SA111320200B1 - مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات عطرية ثنائية الحلقة بها استبدال تحتوي على حلقات pyrimidine وpyridine وكذلك أملاح مقبولة صيدلانيا منها. إن مركبات الاختراع الحالي مفيدة كمثبطات tyrosine kinase ويفضل مثبطات من عائلة SFKs) Src kinase)، وتحديدا مثبطات إنزيمات SFK/JAK kinase متعددة بل ويفضل استخدامها كمثبطات لإنزيمات c-SRC/JAK kinase مزدوجة، مما يترتب عليه تثبيط تنشيط STAT3 وبالتالي النمو غير الطبيعي لأنواع معينة من الخلايا. ومن الجدير بالذكر أن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج أو تثبيط أمراض معينة ناتجة عن عدم انتظام STAT3.

Description

اس مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات ‎JAK/C-SRC‏ مزدوجة ‎Bicyclic compounds and their uses as dual c-src / jak inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي بمركبات عطرية ثنائية الحلقة بها استبدال تحتوي على حلقات ‎pyrimidine‏ ‎pyridine 5‏ وكذلك أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. إن مركبات الاختراع الحالي مفيدة كمثبطات ‎tyrosine kinase‏ ويفضل مثبطات من ‎«(SFKs) Src kinase able‏ وتحديدًا مثبطات إنزيمات ‎SFK/JAK kinase ©‏ متعددة بل ويفضل استخدامها كمثبطات لإنزيمات ‎c-SRC/JAK kinase‏ مزدوجة؛ مما يترتب عليه تثبيط تنشيط ‎STATS‏ وبالتالي النمو غير الطبيعي لأنواع معينة من الخلايا. ومن الجدير بالذكر أن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج أو تثبيط أمراض معينة ناتجة عن عدم انتظام ‎STAT3‏ ‏يشترك الالتهاب والسرطان في المسارات المكونة للأورام (الداخلية) والبيئية (الخارجية) ( لد أ نا ‎(Nature Reviews Cancer 2009 ٠‏ يتنشط المسار الداخلي بالتغييرات الوراثية أو التخلق المتوالي في الخلايا المتحولة. تشتمل هذه التغييرات على تلك التي تتسبب في فرط التعبير الوراثي أو التتشيط الدائم لمستقبلات عامل النمو بنشاط ‎tyrosine kinase‏ الداخلي ومستقبلات ‎cytokine‏ ‏بإنزيمات ‎tyrosine kinase‏ من عائلة ‎Janus kinase‏ المرتبطة بها ‎JRE (JAK)‏ الطفرات المكونة للأورام في أعضا ¢ ‎JAK Alle‏ المرتبطة بالمستقبل كذلك ‎pany‏ أنواع السرطان. يمكن ‎VO‏ تنشيط هذه المستقبلات؛ وكذلك أنوا ع ‎tyrosine kinase‏ غير المستقبلة ‎«c-SRC Jie‏ بواسطة المسارات الداخلية - عوامل بيئثية مصاحبة للالتهاب السرطان - والتي تشتمل على ‎١‏ لإشعاع

كد يز - بالأشعة فوق البنفسجية ‎(UV)‏ ومسببات السرطان الكيميائية والعدوى والضغط ودخان السجائر. تقوم إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المنشطة بالمسارات الداخلية والخارجية بفسفرةٌ وتنشيط محول إشارة عامل النسخ ومنشط النسخ ؟ (57/873)؛ والذي بدوره يُكوّن دايمرات تنتقل إلى ‎lll‏ حيث تنظ بشكل مباشر التعبير الوراثي عن بطارية الجينات المستهدفة. بالإضافة إلى الزيادة المتحكم فيها © للجينات العديدة المشاركة في التكاثر والبقاء والغزو والانتشار؛ فإن ‎STATS‏ يحث التعبير الوراثي عن العديد من ‎chemokines cytokines‏ وغيرها_من_العوامل الوسيطة الأخرى؛ ‎Jie‏ ‎interleukin-6 and cyclooxygenase 4‏ المرتبطة بالالتهاب المعزز للسرطان. ومن المهم أن تنشط المستقبلات الخاصة بالعديد من هذه ‎chemokines s cytokines‏ والعوامل الوسيطة؛ بدورهاء ‎Les «STATS‏ يؤدي إلى تكوين حلقات تغذية أمامية للعامل ذاتي الإفراز والنظير الصماوي والذي ‎٠‏ يؤدي إلى تغير ثابت في البرنامج الوراثي وتعزيز التهاب السرطان. ض يقترح أن ‎STATS‏ يلعب دورًا ‎Gay‏ في الحث الانتقائي والحفاظ على البيئة الميكروبية الالتهابية المعززة للأورام السرطانية؛ عند بدء التحول الخبيث وأثناء تقدم السرطان. يساهم التنشيط الدائم ل 3 في انتشار الالتهاب المعزز للأورام وزيادة تكاثر الخلايا الورمية؛ وبقائها وغزوها أثناء كبت المناعة المضادة للأورام . وهكذاء فإن 57813 يعتبر ‎Baa‏ جزيئيًا ‎Gila‏ لتطور المستحضرات ‎VO‏ العلاجية الحديثة للسرطان أو لتعديل الاستجابات المناعية لتحسين علاج السرطان. هناك مثبطات جزيئية صغيرة متعددة؛ تعيق بفعالية مسار إرسال إشارات ‎STATS‏ معروفة بالفعل في الفن السابق )2007 ‎«(Deng et al., Current Cancer Drug Targets,‏ يتم تقسيم هذه المتبطاتء من وجهة النظر البنائية» إلى خمس فئات من المركبات. ‎ay‏ تشتمل على ‎)١(‏ المنتجات والمشتقات الطبيعية ‎resveratrol 5 curcumin Jie‏ وغيرهماء و(7) 700505 ¢ 5 ‎(Y)‏ معقدات ‎Ye.‏ تحتوي على ‎platinum‏ » و (4) محاكيات ‎azaspiranes (2) 3 « peptid‏ .

