍的其它化学治疗剂共同给予式I化合物，其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义。
在本发明另一个实施方案中，提供在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，所述方法包括共同给予式I化合物(其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义)和化学治疗剂，所述化学治疗剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)、EGFR抑制剂或拮抗剂、Ras/Raf/Mek/Erk信号级联抑制剂、Akt激酶抑制剂和Src激酶抑制剂。
在本发明另一个实施方案中，提供式I化合物(其中A、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、X1、X2和X3如本申请以上所定义)和至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
本申请使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本申请参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药学的一般规则的标准参考资料包括Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂通常可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中阐述的操作制备。在以下描述和实施例中提及的材料、试剂等可得自商业来源，除非另外指出。一般合成操作已经描述在论文中，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,Volumes1-21；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2nd editionWiley-VCH,New York1999；Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost和I.Fleming(Eds.)vol.1-9Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1984,vol.1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1996,vol.1-11；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,Volumes1-40；并将为本领域技术人员所熟悉的。
本申请所述的定义可连接起来以形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀在另一术语后使用时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意图表示上面定义的烷基取代有至少一个选自其它具体命名基团的取代基。因此，例如“苯基烷基”是指具有1-2个苯基取代基的烷基并因此包括苄基(苯基甲基)和苯基乙基。“烷基氨基烷基”是具有1-2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本申请使用的术语“羟基烷基”用于定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指以下部分：芳基或杂芳基。
本申请中单独使用或与其它基团组合使用的术语“烷基”(没有其它限制)表示直链的或支链的，饱和的，含有1-10个碳原子的一价烃残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链的或支链的烃残基。本申请使用的"C1-6烷基"是指包含1-6个碳的烷基。
术语“环烷基”表示具有3-10个环碳原子的一价的饱和的单环的或二环的烃基，特别是具有3-8个环碳原子的一价的饱和的单环烃基。二环意味着由两个饱和碳环组成，这两个饱和碳环共同具有一个(例如螺环)、两个或更多个碳原子。例如，本申请使用的"C3-7环烷基"是指在碳环中具有3-7个碳的环烷基。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。
本申请使用的术语“环烷基烷基”是指基团R’R"-，其中R’为本申请定义的环烷基且R"为本申请定义的亚烷基，应理解的是，环烷基烷基部分的连接点在亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基是指基团R’R"-，其中R’为C3-7环烷基且R"为本申请定义的C1-3亚烷基。
本申请使用的术语"烷氧基"是指-O-烷基，其中烷基如上面所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、己基氧基，包括它们的异构体。本申请使用的"低级烷氧基"是指具有前面定义的"低级烷基"基团的烷氧基。本申请使用的"C1-10烷氧基"是指-O-烷基，其中烷基为C1-10烷基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，特别是氟原子。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、单氟-、二氟-或三氟-乙基或单氟-、二氟-或三氟-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基替代。羟基烷基的实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基或2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
术语“酰基”、"烷酰基"或“烷基羰基”表示式-C(O)-R的基团，其中R为氢或上面定义的烷基。术语C1-6酰基[或"烷酰基"]表示含有1-6个碳原子的基团-C(＝O)R。C1酰基或"烷酰基"是甲酰基，其中R＝H且C6酰基是指己酰基，当烷基链为直链时。本申请使用的术语"芳基羰基"或"芳酰基"是指式C(＝O)R的基团，其中R为芳基；本申请使用的术语"苯甲酰基"为"芳基羰基"或"芳酰基"，其中R为苯基。
本申请使用的术语"烷氧基羰基"和"芳基氧基羰基"表示式C(＝O)OR的基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本申请所定义。
本申请使用的术语"卤代烷氧基"是指基团-OR，其中R为本申请定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、单氟-、二氟-或三氟-乙氧基或单氟-、二氟-或三氟-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。本申请使用的术语"卤代烷基硫基"是指基团-SR，其中R为本申请定义的卤代烷基。
术语“卤代烷酰基”是指烷酰基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子替代。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化”在本申请中可互换使用且表示氟、氯、溴或碘。
本申请使用的术语"亚烷基"表示具有1-10个碳原子的二价饱和直链的烃基(例如(CH2)n)或具有2-10个碳原子的支链的饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另作说明。"C0-4亚烷基"是指包含1-4个碳原子的直链的或支链的饱和二价烃基或在C0的情况下，亚烷基被省略。除亚甲基外，亚烷基的开放化合价不与同一原子连接。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基或2-乙基亚丁基。
本申请使用的术语"杂环基"或"杂环"表示一价饱和的环状基团，其由一个或多个环，优选1-2个环组成，每个环具有3-8个原子，其中一个或多个为环杂原子(选自N、O或S(＝O)0-2)，剩余环原子为碳，应理解的是，杂芳基的连接点在碳原子上。杂环基部分可任选独立取代有一个或多个，优选一个或两个取代基，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷基硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另外指定。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。
术语"治疗"是指治疗性处置，其中目标应减慢(减轻)不希望的生理变化或障碍，例如癌症扩散。对于本发明，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减轻病变程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。
措词“治疗有效量”是指(i)治疗本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢及优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞来说，它可为细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，效果可例如通过以下方法测量：测定疾病进展时间(TTP)和/或测定应答率(RR)。
术语"癌症(cancer)"和"癌的(cancerous)"是指或描述哺乳动物中典型特征为未调节的细胞生长的生理学状况。"肿瘤"包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of thelung)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌症(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳癌(breast cancer)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、***癌、外阴癌(vulval cancer)、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、***癌、***癌及头颈癌。
“化学治疗药物”是可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗药物的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)；氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)；sunitib(Pfizer/Sugen)；来曲唑(letrozole)(Novartis)；甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(Novartis)；finasunate(Novartis)；奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus,Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016,Glaxo Smith Kline)；Lonafamib(SCH66336)；索拉非尼(sorafenib)(Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)；AG1478；烷化剂，如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥(nitrogen mustard)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan,)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲(nitrosourea)，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I(calicheamicin gamma1I)和刺孢霉素ωI1(calicheamicin omegaI1)(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(relatedchromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉子基-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)和去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacid replenisher)，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidamnol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(polysaccharide complex)(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2’’-三氯三乙胺(2,2’,2’’-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如TAXOL(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、(不含克列莫佛(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulation ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和(多西紫杉醇(docetaxel),doxetaxel；Sanofi-Aventis)；chloranmbucil；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)，如视黄酸(retinoic acid)；及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化学治疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药物，如抗***药物(anti-estrogen)和选择性***受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(其在肾上腺中调节***产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras；(vii)核酶，如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因治疗疫苗，例如和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如 (ix)抗血管生成药物，如贝伐单抗(bevacizumab)Genentech)；及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
在说明书中使用以下名称：(i)1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、(ii)1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基、(iii)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、(iv)1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基、(v)1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、(vi)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、(vii)5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)、(viii)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基、(ix)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基或(x)1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基。
常用缩写包括：乙酰基(Ac)、水溶液(aq.)、大气(Atm)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-叔-丁基酯或boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、苯并***-1-基氧基-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、丁基(Bu)、苯甲酰基(Bz)、化学文摘登记号(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、二亚苄基丙酮(DBA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)、二-异-丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异-丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1’-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1’-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙基酯(EEDQ)、***(Et2O)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并***(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、石油醚(pet ether，即烃)、)苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、溴化-三-吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、satd.(饱和的)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酰基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并***-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、对甲苯基磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或对甲苯磺酰基(Ts)、N-脲烷-N-甲酸酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包含前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-或-t)和新-的传统命名法具有它们的常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。
在本发明范围内的代表性化合物的实例在下表中提供。提供这些实例和后面的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将它们视为限制本发明范围，而仅应视为其实例和代表。
如果在图示结构和结构的命名之间存在偏差，则应给予图示结构更多信任。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或虚线示出，则应将所述结构或结构的一部分解释为涵盖它的所有立体异构体。本申请使用以下编号***。
本发明化合物可通过在下面示出和描述的说明性合成反应方案中所示的多种方法制备。在制备这些化合物中使用的起始物质和试剂通常可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员已知的方法按照阐述在参考文献中的操作制备，这些参考文献例如：Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,Volumes1-21；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2nd edition Wiley-VCH,New York1999；Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost and I.Fleming(Eds.)vol.1-9Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1984,vol.1-9；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1996,vol.1-11；and Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,Volumes1-40。以下合成反应方案仅说明可合成本发明化合物的一些方法且可作出对这些合成反应方案的各种改变并将向已经参阅了本申请中所含公开内容的本领域技术人员暗示。
可将合成反应方案的起始物质和中间体使用常规技术分离和纯化，如果希望的话，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种物质可使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)表征。
除非相反地指出，否则本申请所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃且最优选和便利地在约室温(或环境温度)或，约20℃的反应温度范围进行。
在以下方案中的一些化合物用广义取代基示出；然而，本领域技术人员将立即认识到，可改变R基团的性质以得到本发明涵盖的各种化合物。而且，反应条件是示例性的且备选条件是公知的。在以下实施例中的反应顺序不意味着限制权利要求所阐述的本发明范围。
本发明化合物可通过两步法组装，所述两步法包括(a)缩合适合取代的吡唑1-A和适合取代的2,4-二氯嘧啶2-A，这导致更有反应性的4-氯取代基的置换，从而得到嘧啶3-A，其随后与适当的胺4-A缩合，得到本发明二氨基嘧啶5-A。
步骤1通过以下方法进行：在有机溶剂中，在碱的存在下，在足以引发反应的温度使1-A和2-A接触。典型的碱包括叔胺如DIPEA、TEA、DABCO和典型溶剂包括EtOH或DMSO。50-100℃且经常50-70℃的温度足以维持可接受的反应速率。在C-4处胺的引入使环对于随后的置换失活，从而容易地实现单取代。因此，4-A的引入在相似的条件下进行，不同的是，使用较高沸点溶剂如n-BuOH或异丙醇且反应使用热或微波热源在较高温度进行。在A-4中在氨基附近的位阻可进一步抑制反应，其可需要高达140℃的温度以实现可接受的反应速率。本领域技术人员将承认，将保护基结合至A-4中以掩蔽潜在的竞争性亲核位点可为必需的或有利的且在这种情况下，随后将具有除去保护基的步骤。
5-取代的氨基-吡唑B-3通过以下方法制备：在EtOH中在回流温度使肼和3-环丙基-3-氧代丙腈衍生物B-2接触。氰基酮化合物可通过以下方法制备：将乙腈去质子化并将所得的共轭碱与酰基等价物缩合，所述酰基等价物可为酰氯B-1b、酯B-1c或甲氧基甲基胺B-1d。腈的去质子化可用多种强碱便利地进行，所述强碱包括例如n-BuLi/THF/-65℃、LiHMDS/THF/-65℃、NaH/二噁烷/RT、戊醇钾/THF/RT。酯和甲氧基甲基酰胺使用任何已经确立的规程制备。
用于制备本发明化合物的氮杂吲哚包括4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(CASRN60290-21-3)、4-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(CASRN1188313-15-6)、4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CASRN55052-28-3)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CASRN3680-69-1)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CASRN183208-35-7)、5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CASRN866546-07-8)、5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(CASRN1000341-51-4)和2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(CASRN1119280-66-8)。氨基甲基取代的引入(步骤1)可通过以下方法完成：通过氰化物钯催化置换卤素(P.Anbarasan et al.,"Recent developments andperspectives in palladium-catalyzed cyanation of aryl halides:synthesis ofbenzonitriles",Chem.Soc.Rev.,201140:5049-5067,P.E.Maligres et al.,"Ahighly catalytic robust palladium catalyzed cyanation of aryl bromides",Tetrahedron Lett.199940:8193-8195)。腈的还原(步骤2)可在常规条件下进行。
