ES2265446T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0- 3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono de anillo substituible en dicho anillo condensado formado por Rx y Ry está substituido por oxo, T-R3 o L-Z-R3, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por Rx y Ry está substituido por R4; R1 es T-(Anillo D); el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo, T-R5 o V-Z-R5, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4; Z es una cadena de alquilideno C1-4.
Description
Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de
proteína quinasas.
La presente invención está dentro del campo de
la química médica y se refiere a compuestos que son inhibidores de
proteína quinasas, a composiciones que tienen tales compuestos y a
métodos de uso. Más particularmente, esta invención se refiere a
compuestos que son inhibidores de proteína quinasa
Aurora-2. La invención también se refiere a métodos
para tratar enfermedades asociadas con proteína quinasas,
especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2,
tales como el cáncer.
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha
sido muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de la
estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las
enfermedades elegidas como objetivo. Una clase importante de enzimas
que ha sido el objeto de un estudio intensivo son las proteína
quinasas.
Las proteína quinasas median en la transducción
intracelular de señales. Realizan esto afectando a una transferencia
de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido hasta un aceptor
proteínico que está implicado en una ruta de señalización. Existe un
número de quinasas y rutas a través de las cuales estímulos
extracelulares y otros hacen que se produzca una variedad de
respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales
estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por
ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta,
endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo,
interleuquina-1 (IL-1) y factor de
necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)) y factores
de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo
extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares
relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la
diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores
de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la
glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del
ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con
respuestas celulares anormales activadas por sucesos mediados por
proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades
autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y
neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias
y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con
hormonas. De acuerdo con esto, se ha realizado un esfuerzo
substancial en la química médica para encontrar inhibidores de
proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una serina/treonina
proteína quinasa que se ha relacionado con el cáncer humano, tal
como tumores de colon, mama y otros tumores sólidos. Se cree que
esta quinasa está implicada en sucesos de fosforilación de proteínas
que regulan el ciclo celular. Específicamente,
Aurora-2 puede representar un papel en el control de
la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La
desregulación del ciclo celular puede conducir a proliferación
celular y otras anormalidades. En tejido de cáncer de colon humano,
se ha encontrado que la proteína de Aurora-2 se
sobreexpresa. Véanse Bischoff y otros, EMBO J., 1998, 17,
3052-3065; Schumacher y otros, J. Cell Biol.,
1998, 143, 1635-1646; Kimura y otros, J. Biol.
Chem., 1997, 272, 13766-13771.
La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa
comprendida por isoformas \alpha y \beta que están codificadas
cada una por genes distintos [Coghlan y otros, Chemistry &
Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel,
Curr. Opinion Genetics Dev.,10,
508-514 (2000)]. GSK-3 se ha
relacionado con diversas enfermedades incluyendo la diabetes, la
enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno
maníaco-depresivo y enfermedades
neurodegenerativas, e hipertrofia de los cardiomiocitos [WO
99/65897; WO 00/38675 y Haq y otros, J. Cell Biol. (2000)
151, 117]. Estas enfermedades pueden estar provocadas por, o
dar como resultado, el funcionamiento normal de ciertas rutas de
señalización celulares en las que GSK-3 representa
un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y
modula la actividad de un número de proteínas reguladoras. Estas
proteínas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima limitativa de
la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína
asociada con los microtúbulos Tau, el factor de transcripción de
genes \beta-catenina, el factor de iniciación de
la traducción eIF2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor del
choque térmico 1, c-Jun, c-Myc,
c-Myb, CREB y CEPB\alpha. Estas diversas dianas
proteínicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del
metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo
celulares.
En una ruta mediada por GSK-3
que está relacionada con el tratamiento de la diabetes tipo II, la
señalización inducida por insulina conduce a la captación de glucosa
celular y a la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta ruta,
GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida
por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la
inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y
la desactivación de glucógeno sintasa. La inhibición de
GSK-3 conduce a síntesis de glucógeno y captación de
glucosa incrementadas [Klein y otros, PNAS, 93,
8455-9 (1996); Cross y otros, Biochem. J.,
303,21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc.
Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y
otros, Biochem J. 299, 123-128
(1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la
respuesta a insulina está deteriorada, la síntesis de glucógeno y la
captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de
niveles en sangre relativamente altos de insulina. Esto conduce a
niveles en sangre anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y
a largo plazo que finalmente pueden dar como resultado enfermedad
cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, no se
produce la inhibición normal inducida por insulina de
GSK-3. También se ha presentado que en pacientes con
diabetes tipo II, GSK-3 se sobreexpresa [WO
00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de
GSK-3 Se consideran útiles para tratar a pacientes
diabéticos que sufren una respuesta deteriorada a insulina.
La actividad de GSK-3 también se
ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se
caracteriza por el bien conocido péptido
\beta-amiloide y la formación de nudos
neurofibrilares intracelulares. Los nudos neurofibrilares contienen
proteína Tau hiperfosforilada donde Tau se fosforila en sitios
anormales. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos
sitios anormales en modelos celulares y animales. Por otra parte, se
ha observado que la inhibición de GSK-3 previene la
hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y otros, Current
Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees y
otros, Neuroreport 8, 3251-55 (1997)].
Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3
puede promover la generación de los nudos neurofibrilares y el
avance de la enfermedad de Alzheimer.
Otro substrato de GSK-3 es la
\beta-catenina que se degrada después de la
fosforilación por GSK-3. Se han presentado niveles
reducidos de \beta-catenina en pacientes
esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades
relacionadas con un incremento en la muerte celular neuronal [Zhong
y otros, Nature, 395, 698-702 (1998);
Takashima y otros, PNAS, 90, 7789-93
(1993); Pei y otros, J. Neuropathol. Exp, 56,
70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de
GSK-3, existe un interés actual en inhibidores de
GSK-3 terapéuticamente eficaces. Se han presentado
recientemente pequeñas moléculas que inhiben GSK-3
[WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades mencionadas
previamente asociadas con la actividad anormal de
GSK-3 también se han elegido otras proteína quinasas
para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diversas
proteína quinasas a menudo actúan a través de diferentes rutas
biológicas. Por ejemplo, ciertos derivados de quinazolina se han
presentado recientemente como inhibidores de quinasa p38 (WO
00/12497 de Scios). Se presenta que los compuestos son útiles para
tratar condiciones caracterizadas por actividad de
p38-\alpha aumentada y/o actividad de
TGF-\beta aumentada. Aunque la actividad de
p-38 se ha relacionada con una amplia variedad de
enfermedades, incluyendo la diabetes, no se presenta que la quinasa
p38 sea un constituyente de una ruta de señalización de insulina
que regule la síntesis de glucógeno o la captación de glucosa. Por
lo tanto, a diferencia de GSK-3, no se esperaría que
la inhibición de p38 aumentara la síntesis de glucógeno y/o la
captación de glucosa.
WO 00/309101 se refiere al uso y a la
preparación de derivados de pirimidina, que poseen actividad
inhibidora del ciclo celular, para producir un efecto anticanceroso
en un animal de sangre caliente.
WO 00/21955 describe el uso de derivados de
quinazolina que producen un efecto antiangiogénico y/o reductor de
la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente.
Existe una necesidad continuada de encontrar
nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las
proteína quinasas Aurora-2 y GSK-3
son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de
nuevos agentes terapéuticos debido a sus papeles importante en el
cáncer y la diabetes, respectivamente.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son
eficaces como inhibidores de proteína quinasas, particularmente como
inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos están
comprendidos por la fórmula general I y se definen más
restrictivamente en las reivindicaciones:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o R-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde al menos uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos de carbono intermedios para formar un
anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente
insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de
anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado
por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- Q
- se selecciona de -N(R^{4})-, -O-, -S-, -C(R^{6})_{2}-, 1,2-ciclopropanedilo, 1,2-ciclobutanedilo o 1,3-ciclobutanedilo;
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo monocíclico
de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{6}' se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4}, o dos R^{6}' en el mismo átomo de
carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de
3-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N=OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Según se usan aquí, se aplicarán las siguientes
definiciones a no ser que se indique otra cosa. La expresión
"opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la
expresión "substituido o no substituido" o con el término
"(no) substituido". A no ser que se indique otra cosa, un grupo
opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada
posición substituible del grupo, y cada substitución es
independiente de las otras.
El término "alifático", según se usa aquí,
significa hidrocarburos de 1 a 12 átomos de carbono de cadena
lineal, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o
que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son
aromáticos. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos
alquilo, alquenilo y alquinilo lineales, ramificados o cíclicos
substituidos o no substituidos e híbridos de los mismos tales como
(cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o
(cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo",
"alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y
"alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor,
incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de
uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y
"alquinilo", usados solos o como parte de una molécula mayor,
incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de
dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo", usado
solo o como parte de un resto mayor, incluirá hidrocarburos de 3 a
12 átomos de carbono cíclicos que están completamente saturados.
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo,
alquenilo o alcoxi, según sea el caso, substituidos con uno o más
átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o
I.
El término "heteroátomo" significa
nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno
substituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un
anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene
0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o
nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
substituido en N).
Los términos "carbociclo",
"carbociclilo" o "carbocíclico", según se usan aquí,
significan un sistema anular alifático que tiene de tres a catorce
miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o
"carbocíclico", ya estén saturados o parcialmente insaturados,
se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o
"carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están
condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales
como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o
punto de unión está en el anillo alifático.
El término "arilo", usado solo o como parte
de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o
"ariloxialquilo", se refiere a grupos anulares aromáticos que
tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo,
fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
1-antracilo y 2-antracilo. El
término "arilo" también se refiere a anillos que están
opcionalmente substituidos. El término "arilo" puede usarse
intercambiablemente con el término "anillo arílico".
"Arilo" también incluye sistemas anulares aromáticos
policíclicos condensados en los que un anillo aromático está
condensado a uno o más anillos. Ejemplos incluyen
1-naftilo, 2-naftilo,
1-antracilo y 2-antracilo. También
se incluye dentro del alcance del término "arilo", según se usa
aquí, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o
más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo
o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el
anillo aromático.
El término "heterociclo",
"heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí,
incluye sistemas anulares no aromáticos que tienen de cinco a
catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los que uno o
más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, están
reemplazados cada uno por un heteroátomo tal como N, O o S. Ejemplos
de anillos heterocíclicos incluyen
3-1H-bencimidazol-2-ona,
2-oxo-bencimidazol-3-ilo
(substituido en 1), 2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidropiranilo,
3-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidropiranilo,
[1,3]-dioxalanilo,
[1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo,
2-tetrahidrotiofenilo,
3-tetrahidrotiofenilo,
2-morfolinilo, 3-morfolinilo,
4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo,
3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo,
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo,
3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo,
2-piperazinilo, 1-piperidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo,
4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo,
diazolonilo, diazolonilo substituido en N,
1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo,
benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo.
También se incluye dentro del alcance del término
"heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, un
grupo en el que un anillo que contiene heteroátomos no aromático
está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal
como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o
tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el
anillo que contiene heteroátomos no aromático. El término
"heterociclo", "heterociclilo" o
"heterocíclico",
ya sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos.
ya sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a grupos anulares
heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de
anillos heteroarílicos incluyen 2-furanilo,
3-furanilo, N-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 1-pirrolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
1-pirazolilo, 2-pirazolilo,
3-pirazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
5-pirimidilo, 3-piridazinilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 5-tetrazolilo,
2-triazolilo, 5-triazolilo,
2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo,
bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo,
benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo,
isoquinolinilo, indazolilo, isoindolilo, acridinilo o
benzoisoxazolilo. También se incluye dentro del alcance del término
"heteroarilo", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo
heteroatómico está condensado a uno o más anillos aromáticos o no
aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo
heteroaromático. Ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo y
pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término
"heteroarilo" también se refiere a anillos que están
opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede
usarse intercambiablemente con el término "anillo
heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi,
ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo
heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o
más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el átomo
de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o
heteroaralquilo incluyen un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº,
1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi,
OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituido,
-O(Ph), -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph)
substituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph),
-CH_{2}CH_{2}(Ph) substituido, -NO_{2}, -CN,
-N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº,
-NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº,
-NRºNRºC(O)Rº,
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº,
-C(O)C(O)Rº,
-C(O)CH_{2}C(O)Rº,
-C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº,
-C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2},
-OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº,
-SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº,
-NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº,
-C(=S)N(Rº)_{2},
-C(=NH)-N(Rº)_{2},
-(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº,
-(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº);
en donde cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, un
grupo alifático substituido o no substituido, un anillo
heteroarílico o heterocíclico no substituido, fenilo (Ph), Ph
substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido,
-CH_{2}(Ph) o -CH_{2}(Ph) substituido; y es
0-6 y V es un grupo conector. Ejemplos de
substituyentes en el grupo alifático o el anillo fenílico de Rº
incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo,
halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi,
haloalcoxi o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no
aromático pueden contener uno o más substituyentes. Ejemplos de
substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo
alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen los
listados previamente para el carbono insaturado de un grupo arilo o
heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2},
=N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo),
=NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* se selecciona
independientemente de hidrógeno, un grupo alifático no substituido o
un grupo alifático substituido. Ejemplos de substituyentes en el
grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o
haloalquilo.
Substituyentes adecuados en nitrógeno de un
anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+},
-N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+},
-CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+},
-C(O)CH_{2}C(O)R^{+},
-SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2},
-C(=S)N(R^{+})_{2},
-C(=NH)-N(R^{+})_{2} y
-NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde cada R^{+} se selecciona
independientemente de hidrógeno, un grupo alifático, un grupo
alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph),
-O(Ph) substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph)
substituido o un anillo heteroarílico o heterocíclico no
substituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático del
anillo fenílico incluyen amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o
haloalquilo.
El término "grupo conector" o
"conector" significa un resto orgánico que conecta dos partes
de un compuesto. Los conectores están comprendidos típicamente por
un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-,
-CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de
átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un
conector está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a
200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96, con una longitud de
hasta aproximadamente seis átomos. Ejemplos de conectores incluyen
una cadena de alquilideno de uno a seis átomos de carbono saturada o
insaturada que está opcionalmente substituida, y en donde uno o dos
carbonos saturados de la cadena están reemplazados opcionalmente por
-C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-,
-CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-,
-OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NH-, -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se
refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente
substituida que puede estar completamente saturada o tener una o más
unidades de insaturación. Los substituyentes opcionales son como los
descritos previamente para un grupo alifático.
Solo es permisible una combinación de
substituyentes o variables si tal combinación da como resultado un
compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un
compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura
química no se altera substancialmente cuando se mantiene a una
temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
A no ser que se indique otra cosa, también se
pretende que las estructuras representadas aquí incluyan todas las
formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las
configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los
isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantiómeras y
diastereoisómeras de los presentes compuestos están dentro del
alcance de la invención. A no ser que se indique otra cosa, también
se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan
compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos
isotónicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras, excepto para la substitución de un
hidrógeno por un deuterio o tritio o la substitución de un carbono
por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del
alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I o las sales de los
mismos pueden formularse como composiciones. En una modalidad
preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una
modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de
proteína quinasa eficaz para inhibir una proteína quinasa,
particularmente Aurora-2, en una muestra biológica o
en un paciente. En otra modalidad, los compuestos de esta invención
y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una
cantidad del inhibidor de proteína quinasa eficaz para tratar o
prevenir una condición mediada por Aurora-2 y un
portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, pueden
formularse para la administración a un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente del mismo, para
el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada
por Aurora-2 con un inhibidor de
Aurora-2.