من المعروف أيضنًا من الفن السابق أنه ‎Yay‏ من التثبيط المباشر والنوعي ل ‎STATS‏ من الممكن إعاقة مسار إرسال إشارات 51873 بشكل فعال من خلال تثبيط الأهداف القبلية. وبالفعل؛ وكما ورد ذكره ‎hel‏ فإن عامل نسخ 51/873 يعتبر مرسل عصبي بعدي لكل من ‎JAK kinase‏ وى )7705( ٠١# tyrosine ‏على‎ tyrosine phosphorylation ‏ويتم تتشيطه من خلال فسفرة‎ SRC © بإنزيمات ‎kinase‏ المذكورة؛ وهو مطلب أساسي لديمرة ‎STATS‏ وتنشيط وظيفة عامل النسخ الخاص .STAT3 ‏ب‎ وهكذاء يعمل ‎JS‏ من ‎JAK‏ و©58© ‎Jd‏ عامل النسخ ‎STATS‏ وسيؤدي تثبيطهما إلى إعاقة مسار إرسال إشارات 51813 في مجموعة فرعية من الأورام المعتمدة على 878713. وقد تم

Johnson et al., Clin. Cancer Res, 2007 and WO 2008/077062, Board of Regents, ( ‏الكشف‎ ‎(The University of Texas System ٠‏ عن أن مثبطات ‎JAK‏ و©58-» لها تأثيرات تآزرية مضادة ‏للأورام. وبالفعل؛ يمكن تثبيط 0-580 بسرعة وبصورة دائمة؛ على سبيل ‎JE‏ من خلال ‎+ ‏بيريدون‎ Jie JAK ‏بتثبيط عابر فقط. لقد أدت إضافة متبطات‎ STAT3 ‏؛ بينما يمر‎ Dasatinib ‏أو ‎(AG490‏ أثناء حضانة ‎Dasatinib‏ إلى تثبيط ممتد المفعول ل ‎(STATS‏ على الرغم من عدم ‏ظهور تنشيط ل ‎JAK‏ بواسطة ‎Dasatinib‏ . لقد أدى التثبيط المشترك لكل من ‎c-SRC5 JAK‏ إلى ‎٠5‏ السمية الخلوية التآزرية بسبب الموت المتزايد للخلايا. وبالتالي؛ فمع العلاج المشترك؛ يمكن تثبيط ‏العديد من المسارات بشكل دائم؛ ‎Jie‏ مسار إرسال إشارات ‎STATS‏ المعروف بأهميته في بقاء وتكاثر الخلايا السرطانية ‎cancer cell survival‏ . ‏تتألف عائلة ‎SRC‏ لإنزيمات ‎(SFKs) kinase‏ من إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ غير المستقبلة التي ‏لها أدوار رئيسية في تنظيم مسارات الانتقال العرضي للإشارات التي تتحكم في تكاثر الخلايا

وحركتها والتصاقها وبقائها. يتم التعبير الوراثي بصورة مفرطة عن 58165 ومستقبلات عامل نمو معينة في العديد من السرطانات. ‎Taylor R.

L.

Ir.,‏ يخ ‎Halpern M.

S., England J.

M., Kopen G.

C, Christou A.‏ ‎Endogenous c-src as a Determinant of the Tumorigenicity of src Oncogenes, Proc Natl‏ 2 يط ‎Acad Sd U S A. 1996 93(2): 824-827. Haura, E.

B., Zheng, Z., Song, L., Cantor,‏ ‎Bepler, G., Activated Epidermal Growth Factor Receptor-Stat-3 Signaling Promotes‏ ‎Tumor Survival In Vivo in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin.

