JP2008201808A - プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 - Google Patents

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David Bebbington
ベッビントン デイビッド
Jean-Damien Charrier
チャリアー ジーン−ダミエン
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

【課題】癌、糖尿病およびアルツハイマー病のような疾患を処置するためのプロテインキナーゼインヒビターを提供すること。
【解決手段】本発明は、式（ＩＩＩ）の新規ピラゾール化合物を記載する。この化合物は、癌、糖尿病およびアルツハイマー病のような疾患を処置するためのプロテインキナーゼインヒビターとして有用である。本発明はまた、Ａｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害する方法、およびＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置する方法などを提供する。本発明は、結腸癌、乳癌、胃癌、または卵巣癌などを処置する方法を提供する。
【選択図】なし

Description

（関連出願の参照）
本出願は、２０００年１２月２１日に出願された米国仮特許出願６０／２５７，８８７および２００１年４月２７日に出願された米国仮特許出願６０／２８６，９４９に対して優先権を主張し、その内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、医化学の分野に属し、プロテインキナーゼインヒビターである化合物、このような化合物を含む組成物、および使用のための方法に関する。より詳細には、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−２プロテインキナーゼのインヒビターである化合物に関する。本発明はまた、プロテインキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−２に関する疾患（例えば、癌）の処置の方法に関する。
（発明の背景）
新規治療剤の研究は、標的疾患に関連する酵素の構造および他の生体分子の優れた理解により、近年大いに助けられている。広範囲な研究の対象となっている１つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのプロテインキナーゼは、ヌクレオチド三リン酸からシグナル伝達経路において必要とされるタンパク質受容器へのリン酸基転移を引き起こすことにより、細胞内シグナル伝達の仲介を行う。そこには多くのキナーゼおよび経路が存在し、それらを介して、細胞外および他の刺激が細胞内部で生じる種々の細胞性応答を引き起こす。このような刺激の例としては、環境上のストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１つ以上の細胞性応答に影響し得る。
多数の疾患が、プロテインキナーゼが媒介する事象によって引き起こされる異常な細胞性応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、またはホルモン関連疾患を含む。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見出すために、医科学における相当な努力がある。
Ａｕｒｏｒａ−２は、ヒトの癌（例えば、結腸癌、乳癌、および他の固形腫瘍）に関与する、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関係していると考えられる。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸***中の染色体の正確な分離の制御において役割を担い得る。細胞周期の誤調節は、細胞性増殖および他の異常を引き起こし得る。ヒト結腸癌において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は過剰発現することが見出されている。Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９８，１７，３０５２−３０６５；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４３，１６３５−１６４６；Ｋｉｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，１３７６６−１３７７１参照のこと。
グリコゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、αおよびβアイソフォームからなる、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、これらのアイソフォームはそれぞれ別個の遺伝子によってコードされる。［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱性障害、および神経変性疾患、ならびに心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｅｔｅ）肥大）を含む種々の疾患に関連している［ＷＯ ９９／６５８９７；ＷＯ ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を担っている、特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用によって引き起こされ得るか、またはその作用をもたらし得る。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、そしてその活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質は、グリコゲンシンターゼを含む。このグリコゲンシンターゼは、グリコゲン合成に必要な律速酵素、微小管関連タンパク質 Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、転写開始因子ｅｌＦ２Ｂ、ならびにＡＴＰシトレートリアーゼ、アキシン（ａｘｉｎ）、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαである。これらの多種多様なタンパク質の標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発達の多くの局面においてＧＳＫ−３に関与する。
ＩＩ型糖尿病の処置に関連した、ＧＳＫ−３媒介経路において、インスリンが誘導されるシグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコゲン合成に導く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリンを誘導するシグナルの負の調節因子である。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３が媒介するグリコゲンシンターゼのリン酸化および失活の阻害を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコゲン合成およびグルコース取り込みを引き起こす［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３，２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかし、インスリン応答が損なわれた糖尿病患者において、相対的に高レベルのインスリンの存在にもかかわらず、グリコゲン合成およびグルコース取り込みを増加し得ない。これは、急性且つ長期の作用による異常に高いグルコースの血中レベルを引き起こし、最終的に心疾患、腎不全、および失明を生じ得る。このような患者では、正常なインスリンに誘導されるＧＳＫ−３の阻害が起こり得ない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることもまた報告されている［ＷＯ ００／３８６７５］。従って、治療上のＧＳＫ−３インヒビターは、インスリンに対する損なわれた応答に罹患している糖尿病患者の処置に有用であるかもしれない。
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病にも関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維変化の形成により特徴付けられる。この神経原線維変化は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質を含み、ここでＴａｕが異常な部位でリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞および動物モデルにおいてこれらの異常な部位のリン酸化を示している。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内でのＴａｕの過リン酸化の防止を示す［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４，１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の形成およびアルツハイマー病の悪化を促進し得ると考えられる。
ＧＳＫ−３の別の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される、β−カテニンである。低下したβ−カテニンのレベルが***病患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関連する他の疾患にも関連している［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。
このＧＳＫ−３の生物学的重要性の結果として、治療上効果的なＧＳＫ−３インヒビターに現在の関心がある。ＧＳＫ−３を阻害する低分子が最近報告されている。［ＷＯ ９９／６５８９７（Ｃｈｉｒｏｎ）およびＷＯ ００／３８６７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）］。
異常なＧＳＫ−３活性に関連する多くの上述の疾患について、他のプロテインキナーゼがまた、同じ疾患を処置するために標的化されている。しかし、種々のプロテインキナーゼは、しばしば異なる生物学的経路を介して作用する。例えば、ある種のキナゾリン誘導体は、最近、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして報告されている（Ｓｃｉｏｓに対するＷＯ ００／１２４９７）。この化合物は、増強されたｐ３８−α活性および／または増強されたＴＧＦ−β活性によって特徴付けられる状態の処置に有用であると報告されている。ｐ３８が、糖尿を含む多種多様の疾患に関与している一方、ｐ３８キナーゼは、グリコゲン合成およびグルコース取り込みを調節するインスリンシグナル伝達経路の成分であるとは報告されていない。従って、ＧＳＫ−３とは異なり、ｐ３８阻害がグリコゲン合成および／またはグルコース取り込みを増強するとは考えられない。
ヒト糖尿病を処置するための新しい治療剤を見出すことが、引き続き必要である。このプロテインキナーゼＡｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３は、それぞれ癌および糖尿病におけるそれらの重要な役割に帰因して、新たな治療の発見のための特に魅力的な標的である。
（発明の説明）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして、特にＡｕｒｏｒａ−２のインヒビターとして有効であることが見出されている。これらの化合物は以下：
Figure 2008201808
 の一般式Ｉを有するか、または薬学的に受容可能なそれらの誘導体またはプロドラッグを有し、ここで：
Ｚ１〜Ｚ４は、以下に記載される通りであり；
環Ａは、以下からなる群より選択され；
Figure 2008201808
 Ｒｘは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり；
Ｒｙは、Ｚ−Ｒ３’または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の還原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の還原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であるか、またはＲｙおよびＲ８は一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、縮合し、必要に応じて置換された５〜７員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、５〜７員の単環式環であるかまたは８〜１０員の二環式環であり、これらの環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルから選択され、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで環Ｄの各置換可能な環炭素は、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＴ−Ｚ−Ｒ５によって独立して置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱが−ＣＨ（Ｒ６）である場合、該Ｃ１〜４アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって、必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、縮合し、５〜８員の、不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される上記縮合された環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される上記環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され；
Ｒ３’は、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択された、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択された、必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は、独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から選択され；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ７はその窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
本明細書中で使用される場合、他に指示されない限り、以下の定義が適用される。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と交換可能に使用される。他に指示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得、そして各置換は、他に依存しない。
