EP2242745A1 - Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

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Publication number
EP2242745A1
EP2242745A1 EP09707223A EP09707223A EP2242745A1 EP 2242745 A1 EP2242745 A1 EP 2242745A1 EP 09707223 A EP09707223 A EP 09707223A EP 09707223 A EP09707223 A EP 09707223A EP 2242745 A1 EP2242745 A1 EP 2242745A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
inhibitors
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09707223A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Jaehne
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Thomas Klabunde
Irvin Winkler
Antony Bigot
Anita Diu-Hercend
Gilles Tiraboschi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority to EP09707223A priority Critical patent/EP2242745A1/de
Publication of EP2242745A1 publication Critical patent/EP2242745A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • Novel phenyl-substituted imidazolidines process for their preparation, medicaments containing them and their use
  • the invention relates to imidazolidinediones which are substituted on the imide nitrogen (N3) of the imidazolidine-2,4-dione system with substituted phenyl and their physiologically tolerated salts.
  • the invention had the object to provide compounds that develop a therapeutically useful effect.
  • the object was to find new compounds which are suitable for the treatment of metabolic syndrome, type II diabetes and obesity.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R2 is CF 3 or halogen
  • A, B are independently CH, N;
  • R3, R4 are independently hydrogen, (CrC 12) alkyl, ((C 6 -C 12) -aryl, (C] -C 2) - Alkyien- (C 6 -C 2) aryl, wherein (Ci-Ci 2) alkyl, (C 6 -C 12) -aryl, (dC 12) -alkylene- (C 6 -C 2) - aryl up to three times independently of one another may be substituted with halogen, CN, CF 3;
  • W is a bond or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 8 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl group is OH, SH. SCH 3 , aryl, 4-hydroxyaryl,
  • R2 is CF 3 or halogen
  • A, B are independently CH, N;
  • R3, R4 are independently hydrogen, (C 1 -C 2) alkyl, ((C 6 -C i 2) aryl, (C1-C12) - alkylene- (C 6 -C 12) -aryl, where (dC 12) alkyl, (C 6 -C 12) -aryl, (dC 12) -alkylene- (C 6 -C 12) - aryl may be substituted up to three times independently with halo, CN, CF 3;
  • R 5 is F, Cl, Br, CN, CF 3 , SF 5 , OCF 3 , NO 2, S (O) ra [(C 1 -C 6 ) -alkyl], S (OU (C 3 -C 9 ) -
  • Cycloalkyl S (O) 01 CF 3, (Ci-C 6) -alkyl, (C 1 -Ce) -AIk Xy 0, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -
  • W-CO-NH-C NH 2
  • NH NH 3
  • W-NH-C ( NH) NH [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 ,
  • W-SO 2 -NH 2 W-SO 2 -NH [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 ,
  • R 6, R 7 independently of one another are H, halogen, CN, CF 3 , SF 5 , OCF 3 , S (O) n , [(C 1 -C 6 ) -alkyl], S (O) m [(C 3 -C 9 ) cycloalkyl], NO 2, S (O) m CF 3, (C, -C 6) - alkyl, (C 1 -Q) -alkoxy, (C 2 - C 6) alkenyl, (C 2 -C 6 ) - alkenyloxy,
  • W is a bond or (C J-C6) - alkyl
  • R 8 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl group is OH, SH. SCH 3 , aryl, 4-hydroxyaryl,
  • R 9 is OH, NH 2 , NH- (C 1 -C 12 ) -alkyl, N [(C 1 -C 12 ) -alkyl] 2 , NH- (C 3 -C 9 ) -cycloalkyl, N f (C 3 -
  • R2 is CF 3 or halogen
  • A, B are independently CH, N;
  • R3, R4 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 12 ) -acyl- (C 6 -C 12 ) -aryl;
  • R6, R7 are independently H, halogen, CN, CF 3, SF 5, OCF 3, S (O) 01 [(Ci-C6) - alkyl], S (O) m [(C 3 -C 9) - cycloalkyl], S (O) m CF 3, (C, -C 6) - alkyl, (C 1 -Ce) -AIk Xy 0, (C 2 -C 6) - alkenyl, (C 2 -C 6) - alkenyloxy, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C 2 -C 6) alkynyloxy, OH, SH, W-COO - [(Ci-Ci2) alkyl],
  • W-CO-NH-C NH 2
  • W-CO-NH-C NH [(C, -C 6) - alkyl]
  • W-NH-C ( NH) NH [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 ,
  • W-NH-CO-NH 2 W-NH-CO-NH [(C 1 -C 6 ) -alkyl]
  • W-NH-CO-N [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2
  • W-NH-CO-NH [(C 3 -C 9 ) -cycloalkyl]
  • W-SO 2 -NH 2 W-SO 2 -NH [(C 1 -C 6 ) -alkyl] 2 ,
  • WP (O) [O- (dC 6 ) alkyl] 2 WP (O) (OH) (O-CH 2 -aryl), WP (O) (O-CH 2 -)
  • W is a bond or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 8 H (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl group is OH, SH. SCH 3 , aryl, 4-hydroxyaryl,
  • R2 is CF 3 or halogen
  • A, B are independently CH, N;
  • R3, R4 are independently hydrogen, (Ci-C 12) alkylene (C 6 -C 12) aryl;
  • R 6, R 7 independently of one another are H, halogen, CF 3 , SF 5 , OCF 3 , S (O) 2 [(C 1 -C 6 ) -alkyl], (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, -COOH,
  • R2 is CF 3 or halogen
  • R 3 are independently hydrogen, (C 1 -C 12 ) -alkylene- (C 6 -C 12 ) -aryl;
  • R5 SF 5 OCF 3, S (O) 2 [(Ci-C6) alkyl], -NH-CO-NH- [(C 1 -C 6) - alkyl] -CO-O- [(C - C 6 ) -
  • R 6 , R 7 independently of one another are H, halogen, CF 3 , SF 5 , OCF 3 , S (O) 2 [(C 1 -C 6 ) -alkyl], (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH 5 -COOH,
  • compounds of the formula I are preferred in which Rl is CN.
  • compounds of the formula I are preferred in which Rl is NO 2 .
  • compounds of the formula I are preferred in which Rl is halogen.
  • compounds of the formula I are preferred in which R 2 is CF 3 .
  • compounds of the formula I are preferred in which Rl is halogen.
  • compounds of the formula I are preferred in which A is CH.
  • compounds of the formula I are preferred in which A is equal to N.
  • compounds of the formula I are preferred in which B is CH. In one embodiment, compounds of the formula I are preferred in which B is equal to N.
  • compounds of the formula I are preferred in which A and B are CH.
  • compounds of the formula I are preferred in which R5 and R6 are other than H.
  • compounds of formula I are preferred in which OCF is equal to 3 R5.
  • compounds of formula I are preferred in which R5 is SF 5 .
  • the invention further provides both stereoisomer mixtures of the formula I and the pure stereoisomers of the formula I, and also diastereoisomer mixtures of the formula I and the pure diastereoisomers.
  • the separation of the mixtures takes place z. B. by chromatographic means.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their tautomers, racemates, racemic mixtures, stereoisomer mixtures, pure stereoisomers, mixtures of diastereoisomers, pure diastereoisomers.
  • the separation of the mixtures takes place z. B. by chromatographic means.
  • Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid. , Gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • (C 1 -C 12 ) -alkyl is meant a straight-chain or branched hydrocarbon chain having one to twelve carbons, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, hexyl, dodecyl.
  • halogen F, Cl or Br.
  • An aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralonic, indanyl or indan-1-onyl radical.
  • the aryl radicals may be substituted one or more times with suitable groups as described above.
  • Suitable heteroaryl radicals are e.g. Furyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, indolinyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, 1,3, 5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl; the 2H-pyridazin-3-one, dihydropyridazine-3,6-dione, imidazolidin-2-one, 1,3-dihydroimidazol-2-one, imidazolidine-2,5-dione, quinoline , Isoquinoline, quinoxaline, quinazoline system.
  • N-oxides of these compounds e.g. l-oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heteroaryl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups as described above.
  • the invention also includes solvates or hydrates of the compounds of the formula I.
  • the compounds of formula I are cannabinoid receptor 1 (CBIR) modulators and, as such, are useful in humans and animals for the treatment or prevention of diseases which are due to a disorder of the endocannabinoid system.
  • CBDIR cannabinoid receptor 1
  • the compounds of formula I are useful as psychotropic drugs, particularly for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delirium, obsessive-compulsive disorder, general psychosis, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD).
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, diseases of psychosomatic origin, panic attack crises, epilepsy, movement disorders, in particular dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore also be used as medicaments for the treatment of memory disorders, mental defects, in particular for the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease and for the treatment of diminished attention or alertness.
  • the compounds of formula I can be used as neuroprotectors, for the treatment of ischemia, cranial injuries and treatment of neurodegenerative diseases, including chorea, Huntington's disease, Tourette's syndrome.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be used as medicaments in the treatment of pain; These include neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be used as medicaments for the treatment of eating disorders (for example, addictive eating disorders, anorexia and bulimia), for the treatment of addiction to sweets, carbohydrates, drugs, alcohol or other addictive substances.
  • the compounds of the formula I according to the invention are particularly suitable for the treatment of obesity or bulimia and for the treatment of diabetes type II as well as for the treatment of dyslipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the formula I according to the invention are therefore useful for the treatment of obesity and the dangers associated with obesity, in particular cardiovascular dangers.
  • the compounds of formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment of gastrointestinal disorders, for the treatment of diarrhea, gastrointestinal ulcers, vomiting, bladder disorders and disorders of urination, disorders of endocrine origin, cardiovascular problems, low blood pressure, hemorrhagic Shocks, septic shock, chronic liver cirrhosis, hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility problems, abortion, premature birth, inflammatory phenomena, immune system disorders, especially autoimmune and neuroinflammatory, such as rheumatoid arthritis , reactive arthritis, diseases leading to demyelination, multiple sclerosis, infectious diseases and viral diseases, such as encephalitis, ischemic stroke, and as medicaments, for example ur cancer chemotherapy, for the treatment of Guillain-Barre syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore also be used as medicaments for the treatment
  • the compounds of formula I are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, especially schizophrenia, diminished attention and hyperactivity (ADHD) in hyperkinetic children, for the treatment of eating disorders and obesity, for the treatment of type II diabetes, for the treatment of Memory deficits and cognitive deficits, for the treatment of alcohol addiction, nicotine addiction, that is for alcohol and tobacco cessation.
  • psychotic disorders especially schizophrenia, diminished attention and hyperactivity (ADHD) in hyperkinetic children
  • eating disorders and obesity for the treatment of type II diabetes
  • Memory deficits and cognitive deficits for the treatment of alcohol addiction, nicotine addiction, that is for alcohol and tobacco cessation.
  • the compounds of the formula I according to the invention for the treatment and prevention of eating disorders, appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, disorders of the immune system, psychotic disorders, alcoholism and nicotine addiction.
  • the invention relates to the use of a compound of formula I, its pharmaceutically acceptable salts and its solvates or hydrates for the treatment of the disorders and disorders indicated above.
  • the compound (s) of the formula I can also be administered in combination with other active substances.
  • the amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient.
  • the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be used be present, including further compounds according to formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and severity of the treatment to be treated State and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersing agent in a suitable machine become.
  • Molded tablets can be prepared by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • active substances for the combined preparations are: All antidiabetics mentioned in the Red List 2007, Chapter 12; all weight loss / appetite suppressants listed in the Red List 2007, Chapter 1; all diuretics mentioned in the Red List 2007, chapter 36; all lipid lowering drugs mentioned in the Red List 2007, chapter 58. They can be combined with the compound of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. If the administration of the active ingredients by separate administration of the active ingredients, so this can be done simultaneously or sequentially.
  • Most of the drugs listed below are disclosed in the USP Dictionary of US and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville, 2006.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir), Humalog ⁇ (insulin lispro), Humulin ⁇ , VIAject TM, SuliXen (R) or those as they are described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221,633), inhalable insulins such.
  • Lantus ® see www.lantus.com
  • HMR 1964 Levemir® (insulin detemir), Humalog ⁇ (insulin lispro), Humulin ⁇ , VIAject TM, SuliXen (R) or those as they are described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221,633), inhalable insulins such.
  • B. Exubera ®, Nasulin TM, or oral insulins such.
  • GLP-I derivatives and GLP-I agonists such as exenatides or special preparations thereof, as described, for example, in WO2008061355, liraglutide, Taspoglutide (R-1583), albiglutide, lixisenatide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811 WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-510
  • Antidiabetic agents also include agonists of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor as described e.g. in WO2006121860 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) as well as analogous compounds as described e.g. in WO2008021560 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include analogs and derivatives of fibroblast growth factor 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21).
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise sulfonylureas
  • Potassium channel opener e.g. Pinacidil, cromakalim, diazoxide or those as described by R. D.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • PTP-IB protein tyrosine phosphatase-1B
  • Nicotinic receptor agonists
  • Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase ACCl and / or ACC2
  • lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents.
  • FXR Farnesoid X Receptor
  • SST5 receptor Antagonists of the somatostatin 5 receptor
  • the compound of the formula I is administered in combination with insulin.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a tablet containing both glimepride which is rapidly released and contains metformin which is released over a prolonged period of time (as described, for example, in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273).
  • the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compound of formula I is used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, nateglinide or mitiglinide administered.
  • a meglitinide e.g. Repaglinide, nateglinide or mitiglinide administered.
  • the compound of the formula I is administered with a combination of mitiglinides with a glitazone, for example pioglitazone hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with an alpha-glucosidase inhibitor.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antidiabetic compounds, as described in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antihypoglycemic compounds, as described in WO2007137008, WO2008020607.
  • the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4- [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4- [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl]
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR gamma agonist, such as e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-OII (rivoglitazone), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazone), INT-131, T-2384 or those as described in WO2005086904, WO2007060992 administered, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089464 WO2008089461-, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944,
  • the compound of formula I is administered in combination with Competact TM, a solid combination of pioglitazone hydrochloride with metformin hydrochloride. In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is used in combination with Tandemact TM. a fixed combination of pioglitazone with glimepride.
  • the compound of formula I in combination with a solid combination of pioglitazone hydrochloride with an angiotensin II agonist, e.g. TAK-536 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist or mixed PPAR alpha / PPAR delta agonists, such as e.g. GW9578, GW-590735, KH1, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448 , WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazone Sulfate), MBX-213, KY-201 or as in WO 00/64888, WO 00/64876 WO03 / 020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 or JP Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005, administered.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. Naveglitazar
  • the compound of the formula I is used in combination with a PPAR delta agonist such as GW-501516 or as described in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), for example GFT-505 or those as described in WO2008035359.
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • a glycogen phosphorylase inhibitor e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • the compound of formula I is administered in combination with glucagon receptor antagonists, such as e.g. A-770077 or NNC-25-2504 or as described in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244.
  • glucagon receptor antagonists such as e.g. A-770077 or NNC-25-2504 or as described in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244.
  • the compound of formula I is used in combination with an antisense compound, e.g. ISIS-325568, which inhibits the production of the glucagon receptor.
  • an antisense compound e.g. ISIS-325568
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. In WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO20070758
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis as z.
  • an inhibitor of gluconeogenesis as described in FR-225654, WO2008053446.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of fructose-l, 6-bisphosphatase (FBPase), e.g. MB-07729, CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628.
  • FBPase 6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Research, Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), as described e.g. As described in WO2004101528 administered.
  • GFAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sitagliptin phosphate, saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200 (melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279, or another salt thereof, S-40010, S- 40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, alogliptin benzoate, linagliptin, melogliptin or such compounds as described in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169,
  • the compound of formula I is administered in combination with Janumet TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with Eucreas (R) , a solid combination of vildagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of alogliptin benzoate with pioglitazone.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride. In one embodiment, the compound of the formula I is administered in combination with a combination of a DPP-IV inhibitor with omega-3 fatty acids or omega-3 fatty acid esters, as described, for example, in WO2007128801.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617.
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such. B. APD-668 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2) such as KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083 , SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin or as such.
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 such as KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083 , SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin or as such.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (l lß-HSDl), such as.
  • l lß-HSDl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-IB), as z.
  • PTP-IB protein tyrosine phosphatase-1B
  • WO200119830-31 WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 are described, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agonist of GPR10A (HM74A receptor agonists; NAR agonists (nicotinic acid receptor agonists)), e.g. Nicotinic acid or "extended release niacin" in association with MK-0524A (laropiprant) or MK-0524 or such compounds as described in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265 , WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO200809
  • GPR10A
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of niacin with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in association with MK-0524A (laropiprant).
  • the compound of the formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A (laropiprant) and with simvastatin.
  • the compound of the formula I is used in combination with nicotinic acid or another nicotinic acid receptor agonist and a prostaglandin DP receptor antagonists such as those as described in WO2008039882 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an agonist of GPR16, as described, e.g. in WO2006067531, WO2006067532.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR40, as described, e.g. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912.
  • the compound of Formula I is used in combination with modulators of GPR19 (G protein-coupled glucose dependent insulinotropic receptor), such as e.g. PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 or such.
  • GPR19 G protein-coupled glucose dependent insulinotropic receptor
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPRl 20, e.g. in EP 1688138, WO2008066131, WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL) and / or phospholipases, such.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • phospholipases such as described in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of endothelial lipase such as. As described in WO2007110216 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with a phospholipase A2 inhibitor, e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • a phospholipase A2 inhibitor e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with myricitrin, a lipase inhibitor (WO2007119827).
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949 , WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP193919
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), e.g. such as described in WO2004074288 administered.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of formula I is administered in combination with an inhibitor of phosphoinositide kinase-3 (PI3K), such as those described in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839.
  • PI3K phosphoinositide kinase-3
  • the compound of the formula I is used in combination with a serum / glucocorticoid regulated kinase (SGK) inhibitor, such as, e.g. As described in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854.
  • SGK serum / glucocorticoid regulated kinase
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the glucocorticoid receptor, such.
  • a modulator of the glucocorticoid receptor such as WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745.
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the mineralocorticoid receptor (MR), such as.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • drospirenones or those as described in WO2008104306, WO2008119918 administered.
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta (PKC beta), such as. Ruboxistaurin, or those as described in WO2008096260, WO2008125945 administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase D such as. B. Doxazosin (WO2008088006) administered.
  • the compound of the formula I in combination with an activator of AMP-activated protein kinase (AMPK), as described, for.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of ceramide kinase, as z.
  • an inhibitor of ceramide kinase as described in WO2007112914, WO2007149865.
  • the compound of the formula I is used in combination with an inhibitor of the MAPK-interacting kinase 1 or 2 (MNK1 or 2), as described, for example, in US Pat WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741.
  • MNK1 or 2 an inhibitor of the MAPK-interacting kinase 1 or 2
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the "I-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 described, administered.
  • IKK inhibitors inhibitors of the "I-kappaB kinase”
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of NF-kappaB (NFKB) activation as described, for. As salsalates administered.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of ASK-I (apoptosis signal-regulating kinase 1), as described, for. As described in WO2008016131 administered.
  • ASK-I apoptosis signal-regulating kinase 1
  • the compounds of formula I are used in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • the compound of formula I in combination with a farnesoid X receptor (FXR) modulator e.g. WAY-362450 or those described in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222.
  • FXR farnesoid X receptor
  • the compound of the formula I is administered in combination with a ligand of the liver X receptor (LXR), as described, for example, in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677.
  • LXR liver X receptor
  • the compound of formula I is administered in combination with a fibrate, such as fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with bezafibrate and diflunisal.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate or a salt thereof with simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastatin, pravastatin, pitavastatin or atorvastatin.
  • the compound of the formula I is administered in combination with Synordia (R), a fixed combination of fenofibrate with metformin.
  • the compound of formula I is used in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • the compound of formula I is administered in combination with an NPC ILl antagonist, e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • an NPC ILl antagonist e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
  • the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290.
  • the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290 combined with a statin such as e.g. Simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • a statin such as e.g. Simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of Lapaquistat, a squalene synthase inhibitor, with atorvastatin. In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is used in combination with a CETP inhibitor.
  • torcetrapib such as torcetrapib, anacetrapib or JTT-705 (Dalcetrapib) or those described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252 , US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604.
  • the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitors (inhibitors of the intestinal bile acid transporter (IBAT)) (see for example US 6,245,744, US 6,221,897 or WO00 / 61568), e.g. HMR 1741 or those described in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631.
  • IBAT intestinal bile acid transporter
  • the compound of Formula I is used in combination with agonists of GPBAR1 (G-protein-coupled bile-acid receptor-1; TGR5), as described, e.g. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976.
  • GPBAR1 G-protein-coupled bile-acid receptor-1
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of the TRPM5 channel (TRP cation channel M5), e.g. in WO2008097504.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example, cholestyramine, colesevelam hydrochloride. In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is administered in combination with colesevelam hydrochloride and metformin or a sulfonylurea or insulin.
  • a polymeric bile acid adsorber such as, for example, cholestyramine, colesevelam hydrochloride.
  • the compound of the formula I is administered in combination with colesevelam hydrochloride and metformin or a sulfonylurea or insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a phytosterol-containing chewing gum (Reductol TM).
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423.