Cancer Res. 2005,‏ .8288-8294 :)11(23 يلعب ‎SRC‏ دورًا في الاستجابات إلى نقص ‎oxygen‏ النطاقي والمواد الغذائية المحدودة ‎٠‏ والتأثيرات الخلوية الداخلية للتدمير الذاتي. تتم ملاحظة التعبير ‎Shs‏ و/أو النشاط الشاذ ل 580 في العديد من الأورام السائلة والصلبة؛ كما أنه يلعب أدورًا مهمة في حدوث المقاومة الكيماوية. كما يبدو أن أي عامل نمو تقريبًا يؤدي إلى تنشيط إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ المستقبلة ينشط ‎«c-SRC‏ ‏مما يجعل من ‎Baa ¢-SRC‏ جاذبًا ‎13a‏ لعلاج السرطان. وبما أن تنشيط 5820© بل وفرط التعبير الوراثي عنه يحدثان في السرطان ومسامية العظام والسكتة واحتشاء عضلة القلب والتسرب الوعائي ‎VO‏ وغيرهاء ‎(Sad‏ أن يكون المثبط الجزيئي ل 580» مفيدًا لعلاج العديد من الحالات المرضية. ومع ‎cella‏ لقد أتضح أن تثبيط ‎SFKs‏ باستخدام مثبط ‎tyrosine kinase‏ يؤدي إلى سمية الخلايا ‎lal‏ ‏دورة الخلية وموت الخلايا في الورم السرطاني حرشفي الخلايا الذي يصيب الرأس والعنق وسلالات خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎-non-small cell lung cancer cell lines‏

Johnson, F. M., Saigal, 8.. Talpaz, M.. and Donate. N. 1.. Dasatinib (BMS-354825)

Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion and Induces Cell Cycle Arrest and

Apoptosis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Non-small Cell Lung .Cancer Cells, Clin Cancer Res, 11: 6924-6932, 2005 ‏في الورم السرطاني حرشفي الخلايا الذي يصيب الرأس والعنق وسلالات خلايا سرطان الرئة غير‎ ©

WAN ‏إلى سمية‎ Dasatinib ‏يؤدي‎ «non-small cell lung cancer cell lines ‏صغير الخلايا‎ all ‏وايقاف دورة الخلية وموت الخلايا. ومع ذلك على الرغم من التثبيط الدائم ل 5 والتثبيط‎ ‏بشكل دائم.‎ 518713 Lani ‏ل 3 فلم يتم‎ إن إنزيمات ‎(JAKs) Janus kinase‏ عبارة عن إنزيمات خلوية وتتألف من أربعة أعضاء هي ‎JAKD 0٠‏ وكاذل وتكاهل ‏ و171>2. يمكن أن تلعب ‎JAKs‏ دورًا ‎Lge‏ في تنظيم أداء الخلية المستحث بعددٍ من ‎cytokines‏ كما أنها مكونات مهمة لمسارات الانتقال العرضي المتعددة للإشارات والتي تتحكم في البقاء والتكاثر والتمييز الخلوي وموت الخلايا. يشارك التنشيط المفرط عن إنزيمات ‎kinase‏ 6اهل في توليد الأورام. وفي عام ‎7٠006‏ تم تحديد طفرة متكررة في 18162 ‎(JAK2V6ITF)‏ تؤدي إلى ‎Jes‏ 18162 نشط بنائيًا في عدد كبير من المرضى المصابين ‎Ye‏ باضطرابات التكاثر النخاعي ‎myeloproliferative disorders‏ بما في ذلك كثرة الكريات الدم الحقيقية ‎polycythaemia vera‏ « وكثرة كريات الدم التخثرية ‎essential thrombocythaemia‏ « والتليق النخاعي الأولي ‎.primary myelofibrosis‏ لقد تم الكشف عن العديد من مثبطات ‎kinase‏ المنتمية إلى عائلة ‎SRC‏ الانتقائية؛. ‎Jie‏ 5116656 ‎Dasatinib 5‏ ؛ الطلب الدولي رقم 4/94 1144 ‎(Warner-Lambert Company)‏ أو الطلب الدولي

0 ‏بيريدون 6؛‎ Jie ‏الانتقائية‎ JAK ‏ومثبطات‎ (F. Hoffmann La Roche AG) ‏لغ‎ 2/7٠ ‏رقم‎ ‎Merck & Co.) + 84441/7008 ‏في الطلب الدولي رقم‎ lie ‏0م أو تلك التي تم الكشف‎ ‏أو الطلب الدولي‎ (Cytopia Research PTY LTD) ٠ 3334/7٠08 ‏والطلب الدولي رقم‎ (Inc ‏في‎ STAT ‏أيضًا في مسارات نمو‎ SFKs ‏تساهم‎ .(Incyte Corporation) YOVY «A/T ٠١ ‏رقم‎ ‎Xi, S., Zhang, 9. Dyer, K. F., Lerner. E. C. Smithgall, T. E.. ‏العديد من السرطانات.‎ ©