可选择地，使用Stille偶合用三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷置换卤化物(步骤3)，得到相应的酰基衍生物C-2。Stille交叉偶合反应是芳基或乙烯基甲锡烷与芳基或乙烯基卤化物或-磺酰氧基化合物的钯催化的偶合(J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.198625:508-524；A.F.Littke andd G.C.FuAngew.Chem.Int.Ed.1999,38:2411-2413)。可使用商业上可利用的Pd试剂，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配体是有用的速率促进剂，如果它们不是钯催化剂的组分的话。相对差的供电子配体倾向于提供最大的速率促进(V.Farina和B.Krishnan,J.Am.Chem.Soc.1991113:9585-9595)。已经结合了添加剂(包括CuI)以提供速率促进(V.Farina et al.,J.Org.Chem.199459:5905-5911)。反应通常在非质子溶剂中在高温进行。
C-2的还原胺化(步骤4&5)或相应的肟的Zn催化的还原和随后的任选的去保护(如果需要的话)得到外消旋胺C-3。还原胺化优选通过以下方法进行：在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或甲硼烷/吡啶的存在下，在1-7的pH，便利地混合胺和羰基化合物或在氢化催化剂的存在下，例如在钯/炭的存在下，在1-5bar的氢气压力，优选在20℃至所用溶剂沸点的温度使用氢气。可选择地，手性胺(C-5)可通过以下方法制备(步骤6-8)：将芳基格氏试剂或芳基锂试剂添加至手性N-叔-丁基亚磺酰亚胺(C-4)，然后除去保护基(D.A.Cogan et al.,Tetrahedron199955:8883-8904)。
本领域技术人员将承认，用保护基掩蔽吲哚NH质子有时是有利的。所用的典型的保护基包括Boc基团和相关的氨基甲酸酯和甲苯磺酰胺。
氨基甲基苯并咪唑通过以下方法制备：用原乙酸三乙酯环化5-溴-3,4-二氨基吡啶，得到D-2。氨基保护用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯完成，其得到异构体混合物SEM保护的胺，其进行钯催化的氰化(步骤3)和催化氢化(步骤4)。
式I化合物的PAK活性的活性测定使用实施例357中的PAK1抑制测定完成。报告在PAK1测定中示例性化合物的效力(实施例37)。实施例I-1至I-36的PAK结合活性的范围小于1nM(纳摩尔浓度)至约10μM(微摩尔浓度)。基于细胞的机制测定(实施例38)用于测定PAK抑制剂对于下游信号传导的影响。这些测定的代表性值可参见实施例37中的表2。
本发明提供药物组合物或药剂，其含有本发明化合物和至少一种在治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂及提供使用本发明化合物制备这种组合物和药剂的方法。在一个实例中，通过混合，在环境温度和在适当的pH可将具有希望纯度的式I化合物与生理上可接受的载体(即在所用剂量和浓度对接受者无毒的载体)一起配制成剂型。剂型的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是通常为约3至约8。在一个实例中，将式I化合物配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I化合物为无菌的。化合物可例如作为固体或无定形组合物，作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
组合物以与良好医药实践一致的方式配制、计量和给药。术语“治疗有效量”表示本发明化合物量，当给予受试者时，这种量(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定的疾病、病症或障碍的一个或多个症状或(iii)预防或延迟本申请所述的特定的疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。治疗有效量将改变，取决于治疗的具体障碍、障碍的严重性、治疗的具体患者、个体患者的临床症状、障碍的原因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间安排和医生已知的其它因素。
疾病状态的术语“治疗”包括(1)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或临床症状的发展或(2)缓解疾病状态，即导致疾病状态或临床症状的临时性或永久性退行。
取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸γ-乙酯的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
治疗人患者的剂量可在约0.1mg至约1000mg式I化合物范围内。典型剂量可为约1mg至约300mg化合物。可将剂量每天给药一次(QID)，每天给药两次(BID)或更频繁的给药，取决于药代动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和***。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，对于给定的一段时间，所述丸剂、胶囊或片剂可每天一次或以更低频率吞服。可将所述方案重复多个治疗周期。
本发明化合物可通过任何适合的手段给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、***、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内及如果希望的话，用于局部处理、病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明化合物可以以任何适宜的给药形式给药，例如片剂、粉剂、囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴片剂等。该组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制备。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，详细描述于例如Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的精美外观或有助于药物产品(即药品)的制造。
对于口服给药，可将含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、明胶和***树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常用于制片用途。类似类型的固体组合物也可用在软和硬的填充明胶胶囊剂中。因此，优选材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当希望水混悬剂或酏剂用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质组合：各种增甜或矫味剂、着色物质或染料及如果希望的话，乳化剂或助悬剂及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
适合的口服剂型的实例是片剂，其含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
气雾剂制剂的实例可通过以下方法制备：将本发明化合物(例如5-400mg)溶解在适合的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果希望的话，添加张力剂(tonicifier)，例如盐，如氯化钠。可将溶液过滤，例如使用0.2微米滤器，以除去杂质和污染物。
在一个实施方案中，药物组合物也包含至少一种额外的抗增殖性药物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或药用盐。另一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或药用盐及药用载体或赋形剂。
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
联用疗法
式I化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用于治疗本申请所述的疾病或障碍，例如过增殖性障碍(例如癌症)。在某些实施方案中，将式I化合物与具有抗过增殖性质或可用于治疗过增殖性障碍(例如癌症)的第二化合物一起组合在药物组合制剂中或组合在给药方案中作为联用疗法。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选对式I化合物具有补充活性，使得它们不会不利地彼此影响。联用疗法可提供"协同作用"和证实"协同性"，即活性成分一起使用时实现的效果大于单独使用化合物得到的效果的总和。
联用疗法可作为同时或连续方案给药。当连续给药时，所述组合可在两次或更多次给药中给予。组合的给药包括使用单独的制剂或单一药物制剂共同给药和以任一次序的连续给药，其中优选地，存在两种(或全部)活性药物同时发挥生物活性的时段。
对于任何上述共同给药的药物而言，适合的剂量是目前使用的那些剂量且由于新识别的药物和其它化学治疗剂或治疗的组合作用(协同作用)而可降低。
因此，根据本发明联用疗法包括给予至少一种式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物或药用盐并使用至少一种其它癌症治疗方法。将选择一种或多种式I化合物和其它药物活性化学治疗剂的量和相对给药时间，以实现希望的组合治疗效果。
在本发明另一个实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I的化合物或其制剂并可具有无菌入口(例如容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式I的化合物。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用稀释剂，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在另一个实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒可包括多个单位剂量。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的且广泛用于包装药物单位剂量形式。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I的化合物的第一个容器；及任选的(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
以下实施例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物评价。提供后面的这些实施例和制备，以使本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。它们不应被视为限制本发明范围，而仅应视为其实例和代表。
参考实施例1
2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(20)
向配有顶置搅拌器和回流冷凝器的干燥的5L三颈圆底烧瓶添加2,4-二氯嘧啶(250g,1.68mol)在无水DMSO(2300mL)中的溶液。在室温相继添加3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(227.4g,1.85mol)和DIPEA(438mL,2.52mol)。将所得溶液在60℃搅拌16小时，冷却至室温并倒入冰水中。将析出的黄色固体通过真空过滤收集，先后用水、1.5N HCl(3×1L)和水(4×500mL)洗涤。将析出物通过空气抽吸干燥过夜，得到320g(81％)20，其为黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.19(s,1H),10.29(s,1H),8.15(s,1H),7.0(br s,1H),6.0(br s,1H),1.85-1.92(m,1H),0.91-0.95(m,2H),0.7(m,2H)；MS(ESI+)m/z:236[M+1]+。
参考实施例2
2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺
2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺使用与参考实施例1的制备相似的操作制备，不同的是，使用2,4-二氯-5-氟-嘧啶替代2,4-二氯嘧啶：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,125℃):δ12.28(s,1H),10.38(s,1H),8.24(s,1H),6.27(s,1H),1.94-1.89(m,1H),0.95-0.93(m,2H),0.71-0.69(m,2H)；
MS(ESI+)m/z:254.1[M+1]+。
参考实施例3
2-氯-N-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
步骤1：向3-氧代环丁烷羧酸(20.0g,175.3mmol)在DCM(500mL)中的溶液添加NaHCO3饱和水溶液(293mL)、四丁基溴化铵(75.3g,227.9mmol)和4-甲氧基苄基氯(33.0g,210.4mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物用水稀释并用DCM(2×250mL)萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(8:1)洗脱纯化，得到15.2g(37％)3-氧代环丁烷羧酸4-甲氧基苄基酯，为灰白色固体。
步骤2：向3-氧代环丁烷羧酸4-甲氧基苄基酯(15.2g,64.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液添加DAST(20.9g,130mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，添加5％NaHCO3水溶液并将混合物用DCM(300mL)萃取两次。将合并的萃取液用水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱纯化，得到14.0g(84％)3,3-二氟环丁烷羧酸4-甲氧基苄基酯。
步骤3：向NaH(2.85g,71.1mmol)在二噁烷(200mL)中的溶液添加MeCN(2.92g.71.1mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后滴加3,3-二氟环丁烷羧酸4-甲氧基苄基酯(14.0g,54.7mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液。将混合物在回流下加热4小时，然后，将反应混合物倒入水(400mL)中，然后用EtOAc(200mL)萃取。将水层的pH用3N HCl调节至7并用EtOAc萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到13.5g粗3-(3,3-二氟环丁基)-3-氧代丙腈，其不经纯化即用于后续步骤。
步骤4：向3-(3,3-二氟环丁基)-3-氧代丙腈(12.5g,78.6mmol)在EtOH(250mL)中的溶液添加水合肼(5.9g,117.9mmol)并将所得混合物在75℃搅拌过夜。在真空浓缩反应混合物后，将残留物重新溶解在EtOAc(500mL)中并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。用EtOAc萃取水层并将合并的萃取液用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用DCM/MeOH(10:1)洗脱纯化，得到3.46g(39％)5-(3,3-二氟-环丁基)-1H-吡唑-3-基胺，为淡黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.20(br s,1H),5.23(s,1H),4.65(br s,2H),3.16-3.13(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.64-2.57(m,2H)；MS(ESI+)m/z：174[M+1]+。
步骤5：2-氯-N-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺使用与参考实施例1的制备相似的操作制备，不同的是，使用5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-胺替代3-环丙基-1H-吡唑-5-胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.40(s,1H),8.19(s,1H),7.20(br s,1H),6.20(br s,1H),3.43-3.35(m,1H),3.20-2.85(m,2H),2.75-2.72(m,2H)；MS(ESI+)m/z：286[M+1]+。
参考实施例4和5
2-氯-N-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(22)和2-氯-N-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(24)
步骤1：在-78℃在N2下，向MeCN(7.28mL,139mmol)在无水THF(130mL)中的溶液滴加在己烷(58mL,139mmol)中的正丁基锂(2.4mol/L)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在搅拌下滴加顺式-2-氟环丙烷羧酸乙基酯(1.5g；87.0mmol)，同时维持温度在-78℃。将所得溶液在25℃搅拌2小时，通过添加50％NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到7.7g粗顺式-3-(2-氟环丙基)-3-氧代丙腈，为红色油状物。将粗顺式-3-(2-氟-环丙基)-3-氧代丙腈溶解在EtOH(130mL)中并添加肼(8.45mL,261mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，然后真空浓缩。将所得的橙色固体用DCM(约50mL)研磨。将析出物过滤，用DCM洗涤并真空干燥，得到7.48g(60.9％)顺式-5-(2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br s,1H),5.16(s,1H),4.81(ddd,J＝66.3,9.5,5.2Hz,1H),4.46(br s,2H),1.99-1.81(m,1H),1.23-1.02(m,2H)。
步骤2：外消旋顺式-2-氯-N-[5-(2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺使用与参考实施例1的制备相似的操作制备，不同的是，使用顺式-5-(2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺替代3-环丙基-1H-吡唑-5-胺并将粗产物通过手性SFC色谱法拆分，得到：
峰1：2-氯-N-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1.31g,33.4％)；MS(ESI+)m/z：254[M+1]+。
峰2：2-氯-N-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(1.43g,36.5％)；MS(ESI+)m/z：254[M+1]+。
绝对立体化学通过单晶x-射线衍射测定。
参考实施例6和7
2-氯-N-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(26)和2-氯-N-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(28)
外消旋反式-2-氯-N-[5-(2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺使用与参考实施例4相似的操作制备，不同的是，使用反式-2-氟环丙烷羧酸乙基酯替代顺式-2-氟-环丙烷羧酸乙基酯。手性SFC拆分得到：
峰1：2-氯-N-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；MS(ESI+)m/z：254[M+1]+。
峰2：2-氯-N-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺；MS(ESI+)m/z：254[M+1]+。
绝对立体化学通过单晶x-射线衍射测定。
参考实施例8
(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺
步骤1：将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(320mg,1.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(131mg,0.179mmol)、氰化锌(190mg,1.62mmol)和锌粉(21mg,0.324mmol)在DMF(20mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并添加H2O(100mL)。将反应混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层在减压下浓缩并将粗残留物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱纯化，得到232mg(99.8％)1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛，其为黄色固体：MS(ESI)m/z：144.2[M+1]+。
步骤2：将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛(232mg,1.62mmol)和RaneyNi(200mg)在氨/MeOH溶液(7N,40mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物过滤并将湿滤饼用MeOH(3×10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到236mg(99.0％)(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺，其为黄色固体：MS(ESI)m/z：148.3[M+1]+。
参考实施例9
(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲胺
按照参考实施例8的步骤2中所述的操作，(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲胺使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲睛替代1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛作为起始物质制备：MS(ESI)m/z：148.1[M+1]+。
参考实施例10
1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)甲胺
步骤1：在氮气下将4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500mg,3.28mmol)、氰化锌(422mg,3.61mmol)、Pd2(dba)3(600mg,0.656mmol)、dppf(729mg,1.312mmol)和Zn粉(21mg,0.328mmol)在NMP(30mL)中的混合物在120℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，倒入水(150mL)中，用DCM(3×50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(1:1)作为洗脱溶剂洗脱纯化，得到1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲睛，其为白色固体(150mg,32％).MS(ESI)m/z：144.3[M+1]+。
步骤2：按照参考实施例8的步骤2中所述的操作，(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)甲胺使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲睛替代1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛作为起始物质制备；MS(ESI)m/z：148.2[M+1]+。
参考实施例11
(±)-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙胺
步骤1：将4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1.0g,6.58mmol)、Pd(PPh3)4(763mg,0.66mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(2.61g,7.23mmol)在NMP(20mL)中的混合物在N2下在140℃搅拌18小时。将反应混合物倒入HCl水溶液(2N,150mL)中，在室温搅拌2小时并用DCM(50mL×3)洗涤。将水层用NaHCO3(固体)调节至pH8，用EtOAc(50mL×3)萃取并在减压下浓缩，得到680mg(64.6％)1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酮，其为黄色固体：MS(ESI)m/z：161.1[M+1]+。
