TWI485146B - Novel piperidine compounds or salts thereof - Google Patents

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TWI485146B TW102106767A TW102106767A TWI485146B TW I485146 B TWI485146 B TW I485146B TW 102106767 A TW102106767 A TW 102106767A TW 102106767 A TW102106767 A TW 102106767A TW I485146 B TWI485146 B TW I485146B
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Hidekazu Takahashi
Morihiro Mitsuya
Norio Masuko
Hiroshi Sootome
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

新穎哌啶化合物或其鹽
本發明係關於一種具有Aurora A激酶抑制作用之新穎哌啶化合物或其鹽、及其用途。
Aurora A係絲胺酸-蘇胺酸激酶之一，於細胞週期之***期(M期)中與中心體形成或成熟、紡錘體動態、染色體排列等廣泛相關，而調節有絲***之進行(非專利文獻1)。迄今為止，已於種類廣泛之癌症腫瘤中確認Aurora A之過度表現及/或擴增(非專利文獻2)。又，由於腫瘤細胞中之Aurora A激酶之抑制會誘導有絲***之停止及細胞凋亡，因此Aurora A係癌治療之重要標靶分子之一。
另一方面，以紫杉烷或長春花屬生物鹼為代表之微管促效劑廣泛用作癌症化學療法之基礎藥物，但亦存在因對藥劑之不適應性或耐藥性化，而無法獲得持續且充分之治療效果之情形。因此，可增強紫杉烷系藥劑之抗癌效果之藥劑之開發可提供更有效之治療機會，具有較高之臨床需求。現報告有如下情況：紫杉烷系抗癌劑之殺細胞效果需要細胞週期之紡錘體形成檢查點(check point)之活化，於該活性降低之腫瘤細胞中，對於紫杉烷系抗癌劑之敏感性降低(非專利文獻3)。此外，已知過度表現Aurora A之細胞株對於太平洋紫杉醇形成耐藥性(非專利文獻4)，及Aurora A之抑制會增強太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇之作用(非專利文獻5)。另一方面，報告有作為亞型之Aurora B與Aurora A一併作用於細胞週期之***期(M期)，但其之抑制會使紡錘體檢查點之 活性降低(非專利文獻6)。因此，提示Aurora B之抑制可能會減弱紫杉烷系藥劑之效果。又，揭示有Aurora C於睾丸或生殖細胞等中強烈表現，根據人類基因解析之結果，其對於***形成而言較為重要(非專利文獻7)。已知Aurora C於細胞***中之功能係以補充Aurora B之功能之方式發揮(非專利文獻8)。其之抑制與Aurora B之抑制同樣地會誘導細胞之非整倍體化，因此表現出與Aurora A之抑制大不相同之表現系統，認為無法期待紫杉烷系藥劑之效果增強，進而由於亦擔憂對生殖系統之影響，因此作為藥劑，較理想為不顯示出Aurora C之抑制活性。
如上所述，選擇性地抑制Aurora A激酶之藥劑可藉由與紫杉烷系抗癌劑併用，而有效地增強其抗腫瘤作用，從而期待更高之治療效果。
又，報告有於移植有人類癌細胞株之小鼠腫瘤模型中，利用太平洋紫杉醇而誘導之細胞週期停止作用會持續數日(非專利文獻9)，認為於併用Aurora A抑制劑時，較理想為可持續暴露之經口劑。
迄今為止，報告有顯示出Aurora A抑制活性之胺基吡啶衍生物可進行經口投予之情況(專利文獻1)。然而，於專利文獻1中，有於活體外(in vitro)之對Aurora A之抑制活性及細胞增殖抑制活性之記載，但關於將該化合物經口投予之情形時之評價完全無記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO2009/104802號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Nat. Rev. Drug Discov., 8, p547 - 566 (2009)
[非專利文獻2]Cancer Treat. Rev., 34, p175 - 182 (2008)
[非專利文獻3]Mol. Cancer Ther., 5, p2963 - 2969 (2006)
[非專利文獻4]Cancer Cell, 3, p51 - 62 (2003)
[非專利文獻5]Cancer Res., 65, p2899 - 2905 (2005)
[非專利文獻6]Mol. Cancer Ther., 8, p2046 - 2056 (2009)
[非專利文獻7]Nature Genet. 39：661 - 665, 2007
[非專利文獻8]Genes Cells 10：617 - 626, 2005
[非專利文獻9]Cancer Res., 71, p4608 - 4616 (2011)
因此，本發明之課題在於提供一種具有優異之Aurora A選擇性抑制作用、用作可經口投予之抗癌劑的新穎化合物，進而提供一種含有紫杉烷系抗癌劑之微管促效劑之新穎抗腫瘤效果增強劑及併用療法。
本發明者等人為了解決上述課題，反覆進行努力研究，結果發現吡啶環上具有特定之取代基之哌啶化合物對於Aurora A具有優異之選擇性抑制活性及癌細胞增殖抑制作用，可經口投予，進而顯著增強含有紫杉烷系抗癌劑之微管促效劑之抗腫瘤效果，從而完成本發明。
即，本發明提供一種哌啶化合物或其鹽，該哌啶化合物以通式(I)表示，
(式中，R1 表示羧基、-C(=O)NR5 R6 、或可具有C1 -C6 烷基或三氟甲基作為取代基之二唑基；R2 表示鹵素原子或C1 -C6 烷氧基；R3 表示可具有1~3個相同或不同之選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、 C1 -C6 烷氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；R4 表示氫原子或C1 -C6 烷基；R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或R5 及R6 亦可與所鍵結之氮原子一併形成3~6員之含氮飽和雜環基)。
又，本發明提供一種醫藥，其以上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽作為有效成分。
又，本發明提供一種Aurora A選擇性抑制劑、抗腫瘤劑、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑，其以上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽作為有效成分。
又，本發明提供一種上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽之用於製造Aurora A選擇性抑制劑、抗腫瘤劑、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑之用途。
又，本發明提供一種用於Aurora A選擇性抑制、癌治療、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強的上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽。
又，本發明提供一種用於Aurora A選擇性抑制、癌治療、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強之方法，其特徵在於：投予上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽之有效量。
又，本發明提供：含有上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽及微管促效劑之癌治療藥；用於癌治療之含有上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽及微管促效劑之組合物；含有上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽及微管促效劑之組合物的用於製造癌治療藥之用途；以併用投予上述通式(I)所表示之哌啶化合物或其鹽之有效量、及微管促效劑之有效量為特徵之癌治療方法。
進而，本發明提供：經口投予用之上述醫藥、Aurora A選擇性抑制劑、抗腫瘤劑、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑；用於製造經口投予用之上述Aurora A選擇性抑制劑、抗腫瘤劑、或微管促效劑之抗 腫瘤效果增強劑之用途；用於藉由經口投予之上述Aurora A選擇性抑制、癌治療、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強之上述化合物或其鹽；投予方法為經口投予之用於上述Aurora A選擇性抑制、癌治療、或微管促效劑之抗腫瘤效果增強之方法。
本發明化合物(I)或其鹽具有優異之Aurora A選擇性抑制活性及癌細胞增殖抑制作用，可經口投予，可用作抗腫瘤劑並且於與含有紫杉烷系抗癌劑之微管促效劑併用時有用。
於本發明化合物(I)中，R2 之種類於Aurora A選擇性抑制活性、經口吸收性、藉由經口投予之抗腫瘤活性、含有紫杉烷系抗癌劑之微管促效劑之抗腫瘤效果增強作用之方面較為重要，且R2 為鹵素原子或C1 -C6 烷氧基，此係本發明化合物之特徵。
於本案說明書中，「C1 -C6 烷基」係表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等，較佳為碳數1~4之直鏈狀或支鏈狀之烷基(C1 -C4 烷基)。
於本案說明書中，「二唑基」係1,2,4-二唑基或1,3,4-二唑基。作為二唑基環上之取代基，較佳為未經取代之C1 -C4 烷基或三氟甲基，更佳為未經取代之甲基或三氟甲基。
於本案說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
於本案說明書中，「C1 -C6 烷氧基」係表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基，具體而言，為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等，較佳為碳數1~4之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基(C1 -C4 烷氧基)。
於本案說明書中，「C3 -C6 環烷基」係碳數3~6之單環式之環烷基，具體而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基，較佳為環丙基、環丁基。
於本案說明書中，「R5 及R6 亦可與所鍵結之氮原子一併形成3~6員之含氮飽和雜環基」意指R5 及R6 亦可與所鍵結之氮原子一併(即-NR5 R6 )形成環內進而含有0~2個氮原子及/或氧原子之3~6員飽和雜環基，作為可形成之3~6員之含氮飽和雜環基，具體而言，可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、異唑啶基等。