El término "enfermedad mediada por
Aurora-2" o "condición mediada por
Aurora-2", según se usa aquí, significa cualquier
enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que Aurora
representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por
Aurora-2" o "condición mediada por
Aurora-2" también significan las enfermedades o
condiciones que son aliviadas mediante tratamiento con un inhibidor
de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin
limitación, cáncer de colon, mama, estómago y ovario.
Otro aspecto de la invención se refiere a
inhibir la actividad de Aurora-2 en una muestra
biológica, método que comprende poner en contacto la muestra
biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I
o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por GSK-3 con un inhibidor de
GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por
GSK-3" o "condición mediada por
GSK-3", según se usan aquí, significan cualquier
enfermedad u otra condición o estado perjudicial en el que se sabe
que GSK-3 representa un papel. Tales enfermedades o
condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML),
esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de
cardiomiocitos, reperfusión/isquemia y calvicie.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para
usar para mejorar la síntesis de glicógeno y/o disminuir los niveles
en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente
útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se refiere a inhibir la
actividad de GSK-3 en una muestra biológica, método
que comprende poner en contacto la muestra biológica con un
inhibidor de GSK-3 de fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto para el uso en la inhibición de la actividad de
GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para
el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada
por CDK-2 con un inhibidor de
CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por
CDK-2" o "condición mediada por
CDK-2", según se usan aquí, significan cualquier
enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que
CDK-2 representa un papel. Los términos
"enfermedad mediada por CDK-2" o "condición
mediada por CDK-2" también significan las
enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento
con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones
incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer,
restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, HIV,
herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia y enfermedades
autoinmunes tales como artritis reumatoide. Véanse Fischer, P.M. y
Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7,
1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K.,
Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs,
9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion
in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs,
2, 90-59 (2000).
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
CDK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para
el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas
por ERK-2 con un inhibidor de
ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por ERK" o
"condición mediada por ERK", según se usan aquí, significa
cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la
que se sabe que ERK representa un papel. Los términos "enfermedad
mediada por ERK" o "condición mediada por ERK" también
significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante
el tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales
condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, apoplejía, diabetes,
hepatomegalia, enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia,
enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral,
enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, psoriasis,
trastornos alérgicos incluyendo asma, inflamación, trastornos
neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término
"cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres:
mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, tracto genitourinario,
esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel,
queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células
grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar,
hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma
folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma,
melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de hígado
y pasajes biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides,
trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, células capilares,
cavidad bucal y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe,
intestino delgado, colon-recto, intestino grueso,
recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. La proteína
quinasa ERK-2 y su implicación en diversas
enfermedades se ha descrito [Bokemeyer y otros, 1996, Kidney
Int. 49, 1187; Anderson y otros, 1990, Nature
343, 651; Crews y otros, 1992, Science 258k,
478; Bjorbaek y otros, 1995, J. Biol. Chem. 270,
18848; Rouse y otros, 1994, Cell 78k, 1027; Raingeaud
y otros, 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud y
otros 1996; Chen y otros, 1993 Proc. Natl. Acad Sci. USA
90, 10952; Oliver y otros, 1995, Proc. Soc. Exp. Bio.
Med. 210, 162; Moddie y otros, 1993, Science 260,
1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y
otros, 1997, J Clin. Investk. 99, 1478; Whelchel y
otros, 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16,
589].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
ERK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por AKT con un inhibidor de AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o
"condición mediada por AKT", según se usan aquí, significan
cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe
que AKT representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por
AKT" o "condición mediada por AKT" también significan las
enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante tratamiento
con un inhibidor de AKT. Enfermedades o condiciones mediadas por AKT
incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, cáncer y
trastornos neurodegenerativos. La asociación de AKT, también
conocida como proteína quinasa B, con diversas enfermedades ha sido
descrita [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34,
1990; Zang, Q. Y. y otros, Oncogene, 19, 2000;
Kazuhiko, N. y otros, The Journal of Neuroscience, 20
2000].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de AKT en
una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por Src con un inhibidor de Src.
Los términos "enfermedad mediada por Src" o
"condición mediada por Src", según se usan aquí, significa
cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la
que se sabe que Src representa un papel. Los términos "enfermedad
mediada por Src" o "condición mediada por Src" también
significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante
el tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen,
sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer,
tratamiento sintomático de metástasis óseas, y enfermedad de Paget.
Se ha descrito la proteína quinasa Src y su implicación en diversas
enfermedades [Soriano y otros, Cell, 69, 551 (1992);
Soriano y otros, Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi,
J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs
of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J.
Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Bíochem. Biophys.
Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem.,
261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci: USA,
84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257
(1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999);
Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin.
Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth
Díff, 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en
una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad mediada por Lck" o
"condición mediada por Lck", según se usan aquí, significan
cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en los
que se sabe que Lck representa un papel. Los términos "enfermedad
mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también
significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante
tratamiento con un inhibidor de Lck. Enfermedades o condiciones
mediadas por Lck incluyen, pero no se limitan a, enfermedades
autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, alergias, artritis
reumatoide y leucemia. La asociación de Lck con diversas
enfermedades ha sido descrita [Molina y otros, Nature,
357, 161 (1992)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Lck en
una muestra biológica o un paciente.
El término "portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante
o vehículo atóxico que puede administrarse a un paciente, junto con
un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad
farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye sujetos
humanos y veterinarios.
El término "muestra biológica", según se
usa aquí, incluyen, sin limitación, cultivos celulares o extractos
de los mismos; preparaciones de una enzima adecuadas para un ensayo
in vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o
extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas
u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Una cantidad eficaz para inhibir proteína
quinasa, por ejemplo GSK-3 y
Aurora-2, es una cantidad que provoca la inhibición
medible de la actividad de quinasa cuando se compara con la
actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Puede usarse
cualquier método para determinar la inhibición, tal como, por
ejemplo, los Ejemplos de Pruebas Biológicas descritos más
adelante.
Portadores farmacéuticamente aceptables que
pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas son conocidos
generalmente en la especialidad. Incluyen, pero no se limitan a,
intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina,
proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano,
substancias tamponadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido
sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos
grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como
sulfato de protamina, hidrogenoestearato disódico, hidrogenofosfato
potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal,
trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, substancias basadas en
celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica,
poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante un aerosol
de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente,
vaginalmente o a través de un depósito implantando. El término
"parenteral", según se usa aquí, incluye técnicas de inyección
o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales,
intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Preferiblemente,
las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o
intravenosamente.
Formas inyectables estériles de las
composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u
oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con
técnicas conocidas en la especialidad usando agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable atóxico, por ejemplo una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y
solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean
convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio
de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite
fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos
sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados
de glicérido, son útiles en la preparación de productos inyectables,
como también aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales
como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus
versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas
también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de
cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes
similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de
dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y
suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como
Tween, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la
biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas
de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente
aceptables, también pueden usarse para los propósitos de
formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitada a,
cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de
tabletas para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen
lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes
lubricantes, tales como estearato magnésico. Para la administración
oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y
almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas
para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes
emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse
ciertos agentes edulcorantes, saboreantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de
supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse
mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y
por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente
cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos
fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo
enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior.
Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una
de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal
(véase previamente) o en una formulación de enema adecuada. También
pueden usarse parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores.
Portadores para la administración tópica de los compuestos de esta
invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un
compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse
en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos
suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a,
aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de
ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en
solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o,
preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril
isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro
de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticas pueden formularse como una pomada tal
como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse mediante un aerosol o
inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con
técnicas bien conocidas en la especialidad de la formulación
farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina,
empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados,
promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad,
fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes
convencionales.
Además de los compuestos de esta invención,
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta
invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o
prevenir las enfermedades o trastornos identificados
previamente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que,
al administrarlo a un receptor, sea capaz de proporcionar,
directamente o indirectamente, un compuesto de esta invención o un
metabolito o residuo del mismo inhibidoramente activo. Sales
particularmente favorables son las que incrementan la
biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales
compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, dejando que un
compuesto administrado oralmente se absorba más fácilmente en la
sangre) o que potencian el aporte del compuesto original a un
compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema
linfático) con relación a la especie original.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales
metálicas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato,
aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato,
canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,
propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque
no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse
en la preparación de sales útiles como productos intermedios para
obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales
alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y
N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta
invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que
contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Pueden
obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite
mediante tal cuaternización.
La cantidad del inhibidor de proteína quinasa
que puede combinarse con los materiales portadores para producir una
forma de dosificación simple variará dependiendo del paciente
tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, las
composiciones deben formularse de modo que una dosificación de entre
0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor
pueda administrarse a un paciente que recibe estas
composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y
un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente
particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la
administración, la velocidad de excreción, la combinación de
fármacos y el juicio del médico asistente y la gravedad de la
enfermedad particular que se trate. La cantidad del inhibidor
también dependerá del compuesto particular de la invención.
Dependiendo de la condición mediada por proteína
quinasa particular que ha de tratarse o prevenirse, pueden
administrarse agentes terapéuticos adicionales, que se administran
normalmente para tratar o prevenir esa condición, junto con los
inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento del
cáncer, otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes
antiproliferativos pueden combinarse con los presentes compuestos
para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación,
adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida,
fluorouracilo, topotecano, taxol, inteferones y derivados de
platino.
Otros ejemplos de agentes con los que también
pueden combinarse los inhibidores de esta invención incluyen, sin
limitación, agentes para tratar la diabetes tales como insulina o
análogos de insulina, en forma inyectable o de inhalación,
glitazonas, inhibidores de alfa-glucosidasa,
biguanidas, sensibilizadores frente a la insulina y sulfonilureas;
agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores
de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y
sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales
como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de
mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida,
azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como
inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO,
interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos,
riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar una
enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores
de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales del calcio y
estatinas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como
corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales;
agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como
corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento;
y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como
gammaglobulina.
Esos agentes adicionales pueden administrarse
separadamente de la composición que contiene inhibidor de proteína
quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple.
Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una sola forma de
dosificación, mezclada junto con el inhibidor de proteína quinasa de
esta invención en una sola composición.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en formas tautómeras alternativas, como en los tautómeros i e
ii mostrados posteriormente: A no ser que se indique otra
cosa, se entiende que la representación de cualquier tautómero
incluye el otro.
R^{x} y R^{y} pueden tomarse juntos para
formar un anillo condensado, proporcionando un sistema anular
bicíclico que contiene el Anillo A. Anillos R^{x}/R^{y}
preferidos incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado
de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en
donde dicho anillo de R^{x}/R^{y} está opcionalmente
substituido. Ejemplos de sistemas bicíclicos que contienen el Anillo
A se muestran posteriormente mediante los compuestos
I-A a I-BB, en donde Z^{1} es
nitrógeno o C(R^{8}) y Z^{2} es nitrógeno o
C(H).
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Sistemas de Anillo A bicíclicos preferidos
incluyen I-A, I-B,
I-C, I-D, I-E,
I-F, I-I, I-J,
I-K, I-P, I-Q,
I-V y I-U, más preferiblemente
I-A, I-B, I-D,
I-E, I-J, I-P y
I-V, y lo más preferiblemente I-A,
I-B, I-D, I-E y
I-J.
En el sistema del Anillo A monocíclico, grupos
R^{x} preferidos, cuando están presentes, incluyen hidrógeno,
alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo
alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo,
ciclopropilo o isopropilo. Grupos R^{y} preferidos, cuando están
presentes, incluyen T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace
de valencia o un metileno, L es -O-, -S-,
-C(R^{6})_{2}O-, -CO- o -N(R^{4})- y
R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR. Grupos R^{y}
preferidos incluyen anillos de heteroarilo o heterociclilo de
5-6 miembros, tales como 2-piridilo,
4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo
o piperazinilo; un grupo alifático C_{1-6}, tal
como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o
t-butilo; alcoxialquilamino tal como
metoxietilamino; acoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo;
alquil- o dialquil-amino tal como etilamino o
dimetilamino; alquil- o dialquil-aminoalcoxi tal
como dimetilaminopropiloxi; acetamido; y fenilo opcionalmente
substituido tal como fenilo o fenilo substituido con halo.
En un sistema de Anillo A bicíclico, el anillo
formado cuando R^{x} y R^{y} se toman juntos puede estar
substituido o no substituido. Substituyentes adecuados incluyen -R,
halo,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-OR,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-
N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R; -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}; en donde R y R^{4} son como se definen anteriormente. Substituyentes del anillo de R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido.
N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R, -C(=O)R, -CO_{2}R; -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}; en donde R y R^{4} son como se definen anteriormente. Substituyentes del anillo de R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido.
R^{2} y R^{2}' pueden tomarse juntos para
formar un anillo condensado, proporcionando así un sistema anular
bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos condensados
preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido y un anillo de
carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado, en donde dicho
anillo condensado está opcionalmente substituido. Estos se
ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula I que tienen un
sistema anular bicíclico que contiene pirazol:
Substituyentes preferidos en el anillo
condensado R^{2}/R^{2}' incluyen uno o más de los siguientes:
-halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo
C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3},
-NO_{2}, -O(alquilo C_{1-3}),
-CO_{2}(alquilo C_{1-3}), -CN,
-SO_{2}(alquilo C_{1-3}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2},
-NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-3}),
-NHCO(O)(alquilo C_{1-3}),
-C(O)NH_{2} y -CO(alquilo
C_{1-3}), en donde el (alquilo
C_{1-3}) es lo más preferiblemente metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol es
monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, un grupo
alifático C_{1-4}, alcoxicarbonilo, fenilo (no)
substituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, mono- o
di-alquilaminocarbonilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonilo y
(N-heterociclil)carbonilo. Ejemplos de tales
substituyentes R^{2} preferidos incluyen metilo, ciclopropilo,
etilo, isopropilo, propilo, t-butilo, ciclopentilo,
fenilo, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Ph,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3},
CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2},
CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CONHCH_{2}Ph, CONH(ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Ph, -CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONH
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidin-1-ilo), CONH(3-tolilo), CONH(4-tolilo), CONHCH_{3}, CO(morfolin-1-ilo), CO(4-metilpiperazin-1-ilo), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2} y CO(piperidin-1-ilo). Un grupo R^{2}' preferido es hidrógeno.
CONHCH_{2}Ph, CONH(ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Ph, -CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONH
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidin-1-ilo), CONH(3-tolilo), CONH(4-tolilo), CONHCH_{3}, CO(morfolin-1-ilo), CO(4-metilpiperazin-1-ilo), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2} y CO(piperidin-1-ilo). Un grupo R^{2}' preferido es hidrógeno.