  • MTP inhibitor microsomal triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is used in combination with a combination of a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, and an inhibitor of the triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), such as. Implitapide as described in WO2008030382 or WO2008079398 described.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe
  • MTP inhibitor an inhibitor of the triglyceride transfer protein
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antihypertriglyceridemic agent, e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
  • an antihypertriglyceridemic agent e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with an antagonist of the somatostatin 5 receptor (SST5 receptor), e.g. such as those described in WO2006094682 administered.
  • SST5 receptor somatostatin 5 receptor
  • the compound of formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 administered.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of hepatic carnitine palmitoyltransferase-1 (L-CPTl), as for example in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692.
  • L-CPTl hepatic carnitine palmitoyltransferase-1
  • the compound of formula I is used in combination with a modulator of serine-palmitoyltransferase (SPT), as described e.g. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300.
  • SPT serine-palmitoyltransferase
  • the compound of formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • the compound of the formula I is administered in combination with ISIS-301012 (mipomersen), an antisense oligonucleotide which is capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • the compound of formula I is used in combination with a stimulator of the ApoA-1 gene, as e.g. in WO2008092231 is administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMRI 171, HMR1586, or those as described in WO2005097738, WO2008020607.
  • an LDL receptor inducer see US 6,342,512
  • HMRI 171, HMR1586 or those as described in WO2005097738, WO2008020607.
  • the compound of formula I is administered in combination with an HDL cholesterol increasing agent, e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
  • an HDL cholesterol increasing agent e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an ABCA1 expression enhancer, as described, for example, in WO2006072393, WO2008062830.
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator, such as ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as e.g. Gemcabene (CI-1027).
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A1 receptor agonist (adenosine Al R), as described e.g. in EP 1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • an adenosine A1 receptor agonist as described e.g. in EP 1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • the compound of formula I is used in combination with adenosine A2B receptor agonist (adenosine A2B R), e.g. ATL-801 administered.
  • adenosine A2B receptor agonist e.g. ATL-801 administered.
  • the compound of the formula I in combination with a modulator of the adenosine A2A and / or adenosine A3 receptors such. in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an agonist of the adenosine A1 / A2B receptors, such as e.g. in WO2008064788, WO2008064789, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A2B receptor antagonist (adenosine A2B R), as described in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461.
  • an adenosine A2B receptor antagonist as described in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of acetyl-CoA carboxylase such as in WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621, US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592 described administered.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 (GP AT3, described in WO2007100789) or with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate Acyltransferase 4 (GP AT4 described in WO2007100833).
  • the compound of the formula I is administered in combination with modulators of xanthine oxidoreductase (XOR).
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), as described e.g. in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022.
  • SEH soluble epoxide hydrolase
  • the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see “***e-amphetamine-regulated transcript-influenced transient-energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolism Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
  • NPY antagonists e.g. Naphthalene-l-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A) or Velneperite;
  • NPY-5 receptor antagonists such as L-152804 or the compound "NPY-5-BY” from Banyu or as described, for example, in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891; NPY-4 receptor antagonists as they are e.g. As described in WO2007038942;
  • NPY-2 receptor antagonists such as. As described in WO2007038943;
  • Peptide YY 3-36 PYY3-36 or analogous compounds such.
  • CJC-1682 PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34
  • CJC-1643 derivative of PYY3-36 conjugated to serum albumin in vivo
  • CBIR Cannabinoid Receptor 1 antagonists such as Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) or salts thereof, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 or such compounds as in z.
  • Cannabinoid Receptor 1 / Cannabinoid Receptor 2 (CB1 / CB2) modulating compounds e.g. delta-9-tetrahydrocannabivarin or those as described e.g. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 are described;
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • Inhibitors of fatty acid synthase e.g. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 are described;
  • Modulators, antagonists or inverse agonists of opioid receptors such as e.g. GSK-982 or such as e.g. WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335;
  • Agonists of the prostaglandin receptor e.g. Bimatoprost or such compounds as described in WO2007111806;
  • MC4 receptor agonists (melanocortin-4 receptor agonists, MC4R agonists such as 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo) 2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chloro-phenyl) -2-oxo-ethyl] -amide; WO 01/91752)) or LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493 or those as described in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793
  • Histamine H3 receptor antagonists / inverse agonists eg 3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) - propan-1-one oxalic acid salt (WO 00/63208) or those as described in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (eg PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349,
  • Histamine Hl / histamine H3 modulators such as. B. Betahistine or its dihydrochloride;
  • Histamine H4 modulators as described, for example, in WO2007117399; CRF antagonists (eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-l, 3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) or those CRF1 antagonists, as described in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070);
  • CRF BP antagonists e.g., urocortin
  • Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethyl-amino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or solabegron ( GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP 1947103;
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists such as NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076 ), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 or such compounds as described in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279,
  • Serotonin reuptake inhibitors e.g., dexfenfluramines
  • mixed serotonin / dopamine reuptake inhibitors e.g., bupropion
  • mixed reuptake inhibitors such as e.g. DOV 21,947;
  • mixed sertonine and noradrenergic compounds e.g., WO 00/71549
  • 5-HT receptor agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111);
  • mixed dopamine / norepinephrine / acetylcholine reuptake inhibitors e.g., tesofensins
  • those as described e.g. in WO2006085118 e.g., WO2006085118;
  • Norepinephrine reuptake inhibitors as described e.g. in US2008076724;
  • 5-HT2A receptor antagonists as described e.g. in WO2007138343 are described;
  • 5-HT2C receptor agonists such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BVT-933 or those as described in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511, WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445 are described);
  • 5-HT6 receptor modulators e.g. E-6837, BVT-74316 or PRX-07034 or such as e.g. in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP 1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833;
  • estrogen receptor gamma e.g. in WO2007131005, WO2008052709;
  • estrogen receptor alpha (ERR ⁇ / ERR1 agonists), as described e.g. in WO2008109727 are described;
  • Muscarinic 3 receptor (M3R) antagonists as described e.g. in WO2007110782, WO2008041184 are described;
  • Bombesin receptor agonists (BRS-3 agonists), as described e.g. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 are described;
  • Growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • human growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • Growth hormone releasing compounds (6-Benzyloxy-l- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)); Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonists (ghrelin antagonists) such as A-778193 or those as described in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286;
  • ghrelin modulators e.g. JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 or those as described in WO2006012577 (e.g., YIL-781 or YIL-870), WO2007079239, WO2008092681;
  • TRH agonists see, e.g., EP 0 462 884;
  • decoupling protein 2 or 3 modulators
  • Leptin agonists see, eg, Lee, Daniel W, Leinung, Matthew C, Rozhavskaya Arena, Marina, Grasso, Patricia, Leptin agonists as a Potential Approach to the Treatment of Obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881);
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • Lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569, WO2008107184
  • Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases such.
  • Inhibitors of fatty acid synthase e.g. C75 or those as described in WO2004005277, WO2008006113;
  • Inhibitors of stearoyl-CoA delta9 desaturase as described e.g. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824 , WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008
  • hypoglycemic / hypertriglyceridemic indoline compounds as described in WO2008039087;
  • Activators of adiponectin secretion e.g. in WO2006082978, WO2008105533;
  • Promoters of adiponectin production e.g. in WO2007125946, WO2008038712 described; modified adiponectins such as e.g. described in WO2008121009;
  • KB-2115 Eprotirome
  • QRX-431 Sobetirome
  • DITPA DITPA
  • WO20058279 WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213;
  • TR-beta thyroid hormone receptor beta
  • the compound of the formula I is administered in combination with a combination of Ezetimibe Eprotiromes.
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of Site-1 protease (SlP), e.g. PF-429242 administered.
  • SlP Site-1 protease
  • the compound of the formula I is used in combination with a modulator of the "Trace Amine-Associated-Receptor-1" (TAAR1), as described e.g. in US2008146523, WO2008092785.
  • TAAR1 Race Amine-Associated-Receptor-1
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of growth factor receptor Bound protein-2 (GRB2), e.g. in WO2008067270, administered.
  • GRB2 growth factor receptor Bound protein-2
  • the compound of the formula I is administered in combination with an RNAi (siRNA) therapeutic which is directed against PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9).
  • RNAi siRNA
  • PCSK9 proprotein convertase subtilisin / kexin type 9
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® or Lovaza TM (omega-3 fatty acid esters, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • the compound of the formula I is administered in combination with lycopene.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • a sulfonylurea and metformin e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • TM repaglinide and metformin
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of carbonic anhydrase type 2, such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • an inhibitor of carbonic anhydrase type 2 such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with topiramate or a derivative thereof as described in WO2008027557.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of topiramate with phentermine (Qnexa TM).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antisense compound, eg ISIS-377131, which inhibits the production of the glucocorticoid receptor.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an aldosterone synthase inhibitor and an antagonist of the glucocorticoid receptor, a cortisol synthesis inhibitor and / or an antagonist of the corticotropin releasing factor, such as corticotropin releasing factor.
  • an aldosterone synthase inhibitor and an antagonist of the glucocorticoid receptor a cortisol synthesis inhibitor and / or an antagonist of the corticotropin releasing factor, such as corticotropin releasing factor.
  • the compound of formula I in combination with an agonist of the RUP3 receptor, such.
  • an agonist of the RUP3 receptor such as described in WO2007035355, WO2008005576.
  • the compound of the formula I in combination with an activator of the gene coding for the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) protein kinase such as. As chloroquine administered.
  • ATM Ataxia Telangiectasia Mutated
  • the compound of formula I in combination with a tau protein kinase 1 inhibitor (TPKl inhibitor), such as. As described in WO2007119463 administered.
  • TPKl inhibitor tau protein kinase 1 inhibitor
  • the compound of the formula I is administered in combination with a "c-Jun N-terminal kinase” inhibitor (JNK inhibitor), as described, for example, in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626.
  • JNK inhibitor c-Jun N-terminal kinase inhibitor
  • the compound of the formula I in combination with an endothelin A receptor antagonists such.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the glucocorticoid receptor (GR), such as KB-3305 or such compounds as e.g. B. in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661.
  • GR glucocorticoid receptor
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1 and / or SIRT3 (an NAD + -dependent protein deacetylase); this active substance may be, for example, resveratrol in suitable formulations, or such compounds as are mentioned in WO2007019416 (eg SRT-1720), WO2008073451.
  • the further active ingredient is DM-71 (N-acetyl-L-cysteine with bethanechol).
  • the compound of formula I is used in combination with anti-hypercholesterolemic compounds, such as those described e.g. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the SREBP (sterol regulatory element-binding protein), as described, for example, in US Pat. in WO2008097835.
  • SREBP sterol regulatory element-binding protein
  • the compound of formula I is used in combination with a cyclic peptide agonist of the VPAC2 receptor, as described e.g. in WO2007101146, WO2007133828.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an agonist of the endothelin receptor, as described, for example, in WO2007112069.
  • the compound of the formula I is administered in combination with AKP-020 (bis (ethylmaltolato) oxovanadium-IV).
  • the compound of formula I is administered in combination with tissue-selective androgen receptor modulators (SARM) as described, for example, in WO2007099200, WO2007137874.
  • SARM tissue-selective androgen receptor modulators
  • the compound of formula I is used in combination with an AGE (advanced glycation endproduct) inhibitor, e.g. in JP2008024673.
  • an AGE advanced glycation endproduct
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
  • the further active ingredient is metreleptin (recombinant methionyl-leptin) combined with pramlintide.
  • the further active ingredient is the tetrapeptide ISF-402.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine or such derivatives as described in WO2008034142.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the further active ingredient is geniposidic acid (geniposidic acid, WO2007100104) or derivatives thereof (JP2008106008).
  • the further active ingredient is a nasally administered calcium channel blocker such as diltiazem or those described in US 7,138,107.
  • the further active ingredient is an inhibitor of sodium-calcium ion exchange, e.g. those as described in WO2008028958, WO2008085711.
  • the further active ingredient is a blocker of calcium channels, e.g. of the CaV3.2 or CaV2.2 as described in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461.
  • the further active ingredient is a modulator of a calcium channel, e.g. those as described in WO2008073934, WO2008073936.
  • the further active ingredient is a blocker of the "T-type calcium channel" as described, for example, in WO2008033431, WO2008110008.
  • the further active ingredient is an inhibitor of KCNQ potassium channel-2 or -3, e.g. those as described in US2008027049, US2008027090.
  • the further active ingredient is an inhibitor of the potassium KvI.3 ion channel, e.g. those as described in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065.
  • the further active ingredient is a modulator of the MCP-1 receptor (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-I)), e.g. those as described in WO2008014360, WO2008014381.
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-I)
  • the further active ingredient is a modulator of somatostatin receptor 5 (SSTR5) such as those described in WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692.
  • the further active ingredient is a modulator of somatostatin receptor 2 (SSTR2) such as those described in WO2008051272.
  • the further active ingredient is an erythropoietin-mimetic peptide which acts as an erythropoietin (EPO) receptor agonist.
  • EPO erythropoietin
  • the further active ingredient is an anorectic / hypoglycemic compound, e.g. those as described in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686.
  • the further active ingredient is an inducer of lipoic acid synthetase, e.g. those as described in WO2008036966, WO2008036967.
  • the further active ingredient is a stimulator of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), e.g. those as described in WO2008058641, WO2008074413.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the further active ingredient is a modulator of carbohydrate and / or lipid metabolism, e.g. those as described in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026.
  • the further active ingredient is an angiotensin II receptor antagonist, such as e.g. those as described in WO2008062905, WO2008067378.
  • the further active ingredient is an agonist of the sphingosine-1 phosphate receptor (SLP), such as e.g. those as described in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 are described.
  • SLP sphingosine-1 phosphate receptor
  • the further active ingredient is an agent which retards gastric emptying, for example 4-hydroxyisoleucine (WO2008044770).
  • the further active ingredient is a muscle-relaxing substance as described, for example, in WO2008090200.
  • the further active ingredient is an inhibitor of monoamine oxidase B (MAO-B), e.g. those as described in WO2008092091.
  • MAO-B monoamine oxidase B
  • the further active ingredient is an inhibitor of the binding of cholesterol and / or triglycerides to the SCP-2 protein (sterol carrier protein-2), e.g. those as described in US2008194658.
  • the other active ingredient is lisofylline, which prevents autoimmune damage to insulin-producing cells.
  • the compound of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • a process according to the invention ("A") for the preparation of a compound of the formula I comprises either the reaction of a compound of the formula
  • Method "B” is that a suitably substituted aniline of the formula A, in which the radicals R 1 , R 2 and R 3 'have the meaning described above, is converted into an isocyanate of the formula B.
  • This implementation can z. B. with phosgene in toluene or with diphosgene or triphosgene.
  • the isocyanate B is then reacted with the methyl ester or other ester (eg tert-butyl) of the amino acid J, in which R and R 'are CH 3 , or a salt of an ester of the amino acid / with addition of base (e.g. Triethylamine) to give a urea of formula K.
  • base e.g. Triethylamine
  • This urea may be ring-closed under basic or acidic conditions, preferably acidic conditions, to the imidazolidine-2,4-dione of formula L.
  • Example be carried out so that L is reacted with an appropriately substituted compound Q, wherein R 3 has the meanings described above and V is halogen, preferably bromine, alkylating.
  • the procedure is such that the isocyanate B with an appropriately substituted amino acid ester derivative C, wherein the methyl ester shown in the scheme is a non-limiting example of an ester, and wherein R 3 ', R and R' have the meanings given above, with the addition of a base (For example, triethylamine) is converted to a urea of the formula F.
  • the amino acid ester derivative C can be prepared from the compound D, wherein R 3 is as described above and X is halogen, preferably bromine, with an amino acid ester of the formula E in which R and R * have the meanings given in formula I, are prepared under alkylating conditions.
  • the compound of formula C can be obtained by reductive amination of the aldehyde D, wherein R 3 is aryl or heteroaryl and X is (C 0 -C 1 i) -CHO, with the amino acid derivative E.
  • the urea F may be ring-closed under basic or acidic conditions, preferably acidic conditions, to imidazolidine-2,4-dione of the formula G wherein R 3 has the meanings described above for formula I.
  • an acid such as aqueous hydrochloric acid at reflux.
  • HPLC-MS measurements were carried out on a Waters LCT device.
  • Trifluoroacetic acid (water + 0.05% trifluoroacetic acid) 5:95 (0 minutes) to 95: 5 (3.4
  • Example 1 4- [3- (3,5-Bis-trifluoromethylbenzyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethylbenzonitrile
  • Compound 1.1 can be prepared by method "A".
  • a solution of 10 g of 4-cyano-3-trifluoromethylaniline (described in European Patent No. 0,002,892) in 30 ml of ethyl acetate was added to 33.6 ml of 0 to 5 ° C
  • Toluene solution with 1.93 M / l phosgene was added, and after stirring at 0 to 5 ° C for 30 minutes, the temperature was raised to 25 ° C.
  • the mixture was distilled while introducing fresh toluene which was maintained at a constant level to compensate for the distilled volume of toluene until a temperature of about 110 ° C was reached.
  • the mixture was refluxed until the release of hydrogen chloride decreased (4 1/2 hours).
  • Example 2 The compound of Example 2 was prepared in an analogous manner by reacting 1.2 with 4- (trifluoromethoxy) benzyl bromide.
  • 1 H NMR 8.35, d, IH; 8.23, s, IH; 8.09, d, IH; 7.58, d, 2H; 7.32, d, 2H; 4.63, s, 2H; 1.41, s, 6H.
  • Example 3 The compound of Example 3 was obtained by conversion of 1.2 with 1-bromo-methyl-3-trifluoromethyl-benzene.
  • 1 H NIVlR 8.34, d, IH; 8.25, s, IH; 8.1, s, 2H; 7.82, s, IH; 7.79, d, IH; 7.61, m, 2H; 4.71, s, 2H; 1.4, s, 6H.
  • the compound of Example 4 was obtained by reaction of 1.2 with 4.2 analogously to the procedure in the preparation of the compound of Example 1.
  • the compound of Example 5 was prepared by reacting 1.2 with 2-chloro-5-chloromethyl-pyridine similar to the procedure for the preparation of the compound of Example 1 won.
  • Dimethylformamide was used as solvent and sodium hydride as base.
  • 1 H NMR 8.51, s, IH; 8.33, d, IH; 8.23, s, IH; 8.07, d, IH; 7.94, d, IH; 4.67, s, 2H; 1.42, s, 6H.
  • the compound of Example 6 was obtained by reaction of 1.2 with 3- (chloromethyl) -6- (trifluoromethyl) pyridine, similar to the procedure for the preparation of the compound of Example 1.
  • Dimethylformamide was used as solvent and sodium hydride as base.
  • 1 H NMR 8.87, s, IH; 8.33, d, IH; 8.23, s, IH; 8.09, d, IH; 7.9, d, IH; 4.79, s, 2H; 1.46, s, 6H.
  • the compound of Example 7 can be prepared by Process "C”: 1) Preparation of N-Memoxy-N-methyl- ⁇ -trifluoromethyl-nicotinamide (7.1):
  • Example 8 The compound of Example 8 was prepared in the same way as the compound of Example 7, with the difference that compound 7.4 did not react with 1-fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethylbenzene but with 1-chloro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl benzene was implemented.
  • Example 9 The compound of Example 9 was obtained via an analogous reaction sequence: Reaction of 3,5-bis-trifluoromethyl-benzaldehyde with 2-amino-2-methyl-propionic acid methyl ester hydrochloride gave 2 - ⁇ [1- (3,5-bis-trifluoromethyl- phenyl) methylidene] amino ⁇ -2-methylpropionic acid methyl ester (9.3; 1 H NMR: 8.6, s, IH; 8.45, s, 2H; 8.25, s, IH; 3.69, s, 3H; 1.5, s, 6H ). Its hydrogenation provided the amino acid derivative
  • Methyl 2- (3,5-bis-trifluoromethylbenzylamino) -2-methyl-propionate (9.4; molecular weight 343.10 (Ci 4 H 15 F 6 NO 2 ); retention time R t 1.36 min. [C]; MS ( ESI): 344.19 (MH + )).
  • Example 11 4- [4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3- (3-pentafluorosulfanyl-benzyl) -imidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethyl-benzonitrile
  • Compound 12.1 can be prepared by method "B", to which 1.5 g (9.76 mmol) of methyl 2-amino-2-methyl-propionate hydrochloride were suspended in 20 ml of dry tetrahydrofuran, washed with 1.38 ml (9.76 ml) triethylamine and 2 g (9.76 mmol) of 1-fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethylbenzene The mixture was stirred at 70 ° C. for 1 h and then allowed to cool a little, 10 ml of concentrated hydrochloric acid were added The reaction mixture was stirred for 2 h at 70 ° C.
  • Example 14 3 - (4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -5,5-dimethyl-1- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -imidazolidine-2,4-dione:
  • Example 14 was prepared analogously to the procedure described for the compound of Example 7 according to Method "C":
  • the compound 14.1 was dissolved in a mixture of dry dichloromethane and dry methanol, admixed with palladium-on-carbon (10% strength) and hydrogenated at 1 bar until hydrogen absorption was stopped. Methyl 2-methyl-2- (4-trifluoromethoxy-benzylamino) -propionate was obtained (14.2, 1 H NMR: 7.43, d, 2H, 7.28, d, 2H, 3.63, s, 3H, 3.6, d, 2H; 2.51, t, IH, 1.28, s, 6H).
  • the amino acid ester 14.2 was dissolved in dry acetonitrile, treated with 1-fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzene and stirred overnight at room temperature with exclusion of moisture. After completion of the reaction, the mixture was treated with concentrated hydrochloric acid and stirred for 3 h until complete ring closure.