步骤2：在0℃向1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酮(680mg,4.25mmol)在无水THF(40mL)中的混合物添加NaH(60％，在矿物油中，204mg，5.1mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加4-甲基苯-1-磺酰氯(850mg,4.46mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水(150mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取并在减压下浓缩，得到1.32g(98.9％)1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酮，其为黄色固体：MS(ESI)m/z：315.2[M+1]+。
步骤3：在室温向1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酮(1.32g,4.2mmol)在MeOH(50mL)中的混合物添加羟基胺盐酸盐(877mg,12.61mmol)，然后添加NaOAc(3.45g,42.0mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将水(100mL)添加至反应混合物并将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到1.35g(97.6％)1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酮肟，其为黄色固体：MS(ESI)m/z：320.1[M+1]+。
步骤4：将1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酮肟(1.29g,3.92mmol)、锌(2.55g,39.2mmol)和NH4Cl(2.10mg,39.2mmol)在MeOH(5mL)和HOAc(3mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并过滤固体。将滤液在减压下浓缩。向残留物添加氨溶液(50mL)并将反应混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用DCM/MeOH/TEA(15:1:0.2)洗脱纯化，得到1.08g(87.4％)(±)-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙胺，其为黄色固体：MS(ESI)m/z：316.2[M+1]+。
参考实施例12
(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺
步骤1：在-70℃在氮气下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,10mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加正丁基锂(2.5M己烷溶液,50mmol)并将反应混合物在-70℃搅拌1小时。将所得的橙色凝胶状物用甲酸甲酯(10mL)淬灭并将反应混合物缓慢温热至升温。将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(2×250mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到500mg(33％)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛，其为黄色固体。MS(ESI)m/z：147.2[M+1]+。
步骤2：在0℃，在剧烈搅拌下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(500mg,3.42mmol)在THF(50mL)中的溶液添加NaH(205mg,60％，在油中，5.13mmol)。在30分钟后，添加TsCl(845mg,4.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空除去溶剂。使残留物在DCM(300mL)和水(100mL)之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到580mg(56％)1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛，其为黄色固体。MS(ESI)m/z：301.2[M+1]+。
步骤3：向1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.58g,1.93mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加羟基胺盐酸盐(0.7g,9.6mmol)和吡啶(0.5mL)。将反应混合物在70℃加热18小时，然后在减压下除去溶剂，得到0.6g(98％)1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛肟，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于后续步骤。MS(ESI)m/z：316.2[M+1]+。
步骤4：向1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛肟(600mg,1.9mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加锌粉(600mg,9.5mmol)和氯化铵(1.0g,19mmol)。将悬浮液回流18小时，然后过滤固体。将滤液用DCM(200mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到503mg(98％)(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺，其为黄色固体，其不经进一步纯化即用于后续步骤；MS(ESI)m/z：302.1[M+1]+。
参考实施例13
1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
步骤1：在0℃向5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.0g,19.66mmol)和DMAP(243mg,1.97mmol)在无水MeCN(50mL)中的搅拌的溶液添加二碳酸二叔丁基酯(5.15g,23.59mmol)并将反应混合物在室温在N2下搅拌18小时。将溶剂在减压下除去并将粗残留物用EtOAc稀释。将EtOAc层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化，得到4.94g(99.4％)5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝3.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝3.8Hz,1H),1.64(s,9H)；MS(ESI)m/z：253[M+1]+。
步骤2：向高压管添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(7.75g,21.45mmol)和在经脱气的DMF(64.0mL)中的5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(4.17g,16.50mmol)并一次性添加Pd(PPh3)4(1.9g,1.65mmol)。将管关紧并将反应混合物在100℃在N2下搅拌2天。将反应混合物冷却，用EtOAc(350mL)稀释并通过垫过滤以除去固体Pd。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物溶解在无水THF(80.2mL)中并添加2N HCl(41mL)。将反应混合物在室温在N2下搅拌16小时，倒入10％NaOH水溶液(100mL)中，然后用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化，得到1.69g(64.1％)1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(t,J＝3.0Hz,1H),6.86(s,1H),2.80(s,3H)；MS(ESI)m/z：161.3[M+1]+。
步骤3：在0℃向在无水MeCN(98.4mL)中的1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(2.32g,14.48mmol)和DMAP(178.7mg,1.448mmol)添加二碳酸二叔丁基酯(3.79g,17.38mmol)并将反应混合物在室温在N2下搅拌18小时。将溶剂真空除去并将粗残留物用EtOAc稀释。将EtOAc层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用DCM(10mL)研磨，得到3.30g(87.5％)5-乙酰基-1H-吡咯并-[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，其为白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝3.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.9Hz,1H),2.80(s,3H),1.69(s,9H)；MS(ESI)m/z：261.4[M+1]+。
步骤4：按照参考实施例12的步骤3中所述的操作，5-(1-(羟基亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯使用5-乙酰基-1H-吡咯并-[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯替代1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛作为起始物质制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝3.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.8Hz,1H),2.27(s,3H),1.64(s,9H)；MS(ESI)m/z：276.2[M+1]+。
步骤5：按照对于参考实施例12的步骤4所述的操作，1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺使用5-(1-(羟基-亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯替代1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛肟作为起始物质制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),4.30(q,J＝6.7Hz,1H),2.00(s,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z：161.9[M+1]+。
参考实施例14
(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺盐酸盐
步骤1：在室温在N2气氛下向5-乙酰基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.0g,7.68mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.04g,8.45mmol)溶解在无水THF(50mL)中的溶液添加乙醇钛(IV)(3.2mL,15.37mmol)。在75℃在N2下，将反应混合物搅拌16小时。将溶剂真空除去并将粗残留物用EtOAc(约100mL)稀释。将反应混合物剧烈搅拌，同时缓慢添加盐水饱和溶液(～20mL)。将反应混合物搅拌15分钟并通过垫过滤。将滤液的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化，得到1.50g(53.7％)(R)-5-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)-乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，其为黄色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝3.8Hz,1H),6.83(d,J＝3.8Hz,1H),2.94(s,3H),1.69(s,9H),1.35(s,9H)；MS(ESI)m/z：364.3[M+1]+。
步骤2：在0℃向(R)-5-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.18g,3.25mmol)在无水THF(21.1mL)中的溶液滴加在THF(4.9mL)中的L-selectride(1.0mol/L)。将所得的橙色反应混合物温热至室温并在N2下搅拌3小时。将溶剂真空除去并将粗产物通过SiO2色谱法用MeOH/EtOAc+1％TEA洗脱纯化，得到700mg(81.3％)(R)-N-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为泡沫状物(95％ee)。对映异构体经手性SFC色谱法分离，得到597.0mg(100％ee)(R)-N-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝3.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H),1.19(s,9H)；MS(ESI)m/z：266.3[M+1]+。
步骤3：向(R)-N-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(597.0mg,2.25mmol)在无水MeOH(9mL)中的溶液添加在二噁烷(11mL)中的HCl(4.0mol/L)。将反应混合物在40℃在N2下搅拌7小时。将挥发性溶剂在减压下除去。将粗产物用MeOH/***(ether)研磨，直到看见固体。将淡黄色固体过滤并在高真空下干燥，得到524.0mg(99.5％)希望的产物，为HCl盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.00(s,3H),8.42(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.88(s,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：162.1[M+1]+。
参考实施例15
N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
向微波小瓶添加1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(1.50g,9.36mmol)、甲胺盐酸盐(8.85g,131.1mol)、NaBH3CN(765.0mg,12.18mmol)和无水EtOH(31mL)并搅拌，同时在微波(300瓦)中于130℃辐射2分钟。将所得固体过滤并用EtOH充分洗涤。将滤液真空浓缩。将粗产物重新溶解在EtOAc中并用10％NaOH水溶液、水和盐水洗涤两次。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物用DCM研磨并将不溶性固体通过垫过滤。将滤液真空浓缩并在高真空下干燥，得到N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺，为固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝3.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝3.3Hz,1H),3.95(q,J＝6.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。
参考实施例16
N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐
步骤1：在0℃向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基-甲胺盐酸盐(1.0g,5.44mmol)、DIPEA(1.05mL,5.99mmol)和DMAP(67.2mg,0.54mmol)在无水MeCN(28mL)中的搅拌的混合物添加二碳酸二叔丁基酯(2.97g,13.6mmol)并将反应混合物在室温在N2下搅拌18小时。将溶剂真空除去。将粗产物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗物质通过SiO2色谱法用含有1％TEA的EtOAc和庚烷的混合物洗脱纯化，得到1.50g(79.3％)5-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，为泡沫状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝3.8Hz,1H),5.56(br s,1H),4.53(d,J＝5.1Hz,2H),1.68(s,9H),1.46(s,9H)；MS(ESI)m/z：348.3[M+1]+。
步骤2：向5-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-吡咯并-[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(360.0mg,1.036mmol)和碘甲烷(0.065mL,1.036mmol)在冷却至-40℃的无水THF(6.3mL)中的搅拌的溶液滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF溶液(1.24mL,1.24mmol,1M)。将反应混合物温热至0℃并在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗物质通过SiO2色谱法用含有1％TEA的EtOAc和庚烷的混合物洗脱纯化，得到130.0mg(37.3％)5-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，为泡沫状物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝3.5Hz,1H),7.27-7.10(m,1H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),4.64(s,2H),3.02-2.82(m,3H),1.68(s,9H),1.56-1.41(m,9H)；MS(ESI)m/z：362.3[M+1]+
步骤3：向5-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(140.0mg,0.387mmol)在MeOH(2mL)和DCM(2mL)中的搅拌的溶液添加HCl的二噁烷溶液(2.3mL,9.05mmol,4M)并将反应混合物在50℃在N2下搅拌7小时。将溶剂真空除去并将粗产物在高真空线上抽干，得到87.1mg(96.1％)希望的产物，为HCl盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(brs,1H),9.74(br s,2H),8.38(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.52(s,2H),2.63(s,3H)；MS(ESI)m/z：162.3[M+1]+。
参考实施例17
5-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯
步骤1：按照对于参考实施例13的步骤1所述的操作，5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯使用5-溴-1H-吡咯并-[2,3-c]吡啶替代5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶作为起始物质制备：MS(ESI)m/z：297.2[M+1]+。
步骤2：按照对于参考实施例13的步骤2所述的操作，1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酮使用5-溴-1H-吡咯并-[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯替代5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯作为起始物质制备。MS(ESI)m/z：161.2[M+1]+。
步骤3：按照参考实施例13的步骤3中所述的操作，5-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯使用1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酮替代1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮作为起始物质制备：MS(ESI)m/z：261.2[M+1]+。
步骤4：向密封帽小瓶添加5-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(225mg,0.86mmol)、NH4OAc乙酸铵(666mg,8.6mmol)、NaBH3CN(71mg,1.1mmol)和MeOH(7mL)。将反应在室温搅拌24小时，然后，添加另外的NH4OAc(333mg,4.3mmol)和NaBH3CN(27mg,0.43mmol)。将反应混合物再搅拌24小时，然后真空浓缩。使残留物在2N NaOH和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取三次。将有机萃取液合并并干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗残留物通过SiO2色谱法用含有1％TEA的EtOAc和MeOH的混合物洗脱纯化，得到95mg(42％)5-(1-氨基乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯：MS(ESI)m/z：262.2[M+1]+。
参考实施例18
(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
步骤1：在0℃向1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(517.0mg,3.23mmol)在无水DMF(5.0mL)中的溶液添加NCS(462.0mg,3.39mmol)溶解在无水DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化。回收的产物从DCM结晶，得到600mg(95.5％)1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮，其为白色固体：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br s,1H),8.01(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),2.71(s,3H)；MS(ESI)m/z：195.2[M+1]+。
步骤2：按照对于参考实施例13的步骤1所述的操作，5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯使用1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮替代5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶作为起始物质制备：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(s,1H),2.84(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,9H)；MS(ESI)m/z：295.1[M+1]+。
步骤3：按照参考实施例14的步骤1-3中所述的操作，(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并-[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺盐酸盐使用5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯替代5-乙酰基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(br s,1H),8.47(br s,3H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝2.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：196[M+1]+。
参考实施例19
(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲胺和(3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲胺
步骤1：向5-溴吡啶-3,4-二胺(12g,63mmol)在(EtO)3CH(150mL)中的溶液添加樟脑硫酸(camphorsulfuric acid)(0.5g)。将反应混合物在回流下加热2小时，然后蒸馏EtOH，得到固体。将固体过滤，得到9.5g(75％)7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，其为白色固体；MS(ESI)m/z：199.0[M+1]+。
步骤2：向7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3g,15.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加Pd(PPh3)4(1.0g)和Zn(CN)2(1.2g,10mmol)。在Ar下将反应混合物在微波中于100℃辐射2小时。将反应混合物倒入NH4OH水溶液中并用DCM萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到1.5g(67％)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛，其为白色固体；MS(ESI)m/z：145.0[M+1]+。
步骤3：向3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛(1.5g,10mmol)在THF(10mL)中的溶液添加3,4-二氢-2H-吡喃(2mL)和樟脑硫酸(0.1g)并将反应混合物在回流下加热2小时。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到1.4g(60％)1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛和3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛的1:1混合物，为油状物：MS(ESI)m/z：229.0[M+1]+。
步骤4：向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛和3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛(1.4g,6mmol,1:1混合物)在NH3/MeOH(7M,10mL)中的搅拌的溶液添加Raney-Ni(200mg)。将反应混合物在大气压力的H2下搅拌过夜。将反应混合物通过垫过滤并将滤液真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到1.1g(75％)标题化合物的1:1混合物，为油状物：MS(ESI)m/z：233.1[M+1]+。
参考实施例20
1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐
步骤1：按照参考实施例13的步骤1-3中所述的操作，2-乙酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-羧酸叔丁基酯使用2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶替代5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶制备：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.07(d,J＝3.6Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),2.86(s,3H),1.72(s,9H)；MS(ESI)m/z：262.2[M+1]+。
步骤2：按照参考实施例14的步骤1中的操作使用2-乙酰基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-羧酸叔丁基酯替代5-乙酰基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，得到(R)-2-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-羧酸乙基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.1Hz,1H),4.59(q,J＝7.2Hz,2H),2.99(s,3H),1.52(t,J＝7.1Hz,3H),1.37(s,9H)；MS(ESI)m/z：337.3[M+1]+。
步骤3：在0℃向在无水THF(5mL)中的(R)-2-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-羧酸乙基酯(259.0mg,0.77mmol)滴加在THF(1.2mL)中的L-selectride(1.0mol/L)。将所得橙色反应混合物温热至室温并在N2下搅拌16小时。将溶剂真空除去并使粗产物在EtOAc和水之间分配。将有机层用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用含有1％TEA的EtOAc和MeOH的混合物洗脱纯化，得到180.0mg(87.8％)(R)-N-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其为外消旋混合物。MS(ESI)m/z：267[M+1]+。
步骤4：按照参考实施例14的步骤3f中的操作，1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐使用(R)-N-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺替代(R)-N-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(br s,1H),9.02(s,1H),8.54(br s,3H),8.07(t,J＝3.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.58(dt,J＝12.4,6.0Hz,1H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z：163.3[M+1]+。
参考实施例21
(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲胺和(2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲胺
步骤1：将5-溴吡啶-3,4-二胺(20g,107mmol)和(EtO)3CMe(100mL)在HOAc(40mL)中的混合物搅拌并在回流下加热2小时，然后通过蒸馏除去EtOH，得到固体。过滤固体，得到15g(52％)7-溴-2-甲基-1H-咪唑并-[4,5-c]吡啶乙酸盐，为淡黄色固体：MS(ESI)m/z：212[M+1]+。
步骤2：在0℃向7-溴-2-甲基-1H-咪唑并-[4,5-c]吡啶乙酸盐(10g,37mmol)在无水THF(200mL)中的溶液逐份添加氢化钠(4.5g,120mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，添加SEMCl(9.1g,55.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后倒入水中。将混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到8.0g(63％)7-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶和7-溴-2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的1:1混合物，为油状物：MS(ESI)m/z：342/344[M+1]+。
步骤3：按照参考实施例19的步骤2中的操作，2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛和2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛的1:1混合物使用7-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶和7-溴-2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶的1:1混合物替代7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶制备：MS(ESI)m/z：289.1[M+1]+。
按照参考实施例19的步骤4中的操作，(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲胺和(2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲胺(1:1混合物)使用7-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶和7-溴-2-甲基-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1:1混合物)替代1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛和3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲睛制备：MS(ESI)m/z：293.2[M+1]+。
参考实施例22
1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
步骤1：在冰浴中向6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.0g,32.8mmol)在THF(150mL)中的溶液添加NaH(1.57g,60％，在矿物油中,39.3mmol)。在冰浴中搅拌30分钟后，添加4-甲苯磺酰氯(6.87g,36.1mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)在0℃淬灭并用EtOAc(300mL)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc梯度(8:1-2:1)洗脱纯化，得到6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，其为黄色固体(8.5g,84％).MS(ESI)：m/z＝307.0[M+1]+。
步骤2：在冰浴中向6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(8.5g,27.7mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液添加间氯过氧苯甲酸(85％,8.4g,41.6mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硫代硫酸钠饱和溶液淬灭。将有机层用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到8.75g(90％)6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-氧化物，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝323.0[M+1]+。
步骤3：向6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-氧化物(8.75g,27.12mmol)在1,2-二氯乙烷(250mL)中的溶液相继添加二甲基氨基甲酰氯(4.37g,40.66mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(4.03g,40.66mmol)。将混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层用水(50mL×3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(8:1)洗脱纯化，得到4.8g(53％)6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝332.0[M+1]+。
步骤4：在-10℃在氮气气氛下向6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛(2.5g,7.54mmol)在THF(50mL)中的溶液缓慢添加MeMgCl在THF中的溶液(3M,12.6mL,37.7mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。使反应混合物在EtOAc(300mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(8:1)洗脱纯化，得到1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮，其为白色固体(480mg,18％).MS(ESI)：m/z＝349.0[M+1]+。
步骤5：将1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(480mg,1.38mmol)、羟基胺盐酸盐(478mg,6.88mmol)、NaOAc(1.13g,13.76mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。残留物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(4:1)洗脱纯化，得到514mg(94％)1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮肟，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝364.0[M+1]+。
步骤6：将1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮肟(514mg,1.41mmol)、Zn粉(4.6g,70.64mmol)、NH4Cl(1.5g,28.26mmol)在MeOH(20mL)和HOAc(4mL)中的混合物在回流下加热过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将残留物用CH2Cl2(200mL)和氨水(20mL)稀释。将有机层分离，用H2O洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用MeOH-CH2Cl2(1:15)洗脱纯化，得到385mg(78％)1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝350.0[M+1]+。
参考实施例23
1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺
步骤1：将2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(4.42g,20mmol)和SnCl2(22.56g,100mmol)在EtOH(40mL)和浓HCl(40mL)中的悬浮液在60℃加热1小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残留物添加EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)并将混合物用过滤并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到3.1g(80％)2-溴-5-氟吡啶-3-胺，其为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝191.1[M+1]+。
步骤2：在0℃在氮气下向2-溴-5-氟吡啶-3-胺(3.3g,17.3mmol)、TEA(7.3mL,51.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.2g,1.73mmol)和Cu(I)I(0.33g,1.73mmol)在THF(50mL)中的混合物添加(三甲基甲硅烷基)乙炔溶液(3.39mL,34.6mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(5:1)洗脱纯化，得到2.0g(915)5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝209.1[M+1]+。
步骤3：在0℃在氮气下向5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(2.22g,10.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液分数份添加NaH(60％，在矿物油中,1.025g,42.7mmol)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰冷的水中并用EtOAc萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到1.46g(100％)6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，其为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝137.2[M+1]+。
步骤4：在0℃向6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(9.52g,70mmol)在THF(150mL)中的溶液分三份添加NaH(60％，在矿物油中,2.02g,84mmol)。在室温搅拌30分钟后，将混合物冷却至0℃并添加对-TsCl(14.7g,77mmol)。将反应混合物搅拌3小时且温度缓慢升至室温。将反应混合物倒入冰冷的水中并形成析出物。将析出物通过过滤收集。粗产物通过SiO2色谱法用DCM洗脱纯化，得到18g(80％)6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，为固体。MS(ESI)：m/z＝291.1[M+1]+。
步骤5：向6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(18g,62mmol)在DCM(300mL)中的溶液添加MCPBA(16g,93mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用DCM:MeOH(30:1)洗脱纯化，得到23g(100％)6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物，为固体。MS(ESI)m/z：307.1[M+1]+。
步骤6：向6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(2.4g,7.84mmol)在1,2-二氯乙烷(60mL)中的溶液添加二甲基氨基甲酰氯(1.3g,11.76mmol)，然后添加三甲基甲硅烷基氰化物(1.2g,11.76mmol)。将混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。将所得混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层用H2O(50mL×3)洗涤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用石油醚/EtOAc(4:1)作为洗脱剂洗脱纯化，得到1.1g(44.5％)6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛。MS(ESI)m/z：316.1[M+1]+。
步骤7：在0℃在氮气下向6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛(0.5g,1.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液滴加MeMgCl在THF中的溶液(3.0M,1.6mL,4.8mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物倒入NH4Cl水溶液中并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱纯化，得到0.3g(40％)1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝333.1[M+1]+。
步骤8：将1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(0.7g,2.118mmol)、NaOAc(1.73g,21.1mmol)和羟基胺盐酸盐(0.735g,10.55mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在60℃加热1小时。将反应混合物在减压下浓缩，添加水(200mL)并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的萃取液在减压下浓缩，得到0.66mg(90％)1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮肟，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝348.2[M+1]+。
步骤9：将1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮肟(0.75mg,2.16mmol)、锌粉(7.06g,108mmol)和NH4Cl(2.31g,43.2mmol)在MeOH(30mL)和HOAc(6mL)中的混合物在60℃加热2小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物悬浮在氨溶液(50mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用DCM/MeOH/Et3N洗脱纯化，得到0.5g(97.7％)1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝334.3[M+1]+。
参考实施例24
(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺
步骤1：向6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛(2742mg,7.85mmol)在MeOH(20mL)和水(20mL)中的溶液添加NaOH(628mg15.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc梯度(10:1～0:1)洗脱纯化，得到758mg(60％)6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛。MS(ESI)：m/z＝162.3[M+1]+。
步骤2：向6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛(758mg,4.71mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaH(60％，在矿物油中,452mg,9.42mmol)。在搅拌30分钟后，添加SEM-Cl(1527mg,9.42mmol)，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc梯度(10:1～0:10)洗脱纯化，得到1096mg(80％)6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛。
MS(ESI)：m/z＝292.1[M+1]+。
步骤3：向6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲睛(1096mg,3.77mmol)在NH3/MeOH溶液(7N,100mL)中的溶液添加Raney镍(1000mg)，然后在氢气气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，得到(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺(1000mg,90％)。MS(ESI)：m/z＝296.1[M+1]+。
步骤4：向(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺(1000mg,3.39mmol)在THF(20mL)和DMF(1mL)中的混合物添加(Boc)2O(888mg,4.07mmol)和TEA(1027mg,10.3mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物通过水淬灭并通过EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc梯度(10:1～5:1)洗脱纯化，得到1.50g(80％)(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，其为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝396.3[M+1]+。