Una modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades
mediadas por Aurora-2, se refiere a compuestos de
fórmula IIa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{2}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
\newpage
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta
invención se refiere a compuestos de fórmula IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad de esta invención se refiere a
compuestos de formula IIc:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está
independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible en dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2},
-R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno substituible
en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido
por
R^{4};
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Anillos preferidos formados por R^{x} y
R^{y} incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de
5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en el
que dicho anillo de R^{x}/R^{y} está opcionalmente substituido.
Esto proporciona un sistema anular bicíclico que contiene un anillo
de pirimidina. Ejemplo de sistemas anulares de pirimidina de fórmula
IIc se muestran posteriormente.
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Sistemas anulares de pirimidina más preferidos
de fórmula IIc incluyen IIc-A,
IIc-B, IIc-D, IIc-E,
IIc-J, IIc-P y
IIc-V, lo más preferiblemente IIc-A,
IIc-B, IIc-D, IIc-E
y IIc-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{y} de la
fórmula IIc se toman juntos puede estar substituido o no estar
substituido. Substituyentes adecuados incluyen -R, halo,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-OR,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R,
-C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN,
-S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2}, R y R^{4} son como
se definen anteriormente. Substituyentes del anillo de
R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR,
-CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-NO_{2},_{ }-N(R^{4})_{2},
-NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o
un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de la fórmula IIc
pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado,
proporcionando así un sistema anular bicíclico que contiene un
anillo de pirazol. Anillos condensados preferidos incluyen benzo,
pirido, pirimido y un anillo de carbociclo de 6 miembros
parcialmente insaturado. Estos se ejemplifican en los siguientes
compuestos de fórmula IIc que tienen un sistema anular bicíclico que
contiene pirazol:
Substituyentes preferidos en el anillo
condensado de R^{2}/R^{2}' de la fórmula IIc incluyen uno o más
de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}),
-CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN,
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2},
-NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-NHCO(O)(alquilo C_{1-4}),
-C(O)NH_{2} y -CO(alquilo
C_{1-4}), en el que el (alquilo
C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o
cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo
C_{1-4}) es metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol de fórmula
IIc es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o
un grupo substituido o no substituido seleccionado de un grupo
arilo, heteroarilo o alifático C_{1-6}. Ejemplos
de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo,
propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo,
hidroxipropilo, metoxipropilo y benciloxipropilo. Un grupo R^{2}
preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de fórmula IIc es
monocíclico, grupos para el Anillo D preferidos incluyen fenilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIc es bicíclico,
grupos para el Anillo D bicíclicos preferidos incluyen naftilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, quinolinilo, indolilo,
isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo,
1,8-naftiridinilo e isoquinolinilo.
En el Anillo D de la fórmula IIc, substituyentes
de T-R^{5} o
V-Z-R^{5} preferidos incluyen
-halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR,
-C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}),
-N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R,
-N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}
y
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1}-_{4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1}-_{4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
Los compuestos de fórmula IIc preferidos tienen
una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
\newpage
- (c)
- el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (d)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (e)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
Compuestos más preferidos de fórmula IIc tienen
una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino o imidazo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
Compuestos aún más preferidos de fórmula IIc
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, piperidino o ciclohexo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (e)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Compuestos preferidos de fórmula IIc incluyen
compuestos de fórmula IIc':
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
benzo condensado, en donde cada carbono de anillo substituible de
dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está
independientemente substituido por T-R^{3} o
L-Z-^{R3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{y} de la
fórmula IIc' se toman juntos puede estar substituido o no estar
substituido. Substituyentes adecuados incluyen -R, halo,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-OR,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R,
-C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN,
-S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2}, R y R^{4} son como
se definen anteriormente. Substituyentes del anillo de
R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR,
-CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-NO_{2},_{ }-N(R^{4})_{2},
-NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o
un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de la fórmula IIc'
pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado,
proporcionando así un sistema anular bicíclico que contiene un
anillo de pirazol. Anillos condensados preferidos incluyen benzo,
pirido, pirimido y un anillo de carbociclo de 6 miembros
parcialmente insaturado. Estos se ejemplifican en los siguientes
compuestos de fórmula IIc' que tienen un sistema anular bicíclico
que contiene pirazol:
Substituyentes preferidos en el anillo
condensado de R^{2}/R^{2}' de la fórmula IIc' incluyen uno o más
de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}),
-CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN,
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHCO(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2} y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo.
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHCO(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2} y -CO(alquilo C_{1-4}), en donde el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol de fórmula
IIc' es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o
un grupo substituido o no substituido seleccionado de un grupo
arilo, heteroarilo o alifático C_{1-6}. Ejemplos
de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo,
propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo,
hidroxipropilo, metoxipropilo y benciloxipropilo. Un grupo R^{2}
preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIc' es
monocíclico, grupos para el Anillo D preferidos incluyen fenilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de fórmula IIc' es bicíclico,
grupos para el Anillo D bicíclicos preferidos incluyen naftilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, quinolinilo, indolilo,
isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo,
1,8-naftiridinilo e isoquinolinilo.
En el Anillo D de la fórmula IIc',
substituyentes de T-R^{5} o
V-Z-R^{5} preferidos incluyen
-halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR,
-C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}),
-N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R,
-N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}
y
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1}-_{4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1}-_{4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
Los compuestos de fórmula IIc' preferidos tienen
una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (b)
- el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
Compuestos más preferidos de fórmula IIc' tienen
una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (b)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (c)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
\newpage
Compuestos aún más preferidos de fórmula IIc'
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (b)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (c)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (d)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Otros compuestos preferidos de fórmula IIc
incluyen compuestos de fórmula IIc'':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por R^{4}; con tal de que
dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} sea distinto
de
benzo;
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Anillos preferidos formados por R^{x} y
R^{y} de la fórmula IIc'' incluyen un anillo insaturado o
parcialmente insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que tiene
1-2 heteroátomos, o un anillo de carbociclo
parcialmente insaturado, en donde dicho anillo de R^{x}/R^{y}
está opcionalmente substituido. Esto proporciona un sistema anular
bicíclico que contiene un anillo de pirimidina. Ejemplos de sistemas
anulares de pirimidina preferidos de fórmula IIc'' se muestran
posteriormente.
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Sistemas anulares de pirimidina de fórmula IIc''
más preferidos incluyen IIc''-B,
IIc-D, IIc-E, IIc-J,
IIc-P y IIc-V, lo más
preferiblemente IIc-B, IIc-D,
IIc-E y IIc-J.
El anillo formado cuando R^{x} y R^{y} de la
fórmula IIc'' se toman juntos puede estar substituido o no estar
substituido. Substituyentes adecuados incluyen -R, halo,
-O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-O(CH_{2})_{2-4}-R,
-OR,
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})-(CH_{2})_{2-4}-R,
-C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN,
-S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definen anteriormente. Substituyentes del anillo de R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido.
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definen anteriormente. Substituyentes del anillo de R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, -O(CH_{2})_{2-4}-N(R^{4})_{2}, -O(CH_{2})_{2-4}-R, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -NR^{4}COR, -NR^{4}SO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de la fórmula
IIc'' pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado,
proporcionando así un sistema anular bicíclico que contiene un
anillo de pirazol. Anillos condensados preferidos incluyen benzo,
pirido, pirimido y un anillo de carbociclo de 6 miembros
parcialmente insaturado. Estos se ejemplifican en los siguientes
compuestos de fórmula IIc'' que tienen un sistema anular bicíclico
que contiene pirazol:
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Substituyentes preferidos en el anillo
condensado de R^{2}/R^{2}' de fórmula IIc'' incluyen uno o más
de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, alquilo
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
-NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}),
-CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN,
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2},
-NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-NHCO(O)(alquilo C_{1-4}),
-C(O)NH_{2} y -CO(alquilo
C_{1-4}), en donde el (alquilo
C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o
cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo
C_{1-4}) es metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol de fórmula
IIc'' es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno o
un grupo substituido o no substituido seleccionado de un grupo
arilo, heteroarilo o alifático C_{1-6}. Ejemplos
de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo, etilo,
propilo, ciclopropilo, i-propilo, ciclopentilo,
hidroxipropilo, metoxipropilo y benciloxipropilo. Un grupo R^{2}
preferido es hidrógeno.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIc'' es
monocíclico, grupos para el Anillo D preferidos incluyen fenilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIc'' es
bicíclico, grupos para el Anillo D bicíclicos preferidos incluyen
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo,
1,8-naftiridinilo e isoquinolinilo.
En el Anillo D de la fórmula IIc'',
substituyentes de T-R^{5} o
V-Z-R^{5} preferidos incluyen
-halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR,
-C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}),
-N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R,
-N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}
y
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1}-_{4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et, -NHSO_{2}(n-propilo), -NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt, -NHCOCH_{2}NHCH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1}-_{4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1}-_{4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
Los compuestos de fórmula IIc'' preferidos
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un anillo de carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno, y el anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
- (c)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
Compuestos más preferidos de fórmula IIc''
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino o imidazo, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
Compuestos aún más preferidos de fórmula IIc''
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de pirido, piperidino o ciclohexo, en el que cada carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (e)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
Compuestos representativos de fórmula IIc se
muestran posteriormente en la Tabla 3.
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En otra modalidad, esta invención proporciona
una composición que comprende un compuesto de fórmula IIe, IIc'o
IIc'' y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición
farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención
de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un
inhibidor de Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición que
comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la
actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición
farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la
prevención de una enfermedad mediada por GSK-3 con
un inhibidor de GSK-3.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición
farmacéutica del mismo, para el uso en la mejora de la síntesis de
glicógeno y/o la disminución de los niveles de glucosa en sangre en
un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes
diabéticos. Otro aspecto se refiere a la inhibición de la producción
de proteína Tau hiperfosforilada, que es útil para detener o frenar
la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere
a la inhibición de la fosforilación de
\beta-catetina, que es útil para tratar la
esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición que
comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la
actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición
farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la
prevención de una enfermedad mediada por Src con un inhibidor de
Src.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición que
comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la
actividad de Src en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición
farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la
prevención de enfermedades mediadas por ERK-2 con un
inhibidor de ERK-2.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición que
comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la
actividad de ERK-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición
farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento o la
prevención de enfermedades mediadas por AKT con un inhibidor de
AKT.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una composición que
comprende dicho compuesto, para el uso en la inhibición de la
actividad de AKT en un paciente.
Otro método se refiere a inhibir la actividad de
Aurora-2, GSK-3, Src,
ERK-2 o AKT en una muestra biológica, método que
comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de
Aurora-2, GSK-3, Src,
ERK-2 o AKT de fórmula IIc, IIc' o IIc'', o una
composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para
inhibir Aurora-2, GSK-3, Src,
ERK-2 o AKT.
Cada uno de los métodos mencionados
anteriormente dirigidos a la inhibición de Aurora-2,
GSK-3, Src, ERK-2 o AKT, o al
tratamiento de una enfermedad aliviada mediante los mismos, se lleva
a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IIc,
IIc' o IIc'', según se describe anteriormente.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades
mediadas por Aurora-2, se refiere a compuestos de
fórmula IId:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Q'
- se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, cuando Q' es -C(R^{6})_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{6'} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4}, o dos R^{6'} en el mismo átomo de
carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de
3-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,-N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IIIc:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
\newpage
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IIId:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Q'
- se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6}')_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, =CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{6}' se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4}, o dos R^{6'} en el mismo átomo de
carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de
3-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
\newpage
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVc:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente
substituido seleccionado de un grupo alifático
C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un
anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de
anillo o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10
átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVd:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
- Q'
- se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se
seleccionan independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
eleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6}')_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se
seleccionan independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos en
la especialidad para compuestos análogos, según se ilustra en los
Esquemas Generales I-VII; los métodos generales que
siguen y mediante los ejemplos preparativos posteriores.
Esquema
I
Reactivos: (a) EtOH, Et_{3}N, temperatura
ambiente; (b) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema I anterior muestra una ruta general
para la preparación de los presentes compuestos. El material de
partida diclorado 1 puede prepararse usando métodos similares a los
presentados en J. Indian. Chem. Soc., 61,
690-693 (1984) o en J. Med. Chem., 37,
3828-3833 (1994). La reacción de 1 con el
aminopirazol (o aminoindazol) 2 de una manera como la descrita en
Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11,
1175-1180 (2000) o en J. Het. Chem, 21,
1161-1167 (1984) proporciona el producto intermedio
monoclorado versátil 3. Las condiciones para desplazar el grupo
cloro de 3 mediante R^{1}-Q dependerán de la
naturaleza del resto conector Q y se conocen generalmente en este
campo. Véanse, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14,
2763-2773, (1995) (donde Q es una conexión de N) o
Chem. Pharm. Bull. 40, 1, 227-229
(1992) (conexión de S) o J. Het. Chem, 21,
1161-1167, (1984) (conexión de O) o Bioorg. Med.
Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896 (1998)
(conexión de C).
Esquema
II
Reactivos: (a) POCl_{3}, Pr_{3}N, 110ºC; (b)
EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente.
El Esquema II anterior muestra una ruta
alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El
material de partida 4 puede prepararse de una manera similar a la
descrita para compuestos análogos. Véanse Chem. Heterocycl.
Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (en donde Q
es una conexión de N), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1,
37-42 (1983) (conexión de N), Pestic. Sci,
47, 2, 103-114 (1996) (conexión de O), J.
Med. Chem, 23, 8, 913-918 (1980) (conexión de S)
o Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988)
(conexión de C). La cloración de 4 proporciona el producto
intermedio 5. Véanse J. Med. Chem., 43, 22,
4288-4312 (2000) (Q es una conexión de N),
Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996)
(conexión de O), J. Med. Chem., 41, 20,
3793-3803 (1998) (conexión de S) o J. Med.
Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (conexión
de C). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el
producto intermedio 5 con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 para
proporcionar compuestos de esta invención puede realizarse de
acuerdo con métodos conocidos para compuestos análogos. Véanse J.
Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995) (en
donde Q es una conexión de N), Bioorg. Med. Chem. Lett., 7,
4, 421-424 (1997) (conexión de O), Bioorg. Med.
Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (conexión de
S) o J. Med. Chem, 41, 21, 4021-4035 (1998)
(conexión de C).
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N,
temperatura ambiente; (c) Oxona; (d) R^{1}-QH (Q =
S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema III anterior muestra otra ruta
alternativa para preparar los presentes compuestos. El material de
partida 6 puede clorarse para proporcionar el producto intermedio 7.
El desplazamiento del grupo 4-cloro en 7 con el
aminopirazol (o aminoindazol) 2 da el producto intermedio 8 que, al
oxidarse el grupo metilsulfanilo, proporciona la metilsulfona 9. El
grupo metilsulfonilo de 9 puede desplazarse fácilmente con
R^{1}-QH para dar el producto deseado. Véase
J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006
(1959) (en donde Q es una conexión de N) o en Bioorg. Med. Chem.
Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (conexión de
S).
Esquema
IV
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N,
temperatura ambiente; (c) R^{y}-H (R = S, NH u O);
(d) oxona; (e) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema IV anterior muestra una ruta general
para la preparación de los presentes compuestos en los que R^{y}
es un grupo enlazado al núcleo de pirimidina a través de un
heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. La
4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina
de partida 10 puede prepararse como se describe en J. Med.
Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos
cloro del producto intermedio 11 pueden desplazarse secuencialmente
con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 y a continuación con otra
amina (o alcohol o tiol) siguiendo procedimientos similares a los
presentados en la Patente de EE.UU. 2585906 (ICI, 1949). El grupo
metilsulfanilo de 13 puede oxidarse a continuación para
proporcionar la metilsulfona 14. El desplazamiento del grupo
metilsulfonilo de 14 da el producto deseado II.
Esquema
V
El Esquema V anterior muestra rutas generales
para la preparación de compuestos de fórmulas IVa, IVb, IVc y IVd.
Las etapas (a) y (b) son análogas a las etapas correspondientes
descritas en el Esquema I anteriormente. Véanse Indian J. Chem.
Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J.
Chem. Soc., 1947, 899-905; J. Chem.
Soc., 34, 9, 1948, 777-782 e Indian J.
Chem., 1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los
Esquemas I-IV anteriores se ilustran adicionalmente
mediante los siguientes métodos.
Esquema
VI
El Esquema VI anterior muestra una ruta general
para preparar el producto intermedio de arilguanidina usado para
preparar compuestos en los que Q es
-C(R^{6}')_{2}-. La mono- o
bis-alquilación de 19 en la etapa (a) para preparar
el compuesto 20 puede alcanzarse usando métodos substancialmente
similares a los descritos por Jeffery, J. E. y otros, J. Chem. Soc,
Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D. y
otros, Org Prep Proced Int, 1996, 28 (4), 478-180;
Fedorynski, M. y Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3),
355-359; Suzuki, S. y otros, Can J Chem, 1994m 71
(2) 357-361 y Prasad, G. y otros, J Org Chem, 1991,
(25), 7188-7190. El método de la etapa (b) para
preparar el compuesto 21 a partir del compuesto 20 puede alcanzarse
usando métodos substancialmente similares a los descritos por Moss,
R. y otros, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764
y Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14),
1969-1972.
Los productos intermedios de arilguanidina
preparados de acuerdo con el Esquema VI pueden usarse a continuación
para preparar los compuestos de esta invención mediante los métodos
descritos en los Esquemas I-V anteriores y mediante
métodos conocidos por un experto en la especialidad.
Esquema
VII
El Esquema VII anterior muestra un método
general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula II en
los que Q es 1,2-ciclopropanodiilo. El compuesto 26
puede usarse a continuación para preparar los compuestos de
aminopirazol deseados usando los métodos descritos anteriormente en
el Esquema 1 etapa (b).
Método
A
A una solución de
2,4-dicloroquinazolina (12,69 g, 63 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(6,18 g, 63 mmol) en etanol (220 ml) se añade trietilamina (8,13
ml, 63 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. El precipitado amarillo claro se recoge a
continuación mediante filtración, se lava con etanol frío y se seca
bajo vacío para dar
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (155 mg, 0,6 mmol) y
3-cloroanilina (0,316 ml, 2,99 mmol) se someten a
reflujo en terc-butanol (3 ml) durante 20 h. La
mezcla se concentra a vacío y el residuo se suspende en
EtOH/H_{2}O (1 ml/3 ml). Se añade K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6
mmol) y la suspensión se agita durante 2 h a temperatura ambiente.
El sólido que se forma se recoge y se seca bajo vacío para dar el
producto
[2-(3-clorofenilamino)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
B
Se trata hidróxido sódico (45 mg, 1,12 mmol) en
THF (2 ml) con 3-metoxifenol (0,94 g, 7,6 mmol) y
la mezcla de reacción se agita hasta que cesa la efervescencia. El
THF se retira a vacío y se añade la
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (150 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción
se agita a 100ºC durante 20 h, a continuación se vierte en
K_{2}CO_{3} acuoso y se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. El sólido que se forma se recoge y se recristaliza en
etanol para dar el producto
[2-(3-metoxifenoxi)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Método
C
A una solución de
4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina
(2 g, 7,93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se añade
tripropilamina (3,02 ml, 15,8 mmol) y la mezcla de reacción se
calienta durante 30 minutos a 110ºC. El oxicloruro de fósforo en
exceso se evapora a vacío, el residuo se vierte sobre NaHCO_{3}
acuoso enfriado con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se evapora. El
residuo resultante se purifica con cromatografía de desarrollo
rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución de la
4-cloro-2-fenoximetilquinazolina
anterior (0,5 g, 1,85 mmol) en THF (30 ml) se añade
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(0,47 g, 3,69 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 65ºC
durante 24 horas. El disolvente se evapora y se añade etanol. Se
forma un sólido blanco y se recoge mediante filtración y se seca
bajo vacío para dar
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetilquinazolin-4-il)amina.
Método
D
A una solución de la
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (123 mg; 0,43 mmol) en THF (5 ml) se añade
NiCl_{2}(dppp) (12 mg, 2,1 x 10^{-5} mol), seguido por
cloruro de bencilmagensio 1M en THF (2,15 ml, 2,15 mmol). La
solución se calienta a 50ºC durante 20 horas y la mezcla de reacción
se extingue a continuación con NH_{4}Cl acuoso y el producto se
extrae en acetato de etilo. El disolvente se evapora y el residuo se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para dar la
(2-bencilquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Método
E
Una solución de
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(200 mg, 0,77 mol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg,
3,85 mmol) se somete a reflujo en terc-butanol (3
ml) durante un período de 20 horas. Se añade a la mezcla éter
dietílico (10 ml) y se forma un sólido que se recoge mediante
filtración. Este sólido se suspende en EtOH/H_{2}O (1 ml/3 ml), a
continuación se añade K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,8 mmol) y la
suspensión se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se forma un
sólido y se recoge y se seca bajo vacío para dar el producto
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Método
F
A una solución de
2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(500 mg, 2,46 mmol) y
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(303 mg, 2,46 mmol) en DMF (10 ml) se añade trietilamina (0,357 ml,
2,56 mmol) seguido por yoduro sódico (368 mg, 2,46 mmol) y la mezcla
de reacción se calienta a 90ºC durante 20 h. La mezcla de reacción
se somete a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso
saturado. La capa orgánica se lava con salmuera y se evapora a
vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente se hace reaccionar con
2-naftalenomercaptano según se describe en el Método
L para dar la
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il]amina
deseada.
Método
G
Una solución de
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenilsulfanil)quinazolin-4-il]amina
(110 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 ml) se trata
con LiOH 1M (0,75 ml, 0,75 mmol). La mezcla se agita durante 20
horas a temperatura ambiente y a continuación se neutraliza con HCl
1M (0,75 ml, 0,75 mmol). Se forma una solución y se recoge mediante
filtración para proporcionar la
[2-(3-carboxifenilsulfanil)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Método
H
Una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(23 mg, 5,54 x 10^{-5}) en dicloroetano (3 ml) se trata con
BBr_{3} 1M en diclorometano (222 \mul, 2,21.10^{-4} mol). La
mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada
BBr_{3} 1M en DMC (222 \mul, 2,21.10^{-4} mol). La mezcla de
reacción se calienta a 80ºC durante 3 horas adicionales. El
disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir
el BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta
operación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (2 ml) al residuo
sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15
horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una
mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 ml). La mezcla se neutraliza con
NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El
sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con
agua y éter dietílico para dar la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
Método
I
A una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(32 mg, 7,87.10^{-5}) en DMF (1 ml) se añade carbonato potásico
(65 mg, 4,72.10^{-4} mol) y la mezcla de reacción se calienta
hasta 80ºC. Se añade a continuación
N-(3-cloropropil)morfolina (39 mg,
2,36.10^{-4} mol) y la mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas, se
enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El
residuo resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido para producir la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Método
J
A una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(147 mg, 3,38.10^{-4}) en metanol (5 ml) se añade Pd/C 10% (40 mg)
y la mezcla de reacción se trata con nitrógeno a una presión
generada con globo a 45ºC durante 2 horas. El catalizador se filtra
a través de un bloque de celita que a continuación se lava con HCl
diluido. El filtrado amarillo combinado se evapora y el residuo
sólido resultante se cristaliza en metanol para proporcionar la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Método
K
Se disuelve
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(182 mg,
4,18.10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 ml) y la reacción se calienta a 90ºC. Se añade polvo de hierro (93 mg) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un bloque de celita. El bloque se lava con metanol y el filtrado combinado se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
4,18.10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 ml) y la reacción se calienta a 90ºC. Se añade polvo de hierro (93 mg) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un bloque de celita. El bloque se lava con metanol y el filtrado combinado se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
Método
L
A una solución de
2,4-dicloro-6-fenilpirimidina
(300 mg, 1,33 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(129 mg, 1,33 mmol) en DMF (7 ml) se añade trietilamina (195 \mul,
1,40 mmol) seguido por yoduro sódico (200 mg, 1,33 mmol) y la mezcla
de reacción se agita durante 15 horas a 90ºC. La solución resultante
se somete a reparto entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica
se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y a continuación se
concentra a vacío. El residuo se tritura en metanol y el sólido
blanco resultante se recoge mediante filtración para proporcionar
(2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(235 mg, 62%).
La
(2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (60 mg, 0,21 mmol) se combina con
4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) en
terc-butanol (5 ml) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta
temperatura ambiente y se somete a reparto entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. El residuo resultante se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2},
gradiente de DCM/MeOH) para proporcionar
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(74 mg, 85%).
Método
M
A una suspensión de
4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en
una mezcla de EtOH/agua (1/1, 140 ml) se añade NaOH (2,33 g, 58,3
mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo (7,90
ml, 58,3 mmol). La solución se agita durante 1,5 horas a 60ºC y a
continuación a temperatura ambiente durante 6 horas más. El
precipitado blanco resultante se recoge mediante filtración para dar
4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina.
La
4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina
preparada anteriormente (2,5 g, 9,46 mmol) se suspende en POCl_{3}
(20 ml) y se añade gota a gota tripropilamina (3,60 ml, 18,9 mmol) a
la mezcla. La reacción se calienta a continuación a 110ºC durante 4
horas. La solución parda se enfría hasta temperatura ambiente y el
disolvente se evapora. El residuo se vierte sobre NaHCO_{3}
enfriado con hielo y el producto se extrae a continuación con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
concentra a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de
desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina.
A una solución de la
4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina
preparada anteriormente (915 mg, 3,04 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(310 mg, 3,19 mmol) en BuOH (20 ml) se añade diisopropiletilamina
(0,56 ml, 3,19 mmol) seguido por yoduro sódico (455 mg, 3,04 mmol).
La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 120ºC. El
disolvente se retira a vacío y el residuo se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de
hexano/AcOEt) para dar
[6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
[6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 ml) se calienta a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-1-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 ml) se calienta a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-1-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Método
N
Una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(100 mg, 2,24.10^{-4} mol) en dicloroetano (5 ml) se trata con BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla se calienta a continuación a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80ºC durante 3 horas más. El disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir cualquier BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta etapa de evaporación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (8 ml) al residuo sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 ml). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con agua y con éter dietílico para dar [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
(100 mg, 2,24.10^{-4} mol) en dicloroetano (5 ml) se trata con BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla se calienta a continuación a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80ºC durante 3 horas más. El disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir cualquier BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta etapa de evaporación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (8 ml) al residuo sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 ml). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con agua y con éter dietílico para dar [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una solución de la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (70 mg, 1,62.10^{-4} mol) en DMF (3 ml) se
añade carbonato potásico (134 mg, 9,71.10^{-4} mol). La mezcla de
reacción se calienta hasta 80ºC antes de que se añada hidrocloruro
de
1-dimetilamino-3-cloropropano
(77 mg, 4,86.10^{-4} mol). La mezcla se agita a 80ºC durante 4
horas, se enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se
evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido para proporcionar el producto deseado
{2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Método
O
A una solución de
[6-metoxicarbonil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)
amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 ml) se añade borohidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 1,5 horas. La reacción se extingue a continuación con HCl diluido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina,
amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 ml) se añade borohidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 1,5 horas. La reacción se extingue a continuación con HCl diluido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina,
Método
P
A una solución de
4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina
(5 g, 25,6 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(2,61 g, 26,9 mmol) en BuOH (60 ml) se añade diisopropiletilamina
(4,69 ml, 26,9 mmol) seguido por yoduro sódico (3,48 g, 25,6 mmol).
La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 120ºC. El
disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica
mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de
hexano/AcOEt) para dar
[6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
[6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (2,42 g, 9,46 mmol) se calienta en morfolina
(10 ml) a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a
continuación a vacío y el residuo sólido se tritura en EtOH y se
recoge mediante filtración para dar
[2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una suspensión de la
[2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (500 mg, 1,63 mmol) en MeOH (10 ml) se añade
una solución de oxona (3,0 g) en agua (10 ml). La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y la mayoría del
disolvente se evapora. El residuo se somete a reparto entre DCM y
NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera,
se seca, se filtra y se evapora. El residuo se tritura en MeOH y el
sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar
[2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
[2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (178 mg, 0,52 mmol) y
4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) se someten a
reflujo en terc-butanol (5 ml) durante 20 h. La
mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se somete
a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de
desarrollo rápido para dar el producto deseado
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Para que la invención descrita aquí pueda
entenderse más a fondo, se indican los siguientes ejemplos. Debe
entenderse que estos ejemplos tienen solamente propósitos
ilustrativos y no debe considerarse que limiten esta invención de
ninguna manera.
Los siguientes métodos de HPLC se usaron en el
análisis de los compuestos que se especifican en los Ejemplos
Sintéticos indicados más adelante. Según se usa aquí, el término
"R_{t}" se refiere al tiempo de retención observado para el
compuesto usando el método de HPLC especificado.
Método de HPLC
A:
Columna: C18, 3 \mum, 2,1 x 50 mm,
"Lighting" de Jones Chromatography.
Gradiente: agua al 100% (que contiene
acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que
contiene TFA al 0,1%) durante 4,0 minutos, mantenido en acetonitrilo
al 100% durante 1,4 minutos y vuelta a las condiciones iniciales.
Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 0,8 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de HPLC
B:
Columna: C18, 5 \mum, 4,6 x 150 mm,
"Dynamax" de Rainin
Gradiente: agua al 100% (que contiene
acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que
contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido en acetonitrilo
al 100% durante 7,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales.
Tiempo de recorrido total 31,5 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de HPLC
C:
Columna: Cyano, 5 \mum, 4,6 x 150 mm,
"Microsorb" de Varian.
Gradiente: agua al 99% (TFA al 0,1%),
acetonitrilo al 1% (que contiene TFA al 0,1%) hasta agua al 50% (TFA
al 0,1%), acetonitrilo al 50% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20
minutos, mantenido durante 8,0 minutos y vuelta a las condiciones
iniciales. Tiempo de recorrido total 30 minutos. Caudal: 1,0
ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de HPLC
D:
Columna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0
x 50 mm, S5, 120A.
Gradiente: agua al 90% (ácido fórmico al 0,2%),
acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,2%),
acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico la 0,1%) hasta agua
al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,1%), acetonitrilo al 90%
(que contiene ácido fórmico al 0,1%) durante 0,5 minutos, mantenido
durante 0,8 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de
recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de HPLC
E:
Columna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5
\mum.