  • Example 15 was prepared analogously to the procedure described for the compound of Example 14 according to Method "C", wherein in the last stage l-chloro-4-isocyanato-2-trifluoro-methyl-benzene instead of 1- Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzene 15: 1 H NMR: 8.05, s, IH; 7.88, m, 2H; 7.58, d, 2H; 7.35, d, 2H; 4.62, s, 2H; 1.4, s, 6H.
  • Example 16 The compound of Example 16 was obtained by conversion of 1.2 with 1-bromo-methyl-2-trifluoromethyl-benzene.
  • Example 17 1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -3- (3,4-difluoro-phenyl) -5,5-di-methyl-imidazolidine-2,4-dione:
  • the compound of Example 23 can be prepared by Process "C”: 1) Preparation of N-methoxy-N-methyl-4-pentafluorosulfanyl-benzamide (23.1):
  • Example 24 The compound of Example 24 was obtained in an analogous manner by conversion of 23.4 with l, 2-dichloro-4-isocyanato-benzene.
  • 1 H NMR 7.85, m, 4H; 7.67, d, 2H; 7.52, d, IH; 4.7, s, 2H; 1.4, s, 6H.
  • Example 33 4- [3 - (3,4-Bis-benzyloxy-benzyl) -4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethyl-benzonitrile
  • the compound 34.1 can be represented by method "C”. To this was added 3.21 g (76.7 mmol) of lithium hydroxide hydrate in 125 ml of dry dimethylformamide, mixed with 20 g of 4 ⁇ molecular sieve and stirred for 30 minutes at room temperature. Thereafter, 7.5 g (38.3 mmol) of tert-butyl 2-amino-2-methylpropionate hydrochloride was added and stirred for 15 minutes at room temperature before dissolving 11.09 g (42.16 mmol) of the 34.2 bromide in 25 ml of dry dimethylformamide were added dropwise at room temperature. Of the Reaction mixture was stirred for 20 h at room temperature.
  • Example 51 2- (3- ⁇ 5-Fluoro-2- [3- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl] -phenyl ⁇ -ureido) -2-methylpropionic acid methyl ester
  • Example 52 N- ⁇ 5-Fluoro-2- [3- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl) -5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl] -phenyl ⁇ -sulfamide
  • the compounds of the formula I according to the invention show a high affinity for the human cannabinoid receptor 1 (hCB1R). This affinity is more pronounced compared to that at the human androgen receptor (hAR). Thus, the selectivity is greater by about a factor of 5 than was found for examples of the compounds described in the application US Pat. No. 5,411,981. Pharmacological tests:
  • Test compounds The compounds (3 ⁇ l, 10 mM, 100% DMSO), pipetted into 96-well PP
  • Microtiter plates were diluted with 27 ⁇ l of 100% DMSO (dimethyl sulfoxide). Starting from this solution, further 3-fold dilution steps were carried out by adding
  • Negative control AM 251, dissolved in assay buffer with 1% DMSO, was added to the
  • the values listed were obtained as average values of a duplicate determination.
  • the IC 50 values were calculated from the measured values with the program Xlfit, formula 205. Ki values were obtained from the IC 50 and Kd values using the Cheng-Prusoff equation:
  • the compounds of the formula I according to the invention bind to the hCB1R with high affinity and are therefore suitable for the treatment of metabolic syndrome, type II diabetes and obesity.
  • Binding assays on the androgen receptor were performed according to the protocol of DT Zava et al. (1979) ("Androgen Receptor Assay with [ 3 H] Methyltrienolone (RI 881) in the Presence of Progesterone Receptor", Endocrinology, 104, 1007-1012).
  • the androgen-sensitive human prostate adenocarcinoma cell line LNCaP was used for the preparation of cytosolic receptor protein.
  • aliquots of a cell cytosol fraction (starting at 10 6 cells per measurement point) were incubated for 24 hours at 4 ° C. with 0.5 nM [H] methyltrienolone in the presence or absence of test substance in a buffer (25 mM HEPES / Tris, 1 mM EDTA, 10mM Na 2 MoO 4 , 2mM DTT, 10% glycerol, pH 7.4).
  • the level of binding to the human androgen receptor is expressed as the percent inhibition of the binding of [H] methyltrienolone to the human androgen receptor.
  • concentration of the compounds to be investigated is 1 ⁇ M or 10 ⁇ M.
  • Example 29 The compound of Example 29 (4- [4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3- (4-trifluoromethyl-benzyl) -imidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethyl-benzonitrile) of the application US 5,411,981 has a Kj value of 76 nM with respect to its binding to the human cannabinoid Receptor 1 and one of 96 nM with respect to their binding to the human androgen receptor.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Antiadiposita und zur Behandlung des cardio-metabolischen Syndroms.

Description

Neue Phenyl-substituierte Imidazolidine, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Imidazolidindione, die am Imidstickstoff (N3) des Imidazolidin-2,4- dionsystems mit substituiertem Phenyl substituiert sind und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Es sind bereits Imidazolidin-2,4-dione mit anti-androgener Wirkung sowie deren Verwendung zur Behandlung von Neoplasien der Prostata beschrieben worden (US 5,411,981).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Wirkung entfalten. Insbesonders bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die zur Behandlung des metabolischen Syndroms, des Diabetes Typ II und der Adipositas geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
Rl CN, NO2 oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N; R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC12)-Alkyl, ((C6-C 12)-Aryl, (C]-Ci2)- Alkyien-(C6-Ci2)-Aryl, wobei (Ci-Ci2)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, (d-C12)-Alkylen- (C6-Ci 2)- Aryl bis zu dreifach unabhängig voneinander substituiert sein können mit Halogen, CN, CF3;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, CF3, SF5, OCF3, NO2, S(O)J(C1-C6)- Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-Cycloalkyl], S(O)mCF3, (C ,-Q)-AhCyI, (C1-Ce)-AIk0Xy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)- Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(CrC12)-Alkyl], -O(C=O)-(C6-Ci2)-Aryl, W-COOH, W-
CONH2, W-CO-NH[(d-C6)-Alkyl], W-CO-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHR8-CO-R9 W-CO-RlO, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(d-C6)-Alkyl], W-CO-NH-C(=NH)N[(Ci-C6)-Alkyl]2, (CrC8)-Acyl, (C,-C7)-Acyloxy, W-C(=NH)NH2, W-C(=NH)NH0H, W-C(^N-SO2-NH2)NH2, W-C(=N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(C1-C6)-Alkyl]NH2, W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2, NH2, NH-(Ci-Ci2)-Alkyl, N-[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, W-NH-C(=NH)NH2, W-NH-C(=NH)NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-NH-CO-N[(Ci-C6)- Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-O-[(Ci-C6)-Alkyl], W-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(Ci-C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(Ci-C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2, W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(C,-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(C , -C6)-Alkyl]2, W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-NH- W-SO2-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[CC1-C6)- Alkyl], W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2, W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(C1-C6)-Alkyl], W-SO2-N[(C1-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NHt(C1-C6)- Alkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH[CC3-C9)- Cycloalkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(C1-C6)- Alkyl], W-P(O)[O-(C1-C6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O- CH2-Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C 12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-td-C^-Alkylen- (C6-C 12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl, Tri(C1-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
m 0, 1, 2;
W eine Bindung oder (C1 -C6)- Alkyl;
R8 H, (C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit OH, SH. SCH3, Aryl, 4-Hydroxyaryl,
Heteroaryl, NH2, NH-C(=NH)NH2, COOH, CO-O(C1-C6)-Alkyl, CONH2 substituiert sein kann;
R9 OH, NH2, NH-(Ci-Ci2)-Alkyl, N[(C1-C12)-Alkyl]2, NH-(C3-C9)-Cycloalkyl, N[(C3-
C9)-Cycloalkyl]2;
RIO NH-(d-C6)-Alkyl-SO3H, NH-(C!-C6)-Alkyl-SO2NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-
C6)-Alkyl, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-
.
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-Ci2)-Alkyl, ((C6-C i2)-Aryl, (C1-C12)- Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei (d-C12)-Alkyl, (C6-C12)-Aryl, (d-C12)-Alkylen- (C6-C 12)- Aryl bis zu dreifach unabhängig voneinander substituiert sein können mit Halogen, CN, CF3;
R5 F, Cl, Br, CN, CF3, SF5, OCF3, NO2, S(O)ra[(C1-C6)-Alkyl], S(OU(C3-C9)-
Cycloalkyl], S(O)01CF3, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-Ce)-AIk0Xy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-
Alkenyloxy,
(C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(d-C12)-Alkyl],
-O(C=O)-(C6-C12)-Aryl, W-COOH, W-CONH2, W-CO-NH[(Ci-C6)-Alkyl],
W-CO-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHR8-CO-R9,
W-CO-RlO, W-C0-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl],
W-CO-NH-C(=NH)N[(CrC6)-Alkyl]2, (C1-Cg)-ACyI, (Ci-C7)-Acyloxy,
W-C(^NH)NH2, W-C(=NH)NH0H, W-C(=N-SO2-NH2)NH2,
W-C(=N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(Ci-C6)-Alkyl]NH2,
W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2,
NH2, NH-(d-Ci2)-Alkyl, N-[(C1-C12)-Alkyl]2, W-NH-C(=NH)NH2,
W-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(C1-C6)-Alkyl]2,
W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(d-C6)-Alkyl],
W-NH-C0-N[(C ! -C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH [(C3-C9)-Cycloalkyl] ,
W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2,
W-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-O-[(d-C6)-Alkyl], W-NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(Ci-C6)-Alkyl,
W-NH-CO-NH-Sθ2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(Ci-C6)-Alkyl,
W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2,
W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(CrC6)-Alkyl],
W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(C1-C6)-Alkyl]2,
W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[(Ci-C6)-Alkyl],
W-NH- W-SO2-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[(d-C6)-Alkyl],
W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2,
W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(C1-C6)-Alkyl], W-SO2-N[(C1-C6)-Alkyl]2,
W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2,
W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NHt(C1-C6)-
Alkyl], W-SO2-NH-CO-Nt(C1 -C6)- Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH[(C3-C9)-
Cycloalkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(C1-C6)-
Alkyl], W-P(O)[O-(CrC6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O-
CH2-Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(d-C12)-Alkylen-
(C6-C I2)-Aryl, S(O)01-(C6-C 12)-Aryl, Tri(C1-Ci2)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, CF3, SF5, OCF3, S (O)n, [(C1 -C6)- Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-Cycloalkyl], NO2, S(O)mCF3, (C ,-C6)- Alkyl, (C1-Q)-AIkOXy, (C2- C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkenyloxy,
(C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(d-C12)-Alkyl], -O(C=O)-(C6-C12)-Aryl, W-COOH, W-CONH2, W-CO-NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-CO-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHR8-CO-R9, W-CO-RlO, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(d-C6)-Alkyl], W-CO-NH-C(=NH)N[(d-C6)-Alkyl]2, (d-C8)-Acyl, (d-C7)-Acyloxy, W-C(=NH)NH2, W-C(=NH)NH0H, W-C(=N-SO2-NH2)NH2, W-C(^N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(Ci-C6)-Alkyl]NH2, W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2, NH2, NH-(Ci-Ci2)-Alkyl, N- [(C 1-C12)- Alkyl] 2, W-NH-C(=NH)NH2, W-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(Cι-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH2, W->ffl-CO-NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-NH-CO-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(C1 -C6)- Alkyl, W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl] , W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2, W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(Cj-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-NH-W-SO2-Nt(C1 -C6)- Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2, W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(d-C6)-Alkyl], W-SO2-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl] , W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NH[(Cj-C6)- Alkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH[(C3-C9)- Cycloalkyl] , W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(C , -C6)- Alkyl], W-P(O)[O-(C1-C6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O- CH2-Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(Cj-C12)-Alkylen- (C6-C I2)- Aryl, S(O)m-(C6-Ci2)-Aryl, Tri(Ci-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
m 0, 1, 2;
W eine Bindung oder (C J-C6)- Alkyl;
R8 H, (C 1-C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit OH, SH. SCH3, Aryl, 4-Hydroxyaryl,
Heteroaryl, NH2, NH-C(=NH)NH2, COOH, CO-O(C J-C6)- Alkyl, CONH2 substituiert sein kann; R9 OH, NH2, NH-(C,-C12)-Alkyl, N[(Ci-C12)-Alkyl]2, NH-(C3-C9)-Cycloalkyl, Nf(C3-
C9)-Cycloalkyi]2;
RIO NH-(d-C6)-Alkyl-SO3H, NH-(CrC6)-Alkyl-SO2NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-
C6)-Alkyl, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-
.
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)-AUcylen-(C6-C12)-Aryl;
R5 F, Cl, Br, CF3, SF5, OCF3, S(O)2[(d-C6)-Alkyl], (C1 -C6)- Alkyl, OH, -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[CC1-C6)- Alkyl], (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(CrC12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, CF3, SF5, OCF3, S(O)01 [(Ci -C6)- Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-Cycloalkyl], S(O)mCF3, (C ,-C6)- Alkyl, (C1-Ce)-AIk0Xy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)- Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(Ci-Ci2)-Alkyl],
-O(C=O)-(C6-C12)-Aryl, W-COOH, W-CONH2, W-CO-NH [(Ci -C6)- Alkyl],
W-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHR8-CO-R9,
W-CO-RlO, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(C,-C6)- Alkyl],
W-CO-NH-C(=NH)N[(CrC6)-Alkyl]2, (Ci-C8)-Acyl, (d-C^-Acyloxy,
W-C(=NH)NH2, W-C(=NH)NHOH, W-C(=N-SO2-NH2)NH2,
W-C(=N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(C1-C6)-Alkyl]NH2,
W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2,
NH2, NH-(d-Ci2)-Alkyl, N-[(Ci-C12)-Alkyl]2, W-NH-C(=NH)NH2,
W-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(Ci-C6)-Alkyl]2,
W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(Ci-C6)- Alkyl],
W-NH-CO-N[(Cj-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2,
W-NH-CO-NH-KC1-C6)- Alkyl]-CO-O-[(C!-C6)- Alkyl],
W-NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl,
W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(C1-Ce)-AIlCyI,
W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl] , W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2,
W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(Ci-C6)-Alkyl],
W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(C1-C6)-Alkyl]2,
W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[(d-C6)-Alkyl],
W-NH- W-SO2-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[(CrC6)-Alkyl],
W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2,
W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(d-C6)-Alkyl], W-SO2-N[(Ci-C6)-Alkyl]2,
W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2,
W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NH[(C J-C6)-
Alkyl], W-SO2-NH-CO-Nt(C1-Ce)-AIlCyI]2, W-SO2-NH-CO-NH[(C3-C9)-
Cycloalkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(C-C6)-
Alkyl], W-P(O)[O-(d-C6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O-CH2-
Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C 12)-Aryl, O-(C6-C,2)-Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen-(C6- C12)-Aryl, S(O)m-(C6-Ci2)-Aryl, Tri(CrC12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
m 0, 1, 2;
W eine Bindung oder (C1 -C6)- Alkyl;
R8 H, (Ci-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit OH, SH. SCH3, Aryl, 4-Hydroxyaryl,
Heteroaryl, NH2, NH-C(=NH)NH2, COOH, CO-O(C ,-C6)- Alkyl, CONH2 substituiert sein kann;
R9 OH, NH2, NH-(C,-Ci2)-Alkyl, N[(C1-C12)-Alkyl]2, NH-(C3-C9)-Cycloalkyl, Nf(C3-
C9)-Cycloalkyl]2;
RIO NH-(Ci -C6)- Alkyl-SO3H, NH-(Ci -C6)- Alkyl-SO2NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl-SO2-(C1-
C6)-Alkyl, NH-(C,-C6)-Alkyl-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl, NH-(Ci-C6)-Alkyl-SO2-
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N; R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl;
R5 F, Cl, Br, CF3, SF5, OCF3, S(O)2[(Ci-C6)-Alkyl], (CrC6)-Alkyl, OH, -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(Ci-C6)-Alkyl], (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C,2)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CF3, SF5, OCF3, S(O)2[(Ci-C6)-Alkyl], (Cj- C6)-Alkyl, OH, -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[CC1-C6)- AlkylJ-CO-O-Kd-C^-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(d-C6)-Alkyl], (C6-C12)-Aryl, 0-(C6-C J2)- Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgenden Bedeutungen haben:
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A CH;
B CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl;
R5 SF5, OCF3, S(O)2[(Ci -C6)-Alkyl], -NH-CO-NH- [(C1 -C6)- Alkyl] -CO-O- [(Ci -C6)-
Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(C1-C6)-Alkyl], O-CCrC^-Alkylen-CQ-C^-Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CF3, SF5, OCF3, S(O)2 [(Cj -C6)- Alkyl], (C1- C6)-Alkyl, OH5 -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(C,-C6)-Alkyl]-CO-O-[(Ci-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(d-C6)-Alkyl], (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Rl gleich CN ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Rl gleich NO2 ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Rl gleich Halogen ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R2 gleich CF3 ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Rl gleich Halogen ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich CH ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich N ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich CH ist. In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen B gleich N ist.
In einer Ausfuhrungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A und B gleich CH sind.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen A gleich N und B gleich CH ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R5 ungleich H ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R5 und R6 ungleich H sind.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R5 gleich OCF3 ist.
In einer Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R5 gleich SF5 ist.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereoisomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereoisomere. Die Trennung der Gemische erfolgt z. B. auf chromatographischem Weg.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Tautomere, Racemate, racemischen Mischungen, Stereoisomerengemische, reinen Stereoisomere, Diastereoisomerengemische, reinen Diastereoisomere. Die Trennung der Gemische erfolgt z. B. auf chromatographischem Weg. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze und Solvate wie hierin beschrieben.
Unter (Ci-C12)-Alkyl wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem bis zwölf Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Dodecyl.
Unter Halogen wird F, Cl oder Br verstanden. Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden.
Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen wie oben beschrieben substituiert sein.
Unter Heteroarylrest werden aromatische Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heteroarylrest mit Benzolkernen kondensiert ist. Ebenso fallen darunter Systeme, bei welchen eine oder mehrere CH-Gruppe(n) durch C=O oder C=S, vorzugsweise C=O, ersetzt ist (sind).
Geeignete Heteroarylreste sind z.B. Furyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Indolinyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl; das 2H- Pyridazin-3-on-, Dihydropyridazin-3,6-dion-, Imidazolidin-2-on-, l,3-Dihydro-imidazol-2-on-, Imidazolidin-2,5-dion-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinoxalin-, Chinazolin-System.
Die Verknüpfung mit den Heteroarylresten kann an jedem der dafür in Frage kommenden Atome erfolgen; so kann z. B. Pyridyl sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl stehen; Thienyl sowohl für 2- als auch 3 -Thienyl stehen; Furyl sowohl für 2- als auch 3 -Furyl stehen.
Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. l-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
Die Heteroarylreste können ein- oder mehrfach mit geeigneten Gruppen wie oben beschrieben substituiert sein.
Die Erfindung umfasst auch Solvate oder Hydrate der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I stellen Cannabinoid Rezeptor 1 (CBlR) Modulatoren dar und sind als solche beim Menschen und bei Tieren zur Behandlung oder zur Verhütung von Krankheiten geeignet, die auf einer Störung des Endocannabinoid-systems beruhen. Zum Beispiel, und nicht einschränkend, sind die Verbindungen der Formel I als psychotrope Medikamente nützlich, insbesondere zur Behandlung psychiatrischer Störungen, darunter Angstzustände, Depressionen, Gemütsstörungen, Schlaflosigkeit, Delirien, Zwangsneurosen, generelle Psychosen, Schizophrenie, Defizit der Aufmerksamkeit und Hyperaktivität (ADHS) bei hyperkinetischen Kindern, sowie zur Behandlung von Störungen in Zusammenhang mit dem Gebrauch psychotroper Substanzen, insbesondere in dem Fall eines Missbrauchs einer Substanz und/oder einer Abhängigkeit von einer solchen Substanz, darunter Alkoholabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit aber auch Abhängigkeit von Kokain, Methamphetamin und Heroin (siehe z.B. Behavioural Pharmacology 2005, 16:275-296). Übersichten über CB IR- vermittelte therapeutische Eingriffsmöglichkeiten finden sich z. B. in Ken Mackie: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101-122 (2006), S. C. Black: Curr. Opin. Investig. Drugs 5, 389-394 (2004), V. Di Marzio et al.: Nat. Rev. Drug Discov. 3, 771-784 (2004), B. Le FoIl et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883 (2005) oder L. Walter et al.: Br. J. Pharmacol. 141, 775-785 (2004).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als Medikamente zur Behandlung von Migräne, Stress, Krankheiten psychosomatischen Ursprungs, Panikattackenkrisen, Epilepsie, Bewegungsstörungen, insbesondere Dyskinesien oder Parkinsonsche Krankheit, Zittern und Dystonie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin auch als Medikamente zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, geistiger Defekte, insbesondere zur Behandlung der Altersdemenzen, der Alzheimer' sehen Krankheit sowie zur Behandlung verminderter Aufmerksamkeit oder Wachsamkeit verwendet werden.