通式(I)中，作為R1 ，較佳為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或亦可與R5 及R6 鍵結之氮原子一併形成氮雜環丁基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有C1 -C6 烷基或三氟甲基作為取代基之二唑基。
通式(I)中，作為R1 ，進而較佳為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，為氫原子、甲基、環丙基或環丁基，或者與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併表示氮雜環丁基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有甲基或三氟甲基作為取代基之二唑基。
通式(I)中之R2 為鹵素原子或C1 -C6 烷氧基之情況係如下述實施例所示，於Aurora A選擇性抑制活性、經口吸收性、藉由經口投予之抗腫瘤活性、含有紫杉烷系抗癌劑之微管促效劑之抗腫瘤效果增強作用之方面較為重要。作為該R2 ，較佳為氟原子、氯原子或C1 -C4 烷氧基，進而較佳為氟原子、氯原子或甲氧基。
通式(I)中，作為R3 ，較佳為可具有1~3個相同或不同之選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基，更佳為具有1~2個相同或不同之選自該等取代基中之基的苯基。進而 較佳為具有1~2個相同或不同之選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基。
通式(I)中，作為R4 ，較佳為氫原子或C1 -C4 烷基，進而較佳為氫原子或甲基。
於本發明化合物中，較佳為R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，或者亦可與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併形成氮雜環丁基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有C1 -C4 烷基或三氟甲基作為取代基之二唑基；R2 為氟原子、氯原子或C1 -C4 烷氧基；R3 為可具有1~2個相同或不同之選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；R4 為氫原子或C1 -C4 烷基。
又，於本發明化合物中，較佳為通式(I)中R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，為氫原子、甲基、環丙基或環丁基，或者與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併表示氮雜環丁基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有甲基或三氟甲基作為取代基之二唑基；R2 為氟原子、氯原子或甲氧基；R3 為可具有1~2個相同或不同之選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；R4 為氫原子或甲基的化合物。
又，更佳為R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，為氫原子或甲基，或者與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併表示異唑啶基)、或可具有甲基作為取代基之1,2,4-二唑基或1,3,4-二唑基；R2 為氟原子、氯原子或甲氧基；R3 為具有1~2個相同或不同之選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；R4 為氫原子或甲基的化合物。
進而，尤佳為R1 為羧基或可具有甲基作為取代基之1,2,4-二唑基；R2 為氟原子；R3 為具有1~2個相同或不同之選自氟原子及氯原子 中之基作為取代基的苯基；R4 為甲基的化合物。
具體之較佳之本發明化合物可例示以下者。
1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物1)
1-(2-氟-3-三氟甲基苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物2)
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物10)
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-甲氧基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物11)
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氯-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物12)
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物13)
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺(化合物14)
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺(化合物16)
氮雜環丁-1-基(1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲酮(化合物19)
(1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)(異唑啶-2-基)甲酮(化合物21)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物22)
(2,3-二氯苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物23)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物24)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物28)
(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物29)
其次，對本發明之化合物(I)之代表性之製造方法進行說明。
本發明化合物(I)例如可藉由下述之製造方法或實施例所示之方法等而製造。但，本發明化合物(I)之製造方法不受該等反應例限定。合成本發明之化合物所需之原料可採用市售品，或藉由依據文獻等之製造方法而容易地製造。
本發明化合物(I)之中，R1 為羧基之化合物(I-1)例如可藉由下述製造方法1而製造。
(式中，X、Y表示脫離基；P表示氫原子或保護基；Z表示通式(a)或(b)；[化3]
R2 、R3 、R4 與上述含義相同)
於本製造方法1中，作為X或Y所表示之脫離基，可列舉鹵素原子，較佳為溴原子。作為P所表示之保護基，例如可列舉：第三丁基、甲氧基甲基、[(2-三甲基矽烷基)乙氧基]甲基、苄基等，較佳為第三丁基。
(步驟1)
本步驟係使化合物(II)與鹼反應之後，藉由與化合物(III)之反應而製造化合物(IV)之方法。作為本步驟中所使用之化合物(III)，可列舉：6-溴-2-溴甲基-5-氟吡啶、6-溴-2-氯甲基-5-氟吡啶、2-溴甲基-6-氯-5-氟吡啶、2-溴甲基-5,6-二氯吡啶、6-溴-2-溴甲基-5-甲氧基吡啶等，較佳為6-溴-2-溴甲基-5-氟吡啶。化合物(III)可於市面上購買，或可依據公知之方法製造。
本步驟中所使用之化合物(III)之量相對於化合物(II)1當量，為0.1~10當量，較佳為0.8~2當量。反應溫度為-90~100℃，較佳為-78~0℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~10小時。作為鹼，可列舉二異丙基胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰等，可使用0.5~10當量，較佳為1~1.5當量。本反應中所使用之溶劑只要不妨礙反應，則無特別限制，可列舉四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二***、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。
如此獲得之化合物(IV)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟2)
本步驟係藉由化合物(IV)與化合物(V)之偶合反應而製造化合物(VI)之方法。作為本步驟中所使用之化合物(V)(化合物(V-1)或化合物(V-2))，可列舉：1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺、1-第三丁基-1H-吡唑-5-胺、1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-胺、5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-胺等。化合物(V)可於市面上購買，或依據公知之方法而製造。
本步驟中所使用之化合物(V)之量相對於化合物(IV)1當量，為0.5~10當量，較佳為0.8~2當量。作為所使用之觸媒，可列舉三亞苄基丙酮二鈀、乙酸鈀等金屬觸媒，相對於化合物(IV)1當量，可使用0.001~5當量，較佳為0.005~0.1當量。作為上述金屬觸媒之配位基，可列舉4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘等，相對於化合物(IV)1當量，可使用0.001~5當量，較佳為0.005~0.2當量。反應溫度為0~200℃，較佳為室溫~130℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~20小時。作為鹼，可列舉磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鈉等無機鹼，或三甲基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機胺類，可使用0.5~10當量，較佳為1~3當量。本反應中所使用之溶劑只要不妨礙反應，則無特別限制，可列舉：甲苯、四氫呋喃、二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、第三丁醇、第三戊醇等，該等可單獨使用或混合使用。
如此獲得之化合物(VI)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟3)
本步驟係於酸存在下將作為化合物(VI)之保護基之第三丁氧基羰基脫保護而製造化合物(VII)的方法。本步驟中所使用之反應條件可依 據文獻所記載之方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司(1981)年)或基於其之方法而進行。例如作為所使用之酸，可列舉三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸，可使用0.1~100當量，較佳為1~10當量。反應溫度為0~200℃，較佳為室溫~100℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~20小時。本反應中所使用之溶劑只要不妨礙反應，則無特別限制，可列舉氯仿、乙腈、甲苯、四氫呋喃、二烷、水、乙酸等，該等可單獨使用或混合使用。