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、直鎖、分枝鎖または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和であるか、または芳香族ではないが不飽和の１個以上の単位を含む。例えば、適切な脂肪族基として、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。単独でまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独または大きな部分の一部として使用される、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「シクロアルキル」は、環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素を含み、これは、完全に飽和であるか、または不飽和の１個以上の単位を含むが、芳香族ではない。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態および任意の塩基性窒素の４級化された形態を含む。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）またはＮＲ＋（Ｎ置換したピロリジニルの場合）であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、３〜１４員を有する脂肪族環系を意味する。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、飽和であろうと、部分的に不飽和であろうと、必要に応じて置換される環をいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」はまた、１種以上の芳香族環または非芳香族環に縮合される脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を含み、ラジカルまたは付着の地点は、脂肪族環上である。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」は、５〜１４員を有する芳香族環基（例えば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシル）をいう。用語「アリール」はまた、必要に応じて置換される環をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。「アリール」はまた、縮合された多環式の芳香族環系を含み、ここで芳香族環は１個以上の環に縮合される。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「アリール」の範囲内にはまた、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に縮合される基（例えば、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル）が含まれ、ここでラジカルまたは付着の地点は芳香族環上である。
本明細書中に使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」として、５〜１４員、好ましくは５〜１０員を有する非芳香族環系が挙げられ、ここで、１個以上の環炭素、好ましくは１〜４個は各々、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）によって置換される。複素環式環の例として、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−ワン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」の範囲内にはまた、非芳香族へテロ原子含有環が１個以上の芳香族環または非芳香族環に縮合される基（例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）が含まれ、ここで、ラジカルまたは付着の地点は、非芳香族へテロ原子含有環上である。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」はまた、飽和であろうと部分的に不飽和であろうと、必要に応じて置換される環をいう。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員を有する複素芳香族環基をいう。ヘテロアリール環の例として、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内にはまた、複素芳香族環が１個以上の芳香族環または非芳香族環に縮合される基が含まれ、ここで、ラジカルまたは付着の地点は、複素芳香族環上である。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、必要に応じて置換される環をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例として、ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−ＲＯ）（ＲＯ）が挙げられ；ここで、ＲＯは、水素、置換または非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）であり；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。ＲＯの脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、あるいはハロアルキルが挙げられる。
脂肪族の基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環上の飽和炭素への適切な置換基の例としては、アリール基の不飽和炭素について上記に列挙されたもの、またはヘテロアリール基の不飽和炭素および以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊，＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊、ここで各Ｒ＊は、水素、置換されていない脂肪族基、または置換された脂肪族基から独立して選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
非芳香族複素環式環の窒素上の適切な置換基の例としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ；ここで、Ｒ＋は、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、ＣＨ２（Ｐｈ）、置換されたＣＨ２（Ｐｈ）、または置換されていないヘテロアリールもしくは複素環式環。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはアロアルキルが挙げられる。
用語「リンカー基（ｌｉｎｋｅｒ ｇｒｏｕｐ）」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を連結する有機性の部分を意味する。リンカーは、代表的には、酸素または硫黄のような原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような単位、またはアルキリデン鎖のような原子の鎖が挙げられる。リンカーの分子量は、代表的には、約６原子までの長さを有する、約１４〜約２００の範囲、好ましくは１４〜９６の範囲にある。リンカーの例としては、必要に応じて置換される飽和または不飽和Ｃ１−６アルキリデン鎖が挙げられ、ここで鎖の１または２個の飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−と置換される。
用語「アルキリデン鎖」は、必要に応じて置換される、直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖のことをいい、これらは十分に飽和され得るか、または１つ以上の不飽和ユニットを持ち得る。必要に応じた置換は、脂肪族基について上記に記載されるようなものである。
置換基または可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組み合わせは、このような組み合わせが、安定かまたは化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃未満の温度に保ち、水分または他の化学的に反応性条件の非存在下で、少なくとも１週間、その化学構造が実質的に変わらないものである。
他に記載がなければ、本明細書中に示される構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形態；すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、を含むことを意味する。従って、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物は、本発明の範囲内である。他に記載がなければ、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体が豊富な原子存在でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−が豊富な炭素の置換を除けば、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
式Ｉの化合物またはその塩は、組成物中に処方され得る。好ましい実施形態において、この組成物は、薬学的組成物である。１つの実施形態において、この組成物は、生物学的サンプルまたは患者においてプロテインキナーゼ（特に、Ａｕｒｏｒａ−２）を阻害するのに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターを含む。別の実施形態において、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の状態を処置または予防するのに有効な量のプロテインキナーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む本発明の化合物およびその薬学的組成物は、患者への投与のために処方され得る。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の疾患をＡｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いて処置または予防するための方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物またはその薬学的組成物の治療有効量を、投与することを包含する。
用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、Ａｕｒｏｒａが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の状態」または「疾患」はまた、さらにＡｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いる処置によって軽減される、疾患または状態のことを意味する。このような状態として、癌が挙げられるが、これに限定されない。用語「癌」は、以下の癌を含むが、それらの癌に限定されない：結腸、胸、胃、および卵巣。
本発明の他の局面は、生物学的サンプルにおける、Ａｕｒｏｒａ−２活性の阻害に関し、この方法は、生物学的サンプルを、式ＩのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターまたは上記のその組成物と接触させる工程を包含する。
本発明の他の局面は、患者サンプルにおける、Ａｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物または上記の化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性の疾患をＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
用語「ＧＳＫ−３媒介性の状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態もしくは状況を意味する。このような疾患または状態として、限定しないが、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神***病、心筋細胞肥大（ｃａｒｄｉｏｍｙｃｅｔｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、再灌流／虚血、および禿頭症が挙げられる。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成を増強する、および／またはグルコースの血中レベルを下げることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強する、および／またはグルコースの血中レベルを下げる方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的組成物の治療上有効量を患者に投与する方法を包含する。この方法は、特に糖尿病の患者に対して有効である。別の方法は、過リン酸化されたタウ（Ｔａｕ）タンパク質の産生の阻害に関し、この方法は、アルツハイマー病の進行を止めるかもしくは緩慢にするために有用である。別の方法は、βカテニンのリン酸化の阻害に関し、この方法は、精神***病の処置のために有用である。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおけるＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、生物学的サンプルを式ＩのＧＳＫ−３インヒビターと接触させる工程とを包含する。
本発明の別の局面は、患者においＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物または上記の化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
用語「薬学的受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいい、これらは、本発明の化合物と共に患者に投与され得、そして、その薬学的活性を無効化しない。
用語「患者」とは、ヒトおよび獣医学の被験体を含む。
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに適切な酵素の調製物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生体組織検査された材料；および血液、唾液、尿、便、***、涙、または他の体液もしくはその抽出物を含むが、これらに限定しない。
プロテインキナーゼ（例えば、Ａｕｒｏｒａ−２およびＧＳＫ−３）を阻害するための有効量は、インヒビターの非存在下での酵素活性と比較した場合にキナーゼ活性を測定可能な程度に阻害するものである。阻害を決定するために、例えば、以下に記載される生物学的試験例のような任意の方法が使用され得る。
これらの薬学的組成物の中で使用され得る、薬学的に受容可能なキャリアとしては以下が挙げるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、アルミニウム、ステアリン酸塩、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的（ｐａｒｔｉａｌ）グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンのような塩または電解質、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻内に、口腔に、膣内に、または移植されたレザバを介して投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨下、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入の技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。