Ferner können die Verbindungen der Formel I als Neuroprotektoren, zur Behandlung von Ischämie, Schädelverletzungen und Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, darunter Chorea, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner als Medikamente bei der Schmerzbehandlung verwendet werden; dazu zählen neuropathische Schmerzen, akute periphere Schmerzen, chronische Schmerzen entzündlicher Herkunft. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin als Medikamente zur Behandlung von Essstörungen (z. B. zwanghafte Essanfälle (hinge eating disorder), Anorexie und Bulimie), zur Behandlung der Sucht nach Süßigkeiten, Kohlenhydraten, Drogen, Alkohol oder anderen suchterzeugenden Substanzen dienen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind besonders geeignet zur Behandlung der Adipositas oder der Bulimie sowie zur Behandlung von Diabetes Typ II wie auch zur Behandlung von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind daher zur Behandlung der Adipositas und der Gefahren in Zusammenhang mit Adipositas, insbesondere der kardiovaskulären Gefahren, nützlich. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Medikamente zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, zur Behandlung von Durchfällen, von Magen- Darmgeschwüren, von Erbrechen, von Blasenleiden und Störungen des Wasserlassens, von Störungen endokrinen Ursprungs, von kardiovaskulären Problemen, von niedrigem Blutdruck, des hämorrhagischen Schocks, des septischen Schocks, chronischer Leberzirrhose, Lebersteatose, der nicht alkoholischen Steatohepatitis, von Asthma, des Raynaudschen Syndroms, des Glaukoms, von Fruchtbarkeitsbeschwerden, Schwangerschaftsunterbrechung, Frühgeburt, Entzündungserscheinungen, Krankheiten des Immunsystems, insbesondere autoimmun- und neuroinflammatorische, wie zum Beispiel rheumatische Gelenkentzündung, reaktive Arthritis, von Krankheiten, die zu Demyelinisation fuhren, der multiplen Sklerose, von Infektionskrankheiten und viralen Erkrankungen, wie zum Beispiel von Enzephalitis, ischämischem Schlaganfall sowie als Medikamente zur Krebschemotherapie, zur Behandlung des Guillain-Barre-Syndroms und zur Behandlung der Osteoporose verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin auch als Medikamente zur Behandlung des Syndroms der polycystischen Ovarien (PCOS, polycystic ovary Syndrome) Verwendung finden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I besonders nützlich zur Behandlung psychotischer Beschwerden, insbesondere der Schizophrenie, verminderter Aufmerksamkeit und Hyperaktivität (ADHS) bei hyperkinetischen Kindern, zur Behandlung von Essstörungen und der Adipositas, zur Behandlung des Diabetes Typ II, zur Behandlung von Gedächtnisdefiziten und kognitiven Defiziten, zur Behandlung der Alkoholsucht, der Nikotinsucht, das heißt für die Alkohol- und Tabakentwöhnung. Ganz besonders nützlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung und Verhütung von Essstörungen Appetitstörungen, metabolischen Störungen, gastrointestinalen Störungen, Entzündungserscheinungen, Erkrankungen des Immunsystems, psychotischen Störungen, der Alkoholsucht und der Nikotinsucht.
Gemäß einem ihrer Aspekte bezieht sich die Erfindung auf den Gebrauch einer Verbindung der Formel I, ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und deren Solvate oder Hydrate zur Behandlung der oben angegebenen Störungen und Erkrankungen.
Die Verbindung(en) der Formel I können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.- % des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pul verförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfangers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/ Appetitzügler, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 1 genannt sind; alle Diuretika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 36 genannt sind; alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Erfolgt die Gabe der Wirkstoffe durch getrennte Verabreichung der Wirkstoffe, so kann diese gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006, offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir), Humalog^ (Insulin Lispro), Humulin^, VIAject™, SuliXen(R) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® , Nasulin™, oder orale Insuline, wie z. B. IN- 105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology) oder Technosphere^ Insulin (MannKind) oder Cobalamin™ orales Insulin oder Insuline, wie sie in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 beschrieben sind oder Insuline, die transdermal verabreicht werden können; GLP-I -Derivate und GLP-I Agonisten wie z.B. Exenatide oder spezielle Zubereitungen davon, wie sie z.B. in WO2008061355 beschrieben sind, Liraglutide, Taspoglutide (R-1583), Albiglutide, Lixisenatide oder diejenigen die in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC :Exendin-4 (ein Exendin-4 Analogon, welches kovalent an rekombinantes menschliches Albumin gebunden ist), CVX-73, CVX-98 und CVx-96 (GLP-I Analoga, welche kovalent an einen monoklonalen Antikörper gebunden sind, der spezifische Bindungsstellen für das GLP-I Peptid aufweist), CNTO-736 (ein GLP-I Analogon, welches an eine Domäne gebunden ist, welche den Fc-Teil eines Antikörpers beinhaltet), PGC-GLP-I (GLP-I gebunden an einen Nanocarri er), Agonisten wie sie z.B. bei D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 104 (2007) 943 beschrieben sind, solche wie sie in WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941, WO2008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238 beschrieben sind, Peptide wie z.B. Obinepitide (TM-30338), Amylinrezeptor Agonisten, wie sie z.B. in WO2007104789 beschrieben sind, Analoga des humanen GLP-I, wie sie in WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726 beschrieben sind, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Antidiabetika umfassen auch Agonisten des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) Rezeptors wie sie z.B. in WO2006121860 beschrieben sind.
Antidiabetika umfassen auch das Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) wie auch analoge Verbindungen wie sie z.B. in WO2008021560 beschrieben sind.
Antidiabetika umfassen auch Analoga und Derivate des Fibroblastenwachstumsfaktors 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21).
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe,
Biguanidine,
Meglitinide,
Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione, PPAR- und RXR-Modulatoren,
Glukosidase-Inhibitoren.
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase,
Glukagonrezeptor- Antagonisten,
Glukokinaseaktivatoren,
Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase,
Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT),
GLP- 1 - Agonisten,
Kaliumkanalöffner, wie z.B. Pinacidil, Cromakalim, Diazoxid oder solche wie sie bei R. D.
Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, bei J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry
11, 2004, 1595-1615, bei T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 oder bei M.
J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653 beschrieben sind, oder diejenigen, die in
WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden,
Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken,
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer,
Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder
Glykogenolyse beteiligt sind,
Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption,
Modulatoren der natrium-abhängigen Glukosetransporter 1 oder 2 (SGLTl, SGLT2),
Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-l (l lß-HSDl),
Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-IB),
Nikotinsäurerezeptoragonisten,
Inhibitoren der hormon-sensitiven bzw. endothelialen Lipasen,
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACCl und/oder ACC2) oder
Inhibitoren der GSK-3 beta.
Weiterhin sind umfasst den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren,
Farnesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren,
Fibrate, Cholesterinresreptionsinhibitoren,
CETP-Inhibitoren,
Gallensäureresoφtionsinhibitoren,
MTP-Inhibitoren,
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRD Agonisten),
Sigma-1 Rezeptorantagonisten,
Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor);
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern und
Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, z.B. Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliclazide oder Glimepirid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Tablette verabreicht, die sowohl Glimeprid enthält, welches schnell freigesetzt wird wie auch Metformin enthält, welches über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird (wie z.B. in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273 beschrieben).
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide, Nateglinid oder Mitiglinide verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem Glitazon, z.B. Pioglitazon Hydrochlorid, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem alpha-Glukosidaseinhibitor verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antidiabetischen Verbindungen, wie sie in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antihypoglykämischen Verbindungen, wie sie in WO2007137008, WO2008020607 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4- [(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-OI l (Rivoglitazon), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazon), INT-131, T-2384 oder solchen, wie sie in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461- WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008126731, WO2008126732 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Tandemact™. einer festen Kombination von Pioglitazon mit Glimeprid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit einem Angiotensin II Agonisten, wie z.B. TAK-536, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten bzw. gemischten PPAR alpha/PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-H l, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 oder solchen wie sie in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat), MBX-213, KY-201 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244- 251, 2005 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 oder wie sie in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), wie z.B. GFT-505 oder solchen wie sie in WO2008035359 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/ Antagonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α- Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose oder solchen, wie sie z.B. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon- Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense-Verbindung, z.B. ISIS-325568, verabreicht, welche die Produktion des Glukagonrezeptors inhibiert.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381, WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701, WO2008044777, WO2008047821, US2008096877, WO2008050117, WO2008050101, WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, , WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie sie z. B. in FR-225654, WO2008053446 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-l,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. MB-07729, CS-917 (MB-06322) oder MB- 07803 oder solchen wie sie in WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D. -O. Lee et al.: Arzneim. -Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK- 0431), Sitagliptin Phosphat, Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200 (Melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 oder ein anderes Salz davon, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, Alogliptin Benzoat, Linagliptin, Melogliptin oder solchen Verbindungen wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691, WO2006015701, WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931, WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Janumet™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Eucreas(R), einer festen Kombination von Vildagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Alogliptin Benzoat mit Pioglitazone verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination eines DPP-IV-Inhibitors mit omega-3 -Fettsäuren oder omega-3 -Fettsäureestern, wie z.B. in WO2007128801 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), oder solchen wie sie in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLTl, SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, Sergliflozin oder Dapagliflozin oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11 -beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (l lß-HSDl), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-)-Ketoconazol) oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521, WO2007007688, US2007066584, WO2007029021, WO2007047625, WO2007051811, WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901, US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834. WO2007145835, WO2007146761, WO2008000950, WO2008000951, WO2008003611, WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-IB), wie sie z. B. in WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612- 615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des GPRl 09 A (HM74A Rezeptor Agonisten; NAR-Agonisten (Nikotinsäurerezeptoragonisten)), wie z.B. Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) oder MK-0524 oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Niacin mit Simvastatin verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) und mit Simvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder einem anderen Nicotinsäurerezeptoragonisten und einem Prostaglandin DP Rezeptorantagonisten, wie z.B. solchen wie sie in WO2008039882 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des GPRl 16, wie sie z.B. in WO2006067531, WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40, wie sie z.B. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPRl 19 (G-Protein-gekoppelter Glukose-abhängiger insulinotroper Rezeptor), wie z.B. PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 oder solchen wie sie z. B. in WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491, WO2007003960-62 und WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPRl 20, wie sie z.B. in EP 1688138, WO2008066131, WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL) und/oder Phospholipasen, wie z. B. in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der endothelialen Lipase, wie z. B. in WO2007110216 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phospholipase A2 Inhibitor wie z.B. Darapladib oder A-002 oder solchen, wie sie in WO2008048866, WO20080488867 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Myricitrin, einem Lipase-Inhibitor (WO2007119827), verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191, EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651, WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064 beschrieben.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoinositidkinase-3 (PI3K), wie z.B. solchen, wie in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Serum/Glucocorticoid regulierten Kinase (SGK), wie z. B. in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Glucocorticoidrezeptors, wie z. B. in WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Mineralocorticoidrezeptors (MR), wie z. B. Drospirenone, oder solchen wie sie in WO2008104306, WO2008119918 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, oder solchen wie sie in WO2008096260, WO2008125945 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase D, wie z. B. Doxazosin (WO2008088006), verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie sie z. B. in WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008083124 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Ceramidkinase, wie sie z. B. in WO2007112914, WO2007149865 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der MAPK-interagierenden Kinase 1 oder 2 (MNKl oder 2), wie sie z.B. in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „I-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der NF-kappaB (NFKB) Aktivierung, wie sie z. B. Salsalate verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der ASK-I (apoptosis signal-regulating kinase 1), wie sie z. B. in WO2008016131 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin, L-659699, BMS-644950 oder solchen, wie sie in US2007249583, WO2008083551 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Farnesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren, wie z.B. WAY-362450 oder solchen wie in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Liganden des Leber X Rezeptors (liver X receptor; LXR), wie z.B. in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, oder solchen wie sie in WO2008093655 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat (SLV-348), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat und einem HMGCoA Reduktase Inhibitor, wie z.B. Rosuvastatin, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Bezafibrat und Diflunisal verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat oder einem Salz davon mit Simvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Pitavastatin oder Atorvastatin verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Synordia (R), einer festen Kombination von Fenofibrat mit Metformin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM- VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 (AstraZeneca AB) und WO2006017257 (Phenomix) oder WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) oder wie in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem NPC ILl -Antagonisten, wie z.B. solchen, wie sie in WO2008033464, WO2008033465 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben, kombiniert mit einem Statin, wie z.B. Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Pitavastatin oder Rosuvastatin.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Lapaquistat, einem Squalensynthase-Inhibitor, mit Atorvastatin verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor. wie z.B. Torcetrapib, Anacetrapib oder JTT-705 (Dalcetrapib) oder solchen wie sie in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfiihrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitoren (Inhibitoren des intestinalen Gallensäuretransporters (IBAT)) (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des GPBARl (G-protein-coupled-bile-acid-receptor-l; TGR5), wie sie z.B. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfiihrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des TRPM5 Kanals (TRP-Cation-Channel-M5), wie sie z.B. in WO2008097504 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam Hydrochlorid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Colesevelam Hydrochlorid und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phytosterole enthaltenden Kaugummi (Reductol™) verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombinbation eines Cholesterolabsorptionsinhibitors, wie z.B. Ezetimibe, und einem Inhibitor des Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide, wie in WO2008030382 oder in WO2008079398 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem antihypertriglyceridämischen Wirkstoff, wie z.B. solchen wie sie in WO2008032980 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor), wie z.B. solchen wie sie in WO2006094682 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, SMP-797 oder KY-382 oder solchen, wie sie in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Leber-Carnitin Palmitoyltransferase-1 (L-CPTl), wie sie z.B. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Serin-Palmitoyltransferase (SPT), wie sie z.B. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat Acetat) oder wie in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012 (Mipomersen), einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.
Bei einer Ausfuhrungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Stimulator des ApoA-1 Gens, wie er z.B. in WO2008092231 beschrieben ist, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMRl 171, HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738, WO2008020607 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem HDL-Cholesterol-erhöhenden Agens, wie z.B. solchen wie sie in WO2008040651, WO2008099278 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ABCAl Expressionsverstäker, wie sie z.B. in WO2006072393, WO2008062830 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO- 1886), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI- 1027) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin Al Rezeptor Agonisten (Adenosin Al R), wie sie z.B. in EP 1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Agonisten (Adenosin A2B R) wie z.B. ATL-801 verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Adenosin A2A und/oder Adenosin A3 Rezeptoren, wie z.B. in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten der Adenosin A1/A2B Rezeptoren, wie z.B. in WO2008064788, WO2008064789 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Antagonisten (Adenosin A2B R), wie sie in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACCl und/oder ACC2) wie z. B. solchen wie in WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol-3-Phosphat-Acyltransferase 3 (GP AT3, beschrieben in WO2007100789) oder mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol- 3-Phosphat-Acyltransferase 4 (GP AT4, beschrieben in WO2007100833) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der Xanthin-Oxidoreductase (XOR) verabreicht.
Bei einer anderen Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der löslichen Epoxidhydrolase (sEH), wie sie z.B. in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);
NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-l-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A) oder Velneperit;
NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804 oder die Verbindung „NPY-5-BY" der Firma Banyu oder wie sie z. B. in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 beschrieben sind; NPY-4-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038942 beschrieben sind;
NPY-2-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038943 beschrieben sind;
Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC- 1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC- 1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947 beschrieben sind;
Derivaten des Peptids Obestatin wie sie WO2006096847 beschrieben sind;
CBlR (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten wie z.B. Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) oder Salze davon, Otenabant (CP- 945,598), Rosonabant, V-24343 oder solche Verbindungen wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607, WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031, WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111, WO2008048648, EP1921072-A1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, EP 1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 beschrieben sind;
Cannabinoid Rezeptor 1 / Cannabinoid Rezeptor 2 (CB1/CB2) modulierende Verbindungen wie z.B. delta-9-Tetrahydrocannabivarin oder solchen wie sie z.B. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 beschrieben sind;
Modulatoren der FAAH (fatty acid amide hydrolase) wie sie z.B. in WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (fatty acid synthase; FAS), wie sie z.B. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 beschrieben sind;
Inhibitoren der LCE (long chain fatty acid elongase), wie sie z.B. in WO2008120653 beschrieben sind; Vanilloid-1 -Rezeptor Modulatoren (Modulatoren des TRPVl), wie sie z.B. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863 beschrieben sind;
Modulatoren, Antagonisten oder inverse Agonisten der Opioidrezeptoren, wie z.B. GSK-982 oder solche wie sie z.B. in WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335 beschrieben sind;
Modulatoren des „orphan Opioid (ORL-I) receptor" wie sie z.B. in US2008249122, WO2008089201 beschrieben sind;
Agonisten des Prostaglandinrezeptors, wie z.B. Bimatoprost oder solchen Verbindungen wie sie in WO2007111806 beschrieben sind;
MC4-Rezeptor Agonisten (Melanocortin-4 Rezeptor Agonisten, MC4R Agonisten wie z.B. 1- Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3 ,3 a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3 -c]pyridin-5 -yl)- 1 -(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl] -amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186- WO2008087190, WO2008090357 beschrieben sind; Orexin-Rezeptor 1 Antagonisten (OXlR Antagonisten), Orexin-Rezeptor 2 Antagonisten (0X2R Antagonisten) oder gemischte OX1R/OX2R Antagonisten (z.B. l-(2-Methyl- benzoxazol-6-yl)-3-[l,5]naphthyridin-4-yl-hamstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO2008081399, WO2008108991, WO2008107335, US2008249125 beschrieben sind);
Histamin H3 Rezeptor Antagonisten/inverse Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl- l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-l-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (z.B. PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561, US2007270440, WO2007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371, EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336 beschrieben sind);
Histamin Hl / Histamin H3 Modulatoren, wie z. B. Betahistin bzw. seinem Dihydrochlorid;
Modulatoren des Histamin H3 Transporters oder der Histamin H3 / Serotonin Transporter wie sie z.B. in WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820 beschrieben sind;
Histamin H4 Modulatoren wie sie z.B. in WO2007117399 beschrieben sind; CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]- dipropyl-amin (WO 00/66585) oder solche CRFl -Antagonisten, wie sie in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070 beschrieben sind);
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);
Urocortin-Agonisten;
Modulatoren des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. l-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl- phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl- 1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP 1947103 beschrieben sind;
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten;
MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076), GW-856464, NGD- 4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811, WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409 beschrieben sind); CCK-A (CCK-I) Agonisten/Modulatoren (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-ciimethyl-indol-l-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 beschrieben sind;
Serotonin- Wiederaufhahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine) oder solchen wie sie in WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761 beschrieben sind;
gemischte Serotonin-/Dopamin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Bupropion) oder solche wie sie in WO2008063673 beschrieben sind oder feste Kombinationen von Bupropion mit Naltrexon oder Bupropion mit Zonisamid;
gemischte Wiederaufnahmeinhibitoren wie z.B. DOV-21947;
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);
5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111);
gemischte Dopamin/Norepinephrin/ Acetylcholin- Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Tesofensine) oder solchen wie sie z.B. in WO2006085118 beschrieben sind;
Dopaminantagonisten wie sie z.B. in WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848 beschrieben sind;
Norepinephrin- Wiederaufhahme-Inhibitoren wie sie z.B. in US2008076724 beschrieben sind;
5-HT2A Rezeptor Antagonisten wie sie z.B. in WO2007138343 beschrieben sind;
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT-933 oder solche, wie sie in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511, WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445 beschrieben sind);
5-HT6 Rezeptor Modulatoren, wie z.B. E-6837, BVT-74316 oder PRX-07034 oder solche wie sie z.B. in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP 1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833 beschrieben sind;
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRγ Agonisten), wie sie z.B. in WO2007131005, WO2008052709 beschrieben sind;
Agonisten des Estrogenrezeptors alpha (ERRα / ERRl Agonisten), wie sie z.B. in WO2008109727 beschrieben sind;
Sigma-1 Rezeptorantagonisten, wie sie z.B. in WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 beschrieben sind;
Muscarin 3 Rezeptor (M3R) Antagonisten, wie sie z.B. in WO2007110782, WO2008041184 beschrieben sind;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten), wie sie z.B. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 beschrieben sind;
Galanin-Rezeptor Antagonisten;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);
Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-l-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-l H-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)); Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A- 778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 beschrieben sind;
Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulatoren (Ghrelin-Modulatoren) wie z.B. JMV- 2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 oder solchen, wie sie in WO2006012577 (z.B. YIL- 781 oder YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 beschrieben sind;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884);
entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren;
chemische Entkoppler (z.B. WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026);
Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569, WO2008107184);
Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BA Y- 74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131, WO2008039007, WO2008048991, WO2008067257, WO2008099221 beschrieben; Inhibitoren der Monoacylglycerolacyltransferase (2-Acylglycerol-O-Acyltransferase; MGAT) wie sie z.B. in WO2008038768 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in WO2004005277, WO2008006113 beschrieben;
Inhibitoren der Stearoyl-CoA delta9 Desaturase (SCDl) wie sie z.B. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fatty-Acid-Desaturase-1 (delta5 Desaturase) wie sie z.B. in WO2008089310 beschrieben sind;
hypoglykämische/hypertriglyceridämische Indolinverbindungen wie sie in WO2008039087 beschrieben sind;
Inhibitoren des „Adipocyte fatty acid-binding protein aP2" wie z.B. BMS-309403;
Aktivatoren der Adiponectinsekretion, wie z.B. in WO2006082978, WO2008105533 beschrieben;
Promotoren der Adiponectinproduktion, wie z.B. in WO2007125946, WO2008038712 beschrieben; modifizierte Adiponectine wie z.B. in WO2008121009 beschrieben;
Oxyntomodulin oder Analoga davon; Oleoyl-Estron;
oder Agonisten oder partiellen Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 (Eprotirome), QRX-431 (Sobetirome) oder DITPA oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213 beschrieben;
oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors beta (TR-beta) wie z. B. MB-07811 oder MB-07344, oder solchen wie in WO2008062469 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination von Eprotirome mit Ezetimibe verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Site-1 Protease (SlP), wie z.B. PF-429242, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des "Trace- Amine- Associated-Receptor-1" (TAARl), wie sie z.B. in US2008146523, WO2008092785 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des Growth-Factor-Receptor-Bound-Protein-2 (GRB2), wie z.B. in WO2008067270 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem RNAi (siRNA) Therapeutikum, welches gegen PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) gerichtet ist, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® oder Lovaza™ (Omega-3 -Fettsäureester; hochkonzentrierte Ethyiester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Lycopin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC- 14117, AGI- 1067 (Succinobucol), Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinide und Metformin (PrandiMet (TM)), Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Carboanhydrase Typ 2 (Carbonic anhydrase type 2), wie z.B. solchen, wie in WO2007065948 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Topiramat oder einem Derivat davon, wie es in WO2008027557 beschrieben ist, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Topiramat mit Phentermin (Qnexa™) verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense- Verbindung, z.B. ISIS-377131, verabreicht, welche die Produktion des Glukokortikoidrezeptors inhibiert.