如此獲得之化合物(VII)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟4)
本步驟係藉由化合物(VII)與化合物(VIII)之脫水縮合反應而獲得化合物(IX)之反應。作為本步驟中所使用之化合物(VIII)，例如可列舉2-氟-3-氯苯甲酸、2,3-二氯苯甲酸等。化合物(VIII)可於市面上購買，或依據公知之方法而製造。於本步驟中，可使用通常使用之縮合劑並依據公知之方法而獲得化合物(IX)。作為縮合劑，可列舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、(苯并***-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并***-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(7-氮雜苯并***-1-基氧基)三吡咯啶基鏻磷酸鹽(PyAOP)、溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(BroP)、氯三(吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyCroP)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)等。作為此時之添加劑，可列舉1-羥基苯并*** (HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等，該等可使用0.1~100當量，較佳為1~10當量。可視需要使用三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼0.1~100，較佳為1~10當量。作為溶劑，並無特別限制，可使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N,-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。反應溫度為-30~200℃，較佳為0~50℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。
如此獲得之化合物(IX)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟5)
本步驟係於酸性條件下同時進行化合物(IX)之氰基之水解、及取代基Z中之保護基(P)之脫保護而製造化合物(I-1)的方法。例如作為所使用之酸，可列舉鹽酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸，可使用0.1~100當量，較佳為1~10當量。反應溫度為室溫~200℃，較佳為60~130℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~20小時。本反應中所使用之溶劑只要不妨礙反應，則無特別限制，可列舉二烷、水、乙酸、甲苯、四氫呋喃、2-丙醇等，該等可單獨使用或混合使用。如此獲得之化合物(I-1)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化。
通式(I)之化合物之中，R1 為-C(=O)NR5 R6 之化合物(I-2)例如可藉由下述製造方法2而製造。
[化4]
(式中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 與上述含義相同)
(步驟6)
本步驟係藉由製造方法1中所獲得之化合物(I-1)與化合物(X)之脫水縮合反應而製造化合物(I-2)的方法。作為本步驟中所使用之化合物(X)，例如可列舉：甲基胺、二甲基胺、氯化銨、環丙基胺、吡咯啶等胺及其鹽。化合物(X)可於市面上購買，或依據公知之方法而製造。於本步驟中，可使用通常使用之縮合劑並依據公知之方法而獲得化合物(I-2)。作為縮合劑，可列舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、(苯并***-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并***-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(7-氮雜苯并***-1-基氧基)三吡咯啶基鏻磷酸鹽(PyAOP)、溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(BroP)、氯三(吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyCroP)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)等。作為此時之添加劑，可列舉1-羥基苯并***(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)等，該等可使用0.1~100當量，較佳為1~10當量。可視需要使用三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等鹼0.1~100當量，較佳為1~ 10當量。作為溶劑，並無特別限制，可使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N,-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸等。反應溫度為-30~200℃，較佳為0~50℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。
如此獲得之化合物(I-2)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化。
通式(I)之化合物之中，R1 為經R7 取代之1,2,4-二唑的化合物(I-3)例如可藉由下述製造方法3而製造。
(式中，R7 表示C1 -C6 烷基或三氟甲基；R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、Z與上述含義相同)
(步驟7)
本步驟係將製造方法1中作為製造中間物而獲得之化合物(VI)之氰基轉化為醯胺肟而製造化合物(XI)的方法。本步驟中所使用之反應例如可依據國際公開WO2005/026123號說明書、國際公開WO2008/117175號說明書、國際公開WO2008/156721號說明書等中所記載之方法或基於其之方法而進行。例如可藉由於乙醇、2-丙醇等醇溶劑中使化合物(VI)與羥胺反應而進行。亦可視需要使用鹼，作為鹼， 可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶等有機胺類，或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等無機鹽類。羥胺可使用1~100當量，較佳為1~10當量。反應溫度為室溫~150℃，較佳為50~100℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~20小時。
如此獲得之化合物(XI)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟8)
本步驟係將合物(XI)之醯胺肟基轉化為1,2,4-二唑環而製造化合物(XII)之方法。本步驟中所使用之反應例如可依據國際公開WO2005/026123號說明書、國際公開WO2008/117175號說明書、國際公開WO2008/156721號說明書等中所記載之方法或基於其之方法而進行。例如可藉由於甲苯、氯仿、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、吡啶等溶劑中使化合物(XI)與乙酸酐、乙醯氯、原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯等反應而進行。亦可視需要使用鹼，作為鹼，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。反應溫度為室溫~150℃，較佳為50~100℃。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~20小時。
如此獲得之化合物(XII)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟9)
本步驟係於酸存在下將作為化合物(XII)之保護基之第三丁氧基羰基脫保護而製造化合物(XIII)之方法。本步驟可藉由與上述步驟3相同之方法或基於其之方法而進行。
如此獲得之化合物(XIII)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟10)
本步驟係藉由化合物(XIII)與化合物(VIII)之脫水縮合反應而製造化合物(XIV)之方法。本步驟可藉由與上述步驟4相同之方法或基於其之方法而進行。
如此獲得之化合物(XIV)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟11)
本步驟係於酸存在下將化合物(XIV)之取代基Z中之保護基(P)脫保護而製造化合物(I-3)的方法。本步驟可藉由與上述第5步驟相同之方法或基於其之方法而進行。
如此獲得之化合物(I-3)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化。
通式(I)之化合物之中，R1 為經R7 取代之1,3,4-二唑之化合物(I-4)例如可藉由下述製造方法4而製造。
[化6]
(式中，R7 表示C1 -C6 烷基或三氟甲基；R2 、R3 、R4 與上述含義相同)
(步驟12)
本步驟係藉由製造方法1中所獲得之化合物(I-1)與第三丁氧基羰基肼之脫水縮合反應而製造化合物(XV)之方法。本步驟可藉由與上述步驟4相同之方法或基於其之方法而進行。
如此獲得之化合物(XV)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟13)
本步驟係於酸存在下將作為化合物(XV)之保護基之第三丁氧基羰基脫保護而製造化合物(XVI)之方法。本步驟可藉由與上述步驟3相同之方法或基於其之方法而進行。
如此獲得之化合物(XVI)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
(步驟14)
本步驟係將化合物(XVI)之醯基醯肼基轉化成1,3,4-二唑環而製 造化合物(I-4)之方法。本步驟可藉由與上述步驟8相同之方法或基於其之方法而進行。
如此獲得之化合物(I-4)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化，或不進行單離純化而供於下一步驟。