Gradiente: elución agua al 100% (TFA al 0,1%),
hasta agua al 5% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 95% (que contiene
TFA al 0,1%) durante 21, minutos, volviendo a las condiciones
iniciales después de 2,3 minutos. Caudal: 1 ml/minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo, pf 217ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,99 (3H, s), 3,69 (2H, t), 4,05 (2H,
t), 5,00 (1H, s ancho), 5,53 (1H, s ancho), 7,09,(1H, m),
7,25-7,40 (4H, m), 7,40-7,48 (2H,
m), 7,54 (1H, m), 8,34 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,67 (1H, s ancho);
IR (sólido) 3395, 3155, 3052, 2934, 1623, 1598, 1577, 1475, 1434,
1393; MS 361,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
81
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
154-156°C; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,03 (3H, s),
3,51 (3H, s), 5,70 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,36-7,25
(3H, m), 7,48-7,37 (3H, m), 7,58 (1H, m), 8,38 (1H,
d), 9,98 (1H, s), 11,91 (1H s); IR (sólido) 1621, 1598, 1578, 1540,
1494, 1473, 1398, 1374; MS 331,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo
82
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo, pf
117ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,45 (2H, s), 0,84 (2H, s), 1,80
(1H, s), 3,16 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,18 (1H, s ancho), 7,10 (1H,
t), 7,34 (2H, s), 7,55 (1H, t), 7,64 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,45
(1H, s), 8,52 (1H, s), 10,03 (1H, s), 12,17 (1H, s); IR (sólido)
3104, 2995, 2936, 1618, 1591, 1559, 1541, 1518, 1477, 1409, 1386,
1350, 1300, 1018, 991, 873, 827; MS 372,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
83
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO a 60ºC) \delta 2,27 (3H, s), 6,47 (1H, s ancho), 6,92
(1H, m), 7,31 (3H, m), 7,53 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,91, (2H, m),
8,37 (2H, d), 9,16 (1H, s ancho), 10,05 (1H, s ancho), 12,15 (1H, s
ancho); IR (sólido) 1623, 1601, 1573, 1541, 1478; MS 317,0
(M+H)^{+}.
Ejemplo
84
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
225-227ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,20 (3H, s),
4,62 (2H, d), 7,18 (1H, s), 7,43-7,60 (8H, m), 8,22
(1H, s), 9,99 (1H, s ancho), 12,05 (1H, s ancho); IR (sólido) 1630,
1609, 1578, 1538, 1511; MS 331,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo
85
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
280ºC (desc.); ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,11-1,44
(5H, m), 1,56 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,26 (3H, s),
3,75 (1H, s), 6,63 (1H, s ancho), 7,04 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,51
(1H, m), 8,26 (1H, s), 9,97 (1H, s ancho), 12,08 (1H, s ancho),
12,75 (1H, s ancho); IR (sólido) 2927, 2853, 1619, 1596, 1569, 1522,
1482; MS 323,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo
86
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido verdoso, pf >
250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,23 (3H, s), 4,15 (4H, m), 6,32
(1H, s ancho), 6,76 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,39 (1H,
d), 7,57 (1H, t), 7,66 (1H, s), 8,34 (1H, d), 9,07 (1H, s ancho),
10,20 (1H, s ancho), 12,15 (1H, s ancho); IR (sólido) 3445, 3045,
2968, 2927, 2868, 1618, 1595, 1577, 1559, 1509, 1441, 1377, 1073; MS
375,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
87
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 211ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,85-1,30 (5H, m),
1,50-1,85 (6H, m), 2,22 (3H, s), 3,19 (2H, s),
6,50-7,00 (1H, s ancho), 7,06 (1H, s ancho), 7,29
(1H, s ancho), 7,51 (1H, t), 8,26 (1H, s ancho), 9,97 (1H, s ancho),
12,04 (1H, s ancho), 12,75 (1H, s ancho); IR (sólido) 3333, 2927,
2850, 2831, 1627, 1609, 1577, 1540, 1508, 1449, 1422, 1340, 988; MS
337,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
88
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
>250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,24 (3H, s), 5,93 y 6,89
(1H, 2xs ancho), 7,05-8,15 (6H, m),
8,25-8,90 (2H, m), 9,25 y 9,97 (1H, 2xs ancho),
10,11 y 10,57 (1H, 2xs ancho), 12,15 y 12,80 (2H, 2xs ancho); IR
(sólido) 3456, 3315, 2923, 1613, 1600, 1577, 1549, 1467; MS 357,1
(M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
218ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,20 (3H, s), 4,59 (2H, s), 6,30
(1H, s ancho), 7,10 (1H, s), 7,33 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,78 (1H,
s), 8,31 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,0 (1H, s ancho),
12,15 (1H, s ancho); IR (sólido) 3308, 2945, 2919, 2858, 1623, 1593,
1577, 1552, 1501, 1475, 1449, 1383; MS 332,1-(M+H)^{+}.
Ejemplo
90
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino; pf
> 250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,29 (3H, s),
5,30-6,98 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,28 (2H, s), 7,51
(1H, s), 7,67 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,46 (1H, s),
9,35 y 10,00 (1H, 2xs ancho), 10,14 y 10,64 (1H, 2xs ancho), 12,20 y
12,82 (1H, 2xs ancho); IR (sólido) 3447, 3078, 2945, 2914, 2863,
1618, 1600, 1572, 1549, 1472, 1440, 1403, 1372; MS 351,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo
91
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
> 250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (3H, s),
5,20-6,80 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,33 (2H, s), 7,51
(1H, s), 7,66 (1H, s), 7,99 (2H, d), 8,42 (1H, s), 9,29 y 9,93 (1H,
2xs ancho), 10,13 y 10,55 (1H, 2xs ancho), 12,19 y 12,81 (1H, 2xs
ancho); IR (sólido) 3439, 3057, 2957, 1618, 1600, 1586, 1572, 1550,
1504, 1486, 1431, 1413, 1367; MS 351,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
92
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; pf 216ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,20 (3H, s), 4,56 (2H, d), 6,30 (1H, s
ancho), 7,05-7,20 (3H, m), 7,31 (1H, d), 7,42 (2H,
s), 7,54 (1H, t), 8,32 (1H, s), 10,01 y 10,34 (1H, 2xs ancho), 12,09
y 12,75 (1H, 2xs ancho); IR (sólido) 3333, 2854, 1632, 1609, 1577,
1536, 1508, 1367; MS 349,3 (M+H^{)+}.
Ejemplo
93
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 222ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,09 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,61 (2H,
t), 4,87 (1H, s ancho), 5,85 (1H, s ancho),
7,30-7,53 (5H, m), 7,63 (1H, d), 7,86 (1H, t), 8,68
(1H, d), 10,11 (1H, s ancho), 11,55 (1H, s ancho), 12,49 (1H, s
ancho), 13,50 (1H, s ancho); IR (sólido) 3193, 3171, 3111, 3084,
1636, 1577, 1559, 1509, 1486, 1413, 1340, 1058; MS 361,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
94
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
> 250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,23 (3H, s), 4,09 (2H, s),
6,28 (1H, s ancho), 7,41 (2H, d) 7,48 (1H, t),
7,57-7,63 (3H, m), 7,87 (1H, t), 10,70 (1H, s),
11,56 (1H, s), 12,63 (1H, s ancho), 13,25 (1H, s ancho); IR (sólido)
3294, 3271, 3093, 1641, 1586, 1568, 1550, 1513, 1481, 1413, 1336,
1158, 999; MS 356,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
95
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
> 250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,20 (3H, s), 4,53 (2H, s),
5,22 (1H, s ancho), 6,31 (1H, s ancho), 7,24 (1H, d),
7,33-7,53 (4H, m), 7,61 (1H, d), 7,86 (1H, t), 8,67
(1H, d), 10,61 (1H, s ancho), 11,52 (1H, s ancho), 12,59 (1H, s
ancho), 13,10 (1H, s ancho); IR (sólido) 3401, 3209, 3108, 3071,
2975, 2916, 1632, 1609, 1595, 1554, 1485, 1421, 1371, 1348, 1046,
1005, 813; MS 347,3 (M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf >
250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,22 (3H, s), 6,42 (1H, s ancho),
6,72 (1H, d), 6,97 (2H, s), 7,21 (1H, t), 7,47 (1H, t), 7,60 (1H,
d), 7,85 (1H, t), 8,67 (1H, d), 9,76 (1H, s), 10,53 (1H, s), 11,53
(1H, s), 12,58 (1H, s ancho), 12,99 (1H, s ancho); IR (sólido) 3354,
3027, 2893, 2817, 1654, 1588, 1541, 1490, 1436, 1418, 1332, 1154,
1004; MS 333,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
97
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
234ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,74 (2H, s), 0,92 (2H, s), 1,91
(1H, s), 5,83 y 6,54 (1H, 2xs ancho), 6,94 (1H, t), 7,30 (3H, m),
7,50 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,91 (2H, d), 8,27 (1H, s), 9,13 y 9,77
(1H, 2xs ancho), 10,07 y 10,52 (1H, 2xs ancho), 12,19 y 12,82 (1H,
2xs ancho); IR (sólido) 3443, 1622, 1595, 1577, 1554, 1486, 1449,
1413, 1376, 1340, 1235, 1171, 988, 806; MS 343,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
98
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
117ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, s), 0,92 (2H, s), 1,90
(1H, m), 2,32 (3H, s), 6,20 (1H, s ancho), 6,80 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 7,27 (1H, s ancho), 7,51 (1H, s ancho),
7,55-7,85 (3H, m), 8,43 (1H, s ancho), 9,50 (1H, s
ancho), 10,44 (1H, s), 12,55 (1H, s ancho); IR (sólido) 3303, 1618,
1581, 1554, 1536, 1495, 1472, 1436, 1413, 1372, 1336, 1240, 990; MS
357,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
99
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido rosa, pf 120ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, s), 0,91 (2H, s), 1,89 (1H,
m), 3,85 (3H, s), 6,20 (1H, s ancho), 6,82 (1H, d), 7,25 (1H, s),
7,48 (1H, m), 7,66 (1H, t), 8,13 (1H, s ancho), 8,42 (1H, s ancho),
8,61 (1H, s ancho), 9,50 (1H, s ancho), 10,48 (1H, s ancho), 12,55
(1H, s ancho); IR (sólido) 3457, 3439, 1622, 1604, 1577, 1554, 1481,
1422, 1386, 1363, 1272, 1235, 1035, 985, 821; MS 374,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
100
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo claro, pf
199-204ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,69 (2H, s
ancho), 0,91 (2H, s ancho), 1,90 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,68 (1H,
m), 2,83 (3H, m), 6,46 (1H, s ancho), 7,18 (1H, d), 7,26 (1H, s
ancho), 7,50 (1H, d), 7,67 (1H, t), 7,75 (1H, s ancho), 8,45 (1H, s
ancho), 9,70 (1H, s ancho), 10,60 (1H, s ancho), 12,30 y 12,80 (1H,
2xs ancho); IR (sólido) 1621, 1601, 1572, 1552, 1495, 1474, 1439,
1425, 1408, 1382, 1363, 1319, 1267; MS 383,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
101
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo oscuro, pf
> 300ºC, ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,69 (2H, s ancho), 0,89
(2H, s ancho), 1,88 (1H, m), 5,77 y 6,74 (1H, 2xs ancho), 6,35 (1H,
s), 7,22 (3H, s ancho), 7,45 (2H, d), 7,65 (1H, s), 8,35 (2H, s
ancho), 8,86, 9,70 y 10,01 (1H, 3xs ancho), 10,49, 12,12 y 12,84
(1H, 3xs ancho), 10,94 (s, 1H); IR (sólido) 1623, 1603, 1571, 1549,
1495, 1477, 1460, 1419, 1383, 1336, 1264, 1250, 1238; MS 382,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
102
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino; pf
> 188ºC (desc.); ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, s ancho),
0,94 (2H, s ancho), 1,92 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,19 (3H, s), 5,80 y
6,69 (1H, 2xs ancho),7,22 (2H, s ancho), 7,49 (1H, s ancho), 7,70
(3H, m), 8,35 (1H, s ancho), 9,01, 9,59 y 10,01 (1H, 3xs ancho),
9,19 (1H, s), 10,53, 12,16 y 12,81 (1H, 3xs ancho); IR (sólido)
1637, 1624, 1578, 1542, 1502, 1474, 1428, 1403, 1343, 1320, 1307,
1250; MS 414,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
103
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido paro claro, pf
244-246ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,69 (2H, s
ancho), 0,94 (2H, s ancho), 1,91 (1H, m), 2,32 (3H, s), 5,89 y 6,63
(1H, 2xs ancho), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H,
s ancho), 7,86 (1H, s), 8,40 (1H, s ancho), 9,17, 9,81 y 10,06 (1H,
3xs ancho), 10,58, 12,19 y 12,78 (1H, 3xbrs); IR (sólido) 1615,
1578, 1549, 1475, 1419, 1397, 1365, 1331, 1296, 1261, 1238, 1187,
1139; MS 391,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
104
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo claro, pf
250-251°C; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, s
ancho), 0,91 (2H, s ancho), 1,19 (3H, t), 1,91 (1H, m), 2,58 (2H,
q), 5,81 y 6,64 (1H, 2xs ancho), 7,15 (2H, d), 7,22 (1H, s), 7,47
(1H, s), 7,64 (1H, s), 7,78 (2H, s), 8,36 (1H, s ancho), 9,03, 9,66
y 10,05 (1H, 3xs ancho), 10,49, 12,20 y 12,80 (1H, 3xs ancho); IR
(sólido) 1603, 1574, 1546, 1509, 1497, 1474, 1439, 1417, 1386; MS
371,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
105
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
255-256ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, s
ancho), 0,91 (5H, t), 1,60, (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,58 (2H, q),
5,81 y 6,63 (1H, 2xs ancho), 7,12 (2H, d), 7,21 (1H, s), 7,47 (1H,
s), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,36 (1H, s ancho); 9,01, 9,70 y
10,11 (1H, 3x s ancho), 10,51, 12,17, y 12,80 (1H, 3xs ancho); IR
(sólido) 1595, 1571, 1545, 1499, 1477, 1442, 1413, 1388; MS 385,6
(M+H)^{+}.