Bei einer anderen Ausfuhrungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aldosteronsynthaseinhibitor und einem Antagonisten des Glucocorticoidrezeptors, einem Cortisolsyntheseinhibitor und/oder einem Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors (corticotropin releasing factor), wie z.B. in EPl 886695, WO2008119744 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des RUP3 Rezeptors, wie z. B. in WO2007035355, WO2008005576 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator des Gens, welches für die Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Proteinkinase kodiert, wie z. B. Chloroquin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Tau- Protein-Kinase-1 -Inhibitor (TPKl Inhibitor), wie z. B. in WO2007119463 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem „c- Jun N-terminal kinase" Inhibitor (JNK-Inhibitor), wie z. B. in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin- A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukokortikoidrezeptors (GR), wie z.B. KB-3305 oder solchen Verbindungen wie sie z. B. in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRTl und/oder SIRT3 (einer NAD+-abhängigen Proteindeacetylase); dieser Wirkstoff kann z.B. Resveratrol in geeigneten Formulierungen sein, oder solche Verbindungen wie sie in WO2007019416 (z.B. SRT-1720), WO2008073451 genannt sind.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff DM-71 (N-Acetyl-L- Cy stein mit Bethanechol).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit anti- hypercholesterolemisch wirkenden Verbindungen, wie sie z.B. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des SREBP (sterol regulatory element-binding protein), wie sie z.B. in WO2008097835 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem cyclischen Peptidagonisten des VPAC2 Rezeptors, wie sie z.B. in WO2007101146, WO2007133828 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des Endothelinrezeptors, wie sie z.B. in WO2007112069 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit AKP-020 (Bis(ethylmaltolato)oxovanadium-IV) verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit gewebe-selektiven Androgenrezeptor Modulatoren („tissue-selective androgen receptor modulators"; SARM), wie sie z.B. in WO2007099200, WO2007137874 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem AGE (advanced glycation endproduct) Inhibitor, wie sie z.B. in JP2008024673 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi,
Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Metreleptin (rekombinantes Methionyl-Leptin) kombiniert mit Pramlintide.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff das Tetrapeptid ISF-402.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder solche Derivate wie sie in WO2008034142 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Geniposidinsäure (geniposidic acid; WO2007100104) oder Derivate davon (JP2008106008). Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein nasal verabreichter Calciumkanalblocker wie z.B. Diltiazem oder solche, wie sie in US 7,138,107 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Natrium-Calcium-Ionen- Austausches wie z.B. solche, wie sie in WO2008028958, WO2008085711 beschrieben sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker von Calciumkanälen wie z.B. des CaV3.2 oder CaV2.2 wie sie in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator eines Calciumkanals wie z.B. solche, wie sie in WO2008073934, WO2008073936 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker des „T-type calcium Channel" wie sie z.B. in WO2008033431, WO2008110008 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des KCNQ-Kaliumkanal-2 bzw. -3 wie z.B. solche, wie sie in US2008027049, US2008027090 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Kalium KvI.3 Ionenkanals wie z.B. solchen, wie sie in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des MCP-I Rezeptors (monocyte chemoattractant protein- 1 (MCP-I)) wie z.B. solche, wie sie in WO2008014360, WO2008014381 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Somatostatinrezeptors 5 (SSTR5) wie z.B. solche, wie sie in WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692 beschrieben sind. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Somatostatinrezeptors 2 (SSTR2) wie z.B. solche, wie sie in WO2008051272 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Erythropoietin-mimetisches Peptid, welches als Erythropoietin (EPO) Rezeptoragonist agiert. Solche Moleküle sind z.B. in WO2008042800 beschrieben.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Anorektikum/eine hypoglykämische Verbindung wie z.B. solche, wie sie in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Induktor der Liponsäuresynthetase wie z.B. solche, wie sie in WO2008036966, WO2008036967 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Stimulator der endothelialen Nitric- Oxid-Synthase (eNOS) wie z.B. solche, wie sie in WO2008058641, WO2008074413 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Kohlenhydrat- und/oder Lipidstoffwechsels wie z.B. solche, wie sie in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026 beschrieben sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Angiotensin II Rezeptorantagonist wie z.B. solche, wie sie in WO2008062905, WO2008067378 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Agonist des Sphingosin-1- Phosphatrezeptors (SlP) wie z.B. solche, wie sie in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Mittel, welches die Magenentleerung retardiert wie z.B. 4-Hydroxyisoleucin (WO2008044770). Bei einer Ausfuhrungsform ist der weitere Wirkstoff eine Muskel-relaxierende Substanz wie sie z.B. in WO2008090200 beschrieben ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Monoaminoxidase B (MAO-B) wie z.B. solche, wie sie in WO2008092091 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Bindung von Cholesterol und/oder Triglyceriden an das SCP-2 Protein (sterol carrier protein-2) wie z.B. solche, wie sie in US2008194658 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Lisofylline, welcher Autoimmunschäden an insulinproduzierenden Zellen verhindert.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
LY-518674
KRP-101
LY-510929 GW-501516
FR-225654
PSN-632408 SYR-322
DP-893 Varenicline Tartrat
Trodusquemine
Solabegron Lorcaserin Hydrochlorid
Leu — Tyr — Se r — S er — VaI — Asp — Se r
GIu — G Iy — GIn — AIa — AIa . ys — G Iu Trp — AIa ■ -He -Phe BIM-51077 TAK-536
E-6837 Tesofensine
BVT-74316 ABT-341
MK-0364 ABT-279
Sergliflozin SLV-319
AVE 1625 (proposed INN: drinabant) TAK-475 (Lapaquistat Acetat)
AS-1552133 MB-07344
CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat) MB-07811
JMV-2959 JMV-3002
JMV-2810 JMV-2951
BMS-309403 PSN-119-1
S-40755 LY-2463665
Dapagliflozin, BMS-512148 BI-1356
PF-429242 SLV-348
Balaglitazon
BMS-711939 BMS-687453
ST-3473 DOV-21947
DM-71 AEGR-733
PF-00389027 KB-3305
ISF-402 SRT- 1720 darapladib A-002
DITPA DGAT-I Inhibitor aus WO2007137103
sobetirome
salsalate INT-131
dalcetrapib otenabant
MB-07229 MB-07803
Succinobucol
T-2384 BMS-644950 alogliptin benzoate Nicotinsäure / Laropiprant linagliptin melogliptin
velneperit GSK-982
PSN-119-2 drospirenone
lisofylline
Weiterhin sind folgende Wirkstoffe für Kombinationspräparate geeignet:
Alle Antiepileptika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 15 genannt sind; alle Antihypertonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 17 genannt sind; alle Hypotonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 19 genannt sind; alle Antikoagulantia, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 20 genannt sind; alle Arteriosklerosemittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 25 genannt sind; alle Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker und Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 27 genannt sind; alle Diuretika und Durchblutungsfördernde Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 36 und
37 genannt sind; alle Entwöhnungsmittel/Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, die in der Roten Liste
2007, Kapitel 39 genannt sind; alle Koronarmittel und Magen-Darm-Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 55 und 60 genannt sind; alle Migränemittel, Neuropathiepräparate und Parkinsonmittel, die in der Roten Liste 2007,
Kapitel 61, 66 und 70 genannt sind.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren („A") zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfasst entweder das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R1, R2 und X die vorstehenden Definitionen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
CH3 m
R3'- NH- C— CN CH3
in Gegenwart einer tertiären Base, um eine Verbindung der Formel
IV zu erhalten. Dabei hat R3- die Bedeutung und R1, R2 und X weisen die vorstehenden Definitionen auf.
Verbindungen der Formel IV können gegebenenfalls einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterworfen werden: a) Hydrolysereaktion von C=NH zu einer Ketonfunktion oder Umwandlung von C=S in C=O b) Umwandlungsreaktion von C=O in C=S
c) Umsetzen der Produkte der Formel IV, worin R3 > Wasserstoff ist, und nach Hydrolyse von C=NH in ein Keton, mit einer Verbindung der Formel R3"-Halogen.
Ein weiteres Verfahren („B") zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
Säure
Aktivierung
M
Verfahren „B" besteht darin, dass ein geeignet substituiertes Anilin der Formel A, in welchem die Reste R1, R2 und R3' die weiter oben beschriebene Bedeutung haben, in ein Isocyanat der Formel B umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann z. B. mit Phosgen in Toluol oder mit Diphosgen oder Triphosgen durchgeführt werden. Das Isocyanat B wird anschließend mit dem Methylester oder einem anderen Ester (z.B. tert.-Butyl) der Aminosäure J, in welcher R und R' die Bedeutung CH3 haben, oder einem Salz eines Esters der Aminosäure /unter Zugabe von Base (z. B. Triethylamin) zu einem Harnstoff der Formel K umgesetzt. Dieser Harnstoff kann unter basischen oder sauren Bedingungen, vorzugsweise sauren Bedingungen, zum Imidazolidin-2,4- dion der Formel L ringgeschlossen werden. Die weitere Umsetzung zu einer Verbindung der Formel M, in welcher der Rest R3 die oben beschriebene Bedeutung hat, kann z. B. so erfolgen, dass L mit einer geeignet substituierten Verbindung Q, wobei R3 die weiter oben beschriebenen Bedeutungen hat und V Halogen, bevorzugt Brom, bedeutet alkylierend umgesetzt wird.
In einem weiteren Verfahren („C") zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
Verfahren
C"
wird so vorgegangen, dass das Isocyanat B mit einem geeignet substituierten Aminosäureesterderivat C, wobei der im Schema gezeigte Methylester ein nicht limitierendes Beispiel für einen Ester ist, und wobei R3', R und R' die oben benannten Bedeutungen haben, unter Zugabe einer Base (z. B. Triethylamin) zu einem Harnstoff der Formel F umgesetzt wird. Das Aminosäureesterderivat C kann aus der Verbindung D, worin R3 die weiter oben beschriebenen Bedeutungen hat und X die Bedeutung Halogen, bevorzugt Brom, hat, mit einem Aminosäureester der Formel E, worin R und R* die in Formei I genannten Bedeutungen haben, unter alkylierenden Bedingungen hergestellt werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel C durch reduktive Aminierung des Aldehyds D, worin R3 die Bedeutung Aryl oder Heteroaryl und X die Bedeutung (C0-C1 i)-CHO hat, mit dem Aminosäurederivat E gewonnen werden. Der Harnstoff F kann unter basischen oder sauren Bedingungen, vorzugsweise sauren Bedingungen, zum Imidazolidin-2,4-dion der Formel G, worin R3 die weiter oben für Formel I beschriebenen Bedeutungen hat ringgeschlossen werden.
Die optionale Hydrolysereaktion von C=NH in C=O wird vorzugsweise mit einer Säure, wie wässriger Salzsäure unter Rückfluss, durchgeführt. Wenn die Hydrolyse von C=NH in C=O mit einem Molekül durchgeführt wird, das ebenfalls C=S enthält, kann das Letztere in eine C=O-Gruppe umgewandelt werden. Die Umwandlung der Gruppe C=O in C=S erfolgt mit einem Lawesson-Reagens der Formel
bei dem es sich um ein beispielsweise von Fluka vertriebenes kommerzielles Reagens handelt und das in Bull. Soc. Chim. BeIg., Bd. 87 Nr. 3 (1987), S. 229 beschrieben ist. Werden zwei C=O in C=S umgewandelt, wird die Umsetzung in einem Überschuss des Lawesson-Reagens durchgeführt. Das gleiche wird auch verwendet, wenn das Molekül sowohl C=S als auch C=O enthält und gewünscht ist, C=O in C=S umzuwandeln.
Wenn dagegen ein Teil des Moleküls zwei C=O enthält und gewünscht ist, ein Produkt mit nur einem C=S zu erhalten, wird ein Mangel an Lawesson-Reagens verwendet, um ein Gemisch von 3 Produkten zu erhalten, zwei Produkte mit jeweils einem C=O und C=S und ein Produkt mit zwei C=S. Diese Produkte können durch bekannte Verfahren, wie Chromatographie, getrennt werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Allgemeine experimentelle Verfahren:
1H-NMR:
Die 1H-NMR Spektren wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxid an einem 500 MHz-Gerät
(DRX 500, Firma Bruker) bei 3000K gemessen. Angaben: δ in ppm, Multiplizität (s für
Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett, m für Multiplett, x H (Anzahl der
Wasserstoffatome)
HPLC/MS:
Die HPLC-MS-Messungen wurden an einem LCT-Gerät der Firma Waters durchgeführt.
Säule: YMC Jshere 33x2 4 μm; Gradient [A]: (Acetonitril + 0.05% Trifluoressigsäure) :
(Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure) 5:95 (0 Minuten) nach 95:5 (3 Minuten); Gradient [B]:
(Acetonitril + 0.05% Trifluoressigsäure) : (Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure) 5:95 (0
Minuten) nach 95:5 (2.5 Minuten) nach 95:5 (3.0 Minuten); Gradient [C]: (Acetonitril + 0.05%
Trifluoressigsäure) : (Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure) 5:95 (0 Minuten) nach 95:5 (3.4
Minuten) nach 95:5 (4.4 Minuten); Gradient [D]: (Acetonitril + 0.05% Trifluoressigsäure) :
(Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure) 5:95 (0 Minuten) nach 5:95 (0.3 Minuten) nach 95:5 (3.5
Minuten) nach 95:5 (4 Minuten); Gradient [E]: (Acetonitril + 0.05% Trifluoressigsäure) :
(Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure) 2:98 (1 Minute) nach 95:5 (5 Minuten) nach 95:5 (6.25
Minuten); Detektor: Tecan-LCT.
Chromatographische Reinigungsmethoden:
[RPl]: Fluss: 30 ml/min; Gradient: Acetonitril/Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure; 30 min.
Säule: XTerra Cl 8 5 μm 30x100 mm; Detektion: MS (ESI), UV (DAD).
[RP2]: Fluss: 150 ml/min; Gradient: Acetonitril/Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure; 20 min.
Säule: XTerra Cl 8 10 μm 50x250 mm; Detektion: MS (ESI), UV (DAD).
Beispiel 1: 4-[3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l- y 1] -2 -trifluoromethyl-benzonitril :
) Herstellung von 4-(4,4-Dimethyl-5-imino-2-oxo- 1 -imidazolidinyl)-2- trifluoromethylbenzonitril (1.1):
Die Verbindung 1.1 kann nach Verfahren "A" dargestellt werden.Eine Lösung von 10 g 4-Cyano-3-trifluormethylanilin (im europäischen Patent Nr. 0,002,892 beschrieben) in 30 ml Essigsäureethylester wurde bei 0 bis 5°C zu 33,6 ml einer Toluollösung mit 1,93 M/l Phosgen hinzugefügt, und nach Rühren bei 0 bis 5°C für 30 Minuten wurde die Temperatur auf 25 °C erhöht. Das Gemisch wurde destilliert, während frisches Toluol eingebracht wurde, das auf einer konstanten Höhe gehalten wurde, um das destillierte Volumen Toluol zu kompensieren, bis eine Temperatur von etwa 110°C erreicht war. Das Gemisch wurde bei Rückfluss gehalten, bis die Abgabe von Chlorwasserstoff abnahm (4 1/2 Stunden). Die Temperatur kehrte zu Raumtemperatur zurück, und der weiße Feststoff wurde über Natriumsulfat getrocknet und 3 Mal mit Toluol gespült. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, bei 6O0C für eine Stunde erhitzt und dann unter Argon abgekühlt, um 11,6 g 4-Isocyanato-2- trifluoromethylbenzonitril zu erhalten.
Eine Lösung von 6,6 g 4-Isocyanato-2-trifluoromethylbenzonitril in 10 ml Dichlorethan wurde bei 5°C zu einer Lösung von 2,63 g 2-Amino-2-cyanopropan und 36 ml Dichlorethan und 0,9 ml Triethylamin hinzugefügt, und nach Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch bis zur Trockne verdampft. Die 7,7 g Rückstand wurden auf Kieselgel chromatographiert und mit einem 85 / 15 - Methylenchlorid / Aceton-Gemisch eluiert, um 3,54 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 228°C schmilzt. Eine Analyseprobe wurde durch Kristallisieren von 300 mg aus Isopropanol hergestellt, um 267 mg des Produkts zu erhalten, das bei 228°C schmilzt. Analyse: C13HnF3N4O; Molekülmasse = 296,25
% C % H % F % N
Berechnet: 52,71 3,74 19,24 18,91 Gefunden: 52,7 3,6 19,1 18,6
2) Herstellung von 4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin- 1 -yl)-2-trifluoromethyl- benzonitril (1.2):
Herstellung nach Verfahren „A": Eine Lösung von 2,76 g der Verbindung 1.1 und 60 ml 0,5 N Salzsäure wurde für 35 Minuten unter Rückfluss erhitzt und in 100 g Wasser und Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft, um 2,70 g des gewünschten Produkts zu erhalten, das bei 210°C schmilzt. Eine Analyseprobe wurde durch Kristallisieren von 440 mg Produkt aus Isopropanol erhalten, um 383 mg Produkt zu erhalten, das bei 210°C bis 211°C schmilzt.
Herstellung nach Verfahren „B": 14,74 g (79,21 mMol) 4-Amino-2-trifluoromethyl- benzonitril wurden in 200 ml trockenem Acetonitril gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren zu einer auf 700C erwärmten 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft und anschließend 1 h gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Toluol aufgenommen und wieder im Vakuum eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand in 150 ml trockenem Acetonitril gelöst und die Lösung unter Rühren mit 15,5 g (79,21 mMol) 2-Amino-2-methyl-propionsäure-tert.-butylester Hydrochlorid versetzt. Zu die Reaktionsmischung wurden langsam 12,02 g (118,8 mMol) Triethylamin zugetropft und anschließend 45 min. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung vorsichtig mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 h bei 700C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel mit Heptan / Essigsäureethylester 2:1 gereinigt. Man erhielt 21,2 g (90% Ausbeute) 4-(4,4-Dimethyl- 2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl)-2-trifiuoromethyl-benzonitril i.2 mit dem Schmelzpunkt 208 - 2110C.
3) Herstellung von 4-[3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo- imidazolidin-1 -yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril (1):
100 mg der Verbindung 1.2 und 103 mg 3,5-Bis-(trifluoromethyl)-benzylbromid wurden in 2,5 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 110 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Methode [RPl]) gereinigt. Man erhielt 4-[3-(3,5-Bis- trifluoromethyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril; 1H NMR: 8.35, d, IH; 8.23, s, IH; 8.19, s, 2H; 8.1, d, IH; 8.03, s, IH; 4.81, s, 2H; 1.42, s, 6H.
Beispiel 2: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril :
Die Verbindung des Beispiels 2 wurde in analoger Weise durch Umsatz von 1.2 mit 4- (Trifluoromethoxy)-benzylbromid hergestellt. 1H NMR: 8.35, d, IH; 8.23, s, IH; 8.09, d, IH; 7.58, d, 2H; 7.32, d, 2H; 4.63, s, 2H; 1.41, s, 6H.
Beispiel 3: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3-trifluoromethyl-benzyl)-imidazolidin-l- yl] -2-trifluoromethyl-benzonitril :
Die Verbindung des Beispiels 3 wurde durch Umsatz von 1.2 mit l-Brom-methyl-3- trifluoromethyl-benzol gewonnen. 1H NIVlR: 8.34, d, IH; 8.25, s, IH; 8.1, s, 2H; 7.82, s, IH; 7.79, d, IH; 7.61, m, 2H; 4.71, s, 2H; 1.4, s, 6H.
Beispiel 4: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-pentafluorosulfanyl-benzyl)-imidazolidin-l-yl]- 2-trifluoromethyl-benzonitril :
1) Herstellung von (4-Pentafluorosulfanyl-phenyl)-methanol (4.1):
10 g 4-(Pentafluorosulfanyl)-benzoesäure wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei einer Temperatur von -5 bis 0°C innerhalb von 30 min tropfenweise mit 48,4 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Danach ließ man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte noch eine Stunde bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung unter Kühlung vorsichtig mit 2 n Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die Mischung wurde filtriert, mit 300 ml Essigsäureethylester versetzt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und chromatographisch (Kieselgel; n- Heptan / Essigsäureethylester 2/1) gereinigt. Man erhielt 7,66 g (81% Ausbeute) (4- Pentafluorosulfanyl-phenyl)-methanol als Hauptprodukt; 1H NMR: 7.86, d, 2H; 7.53, d, 2H; 5.45, t, IH; 4.6, d, 2H.