於本發明化合物具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等異構物之情形時，任一異構物之混合物均包含於本發明化合物中。例如於本發明化合物中存在光學異構物之情形時，自外消旋體解析之光學異構物亦包含於本發明化合物中。該等異構物可藉由本身公知之合成方法、分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)分別以單一化合物之形式獲得。
本發明化合物或其鹽亦可為結晶，晶形無論為單一或多形混合物均包含於本發明化合物或其鹽中。結晶可藉由應用本身公知之結晶化法，進行結晶化而製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，均包含於本發明化合物或其鹽中。經同位元素(例如2 H、3 H、13 C、14 C、18 F、35 S、125 I等)等標記之化合物亦包含於本發明化合物或其鹽中。
所謂本發明化合物之鹽意指有機化學領域中使用之慣用者，例如可列舉：於具有羧基之情形時該羧基之鹼加成鹽，或於具有胺基或鹼性雜環基之情形時該胺基或鹼性雜環基之酸加成鹽之鹽類。
作為該鹼加成鹽，可列舉：例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。
作為該酸加成鹽，可列舉：例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；例如乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反 丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
本發明化合物或其鹽具有優異之選擇性Aurora A抑制活性，尤其與Aurora B及Aurora C抑制活性相比，Aurora A抑制活性極強，可用作Aurora A選擇性抑制劑。又，具有優異之抗腫瘤效果，可用作抗腫瘤劑。成為對象之癌並無特別限制，例如可列舉：頭頸部癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽囊-膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤、骨-軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤、血液癌等，較佳為B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T細胞性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、多發性骨髓瘤等血液癌、胃癌、乳癌、攝護腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌。再者，本發明之醫藥可應用於人類及人類以外之動物。
又，本發明化合物或其鹽之Aurora A選擇性抑制活性優異，故而藉由與微管促效劑併用，會增強其抗腫瘤效果，因此作為微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑有用。含有本發明化合物或其鹽及微管促效劑之組合物作為抗腫瘤劑(癌治療藥)有用。本發明化合物或其鹽與微管促效劑之併用投予作為癌治療方法有用。作為微管促效劑，可列舉紫杉烷系抗癌劑、埃博黴素系抗癌劑等微管穩定化藥，較佳為紫杉烷系抗癌劑。作為紫杉烷系抗癌劑，可列舉太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽(Cabazitaxel)等，較佳為太平洋紫杉醇。作為埃博黴素系抗癌劑，可列舉埃博黴素B、埃博黴素D。本發明之抗腫瘤效果增強劑可於投予微管促效劑之前、投予之後、投予之同時之任意時期投予。較佳為於同時或投予微管促效劑之前後4小時以內投予。於將本發明抗腫瘤 效果增強劑與微管促效劑分別或同時投予之情形時，例如只要於相對於微管促效劑1莫耳，選自本發明化合物或其鹽中之至少1種成分之量成為0.01~100莫耳，較佳為成為0.05~50莫耳，更佳為成為0.1~20莫耳之範圍內投予即可。成為對象之癌並無特別限制，例如可列舉：頭頸部癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽囊-膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤、骨-軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤、血液癌等，較佳為B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T細胞性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、多發性骨髓瘤等血液癌、子宮頸癌、胃癌、乳癌、攝護腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌。再者，本發明之醫藥可應用於人類及人類以外之動物。
又，於本發明中，可於微管促效劑中進而調配選自由作為上述抗腫瘤效果增強劑之有效成分的本發明化合物或其鹽所組成之群中之1種成分，而製成調配有抗腫瘤效果增強劑之抗癌劑。於該情形時，可製成使包含微管促效劑及選自由本發明化合物或其鹽所組成之群中之1種成分的全部有效成分包含於一製劑中而成之混合製劑形態使用，或者可製成包含單獨含有該等有效成分之個別製劑的製劑形態，亦可製成套組製劑。
使用本發明化合物或其鹽作為醫藥時，可視需要調配藥學上之載體而製成醫藥組合物，可根據預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等均可。本發明化合物或其鹽具有優異之經口吸收性，經口投予時顯示出優異之抗腫瘤活性，故而較佳為採用經口劑。該等投予形態可藉由業者所公知慣用之各製劑方法而製造。
作為藥學上之載體，係使用慣用之各種有機或無機載體物質作為 製劑原材料，作為固形製劑中之賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑，液狀製劑中之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等而調配。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定化劑等製劑添加物。
於調製經口用固形製劑之情形時，可於本發明化合物中添加賦形劑，視需要添加賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味-矯臭劑等之後，藉由常用方法而製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。於調製注射劑之情形時，可於本發明化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定化劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常用方法而製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。
上述各投予單位形態中應調配之本發明化合物之量根據所應用之患者之症狀、或其劑形等而非固定，通常每投予單位形態中，較理想為經口劑設為0.05~1000 mg，注射劑設為0.01~500 mg，栓劑設為1~1000 mg。
又，具有上述投予形態之藥劑每日之投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，不可一概而論，作為本發明化合物，通常成人(體重50 kg)每日可設為0.05~5000 mg，較佳為設為0.1~1000 mg，較佳為將其1日1次或分為2~3次左右而投予。
[實施例]
以下，揭示實施例及試驗例，更詳細地說明本發明，但本發明不受該等實施例之限制。
實施例中所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。矽膠管柱層析法中使用Moritex公司製造之Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製造之KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預填充柱(Silica prepacked column)、或Biotage公司製造之HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預填充柱。鹼性矽膠管柱層析法中使用Moritex公司製造之Purif-Pack(註 冊商標)NH或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預填充柱。調製用薄層層析法中使用Merck公司製造之Kieselgel TM60F254,Art.5744或和光公司之NH2 Silica Gel 60F254 Plate。NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)光譜係使用AL400(400 MHz，日本電子(JEOL))、Mercury 400(400 MHz，Agilent Technologies)型分光計、或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova 400(400 MHz，Agilent Technologies)型分光計，於氘化溶劑(deuterated solvent)中含有四甲基矽烷之情形時使用四甲基矽烷作為內部基準，除此以外之情形時使用NMR溶劑作為內部基準進行測定，全部δ值以ppm表示。微波反應係使用Biotage公司製造之Initiator 8而進行。
又，LCMS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，液相色譜-質譜聯用)光譜係使用Waters公司製造之ACQUITY SQD(四極型)。
簡略記號之含義如下。
s：單峰
d：雙峰
t：三重峰
dd：雙雙峰
m：多重峰
br：寬峰
brs：寬單峰
DMSO-d6 ：氘化二甲基亞碸
CDCl3 ：氘化氯仿
CD3 OD：氘化甲醇
Xantphos：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
K3 PO4 ：磷酸三鉀
MsOH：甲磺酸
AIBN：偶氮雙異丁腈
HPMC：羥丙基甲基纖維素
實施例1 1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物1)之合成 (步驟a)4-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