本発明の組成物の無菌注射剤の形態は、水性の懸濁液または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該分野で周知の技術により、適切な分散剤もしくは湿潤剤または懸濁剤を用いて処方され得る。無菌注射可能な調製物はまた、無毒の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）中に無菌注射可能な溶液または懸濁液として存在し得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、使用され得るものは、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁用媒体として、従来から使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発性油が、使用されてきた。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油およびヒマシ油、特にそのポリオキシエチラート体）として、注入可能な処方物中で有用である。これらの油溶液および懸濁液はまた、乳濁液または懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方で通常使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤のような長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ賦活剤）もまた、処方の目的のために使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で、経口的に投与され得、この投薬形態としてはカプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口投与のための錠剤の場合、キャリアは、通常ラクトースおよびコーンスターチを含んで使用される。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、通常加えられる。カプセル形態による経口投与のため、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水溶性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤または懸濁剤と組み合わされ得る。所望の場合は、特定の甘味料、香料添加剤、または着色料もまた、加えられる。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために、坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温では流体であり、従って直腸内で溶解し薬剤を放出する、適切な非刺激的な賦形剤を含む薬剤の混合することによって調製され得る。このような物質として、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置の対象が、眼、皮膚、または腸管下部（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）の疾患を含む、局所適用により容易に近づき得る領域または器官を含む場合、局所的に投与され得る。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
腸管下部への局所的な適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸法処方物によってなされ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
局所的な適用のため、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性組成物を含有する適切な軟膏として処方され得る。本発明の化合物の局所的な投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁されたまたは溶解された活性組成物を含有する適切なローション剤またはクリームとして処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科用途として、薬学的組成物は、等張の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液として、または好ましくは等張の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水に、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）のような保存剤を含むかまたは含まない溶液として処方され得る。あるいは、眼科用途として、薬学的組成物は、ペトロラタムのような軟膏中に処方され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該分野で周知の技術により調製され、そして、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤を使用する生理食塩水溶液、バイオアベイラビリティーを促進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製され得る。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグはまた、上記で特定された疾患または障害を処置または予防するための組成物に使用され得る。
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の、薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味し、レシピエントへの投与において、直接的にまたは間接的に、本発明の化合物または抑制的（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｌｙ）に活性な代謝産物あるいはこれらの残留物を提供し得る。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合（例えば、経口投与された化合物の血液へのより容易な吸収を許可することによる）本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大するものであるか、あるいは親化学種に関して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグとしては、制限なく、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれる。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸あるいは無機塩基または有機塩基から誘導されるものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン塩酸、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、吉草酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能なその酸性塩付加物を得る中での中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）想定する。水溶性または油溶性あるいは分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
単回の投薬形態を生成するためにキャリア材料と結合され得る、プロテインキナーゼインヒビターの量は、処置される患者および投与の特定の様式に依存して変化する。好ましくは、インヒビターの０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇあたり／日の投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように、組成物は、形成されるべきである。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンは、種々の要因に依存することもまた理解されるべきであり、この要因として、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体の健康、性別、食事、投与の期間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置を行う医師の判断ならびに処置される特定の疾患の重症度が挙げられる。インヒビターの量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
処置または予防される特定のプロテインキナーゼ媒介性状態に依存して、さらなる治療薬（これは通常、これらの状態を処置または予防するために投与される）が、本発明のインヒビターと共に投与され得る。例えば、癌の処置において、他の化学療法因子または他の抗増殖因子は、癌を処置するために、本発明のＡｕｒｏｒａ−２インヒビターと組み合わされ得る。これらの因子としては、限定しないが、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、タキソール、インターフェロン、およびプラチナ誘導体が挙げられる。
本発明のインヒビターと組み合わされ得る薬剤の他の例としてはまた、限定しないが、注入可能形態なまたは吸入薬形態の、インスリンまたはインスリンアナログ、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、αグリコシダーゼインヒビター、ビグアナイド剤、インスリン感作物質、およびスルホニル尿素のような糖尿病の処置のための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンのような抗炎症薬剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンのような免疫調節性剤および免疫抑制性剤；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、および抗パーキンソン症候群薬のような神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンのような心臓血管の疾患処置のための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤のような肝臓疾患を処置するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子のような血液疾患を処置するための薬剤；γグロブリンのような免疫不全障害を処置するための薬剤。
これらのさらなる薬剤は、多剤投薬レジメンの一部として、プロテインキナーゼインヒビター含有組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの因子は、単一投薬形態の一部として、単一の組成物の中に本発明のプロテインキナーゼインヒビターとともに混合される。
本発明の化合物は、以下に示す互変異性型ｉおよびｉｉとしての、二者択一の互変異性型として存在し得る。他に示唆がなければ、一方の互変異性型の表示は、他方も含むことが意味される。
Figure 2008201808
 存在する場合、好ましいＲＸ基としては、水素、アルキル−もしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピル）が挙げられる。
存在する場合、好ましいＲｙ基としては、Ｚ−Ｒ３’あるいはＣ１〜６脂肪族、５〜６員環のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、フェニル、または５〜６員環のヘテロアリールより選択される必要に応じて置換された基が挙げられ、ここでＺは、メチレンであり、そして、Ｒ３’は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するへテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基が挙げられる。好ましいＲｙ基としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリニジル、モルホリニルまたはピペラジニルのような５〜６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環；メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルのようなＣ１〜６脂肪族；メトキシエチルアミノのようなアルコキシアルキルアミノ；メトキシメチルまたはメトキシエチルのようなアルコキシアルキル；エチルアミノまたはジメチルアミノのようなアルキル−またはジアルキルアミノ；ジメチルアミノプロピルオキシのようなアルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ；アセトアミノ；およびフェニルまたはハロ−置換されたフェニルのような必要に応じて置換されたフェニルが挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’は、縮合環を形成するために一緒にされ得、従って、ピラゾール環を含有する２環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド（ｐｙｒｉｍｉｄｏ）、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）環が挙げられ、ここで上記の縮合環は、必要に応じて置換される。これらは、以下のピラゾール含有２環式環系を有する式Ｉの化合物によって例示される：
Figure 2008201808
 Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基は以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）の１つが挙げられ、ここで、（Ｃ１〜３アルキル）は、最も好ましくはメチルである。
ピラゾール環系が、単環式である場合、好ましいＲ２基として、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルコキシカルボニル、置換された（置換されていない）フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、アシルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアシルアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが挙げられる。このような好ましいＲ２置換基の例としては、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）。好ましいＲ２’基は水素である。
式Ｉの好ましいＱ基としては、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−が挙げられる。式Ｉのより好ましいＱ基としては、−Ｓ−および−ＮＨ−が挙げられる。
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩ：
Figure 2008201808
 の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラックに関し、ここで：
Ｚ１は窒素もしくはＣＲ８であり；