Als Nebenprodukt wurden 165 mg (4-Mercapto-phenyl)-methanol isoliert; 1H NMR: 7.25, d, 2H; 7.19, d, 2H; 5.3, s, IH; 5.11, t, IH; 4.41, d, 2H.
2) Herstellung von l-Brommethyl-4-pentafluorosulfanyl-benzol (4.2): 6,23 g Triphenylphosphin und 1,93 g Imidazol wurden in 60 ml Dichlor-methan vorgelegt; zu dieser Mischung wurden unter Rühren bei 5°C 3,79 g Brom, gelöst in 10 ml Dichlormethan, zugetropft. Die Mischung wurde 10 min bei 5°C gerührt. Anschließend wurde bei 5°C eine Lösung von 5,3 g der Verbindung 4.1 in 60 ml Dichlormethan langsam unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 5°C gerührt; nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung weitere 3 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit 60 ml 1 n Salzsäure versetzt; die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wassr gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 150 ml Diethylether versetzt, gerührt, filtriert und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde dann chromatographisch (Kieselgel; n-Heptan / Essigsäureethylester 3 / 1) gereinigt. Man erhielt l-Brommethyl-4-pentafluorosulfanyl-benzol (4.2); 1H NMR: 7.91, d, 2H; 7.69, d, 2H; 4.8, s, 2H.
3) Herstellung von 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-pentafluorosulfanyl-benzyl)- imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril:
Die Verbindung des Beispiels 4 wurde durch Umsatz von 1.2 mit 4.2 analog der Vorgehensweise bei der Herstellung der Verbindung des Beispiels 1 gewonnen. 1H NMR: 8.35, d, IH; 8.25, s, IH; 8.09, d, IH; 7.89, d, 2H; 7.7, d, 2H; 4.7, s, 2H; 1.42, s, 6H.
Beispiel 5 : 4- [3 -(6-Chlor-pyridin-3 -ylmethyl)-4,4-dimethyl-2,5 -dioxo-imidazolidin- 1 -yl] -2- trifiuoromethyl-benzonitril :
Die Verbindung des Beispiels 5 wurde durch Umsatz von 1.2 mit 2-Chlor-5- chlormethyl-pyridin ähnlich der Vorgehensweise bei der Herstellung der Verbindung des Beispiels 1 gewonnen. Als Lösungsmittel fand Dimethylformamid und als Base Natriumhydrid Verwendung. 1H NMR: 8.51, s, IH; 8.33, d, IH; 8.23, s, IH; 8.07, d, IH; 7.94, d, IH; 4.67, s, 2H; 1.42, s, 6H.
Beispiel 6: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)- imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril:
Die Verbindung des Beispiels 6 wurde durch Umsatz von 1.2 mit 3-(Chlormethyl)-6- (trifluoromethyl)pyridin ähnlich der Vorgehensweise bei der Herstellung der Verbindung des Beispiels 1 gewonnen. Als Lösungsmittel fand Dimethylformamid und als Base Natriumhydrid Verwendung. 1H NMR: 8.87, s, IH; 8.33, d, IH; 8.23, s, IH; 8.09, d, IH; 7.9, d, IH; 4.79, s, 2H; 1.46, s, 6H.
Beispiel 7: 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl- 1 -(6-trifiuoromethyl- pyridin-3-ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion:
Die Verbindung des Beispiels 7 kann nach Verfahren „C" hergestellt werden: 1 ) Herstellung von N-Memoxy-N-methyl-ό-trifluoromethyl-nicotinamid (7.1):
1,5 g 6-Trifluoromethyl-nicotinsäure und 0,84 g N,O-Dimethylhydroxylamin Hydroclilorid wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 4,99 g 2,4,6- Tripropyl-[l,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid und 1,59 g Triethylamin versetzt und anschließend 6 h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit jeweils 25 ml Natriumhydrogensulfatlösung und zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt N- Methoxy-N-methyl-6-trifluoromethyl-nicotinamid (7.1). 1H NMR: 8.94, s, IH; 8.3, d, IH; 8.01, d, IH; 3.58, s, 3H; 3.34, s, 3H.
2) Herstellung von 6-Trifluoromethyl-pyridin-3-carbaldehyd (7.2):
1,62 g der Verbindung 7.1 wurden in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei - 60°C tropfenweise unter Rühren mit 6,9 ml einer 1 -molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch eine Stunde bei -60°C gerührt; danach ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmsichung tropfenweise unter Rühren mit 40 ml kalter Kaliumhydrogensulfatlösung versetzt. Die Mischung wurde zweimal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt; die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6- Trifluoromethyl-pyridin-3-carbaldehyd (7.2). 1H NMR: 10.2, s, IH; 9.28, s, IH; 8.55, d, IH; 8.18, d, IH.
3) Herstellung von 2-Methyl-2-{[l-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-methyliden]-amino}- propionsäuremethylester (7.3):
1 g 2-Amino-2-methyl-propionsäuremethylester Hydrochlorid wurde in 20 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 0,66 g Triethylamin versetzt. 15 Minuten nach beendeter Zugabe wurde die Mischung mit 1,57 g Magnesiumsulfat und 1,14 g der Verbindung 7.2 versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2-Methyl-2- { [ 1 -(6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-methyliden] -amino } - propionsäuremethylester (7.3). 1H NMR: 9.1, s, IH; 8.56, s, IH; 8.44, d, IH; 8.0, d, IH; 3.69, s, 3H; 1.5, s, 6H.
4) Herstellung von 2-Methyl-2-[(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]- propionsäuremethylester (7.4):
1,7 g der Verbindung 7.3 wurden in einer Mischung aus 7,5 ml trockenem Dichlormethan und 7,5 ml trockenem Methanol gelöst, mit 66 mg Palladium-auf-Kohle (10%ig) versetzt und bei 1 bar bis zu beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Zur Aufarbeitung wurde vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol 10 / 1) gereinigt. Man erhielt 2-Methyl-2-[(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-amino]- propionsäuremethylester (7.4). Molekulargewicht 276,10 (C12Hi5F3N2O2); Retentionszeit R1 = 0.84 min. [C]; MS (ESI): 277,13 (MH+).
5) Herstellung von 3-(4-Fluoro-3-trifiuoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(6- trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion: 0,15 mmol des Aminosäureesters 7.4 wurden in 1 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 0,165 mmol l-Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeits-ausschluss gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung mit 100 μl konzentrierter Salzsäure versetzt und 3 h bis zum vollständig erfolgten Ringschluss gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch (Methode [RPl]) gereinigt. Man erhielt 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(6-trifluoro-methyl-pyridin-3- ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion (7). Molekulargewicht 449,09 (C19H14F7N3O2); Retentionszeit R1 = 2.03 min. [B]; MS (ESI): 450,25 (MH+).
Beispiel 8: 3-(4-Chlor-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(6-trifluoro- methyl- pyridin-3-ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion:
Die Verbindung des Beispiels 8 wurde wie die Verbindung des Beispiels 7 hergestellt, mit dem Unterschied, dass die Verbindung 7.4 nicht mit l-Fluoro-4-isocyanato-2- trifluoromethyl-benzol sondern mit 1 -Chlor-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol umgesetzt wurde. Molekulargewicht 465,06 (C19H14ClF6N3O2); Retentionszeit R1 = 2.13 min. [B]; MS (ESI): 466,24 (MH+).
Die Verbindungen der Beispiele 21 (3-(3,4-Difluoro-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(6-
trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion, , 1H NMR: 8.85, s, IH; 8.13, d, IH; 7.9, d, IH; 7.6, m, 2H; 7.4, m, IH; 4.76, s, 2H; 1.41, s, 6H) und 22 (3-(3,4- Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion, , 1H NMR: 8.85, s, IH; 8.16, d, IH; 7.9, d, IH; 7.8, m, 2H; 7.51, d, IH; 4.76, s, 2H; 1.41, s, 6H) wurden in analoger Weise durch Umsatz von 7.4 mit 1 ,2-Difluoro-4- isocyanato-benzol bzw. 1 ,2-Dichlor-4-isocyanato-benzol gewonnen.
Beispiel 9 : 1 -(3 ,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3 -(4-fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 - dimethy l-imidazolidin-2 ,4-dion :
Die Verbindung des Beispiels 9 wurde über eine analoge Reaktionssequenz gewonnen: Reaktion von 3,5-Bis-trifluoromethyl-benzaldehyd mit 2-Amino-2-methyl- propionsäuremethylester Hydrochlorid lieferte 2-{[l-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)- methyliden]-amino}-2-methyl-propionsäuremethylester (9.3; 1H NMR: 8.6, s, IH; 8.45, s, 2H; 8.25, s, IH; 3.69, s, 3H; 1.5, s, 6H). Dessen Hydrierung lieferte das Aminosäurederivat
2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamino)-2-methyl-propionsäuremethylester (9.4; Molekulargewicht 343,10 (Ci4H15F6NO2); Retentionszeit Rt = 1.36 min. [C]; MS (ESI): 344,19 (MH+)). Der weitere Umsatz der Verbindung 9.4 mit l-Fluoro-4-isocyanato-2- trifluoromethyl-benzol ergab 1 -(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3-(4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-imidazolidin-2,4-dion (9; 1H NMR: 8.18, s, 2H; 8.03, s, IH; 7.98, m, IH; 7.89, m, IH; 7.7, m, IH; 4.8, s, 2H; 1.42, s, 6H). Beispiel 10: 1 -(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3-(4-chlor-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5- dimethyl-imidazolidin-2,4-dion:
In analoger Weise, jedoch durch Umsatz mit l-Chlor-4-isocyanato-2-trifiuoromethyl- benzol anstatt mit l-Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol, wurde 10 aus 9.4 gewonnen. 1H NMR: 8.17, s, 2H; 8.08, s, IH; 8.02, m, IH; 7.88, m, 2H; 4.8, s, 2H; 1.42, s, 6H).
Beispiel 11: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3-pentafluorosulfanyl-benzyl)-imidazolidin-l-yl]- 2-trifluoromethyl-benzonitril:
Bei der Herstellung der Verbindung des Beispiels 11 wurde so vor-gegangen wie es für die Verbindung 4 weiter oben beschrieben ist:
(3-Pentafluorosulfanyl-phenyl)-methanol (11.1; 1H NMR: 7.83, s, IH; 7.78, d, IH; 7.59, m, 2H; 5.5, t, IH; 4.6, d, 2H) wurde durch Lithiumaluminium-hydridreduktion von 3- (Pentafluorosulfanyl)-benzoesäure erhalten. 1 -Bromrnethyl-3-pentafluorosulfanyl- benzol (11.2; 1H NMR: 8.02, s, IH; 7.87, d, IH; 7.78, d, IH; 7.63, m, IH; 4.83, s, 2H) wurde aus 11.1 durch Reaktion mit Phosphortribromid in Dichlormethan gewonnen. Die alkylierende Umsetzung von 1.2 mit 11.2 lieferte 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3- pentafluorosulfanyl-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoro-methyl-benzonitril (11; Molekulargewicht 513,07 (C20H15F8N3O2S); Retentionszeit R, = 2.19 min. [B]; MS (ESI)^H5IO (MH+)). Beispiel 12: 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(3-pentafluorosulfanyl- bεnzyl)-iniidazolidin-2,4-dion:
1) Herstellung von 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-imidazolidin-2,4- dion (12.1):
Die Verbindung 12.1 kann nach Verfahren „B" dargestellt werden. Dazu wurden 1,5 g (9,76 mMol) 2-Amino-2-methyl-propionsäuremethylester Hydrochlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert, mit 1,38 ml (9,76 mMol) Triethylamin und 2 g (9,76 mMol) l-Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 700C gerührt; danach ließ man etwas abkühlen, fügte 10 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührte für 2 h bei 700C. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt; die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Methode [RP2]) und wurde nach Lösen in Essigsäureethylester, Trocknen der Lösung, Einengen im Vakuum und erneutem Lösen in Dichlormethan mit n-Heptan zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 2,8 g 3-(4- Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-imidazolidine-2,4-dion (12.1) mit dem Schmelzpunkt 111 - 1140C. Molekulargewicht 290,06 (Ci2H10F4N2O2); Retentionszeit Rt = 1.55 min. [B]; MS (ESI): 291,27 (MH+).
2) Herstellung von 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(3- pentafluorosulfanyl-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion (12):
Die alkylierende Umsetzung (Acetonitril, Cäsiumcarbonat, 90 Minuten, 70°C) von 12.1 mit 11.2 lieferte 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(3- pentafluorosulfanyl-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion (12; Molekulargewicht 506,07 (C19Hi5F9N2O2S); Retentionszeit R1 = 2.24 min. [B]; MS (ESI): 507,15 (MH+)). Beispiel 13: 4-[3-(3-Chlor-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2-tri- fluoromεthyl-bεnzonitril :
Der alkylierende Umsatz der Verbindung 1.2 mit l-Brommethyl-3-chlor- benzol lieferte 4-[3-(3-Chlor-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l- yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril 13. 1H NMR (300 MHz): 8.33, d, IH; 8.26, d, IH; 8.10, dd, IH; 7.53, t, IH; 7.47 - 7.31, m, 3H; 4.62, s, 2H; 1.41, s, 6H.
Beispiel 14 : 3 -(4-Fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 -dimethyl- 1 -(4-trifluoro-methoxy- benzyl)-imidazolidin-2,4-dion:
Die Verbindung des Beispiels 14 wurde analog der Vorgehensweise, wie sie für die Verbindung des Beispiels 7 beschrieben wurde, nach Verfahren „C" hergestellt:
1 ) Herstellung von 2-Methyl-2- { [ 1 -(4-trifluoromethoxy-phenyl)-methyliden] -amino } - propionsäuremethylester (14.1):
Die Umsetzung von 2-Amino-2-methyl-propionsäuremethylester Hydrochlorid mit 4- (Trifluoromethoxy)benzaldehyd und Tricthylamin in Dichlormethan liefeπe 14.1 (1H NMR: 8.39, s, IH; 7.9, d, 2H; 7.45, d, 2H; 3.68, s, 3H; 1.45, s, 6H).
2) Herstellung von 2-Memyl-2-(4-trifiuoromethoxy-benzylamino)-propionsäure- methylester (14.2):
Die Verbindung 14.1 wurde in einer Mischung aus trockenem Dichlormethan und trockenem Methanol gelöst, mit Palladium-auf-Kohle (10%ig) versetzt und bei 1 bar bis zu beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Man erhielt 2-Methyl-2-(4- trifluoromethoxy-benzylamino)-propionsäure-methylester (14.2, 1H NMR: 7.43, d, 2H; 7.28, d, 2H; 3.63, s, 3H; 3.6, d, 2H; 2.51, t, IH; 1.28, s, 6H).
3) Herstellung von 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-trifluoro- methoxy-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion:
Der Aminosäureesters 14.2 wurde in trockenem Acetonitril gelöst, mit l-Fluoro-4- isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeits-ausschluss gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure versetzt und 3 h bis zum vollständig erfolgten Ringschluss gerührt. Man erhielt 3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-trifluoro- methoxy-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion (14; 1H NMR: 7.98, m, IH; 7.88, m, IH; 7.68, t, IH; 7.58, d, 2H; 7.33, d, 2H; 4.63, s, 2H; 1.4, s, 6H).
Beispiel 15: 3-(4-Chlor-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl- 1 -(4-trifluoro- methoxy-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion:
Die Verbindung des Beispiels 15 wurde analog der Vorgehensweise wie sie für die Verbindung des Beispiels 14 beschrieben wurde nach Verfahren „C" hergestellt, wobei in der letzten Stufe l-Chlor-4-isocyanato-2-trifluoro-methyl-benzol anstelle von 1- Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol eingesetzt wurde. 15: 1H NMR: 8.05, s, IH; 7.88, m, 2H; 7.58, d, 2H; 7.35, d, 2H; 4.62, s, 2H; 1.4, s, 6H.
Die Verbindungen der Beispiele 19 (3-(3,4-Difluoro-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-
trifluoromethoxy-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion, , H NMR: 7.6, m, 4H;
7.35, m, 3H; 4.62, s, 2H; 1.39, s, 6H) und 20 (3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-
trifluoromethoxy-benzyl)-imidazolidin-2,4-ion, , H NMR: 7.83, s, IH;
7.79, d, IH; 7.59, d, 2H; 7.51, d, IH; 7.35, d, 2H; 4.62, s, 2H; 1.39, s, 6H) wurden in analoger Weise durch Umsatz von 14.2 mit l,2-Difluoro-4-isocyanato-benzol bzw. 1 ,2-Dichlor-4- isocyanato-benzol gewonnen. Beispiel 16: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-trifluoromethyl-benzyl)-imidazolidin-l- yl] -2-trifluoromethyl-benzonitril :
Die Verbindung des Beispiels 16 wurde durch Umsatz von 1.2 mit l-Brom-methyl-2- trifluoromethyl-benzol gewonnen. 1H NMR: 8.36, d, IH; 8.27, s, IH; 8.11, m, IH; 7.77, m, 2H; 7.69, t, IH; 7.51, t, IH; 4.74, s, 2H; 1.4, s, 6H.
Die Verbindungen der Beispiele 25, 4-[3-(2-Chlor-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-
imidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethyl-benzonitril, (1H NMR: 8.35, d, IH;
8.24, s, IH; 8.1, d, IH; 7.6, m, IH; 7.49, m, IH; 7.32, m, 2H; 4.68, s, 2H; 1.41, s, 6H); 26, 4-[3- (3,5-Bis-methansulfonyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-
benzonitril, (1H NMR: 8.36, m, 4H; 8.25, s, IH; 8.1, d, IH; 4.88, s,
2H; 2.55, s, 6H; 1.47, s, 6H); 27, 4-[3-(2-Methansulfonyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-
imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril, (1H NMR: 8.36, d, IH;
8.25, s, IH; 8.1, d, IH; 7.98, d, IH; 7.78, d, IH; 7.7, t, IH; 7.59, t, IH; 5.1, s, 2H; 2.55, s, 3H; 1.42, s, 6H); 28, 4-[3-(5-Fluoro-2-methansulfonyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-
imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril, (1H NMR: 8.35, d, IH;
8.25, s, IH; 8.1, d, IH; 8.03, m, IH; 7.62, d, IH; 7.41, t, IH; 5.06, s, 2H; 2.55, s, 3H; 1.48, s, 6H) und 29, 4-[3-(2-Brombenzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-
benzonitril, (1H NMR: 8.35, d, IH; 8.25, s, IH; 8.1, d, IH; 7.67, d, IH; 7.59, d, IH; 7.4, t, IH; 7.26, t, IH; 4.62, s, 2H; 1.42, s, 6H) wurden, wie für das Beispiel 16 beschrieben, durch alkyüerεnden Umsatz von 1.2 mit 1 -Brommethyl-2-chlor-benzol (für 25), mit l-Brommethyl-3,5-bis-methansulfonyl-benzol (für 26; hergestellt aus dem entsprechenden Benzylalkohol durch Umsatz mit Phosphortribromid (1H NMR: 8.39, m, 3H; 4.91, s, 2H; 2.55, s, 6H), mit l-Brommethyl-2-methansulfonyl-benzol (für 27), mit 2-Brommethyl-4-fluoro-l- methansulfonyl-benzol (für 28) und mit l-Brom-2-brommethyl-benzol (für 29) gewonnen.
Beispiel 17: l-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3-(3,4-difluoro-phenyl)-5,5-di-methyl- imidazolidin-2,4-dion:
Die Verbindung des Beispiels 17 wurde analog der Vorgehensweise, wie sie für die Verbindung des Beispiels 7 beschrieben wurde, nach Verfahren „C" hergestellt:
Die Reaktion des 3,5-Bis(trifluoromethyl)-benzaldehyds mit 2-Amino-2-methyl- propionsäuremethylester Hydrochlorid und Triethylamin in Dichlormethan lieferte 2- {[l-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-methyliden]-amino}-2-methyl- propionsäuremethylester (17.1; 1H NMR: 8.59, s, IH; 8.45, s, 2H; 8.25, s, IH; 3.7, s, 3H), 1.5, s, 6H). Die Reduktion des Imins mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle lieferte das Aminosäureester-derivat 17.2, 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzylamino)-2- methyl-propionsäuremethylester (1H NMR: 8.05, s, 2H; 7.94, s, IH; 3.8, d, 2H; 3.61, s, 3H; 2.98, t, IH; 1.28, s, 6H). Der Umsatz von 17.2 mit 1 ,2-Difluoro-4-isocyanato- benzol lieferte 1 -(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3-(3,4-difluoro-phenyl)-5,5-di- methyl-imidazolidin-2,4-dion (17; 1H NMR: 8.16, s, 2H; 8.03, s, IH; 7.62, m, 2H; 7.4, m, IH; 4.8, s, 2H; 1.41, s, 6H). Die Verbindung des Beispiels 18 (l-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-
3-(3,4-dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-imidazolidin-2,4-dion; wurde in analoger Weise durch Umsatz von 17.2 mit 1 ,2-Dichlor-4-isocyanato-benzol gewonnen. 1H NMR: 8.16, s, 2H; 8.03, s, IH; 7.81, m, 2H; 7.53, d, IH; 4.8, s, 2H; 1.4, s, 6H.