將N-第三丁氧羰基-4-氰基哌啶(5.35 g，25.4 mmol)溶解於四氫呋喃100 mL中，冷卻至-78℃之後，於將內部溫度保持為-70℃以下之狀態下添加二異丙基醯胺鋰-四氫呋喃錯合物之環己烷溶液(1.5 M，16.5 mL，24.8 mmol)。將反應混合物於-78℃下攪拌20分鐘。於所獲得之反應混合物中，於將內部溫度保持為-70℃以下之狀態下添加2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶(6.28 g，23.4 mmol)之THF溶液10 mL後，於-78℃下攪拌20分鐘。於反應溶液中添加鹽酸(5 M，4.95 mL，24.8 mmol)及飽和氯化銨水溶液95 mL之混合物，於室溫下攪拌之後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將萃取液洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。將焦油狀之殘渣溶解於乙酸乙酯6 mL中，進行攪拌並且滴加庚烷50 mL，添加晶種，於室溫下攪拌1小時。於所產生之淡黃色懸浮液中進而滴加庚烷50 mL之後，徹夜攪拌。濾取所獲得之固體，利用乙酸乙酯之庚烷溶液洗淨後，進行減壓乾燥，以灰白色(off-white)固體之形式獲得目標物(7.10 g，17.8 mmol)(產率76%)。將物性值示於如下。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.45(1H,t,J=8.1 Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,3.5 Hz),4.16(2H,br),3.09-2.93(2H,m),3.04(2H,s),1.95-1.84(2H,m),1.68-1.57(2H,m),1.48(9H,s)；ESI-MS m/z 298,300(MH+)。 (步驟b)4-((6-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
將上述步驟a中所獲得之化合物(6.37 g，16.0 mmol)、5-胺基-1-第三丁基-3-甲基吡唑(2.42 g，15.8 mmol)、Xantphos(65.9 mg，114 μmol)、Pd2 (dba)3 (51.1 mg，55.8 μmol)、K3 PO4 (3.63 g，17.1 mmol)添加至反應容器中，最後添加甲苯50 mL，進行脫氣、氬氣置換。將所獲得之混合物於110℃下攪拌8小時後，於室溫下添加乙酸乙酯200 mL。利用水、飽和食鹽水將所獲得之混合物洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯10 mL中，於75℃下進行攪拌並且添加庚烷40 mL之後，於室溫下徹夜攪拌。濾取所產生之固體，利用15%乙酸乙酯/庚烷洗淨後，進行減壓乾燥，以白色固體之形式獲得目標化合物(4.15 g，8.81 mmol)(產率56%)。將物性值示於如下。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.26(1H,dd,J=10.7,8.0 Hz),6.74(1H,dd,J=8.0,3.2 Hz),6.23-6.15(2H,m),4.19-3.92(2H,m),3.09-2.92(2H,m),2.85(2H,s),2.26(3H,s),1.95-1.86(2H,m),1.64(9H,s),1.58-1.48(2H,m),1.46(9H,s)；ESI-MS m/z 471(MH+)。
(步驟c)4-((6-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-甲腈之合成
將上述步驟b中所獲得之化合物(4.11 g，8.73 mmol)溶解於THF(33 mL)中，於水浴上添加MsOH(7.0 mL)。將所獲得之溶液於室溫下攪拌2小時之後，將內容物注入至水160 mL中。利用異丙醚50 mL將所獲得之水溶液洗淨之後，添加5 M氫氧化鈉21.5 mL，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將所獲得之乙酸乙酯溶液洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於過濾後，將濾液濃縮，獲得目標化合物(3.09 g，8.34 mmol)(產率96%)。將物性值示於如下。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：7.22(1H,dd,J=10.6,8.0 Hz),6.71(1H,dd,J =8.0,3.2 Hz),6.25-6.16(2H,m),3.02-2.95(2H,m),2.91-2.84(2H,m),2.83(2H,s),2.21(3H,s),1.90-1.83(2H,m),1.61(9H,s),1.59-1.49(2H,m)；ESI-MS m/z 371(MH+)。
(步驟d)4-((6-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2,3-二氯苯甲醯基)哌啶-4-甲腈之合成
於上述步驟c中所獲得之化合物(3.65 g，9.85 mmol)、2,3-二氯苯甲酸(2.05 g，10.8 mmol)、1-羥基苯并***一水合物(1.80 g，13.3 mmol)之混合物中添加乙腈25 mL之後，添加WSC鹽酸鹽(2.05 g，10.7 mmol)。將反應混合物於室溫下徹夜攪拌之後，添加1 M氫氧化鈉30 mL，攪拌15分鐘。利用乙酸乙酯萃取所獲得之混合物。利用水、1 M鹽酸、水、飽和食鹽水依序將乙酸乙酯層洗淨。利用無水硫酸鈉將所獲得之乙酸乙酯溶液洗淨後，進行過濾、濃縮，以白色固體之形式獲得目標物化合物(5.55 g)(產率100%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 543,545(MH+)。
(步驟e)化合物1之合成
將上述步驟d中所獲得之化合物(524 mg，0.964 mmol)溶解於1,4-二烷3 mL之後，添加5 M鹽酸3 mL，利用微波反應裝置於150℃下加熱10分鐘。將反應混合物減壓濃縮後，將所獲得之殘渣溶解於氯仿中，利用飽和食鹽水洗淨。利用無水硫酸鈉將所獲得之氯仿溶液乾燥後，進行過濾、減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)將殘渣純化後，利用乙醇-乙酸乙酯使所獲得之固體再沈澱，以白色固體之形式獲得目標化合物(290 mg，0.573 mmol)(產率59%)。將物性值示於表9。
實施例2~13
關於實施例2~13，使用表1~表3中所記載之原料，藉由依據實施例1之方法進行合成。將物性值示於表9~表17。
實施例14
1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺(化合物14)之合成
於實施例13中所獲得之化合物13(50 mg，0.1 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(40 mg，0.21 mmol)、1-羥基苯并***一水合物(30 mg，0.22 mmol)、甲基胺鹽酸鹽(25 mg，0.37 mmol)、二甲基甲醯胺1 mL之混合物中，添加三乙基胺0.05 mL，於室溫下攪拌13小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、濃縮。利用HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)將所獲得之殘渣純化，以白色固體之形式獲得目標化合物(41 mg，0.082 mmol)(產率82%)。將物性值示於表9~表17。
實施例15~21
關於實施例15~21，使用表4~表5中所記載之原料，藉由依據實 施例14之方法而合成。將物性值示於表9~表17。
實施例22 (3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物22)之合成 (步驟a)4-((6-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(N'-羥基甲脒基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
將實施例1(步驟b)中所獲得之化合物(50 g)於60℃下溶解於乙醇530 mL中，恢復至室溫，添加50%羥胺水溶液65 mL，於60℃下攪拌46小時。將反應液添加至蒸餾水中，利用乙酸乙酯進行萃取，利用蒸餾水、飽和食鹽水將有機層洗淨。利用硫酸鈉使其乾燥，進行減壓濃縮，獲得目標化合物(53 g，106 mmol)(產率100%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 504(MH+)。
(步驟b)4-((6-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-氟吡啶-2-基) 甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使上述步驟a中所獲得之化合物(53 g，106 mmol)懸浮於甲苯525 mL中，添加乙酸酐10 mL，於室溫下攪拌1小時20分鐘，其後於100℃下攪拌16小時。於反應溶液中，於冰浴下依序添加氨水175 mL、蒸餾水500 mL、乙酸乙酯500 mL，利用飽和食鹽水洗淨。利用乙酸乙酯對水層進行萃取，利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，以粗純化物之形式獲得目標化合物(58 g)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 528(MH+)。
(步驟c)N-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-6-((4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺之合成
將上述步驟b中所獲得之化合物(57 g)溶解於乙腈210 mL中，於冰浴下添加甲磺酸27 mL，於冰浴下攪拌1小時，於室溫下攪拌17小時。 將反應溶液於冰浴下添加至蒸餾水500 mL中，利用二異丙醚500 mL洗淨。於水層中，於冰浴下添加5 M氫氧化鈉100 mL，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉使其乾燥，進行減壓濃縮，獲得目標化合物(44 g，102 mmol)(產率91%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 428(MH+)。
(步驟d)4-((6-(1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)(3-氯-2-氟苯基)甲酮之合成
將上述步驟c中所獲得之化合物(44 g)、3-氯-2-氟苯甲酸(20 g)、1-羥基苯并***一水合物(21 g)溶解於乙腈343 mL中，於冰浴下添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(22 g)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加1 M氫氧化鈉(500 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。 利用蒸餾水、1 M鹽酸、蒸餾水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用庚烷-乙酸乙酯使殘渣結晶化，獲得目標化合物(52 g，89 mmol)(產率86%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 584,586(MH+)。
(步驟e)化合物22之合成