Gooding, W. E.. Kamens, J., and Grandis, J. R., Src kinases Mediate STAT Growth

Pathways in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, J Biol Chem, 278: 31574- ‏وبالتالي؛ هناك حاجة مهمة لتوفير تركيبة صيدلانية و/أو طريقة لعلاج السرطان‎ 31583, 2003 .STATs 5 SFKs ‏من‎ IS Lagi ‎٠‏ ومع ذلك؛ فهناك حاجة أخرى لتطوير مثبط ‎kinase‏ متعدد الأهداف. يفيد المركب الذي يثبط مجموعة من عدة أهداف مثل ‎JAKs 5 SFKs‏ في تثبيط العديد من مسارات الانتقال العرضي للإشارات الرئيسية بشكل متزامن؛ مما يتداخل مع عدة عمليات مولدة للأورام؛ بينما يجعل العلاج أسهل ويحسن من شعور المرضى بالراحة. ‎Jilly‏ سيكون من المفضل توليد جزيئات مثبط ‎JAKs 5 (c-SRC ‏جزيئية صغيرة قادرة على تثبيط و5716 بشكل متزامن (وتحديدًا‎ kinase ‏في جزيء‎ JAKs 5 (c-SRC ‏(وتحديدًا‎ SFKs Jie ‏.من خلال الجمع بين النشاط المتبط المزدوج؛‎ 5 ‏تقليل المخاطر المتعلقة بالسمية غير ذات الصلة التي ستتحقق عند‎ )١( ‏ستتمثل الميزة في‎ coals ‏تقليل تكاليف‎ (Y) ‏و‎ JAKs 5 (c-SRC ‏مختلفين يستهدفان 57145 (وتحديذًا‎ Kinase ‏إعطاء مثبطي‎

STAT3 ‏العلاج» و(7) زيادة امتثال المرضى للعلاج؛ و(؛) ستؤدي إعاقة مسارات تنشيط مسار‎ ‏على ذلك؛ فبما أنه يمكن مراقبة‎ Sle ‏المتوازية بشكل متزامن إلى استجابة أفضل مضادة للأورام.‎

ا ‎AN‏ ال

حالة تنشيط 517873 عبر أنواع الأورام؛ فيمكن استخدام مثبط ‎kinase‏ يستهدف العديد من ‎SFKs‏

(وتحديدًا ‎JAKS 5 (c-SRC‏ في العديد من أنواع الأمراض بناءً على حالة 878713 في تلك الأورام.

وبالتالي»؛ يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مركبات تثبط بشكل متزامن العديد من مسارات الانتقال

العرضي للإشارات الرئيسية وتحديدًا الموجهة نحو حالة تنشيط 51873. تتميز تلك المركبات

: ‏في‎ Ti arr ‏د يزات غير متوقعة‎ o

تتثبيط إعاقة 91813 الفعالة عقب تقبيط ‎JAK2 5 c-Src‏ ؛

تثبيط فسفرة ‎inhibition phosphorylation‏ 51873 بواسطة تبقيع ويسترن ‎Western preferably‏

في الخلايا والذي يفضل أن يكون له 1050 أقل من أو تساوي ‎٠‏ نانو مولار؛

في نماذج الرقعة الخارجية باستخدام ‎A549 3 A431‏ (سلالات خلية موجبة ‎«(STAT3‏ سيتحقق ‎Vo‏ ثتثبيط ‎pail‏ (أكبر من ‎(X70‏ الأورام عند جرعة أقل من ‎MTD‏ مع تحقيق استجابة واضحة للجرعة

(تقترب أعلى جرعة من ‎(MTD‏ وتثبيط فسفرة ‎STAT3 inhibition phosphorylation‏ في الأورام.

تمثل مركبات الاختراع مركبات تحقق تسوية جيدة وغير متوقعة بين المعايير الثلاثة المذكورة.

الوصف العام للاخترا 2

لقد حقق مقدمو الطلب هذا الهدف؛ حيث أنتجوا جزيئات متبط ‎kinase‏ صغيرة جديدة ل 0-580 و ‎JAK-1 Vo‏ و ‎JAK-2‏ .

يقدم الاختراع الحالي مركبات تؤثر على مسار ‎STATS‏ إن مركبات الاختراع الحالي مفيدة

كتركيبات ‎AY dua‏ حيث يوصى بها - على سبيل المثال - عند تعديل مسار ‎STAT3‏ لعلاج

العديد من ‎Galil)‏ البشرية؛ ‎Jie‏ السرطان و/أو أمراض المناعة الذاتية ‎auto-immune diseases‏ .

يوفر الاختراع الحالي مركبًا له الصيغة (1) وله الصيغة البنائية التالية ال ‎R2.‏ ‏0 777 ‎he‏ ا ‎N R3‏ كي اح م ‎H‏ | | 3 ‎HN Ne‏ ‎R1‏ ‏)1( ‏1 عبارة عن ‎Le phenyl‏ استبدال أو ‎pyridine‏ بها استبدال؛ ‎X ©‏ عبارة عن ل أو ‎C=0‏ ‏2 عبارة عن 11:11 « ‎Cl‏ أو يتم اختيار 3 من المجموعة التي تتكون من: ‎CF,‏ > ) [ يلل( ‎CF, N |‏ : يلا : ‎i o‏ ‎١ ١‏ و ‎phenyl‏ بها استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال من المجموعة التي تشتمل على ‎«Cl‏ ‎.CH; 5 BreF 0٠‏ يتوقع الاختراع ‎Jal)‏ مركبات الاختراع المراد استخدامها في العلاج وللاستخدام في طريقة لعلاج الأمراض التي يصاحبها تنشيط قوي لمسار ‎(STATI‏ عبر التثبيط متعدد الأهداف ل 0-580 و ‎JAK]‏ أو ‎JAK2‏ يفضل أن تكون الأمراض التي تصاحب التنشيط القوي لمسار 51/813 هي ‎٠‏ السرطان والأمراض المتعلقة بالمناعة الذاتية والعظام وأمراض الدم. ‎7,٠‏