步骤5：向(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(300mg,0.75mmol)在THF(5mL)中的混合物添加NaH(在矿物油中的60％分散体,110mg,2.25mmol)。在室温搅拌30分钟后，添加CH3I(320mg,2.25mmol)，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc梯度(10:1to1:1)洗脱纯化，得到200mg(66.6％)(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，其为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝410.3[M+1]+。
步骤6：将(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.5mmol)在CH2Cl2(5mL)和TFA(0.5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，然后通过添加NaHCO3饱和水溶液淬灭，直到pH为约8。将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取并将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到120mg(70％)(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺，其为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝310.3[M+1]+。
参考实施例25
1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙胺
步骤1：向2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(4.50g,25.93mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液添加Raney镍(0.45g)，然后在氢气下在室温搅拌2小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，得到4.00g(约100％)粗6-氯吡啶-3,4-二胺，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝144.3[M+1]+。
步骤2：将6-氯吡啶-3,4-二胺(4.00g,27.86mmol)在甲酸(20.0mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到棕色油状物，使其在EtOAc(300mL)和NaHCO3饱和水溶液(100mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用MeOH/DCM梯度(6％-9％MeOH)洗脱纯化，得到3.5g(82％)6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝154.1[M+1]+。
步骤3：在0℃，向6-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3.50g,22.79mmol)在THF(50mL)中的溶液分数份缓慢添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体,1.82g，45.58mmol)。在室温搅拌30分钟后，添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.30g,27.48mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的萃取液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发。残留物通过SiO2色谱法用己烷/EtOAc(1:1)洗脱纯化，得到5.0g(80％)6-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶为白色固体。MS(ESI)：m/z＝274.2[M+1]+。
步骤4：将6-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(500mg,1.83mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(866mg,2.40mmol)、Pd(PPh3)4(243mg,0.27mmol)在NMP(10mL)中的混合物在140℃加热72小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用3％MeOH/DCM洗脱纯化，得到440mg(78％)6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，为灰色固体。MS(ESI)：m/z＝310.3[M+1]+。
步骤5：将6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(440mg,1.42mmol)在MeOH(2mL)中的混合物添加至HCl水溶液(1N,0.5mL)中并在室温搅拌30分钟。向反应混合物添加氨水溶液(35％)，直到pH约为8。将水溶液用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱纯化，得到300mg(75％)1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酮，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝282.3[M+1]+。
步骤6：在室温，向1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酮(500mg,1.78mmol)和NaOAc(1.21g,17.80mmol)在MeOH(10mL)中的混合物添加羟基胺盐酸盐(618mg,8.90mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残留物添加水(100mL)，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到320mg(61％)1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酮肟，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝297.2[M+1]+。
步骤7：将1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙酮肟(320mg,1.08mmol)、锌(3.53g,54.00mmol)和氯化铵(2.89g,54.00mmol)在MeOH(10mL)和HOAc(2mL)中的混合物在60℃加热4小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。向残留物添加氨水溶液(50mL)并将所得混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用CH2Cl2:MeOH:Et3N(10:1:0.2)洗脱纯化，得到200mg(66％)1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙胺，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝283.2[M+1]+。
参考实施例26
N-甲基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺
步骤1：在氩气气氛下向4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.0g,5.08mmol)在NMP(20mL)中的溶液添加Zn(CN)2(1.19g,10.15mmol)和Pd(PPh3)4(0)(590mg,0.51mmol)。将混合物在100℃加热18小时。使反应混合物在EtOAc(300mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱纯化，得到618mg(85.1％)1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝144.3[M+1]+。
步骤2：在0℃，向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛(618mg,4.32mmol)在无水THF(30mL)中的溶液缓慢添加NaH(60％，在矿物油中,346mg,8.64mmol)。在0℃搅拌30分钟后，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(865mg,5.19mmol)，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱纯化，得到683mg(57.9％)1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝274.2[M+1]+。
步骤3：向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲睛(683mg,2.5mmol)在NH3/MeOH溶液(7N,20mL)中的溶液添加Raney镍(300mg)。将混合物在氢气下搅拌3小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，得到673mg(97.1％)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝278.1[M+1]+。
步骤4：在室温，向(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺(400mg,1.44mmol)和TEA(436mg,4.33mmol)在DCM(50mL)中的混合物添加二碳酸二叔丁基酯(468mg,2.17mmol)，然后搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(2:1)洗脱纯化，得到312mg(57.2％)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝378.3[M+1]+。
步骤5：在0℃，向(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(300mg,0.796mmol)在无水THF(30mL)中的溶液缓慢添加NaH(60％，在矿物油中,48mg,1.194mmol)并在0℃搅拌30分钟。向混合物添加4-甲基苯磺酸甲酯(178mg,0.955mmol)，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用石油醚:EtOAc(2:1)洗脱纯化，得到232mg(74.6％)甲基((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝392.2[M+1]+。
步骤6：将甲基((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(232mg,0.593mmol)在DCM(20mL)和TFA(10mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到132mg(76.4％)N-甲基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝292.2[M+1]+。
参考实施例27
N-乙基-1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺
步骤1：在0℃向氢化钠(12.5g,520mmol,60％，在矿物油中)在无水THF(300mL)中的搅拌的混合物滴加溶解在无水THF(200mL)中的2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(40.0g,262mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后滴加SEMCl(52.5g,315mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到42g(56.4％)2-氯-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶，为橙色油状物。将装有在N2下在经脱气的DMF(20mL)中的2-氯-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.23g,7.90mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)甲锡烷(3.7g,10.27mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(200mg)的高压管密封并在100℃加热16小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并滤过垫，从而除去Pd固体。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物溶解在无水THF(0.3M)中并添加2N HCl(5.0eq.)。将反应混合物在室温在N2下搅拌16小时，倒入10％NaOH水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到1.5g(66％)1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙酮，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(d,J＝4.8Hz,1H),5.60(s,2H),3.49(t,J＝8.0Hz,2H),2.88(s,3H),0.901(t,J＝8.0Hz,2H),-0.053(s,9H)；MS(ESI)m/z：291[M+].
步骤2：将装有1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙酮(1.50g,5.15mmol)、乙胺盐酸盐(3.36g,41.2mol)、氰基硼氢化钠(420.5mg,6.69mmol)和无水EtOH(40mL)的微波小瓶在微波辐射(300瓦)下在130℃搅拌2分钟。将固体过滤并用EtOH充分洗涤。将滤液的挥发性溶剂在减压下除去。将所得的粗物质重新溶解在EtOAc中并用10％NaOH水溶液(2×)、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗物质在DCM中研磨并将不溶性固体滤过垫。将滤液在减压下浓缩并通过高真空干燥，得到N-乙基-1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),5.50(s,2H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.46(t,J＝8.1Hz,2H),2.57(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H),2.46(dd,J＝11.2,7.0Hz,1H),2.08(br s,1H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝8.1Hz,2H),-0.07(d,J＝0.9Hz,9H))；MS(ESI)m/z：321.4[M+1]+。
参考实施例28
(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺盐酸盐
步骤1：在0℃向在无水DMF(27mL)中的1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(2.80g,17.48mmol)添加N-氯琥珀酰亚胺(2.50g,18.36mmol)溶解在无水DMF(54mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗残留物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化。用DCM/庚烷研磨，得到3.35g(98.59％)1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(br s,1H),8.01(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),2.71(s,3H)；MS(ESI)m/z：195.2[M+1]+。
步骤2：在0℃向1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙酮(2.9g,14.90mmol)和DMAP(184mg,1.49mmol)在无水MeCN(180mL)中的搅拌的溶液添加二碳酸二叔丁基酯(3.90g,17.88mmol)并将反应混合物在室温在N2下搅拌18小时。将挥发性溶剂在减压下除去并将粗残留物用EtOAc稀释。将EtOAc层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化，得到2.95g(67.18％)5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(s,1H),2.84(s,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,9H)；MS(ESI)m/z：295.1[M+1]+。
步骤3：在室温在N2下，向溶解在无水THF(96mL)中的5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(2.90g,9.84mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.79g,14.76mmol)添加乙醇钛(IV)(5.16mL,24.60mmol)。然后将反应混合物在75℃在N2下搅拌16小时。将挥发性溶剂在减压下除去并将粗残留物用EtOAc(～250mL)稀释。剧烈搅拌反应混合物，同时缓慢添加盐水饱和溶液(～40mL)。将反应混合物搅拌15分钟并滤过垫。将滤液的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化，得到1.17g(29.88％)(R)-5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯和2.06g(56.59％)(R)-5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸乙基酯。
(R)-5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.38(m,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),2.99(s,3H),1.69(s,9H),1.35(s,9H)；MS(ESI)m/z：398.2[M+1]+。
(R)-5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸乙基酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(s,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.99(s,3H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H),1.35(s,9H))；MS(ESI)m/z：370.2[M+1]+。
步骤4：在0℃向在无水THF(36.2mL)中的(R)-5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸乙基酯(2.06g,5.569mmol)滴加在THF(8.4mL)中的L-selectride(1.0mol/L)。然后将所得橙色反应混合物温热至室温并在此温度在N2下搅拌16小时。将挥发性溶剂在减压下除去并将粗残留物用EtOAc稀释。将EtOAc层用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法用MeOH/EtOAc+1％TEA洗脱纯化。用DCM研磨，得到1.08g(65.03％)(R)-N-((S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄色固体(100％ee)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),5.43(d,J＝5.4Hz,1H),4.62-4.51(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(s,9H)；MS(ESI)m/z：300.0[M+1]+。
步骤5：向在无水MeOH(10mL)中的(R)-N-((S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.08g,3.23mmol)添加在二噁烷(14mL)中的HCl(4.0mol/L)。将反应混合物在40℃在N2下搅拌16小时。将挥发性溶剂在减压下除去。将粗产物用DCM研磨，直到看见固体。将淡黄色固体过滤并在高真空下干燥，得到868.2mg(89.3％)(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并-[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺，为HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(br s,1H),8.47(br s,3H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝2.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z：196[M+1]+。
实施例1
N2-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-1)
将(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺(236mg,1.61mmol)、2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(344mg,1.46mmol)和DIPEA(565mg,4.38mmol)在IPA(2mL)中的混合物在密封管中在120℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。粗残留物通过制备性HPLC纯化，得到56mg(11.1％)标题化合物，其为白色固体：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝3.0,1H),6.72(d,J＝3.0,1H),6.17-5.96(m,2H),4.92(s,2H),1.75(s,1H),0.85(d,J＝4.5,2H),0.51(s,2H)；MS(ESI)m/z：347.2[M+1]+。
实施例2
N2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-2)
标题化合物按照实施例1中的操作使用(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲胺(参考实施例9)替代(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺(参考实施例8)作为起始物质制备：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.08(d,J＝5.0Hz,1H),6.65(d,J＝4.0Hz,1H),6.16-5.81(m,2H),4.94(s,2H),1.69(brs,1H),0.81(brs,2H),0.39(brs,2H)；
MS(ESI)m/z：347.2(M+1)。
实施例3
N2-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(I-3)
标题化合物按照实施例1中的操作使用(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)甲胺(参考实施例8)替代(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺(参考实施例10)作为起始物质制备：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.30(brs,1H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.90(d,J＝3.0Hz,1H),6.11(brs,1H),5.61(brs,1H),5.02(s,2H),1.68(brs,1H),0.85-0.81(m,2H),0.50(brs,2H)；MS(ESI)m/z：347.2(M+1)。
实施例4和5
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-4)和N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-5)