將上述步驟d中所獲得之化合物(2.94 g，5.03 mmol)溶解於5 M鹽酸30 mL及2-丙醇20 mL中，於100℃下加熱2小時。將反應液冰浴冷卻，添加水及5 M氫氧化鈉，將pH值調整為約8之後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水將萃取液洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)將殘渣純化，獲得目標物化合物(2.26 g，4.28 mmol)(產率85%)。將物性值示於表9~表17。
實施例23~27
關於實施例23~27，使用表6~表7中所記載之原料，藉由依據實施例22中之方法而合成。將物性值示於表9~表17。
實施例28 (3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物28)之合成 (步驟a)2-(1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羰基)肼羧酸第三丁酯之合成
將實施例13中所獲得之化合物13(62mg，0.13mmol)、第三丁氧基羰基肼(25mg，0.19mmol)、1-羥基苯并***一水合物(30mg，0.22mmol)溶解於二甲基甲醯胺3mL中，添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(41mg，0.22mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，進行過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)將所獲得之殘渣純化，獲得目標化合物(70mg，0.12mmol)(產率92%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 604,606(MH+)。
(步驟b)化合物28之合成
將上述步驟a中所獲得之化合物(70mg，0.12mmol)溶解於氯仿4mL中，添加三氟乙酸2mL，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮後，於殘渣中添加氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。利用無水硫酸鎂使氯仿萃取液乾燥，進行過濾、濃縮。於所獲得之殘渣中添加甲苯4mL及原乙酸乙酯0.5mL，於110℃下加熱攪拌2小時。於室溫下 於反應液中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂使萃取液乾燥，進行過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)將所獲得之殘渣純化，獲得目標化合物(39 mg，0.077 mmol)(產率64%)。將物性值示於表9~表17。
實施例29 (3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物29)之合成
於實施例13中所獲得之化合物13(49 mg，0.10 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(38 mg，0.20 mmol)、1-羥基苯并***一水合物(27 mg，0.20 mmol)、乙醯胺肟(15 mg，0.20 mmol)、二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物中添加二異丙基乙基胺(0.07 mL)，於室溫下攪拌7小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並進行過濾、濃縮。於所獲得之粗產物添加1,4-二烷(1 mL)，使用微波反應裝置(Biotage Initiator 8)於120℃下攪拌照射6小時。利用HPLC將濃縮後所獲得之殘渣純化，以淡橙色固體之形式獲得目標化合物(29 mg，0.055 mmol)(產率55%)。將物性值示於表9~表17。
比較例1 5-(1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((6-(1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,3,4-二唑-2(3H)-酮(比較化合物1)之合成
依據國際公開WO2009/104802號說明書中所記載之方法，如下所述進行合成。於5-(4-((6-((1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)哌啶-4-基)-1,3,4-二唑-2-(3H)-酮(4.45 g，8.03 mmol)中添加5 M鹽酸(40 mL)及2-丙醇(40 mL)，在100℃攪拌4小時。於反應混合物中添加5 M氫氧化鈉(40 mL)之後，利用氯仿進行分液萃取。利用無水硫酸鎂使氯仿萃取液乾燥，並進行過濾、濃縮。 利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)將所獲得之殘渣純化後，於乙酸乙酯中進行攪拌洗淨，以淡橙色固體之形式獲得目標化合物(1.63 g，3.29 mmol)(產率41%)。將物性值示於表18。
比較例2~5、7
比較例2~5及7係使用表8中所記載之原料，依據基於實施例1之方法而合成。將物性值示於表18。
比較例6 1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氰基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(比較化合物6)之合成 (步驟a)4-乙基4-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸第三丁酯之合成
將3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(880 mg，4.26 mmol)溶解於四氯化碳21 mL中，添加N-溴琥珀醯亞胺(682 mg，3.83 mmol)及AIBN(Azobisisobutyronitrile，偶氮雙異丁腈)(70 mg，0.426 mmol)，於90℃下攪拌1小時。使反應液濃縮後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~95/5)將所獲得之殘渣純化，以粗純化物之形式獲得3-溴-6-(溴甲基)-2-氯吡啶。
將N-第三丁氧羰基哌啶羧酸乙酯(1.16 mL，4.72 mmol)溶解於四氫呋喃18 mL中，於-78℃下添加二異丙基醯胺鋰-四氫呋喃錯合物之環已烷溶液(1.5 M，3.3 mL，4.96 mmol)，攪拌40分鐘。滴加上述所獲得之3-溴-6-(溴甲基)-2-氯吡啶之四氫呋喃溶液2 mL，進而攪拌10分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液而升溫，利用水及乙酸乙酯進行分配。利用飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=95/5~65/35)將所獲得之殘渣純化後，獲得目標化合物(592 mg，1.28 mmol)(產率27%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 461,463,465(MH+)。
(步驟b)4-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)哌啶-4-羧酸乙酯之合成
將上述步驟a中所獲得之化合物(590 mg，1.28 mmol)溶解於氯仿5 mL中，添加三氟乙酸2 mL，於室溫下攪拌1小時。將反應液濃縮，並溶解於DMF(Dimethylformamide，二甲基甲醯胺)5 mL中。於0℃下添加3-氯-2-氟苯甲酸1H-苯并[b][1,2,3]-***-1-基酯(411 mg，1.41 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.45 mL，2.56 mmol)，攪拌15分鐘。添加水後，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10~50/50)將所獲得之殘渣純化後，獲得目標 化合物(581 mg，1.13 mmol)(產率88%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 517,519,521(MH+)。
(步驟c)4-((5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)哌啶-4-羧酸之合成
將上述步驟b中所獲得之化合物(310 mg，0.598 mmol)溶解於乙醇6 mL中，添加5 M氫氧化鈉(0.96 mL)，於80℃下攪拌1.5小時。利用水稀釋反應液，添加5 M鹽酸使pH值成為1之後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=30/70~0/100→氯仿/甲醇=100/0~90/10)將所獲得之殘渣純化後，獲得目標化合物(259 mg，0.526 mmol)(產率88%)。將物性值示於如下。
ESI-MS m/z 489,491,493(MH+)。
(步驟d)比較化合物6之合成
於上述步驟c中所獲得之化合物(80 mg，0.163 mmol)及氰化銅(16 mg，0.180 mmol)中，添加N-甲基吡咯啶酮1 mL，使用微波反應裝置(Biotage Initiator 8)於195℃下攪拌照射40分鐘。利用水稀釋反應液，添加1 M鹽酸後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100→氯仿/甲醇=100/0~90/10)將所獲得之殘渣純化，以粗純化物之形式獲得4-((5-氰基-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)哌啶-4-羧酸(9 mg)。於此處所獲得之粗純化物(9 mg)、5-胺基-1-第三丁基-3-甲基吡唑(3.5 mg，0.022 mmol)、Xantphos(2.4 mg，0.0041 mmol)、Pd2 (dba)3 (2.0 mg，0.0023 mmol)及磷酸鉀(8.7 mg，0.041 mmol)中添加二烷0.2 mL，於100℃下攪拌3.5小時。利用水稀釋反應液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、 濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=25/75~0/100→氯仿/甲醇=100/0~90/10)將所獲得之殘渣純化，以粗純化物之形式獲得4-((6-(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-5-氰基吡啶-2-基)甲基)-1-基)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)哌啶-4-羧酸(4 mg)。將所獲得之粗純化物(4 mg)溶解於三氟乙酸0.5 mL及苯甲醚0.05 mL中，於85℃下加熱攪拌1小時。於濃縮後，利用逆相HPLC將所獲得之殘渣純化，獲得目標化合物(1 mg，0.002 mmol)(產率1%)。將物性值示於表18。