— Ve =

يتمثل هدف آخر من أ هداف الاختراع الحالي في توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركبات الاختراع وسواغ ‎excipient‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ أو مخففة مقبولة صيدلانيًا واحدة على الأقل. شرح مختصر للرسومات شكل ‎١‏ يوضح نشاط تثبيط مركبات الاختراع مقارنةً ب ‎Taxol®‏

© شكل ؟ يوضح نشاط تثبيط مركبات الاختراع مقارنةً ب ‎Taxol®‏ ‏شكل © يوضح تثبيط مركبات الاختراع ‎sail‏ الأورام مقارنةً ب ‎Erlotinib‏ ‏شكل ؛ يوضح تثبيط مركبات الاختراع ل ‎STAT‏ المفسفر ب ‎(PSTAT) Veo tyrosine‏ في الأورام. : الوصف التفصيلي :

‎٠‏ إذا لم ترد الإشارة إلى ما يخالف ذلك؛ فإن جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة في هذه الوثيقة لها نفس المعنى كما يدركه أصحاب المهارة في المجال الذي ينتمي له الموضوع محل الاهتمام. وكما تم استخدامه في هذه الوثيقة؛ فقد تم عرض التعريفات التالية لتسهيل فهم الاختراع يُستخدم المصطلح "يشتمل" ‎Ag)‏ عام بمعنى ينضمنء أي يسمح بوجود واحد أو أكثر من المكونات

‎١‏ أو السمات. كما ثم استخدامه في المواصفة وعناصر الحماية؛ تشتمل صور المفرد على | لإشارة إلى صور الجمع أيضنًا إلا إذا أشار السياق بوضوح إلى ما يخالف ذلك.

‏ف

— ١١ -

. في نماذج معينة؛ تشتمل مجموعة ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة على حوالي ‎"٠‏ أو أقل من ذرات الكربون في السلسلة الرئيسية الخاصة بها (على سبيل ‎Jha)‏ و©-,© بالنسبة للسلسلة المستقيمة؛,,0-,© بالنسبة للسلسلة المتفرعة)؛ ‎ey‏ نحو بديل؛ حوالي ‎٠٠‏ أو أقل؛ على سبيل المثال من ‎١‏ إلى + ذرات كربون. وبالمتل؛ يشير مصطلح ‎cycloalkyl‏ " إلى حلقة كربونية متعددة

© عند الموضع ‎spiro‏ أو مدمجة أو أحادية الحلقات؛ مشبعة أو مشبعة ‎(Wide‏ ويفضل أن تحتوي على ما يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون في الحلقة؛ ‎cyclobutyl 5 cyclopropyl Jie‏ و ‎cyclohexyl s cyclopentyl‏ وما شابه؛ إلا إذا وردت الإشارة إلى ما يخالف ذلك. كما يشتمل المصطلح على الأنظمة أحادية الحلقة ‎cyclohexyl s cyclopropyl Jie‏ والأنظمة ثنائية الحلقة

‎decalin Jie‏ وأنظمة متعددة الحلقات ‎adamantane Jie‏ . يمكن أن تكون المجموعة عبارة عن

‎٠‏ مجموعة طرفية أو مجموعة قنطرية. يتم تعريف المصطلح ‎Wad" alkyl”‏ بأنه يشتمل مجموعات ‎alkyl‏ بها استبدال ب ‎halo‏

‏يشير مصطلح 'مجموعات ‎alkyl‏ بها ‎"Jain‏ إلى شقوق ‎alkyl‏ بها مجموعات استبدال تستبدل ‎le hydrogen‏ واحدة أو أكثر من ذرات الكربون للسلسلة الرئيسية للهيدروكربونات. يمكن أن

‏تشتمل مجموعات الاستبدال المذكورة؛. على سبيل ‎JE‏ على : ‎hydroxyl, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl), a ١ thiocarbonyl! (such as a thioester, a thioacetate, or a thioformate), an alkoxyl, a