Ejemplo
106
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo claro, pf
255-256ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, s
ancho), 0,91 (5H, t), 1,90 (1H, m), 2,69 (2H, t), 3,60 (2H, q), 4,62
(1H, t), 5,81 y 6,65 (1H, 2xs ancho), 7,15 (2H, d), 7,22 (1H, s),
7,46 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, s), 8,36 (1H, s ancho), 9,05,
9,69 y 10,02 (1H, 3xs ancho), 10,52, 12,17 y 12,79 (1H, 3xs ancho);
IR (sólido) 1632, 1569, 1546, 1483, 1452, 1434, 1402, 1371, 1267,
1231; MS 387,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
107
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf >
250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,66 (2H, m), 0,84 (2H, m), 1,83
(1H, m), 2,90 (2H, t), 3,56 (2H, m), 6,29 (1H, s ancho), 7,01 (1H,
t), 7,12-7,38 (6H, m), 7,48 (1H, t), 8,42 (1H, s),
10,91 (1H, s ancho), 13,11 (1H, s ancho); IR (sólido) 2922, 1650,
1627, 1577, 1550, 1500, 1482, 1395, 1368, 1004, 832; MS 371,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
108
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf >
250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,70 (2H, s),
0,80-1,00 (4H, m), 1,05-1,30 (4H,
m), 1,30-1,50 (3H, m), 1,55-1,80
(5H, m), 1,87 (1H, s), 5,40-6,70 (2H, s ancho), 7,04
(1H, s), 7,25 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,25 (1H, s), 10,06 (1H, s
ancho), 11,93 (1H, s ancho); IR (sólido) 3448, 2920, 2852, 1618,
1600, 1568, 1550, 1486, 1418, 1395, 1367, 1258, 1008, 985; MS 377,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
109
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo, pf >
250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, m), 0,91 (2H, m), 1,90
(1H, m), 4,62 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, m),
7,45 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,78 (2H, m), 8,35 (1H, m), 9,31 (1H,
s), 10,25 (1H, s), 11,70 (1H, s ancho); IR (sólido) 1663, 1595,
1563, 1509, 1422, 1331, 1240, 1176, 1053, 999; MS 417,3
(M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 222ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,74 (2H, m), 0,93 (2H, m), 1,92 (1H,
m), 3,97 (2H, s), 5,82 y 6,65 (1H, 2xs ancho), 7,29 (3H, m), 7,50
(1H, m), 7,66 (1H, m), 7,92 (2H, m), 8,39 (1H, m), 9,21 y 9,85 (1H,
2xs ancho), 9,90 y 10,56 (1H, 2xs), 12,19 y 12,80 (1H, 2xs ancho);
IR (sólido) 1641, 1622, 1595, 1581, 1554, 1513, 1486, 1463, 1408,
1372, 985, 821; MS 382,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
111
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
255-256ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, m),
0,92 (2H, m), 1,92 (1H, m), 5,83 y 6,63 (1H, 2xs ancho), 7,27 (1H, s
ancho), 7,59 (1H, s ancho), 7,68 (1H, s ancho), 7,79 (1H, s ancho),
7,98 (1H, s ancho), 8,41 (1H, s ancho), 8,97 (1H, s ancho), 9,19
(1H, s), 9,58 y 10,10 (1H, 2xs ancho), 10,57, 12,21 y 12,85 (1H, 3xs
ancho); IR (sólido) 1624, 1592, 1575, 1512, 1472, 1411, 1377, 1333,
1244; MS 400,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
112
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
245-246ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,72 (2H, s
ancho), 0,90 (2H, s ancho), 1,90 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,23 (3H,
s), 5,77 y 6,63 (1H, 2xs ancho), 7,09 (1H, d), 7,23 (1H, s ancho),
7,47 (1H, s ancho), 7,59 (1H, s ancho), 7,64 (1H, s ancho), 8,36
(1H, s ancho), 9,02, 9,55 y 10,07 (1H, 3xs ancho), 10,49, 12,31 y
12,80 (1H, 3xs ancho); IR (sólido) 1620, 1600, 1574, 1552, 1497,
1474, 1436, 1416, 1385, 1262; MS 371,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
113
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 203ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,70 (2H, m), 0,88 (2H, m), 1,87 (1H,
m), 3,73 (2H, d), 4,16 (2H, s), 5,75 y 6,70 (1H, 2xs ancho), 6,93
(1H, t), 6,90-7,20 (3H, m),
7,20-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,76 (1H, s ancho),
8,32 (1H, s), 9,95 y 10,35 (1H, 2xs), 12,13 y 12, 75 (1H, 2xs
ancho); IR (sólido) 3434, 1622, 1600, 1572, 1554, 1499, 1476, 1422,
1399, 1385, 1303, 1267, 1226, 1212, 1052, 829; MS 387,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
114
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 212ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0 0,67 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,86 (1H,
m), 4,74 (2H, d), 5,76 y 6,66 (1H, 2xs ancho), 6,95 (1H, s),
6,90-7,20 (2H, m), 7,20-8,45
(51-1, m), 9,94 y 10,40 (1H, 2xs), 12,13 y 12,71
(1H, 2xs ancho); IR (sólido) 3444, 2948, 2847, 1622, 1600, 1559,
1500, 1481, 1418, 1390, 1358, 1336, 1313, 1263, 1217, 1185, 1149,
990, 821; MS 363,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
115
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo, pf >
210ºC (desc.); ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,64 (2H, s ancho), 0,92
(2H, m), 1,92 (1H, m), 3,50 (2H, s), 5,76 y 6,54 (1H, 2xs), 7,19
(1H, s), 7,24 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,84 (2H, d),
8,37 (1H, m), 10,27 y 12,25 (1H, 2xs ancho); IR (sólido) 1648, 1591,
1555, 1512, 1489, 1428, 1411, 1374; MS 401,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
116
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido púrpura, pf
268-271ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,69 (2H, s
ancho), 0,90 (2H, m), 1,88 (1H, m), 5,86 y 6,58 (1H, 2xs), 7,22 (1H,
s), 7,61 (1H, s), 7,71 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,37 (2H, s), 8,58,
9,05 y 9,58 (1H, 3xs ancho), 10,01, 10,68 y 12,38 (1H, 3xs ancho),
12,90 (1H, s); IR (sólido) 1626, 1605, 1576, 1546, 1512, 1495, 1476,
1447, 1431, 1416, 1393, 1261, 1224; MS 383,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
117
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo, pf
193ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,69 (2H, m), 0,89 (2H, m), 1,86
(1H, m), 4,60 (2H, s), 5,76, 6,22 y 6,66 (1H, 3xs ancho), 7,10 (1H,
s), 7,33 (2H, s), 7,54 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,44
(1H, s), 8,61 (1H, s), 10,00 y 10,32 (1H, 2xs), 12,15 y 12,63 (1H,
2xs ancho); IR (sólido) 2927, 2850, 1623, 1600, 1577, 1536, 1477,
1418, 1332, 1254, 814; MS 358,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
118
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
228-231ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, s
ancho), 0,91 (2H, m), 1,92 (1H, m), 3,88 (3H, s), 5,99 y 6,79 (1H,
2xs), 7,27 (1H, s), 7,46 (3H, m), 7,68 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,48
(2H, s), 9,36, 9,84 y 10,00 (1H, 3xs ancho), 10,63, 12,17 y 12,79
(1H, 3xs ancho); IR (sólido) 1716, 1615, 1591, 1579, 1557, 1473,
1432, 1416, 1379, 1334, 1298, 1276, 1226, 1191, 1142, 1110, 1020,
985; MS 401,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
119
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
298-302ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, s
ancho), 0,91 (2H, m), 1,90 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,50
(2H, d), 7,66 (1H, t), 8,31 (2H, m), 8,41 (1H, d); IR (sólido) 1661,
1597, 1578, 1558, 1517, 1486, 1424, 1385; MS 387,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
120
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
186-188ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, s
ancho), 0,91 (2H, s ancho), 1,22 (3H, t), 1,90 (1H, m), 2,62 (2H,
d), 5,81 y 6,70 (1H, 2 x s ancho), 6,78 (1H, d), 7,20 (2H, s), 7,48
(1H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,38 (1H, s
ancho), 9,03, 9,74 y 10,03 (1H, 3 x s ancho), 10,55, 12,16 y 12,82,
(1H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1614, 1580, 1549, 1534, 1493, 1471,
1433, 1409, 1374, 1340, 1240, 1182, 1165, 1138; MS 371,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
121
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
241-242ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,58 (2H, s
ancho), 0,86 (2H, d), 1,77 (1H, s ancho), 2,11 (3H, s ancho), 2,28
(3H, s), 5,77 y 6,14 (1H, 2xs ancho), 7,01 (1H, s), 7,11 (1H, t),
7,22 (1H, s ancho), 7,29 (1H, d), 7,56 (1H, s), 8,36 (1H, s ancho),
8,49, 8,98 y 9,98 (1H, 3 x s ancho),10,48, 12,04 y 12,68 (1H, 3xs
ancho); IR (sólido) 1622, 1603, 1573, 1552, -1495, 1471, 1440, 1428,
1412, 1384, 1268; MS 371,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
122
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido gris, pf 144ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,69 (2H, s), 0,86 (2H, d), 1,89 (1H,
m), 3,61 (3H, s), 3,67 (3H, s), 5,76 (1H, s ancho), 6,12 (1H, d),
6,31 (1H, s), 6,66 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,50 (1H,
d), 7,68 (1H, t), 8,45 y 9,36 (1H, s ancho, rotámeros), 9,42 y 10,54
(1H, s, rotámeros), 12,29 y 12,82 (1H, s ancho, rotámeros); IR
(sólido) 3331, 3000, 2959, 2931, 2836, 1627, 1604, 1577, 1536, 1509,
1463, 1441, 1418, 1336, 1259, 1232, 1200, 1027; MS 403,8
(M+H)^{+}.
Ejemplo
123
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido gris, pf
207-211ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, s
ancho), 0,91 (2H, s ancho), 1,91 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,81 y 6,71
(1H, 2 x s ancho), 6,53 (1H, d), 7,19-7,85 (7H, m),
8,34 (1H, s), 9,08, 9,79 y 10,06 (1H, 3 x s ancho), 10,56, 12,16 y
12,82 (1H, 3xs ancho); IR (sólido) 1611, 1580, 1549, 1533, 1498,
1477, 1430, 1409, 1374, 1337, 1253, 1204, 1180, 1157, 1141, 1041,
1030, 992; MS 373,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo
124
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente.
Ejemplo
125
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo, pf 153ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,73 (2H, s), 0,90 (2H, d), 1,89 (1H,
m), 5,83 y 6,70 (1H, s ancho, rotámeros), 7,25 (2H, d), 7,32 (2H,
m), 7,50 (3H, t), 7,68 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,22 (1H, s ancho),
8,40 (1H, s ancho), 9,20 y 9,89 (1H, s ancho, rotámeros), 10,06 y
10,46 (1H, s, rotámeros), 12,17 y 12,84 (1H, s ancho, rotámeros); IR
(sólido) 3333, 1627, 1609, 1581, 1540, 1504, 1472, 1449, 1426, 1335,
1248, 1216, 1102, 988, 819; MS 419,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
126
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf 189ºC;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,71 (2H, s), 0,91 (2H, s), 1,89 (3H,
s), 2,69 (2H, s), 3,37 (2H, s), 5,76 y 6,66 (1H, s ancho,
rotámeros), 6,95-7,60 (8H, m),
8,10-8,40 (1H, m), 9,89 y 10,30 (1H, s ancho,
rotámeros), 12,10 y 12,75 (1H, s ancho, rotámeros); IR (sólido)
1622, 1595, 1572, 1545, 1499, 1481, 1417, 1390, 1367, 1048, 997,
829; MS 385,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
127
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo claro, pf
251ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,04 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,56
(3H, s), 5,92 y 6,80 (1H, s ancho, rotámeros), 7,22 (2H, s), 7,48
(1H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (2H, s), 8,40 (1H, s), 9,05 y 9,74 (1H,
s ancho, rotámeros), 9,20 (1H, s), 10,05 y 10,54 (1H, s ancho,
rotámeros), 12,15 y 12,82 (1H, s ancho, rotámeros); IR (sólido)
3309, 2972, 2936, 1641, 1604, 1577, 1536, 1504, 1468, 1423, 1409,
1377, 1341, 1304, 1259, 1223, 1100, 1009, 864; MS 388,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
128
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo, pf
233-234ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,65 (2H, s),
0,84 (2H, s), 1,83 (1H, s), 2,91 (2H, m), 3,33 (2H, s), 4,72 (1H,
s), 6,07 (1H, s ancho), 7,00-7,60 (8H, m), 8,29 (1H,
s), 10,30 (1H, s ancho), 12,24 (1H, s ancho); IR (sólido) 3425,
2941, 2836, 1622, 1595, 1572, 1540, 1495, 1476, 1426, 1394, 1248,
1025, 1007, 870, 833; MS 383,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
129
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
240-242ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,25 (3H, s),
2,30 (3H, s), 5,95 (1H, s ancho), 6,76 (1H, d),
7,10-7,35 (2H, m), 7,48 (1H, s),
7,55-7,85 (3H, m), 8,40 (1H, s), 9,05 y 9,74 (1H, s
ancho, rotámeros), 10,07 y 10,55 (1H, s ancho, rotámeros), 12,14 y
12,81 (1H, s ancho, rotámeros); IR (sólido) 3443, 2914, 2859, 1622,
1586, 1549, 1536, 1481, 1445, 1408, 1372, 1330, 1267, 1239, 1184,
1166, 1139, 993, 838, 806; MS 331,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
130
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido gris, pf
246-247ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,19 (3H, s),
2,31 (3H, s), 6,37 (1H, s ancho), 6, 94 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,37
(1H, d), 7,43 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,97 (1H, s), 8,19 (1H, s),
8,42 (1H, s ancho), 10,17 (1H, s ancho), 12,19 (1H, s ancho); IR
(sólido) 3409, 2918, 2850, 1627, 1591, 1573, 1545, 1513, 1486, 1463,
1418, 1386, 1332, 1291, 1259, 1182, 1000, 827; MS 365,2
(M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido gris, pf
275-276ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,71, (2H,
s), 0,90 (2H, s), 1,89 (1H, s), 3,05 (4H, s), 3,75 (4H, s), 5,78 y
6,61 (1H, s ancho, rotámeros), 6,93 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,43 (1H,
s), 7,50-7,90 (3H, m), 8,39 (1H, s), 8,95 y 9,58
(1H, s ancho, rotámeros), 10,07 y 10,47 (1H, s ancho, rotámeros),
12,16 y 12,81 (1H, s ancho, rotámeros); IR (sólido) 3245, 2990,
2972, 2959, 2936, 2918, 1618, 1577, 1559, 1509, 1477, 1445, 1413,
1382, 1264, 1223, 1150, 1109, 1050, 923, 882, 823; MS 428,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
132
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
236-239ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,25 (3H, s),
6,35 (1H, s ancho), 7,22 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,76
(1H, d), 7,98 (1H, d), 8,39 (1H, d), 9,05 (1H, s), 9,17 (1H, s),
9,59 (1H, s ancho), 10,30 (1H, s ancho), 12,35 (1H, s ancho); IR
(sólido) 1622, 1605, 1567, 1546, 1505, 1473, 1441, 1417, 1385, 1341,
1297, 1273, 1253, 1192, 1130; MS 374,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
133
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
249-251ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,18 (3H, s
ancho), 2,21 (3H, s ancho), 2,24 (3H, s ancho), 5,92 y 6,80 (1H, 2 x
s ancho), 7,05 (1H, s ancho), 7,21 (1H, s ancho), 7,46 (1H, s
ancho), 7,64 (3H, s ancho), 8,37 (1H, s ancho), 9,00, 9,51 y 9,73
(1H, 3 x s ancho), 10,12, 10,54 y 12,17 (1H, 3 x s ancho); IR
(sólido) 1616, 1582, 1547, 1505, 1473, 1452, 1413, 1368, 1334, 1294,
1246, 1210, 1188, 1170, 1139; MS 345,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
134
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
238-239ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,21 (3H, t),
2,25 (3H, s ancho), 2,61 (2H, q), 5,92 y 6,80 (1H, 2 x s ancho),
6,78 (1H, d), 7,21 (2H, s ancho), 7,48 (1H, s ancho), 7,65 (1H, s),
7,72 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,40 (1H, s ancho), 9,09, 9,58 y 10,10
(1H, 3 x s ancho), 10,54, 12,26 y 12,81 (1H, 3 x s ancho); IR
(sólido) 1619, 1556, 1535, 1471, 1441, 1407, 1377, 1341, 1274, 1246,
1185, 1167, 1139, 995; MS 345,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
135
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
212-215ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,25 (3H, s
ancho), 3,77 (3H, s), 5,92 y 6,84 (1H, 2 x s ancho), 6,55 (1H, d),
7,13 (2H, m), 7,41-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,77
(1H, s), 8,41 (1H, s ancho), 9,10, 9,79 y 10,10 (1H, 3 x s ancho),
10,55, 12,13 y 12,82 (1H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1610, 1576,
1532, 1494, 1468, 1425, 1337, 1277, 1256, 1201, 1159; MS 347,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
136
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
294-296ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,08 (3H, s),
2,28 (3H, s), 6,67 (1H, s ancho), 7,27 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,53
(1H, s), 7,68 (1H, s), 8,04 (1H, d), 8,45 (2H, s), 9,41, 10,35 y
12,18 (2H, 3 x s ancho), 10,00 (1H, s); IR (sólido) 1620, 1583,
1558, 1237, 1508, 1477, 1446, 1413, 1373, 1341, 1292, 1259, 1241,