Ｒｙは、Ｚ−Ｒ３’またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｙおよびＲ８は、一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｑは、−（ＮＲ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）−であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５、またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが−ＣＨ（Ｒ６）−である場合、このＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣＯ２−によって必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３’は、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７−、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−，−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ７基は、この窒素と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
但し、Ｑが−ＮＨ−であり、かつＲＹおよびＲ８が一緒になって、縮合環を形成する場合、Ｒ１は、ピラゾール−３−イル環またはピラゾール−３−イル含有二環式環系以外である。
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩａ：
Figure 2008201808
 の化合物、その薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラックに関し、ここで：
Ｒｙは、Ｚ−Ｒ３’、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であり；
Ｑは、−（ＮＲ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）−であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄの各置換可能な環炭素は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの各置換可能な環窒素は、独立して、−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが−ＣＨ（Ｒ６）−である場合、このＣ１〜４アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣＯ２−によって必要に応じて置換され；
Ｚは、Ｃ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６から独立して選択されるか、またはＲ２およびＲ２’は、それらの間に介在する原子と一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、５〜８員の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される縮合環の各置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって独立して置換され、そしてＲ２およびＲ２’によって形成される環の各置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立して置換され；
Ｒ３’は、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは、水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択され；
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７−、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、または−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ６基は、この窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択されるか、または同じ窒素原子上の２つのＲ７基は、この窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩａの好ましいＲｙ基としては、Ｚ−Ｒ３’またはＣ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された基が挙げられ、ここで、Ｚはメチレンであり、そしてＲ３’は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲまたはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基である。
好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メソキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ−置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＩａのＲ２基およびＲ２’基は、一緒になって縮合環を形成し得、但し、二環式環系は、ピラゾール環を含む。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和の６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩａ化合物において例示される：
Figure 2008201808
 式ＩＩａのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）の１以上が挙げられ、ここで、この（Ｃ１〜４アルキル）は、直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１〜４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩａのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはＣ１〜６脂肪族基から選択される置換もしくは非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩａの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩａの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩａの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のへテロアリール環、または５〜６員の複素環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２（例えば、ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１〜４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）。
好ましい式ＩＩａ化合物は、以下からなる群から選択される特徴のうち、１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｚ−Ｒ３’またはＣ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された基であり、ここで、Ｚはメチレンであり、そしてＲ３’は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲまたはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｃ）環Ｄが、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリールまたはヘテロアリール環であること；ならびに
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、かつＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は、一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること。
式ＩＩａのより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴のうち、１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合であり、そしてＱは、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であること；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式アリール環もしくはヘテロアリール環であること；ならびに
（ｄ）Ｒ２は−Ｒであり、かつＲ２’は水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員のヘテロシクリル環から選択されること。
式ＩＩａのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴のうち、１つ以上、そしてより好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニルまたはメトキシメチルから選択されること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２個の基によって必要に応じて置換され、そしてＱは−Ｓ−または−ＮＨ−であること；ならびに
（ｃ）Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であること。
式ＩＩａの代表的な化合物は、以下の表１に示される。
Figure 2008201808
Figure 2008201808
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｔｏｒａ−２媒介性の疾患を、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターで処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者のＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に、式ＩＩａの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３−媒介性の疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターで処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、それを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血中レベルを下げる方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の、式ＩＩａの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者のために特に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する工程に関し、これは、アルツハイマー病の進行を治癒または遅らせるのに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害する工程に関し、これは、精神***病を処置するのに有用である。
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩａの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害する工程に関し、この方法は、生物学的なサンプルを、式ＩＩａのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはその薬学的組成物と、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量で接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはこれにより緩和される疾患の処置に関与する上記の方法の各々は、好ましくは、上記のように、式ＩＩａの好ましい化合物を用いて実施される。
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩｂ：
Figure 2008201808
 の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラックに関し、ここで：
Ｒｙは、Ｚ−Ｒ３’またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいはＲｙおよびＲ８は、一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し、この環は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｑは、−（ＮＲ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＣＨ（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）−であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルより選択される５〜７員の単環式環または８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄より選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで、環Ｄの置換可能な環炭素の各々は、独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの置換可能な環窒素の各々は独立して、−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑは、−ＣＨ（Ｒ６）−であり、このＣ１−４アルキリデン鎖のメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣＯ２−によって置換されており；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より選択されるか、または、Ｒ２およびＲ２’はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、５〜８員の不飽和または部分的に不飽和な縮合環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素の各々は独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されたこの環の置換可能な環窒素は独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３’は、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７より選択され；