‎phosphoryl, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl

١٠١ ‏وسيدرك أصحاب‎ .210113110 or heteroaromatic moiety ‏أو شق عطري أو عطري غير متجانس‎ ‏المهارة في المجال أنه يمكن استبدال الشقوق التي بها استبدال على سلسلة الهيدروكربون؛ متى كان‎ ‏التي بها استبدال على‎ alkyl ‏يمكن أن تشتمل مجموعات استبدال‎ (JE ‏ذلك ملائمًا. على سبيل‎ ‏(بما‎ amino. azido, imino, amido, phosphoryl ‏صور بها استبدال وصور ليس بها استبدال من‎ sulfate, sulfonamido, ‏(بما في ذلك‎ sulfonyl s ( phosphonate and phosphinate) ‏في ذلك‎ 8 ‏(بما‎ carbonyls ‏و‎ alkylthios ‏و‎ ethers ‏وكذلك‎ ¢ silyl ‏ومجموعات‎ ( sulfamoyl and sulfonate ‏وما شابه. سيتم أدناه وصف‎ -CN 5 ( esters s carboxylates s aldehydes 5 ketones ‏في ذلك‎ ‏التوضيحية التي بها استبدال. يمكن أن يكون هناك استبدال في مجموعات‎ alkyl ‏مجموعات‎ ‎le alkyl 5 aminoalkyls s alkylthios s alkoxys s alkenylss alkyl ‏بمجموعات‎ cycloalkyl ‏وما شابه.‎ -CN 5 carbonyl ‏استبدال‎ ٠

يشير المصطلح ‎cycloalkyl’‏ غير متجانسة' كما تم استخدامه في هذه الوثيقة إلى نظام حلقي به ما يتراوح من ؟ إلى ‎٠١‏ حلقات غير مشبعة بشكل جزئي أو مشبعة بصورة ‎ALIS‏ وغير عطرية؛ والذي يشتمل على حلقات أحادية بها ما يتراوح من 3 إلى ‎A‏ ذرات وأنظمة حلقية ثنائية أو ثلاثية يمكن أن تشتمل على حلقات ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانسة بها ست ذرات عطرية مدمجة بحلقة غير عطرية. تشتمل حلقات ‎cycloalkyl‏ غير المتجانسة على تلك التي تشتمل على ما يتراوح من ذرة إلى ثلاث ذرات غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎sulfurs oxygen‏ و0عع0100 ؛ ‎Cus‏ ‏يمكن أكسدة ذرات ‎sulfurs nitrogen‏ غير المتجانسة ويمكن تحويل ذرة ‎nitrogen‏ غير المتجانسة بشكل اختياري إلى ذرة رباعية. تشتمل الحلقات غير المتجانسة التوضيحية؛ على غير سبيل

الحصرء؛ على :

‎١“ -‏ ‎pyrrolidinyl, pyrazolinyl. pyrazolidinyl. imidazolinyl, imidazolidinyl. piperidinyl.‏ ‎piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl,‏ ‎and tetrahydrofuryl‏ يمكن أن تكون المجموعة مجموعة طرفية أو مجموعة قنطرية. © يشير المصطلح 'ذرة غير متجانسة” إلى ذرة لأي عنصر بخلاف الكربون أو ‎hydrogen‏ . تشتمل الذرات غير المتجانسة التوضيحية على ‎sulfur s phosphorus s oxygens nitrogen s boron‏ ‎selenium‏ . يشير المصطلح ‎aralkyl’‏ " إلى مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال بمجموعة ‎Jin) aryl‏ مجموعة عطرية أو عطرية غير متجانسة). ‎Ve‏ تشير المصطلحات ‎alkenyl’ 5" alkenyls'‏ " إلى مجموعات أليفاتية غير مشبعة متناظرة في الطول والاستبدال الممكن إلى مجموعات ‎alkyl‏ كما هو موضح أعلاه؛ ولكن تلك التي تحتوي على رابطة مزدوجة أو ثلاثية واحدة على الأقل على التوالي. يشير المصطلح ‎alkenyl’‏ إلى جزء عضوي متكون من هيدروكربون أليفاتي غير مشبع؛ ويشير ‎alkenylene‏ ” إلى سلسلة كربون غير حلقية تشتمل على رابطة مزدوجة كربون إلى كربون. ‎Vo‏ يشير المصطلح ‎nitro"‏ " إلى ‎.-NO,‏ ‎Jia‏ المصطلح ‎chlorine " halogen"‏ أو ‎bromine fluorine‏ أو ‎iodine‏ . يشير المصطلح ‎sulfhydryl’‏ " إلى 511-. يعني المصطلح ‎hydroxyl"‏ " 011-.