步骤1：将(±)-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙胺(参考实施例11)(800mg,2.54mmol)、2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺(500mg,2.12mmol)和DIPEA(820mg,6.36mmol)在2,4-二甲基戊-3-醇(10mL)中的混合物在密封管中在氮气下在140℃搅拌18小时。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到563mg(51.7％)(±)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为黄色固体(563mg,51.7％)：MS(ESI)m/z：515.2[M+1]+。
步骤2：将(±)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(563mg,1.10mmol)和氢氧化钠(132mg,3.29mmol)在MeOH(20mL)和水(50mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。粗产物通过反相制备性HPLC纯化，得到N2-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：MS(ESI)m/z：361.2[M+1]+。
步骤3：外消旋N2-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺的手性制备性HPLC拆分两种对映异构体：
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(36mg,9.1％)：1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.15(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.10(brs,2H),5.58(d,J＝6.0Hz,1H),1.94-1.89(m,1H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(d,J＝7.0Hz,2H),0.75(brs,2H)。MS(ESI)m/z：361.2[M+1]+。
N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(41mg,10.4％)：1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.15(d,J＝5.5,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.10(brs,2H),5.58(d,J＝6.0Hz,1H),1.94-1.89(m,1H),1.66(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.0Hz,2H),0.75(s,2H)。MS(ESI)m/z：361.2[M+1]+。
实施例6
N2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-6)
标题化合物按照实施例4的步骤1和2的操作使用(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(参考实施例12)替代(±)-1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)乙胺(参考实施例12)作为起始物质制备：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),11.54(s,1H),9.29(s,1H),8.21(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.41-7.17(m,2H),6.79-6.74(m,1H),6.38-6.12(m,2H),4.56(d,2H),2.50-2.45(m,1H),0.85-0.53(m,4H)；MS(ESI)m/z：347.2[M+1]+。
实施例7和8
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-7)和(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-8)
步骤1：向密封盖小瓶添加2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺(60mg,0.25mmol)、5-(1-氨基乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(93mg,0.36mmol)、DIPEA(0.16mL)和n-BuOH(0.8mL)。将混合物在115℃加热72小时。将反应混合物在减压下浓缩。粗混合物通过制备性HPLC纯化，得到N2-(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：MS(ESI)m/z：361.2[M+1]+。
步骤2：外消旋N2-(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺的手性SFC色谱法得到相应的两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(17.5mg,19％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.36(br s,1H),8.69(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.16-6.84(m,1H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),6.15-5.85(m,2H),5.26-5.08(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),0.97-0.81(m,2H),0.81-0.57(m,2H)。MS(ESI)m/z：361.2[M+1]+。
(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(15.6mg,17％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.36(br s,1H),8.69(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.16-6.84(m,1H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),6.15-5.85(m,2H),5.26-5.08(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),0.97-0.81(m,2H),0.81-0.57(m,2H)。MS(ESI)m/z：361.2[M+1]+。
实施例9
N2-((1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-9)
标题化合物按照实施例7的步骤1中所述的操作使用(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺(CASRN267876-26-6)替代5-(1-氨基乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(参考实施例17)作为起始物质并将反应混合物在140℃加热18小时制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-11.70(m,1H),11.17(s,1H),9.99-9.06(m,1H),7.90-7.63(m,2H),7.57(s,1H),7.22-6.96(m,2H),6.50(s,1H),6.35-5.81(m,2H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),1.87-1.70(m,1H),0.93-0.52(m,4H)；MS(ESI)m/z：347[M+1]+。
实施例10
N2-((1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-10)
标题化合物按照实施例9的操作使用N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(参考实施例16)替代(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺作为起始物质制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.18(s,1H),9.32(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝3Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(s,1H),6.23(br s,1H),6.06(br s,1H),4.95(s,2H),3.12(s,3H),1.75(s,1H),0.82(s,2H),0.52(s,2H)；MS(ESI)m/z：361.3[M+1]+。
实施例11
(S)-N2-(1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-11)
标题化合物按照实施例9的操作使用(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺盐酸盐(参考实施例18)替代(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺作为起始物质制备：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(br s,1H),11.48(s,1H),9.27(br s,1H),7.82-7.72(m,3H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(br s,1H),6.15(br s,2H),5.27-5.17(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.51(d,J＝6.9Hz,3H),0.87(s,2H),0.65(s,2H)；MS(ESI)m/z：395.1[M+1]+。
实施例12和13
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-12)和(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-13)
标题化合物按照实施例7和8的操作使用1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(参考实施例13)替代5-(1-氨基乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(参考实施例17)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下的两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(br s,1H),11.17(s,1H),9.34(br s,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(br s,1H),6.53(s,1H),6.07(br s,2H),5.26-514(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,2H),0.71(s,2H)；MS(ESI)m/z：361.3[M+1]+；SFC RT＝0.84min。
(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(br s,1H),11.17(s,1H),9.34(br s,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(br s,1H),6.53(s,1H),6.07(br s,2H),5.26-514(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,2H),0.71(s,2H)；MS(ESI)m/z：361.3[M+1]+；SFC RT＝0.98min。
实施例14和15
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺(I-14)和(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺(I-15)
标题化合物按照实施例12和13的操作使用2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺(参考实施例2)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.68-9.36(br s,1H),7.83(d,J＝3.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.9Hz,1H),7.29(br s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.09(br s,1H),5.10(t,J＝7.1Hz,,1H),1.89-1.60(m,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝8.2Hz,2H),0.72(s,2H)；1H隐藏在水峰下。MS(ESI)m/z：361.3[M+1]+；SFC RT＝0.32min。
(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.68-9.36(br s,1H),7.83(d,J＝3.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.9Hz,1H),7.29(br s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.09(br s,1H),5.10(t,J＝7.1Hz,,1H),1.89-1.60(m,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝8.2Hz,2H),0.72(s,2H)；1H隐藏在水峰下。MS(ESI)m/z：361.3[M+1]+；SFC RT＝0.58min。
实施例16和17
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-16)和(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-17)
标题化合物按照实施例12和13的操作使用2-氯-N-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例3)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51-11.77(br m,1H),11.18(s,1H),9.54(br s,1H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.45-6.90(br s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),6.02(s,2H),5.20(s,1H),3.04-2.89(m,2H),2.87-2.69(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H)；1H隐藏在水峰下。MS(ESI)m/z：411.1[M+1]+；SFC RT＝0.43min。
(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51-11.77(br m,1H),11.18(s,1H),9.54(br s,1H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.45-6.90(br s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),6.02(s,2H),5.20(s,1H),3.04-2.89(m,2H),2.87-2.69(m,2H),1.50(d,J＝6.9Hz,3H)；1H隐藏在水峰下。MS(ESI)m/z：411.1[M+1]+；SFC RT＝0.57min。
实施例18和19
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-18)和(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-19)
标题化合物按照实施例12和13的操作使用N-甲基-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(参考实施例15)替代1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(参考实施例13)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.21(s,1H),9.35(s,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.27(s,2H),6.10(s,1H),2.82(s,3H),1.85-1.76(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(d,J＝8.2Hz,2H),0.57(s,2H)；MS(ESI)m/z：375.2[M+1]+；SFC RT＝0.35min。
(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.21(s,1H),9.35(s,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.27(s,2H),6.10(s,1H),2.82(s,3H),1.85-1.76(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(d,J＝8.2Hz,2H),0.57(s,2H)；MS(ESI)m/z：375.2[M+1]+；SFC RT＝0.34min。
实施例20和21
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-20)和(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-21)
标题化合物按照实施例18和19的操作使用2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺(参考实施例2)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(br s,1H),11.19(s,1H),9.40(br s,1H),7.95(d,J＝3.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(s,1H),6.21(br s,1H),6.12(d,J＝6.5Hz,1H),2.83(s,3H),1.80(ddd,J＝13.5,8.4,5.0Hz,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),0.89-0.79(m,2H),0.55(s,2H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFCRT＝0.93min。
(R)-N2-(1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(br s,1H),11.19(s,1H),9.40(br s,1H),7.95(d,J＝3.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(s,1H),6.21(br s,1H),6.12(d,J＝6.5Hz,1H),2.83(s,3H),1.80(ddd,J＝13.5,8.4,5.0Hz,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),0.89-0.79(m,2H),0.55(s,2H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFC RT＝0.45min。
实施例22和23
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-22)和N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-23)
标题化合物按照实施例18和19的操作使用2-氯-N-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例4)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-11.82(br s,1H),11.20(s,1H),9.41(s,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.35-6.15(m,3H),4.97-4.75(m,1H),2.81(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFC RT＝0.98min。
N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-11.82(br s,1H),11.20(s,1H),9.41(s,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.35-6.15(m,3H),4.97-4.75(m,1H),2.81(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFCRT＝0.83min。
实施例24和25
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(I-24)和N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-25)
标题化合物按照实施例18和19的操作使用2-氯-N-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例5)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺甲酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.42(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.37-6.14(m,3H),4.86(dd,J＝66.1,3.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.29-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z：393.2[M+1]+；SFCRT＝0.47min。
N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H),11.20(s,1H),9.39(br s,1H),7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.28(br s,3H),4.86(dd,J＝66.1,3.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.09-1.93(m,1H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z：393.2[M+1]+；SFC RT＝0.38min。
实施例26和27
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(I-26)和N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-27)
标题化合物按照实施例18和19的操作使用2-氯-N-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例7)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺甲酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.45(s,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝2.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.22(br s,2H),6.11(br s,1H),4.76(d,J＝64.2Hz,1H),2.86(s,3H),2.42-2.28(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.54-1.39(m,1H),1.09-0.96(m,1H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFC RT＝0.46min。