各Ｒ５は独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２より選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ−（Ｒ６）または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＨ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基から選択されるか、または、同一の窒素原子上の２つのＲ６基はその窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、または、同一の窒素上の２つのＲ７基は、その窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２より選択され；ただし、Ｑが、−ＮＨ−であり、そしてＲｙおよびＲ８が一緒になって、縮合環を形成する場合、Ｒ１は、ピラゾール−３−イル環またはピラゾール−３−イル含有二環式環系以外である。
式ＩＩｂの好ましいＲｙ基としては、Ｚ−Ｒ３’またはＣ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリールより選択される必要に応じて置換された基が挙げられ、ここで、Ｚは、メチレンであり、そしてＲ３’は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基である。
好ましいＲｙ基の例としては、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ（例えば、メトキシエチルアミノ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルまたはメトキシエチル）、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（例えば、エチルアミノまたはジメチルアミノ）、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えば、ジメチルアミノプロピルオキシ）、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、フェニルまたはハロ−置換フェニル）が挙げられる。
式ＩＩｂのＲ２基およびＲ２’基は一緒になって、縮合環を形成し得、よって、ピラゾール環を含有する二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミド、および部分的に不飽和な６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する以下の式ＩＩｂの化合物中に例証される。
Figure 2008201808
 式ＩＩｂのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下：ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ４（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、の１つ以上が挙げられ、ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖、分枝鎖または環式のアルキル基である。好ましくは、（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩｂのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１−６脂肪族基より選択される置換された基または非置換の基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピルおよびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩｂの環Ｄが単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい二環式環Ｄ基はとしては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドニリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩｂの環Ｄにおいて、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環より選択される。より好ましいＲ５置換基としては、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）が挙げられる。
ＲｙおよびＲ８が一緒になって、縮合環を形成する場合、ＲｙおよびＲ８によって形成される好ましい環としては、０〜２個のへテロ原子を有する５〜６員の不飽和または部分的に不飽和な環が挙げられる。ＲｙおよびＲ８によって形成されるより好ましい縮合環としては、ベンゾ、シクロヘキソおよびピリドが挙げられる。
存在する場合、式ＩＩｂの好ましいＲ８としては、Ｒ、ＯＲ、およびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
好ましい式Ｉｌｂの化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｚ−Ｒ３’またはＣ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリールより選択される必要に応じて置換された基であって、ここで、Ｚは、メチレンであり、そしてＲ３’は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ、またはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換されたきであること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であって、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のアリール環または５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のヘテロアリール環であること；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は水素であるか、またはＲ２およびＲ２’は一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること。
式ＩＩｂのより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、Ｃ１−６脂肪族、５〜６員のヘテロシクリル、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリールより選択される必要に応じて置換された基であること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であって、ここで、Ｔは、原子価結合であり、そしてＱは、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であること；
（ｃ）環Ｄは、５〜６員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のアリール環または５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式のヘテロアリール環であること；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒであり、そしてＲ２’は水素であって、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環または５〜６員の複素環式環より選択されること。
式ＩＩｂのさらにより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される特徴の１つ以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、必要に応じて置換されたフェニルまたはメトキシメチルより選択されるか、またはＲｙおよびＲ８は一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄より選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の不飽和もしくは部分的に不飽和な環を形成すること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であって、ここで、Ｔは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環もしくは５〜６員のヘテロアリール環であって、ここで、環Ｄは、必要に応じて、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２より選択される１〜２個の基で置換されており、そしてＱは、−Ｓ−または−ＮＨ−であること；および
（ｃ）Ｒ２は水素、または置換もしくは非置換のＣ１−６脂肪族であり、そしてＬは、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−であること。
式ＩＩｂの例示的化合物を、以下の表２に示す。
（表２）
Figure 2008201808
Figure 2008201808
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｂの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターで、Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者におけるＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｂの化合物またはこの化合物を含む組成物を、その患者に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３インヒビターで、ＧＳＫ−３媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、グリコゲン合成の増強および／またはグルコースの血中レベルの低減を必要とする患者において、グリコゲン合成を増強する方法および／またはグルコースの血中レベルを低減させる方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩｂの化合物またはその薬学的組成物を、この患者に投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、アルツハイマー病の進行を休止または遅延させるに有用である、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害することに関する。別の方法は、精神***症を処置するために有用である、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関する。
本発明の別の局面は、患者におけるＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、式ＩＩｂの化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害することに関し、この方法は、この生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するに有効量で、式ＩＩｂのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビターまたはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２もしくはＧＳＫ−３の阻害、またはこれにより緩和される疾患の処置に関する前出の各方法は、上記のように、式ＩＩｂの好ましい化合物を用いて、好ましくは実施される。
本発明の別の実施形態は、以下の式ＩＩＩの化合物：
Figure 2008201808
 またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグに関し、ここで：
Ｚ１は、窒素またはＣＲ８であり、Ｚ２は、窒素またはＣＨであり、そしてＺ３は、窒素またはＣＲＸであり（ただし、Ｚ１およびＺ３の１つは、窒素である）；
ＲＸは、Ｔ−Ｒ３またはＬ−Ｚ−Ｒ３であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される５〜７員の単環式環、もしくは８〜１０員の二環式環であり、このヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄より選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで、環Ｄの置換可能な環炭素の各々は独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ５もしくはＶ−Ｚ−Ｒ５によって置換されており、そして環Ｄの置換可能な環窒素の各々は独立して、−Ｒ４によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ１−４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが−ＣＨ（Ｒ６）−である場合、このＣ１−４アルキリデン鎖のメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣＯ２−によって置換されており；
Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｒ２およびＲ２’は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６より選択されるか、またはＲ２およびＲ２’はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、５〜８員の、不飽和もしくは部分的に不飽和な縮合環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成されたこの縮合環の置換可能な環炭素は独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７または−Ｖ−Ｒ６によって置換されており、そしてＲ２およびＲ２’によって形成されたこの環の置換可能な環窒素は独立して、Ｒ４によって置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２より選択され；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基から選択され；
各Ｒ４は独立して、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２または−ＳＯ２Ｒ７より選択され；
各Ｒ５は独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２より選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）または−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−または−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり；
各Ｒ６は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−４脂肪族基より選択されるか、あるいは、同一の窒素原子上の２つのＲ６基はこの窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ７は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基より選択されるか、あるいは、同一の窒素上の２つのＲ７はこの窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ８は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２より選択される。