١4 ‏إلى د50‎ ! sulfonyl’ ‏يشير المصطلح‎ ‏_التي بها استبدال وتلك التي ليس‎ amines ‏من‎ JS ‏إلى‎ " amino’ ' amine” ‏تشير المصطلحات‎ ‏الذي به استبدال عند موضع‎ amine ‏يمكن أن يكون هناك استبدال في‎ (NH) ‏بها استبدال‎ cycloalkenyl sl cycloalkyl sl aryl ‏أو‎ alkenyls ‏أو‎ alkyl ‏أو عند كليهما بمجموعة‎ hydrogen ‏؛ كما تم‎ amine ‏مجموعة‎ Jo" amine alkyl ‏على سبيل المثال. وهكذاء يشتمل المصطلح‎ © ‏استبدال أو ليس بها استبدال.‎ Le alkyl ‏تحديده أعلاه؛ مرتبطة بها‎ ‏حيث يمكن أن‎ ¢(-CONH»-) amino ‏بها استبدال بال‎ carbonyl ‏إلى‎ ' amido’ ‏يشير المصطلح‎ ‏أو‎ alkyl ‏أو عند كليهما بمجموعة‎ hydrogen ‏عند موضع‎ amine ‏يكون هناك استبدال في شق‎ . cycloalkenyl 0 cycloalkyl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ alkenyls ‏يمكن التعبير عن المصطلح "8671800100 ” بالصيغة العامة التالية:‎ ٠ 0 _ ‏لم‎ .

H alkyl ‏أو عند كليهما بمجموعة‎ hydrogen ‏حيث يمكن أن يكون هناك استبدال عند موضع‎ ‏على سبيل المثال.‎ ¢ cycloalkenyl ‏أو‎ cycloalkyl ‏أو انه أو‎ alkenyls ‏مرتبط بها جزء كبريت.‎ code | ‏كما ثم تحديده‎ ¢ alkyl ‏إلى مجموعة‎ " alkylthios' ‏يشير المصطلح‎ -S alkyl =S ‏بواحدة أو أكثر من‎ ” alkylthios' ‏وفي نماذج معينة؛ يتم التعبير عن شق‎ VO ‏التوضيحية على ميثيل ثيو وإيثيل ثيو‎ alkylthios ‏تشتمل مجموعات‎ . alkenyl -5 ‏أو‎ alkenyls ‏وما شابه.‎

‎Ne =‏ ا يشير المصطلح ‎carbonyl”‏ إلى الصيغة العامة" م ‎H‏ ‏حيث يمكن أن يكون هناك استبدال في 33 ‎١ hydrogen‏ على سبيل المثال. بمجموعة ‎alkyl‏ ‎alkenyls‏ أو ‎cycloalkyl 0 aryl‏ أو ‎cycloalkenyl‏ . © يشير المصطلح ‎aryl!‏ كما تم استخدامه في هذه الوثيقة إلى نظام حلقي عطري أحادي أو ثنائي أو متعدد حلقات الكربون. يشتمل المصطلح ‎aryl‏ كذلك على أنظمة حلقية متعددة الحلقات بها حلقتين أو أكثر حيث تكون ذرتان كربون أو أكثر مشتركتين بحلقتين متصلتين (تكون الحلقات "حلقات مدمجة') حيث تكون حلقة واحدة على الأقل من الحلقات عطرية؛ على سبيل ‎oJ)‏ يمكن أن تكون المجموعات الحلقية الأخرى مجموعات ‎cycloalkyl‏ و/أو ‎Ss cycloalkenyl‏ ‎cycloalkenyl ٠‏ و/أو ‎aryl‏ . تشتمل مجموعات ‎aryl‏ التوضيحية» على غير سبيل الحصرء على ‎phenyl, tolyl, anthracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, and naphthyl 5 phenyl‏ « وكذلك شقوق كربونية حلقية مدمجة ب ‎benzo‏ مثل ‎8-tetrahydronaphthyl‏ ,5,6,7. تشير المصطلحات ‎aryl”‏ غير متجانسة” إلى نظام حلقي عطري أحادي أو ثنائي أو متعدد الحلقات يحتوي على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ فيمكن أن يشتمل على سبيل المثال ‎YO‏ على ما يتراوح من واحدة إلى أربع ذرات غير متجانسة؛ ‎oxygens nitrogen Jie‏ وعسقاه؟ . يمكن دمج مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة بالحلقات غير العطرية. ويمكن أن يكون هناك استبدال بحلقة ‎aryl‏ غير المتجانسة عند موضع واحد أو أكثر بمجموعات الاستبدال المذكورة كما تم تحديده أعلاه؛ ‎hydroxyl s cycloalkyl s alkenyl s alkenylss aralkyls alkyls halogen Ji‏ ‎phosphonate and phosphinate 3 amidoy iminos sulfhydryls nitros amino‏