Beispiel 23: 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-pentafluorosulfanyl-benzyl)- imidazolidin-2,4-dion:
Die Verbindung des Beispiels 23 kann nach Verfahren „C" hergestellt werden: 1 ) Herstellung von N-Methoxy-N-methyl-4-pentafluorosulfanyl-benzamid (23.1):
1,25 g 4-Pentafluorosulfanyl-benzoesäure und 0,54 g N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 3,2 g 2,4,6- Tripropyl-[l,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid und 1,01 g Triethylamin versetzt und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit jeweils 25 ml Natriumhydrogensulfatlösung und zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt N- Methoxy-N-methyl-4-pentafluorosulfanyl-benzarnid (23.1), welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
2) Herstellung von 4-Pentafluorosulfanyl-benzaldehyd (23.2):
1,31 g der Verbindung 23.1 wurden in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei -60°C tropfenweise unter Rühren mit 4,95 ml einer 1 -molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch eine Stunde bei -60°C gerührt; danach ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmsichung tropfenweise unter Rühren mit 40 ml kalter Kaliumhydrogensulfatlösung versetzt. Die Mischung wurde zweimal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt; die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4- Pentafluorosulfanyl-benzaldehyd (23.2). Der Aldehyd wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
3) Herstellung von 2-Methyl-2-{[l-(4-pentafluorosulfanyl-phenyl)-methyliden]-amino}- propionsäuremethylester (23.3):
0,53 g 2-Amino-2-methyl-propionsäuremethylester Hydrochlorid wurden in 20 ml Dichlormethan suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit 0,35 g Triethylamin versetzt. 15 Minuten nach beendeter Zugabe wurde die Mischung mit 0,83 g Magnesiumsulfat und 0,8 g der Verbindung 23.2 versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2-Methyl-2- { [ 1 -(4-pentafluorosulfanyl-phenyl)-methyliden]-amino} - propionsäuremethylester (23.3), welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wurde. 4) Herstellung von 2-Methyl-2-(4-pentafluorosulfanyl-benzylamino)-propion- säuremethylester (23.4):
1,05 g der Verbindung 23.3 wurden in 20 ml trockenem Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit insgesamt 1,61 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit n-Heptan / Essigsäure-ethylester 3 / 1 chromatographisch gereinigt. Man erhielt 2-Methyl-2-(4-penta-fluorosulfanyl-benzylamino)-propion-säuremethylester (23.4). 1H NMR: 7.8, d, 2H; 7.56, d, 2H; 3.69, d, 2H; 3.62, s, 3H; 2.7, t, IH; 1.29, s, 6H.
5) Herstellung von 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-pentafluoro-sulfanyl- benzyl)-imidazolidin-2,4-dion:
0,15 mmol des Aminosäureesters 23.4 wurden in 1 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 0,165 mmol l,2-Difluoro-4-isocyanato-benzol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung mit 100 μl konzentrierter Salzsäure versetzt und 3 h bis zum vollständig erfolgten Ringschluss gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch (Methode [RPl]) gereinigt. Man erhielt 3-(3,4- Difluoro-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-pentafluoro-sulfanyl-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion (23). 1H NMR: 7.9, d, 2H; 7.62, m, 4H; 7.36, m, IH; 4.7, s, 2H; 1.4, s, 6H.
Beispiel 24: 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(4-pentafluorosulfanyl-benzyl)- imidazolidin-2,4-dion: F
Die Verbindung des Beispiels 24 wurde in analoger Weise durch Umsatz von 23.4 mit l,2-Dichlor-4-isocyanato-benzol gewonnen. 1H NMR: 7.85, m, 4H; 7.67, d, 2H; 7.52, d, IH; 4.7, s, 2H; 1.4, s, 6H.
Die Verbindung 32 (4-[3-(2-Fluoro-3-methyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l- yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril,
1H NMR: 8.34, d, IH; 8.21, s, IH; 8.19, d, IH; 7.35, t, IH; 7.21, t, IH; 7.09, t, IH; 4.62, s, 2H; 2.25, s, 3H; 1.4, s, 6H) wurde in analoger Weise, wie für die Verbindung des Beispiels 1 beschrieben, durch Umsatz von 1.2 mit l-Brommethyl-2-fluoro-3-methyl-benzol, erhalten.
Beispiel 33 : 4- [3 -(3 ,4-Bis-benzyloxy-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5 -dioxo-imidazolidin- 1 -yl] -2- trifluoromethyl-benzonitril :
1) Herstellung von 2-(3,4-Bis-benzyloxy-benzylamino)-2-methyl-propionsäure- methylester 33.1:
10 g 2-Amino-2-methylpropionsäuremethylester Hydrochlorid wurden in 200 ml trockenem Dichlormethan suspendiert, tropfenweise unter Rühren mit 6,587 g Triethylamin versetzt und nach beendeter Zugabe 15 Minuten gerührt. Anschließend wurden 15,67 g Magnesiumsulfat und 20,73 g 3,4-Dibenzyloxy-benzaldehyd zugegeben. Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension filtriert und das Filtrat erst mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24,9 g 2-{[l-(3,4- Bis-benzyloxy-phenyl)-methyliden] -amino } -2-methyl-propionsäuremethyl-ester 33.2. Zur weiteren Verarbeitung wurde das Imin 33.2 in 400 ml trockenem Dichlormethan gelöst, mit 31,6 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Natriumcarbonatlösung und Dichlormethan versetzt; die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel; n-Heptan / Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Man erhielt 2-(3,4-Bis-benzyloxy-benzylamino)-2-methyl-propionsäure- methylester 33.1. Molekulargewicht 419,20 (C26H29NO4); Retentionszeit R1 = 1.67 min. [C]; MS (ESI): 420,35 (MH+).
2) 4-[3-(3,4-Bis-benzyloxy-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril 33:
Zu einer Lösung von 0,15 mMol der Verbindung 33.1 in 1 ml trockenem Acetonitril wurden 0,165 mMol 4-Isocyanato-2-trifiuoromethyl-benzonitril zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100 μl konzentrierte Salzsäure zugesetzt und die Mischung weitere 3 h zur Vervollständigung des Ringschlusses gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde chromatographisch (Methode RPl) gereinigt. Man erhielt 4-[3-(3,4- Bis-benzyloxy-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoro-methyl- benzonitril: 33. 1H NMR: 8.35, d, IH; 8.24, s, IH; 8.09, d, IH; 7.47 - 7.27, m, 10H; 7.1, s, IH; 7.0, m, 2H; 5.15, s, 2H; 5.11, s, 2H; 4.5, s, 2H; 1.3, s, 6H. In analoger Weise (Tabelle 1) wurden die Verbindungen der Beispiele 36, 37, 39 und 40 hergestellt:
36 durch Umsatz von 33.1 mit l-Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol;
37 durch Umsatz von 33.1 mit l-Chlor-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol;
39 durch Umsatz von 33.1 mit l,2-Difluoro-4-isocyanato-benzol; und
40 durch Umsatz von 33.1 mit l,2-Dichlor-4-isocyanato-benzol.
Tabelle 1
Beispiel 34: 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-phenoxy-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-bcnzonitril
1) Herstellung von l-Brommethyl-2-phenoxy-benzol (34.2):
2,5 g (12,5 mMol) 2-Phenoxybenzylalkohol wurden in 45 ml Dichlormethan gelöst und bei 5° C tropfenweise mit einer Lösung von 1,35 g (5 mMol) Phosphortribromid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Der Ansatz stand über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3,25 g (quantitativ) l-Brommethyl-2-phenoxy-benzol 34.2. 1H NMR: 7.56, d, IH; 7.4, m, 2H; 7.3, m, IH; 7.15, m, 2H; 7.01, d, 2H; 6.81, d, IH; 4.7, s, 2H. Molekulargewicht 261,99 (C13H11BrO).
2) Herstellung von 2-Methyl-2-(2-phenoxy-benzylamino)-propionsäure-tert-butyl ester (34.1):
Die Verbindung 34.1 kann nach Verfahren "C", dargestellt werden. Dazu wurden 3,21 g (76,7 mMol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 125 ml trockenem Dimethylformamid vorgelegt, mit 20 g Molsieb 4 A versetzt und 30 Minutem bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 7,5 g (38,3 mMol) 2-Amino-2- methylpropionsäure-tert.butyl-ester Hydrochlorid zugegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor 11,09 g (42,16 mMol) des Bromids 34.2 , gelöst in 25 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugetropft wurden. Der Reaktionsansatz wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel; n-Heptan/Essigsäureethylester 10/1) und lieferte 8,3 g (64% Ausbeute) 2-Methyl-2-(2-phenoxy-benzylamino)-propionsäure-tert- butylester 34.1. Molekulargewicht 341,19 (C2]H27NO3); Retentionszeit R, = 1.58 min. [B]; MS (ESI): 342,49 (MH+).
3) 4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-phenoxy-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril 34:
Wie im Beispiel 33 beschrieben, jedoch unter Einsatz von 2-Methyl-2-(2-phenoxy- benzylamino)-propionsäure-tert-butylester 33.1 und 4-Isocyanato-2-trifluoromethyl- benzonitril wurde 34 erhalten. Molekulargewicht 479,15 (C26H20F3N3O3); Retentionszeit R1 = 2.93 min. [C]; MS (ESI): 480,28 (MH+).
Die Verbindungen der Beispiele 43 (3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(2-phenoxy- benzyl)-imidazolidin-2,4-dion),
44 (3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(2-phenoxy-benzyl)-imidazolidin-
2,4-dion) und 55 (3 -(3 ,4-Difluoro-phenyl)-5 ,5 -dimethyl- 1 -(2-phenoxy-benzyl)-imidazolidin-2,4-dion
(siehe Tabelle 2) wurden in ähnlicher Weise wie für die Herstellung der Verbindung 34 beschrieben durch
Umsatz von 33.1 mit 1 ,2-Dichlor-4-isocyanato-benzol (für 43), mit l-Fluoro-4-isocyanato-2-trifluoromethyl-benzol (für 44) und mit 1 ,2-Difluoro-4-isocyanato-benzol (für 55) gewonnen. Tabelle 2
Beispiel 35: 4-(3-Benzhydryl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin- 1 -yl)-2-trifluoromethyl- benzonitril
100 mg der Verbindung 1.2 wurden mit 88 mg Bromdiphenylmethan in 2,5 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 110 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die chromatographische Reinigung erfolgte mit der Methode [RP2]. Man erhielt 4-(3-Benzhydryl- 4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl)-2-trifluoromethyl-benzonitril 35. 1H NMR: 7.56, d, IH; 7.4, m, 2H; 7.3, m, IH; 7.15, m, 2H; 7.01, d, 2H; 6.81, d, IH; 4.7, s, 2H.
Die Verbindungen der Beispiele 38 (4-(3-Biphenyl-2-ylmethyl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo- imidazolidin- 1 -yl)-2-trifluoromethyl-benzonitril),
41 (4-[3-(2-Isopropyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin- 1 -yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril),
45 (3-[3-(4-Cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]- benzoesäure),
46 (4-[3-(4-Benzolsulfonyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril),
48 (4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-phenoxy-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril),
49 (4-[3-(l ,3-Diphenyl-propyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l -yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril),
50 (4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3-phenoxy-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril),
53 (4-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-pyridin-4-ylmethyl-imidazolidin- 1 -yl)-2-trifluoromethyl- benzonitril) und
54 (4-[3-(3-Hydroxy-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin- 1 -yl]-2-trifluoromethyl- benzonitril), (siehe Tabelle 3) wurden in analoger Weise durch Reaktion von 1.2 mit 2-Brommethyl-biphenyl (für 38), mit l-Brommethyl-2-isopropyl-benzol (41.1 für 41; 41.1 wurde über die Reaktions-sequenz 2- Isopropyl-benzoesäuremethylester -> (2-Isopropyl-phenyl)-methanol (41.2, durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid; 1H NMR: 7.32, d, IH; 7.27, d, IH; 7.21, t, IH; 7.15, t, IH; 5.03, t, IH; 4.55, d, 2H; 3.19, p, IH; 1.19, d, 6H) -» l-Brommethyl-2-isopropyl-benzol (41.1, durch Umsatz von 41.2 mit Phosphortribromid; 1H NMR: 7.4 - 7.3, m, 3H; 7.18, t, IH; 4.78, s, 2H; 3.3, p, IH; 1.22, d, 6H) erhalten), mit (2-Brom-ethoxymethyl)-benzol (für 42; in diesem Falle wurde Natriumhydrid als Base und
Dimεthylformamid als Lösemittel verwendet), mit l-Benzolsulfonyl-4-brommethyl-benzol (46.1 für 46; 46.1 (1H NMR: 7.98, m, 4H; 7.7 -
7.6, m, 5H; 4.74, s, 2H) wurde durch Umsatz von (4-Benzolsulfonyl-phenyl)-methanol (46.2;
1H NMR: 7.93, m, 4H; 7.7 - 7.5, m, 5H; 5.41, t, IH; 4.55, d, 2H) mit Phosphortribromid gewonnen; der Alkohol 46.2 seinerseits war durch Reduktion von 4-Benzolsulfonyl- benzoesäure mit Lithiumaluminiumhydrid hegestellt worden), mit l-Brommethyl-4-phenoxy-benzol (für 48), mit l-Brom-l,3-diphenyl-propan (49.1 für 49; 49.1 wurde aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsatz mit Phosphortribromid hergestellt: 1H NMR: 7.6, m, 2H; 7.4 - 7.19, m, 8H; 5.2, t, IH; 2.75, m, IH; 2.55 m, 2H; 2.4, m, IH), mit l-Brommethyl-3-phenoxy-benzol (50.1 für 50; die Verbindung 50.1 wurde durch Reaktion von (3-Phenoxy-phenyl)-methanol mit Phosphortribromid hergestellt: 1H NMR: 7.4, m, 3H;
7.2, m, 2H; 7.1, m, IH; 7.03, m, 2H; 6.93, m, IH; 4.7, s, 2H), mit 4-Brommethyl-pyridin (für 53) und mit (3-Brommethyl-phenoxy)-trimethylsilan (mit nachfolgender Schutzgruppenabspaltung für 54) gewonnen.
Tabelle 3
Beispiel 51: 2-(3-{5-Fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4- dioxo-imidazolidin- 1 -ylmethyl] -phenyl } -ureido)-2-methyl- propionsäuremethylester
1) Herstellung von l-Brommethyl-4-fluoro-2-nitro-benzol (51.3):
0,776 g 4-Fluoro-2-nitro-toluolwuτden bei Raumtemperatur in 10 ml trockenem Chlorbenzol gelöst und auf 1200C erhitzt. Anschließend wurden innerhalb 1 h portionsweise insgesamt 1,07 g N-Bromsuccinimid und 0,12 g Benzoylperoxid gut vermischt zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung eine weitere Stunde bei 120°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Methyl-tert,-butylether aufgenommen. Die etherische Lösung wurde mit 1 N Natronlauge und danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel; n- Heptan/Essigsäureethylester 90/10 -> n-Heptan/Essigsäureethylester 80/20 in 35 min.) erhielt man l-Brommethyl-4-fluoro-2-nitro-benzol (51.3). 1H NMR: 8.01, d, IH; 7.83, t, IH; 7.69, t, IH; 4.9, s, 2H.
2) Herstellung von l-(4-Fluoro-2-nitro-benzyl)-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5- dimethyl-imidazolidin-2,4-dion (51.2):
0,73 g der Verbindung des Beispiels 47 wurden bei Raumtemperatur in 20 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 0,7 g der Verbindung 51.3 und 0,9 g Cäsiumcarbonat versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung filtriert; das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1- (4-Fluoro-2-nitro-benzyl)-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl- imidazolidin-2,4-dion (51.2). Molekulargewicht 443,09 (Ci9H]4F5N3O4); Retentionszeit R1 = 3.56 min. [D]; MS (ESI): 444,08 (MH+).
3) Herstellung von l-(2-Amino-4-fluoro-benzyl)-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)- 5,5-dimethyl-imidazolidin-2,4-dion (51.1):
1 ,03 g der Verbindung 51.2 wurden bei Raumtemperatur in 20 ml trockenem Methanol gelöst und unter einer Argonatmosphäre wurden 16 mg Palladiumhydroxid-auf-Kohle und danach 0,20 g Trimethylamin-Boran-Komplex zugegeben und die Reaktionsmischung 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,1 g Trimethylamin-Boran-Komplex und nochmaligem 4-stündigen Erhitzen war die Reaktion beendet. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Reaktionsmischung über ein Faltenfilter filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Cyclohexan verrührt, abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1 -(2- Amino-4-fluoro-benzyl)-3 -(4-fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 - dimethyl-imidazolidin-2,4-dion (51.1). Molekulargewicht 413,11 (C19H]6F5N3O2); Retentionszeit R1 = 3.78 min. [E]; MS (ESI): 414,06 (MH+).
4) 2-(3 - { 5 -Fluoro-2- [3 -(4-fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 -dimethyl-2,4-dioxo- imidazolidin- 1 -ylmethyl] -phenyl } -ureido)-2-methyl-propionsäure-methylester :
0,21 g der Verbindung des Beispiels 51.1 wurden bei Raumtemperatur in 5 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 0,14 g 2-Isocyanoto-2-Methyl-propion-säuremethylester versehen und 24 h bei Raumteperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Methode [RPl] gereinigt. Man erhielt 2-(3-{5-Fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-5 ,5 -dimethyl-2,4-dioxo-imidazolidin- 1 -ylmethyl] -phenyl } -ureido)-2-methyl- propionsäure-methylester 51. 1H NMR: 8.1, s, IH; 8.9, m, IH; 7.9, m, IH; 7.7, t, IH; 7.54, d, IH; 7.4, t, IH; 7.0, s, IH; 6.82, t, IH; 4.48, s, 2H; 3.6, s, 3H; 1.45, s, 3H; 1.4, s, 3H.
Beispiel 52: N-{5-Fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo- imidazolidin- 1 -ylmethyl] -phenyl } -sulfamid
1) Herstellung von N-{5-Fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-
2,4-dioxo-imidazolidin-l-ylmethyl]-phenyl}-N'-tert.-Butyloxycarbonyl-sulfamid (52.1):
0,35 g der Verbindung 51.1 wurden bei Raumtemperatur in 15 ml trockenem Dichlormethan gelöst, mit 0,28 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)sulfamoylchlorid (hergestellt aus Chlorsulfonylisocyanat und tert.-Butanol; A. Casini et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 837-840) und 0,18 ml Triethylamin versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt N-{5-Fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo- imidazolidin-l-ylmethyl]-phenyl}-N'-tert.-Butyloxycarbonyl-sulfamid 52.1. Molekulargewicht 592,14 (C24H25F5N4O6S); Retentionszeit R1 = 3.68 min. [B]; MS (ESI): 537,05 (MH+-C4H8).
2) N- { 5 -Fluoro-2- [3 -(4-fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 -dimethyl-2,4-dioxo- imidazolidin- 1 -ylmethyl]-phenyl } -sulfamid:
0,69 g der Verbindung 52.1 wurden bei Raumtemperatur in 15 ml trockenem Dichlormethan gelöst, mit 1 ,79 ml Trifluoroessigsäure und 0, 18 ml Wasser versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt N-{5-Fluoro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-2,4-dioxo- imidazolidin-l-ylmethyl]-phenyl} -sulfamid 52. Molekulargewicht 492,08 (Ci9H17F5N4O6S); Retentionszeit R1 = 3.24 min. [D]; MS (ESI): 493,10 (MH+).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen eine hohe Affinität gegenüber dem humanen Cannabinoid Rezeptor 1 (hCBlR). Diese Affinität ist der verglichen mit der an dem humanen Androgenrezeptor (hAR) deutlich ausgeprägter. So ist die Selektivität etwa um den Faktor 5 größer als sie für Beispiele der in der in der Anmeldung US 5,411,981 beschriebenen Verbindungen gefunden wurde. Pharmakologische Prüfungen:
Bindung an den humanen Cannabinoid Rezeptor 1 (hCBlR):
Testverbindungen: Die Verbindungen (3 μl, 10 mM, 100% DMSO), einpipettiert in 96- well PP
Mikrotiterplatten, wurden mit 27 μl 100 % DMSO (Dimethylsulfoxid) verdünnt. Ausgehend von dieser Lösung wurden weitere 3-fach Verdünnungsschritte vorgenommen, indem jeweils
10 μl auf einer neue PP Mikrotiterplatte überführt und weitere 20 μl 100 % DMSO zugefügt wurden. Jeweils 6 μl dieser Lösungen wurden in neue 96-well PP Mikrotiterplatten transferiert und mit 144 μl Assaypuffer aufgefüllt. Die Endkonzentrationen reichten von 10 μM bis 0.005 μM.
Negativkontrolle: AM 251, gelöst in Assaypuffer mit 1% DMSO, wurde zu den
Verdünnungsreihen in den Mikrotiterplatten als Kontrolle mitgeführt. Die Endkonzentration betrug 1 μM.
Leerkontrolle: Assaypuffer mit 1 % DMSO wurde in den Verdünnungsreihen der
Mikrotiterplatten als Leerkontrolle mitgeführt.