従って、本発明は、以下に示される式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの化合物に関する：
Figure 2008201808
 式ＩＩＩの好ましいＲＸ基としては、Ｔ−Ｒ３が挙げられ、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレンであり、そしてＲ３は、ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲである。Ｒ３が−Ｒである場合、好ましいＲ３基としては、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員のヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換された基が挙げられる。Ｒ３が−ＯＲである場合、好ましいＲ基としては、必要に応じて置換された基Ｃ１−６脂肪族基（例えば、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルおよびアミノアルキル）が挙げられる。好ましいＲＸの例としては、アセトアミド、ＣＮ、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、イミダゾル−１−イル、イミダゾル−２−イル、シクロヘキシル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨおよびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
存在する場合、式ＩＩＩの好ましいＲ８基としては、Ｒ、ＯＲおよびＮ（Ｒ４）２が挙げられる。好ましいＲ８の例としては、メチル、エチル、ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ピペリジン−１−イル）ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
式ＩＩＩのＲ２基およびＲ２’基は一緒になって、縮合環を形成し得、よって、ピラゾール環を含有する二環式環系を提供する。好ましい縮合環としては、ベンゾ、ピリド、ピリミドおよび部分的に不飽和な６員のカルボシクロ環が挙げられる。これらは、ピラゾール含有二環式環系を有する、以下の式ＩＩＩの化合物において例証される。
Figure 2008201808
 式ＩＩＩのＲ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基としては、以下のうちの１つ以上が挙げられる：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）。ここで、（Ｃ１−４アルキル）は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基または環状アルキル基である。好ましくは、この（Ｃ１−４アルキル）基は、メチルである。
式ＩＩＩのピラゾール環系が単環式である場合、好ましいＲ２基としては、水素、またはアリール、ヘテロアリールもしくはＣ１−６脂肪族基から選択される置換された基または置換されていない基が挙げられる。このような好ましいＲ２基の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｉ−プロピル、シクロペンチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプロピル、およびベンジルオキシプロピルが挙げられる。好ましいＲ２’基は、水素である。
式ＩＩＩの環Ｄが、単環式である場合、好ましい環Ｄ基としては、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
式ＩＩＩの環Ｄが、二環式である場合、好ましい二環式環Ｄとしては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
式ＩＩＩの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基としては、以下が挙げられる：−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＯＣＯ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２。ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される。より好ましいＲ５置換基としては、以下が挙げられる：−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＮＨ（Ｃｌ−４脂肪族）（例えば、−ＮＨＭｅ）、−Ｎ（Ｃｌ−４脂肪族）２（例えば、−ＮＭｅ２）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）（例えば、−ＯＭｅ）、Ｃ１−４脂肪族（例えば、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）、および−ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの好ましい化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１−４脂肪族基であること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔは、原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｃ）環Ｄは、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；および
（ｄ）Ｒ２は、−Ｒもしくは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、そしてＲ２’は、水素であるか、またはＲ２およびＲ２’が一緒になって、必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること。
より好ましい式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そしてＱは、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であること；
（ｂ）環Ｄは、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；および
（ｃ）Ｒ２は、−Ｒであり、Ｒ２’は、水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること。
さらによち好ましい式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの化合物は、以下からなる群から選択される特徴の１つ以上、より好ましくは全てを有する：
（ａ）Ｒｘは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであること；
（ｂ）Ｒ１は、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、以下：−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＯＣＯ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、または−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される１〜２個の基で必要に応じて置換され、そしてＱは、−Ｓ−または−ＮＨ−であること；および
（ｃ）Ｒ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１−６脂肪族であること。
代表的な式ＩＩＩの化合物を、以下の表３に示す。
（表３）
Figure 2008201808
Figure 2008201808
Figure 2008201808
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
本発明の別の局面は、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターを用いてＡｕｒｏｒａ−２媒介性疾患を処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療的有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、ＧＳＫ−３媒介性疾患を、ＧＳＫ−３インヒビターを用いて処置または予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療的有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、グリコーゲン合成の増強および／または血中のグルコースレベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲンの合成を増大し、そして／または血中のグルコースレベルを低下する方法に関し、この方法は、この患者に、治療的有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生の阻害に関し、これは、アルツハイマー病の進行を止めるかまたは遅らせる際に有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化の阻害に関し、これは、精神***病の処置に有用である。
本発明の別の局面は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
別の方法は、生物学的サンプルにおけるＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量の、式ＩＩＩのＡｕｒｏｒａ−２インヒビターもしくはＧＳＫ−３インヒビター、またはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。
Ａｕｒｏｒａ−２またはＧＳＫ−３の阻害、あるいはそれにより軽減される疾患の処置に関する上記の方法の各々は、好ましくは、上記のような好ましい式ＩＩＩの化合物を用いて行われる。
本発明の化合物は一般に、一般スキームＩ〜ＶＩＩにより例示されるように、類似の化合物について当業者に公知の方法によって、調製され得る。
（スキームＩ）
Figure 2008201808
 上記のスキームＩは、式ＩＩｂの化合物の調製のための一般的な経路を示す。ジクロロ中間体１（Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，６９０−６９３（１９８４）またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３８２８−３８３３（１９９４）で報告される方法と類似の方法を使用して調製される）は、２つの求核試薬と連続的に反応する：Ｒ１−ＱＨは、４位の塩素を置換し、中間体２を与える；次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，１４，２７６３−２７７３，（１９９５）に記載される手順と類似の手順を使用して、２を、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）で処理して、２位の塩素を置換して、式ＩＩｂの化合物を得る。
（スキームＩＩ）
Figure 2008201808
 上記のスキームＩＩは、式ＩＩｂの化合物の調製のための一般的な経路を示し、ここで、Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳリンカーであり、そしてＲｙは、ヘテロ原子を介してピリミジン核に結合した基である。出発物質の４，６−ジヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン（４）を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１２，１６２１−１６２９（１９８４）に報告される手順と類似の手順を使用して、調製する。ＰＯＣｌ３を用いて４を塩素化して、ジクロロ中間体５を得る。５の２つの塩素を、連続的に適切なＲ１−ＱＨで置換して、化合物６を得、次いで、米国特許第２，５８５，９０６号に報告される手順と類似の手順を使用して、Ｒｙ−Ｈ（アミン、アルコールまたはチオール）で置換して、化合物７を得る。あるいは、置換の順序は、始めにＲｙ−Ｈで置換し、次いでＲ１−ＱＨで置換することにより、逆にしてもよい。次いで、化合物７のメチルスルファニル基を、酸化して（例えば、オキソン（ｏｘｏｎｅ）を使用して）、化合物８を得、そして得られたメチルスルホニルを、最後に、スキーム１の工程（ｂ）について上記で記載された方法と実質的に類似の方法によって、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）のアミノ部分で置換して、式ＩＩｂの化合物を得る。
（スキームＩＩＩ）
Figure 2008201808
 上記のスキームＩＩＩは、式ＩＩａの化合物の調製のための一般的な経路を示す。出発物質８の３つの塩素を、連続的に、（ａ）アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）のアミノ部分で置換して、化合物９を得、（ｂ）Ｒ１−ＱＨ基で置換して、化合物１０を得、そして（ｃ）Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，２０７−２０８（１９７６）に報告される手順と類似の方法を使用して、Ｒｙ−Ｈ（アミン、アルコールまたはチオール）で置換して、式ＩＩａの化合物を得る。これら３つの工程をまた、異なる順序で実施して、式ＩＩａの化合物を得ることができる。
（スキームＩＶ）
Figure 2008201808
 上記のスキームＩＶは、式ＩＩＩａの化合物の調製のための一般的な経路を示す。１２を提供する、アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）での１１の処理は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５１，５，１９９９，１０３５−１０５０に記載される様式と類似の様式で実施され得る。Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，２７，１９７２，５９１−６００に記載される様式と類似の様式で、Ｒ１−ＱＨで置換することによって、中間体１３を得る。式ＩＩＩａの化合物（ここで、Ｒｘは水素である）の調製について、塩素を、還元によって除去し得る。あるいは、式ＩＩＩａの化合物（ここで、Ｒｘは水素以外である）の調製について、塩素を、当業者に公知の方法によって置換し、種々のＲｘ置換基を有する化合物を得得る。
（スキームＶ）
Figure 2008201808
 上記のスキームＶは、式ＩＩＩｂの化合物の調製のための一般的な経路を示す。化合物１５を与えるＲ１−ＱＨでの臭素の置換は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５１，５，１９９９，１０３５−１０５０に記載される様式と類似の様式で実施され得る。塩素の置換は、上記の通りに連続して行われ得る。
（スキームＶＩ）
Figure 2008201808
 上記のスキームＶＩは、式ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの化合物の調製のための一般的な経路を示す。アミノピラゾール（またはアミノインダゾール）での置換、続くＲ１−ＱＨでの置換は、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，２９，５，１９９０，４３５−４３９に記載される様式と類似の様式で実施され得る。