1180, 1162, 1142, 1105, 1030, 1000; MS 399,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
137
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
222-223ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,22 (3H, s),
3,75 (3H, s), 6,82 (1H, s ancho), 7,05-7,11 (1H, m),
7,15-7,25 (1H, m), 7,30-7,36 (1H,
m), 7,40-7,50 (3H, m), 7,49-7,55
(2H, m), 7,55-7,70 (1H, m),
7,70-7,82 (1H, m), 7,90-8,02 (1H,
m), 8,30-8,50 (1H, m); IR (sólido) 1625, 1604, 1574,
1556, 1496, 1473, 1444, 1403, 1384, 1258, 1234, 1182, 1018, 824,
806, 755, 698; MS 423,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
138
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
253-256ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,02 (3H, s),
2,25 (3H, s ancho), 5,92 y 6,77 (1H, 2 x s ancho), 7,21 (1H, s),
7,49 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,83 (2H, d), 8,38 (1H, s ancho), 9,03 y
10,05 (1H, 2 x s ancho), 9,81 (1H, s), 12,13 y 12,80 (1H, 2 x s
ancho); IR (sólido) 1669, 1635, 1617, 1574, 1535, 1512, 1486, 1422,
1394, 1366, 1316, 1268, 1231, 1184, 1119, 1101; MS 374,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo
139
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
238-242ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,48 (9H, s),
2,24 (3H, s), 6,23 (1H, s ancho), 7,12 (1H, s), 7,36 (3H, s), 7,54
(1H, s), 7,67 (2H, d), 8,30 (1H, d), 9,14 (2H, s ancho), 10,24 y
12,19 (1H, 2 x s ancho); IR (sólido) 1698, 1620, 1555, 1520, 1475,
1443, 1405, 1371, 1310, 1241, 1167, 1055, 996; MS 432,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo
140
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
292-298ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,25 (3H, s),
6,50 (1H, s ancho), 7,27 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,71
(2H, d), 8,40 (1H, s), 9,76 (1H, s ancho), 10,34 (1H, s ancho),
12,33 (1H, s ancho); IR (sólido) 1633, 1605, 1571, 1517, 1505, 1469,
1418, 1337, 1255, 1174, 1000; MS 342,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
141
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo claro;
pf 293-298ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,72 (3H,
s ancho), 6,23 (1H, s ancho), 7,50 (1H, t), 7,66 (2H, t), 7,75 (1H,
t), 7,87 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,26 (1H, d), 8,33 (1H, d),
8,58-8,72 (2H, m), 10,55 (1H, s), 11,55 (1H, s),
12,40 (1H, s); IR (sólido) 1707, 1629, 1607, 1579, 1540, 1497, 1488,
1471, 1446, 1428, 1417, 1346, 1332, 1298, 1270, 1255, 1207, 1114,
998, 816, 793, 766, 758, 710, 685; MS 435,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
142
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo claro, pf
206-207ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,20 (3H,s),
6,80 (1H, s ancho), 7,24-7,27 (2H, m),
7,36-7,40 (2H, m), 7,48-7,52 (3H,
m), 7,67-7,69 (3H, m), 7,94 (1H, m), 8,26 (1H, m),
8,42 (1H, m), 9,30 (1H, s ancho), 10,16 (1H, s ancho), 12,13 (1H, s
ancho); IR (sólido) 1593, 1578, 1544, 1498, 1479, 1414, 1384, 1251,
1209, 1003; MS 393,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
143
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
245-246ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,23 (3H, s),
2,26 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,64 (2H, s), 5,99 (0,5H, s ancho), 6,80
(0,5 H, s ancho), 7,10 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,50 (1H, m),
7,61-7,80 (3H, m), 8,44 (1H, m), 9,10 (0,5H, s
ancho), 9,78 (0,5H, s ancho), 10,11 (0,5H, s ancho), 10,56 (0,5H, s
ancho), 12,18 (0,5H, s ancho), 12,90 (0,5H, s ancho); IR (sólido)
1732, 1710, 1622, 1581, 1554, 1538, 1508, 1490, 1446, 1411, 1371,
1336, 1306, 1257, 1244, 1204, 1146, 1016, 998, 797, 754, 692; MS
403,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
144
Una solución de
[2-(4-metoxicarbonilmetil-3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(IIc-64, 200 mg, 0,5 mmol) en una mezcla de metanol/agua (3/1, 8 ml) se trató con NaOH 1M (2 ml, 2 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas y a continuación se neutralizó con HCl 1M (2 ml, 2 mmol). El sólido que se formaba se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 95%) como un sólido amarillo claro, pf 245ºC (desc.); ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (6H, 2xs), 3,55 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,26 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,62-7,78 (3H, m), 8,42 (1H, d), 9,34 (1H, d), 10,26 (1H, s), 12,36 (1H, s); IR (sólido) 1660, 1590, 1562, 1504, 1427, 1385, 810, 776, 751, 693; MS 389,4 (M+H)^{+}.
(IIc-64, 200 mg, 0,5 mmol) en una mezcla de metanol/agua (3/1, 8 ml) se trató con NaOH 1M (2 ml, 2 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas y a continuación se neutralizó con HCl 1M (2 ml, 2 mmol). El sólido que se formaba se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 95%) como un sólido amarillo claro, pf 245ºC (desc.); ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (6H, 2xs), 3,55 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,26 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,62-7,78 (3H, m), 8,42 (1H, d), 9,34 (1H, d), 10,26 (1H, s), 12,36 (1H, s); IR (sólido) 1660, 1590, 1562, 1504, 1427, 1385, 810, 776, 751, 693; MS 389,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
145
Una solución de
[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(IIc-60, 100 mg, 0,232 mmol) en una mezcla de
DCM/TFA (5/1, 12 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se
trituró en K_{2}CO_{3} acuoso. El sólido resultante se recogió
mediante filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar
IIc-66 (69 mg, 90%) como un sólido blanquecino, pf
164-167ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,24 (3H, s),
6,33 (1H, s ancho), 7,12 (2H, d), 7,48 (3H, m), 7,58 (1H, d), 7,86
(1H, t), -8,64 (1H,
d), 10,86 (1H, s ancho), 11,46 (1H, s); IR (sólido) 1681, 1512, 1496, 1433, 1415, 1187, 1129; MS 332,4 (M+H)^{+}.
d), 10,86 (1H, s ancho), 11,46 (1H, s); IR (sólido) 1681, 1512, 1496, 1433, 1415, 1187, 1129; MS 332,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
146
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
290-293ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (3H, s),
6,71 (1H, s ancho), 7,22 (1H, m), 7,46-7,50 (3H, m),
7,66 (1H, m), 7,92-7,94 (2H, m), 8,38 (1H, m), 9,28,
10,11 y 12,13 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1619, 1572, 1548, 1486,
1436, 1409, 1372, 1238, 1186, 1136, 1071, 997; MS 395,1/397,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo
147
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo, pf
176-179ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,11 (6H, d),
2,15 (3H, s), 2,62 (1H, m), 6,25 (1H, s ancho), 7,41 (1H, d), 7,46
(1H, t), 7,63 (1H, d), 7,71 (2H, d), 7,84 (1H, t), 8,64 (1H, d),
10,00 (1H, s), 10,34 (1H, s ancho), 11,47 (1H, s ancho), 12,47 (1H,
s ancho); IR (sólido) 1676, 1653, 1585, 1561, 1512, 1423, 1407,
1312, 1199, 1177, 1128; MS 402,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
148
A una solución de
2,4-dicloroquinazolina (0,5g, 2,51 mmol) y
3-amino-5-etilpirazol
(558 mg, 5,02 mmol) en etanol (10 ml) se añadió trietilamina (0,35
ml, 2,51 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. El precipitado amarillo claro resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con etanol frío y se secó bajo
vacío para proporcionar IIc-69 (306 mg, 35%) como un
sólido blanquecino, pf 248-252ºC; ^{1}H NMR (DMSO)
\delta 1,30 (m, 6H), 2,72 (m, 4H), 6,12 (s ancho, 1H), 6,54 y 6,90
(s ancho, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,78 (d,
1H); IR (sólido) 1639, 1602, 1591, 1555, 1418; MS 349,2 (M+H)
^{+}.
Ejemplo
149
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 6,90 (m, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44
(t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,71 (d, 1H),
7,93 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 11,55 (s ancho, 1H), 13,15 (s, 1H); MS
353,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
150
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo claro;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 7,00 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (d,
1H), 7,37 (td, 1H), 7,56-(m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,92
(t, 1H), 8,60 (d, 1H), 10,61 (s ancho, 1H), 11,42 (s ancho, 1H),
13,12 (s, 1H); MS 421,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
151
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo claro;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 7,08 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,44 (m,
3H), 7,58 (t, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,62 (d,
1H), 10,82 (s ancho, 1H), 11,50 (s ancho, 1H), 12,20 (s, 1H); MS
421,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
152
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 0,83 (s ancho, 1H), 0,85 (s ancho, 1H), 1,44 (m,
4H), 1,55 (m, 3H), 1,63 (s, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,84
(s, 1H), 3,56 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,51 (t, 1H),
7,54 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,45 (d,
1H), 8,58 (d, 1H), 11,60 (s, 1H), 13,10 (s, 1H); MS 411,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
153
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 3,27 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,93 (t, 2H), 7,04
(t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,22, (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,48 (d, 1H),
7,54 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,71 (s,
1H); MS 367,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
154
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 6,81 (t, 1H), 6,87 (td, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,34
(dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7, 56 (d, 1H),
7,63 (d, 2H), 7, 72 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,37 (s,
1H), 12,89 (s, 1H); MS 387,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
155
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 7,01 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,36
(t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,61 (t, 1H),
7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (t, 2H), 8,62 (d, 1H), 10,15 (m,
1H), 11,62 (s, 1H), 13,03 (s, 1H); MS 421,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
156
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 13,16 (s, 1H), 11,49 (s ancho, 1H), 10,38 (s
ancho, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,61 (d, 1H),
7,56 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,86 (m,
2H), 3,87 (s, 2H); MS 392,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
157
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 355,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
158
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 335,3 (M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 452,0 (M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 412,1 (M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 446,3 (M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 452,2 (M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 411,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo
164
Preparada de una manera similar al Método C
descrito anteriormente; MS 322,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
165
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 13,65 (s, 1H), 12,82 (s ancho, 1H),
11,69 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,66
(m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,94 (m, 2H),
3,89 (s, 2H); MS 393,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
166
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 13,68 (s, 1H), 12,82 (s ancho, 1H),
11,70 (s ancho, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,59
(m, 4H), 6,96 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,23 (s, 2H); MS 393,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo
167
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 13,49 (s, 1H), 11,61 (s ancho, 1H), 10,64 (s
ancho, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (t, 1H),
7,46 (t, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,14, (m, 2H), 6,85 (dd, 3H), 3,88 (s,
2H); MS 410,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo
168
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 13,14 (s, 1H), 11,31 (s ancho, 1H), 10,51 (s
ancho, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,65 (d, 3H), 7,56 (t, 1H),
7,50 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,08 (t, 1H); MS 378,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
169
Preparada de una manera similar al Método A
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; 13,12 (s,
1H), 12,91 (s ancho, 1H), 11,60 (s ancho, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,91
(t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 6,89 (t, 1H),
6,84 (d ancho, 2H), 4,19 (s, 2H); MS 392,2 (M+H)^{+}.
La actividad de los compuestos como inhibidores
de proteína quinasa puede ensayarse in vitro, in vivo
o en una línea celular. Ensayos in vitro incluyen ensayos que
determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la
actividad como ATPasa de la proteína quinasa activada. Ensayos in
vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para
unirse a la proteína quinasa. La unión del inhibidor puede medirse
radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo
de inhibidor/proteína quinasa y determinando la cantidad de
radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor puede
determinarse realizando un experimento de competición donde nuevos
inhibidores se incuban con la proteína quinasa unida a radioligandos
conocidos.
Ejemplo 1 de prueba
biológica
Se rastrearon compuestos con respecto a su
capacidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta
(AA-1-420) usando un sistema de
enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci.
7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que
contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH
300 \muM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de
substrato finales en el ensayo eran ATP (Sigma Chemicals, St Louis,
MO) 20 \mum y péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2}) EDEEE,
American Peptide, Sunnyvale,CA) 300 \muM. Las reacciones se
llevaron a cabo a 30ºC y GSK-3\beta 20 nM. Las
concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas
acopladas eran piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30
\mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva
de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente con
la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución
tamponadora de reserva de ensayo (175 \mul) se incubó en una placa
de 96 pocillos con 5 \mul del compuesto de prueba de interés a
concentraciones finales que variaban de 0,002 \muM a 30 \muM a
30ºC durante 10 minutos. Típicamente, se realizó una valoración de
12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de reservas de
compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas
descendientes. La reacción se inició mediante la adición de 20
\mul de ATP (concentración final 20 \muM). Las velocidades de
reacción se obtuvieron usando un lector de placas Spectramax de
Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30ºC. Los
valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de
velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para
GSK-3: IIc-3, IIc-6,
IIc-8, IIc-10 a
IIc-12, IIc-15,
IIc-18, IIc-20 a
IIc-22, IIc-24,
IIc-25, IIc-27,
IIc-30 a IIc-32,
IIc-35 a IIc-39,
IIc-42, IIc-S3,
IIc-61, IIc-67,
IIc-77; IIc-78.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para
GSK-3: IIc-1, IIc-2,
IIc-4, IIc-5, IIc-7,
IIc-9, IIc-13,
IIc-14, IIc-16,
IIc-17, IIc-19,
IIc-23, IIc-26,
IIc-28, IIc-29,
IIc-33, IIc-34,
IIc-40, IIc-41,
IIc-43 a IIc-45,
IIc-47 a IIc-52,
IIc-54 a IIc-57,
IIc-59, IIc-63 a
IIc-66, IIc-72,
IIc-75, IIc-76,
IIc-79, IIc-6.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 1,0 y 7,0 \muM para
GSK-3: IIc-58,
IIc-60, IIc-62,
IIc-68 a IIc-71,
IIc-74.