試驗例1 Aurora A及Aurora B抑制作用之評價
受檢化合物對Aurora A及Aurora B之抑制活性係依據以下方法進 行測定。再者，使用臨床開發中之作為Aurora A選擇性抑制劑之MLN8237作為對照化合物。
1)Aurora A蛋白質之純化
將胺基末端融合有組胺酸標籤之人類Aurora A之cDNA組入表現載體中，使之於大腸桿菌BL21-CodonPlus(DE3)-RIL株中高度表現。回收大腸桿菌進行可溶化後，將附加有組胺酸標籤之人類Aurora A蛋白質吸附於鎳螯合物管柱上，利用咪唑自管柱溶出，利用脫鹽管柱將活性組分脫鹽，而製成純化酶。
2)Aurora A抑制活性之測定
上述化合物對Aurora A激酶活性之活體外之抑制活性測定法係參考日本專利特開2008-81492號公報中所記載之方法。化合物之抑制活性測定中，首先利用二甲基亞碸(DMSO)階段性地稀釋受檢化合物。其次，於反應用緩衝液[50 mM之Tris-鹽酸緩衝液(pH值7.4)、15 mM乙酸鎂、0.2 mM乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸(EDTA)]中，添加純化人類Aurora A蛋白質、FL-Peptide 21(Caliper Life Sciences公司，最終濃度為100 nM)、ATP(adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)(最終濃度為5 μM)及本發明化合物DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)，於25℃下培養50分鐘，進行激酶反應。於其中添加利用Molecular Devices公司之IMAP(註冊商標)結合緩衝液(Progressive Binding Buffer)A稀釋500倍而成之IMAP(註冊商標)結合試劑(Progressive Binding Reagent)，而停止激酶反應。於室溫下於陰暗處靜置120分鐘後，利用PHERAstar(BMG LABTECH公司，激發波長485 nm，檢測波長520 nm)進行測定，根據所獲得之螢光偏光度求出磷酸化反應量，將可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50 值(nM)，將結果示於表19。
3)Aurora B激酶活性之測定
受檢化合物對Aurora B激酶活性之活體外之抑制活性測定法與 Aurora A大致相同，純化重組人類Aurora B蛋白質係自Carna Biosciences股份有限公司購買。反應用緩衝液之組成設為20 mM之HEPES(N-2-Hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid，N-(2-羥乙基)哌-N'-2-乙磺酸)(pH值7.4)、2 mM之DTT(Dithiothreitol，二硫蘇糖醇)、0.01% Tween-20，氯化鎂之最終濃度設為1 mM，ATP之最終濃度設為40 μM，培養時間設為60分鐘。將可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50 值(nM)，將結果示於表19。
結果，確認本發明化合物與作為對照化合物之MLN8237相比，亦表現出較高之Aurora A抑制活性及較低之Aurora B抑制活性，表現出對Aurora A之選擇性。相對於此，於比較例6中，未確認Aurora A抑制活性及對Aurora A之選擇性。根據上述情況，提示於通式(I)所表示之本發明化合物之結構中，藉由於吡啶環上之特定之位置導入特定之取代基(R2 為鹵素原子或C1 -C6 烷氧基)，可提供較高之Aurora A抑制活性及Aurora A選擇性。
試驗例2 細胞增殖抑制效果之評價
將源自人類之胃癌細胞株SNU-16細胞於各含有10%胎牛血清(FBS，Fetal Bovine Serum)之RPMI-1640培養基及杜貝可改良伊格爾培養基(DMEM，Dulbecco's Modified Eagle Medium)中，以不超過80%之細胞密度常規地進行繼代。為了開始細胞增殖抑制活性之試驗，使各細胞懸浮於上述培養基中，以使96孔平底培養板(底面為透明之黑色 板)之各孔中每1孔之細胞數成為2,500或3,000個之方式接種後，於含有5%二氧化碳之培養容器中，於37℃下培養1日。第二日，將本發明化合物及對象化合物溶解於DMSO中，使用DMSO以使受檢化合物成為最終濃度之200倍之濃度之方式階段性地稀釋。利用培養中所使用之培養基稀釋受檢化合物之DMSO溶液，以使DMSO之最終濃度成為0.5%之方式將其添加至細胞之培養板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養容器中，於37℃下培養72小時。添加受檢化合物時及培養72小時後之細胞數之測量係使用CellTiter-Glo發光法細胞活力檢測套組(Luminescent Cell Viability Assay kit)(Promega公司製造)，基於Promega公司推薦之協定而實施。將含有套組之試劑添加至各板中，進行攪拌後，於室溫下靜置10分鐘。反應結束後，使用微盤讀取器，測定發光訊號。
根據以下之式算出細胞增殖抑制率，求出50%抑制之受檢化合物之濃度(GI50 (nM))，將結果示於表20。
細胞增殖抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)×100
T：添加有受檢化合物之孔之發光訊號
C：未添加受檢化合物之孔之發光訊號
C0：於添加化合物前測定之孔之發光訊號
結果，提示本發明化合物表現出細胞增殖抑制效果，作為抗腫瘤劑有用。
試驗例3 經口吸收性之評價
將受檢化合物懸浮或溶解於0.5%HPMC中，對BALB/cA小鼠經口投予。經口投予後，於0.5、1、2、4及6小時後，進行眼底採血，獲得血漿。藉由LCMS測定所獲得之血漿中之化合物濃度，進行經口吸收 性之評價。
結果，作為本發明化合物之實施例1、11、12、13及22之化合物於經口投予後，觀察到充分之血漿中濃度，表現出良好之經口吸收性。另一方面，於比較例2~5及7中，未表現出充分之經口吸收性(AUC0-6hr 未達本發明化合物之1/8)，認為難以於經口投予製劑中作為有效成分而含有，無法期待經口投予之臨床效果。由此判明，於通式(I)所表示之本發明化合物之結構中，藉由導入鹵素原子或C1 -C6 烷氧基作為吡啶環上之R2 ，可提供較高之經口吸收性。
試驗例4 抗腫瘤效果之評價(1)
將導入螢光酶之人類子宮頸部癌細胞株(Hela-Luc)移植至裸小鼠之皮下，於腫瘤生長之體積成為100~200 mm3 之時間點，以使各群之腫瘤體積均勻之方式藉由隨機分層分配以1群5隻分為單劑群及併用群(第1日)。於單劑群中，群1：於第1日靜脈內投予太平洋紫杉醇(30 mg/kg)，群2：於第2日及第3日1日2次經口投予本發明化合物(化合物1)(60 mg/kg)，群3：於第2日及第3日1日2次經口投予比較化合物1(60 mg/kg)。於併用群中，群4：於第1日靜脈內投予太平洋紫杉醇(30 mg/kg)，於第2日及第3日1日2次經口投予化合物1(60 mg/kg)，群5：於第1日靜脈內投予太平洋紫杉醇(30 mg/kg)，於第2日及第3日1日2次經口投予比較化合物1(60 mg/kg)。為了比較藥劑投予之抗腫瘤效果，依據以下之式求出將分群時之腫瘤體積設為1的相對腫瘤體積(RTV，Relative Tumor Volume)作為腫瘤之增殖比例。
RTV=(腫瘤體積測定日之腫瘤體積)/(分群時之腫瘤體積)
將對照及單劑群(群2、3)中分群後第23日之平均RTV值，以及太平洋紫杉醇單劑投予群(群1)及併用群(群4、5)中分群後第23日及第46日之平均RTV值記載於表21。
又，J.Clin.Oncol.,29(31),4129-4136,(2010)等中所記載之疾病 控制率(DCR，Disease Control Rate)亦用作藥劑投予中之抗腫瘤效果之指標。DCR係定義為腫瘤體積測定最終日(第46日)RTV未超過1之個體比例，依據以下之式求出，將結果示於表21。
DRC(%)=[(腫瘤體積之最終測定日之RTV未超過1之個體數)/(最終日生存之小鼠個體數)]×100
另一方面，作為表示由藥劑投予引起之全身毒性的指標，係使用體重變化率(BWC，Body Weight Change)。BWC係依據以下之式算出，將平均BWC值示於表21。
BWC(%)=([(體重測量日之小鼠體重)-(分群時之小鼠體重)]/(分群時之小鼠體重))×100
結果，與單獨使用太平洋紫杉醇之情形(群1)相比，於併用本發明化合物(化合物1)與太平洋紫杉醇之情形(群4)時，不會使體重減少等毒性大幅度上升，可確認顯著之抗腫瘤效果之增強。又，根據投予第46日之RTV值及DCR值，確認藉由化合物1之投予可期待持續之腫瘤縮小效果。另一方面，於比較化合物1中，於與太平洋紫杉醇之併用中(群5)，根據投予第23日及第46日之RTV值及DCR值可明確與太平洋紫杉醇單劑群(群1)相比，未見明確之抗腫瘤性效果之增強。
試驗例5 抗腫瘤效果之評價(2)
藉由與試驗例4相同之方法，將導入螢光酶之人類子宮頸部癌細 胞株(Hela-Luc)移植至裸小鼠之皮下，藉由隨機分層分配以1群5隻分為單劑群及併用群(第1日)。於單劑群中，於第1日靜脈內投予太平洋紫杉醇(20 mg/kg)。又，於第2日及第3日1日2次經口投予化合物13(30 mg/kg)或化合物22(100 mg/kg)。於併用群中，於第1日靜脈內投予太平洋紫杉醇(20 mg/kg)，於第2日及第3日1日2次經口投予化合物13(30 mg/kg)或化合物22(60 mg/kg)。將分群後第11日之平均RTV值及平均BWC值示於表22及表23。
結果，與單獨使用太平洋紫杉醇之情形相比，於將作為本發明化合物之化合物13或化合物22與太平洋紫杉醇併用之情形時，不會使體重減少等毒性大幅度上升，可見顯著之抗腫瘤效果之增強。
試驗例6 Aurora C激酶活性之測定
測定本發明化合物對Aurora C激酶活性之活體外之抑制活性。具體而言，使用片外遷移率變動分析(Off-chip Mobility Shift Assay)法依據以下順序進行反應。
於反應用緩衝液(20 mM之HEPES，0.01%之Triton X-100，2 mM之DTT，pH值7.5)中添加本發明化合物、ATP(最終濃度為25 μM)、受質(肯普肽(Kemptide)，最終濃度1000 nM)、鎂(最終濃度5 mM)及純化 人類Aurora C激酶，進行混合後，於室溫下反應1小時。純化人類Aurora C激酶係於全長Aurora C激酶之N末端側融合GST(glutathione S-transferase，麩胱苷肽S-轉移酶)蛋白質，利用桿狀病毒進行表現。GST-Aurora C融合蛋白質係藉由麩胱苷肽瓊脂糖凝膠層析法而進行純化。反應後，添加反應停止液(QuickScout Screening Assist MSA，Carna Biosciences股份有限公司)，利用LabChip3000系統(Carna Biosciences 股份有限公司)將反應液中之受質肽與磷酸化肽分離並定量。本發明化合物對Aurora C激酶活性之活體外之抑制活性測定法係依據上述試驗例1-2)所示之Aurora A抑制活性之測定方法而進行，將可將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50 值(nM)，與上述試驗例1-2)中所獲得之Aurora A抑制活性進行比較。