本明細書中に記載される本発明をより十分に理解し得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみの目的であり、いずれの様式でも本発明を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
（生物学的試験）
プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性を、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイし得る。インビトロアッセイとしては、活性化プロテインキナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合するインヒビターの能力を定量する。インヒビターの結合は、結合前にインヒビターを放射性標識し、インヒビター／プロテインキナーゼ複合体を単離し、そして放射性標識結合の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、インヒビターの結合は、競合的実験を実行することにより決定され得、ここで新規なインヒビターが、公知の放射性リガンドに結合されたプロテインキナーゼと共にインキュベートされる。
（生物学的試験実施例１）
（ＧＳＫ−３のインヒビターについてのＫｉ決定）
化合物を、標準的な結合酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、ＧＳＫ−３β（ＡＡ １−４２０）活性を阻害するその化合物の能力についてスクリーニングする。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ ＤＭＳＯを含む溶液中で、反応を行う。アッセイ中の基質の最終濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭ ペプチド（ＨＳＳＰＨＱＳ（ＰＯ３Ｈ２）ＥＤＥＥＥ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）である。反応を、３０℃で、２０ｎＭ ＧＳＫ−３βを用いて行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ ラクテートデヒドロゲナーゼである。
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く全ての上記の試薬を含むアッセイストック緩衝溶液を調製する。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、３０℃で１０分間、０．００２μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度で、目的の試験化合物（５μｌ）と共に９６ウェルプレート中でインキュベートする。代表的に、ドータープレート（ｄａｕｇｈｔｅｒ ｐｌａｔｅ）中で、ＤＭＳＯでの試験化合物の連続希釈（１０ｍＭの化合物ストックから）を調製することによって、１２点滴定を行う。２０μｌのＡＴｆを添加することによって（最終濃度２０μＭ）、反応を開始する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ プレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、３０℃で１０分間にわたって、反応速度を得る。Ｋｉ値を、インヒビター濃度の関数として、この速度データから決定する。
（生物学的試験実施例２）
（Ａｕｒｏｒａ−２の阻害についてのＫｉの決定）
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、Ａｕｒｏｒａ−２を阻害するその化合物の能力について以下の様式でスクリーニングする。
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ（７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ ラクテートデヒドロゲナーゼ、４０ｍＭ ＡＴＰおよび８００μＭ ペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度になるまで添加する。得られた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートした。１０μＬのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液をこのアッセイ中７０ｎＭの最終濃度になるまで添加することによって、反応を開始する。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を使用して、３０℃で５分間の読み取り時間にわたって、３４０ｎｍで吸光度をモニタリングすることによって、反応速度を得る。Ｋｉ値を、インヒビター濃度の関数として、この速度データから決定する。
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な構成は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供するために変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例示のために示された特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが明らかである。
本発明によれば、さらに、以下の化合物等が提供される。
（１） 式ＩＩＩの化合物：
Figure 2008201808
 または薬学的に受容可能なその誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｚ １ は、窒素またはＣＲ ８ であり、Ｚ ２ は、窒素またはＣＨであり、そしてＺ ３ は、窒素またはＣＲ Ｘ であり、ただし、Ｚ １ およびＺ ３ の１つは、窒素であり；
Ｒ Ｘ は、Ｔ−Ｒ ３ またはＬ−Ｚ−Ｒ ３ であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ ４ ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ（Ｒ ６ ）−から選択され；
Ｒ １ は、Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはカルボシクリルより選択される５〜７員の単環式環であるか、もしくは８〜１０員の二環式環であり、該ヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素もしくは硫黄より選択される１〜４個の環へテロ原子を有し、ここで、環Ｄの置換可能な環炭素の各々は独立して、オキソ、Ｔ−Ｒ ５ もしくはＶ−Ｚ−Ｒ ５ によって置換されており、そして環Ｄの置換可能な環窒素の各々は独立して−Ｒ ４ によって置換されており；
Ｔは、原子価結合またはＣ １〜４ アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑが−ＣＨ（Ｒ ６ ）−である場合、該Ｃ １〜４ アルキリデン鎖のメチレン単位は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ ４ ）−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣＯ ２ −によって置き換えられており；
Ｚは、Ｃ １〜４ アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｎ（Ｒ ６ ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ ２ −、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＮ（Ｒ ６ ）−、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｓ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ ２ −、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ）＝ＮＮ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）または−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＮ（Ｒ ６ ）−であり；
Ｒ ２ およびＲ ２’ は独立して、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ ６ より選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ２’ はそれらの介在元素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より選択される０〜３個の環へテロ原子を有する、５〜８員の、不飽和もしくは部分的に不飽和な縮合環を形成し、ここで、Ｒ ２ およびＲ ２’ によって形成された該縮合環の置換可能な環炭素の各々は独立して、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｒ ７ または−Ｖ−Ｒ ６ によって置換されており、そしてＲ ２ およびＲ ２ ’によって形成された該縮合環の置換可能な環窒素の各々は独立して、Ｒ ４ によって置換されており；
Ｒ ３ は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ ２ ＣＯＲ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＣＯＮ（Ｒ ７ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ７ ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ７ ）ＣＯ ２ （Ｃ １〜６ 脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ４ ）Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ ４ ） ２ 、 −Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ７ ）ＣＯＮ（Ｒ ７ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ７ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ７ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ） ２ より選択され；
各Ｒは独立して、水素、あるいは、必要に応じて、Ｃ １〜６ 脂肪族、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される置換基より選択され；
各Ｒ ４ は独立して、−Ｒ ７ 、−ＣＯＲ ７ 、−ＣＯ ２ （必要に応じて、置換されたＣ １〜６ 脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ ７ ） ２ またはＳＯ ２ Ｒ ７ より選択され；
各Ｒ ５ は独立して、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＣＯＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯ ２ （必要に応じて、置換されたＣ １〜６ 脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ４ ）Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ４ ） ２ より選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｎ（Ｒ ６ ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ ２ −、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＮ（Ｒ ６ ）−、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｎ（Ｒ ６ ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｓ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ ２ −、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ）＝ＮＮ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−または−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＮ（Ｒ ６ ）−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｓ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ ２ −、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（Ｒ ６ ）ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒ ６ ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ ＝ＮＮ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ）−、−Ｃ（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＮ（Ｒ ６ ）−、または−ＣＯＮ（Ｒ ６ ）−であり；
各Ｒ ６ は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ １〜４ 脂肪族基より選択されるか、あるいは、同一の窒素原子上の２つのＲ ６ 基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ ７ は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基より選択されるか、あるいは、同一の窒素原子上の２つのＲ ７ 基が該窒素原子と一緒になって、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして
Ｒ ８ は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ ２ Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＣＯＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯ ２ （必要に応じて、置換されたＣ １〜６ 脂肪族）、−Ｎ（Ｒ ４ ）Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｒまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ４ ） ２ より選択される、化合物。
（２） 上記項１に記載の化合物であって、Ｑが−Ｎ（Ｒ ４ ）−、−Ｓ−、または−ＣＨ（Ｒ ６ ）−であり、そして該化合物が、以下の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄの化合物：
Figure 2008201808
 または薬学的に受容可能なその誘導体もしくはプロドラッグである、化合物。
（３） 上記項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物：