N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(br s,1H),11.21(s,1H),9.41(br s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝2.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.55(s,1H),6.25(br s,3H),4.79(d,J＝69.7Hz,1H),2.85(s,3H),2.44-2.25(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.54-1.37(m,1H),1.07-0.94(m,1H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFCRT＝0.42min。
实施例28和29
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-28)和N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-29)
标题化合物按照实施例18和19的操作使用2-氯-N-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例6)替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br s,1H),11.21(s,1H),9.41(br s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.25(br s,3H),4.79(dd,J＝63.9,5.8Hz,1H),2.85(s,3H),2.40-2.28(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.54-1.39(m,1H),1.07-0.95(m,1H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFCRT＝0.60min。
N2-((R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(br s,1H),11.21(s,1H),9.41(br s,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.25(br s,3H),4.79(dd,J＝63.9,5.8Hz,1H),2.85(s,3H),2.40-2.28(m,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.54-1.39(m,1H),1.07-0.95(m,1H)；MS(ESI)m/z：393.1[M+1]+；SFC RT＝0.38min。
实施例30
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-30)
标题化合物按照实施例9的操作，分别使用(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺盐酸盐(参考实施例17)和2-氯-N-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例4)替代(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺和2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例1)作为起始物质制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(br s,1H),11.18(s,1H),9.33(br s,1H),7.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(br s,1H),6.53(s,1H),6.40(br s,1H),6.10(br s,1H),5.21(s,1H),4.90(d,J＝65.8Hz,1H),2.10-1.99(m,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),1.33(s,1H),1.24(s,1H)；MS(ESI)m/z：379.2[M+1]+。
实施例31
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺甲酸盐(I-31)
标题化合物按照实施例29的操作使用2-氯-N-(5-((1S,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例5)替代2-氯-N-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例4D)作为起始物质制备：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.49(br s,1H),7.79(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.30-7.12(br s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.07(br s,2H),5.25-5.15(m,1H),5.03-4.75(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),1.38(br s,1H),1.23(br s,1H)；没有观察到1H。MS(ESI)m/z：379.1[M+1]+。
实施例32
N2-((S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-32)
标题化合物按照实施例29的操作使用2-氯-N-(5-((1S,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例7)替代2-氯-N-(5-((1R,2R)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(参考实施例5)作为起始物质制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88-12.49(br s,1H),11.99(br s,1H),11.18(s,1H),9.41(br s,2H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),7.57(s,1H),7.18(s,1H),6.53(s,1H),6.00(br s,1H),5.19(br s,1H),4.88(d,J＝66.2Hz,1H),2.44-2.28(m,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,4H),1.25-1.06(m,1H)；MS(ESI)m/z：379.1[M+1]+。
实施例33
N2-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-33)
标题化合物按照参考实施例7的步骤1的操作使用(3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-甲胺(参考实施例19)替代5-(1-氨基乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(参考实施例17)作为起始物质制备。MS(ESI)m/z：348.1[M+1]+。
实施例34
N2-((3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺(I-34)
标题化合物按照实施例33的操作使用2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺(参考实施例2)替代20(参考实施例1)作为起始物质制备。MS(ESI)m/z：366.1[M+1]+。
实施例35和36
(S)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-35)和(R)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-36)
标题化合物按照实施例7和8的操作使用1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(参考实施例20)替代5-(1-氨基乙基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁基酯(参考实施例17)作为起始物质制备。手性SFC分离得到以下两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(br s,1H),11.71(s,1H),9.40(br s,1H),8.87(s,1H),7.86(t,J＝2.9Hz,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),6.87(br s,1H),6.57(s,1H),6.08(br s,2H),5.32-5.19(m,1H),1.93-1.78(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(s,2H),0.73(s,2H)；MS(ESI)m/z：362.0[M+1]+；SFCRT＝0.52min。
(R)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(br s,1H),11.71(s,1H),9.40(br s,1H),8.87(s,1H),7.86(t,J＝2.9Hz,1H),7.77(d,J＝5.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.57(s,1H),6.09(br s,2H),5.32-5.18(m,1H),1.93-1.79(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(s,2H),0.73(s,2H)；MS(ESI)m/z：362.0[M+1]+；SFCRT＝0.65min。
实施例37
N2-(1-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-37)
步骤1：将1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(180mg,0.51mmol)、DIPEA(133mg,1.03mmol)和2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(97mg,0.41mmol)在2,4-二甲基-3-戊醇(0.5mL)中的混合物在140℃加热18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制320mg(41％)N2-(1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，其为棕色固体，其不经进一步纯化即用于后续步骤。MS(ESI)：m/z＝549.2[M+1]+。
步骤2：向N2-(1-(6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(320mg,0.58mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加KOH水溶液(2N,5mL)。将混合物在100℃加热3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将萃取液用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到30mg(26％)N2-(1-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ11.93(s,1H),11.41(s,1H),9.40(m,1H),7.80(d,2H),7.69(s,1H),6.60(m,2H),6.27(d,2H),5.63(m,1H),1.88(s,1H),1.45(d,3H),0.94(m,2H),0.71(m,2H)；MS(ESI)：m/z＝395.1[M+1]+。
实施例38
N2-((1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-38)
步骤1：将(1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲胺(300mg,1.3mmol)、2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(258mg,1.05mmol)和DIPEA(0.5mL)在IPA(2mL)中的混合物在120℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到400mg(61％)粗N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-((1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝502.3[M+1]+。
步骤2：向N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-((1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(400mg,0.80mmol)在MeOH(5mL)中的混合物添加NaOH水溶液(2N,5mL)。将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，得到30mg(6.3％)N2-((1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d4)δ9.44(brs,1H),8.32(brs,1H),8.23(d,J＝6Hz,1H),7.80(d,J＝5Hz,1H),7.40(d,J＝6Hz,1H),6.14-5.99(m,2H),4.87(d,J＝5.5Hz,2H),1.80(s,1H),0.88-0.87(m,2H),0.66(s,2H)；MS(ESI)：m/z＝348.1[M+1]+。
实施例39
(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(I-39)
步骤1：将1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(500mg,1.5mmol)、2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(353mg,1.5mmol)和DIPEA(581mg,4.5mmol)在2,4-二甲基戊-3-醇(2mL)中的混合物在135℃加热15小时。将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过反相色谱法纯化，得到180mg(21％)N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝533.3[M+H]+.
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺的手性制备性HPLC得到(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为黄色固体(120mg)和(R)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为黄色固体(60mg)。
步骤2：向(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(120mg,0.226mmol)在MeOH(10mL)中的混合物添加NaOH水溶液(18mg,2mL H2O)。将混合物在50℃加热5小时。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，得到(S)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体(25mg,30％)。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.79-7.81(d,1H),7.53-7.59(m,2H),6.62(s,1H),6.03-6.27(m,2H),5.54-5.59(m,1H),1.95(m,1H),1.59(m,3H),1.01(m,2H),0.78(m,2H)；MS(ESI)：m/z＝379.1[M+1]+。
实施例40
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-((6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-40)
步骤1：将(6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N-甲基甲胺(50mg,0.17mmol)、2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(38mg,0.17mmol)和DIPEA(66mg,0.51mmol)在2,4-二甲基戊-3-醇(2mL)中的混合物在135℃加热15小时。将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用DCM/MeOH(10:1)洗脱纯化，得到40mg(30％)N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-((6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，其为棕色油状物(40mg,30％)。MS(ESI)：m/z＝509.4[M+H]+。
步骤2：将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-((6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(40mg,0.1mmol)和四丁基氟化铵(260mg,1mmol)在THF(5mL)中的混合物在63℃加热18小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并通过添加NH4OH溶液将pH调节至10。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取并将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过反相制备性HPLC纯化，得到8mg(20％)N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-((6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.8(brs,1H),11.3(brs,1H),9.33(brs,1H),7.85(d,J＝5Hz,1H),7.65(d,J＝10Hz,1H),7.58(d,J＝3Hz,1H),6.51(s,1H),6.00-6.20(brs,2H),5.06(s,2H),3.16(s,3H),1.81(s,1H),0.85(s,2H),0.59(s,2H)；MS(ESI)：m/z＝379.3[M+1]+。
实施例41
(R)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-42)和(S)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-41)
步骤1：将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(167mg,0.71mmol)、1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙胺(200mg,0.71mmol)、DIPEA(275mg,2.31mmol)在2,4-二甲基戊-3-醇(3.0mL)中的混合物在密封管中在120℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残留物通过SiO2色谱法用DCM/MeOH(15:1)洗脱纯化至135mg(61％)，得到135mg(56％)N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝482.2[M+1]+。
步骤2：将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(130mg,0.27mmol)在TFA(3mL)中的混合物在70℃加热2小时。将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过反相制备性HPLC纯化，得到45mg(46％)N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体。
使用制备性HPLC的手性分离得到(R)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(11mg)和(S)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(11mg)。
(S)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.93(s,1H),8.32(s,1H),7.79-7.80(d,1H),7.68(s,1H),6.13-6.19(brs,1H),6.10-6.11(brs,1H),5.28-5.30(dd,1H),1.86-1.92(m,1H),1.64-1.65(d,3H),0.93-1.02(m,2H),0.67-0.73(m,2H)；MS(ESI)：m/z＝362.3[M+1]+。
(R)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺：1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.91(s,1H),8.31(s,1H),7.77-7.78(d,1H),7.66(s,1H),6.13-6.15(brs,1H),6.10-6.11(brs,1H),5.26-5.27(dd,1H),1.84-1.90(m,1H),1.62-1.63(d,3H),0.92-0.99(m,2H),0.64-0.71(m,2H)；MS(ESI)：m/z＝362.3[M+1]+。
实施例42
N2-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-43)
步骤1：将N-甲基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲胺(110mg,0.38mmol)、2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(107mg,0.454mmol)和DIPEA(146mg,1.134mmol)在2,4-二甲基戊-3-醇(2.0mL)中的混合物在密封管中在140℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩。残留物通过SiO2色谱法用DCM/MeOH(10:1)洗脱纯化，得到108mgN4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺，其为黄色固体。
MS(ESI)：m/z＝491.2[M+1]+。
步骤2：将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(108mg,0.22mmol)和四丁基氟化铵(580mg,2.2mmol)在四氢呋喃基(20mL)中的混合物在80℃加热18小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并通过添加NH4OH溶液将pH调节至约10。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取并将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残留物通过反相制备性HPLC纯化，得到18mg(22.7％)N2-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，其为白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.62(s,1H),7.82(d,2H),7.59(d,1H),6.59(d,1H),6.12(d,1H),5.84(brs,1H),5.13(s,2H),3.03(s,3H),1.58(brs,1H),0.68(d,2H),0.27(d,2H)；MS(ESI)：m/z＝361.2[M+1]+。
实施例43(G02668924和G02668923)
(S)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺(I-45)和(R)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺(I-44)
步骤1：向小瓶添加2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺(60mg,0.25mmol)、N-乙基-1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺(367.0mg,1.14mmol)、DIPEA(1.3mL)和n-BuOH(3.5mL)，密封并在115℃加热96小时。将反应混合物倒入EtOAc中并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到103.9mg(52.35％)N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基-N2-(1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺，其为外消旋混合物。MS(ESI)m/z：520.3[M+1]+。