結果，本發明化合物之Aurora C抑制活性與Aurora A抑制活性相比，為較弱之80~100倍左右，而提示本發明化合物對Aurora A具有顯著之選擇性抑制活性。
試驗例7 微管促效劑之效果增強作用(活體外)
將源自人類之胃癌細胞株OCUM-2M細胞及源自人類之子宮癌細胞株HeLa細胞於含有10%胎牛血清(FBS)之杜貝可改良伊格爾培養基(DMEM)中，以不超過80%之細胞密度常規地進行繼代。為了開始細胞增殖抑制活性之試驗，使各細胞懸浮於上述培養基中，以使96孔平底培養板(底面為透明之黑色板)之各孔中每1孔之細胞數成為2,500或3,000個之方式接種後，於含有5%二氧化碳之培養容器中，於37℃下培養1日。第二日，以DMSO製作微管促效劑(歐洲紫杉醇、卡巴他賽(Cabazitaxel)及埃博黴素B)之階段稀釋液(各藥劑之試驗濃度均於0.03 nM至1000 nM之範圍內設定10個劑量)，利用培養基稀釋後，以使DMSO之最終濃度成為0.1%之方式添加至細胞之培養板之各孔中。又，為了驗證微管促效劑與本發明化合物之併用效果，以使最終濃度成為300 nM(DMSO之最終濃度為0.1%)之方式利用DMSO稀釋上述化合物，將其添加至細胞之培養板之各孔中。作為比較對照群，另外單獨準備微管促效劑及該化合物單獨之孔，於含有5%二氧化碳之培養容器中，於37℃下培養72小時。細胞數之測量係使用CellTiter-Glo發光法細胞活力檢測套組(Luminescent Cell Viability Assay kit)(Promega公司製造)，基於Promega公司推薦之協定而實施。將套組所含之試劑添加至各板中，進行攪拌後，於室溫下靜置10分鐘。反應結束後，使用微盤讀取器，測定發光訊號。
根據以下之式算出細胞增殖率，求出將增殖抑制50%之受檢化合物之濃度(IC50 (μM))。
細胞增殖率(%)=T/C×100
T：添加有受檢化合物之孔之發光訊號
C：未添加受檢化合物之孔之發光訊號
進而，求出單獨使用微管促效劑時之IC50 值(IC50 ＿微管促效劑)及併用微管促效劑與本發明化合物時之微管促效劑之IC50 值(IC50 ＿併用)。後者之IC50 值(IC50 值＿併用)係根據將單獨使用本發明化合物時之細胞增殖率設為100%之情形時的併用群之細胞增殖抑制率(換算值)而算出。利用添加本發明化合物之微管促效劑之效果增強之程度係藉由根據以下之式算出之值的大小而進行判斷。
(併用增強效果)=(IC50 值＿併用)/(IC50 值＿微管促效劑)
上述值越高於1，判斷為越具有較強之增強效果，反之，於1或低於1之情形時，缺乏併用之效果。
結果，判明藉由於歐洲紫杉醇、卡巴他賽及埃博黴素B等微管促效劑中添加本發明化合物，根據上述式顯示出高於2之值，而增強該等微管促效劑之細胞增殖抑制效果。
如上所述，本發明化合物具有優異之Aurora A選擇性抑制，表現 出優異之抗腫瘤效果，且經口吸收良好。又，可明確於使用裸小鼠之in vivo試驗中，較強地增強太平洋紫杉醇之抗腫瘤效果。進而，可明確太平洋紫杉醇以外之微管促效劑之細胞增殖抑制效果亦增強。

Claims (18)

  1. 一種哌啶化合物或其鹽，其係以通式(I)表示， (式中，R1 表示羧基、-C(=O)NR5 R6 、或可具有C1 -C6 烷基或三氟甲基作為取代基之二唑基(oxadiazolyl)；及R2 表示鹵素原子或C1 -C6 烷氧基；及R3 表示可具有1~3個相同或不同之選自鹵素原子、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；及R4 表示氫原子或C1 -C6 烷基；及R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或者R5 及R6 亦可與所鍵結之氮原子一併形成3~6員之含氮飽和雜環基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基，或者亦可與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併形成氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有C1 -C6 烷基或三氟甲基作為取代基之二唑基。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，為氫原子、甲基、環丙基或環丁基，或者與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併表示氮雜環丁 基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有甲基或三氟甲基作為取代基之二唑基。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R2 為氟原子、氯原子或C1 -C4 烷氧基。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R2 為氟原子、氯原子或甲氧基。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R3 為可具有1~2個相同或不同之選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R3 為可具有1~2個相同或不同之選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R4 為氫原子或C1 -C4 烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，表示氫原子、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基，或者亦可與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併形成氮雜環丁基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有C1 -C4 烷基或三氟甲基作為取代基之二唑基；及R2 為氟原子、氯原子或C1 -C4 烷氧基；及R3 為可具有1~2個相同或不同之選自鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；及R4為氫原子或C1 -C4 烷基。
  10. 如請求項9之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，為氫原子、甲基、環丙基或環丁基，或者與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併表示氮雜環丁基、吡咯啶基或異唑啶基)、或可具有甲基或三氟甲基作為取代 基之二唑基；及R2 為氟原子、氯原子或甲氧基；及R3 為可具有1~2個相同或不同之選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；及R4 為氫原子或甲基。
  11. 如請求項10之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R1 為羧基、-C(=O)NR5 R6 (此處，R5 及R6 相同或不同，為氫原子或甲基，或者與R5 及R6 所鍵結之氮原子一併表示異唑啶基)、或可具有甲基作為取代基之1,2,4-二唑基或1,3,4-二唑基；及R2 為氟原子、氯原子或甲氧基；及R3 為具有1~2個相同或不同之選自氟原子、氯原子、甲基、甲氧基及三氟甲基中之基作為取代基的苯基；及R4 為氫原子或甲基。
  12. 如請求項11之化合物或其鹽，其中通式(I)中，R1 為羧基或可具有甲基作為取代基之1,2,4-二唑基；及R2 為氟原子；及R3 為具有1~2個相同或不同之選自氟原子及氯原子中之基作為取代基的苯基；及R4 為甲基。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物係選自以下之化合物群中者，1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸；及/或1-(2-氟-3-三氟甲基苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸；及/或1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸；及/或1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-甲氧基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸；及/或1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氯-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸； 及/或1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸；及/或1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-羧醯胺；及/或1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-羧醯胺；及/或氮雜環丁-1-基(1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲酮；及/或(1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)(異唑啶-2-基)甲酮；及/或(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；及/或(2,3-二氯苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；及/或(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮；及/或(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及/或(3-氯-2-氟苯基)(4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮。
  14. 一種Aurora A選擇性抑制劑，其以如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  15. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽及藥學上之載體。
  16. 一種抗腫瘤劑，其以如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  17. 一種微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑，其以如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  18. 一種癌治療藥，其含有如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽及微管促效劑。
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