Zusammenfassung der Assayparameter:
Analyse der Daten:
Hohe Kontrolle: 3H Bindung ohne Zugabe der Verbindung Niedrige Kontrolle: 3H Bindung in Gegenwart von 1 μM AM 251 Die Werte wurden über die korrigierten Rohdaten berechnet.
, •■ • , • . , • . ,n, ^ 1 ΛΛ * (Λ {sample -loweontrol ) \
Inhibierung der Ligandenbindung (%) = 1 UU * ^l - {highcontro ^lowcontrol ) )
Die aufgeführten Werte wurden als Durchschnittswerte einer Doppelbestimmung gewonnen. Die IC50 Werte wurden aus den Messwerten mit dem Programm Xlfit, Formel 205, berechnet. Ki- Werte wurden aus den IC50- and Kd- Werten unter Benutzung der Cheng-Prusoff Gleichung erhalten:
/C50
Ki = -
(C= Konzentration des Radio-liganden)
1 + c_
Kd
Literatur: Cheng, Y.-C, und Prusoff, W.H. (1973) Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108
Ergebnisse: Kj- Werte von Beispielverbindungen; Tabelle 4:
Aus dem Messdaten ist abzulesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit hoher Affinität an den hCBlR binden und daher gut zur Behandlung des metabolischen Syndroms, des Diabetes Typ II und der Adipositas geeignet sind.
Bindungsassay mit humanem Androgenrezeptor:
Der Bindungsassays am Androgenrezeptor wurden gemäss der Vorschrift von D. T. Zava et al. (1979) durchgeführt ("Androgen Receptor Assay with [3H]Methyltrienolone (Rl 881) in the Presence of Progesterone Receptor", Endocrinology, 104, 1007-1012). Als radioaktiver Ligand für die Bindungsmessung diente [3H] Methyltrienolon und Referenzsubstanz war dieselbe Verbindung in nichtmarkierter (= nichtradioaktiver) Form. Zur Bestimmung des unspezifischen Anteils der Bindung wurde 1 μM Miboleron verwendet. In Abweichung von der zitierten Vorschrift wurde für die Präparation von cytosolischem Rezeptorprotein die androgen-sensitive humane Prostataadenokarzinom-zellinie LNCaP verwendet. Zur Messung wurden Aliquote einer Zellzytosolfraktion (ausgehend von 106 Zellen pro Messpunkt) für 24 Stunden bei 4°C mit 0,5 nM [ H] Methyltrienolon in Gegenwart oder Abwesenheit von Prüfsubstanz in einem Puffer inkubiert (25 mM HEPES/Tris, 1 mM EDTA, 10 mM Na2MoO4, 2 mM DTT, 10% Glycerol; pH 7.4). Die Proben wurden dann mit je 400 μl einer Aktivkohlesuspension gemischt und die Mischungen zentrifugiert (10 Minuten, 8000 x g). Überstände wurden entnommen, mit je 5 ml Szintillationscocktail gemischt und die Radioaktivität der Proben im Szintillationszähler gemessen. Spezifische Ligandbindung zu den Rezeptoren wurde errechnet als die Differenz zwischen totaler Bindung und der unspezifischen Bindung in Gegenwart eines Überschusses an nichtmarkiertem Ligand. Endergebnisse wurden dargestellt als Prozent spezifische Bindung im Vergleich zur Bindung von Kontrollsubstanz.
Die Stärke der Bindung an den humanen Androgenrezeptor wird ausgedrückt als Prozent Inhibierung der Bindung von [ H] Methyltrienolon an den humanen Androgenrezeptor. Dabei beträgt die Konzentration der zu untersuchenden Verbindungen 1 μM bzw. 10 μM. Je größer der Zahlenwert der „Prozent Inhibierung bei 1 bzw. 10 μM" ausfallt, umso stärker ist die Bindung der Testsubstanz an den humanen Androgenrezeptor. Alternativ ist der Ki- Wert angegeben; je größer dieser Wert im Vergleich zum Ki- Wert bezüglich der Bindung an den hCBlR ist, umso geringer ist die Bindung an den hAR.
Ergebnisse: Prozent Inhibierung der Bindung von [3H]Methyltrienolon an den humanen Androgenrezeptor (hAR) durch Beispielverbindungen bei 1 bzw. 10 μM; Tabelle 5:
Die Verbindung des Beispiels 29 (4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(4-trifluoro- methyl-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2-trifluoromethyl-benzonitril) der Anmeldung US 5,411,981 weist einen Kj- Wert von 76 nM bezüglich ihrer Bindung an den humanen Cannabinoid Rezeptor 1 auf und einen solchen von 96 nM bezüglich ihrer Bindung an den humanen Androgenrezeptor.
Aus den Messdaten der Tabellen 4 und 5 ist abzulesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber dem humanen Androgenrezeptor eine deutlich bzw. sehr deutlich verminderte Affinität aufweisen und die Selektivität gegenüber dem humanen Cannabinoid Rezeptor 1 erhöht ist.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
Rl CN, NO2 oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C12)-Alkyl, ((C6-Ci2)-Aryl, (Ci-C12)- Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl, wobei (C rC^-Alkyl, (C6-C ,2)-Aryl, (C1-C12)-Alkylen- (C6-C J2)- Aryl bis zu dreifach unabhängig voneinander substituiert sein können mit Halogen, CN, CF3;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CN, CF3, SF5, OCF3, NO2, S(O)m[(Ci-C6)- Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-Cycloalkyl], S(O)1nCF3, (C,-C6)-Alkyl, (C1-Q)-AIk0Xy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(C!-C12)-Alkyl], -0(C=O)-(C6-C, 2)-Aryl, W-C00H, W-
CONH2, W-CO-NH[(CrC6)-Alkyl], W-CO-N[(C,-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHRS-CO-RS W-CO-Rl 0, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-CO-NH-C(=NH)N[(Ci-C6)-Alkyl]2, (d-C8)-Acyl, (d-C7)-Acyloxy, W-C(=NH)NH2, W-CC=NH)NHOH, W-CC=N-SO2-NH2)NH2, W-CC=N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(Ci-C6)-Alkyl]NH2, W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2, NH2, NH-Cd-d^-Alkyl, N-[(d-C12)-Alkyl]2, W-NH-C(=NH)NH2, W-NH-CC=NH)NH[CC1-C6)- Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(d -C6)-Alkyl], W-NH-CO-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-N[CC3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH-CO-NH-[(C,-C6)-Alkyl]-CO-O-[(d-C6)- Alkyl], W-NH-CO-NH-[CC1-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(Ci-C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-CC1 -C6)- Alkyl, W-NH-CO-NH-CO-CC3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2, W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(d-C6)-Alkyl], W-NH-CC=NH)-NH-C(=NH)-N[Cd-C6)-Alkyl]2, W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[CCrC6)-Alkyl], W-NH- W-SO2-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[CCi-C6)-Alkyl], W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2, W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(d-C6)-Alkyl], W-SO2-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NH[CC1-C6)- Alkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C,-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH[CC3-C9)- Cycloalkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(Ci-C6)- Alkyl], W-P(O)[O-(d-C6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O- CH2-Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C I2)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(d-C12)-Alkylen- (C6-C J2)- Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl, Tri(d-Ci2)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
0, 1, 2; W eine Bindung oder (Ci-C6)-Alkyl;
R8 H, (CrC6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit OH, SH. SCH3, Aryl, 4-Hydroxyaryl,
Heteroaryl, NH2, NH-C(=NH)NH2, COOH, CO-O(C1 -C6)- Alkyl, CONH2 substituiert sein kann;
R9 OH, NH2, NH-(C1-C12)-Alkyl, N[(Ci-C]2)-Alkyl]2, NH-(C3-C9)-Cycloalkyl, N[(C3-
C9)-Cycloalkyl]2;
RIO NH-(CrC6)-Alkyl-SO3H, NH-(C!-C6)-Alkyl-SO2NH2, NH-(Ci-C6)-Alkyl-SO2-(d-
C6)-Alkyl, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cj-Ci2)-Alkyl, ((C6-C12)- Aryl, (Ci-C12)- Alkylen-(C6-C12)-Aryl, wobei (CrCi2)-Alkyl, (C6-Ci2)-Aryl, (Ci-C12)-Alkylen- (C6-C J2)- Aryl bis zu dreifach unabhängig voneinander substituiert sein können mit Halogen, CN, CF3; F, Cl, Br, CN, CF3, SF5, OCF3, NO2, S(O)m[(C,-C6)-Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-
Cycloalkyl], S(O)111CF3, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-
Alkenyloxy,
(C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(d-Ci2)-Alkyl],
-0(C=O)-(C6-Ci2)- Aryl, W-COOH, W-CONH2, W-CO-NH[(Ci-C6)-Alkyl],
W-CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHRδ-CO-RQ,
W-CO-RlO, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl],
W-CO-NH-C(=NH)N[(C1-C6)-Alkyl]2, (d-C8)-Acyl, (d-C7)-Acyloxy,
W-C(=NH)NH2, W-C(=NH)NH0H, W-C(=N-S O2-NH2)NH2,
W-C(=N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(Ci-C6)-Alkyl]NH2,
W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2,
NH2, NH-(C1-Ci2)-Alkyl, N-[(Ci-C12)-Alkyl]2, W-NH-C(^NH)NH2,
W-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(C)-C6)-Alkyl]2,
W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(d-C6)-Alkyl],
W-NH-CO-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2,
W-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl],
W-NH-CO-NH-[(C,-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(C1-C6)-Alkyl,
W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(Ci-C6)-Alkyl,
W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2,
W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(d-C6)-Alkyl],
W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(C,-C6)-Alkyl]2,
W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[(d-C6)-Alkyl],
W-NH- W-SO2-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl],
W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[(d-C6)-Alkyl],
W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2,
W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(d-C6)-Alkyl], W-SO2-N[(C,-C6)-Alkyl]2,
W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2,
W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NHf(C1-C6)-
Alkyl], W-SO2-NH-CO-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH[(C3-C9)-
Cycloalkyl], W-S02-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(C1-C6)- Alkyl], W-P(O)[O-(Ci-C6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O- CH2-Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C12)-Aryl, O-(C6-d2)-Aryl, 0-(C J-C12)- Aikylen- (C6-Ci2)-Aryl, S(O)m-(C6-Ci2)-Aryl, Tri(Ci-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, CF3, SF5, OCF3, S(O)m[(C1-C6)-Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-Cycloalkyl], NO2, S(O)01CF3, (C ,-C6)- Alkyl, (C1-Ce)-AIk0Xy, (C2- C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy,
(C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-COO-[(CrC12)-Alkyl], -O(C=O)-(C6-Ci2)-Aryl, W-C00H, W-CONH2, W-CO-NH[(CrC6)-Alkyl], W-CO-Nf(C1-C6)- Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHRδ-CO-R^ W-CO-RlO, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(CrC6)-Alkyl], W-CO-NH-C(=NH)N[(d-C6)-Alkyl]2, (C1-Q)-ACyI, (d-C7)-Acyloxy, W-C(=NH)NH2, W-C(=NH)NH0H, W-C(=N-SO2-NH2)NH2, W-Q=N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(d-C6)-Alkyl]NH2, W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2, NH2, NH-(d-C12)-Alkyl, N-[(C1-C,2)-Alkyl]2, W-NH-C(=NH)NH2, W-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(d-C6)-Alkyl], W-NH-CO-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH-CO-NH-[(d-C6)-Alkyl]-CO-O-[(d-C6)-Alkyl], W-NH-CO-NH-[(d-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(d-C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2, W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(d-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(C j -C6)-Alkyl]2, W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH [(C1 -C6)- Alkyl], W-NH- W-SO2-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2, W-SO2-NH2, W-SO2-NHt(C, -C6)-Alkyl], W-SO2-Nt(C1-C6)- Alkyl]2, W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NHt(C1-C6)- Alkyl], W-SO2-NH-CO-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH [(C3-C9)- Cycloalkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(C1-C6)- Alkyl], W-P(O)[O-(C1-C6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O- CH2-Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-C 12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen- (C6-C 12)-Aryl, S(O)ra-(C6-C12)-Aryl, Tri(C1-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
m 0, 1, 2;
W eine Bindung oder (CrC6)-Alkyl;
R8 H, (C 1-C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit OH, SH. SCH3, Aryl, 4-Hydroxyaryl,
Heteroaryl, NH2, NH-C(=NH)NH2, COOH, CO-O(Ci -C6)- Alkyl, CONH2 substituiert sein kann;
R9 OH, NH2, NH-(C1-C12)-Alkyl, N[(d-C12)-Alkyl]2, NH-(C3-C9)-Cycloalkyl, N[(C3-
C9)-Cycloalkyl]2;
RIO NH-(d-C6)-Alkyl-SO3H, NH-(C1 -C6)- Alkyl-SO2NH2, NH-(Ci-C6)-Alkyl-SO2-(d-
C6)-Alkyl, NH-(Ci-C6)-Alkyl-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl, NH-(Ci-C6)- Alkyl-SO2-
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl;
R5 F, Cl, Br, CF3, SF5, OCF3, S(O)2 [(Ci -C6)- Alkyl], (Ci-C6)-Alkyl, OH, -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-Ot(C1-C6)- Alkyl], (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, CF3, SF5, OCF3, S(O)m[(C1-C6)-Alkyl], S(O)m[(C3-C9)-Cycloalkyl], S(O)mCF3, (C ,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyloxy,
(C2-C6)-Alkinyl, (C2-C6)-Alkinyloxy, OH, SH, W-C00-[(C1-d2)-Alkyl], -0(C=O)-(C6-C 12)-Aryl, W-C00H, W-CONH2, W-CO-NH[(Ci-C6)-Alkyl], W-CO-N[(C!-C6)-Alkyl]2, W-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-CO-NH-CN, W-CO-NH-CHR8-CO-R9, W-CO-RlO, W-CO-NH-C(=NH)NH2, W-CO-NH-C(=NH)NH[(C1-C6)-Alkyl], W-CO-NH-C(=NH)N[(Ci-C6)-Alkyl]2, (C1-Q)-ACyI, (d-C7)-Acyloxy, W-C(=NH)NH2, W-C(=NH)NH0H, W-C(=N-SO2-NH2)NH2, W-C(^N-SO2-CF3)NH2, W-C[=N-SO2-(Ci-C6)-Alkyl]NH2, W-C[=N-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl]NH2, W-C(=N-SO2-Aryl)NH2, NH2, NH-^rd^-Alkyl, N-[(Ci-C12)-Alkyl]2, W-NH-C(=NH)NH2, W-NH-C(=NH)NH[(C,-C6)-Alkyl], W-NH-C(^NH)N [(C1 -C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH2, W-NH-CO-NH[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-CO-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH-CO-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl], W-NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-NH2, W-NH-CO-NH-SO2-(C1 -C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-CO-NH-CO-(C i-C6)-Alkyl, W-NH-CO-NH-CO-(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH-C(-NH)-NH-C(=NH)-NH2, W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-NH[(d-C6)-Alkyl], W-NH-C(=NH)-NH-C(=NH)-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-NH-W-SO2-NH2, W-NH- W-SO2-NH[(C!-C6)-Alkyl], W-NH- W-SO2-N[(C1-C6)-Alkyl]2, W-NH- W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-NH- W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-NH- W-SO2-NH-CO-O [(Ci -C6)- Alkyl], W-NH-W-SO2-NH-CO-NH2, W-O-SO2-NH2, W-O-W-COOH, W-O-W-CONH2, W-SO2-NH2, W-SO2-NH[(C rC6)- Alkyl], W-SO2-N[(Ci-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH[(C3-C9)-Cycloalkyl], W-SO2-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-SO3H, W-NH-W-SO3H, W-SO2-NH-CO-NH2, W-SO2-NH-CO-NHt(C1-C6)- Alkyl], W-SO2-NH-CO-N[(d-C6)-Alkyl]2, W-SO2-NH-CO-NH[(C3-C9)- Cycloalkyl], W-SO2-NH-CO-N[(C3-C9)-Cycloalkyl]2, W-P(O)(OH)[O-(Ci-C6)- Alkyl], W-P(O)[O-(CrC6)-Alkyl]2, W-P(O)(OH)(O-CH2-Aryl), W-P(O)(O-CH2- Aryl)2, W-P(O)(OH)2, (C6-Ci2)-Aryl, O-(C6-Ci2)-Aryl, O-(Ci-Ci2)-Alkylen-(C6- C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl, Tri(C1-C12)-alkylsilyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
m 0, 1, 2;
W eine Bindung oder (Ci-C6)-Alkyl;
R8 H, (C 1-C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppe mit OH, SH. SCH3, Aryl, 4-Hydroxyaryl,
Heteroaryl, NH2, NH-C(^NH)NH2, COOH, CO-O(Ci -C6)- Alkyl, CONH2 substituiert sein kann;
R9 OH, NH2, NH-(Ci-Ci2)-Alkyl, N[(Ci-Ci2)-Alkyl]2, NH-(C3-C9)-Cycloalkyl, N[(C3-
C9)-Cycloalkyl]2; RIO NH-(Ci-C6)-Alkyl-SO3H, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C1-
C6)-Alkyl, NI-I-(C1-C6)-Alkyl-SO2-(C3-C9)-Cycloalkyl, NH-(C1 -C6)- Alky 1-SO2-
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A, B unabhängig voneinander CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C!-C12)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl;
R5 F, Cl, Br, CF3, SF5, OCF3, S(O)2 [(C1-Co)-AUCyI], (Ci-C6)-Alkyl, OH, -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(Ci-C6)-Alkyl]-CO-O-[(Ci-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(C1-C6)-Alkyl], (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C,2)-Aryl, O-(C1-C12)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CF3, SF5, OCF3, S(O)2[(d-C6)-Alkyl], (C1- C6)-Alkyl, OH, -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(C,-C6)-Alkyl]-CO-O-[(C1-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(Ci-C6)-Alkyl], (C6-C12)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, O-(Ci-Ci2)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl CN oder Halogen;
R2 CF3 oder Halogen;
A CH;
B CH, N;
R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C!-Ci2)-Alkylen-(C6-Ci2)-Aryl;
R5 SF5, OCF3, S(O)2[(Ci-C6)-Alkyl], -NH-CO-NH- [(C !-C6)- Alkyl] -CO-O- [(C !-C6)-
Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(C1-C6)-Alkyl], O-(C1-Ci2)-Alkylen-(C6-C12)-Aryl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, Halogen, CF3, SF5, OCF3, S(O)2[(CrC6)-Alkyl], (Cr C6)-Alkyl, OH5 -COOH,
NH2, -NH-CO-NH-[(C1-C6)-Alkyl]-CO-O-[(Ci-C6)-Alkyl], -NH-SO2-NH2, -NH-SO2-NH-CO-O[(C,-C6)-Alkyl], (C6-Ci2)-Aryl, O-(C6-C12)-Aryl, S(O)m-(C6-C12)-Aryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
6. Verbindungen der Formeln
4-[3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril, 4- [4,4-Dimethyl-2,5 -dioxo-3 -(4-trifluoromethoxy-benzyl)-imidazolidin- 1 -yl] -2- trifluoromethyl-benzonitril,
4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3-trifluoromethyl-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril,
4-[3-(6-Chlor-pyridin-3-ylmethyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril,
4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylmethyl)-imidazolidin-l-yl]-
2-trifluoromethyl-benzonitril,
3 -(4-Fluoro-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 -dimethyl- 1 -(6-trifluoromethyl-pyridin-3 - ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion,
3-(4-Chlor-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(6-trifluoro- methyl-pyridin-3- ylmethyl)-imidazolidin-2,4-dion,
l-(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl- imidazolidin-2,4-dion,
1 -(3 ,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl)-3 -(4-chlor-3 -trifluoromethyl-phenyl)-5 ,5 -dimethyl- imidazolidin-2,4-dion,
4-[4,4-Dimethyl-2,5-dioxo-3-(3-pentafluorosulfanyl-benzyl)-imidazolidin-l-yl]-2- trifluoromethyl-benzonitril und
3-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-5,5-dimethyl-l-(3-pentafluorosulfanyl-benzyl)- imidazolidin-2,4-dion.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
9. Arzneimittel, gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA- Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, PPAR delta Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, MTP-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen Synthetase Inhibitoren, Lipoprotein(a) Antagonisten, HM74A Rezeptor Agonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Glukagon- Rezeptor- Antagonisten, Aktivatoren der Glukokinase, Inhibitoren der Glukoneogenese, Inhibitoren der Fructose-l,6-biphosphatase, Modulatoren des Glukosetransporters-4, Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase, Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV, Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-l, Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B, Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2, Modulatoren des GPR40, Inhibitoren der hormonsensitiven Lipase, Hemmstoffe der Acetyl-CoA Carboxylase, Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3 beta, Inhibitoren der Protein Kinase C beta, Endothelin- A-Rezeptor Antagonisten, Inhibitoren der I kappaB Kinase, Modulatoren des Glukocorticoidrezeptors, CART-Agonisten, NP Y- Antagonisten, MC4- Agonisten, Orexin- Antagonisten, H3 -Antagonisten, TNF- Agonisten, CRF- Antagonisten, CRF BP- Antagonisten, Urocortin- Agonisten, ß3- Agonisten, CBl -Rezeptor Antagonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, MCH-Antagonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme- Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Modulatoren, Bombesin- Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH- Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3- Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten oder Amphetamine enthält.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des metabolischen Syndroms.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Diabetes.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Adipositas.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Gewichtsreduktion.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schizophrenie.
18. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Alzheimer.
19. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Syndroms der polycystischen Ovarien (PCOS, polycystic ovary Syndrome).
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