步骤2：向N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基-N2-(1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(103.9mg,0.20mmol)在无水DMF(4.7mL)中的搅拌的溶液添加乙二胺(0.10mL,1.60mmol)，然后添加四丁基氟化铵(1M的THF溶液,0.60mL,0.60mmol)并将反应混合物在80℃在N2下搅拌20小时。将反应混合物倒入EtOAc中并将有机层用10％NaOH水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，得到50.4mg(64.7％)外消旋N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺。外消旋N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺(50.4mg,0.13mmol)的手性SFC色谱法得到相应的两种对映异构体：
(S)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺(19.5mg,38.7％).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(br s,1H),11.71(s,1H),9.30(br s,1H),8.86(s,1H),7.85(t,J＝2.8Hz,2H),6.57(d,J＝3.0Hz,1H),6.40-6.03(m,3H),3.42-3.34(m,1H),3.69-3.54(m,1H),1.82(ddd,J＝13.5,8.7,5.1Hz,1H),1.68-1.56(m,3H),0.94-0.78(m,4H),0.61(s,2H),没有观察到1H；MS(ESI)m/z：390.1[M+1]+；SFC保留时间＝0.34min。
(R)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺(17.0mg,33.7％).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(br s,1H),11.71(s,1H),9.29(br s,1H),8.86(s,1H),7.89-7.82(m,2H),6.57(d,J＝3.0Hz,1H),6.42-5.99(m,3H),3.42-3.33(m,1H),3.69-3.53(m,1H),1.82(ddd,J＝13.5,8.5,5.0Hz,1H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),0.94-0.77(m,4H),0.62(s,2H),没有观察到1H；MS(ESI)m/z：390.1[M+1]+；SFC保留时间＝0.81min。
实施例44
(S)-N2-(1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)-N4-(5-((1R,2S)-2-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(I-46)
标题化合物按照实施例43的操作使用2-氯-N-[5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺替代2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-胺且用(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺盐酸盐替代N-乙基-1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(br s,0.4H,旋转异构体),11.94(br s,0.6H,旋转异构体),11.50(s,1H),10.01-9.84(br s,0.4H,旋转异构体),9.34(br s,0.6H,旋转异构体),7.82-7.72(m,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(br s,1H),6.13(br s,1H),5.92(br s,1H),5.54(br s,1H),5.21(t,J＝7.2Hz,1H),4.92(br s,1H),4.76(br s,1H),2.41-2.25(m,1H),1.51(d,J＝6.9Hz,3H),1.08(br s,1H),没有观察到1H；MS(ESI)m/z：413.1[M+1]+。
实施例37
GST-PAK1-KD(激酶结构域)IC50生物化学测定规程
人重组GST-PAK1-KD蛋白的活性在体外测定中通过观察荧光肽底物的磷酸化测定。将催化活性的GST标记的人重组PAK1-KD蛋白(人PAK1的残基#249-545，UniProtKP/Swiss Q13153，在N端具有His6-GST融合蛋白)克隆至pAcGP67杆状病毒表达载体(EMD Biosciences)中并感染至Sf9细胞中。
GST-PAK1-KD的活性/抑制如下评估：使用微流体迁移位移试验测量荧光肽底物(5FAM-RRRLSFAEPG)的磷酸化。肽底物是基于科学文献中报导的多种PAK1底物的共有序列。20μL测定混合物含有25mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM DTT、0.01％Triton X-100、10mM MgCl2、5mMβ-甘油磷酸酯、0.1mMNa3VO4、0.1％BGG(牛血清丙种球蛋白)、1μM肽底物(5FAM-RRRLSFAEPG)和250pM GST-PAK1-KD。孵育在22℃在MatriCal MP101384孔MetriplatesTM中进行。测定前，将GST-PAK1-KD和试验化合物以2倍浓度(5μL500pM酶和5μL连续稀释的化合物)在测定缓冲液中一起预孵育10分钟且测定如下引发：添加10μL含有2μM肽底物(2×)和80μM ATP(2×)的测定缓冲液。孵育30分钟后，将测定混合物通过添加3μL250mM EDTA淬灭并将底物和磷酸化产物通过毛细管电泳法分离并使用Caliper3000(Caliper Life Sciences)检测。
实施例38
细胞PAK IC50测定规程
第I组PAK(PAK1-3)在结合至Rho GTP酶、Rac1和Cdc42后活化。活化的第I组PAK在丝氨酸298(S298)处磷酸化MEK1，所述丝氨酸298(S298)是催化结构域中的两个位点中的一个，其对于在Raf和MEK1之间的稳定缔合和随后的MAPK活化是重要的。对EBC1细胞中第I组PAK的抑制如下评价：使用同质时间分辨荧光(homogenous time-resolved fluorescence,HTRF)检测在S298处MEK1磷酸化水平的变化。抑制活性如下评价：在含有0.1％FBS的培养基中用PAK抑制剂处理2×104个EBC1细胞2小时。抑制剂处理后，将细胞用含有1×细胞激酶阻断试剂(Cisbio)的25μL1×细胞激酶溶胞缓冲液(Cisbio)溶胞。细胞溶胞在恒定摇晃下在4℃实施2小时，然后将溶胞产物(16μL)转移至白色384孔ProxiPlatesTM(Perkin Elmer)中。将用铕穴状化合物供体标记的抗全部MEK1抗体(1ng/孔)(Cell Signaling Technologies目录号2352)和用d2受体标记的抗磷酸MEK1(S298)抗体(Cell SignalingTechnologies目录号9128)(10ng/孔)在1×检测缓冲液(CisBio)中制备并添加至测定板的每个孔并在室温孵育过夜。第二天，每个孔的荧光发射在(Perkin Elmer)中以330nm的激发及615nm和665nm的双重发射波长测量。将在665nm处在每个孔中的信号乘以10,000并除以在615nm处在相同孔中的信号，得到比值。将比值([665*10,000]/615)作为化合物浓度的函数作图以确定IC50值。
实施例39
用于经数种途径给药的主题化合物的药物组合物可如本实施例中所述制备。
用于口服给药的组合物(A)
将成分混合并分配至胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物(B)
将成分混合并使用溶剂如甲醇粒化。然后将制剂干燥并用适当的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物(C)
将成分混合，形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂(D)
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量的氯化钠，使得溶液等渗。将溶液用剩余的注射用水补足重量，滤过0.2微米膜过滤器并在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
将成分在蒸气浴上熔化在一起并混合并倒入含有2.5g总重量的模具中。
局部制剂(F)
在搅拌下，将除了水之外的所有成分混合并加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下添加足量的约60℃的水以乳化所述成分，然后添加适量的水，至约100g。
在前面的描述或后面的权利要求中公开的，以具体形式或根据实施公开的功能的手段或用于得到公开的结果的方法或工艺表示的特征在适当的情况下可单独地或以这种特征的任何组合地用于以其多种形式实现本发明。
出于清楚和容易理解的目的，已经说明性地和示例性地详细描述了前面的发明。对于本领域技术人员而言显而易见的是，可在所附权利要求的范围内进行改变和修饰。因此，应理解的是，上面的描述意图是说明性的，而非限制性的。因此，本发明范围不应由上面的描述决定，相反，应由所附权利要求及所述权利要求的等同物的整个范围所决定。
本申请所提及的专利、公开的申请和科学文献确立本领域技术人员的知识并由此将它们的全部内容并入本文作为参考，如同将它们中的每个明确地和单独地并入本文作为参考。在本申请引用的任何文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突将偏向于后者解决。同样，在单词或短语的现有技术所承认的定义和本说明书具体教导的单词或短语的定义之间的任何冲突将偏向于后者解决。

Claims (28)

1.式I化合物或其药用盐，其中
A为A-1、A-2或A-3，其中X1、X2或X3中的一个为N且剩余的X1、X2和X3为CR2或当A为A-1时，X1和X2二者均为N且X3为CR2；
Z为N或CR2；
R1a和R1b(i)独立为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基或(ii)与它们所连接的碳一起形成C3-7环烷基或氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R2在每次出现时独立为氰基、C1-6烷基、-OR7、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氧杂环丁烷基；
R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-3卤代烷酰基、C3-7环烷基或具有一个氧原子的C3-6杂环基团；
R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR7、C3-7环烷基或具有一个氧原子的C3-6杂环基；
R5为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN或C1-3-烷氧基；
R6选自(i)C1-10烷基、(ii)C1-10卤代烷基、(iii)任选取代的C3-7环烷基、(iv)C3-7环烷基-C1-6烷基、(v)[C(R8)2]0-6OR7、(vi)C3-7杂环基和(vii)C3-7杂环基-C1-6烷基；
R7在每次出现时独立为C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或苯基；
R8在每次出现时独立为氢或C1-6烷基；
Rb为氢或C1-6烷基；
Ra为(a)氢；(b)C1-6烷基，其任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环；(c)C3-7环烷基；或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基；
所述环烷基在每次出现时独立任选取代有C1-6烷基、卤素或任选取代的苯基；
所述苯基在每次出现时独立任选取代有C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基；
所述杂环基独立取代有卤素或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A为A-1，X1为N且X2、X3和Z独立为CR2。
3.权利要求1的化合物，其中A为A-1，X2为N且X1、X3和Z独立为CR2。
4.权利要求1的化合物，其中A为A-2，X1为N且X2、X3和Z独立为CR2。
5.权利要求1的化合物，其中A为A-2，X2为N且X1、X3和Z独立为CR2。
6.权利要求1的化合物，其中A为A-2，X3为N且X1、X3和Z独立为CR2。
7.权利要求1的化合物，其中A为A-4，X2为N且X1和X3独立为CR2。
8.权利要求1的化合物，其中A为A-1，X1和X2为N且X3和Z独立为CR2。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1a为甲基且与R1a连接的碳为S构型。
11.权利要求1-10的化合物，其中Ra为氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环；(c)C3-7环烷基；或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基。
12.权利要求1-8中任一项的化合物，其中A独立被至少一个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
13.权利要求1-8的化合物，其中R6为任选取代的环烷基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。
15.权利要求1-9中任一项的化合物，其中
R1a为氢或C1-6烷基且R1b为氢；
Ra为(a)氢；(b)C1-6烷基，其任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-3烷氧基或NRcRd，其中Rc和Rd(i)独立为氢或C1-3烷基或(ii)与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环或氮杂环丁烷环；(c)C3-7环烷基；或(d)含有O或NRe的4-7元杂环基，其中Re为氢或C1-3烷基；和
R6为被至少一个氟原子取代的环丙基。
16.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N2-[1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-(3,3-二氟-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-(3,3-二氟-环丁基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1R,2R)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1R,2R)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1S,2S)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1S,2S)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1S,2R)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1S,2R)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1R,2S)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1R,2S)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-甲基-N2-[(R)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1R,2R)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1S,2S)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-[5-((1S,2R)-2-氟-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N2-[(S)-1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺；
N2-[1-(6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基]-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基]-N2-甲基-嘧啶-2,4-二胺；
(S)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-N2-(1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-甲基-N2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺；
(S)-N2-(1-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺；和
N2-[(1S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基]-N4-[5-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1H-吡唑-3-基]嘧啶-2,4-二胺。
17.在细胞中抑制PAK1活性的方法，其包括用权利要求1-16中任一项的化合物处理所述细胞。
18.在有此需要的患者中抑制PAK活性的方法，其包括以下步骤：向所述患者给予权利要求1-16中任一项的化合物。
19.在有此需要的患者中治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度的方法，其包括向所述患者给予权利要求1-16中任一项的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症或过增殖性障碍选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、胶质母细胞瘤、霍奇金病、头颈癌、肝癌、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴样障碍、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、***状癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、tetracarcinomas、甲状腺癌和未分化癌。
21.权利要求20的方法，其中所述癌症或过增殖性障碍选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和头颈癌。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症或过增殖性障碍选自原发性乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌或鳞状头颈癌。
23.权利要求19的方法，其中将权利要求1的化合物与至少一种用于治疗或缓解癌症或过增殖性障碍的其它化学治疗剂共同给予。
24.权利要求23的方法，其中所述其它化学治疗剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)、EGFR抑制剂或拮抗剂、Ras/Raf/Mek/Erk信号级联抑制剂、Akt激酶抑制剂和Src激酶抑制剂。
25.一种组合物，其包含权利要求1-16中任一项的化合物和至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
26.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度。
27.权利要求1-16中任一项的化合物，其用于治疗癌症或过增殖性障碍或缓解癌症或过增殖性障碍的严重度。
28.如本申请所述的发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113166078A (zh) * 2018-12-10 2021-07-23 伊迪亚生物科学有限公司 2-氧代喹唑啉衍生物作为甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014524456A (ja) * 2011-08-25 2014-09-22 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト セリン／スレオニンｐａｋ１阻害剤
CA3021335A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heterocyclic compounds
BR112018072168A2 (pt) 2016-04-28 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc compostos derivados da pirimidina como inibidores da quinase jak
EA202091016A1 (ru) 2017-10-27 2020-07-17 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Пиримидиновое соединение в качестве ингибитора jak киназы
US11155549B2 (en) 2019-04-24 2021-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Ester and carbonate pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049033A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases
WO2006123113A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2006124462A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007049041A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
WO2011144742A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526471A (en) 2000-12-21 2005-08-26 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0128134D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Syngenta Participations Ag A product for use in agriculture or horticulture
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
CA2627857A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2006315334B2 (en) 2005-11-16 2011-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
CN101687852A (zh) 2007-05-24 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049033A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosyne kinases
WO2006124462A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006123113A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2007049041A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
WO2011144742A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113166078A (zh) * 2018-12-10 2021-07-23 伊迪亚生物科学有限公司 2-氧代喹唑啉衍生物作为甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂

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