Ejemplo 2 de prueba
biológica
Los compuestos se rastrearon de la siguiente
manera con respecto a su capacidad para inhibir
Aurora-2 usando un ensayo de enzimas acopladas
estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo
que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25
mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato
quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM y péptido
(LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) 800 \muM se añadió una
solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una
concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a
30ºC durante 10 minutos. La reacción se inició mediante la adición
de 10 \mul de solución de reserva de Aurora-2 para
dar una concentración final de 70 nM en el ensayo. Las velocidades
de reacción se obtuvieron verificando la absorbancia a 340 nm
durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de
placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se
determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de
la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para
Aurora-2: IIc-1 a
IIc-13, IIc-15 a
IIc-44, IIc-46 a
IIc-61, IIc-63 a
IIc-65, IIc-67 a
IIc-69.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para
Aurora-2: IIc-14,
IIc-66.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 1,0 y 10,0 \muM para
Aurora-2.
\newpage
Ejemplo 3 de prueba
biológica
Los compuestos se rastrearon de la siguiente
manera con respecto a su capacidad para inhibir
CDK-2 usando un ensayo de enzimas acopladas estándar
(Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo
que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25
mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato
quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM y péptido
(MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) 100 \muM se
añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente invención
hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se
incubó a 30ºC durante 10 minutos.
La reacción se inició mediante la adición de 10
\mul de solución de reserva de CDK-2/Ciclina A
para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las
velocidades de reacción se obtuvieron controlando la absorbancia a
340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un
lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de
K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una
función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de Ki menores que 1 \muM para CDK-2:
IIc-15, IIc-25,
IIc-27, IIc-32,
IIc-53.
Ejemplo 4 de prueba
biológica
Los compuestos se ensayaron con respecto a la
inhibición de ERK2 mediante un ensayo espectrofotométrico de enzimas
acopladas (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249). En este
ensayo, una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) se incubó
con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10
minutos a 30ºC en tampón de HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía
MgCl_{2} 10 mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 200 \muM, 150
\mug/ml de piruvato quinasa, 50 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa y péptido erktide 200 \mum. La reacción se inició
mediante la adición de ATP 65 \muM. Se verificó la velocidad de
disminución de la absorbancia a 340 nm. El valor de IC_{50} se
evaluó a partir de los datos de velocidad como una función de la
concentración de inhbidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} de <1 \muM para ERK-2:
IIc-15, IIc-27,
IIc-32, IIc-53.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 1,0 y 20,0 \muM para
ERK-2: IIc-18,
IIc-25.
Ejemplo 5 de prueba
biológica
Los compuestos se rastrearon con respecto a su
capacidad para inhibir AKT usando un ensayo de enzimas acopladas
estándar (Fox y otros, Protein Sci, (1998) 7, 2249). Los ensayos se
llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 7.5 100 mM, MgCl_{2} 10 mM,
NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de
substrato finales en el ensayo eran 170 \muM de ATP (Sigma
Chemicals) y 200 \muM de péptido (RPRAATF, American Peptide,
Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y 45 nM de
AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de
enzimas acopladas eran piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300
\muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva
de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente, con
la excepción de AKT, DTT y el compuesto de prueba de interés. Se
pusieron 56 \mul de la solución de reserva en una placa de 384
pocillos seguido por la adición de 1 \mul de reserva de DMSO 2 mM
que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto
final 30 \muM). La placa se preincubó durante aproximadamente 10
minutos a 30ºC y la reacción se inició mediante la adición de 10
\mul de enzima (concentración final 45 nM) y DDT 1 mM. Las
velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas
BioRad Ultramax (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5
minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban más de 50% de
inhibición frente a pocillos estándar que contenían la mezcla de
prueba y DMSO sin compuesto de prueba se valoraron para determinar
los valores de
IC_{50}.
IC_{50}.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 1,0 y 20,0 \muM para
AKY-3: IIc-18,
IIc-22, IIc-25,
IIc-27, IIc-31,
IIc-32, IIc-37,
IIc-39, IIc-42 y
IIc-53.
\newpage
Ejemplo 6 de prueba
biológica
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de
quinasa Src humana usando un ensayo basado en radiactividad o un
ensayo espectrofotométrico.
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de
quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate
Biotechnology, Nº de cat. 14-117) expresada y
purificada a partir de células baculovirales. La actividad de
quinasa Src se verificó siguiendo la incorporación de ^{33}P a
partir de ATP en la tirosina de un substrato polímero de
poli-Glu-Tyr aleatorio de
composición Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Nº de cat.
P-0275). Las siguientes eran las concentraciones
finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7,6,
MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 \muM
(1-2 \muCi de ^{33}P-ATP por
reacción), 5 mg/ml de poli-Glu-Tyr y
1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En
un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción
de ATP se premezclaron y se dividieron en partes alícuotas en
pocillos de placa de ensayo. Inhibidores disueltos en DMSO se
añadieron a los pocillos para dar una concentración de DMSO final de
2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes
de iniciar la reacción con ^{33}ATP. Después de 20 minutos de
reacción, las reacciones se extinguieron con 150 \mul de ácido
tricloroacético (TCA) al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM.
Las muestras extinguidas se transfirieron a continuación a una placa
filtrante de 96 pocillos (Whatman, UNI-Filter GF/F
Glass Fiber Filter, Nº de cat. 7700-3310) instalada
sobre una tubería de vacío para placas filtrantes. Las placas
filtrantes se lavaron 4 veces con TCA al 10% que contenía
Na_{3}PO_{4} 20 mM y a continuación 4 veces con metanol. Se
añadieron a continuación a cada pocillo 200 \mul de fluido de
centelleo. Las placas se cerraron herméticamente y la cantidad de
reactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de
centelleo TopCount. La radiactividad incorporada se representó como
una función de la concentración de inhibidor. Los datos se ajustaron
a un modelo cinético de inhibición competitiva para dar la K_{i}
para el compuesto.
El ADP producido a partir de ATP mediante la
fosforilación catalizada por quinasa Src recombinante humana de
substrato de poli-Glu-Tyr se
cuantificó usando un ensayo de enzimas acopladas (Fox y otros (1998)
Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una molécula de NADH se
oxida hasta NAD para cada molécula de ADP producida en la reacción
de quinasa. La desaparición de NADH puede seguirse convenientemente
a 340 nm.
Las siguientes eran las concentraciones finales
de los componentes de ensayo: HEPES 0,025 mM, pH 7,6, MgCl_{2} 10
mM, DDT 2 mM, 0,25 mg/ml de
poli-Glu-Tyr y 25 nM de quinasa Src
humana recombinante. Las concentraciones finales de los componentes
del sistema de enzimas acopladas eran 2,5 mM de piruvato de
fosfoenol, 200 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10
\mug/ml de lactato deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de
reacción con la excepción de ATP se mezclaron y se dividieron en
partes alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Inhibidores
disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una
concentración de DMSO final de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a
30ºC durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 100
\muM. El cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la
velocidad de la reacción, se verificó en un lector de placas de
Molecular Devices. Los datos de la velocidad como una función de la
concentración de inhibidor se ajustaron a un modelo cinético de
inhibición competitiva para dar la K_{i} para el compuesto.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
un valor de K_{i} de <100 nM sobre Src: IIc-3,
IIc-8, IIc-10,
IIc-13, IIc-15,
IIc-18, IIc-19,
IIc-21 a IIc-24,
IIc-31 a IIc-35,
IIc-37 a IIc-39,
IIc-41 a IIc-44,
IIc-51.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
un valor de K_{i} de entre 100 nM y 1 \muM para Src:
IIc-4 a IIc-7,
IIc-9, IIc-11,
IIc-12, IIc-14,
IIc-16, IIc-17,
IIc-20, IIc-25 a
IIc-30, IIc-36,
IIc-40, IIc-46 a
IIc-50, IIc-52 a
IIc-61, IIc-63 a
IIc-65, IIc-67,
IIc-69.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
un valor de K_{i} de entre 1 \muM y 6 \muM para Src:
IIc-1, IIc-2,
IIc-66, IIc-68.
Claims (36)
1. Un compuesto de fórmula IIc:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier
carbono de anillo substituible en dicho anillo condensado formado
por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cualquier nitrógeno
substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está
substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D
está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por
oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y en cualquier
nitrógeno de anillo substituible por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6} o R^{2} y R^{2}' se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cualquier
carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2}
y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2},
-R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno
substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está
substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se
selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7},
-CO_{2}(grupo alifático C_{1-6}
opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se
selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R,
-CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R,
-SO_{2}R,
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})
SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
-SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})
SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se
selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido, o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
en el que los grupos arilo,
heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y de cadena de alquilideno
están opcionalmente
substituidos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho compuesto tiene una o más características
seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3} y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (c)
- el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (d)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (e)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3} y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (c)
- el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (d)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (e)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que dicho compuesto tiene una o más características
seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino o imidazo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino o imidazo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que dicho compuesto tiene una o más características
seleccionadas del grupo que consiste en
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, piperidino o ciclohexo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (e)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, piperidino o ciclohexo;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (e)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos
intermedios para formar un anillo de benzo condensado, en donde
cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado
por R^{x} y R^{y} está substituido por T-R^{3}
o L-Z-R^{3}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que:
- (a)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (b)
- el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo de arilo o heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros;
- (c)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que:
- (a)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (b)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (c)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que:
- (a)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (b)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (c)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (d)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{x} y R^{y} se toman junto con sus
átomos intermedios para formar un anillo de 5-7
miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene
0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno,
azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho
anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por
oxo, T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cualquier nitrógeno
substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está
substituido por R^{4}; con tal de que dicho anillo condensado
formado por R^{x} y R^{y} sea distinto de benzo.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado condensado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, o un anillo de carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno, y el anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
- (c)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo de benzo opcionalmente substituido; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de benzo, pirido, ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, tieno, piperidino o imidazo, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3} y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo de arilo o heteroarilo;
- (c)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -halo, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -N(R^{4})-.
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que:
- (a)
- R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de pirido, piperidino o ciclohexo, en el que cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo, T-R^{3} o L-Z-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (c)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{2}' es hidrógeno;
- (d)
- R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y L es -O-, -S- o -NH-; y
- (e)
- el Anillo D está substituido por hasta tres substituyentes seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -C(O)R-, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros.
16. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
{2-[(2-Hidroxietil)fenilamino]quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(Metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[N-metil-N-(piridin-3-ilmetil)amino]quinazolin-4-il}amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilaminoquinazolin-4-il)amina;
(2-Bencilaminoquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(2-Ciclohexilaminoquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(2-Ciclohexilmetilaminoquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(1H-Indazol-6-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(piridin-3-ilmetilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(3-Clorofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Clorofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Fluorobencilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
{2-[2-(2-Hidroxietil)fenilamino]quinazolin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Cianometilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(3-Hidroximetilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(3-Hidroxifenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilaminoquinazolin-4-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(6-metoxipiridin-3-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(indan-5-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(1H-indol-6-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(4-Acetamido-3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Cloro-3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(4-etilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(4-propilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(2-hidroxietil)fenilamino]quinazolin-4-il}amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenetilaminoquinazolin-4-il)amina;
[2-(2-Ciclohexiletilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Carboximetoxifenilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Cianometilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(Benzotiazol-6-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3,4-dimetilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(2-fenoxietilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(tiofen-2-metilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(4-Carboximetilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(piridin-3-ilmetilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(3-Carboxifenilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-etilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(2,3-dimetilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3,4-dimetoxifenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxifenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilamino-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinin-4-il)amina;
[2-(Bifenil-3-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-fenilprop-1-ilamino)-quinazolin-4-il]amina;
[2-(4-acetamido-3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(indan-2-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(3-Metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(2-Cloro-5-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(morfolin-1-il)fenilamino]quinazolin-4-il}amina;
[2-(Benzotiazol-6-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(3,4-Dimetilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(3-Etilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(3-Metoxifenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Acetamido-3-cianofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(2-Metoxibifenil-5-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Acetamidofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Cianofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(6-oxo-6,10b-dihidro-4aH-benzo[c]cromen-2-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(Bifenil-3-ilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Metoxicarbonilmetil-3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Carboximetil-3-metilfenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Aminofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Bromofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(4-Isobutirilaminofenilamino)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Etil-2H-pirazol-3-il)-[2-(5-etil-2H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-4-il]amina;
(1H-Indazol-3-il)-(2-fenilaminoquinazolin-4-il)amina;
(1H-Indazol-3-il)-[2-(3-trifluorometilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
(1H-Indazol-3-il)-[2-(4-trifluorometilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(Adamantan-2-ilamino)quinazolin-4-il]-(1H-indazol-3-il)amina;
(1H-Indazol-3-il)-(2-metilfenilaminoquinazolin-4-il)amina;
[2-(2-Clorofenil)-aminoquinazolin-4-il]-(1H-indazol-3-il)amina;
(1H-Indazol-3-il)-[2-(2-trifluorometilfenilamino)quinazolin-4-il]amina;
[2-(4-Cianometilfenilamino)quinazolin-4-il]-(1H-indazol-3-il)amina;
[2-(4-Clorofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidin-4-il)amina;
[2-(Bencimidazol-2-ilamino)-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(7-Bencil-2-fenilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[6-Bencil-2-(4-clorofenilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
[2-(Bencimidazol-2-ilamino)-6-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(6-Bencil-2-fenilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina;
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilamino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
[2-(4-Cianometilfenilamino)quinazolin-4-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)amina;
[2-(4-Cianobencilamino)quinazolin-4-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)amina;
[2-(4-Cianometilfenilamino)quinazolin-4-il]-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)amina;
[2-(4-Cianofenilamino)quinazolin-4-il]-(1H-indazol-3-il)amina;
y
[2-(4-Cianobencilamino)quinazolin-4-il]-(1H-indazol-3-il)amina.
17. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-16 y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. La composición de acuerdo con la
reivindicación 17, que comprende además un agente terapéutico
adicional.
19. Un método para inhibir la actividad de
Aurora-2, GSK-3, Src,
ERK-2 o AKT en una muestra biológica, que comprende
la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-16.
20. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para usar en la inhibición
de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
21. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para usar en el
tratamiento de una enfermedad mediada por
Aurora-2.
22. La composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 21, en la que dicha enfermedad se selecciona de
cáncer de colon, mama, estómago u ovario.
23. La condición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 22, que comprende además un agente terapéutico
adicional.
24. La composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 23, en la que dicho agente terapéutico adicional es
un agente quimioterapéutico.
25. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la
inhibición de la actividad de GSK-3 en un
paciente.
26. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por GSK-3.
27. La composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 26, en la que dicha enfermedad mediada por
GKS-3 se selecciona de diabetes, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML),
esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de
cardiomiocitos, reperfusión/isquemia o calvicie.
28. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la mejora
de la síntesis de glicógeno o la disminución de niveles de glucosa
en sangre en un paciente.
29. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la
inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un
paciente.
30. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la
inhibición de la fosforilación de \beta-catenina
en un paciente.
31. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la
inhibición de la actividad de Src en un paciente.
32. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por Src.
33. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la
inhibición de la actividad de ERK-2 en un
paciente.
34. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por ERK-2.
35. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en la
inhibición de la actividad de AKT en un paciente.
36. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17 o la reivindicación 18, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por AKT.
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