（ａ）Ｒ ｘ が、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ １〜４ 脂肪族基であること；
（ｂ）Ｒ １ が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位であること；
（ｃ）環Ｄが、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；および
（ｄ）Ｒ ２ が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ ６ であり、かつＲ ２’ が水素であるか、またはＲ ２ およびＲ ２’ が一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成すること。
（４） 上記項３に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ ｘ が、水素、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ １〜４ 脂肪族基であり；
（ｂ）Ｒ １ が、Ｔ−（環Ｄ）であって、ここで、Ｔが原子価結合またはメチレン単位であり；
（ｃ）環Ｄが、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｄ）Ｒ ２ が、−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ ６ であり、かつＲ ２’ が水素であるか、またはＲ ２ およびＲ ２’ が一緒になって必要に応じて置換されたベンゾ環を形成する、化合物。
（５） 上記項３に記載の化合物であって、該化合物が、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物：
（ａ）Ｒ １ が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そしてＱが、−Ｓ−または−ＮＨ−であること；
（ｂ）環Ｄが、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であること；および
（ｃ）Ｒ ２ が−Ｒであり、Ｒ ２’ が水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ １〜６ 脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択されること。
（６） 上記項５に記載の化合物であって：
（ａ）Ｒ １ が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そしてＱが、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
（ｂ）環Ｄが、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環であり；そして
（ｃ）Ｒ ２ が−Ｒであり、Ｒ ２’ が水素であり、ここでＲは、水素、Ｃ １〜６ 脂肪族、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の複素環式環から選択される、化合物。
（７） 上記項５に記載の化合物であって、該化合物が、以下からなる群より選択される１つ以上の特徴を有する、化合物：
（ａ）Ｒ ｘ が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであること；
（ｂ）Ｒ １ が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そしてＤは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＯＣＯ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｒ、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、または−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ から選択される１〜２個の基で必要に応じて置換されていること；および
（ｃ）Ｒ ２ が、水素、または置換もしくは非置換のＣ １〜６ 脂肪族であること。
（８） 上記項７に記載の化合物であって：
（ａ）Ｒ ｘ が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、メチルアミノまたはアセトイミドであり；
（ｂ）Ｒ １ が、Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは、原子価結合であり、そして環Ｄは、５〜６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ ２ Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ ４ ） ２ 、−ＯＣＯ（Ｒ ４ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ ４ ）ＳＯ ２ Ｒ、−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ 、または−Ｎ（Ｒ ６ ）ＣＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ ４ ） ２ から選択される１〜２個の基で必要に応じて置換されており；そして
（ｃ）Ｒ ２ が、水素、または置換もしくは非置換のＣ １〜６ 脂肪族である、化合物。
（９） 以下からなる群より選択される、化合物：
Ｎ ５ −（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ３ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジアミン；
Ｎ｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−５−イルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド；
［５−（３−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ ３ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ５ −ピリジン−３−イルメチル−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジアミン；
［５−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛４−［３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−５−イルオキシ］−フェニル｝−アセトニトリル；
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−５−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルフォンアミド；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［５−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］−アミン；
Ｎ ５ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ３ −ピリジン−３−イルメチル−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジアミン；
［３−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアジン−５−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−アセトニトリル；
Ｎ ５ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ３ −（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛４−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ ５ −（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ ３ −（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジアミン；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−［１，２，４］トリアジン−５−イル］−アミン；
Ｎ ５ −（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ３ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリダジン−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛４−［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−４−イルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド；
［５−（３−メトキシ−ベンジル）−ピリダジン−３−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ ３ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ５ −ピリジン−３−イルメチル−ピリダジン−３，５−ジアミン；
［５−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛４−［６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトニトリル；
Ｎ−｛４−［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［５−（チオフェン−２−イルメチルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−アミン；
Ｎ ５ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ３ −ピリジン−３−イルメチル−ピリダジン−３，５−ジアミン；
［６−（ベンゾチアゾール−６−イルスルファニル）−ピリダジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−アセトニトリル；
Ｎ ５ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ３ −（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリダジン−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛４−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリダジン−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド；
Ｎ ５ −（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ ３ −（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリダジン−３，５−ジアミン；および
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−［６−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−ピリダジン−４−イル］−アミン。
（１０） 上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、組成物。
（１１） さらなる治療剤をさらに含有する、上記項１０に記載の組成物。
（１２） 生物学的サンプル中のＡｕｒｏｒａ−２活性またはＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（１３） 患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、上記項１０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（１４） 患者においてＡｕｒｏｒａ−２活性を阻害する方法であって、上記項１１に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（１５） Ａｕｒｏｒａ−２媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の上記項１０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（１６） 前記疾患が、結腸癌、乳癌、胃癌または卵巣癌から選択される、上記項１５に記載の方法。
（１７） さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、上記項１６に記載の方法。
（１８） 前記さらなる治療剤が、化学療法剤である、上記項１７に記載の方法。
（１９） 患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、上記項１０に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（２０） 患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法であって、上記項１１に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（２１） ＧＳＫ−３媒介性の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の上記項１０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（２２） 前記ＧＳＫ−３媒介性の疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神***病、心肥大、再灌流／虚血または禿頭症から選択される、上記項２１に記載の方法。
（２３） 前記ＧＳＫ−３媒介性の疾患が、糖尿病である、上記項２２に記載の方法。
（２４） グリコゲン合成の増大またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコゲン合成を増大させるかまたはグルコースの血中レベルを低下させる方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の上記項１０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（２５） 患者において、過リン酸化Ｔａｕタンパク質の産生を阻害する方法であって、該方法は、それを必要とする該患者に治療有効量の上記項１０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（２６） β−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に治療有効量の上記項１０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。

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  1. 本願明細書に記載された化合物、組成物および方法。
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