‎١1‏ ل ‎ketones sulfonyl s alkylthios 5s ethers silyl s carboxyl s carbonyl‏ و ‎aldehyde,‏ ‎ester. a heterocyclyl‏ وشق عطري أو عطري غير متجانس؛ ‎CF;‏ أو ‎-ON‏ أو ما شابه. تشتما الأمثلة التوضيحية الواردة حول مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة؛ على غير سبيل الحصرء على : ‎acridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl,‏ ‎carbazolyl, carbolinyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, 2‏ ‎indolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, isoquinolinyl. isothiazolyl, isoxazolyl, naphthyridinyl,‏ ‎oxadiazolyl, oxazolyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenarsazinyl, phenazinyl,‏ ‎phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl,‏ ‎pyrazyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidilyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinolinyl, quinolizinyl,‏ ‎quinoxalinyl, quinoxaloyl, quinazolinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, ٠‏ ‎thiophenyl, triazinyl, (1,2,3,)- and (1,2,4)-triazolyl‏ بالجمعتطا . وما شابه. تشتمل مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التوضيحية على غير سبيل الحصرء على حلقة عطرية أحادية؛ حيث تشتمل الحلقة على ما يتراوح من ؟ إلى © ذرات كربون ومن ‎١‏ إلى ؟ ذرات غير متجانسة. إن مصطلح "حلقة كربونية” هو مصطلح معروف في المجال ويشير إلى حلقة عطرية أو غير عطرية تكون فيها كل ذرة من ذرات الحلقة عبارة عن ذرة كربون. تشير المصطلحات أورثو وميتا وبارا إلى مركبات بنزين بها استبدال ثنائي عند المواضع -1,3 ,-1,2 ‎and 1,4- disubstituted benzenes‏ على التوالي. على سبيل ‎JU‏ فإن الاسمين -1,2 ‎dimethylbenzene and ortho- dimethylbenzene‏ لهما نفس المعنى. ‎١‏ 7

‎YY _‏ — يوفر الاختراع الحالي مركبًا له الصيغة )1( اد لص ‎R2.‏ ‎TT 0‏ - ا - ‎eX I J‏ ‎NN RS‏ © 1 000 " أ ا ال . ‎A‏ ‏7 لز ااا 41 )1( ‎RI‏ عبارة عن ‎Le phenyl‏ استبدال أو ‎Lea pyridine‏ استبدال» ‎le X ©‏ عن ‎CH,‏ أو ‎C=0‏ ‎R2‏ عبارة عن 11 ‎ClCH,‏ أو ‎F‏ ‏يتم اختيار ‎R3‏ من المجموعة التي تتكون من : ‎XN CF,‏ لل( ‎a‏ ‎H ; F ;‏ ; 3 ‎phenyl‏ بها استبدال ‎Sua‏ يتم اختيار مجموعات الاستبدال من المجموعة التي تشتمل على ‎Cl‏ ‎.CH; 5s BF ٠‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎«Ade‏

‎YA —‏ — والأكثر تفضيلاً أن يتم اختيار ‎RT‏ من المجموعة التي تتكون من: ‎oN‏ : ض 0 - ; 3 ‎N Pt‏ 0 \ الال ‎“NH‏ ص0 ل 1 م الم : ‎by‏ - ‎١‏ 1 ‎N 7 | N‏ ‎NG |‏ و © يتم اختيار ‎R3‏ من المجموعة التي تتكون من: ‎CF, Br NX CF,‏ : ا . ‎CF, ~ ١ ‘ ]‏ بل( ‎H‏ ; يفضل أن يشتمل الاختراع الحالي على مركب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من:

N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazine- 1 -carbonyl)-phenylamino]-7.8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide

N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-phenylamino]-5-ox0-7,8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide 5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl}-5,6,7.8-tetrahydro- 2 pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide

N-{3-[2-(4-Cyclopropylsulfamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5SH-pyrido[4,3- d]pyrimidin-6-yl]-4-methyl-phenyl} -3-trifluoromethyl-benzamide

N-(4-Chloro-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-oxo-7,8- dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide Ye 4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4- methylcarbamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]- phenyl}-amide 4.4 4-Trifluoro-3-methyl-N-[4-methyl-3-(2- {4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)- ethoxy]-phenylamino}-7,8-dihydro-SH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]- \o butyramide 1-Cyclopentyl-3-(4-methyl-3- {2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]- 7,8-dihydro-5SH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-urea

دده ا ‎N-(4-Methyl-3- {5-0x0-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]-7.8-‏ ‎dihydro-SH-pyrido[4,3-d|pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide‏ ‎N-{4-Chloro-3-[2-(4-{cyclopropylcarbamoylmethoxy phenylamino)-5-oxo0-7,8-‏ ‎dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide‏ ‎N-(4-Chloro-3-{2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-oxo- ©‏ ‎7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎3-Bromo-N-(4-methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}-5-oxo-‏ 7, 8-dihydro-5 H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-benzamide

N-(4-Chloro-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-oxo0-7,8- ٠ dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide

N-(4-chloro-3-(2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy) phenylamino)-5-oxo0-7, 8- dihydropyrido [4, 3-d]pyrimidin-6-yl) phenyl)-3-(trifluoromethyl) benzamide ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ‎By VO‏ لنموذج محدد آخرء يوفر الاختراع الحالي مركبًا منتقى من المجموعة التي تتكون من: ‎N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-0x0-7,8-‏ ‎dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide‏

— YY 5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl]-5,6.7.8-tetrahydro- pyrido[4,3-d}pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide 4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4-methylcarbamoyl- phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d}pyrimidin-6-yl]-phenyl}-am ide

2 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. وفقًا لنموذج محدد آخر » يوفر الاختراع الحالي مركبًا منتقى من المجموعة التي تتكون من: ‎N-(4-Chloro-3- {2-|3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}-5-oxo-‏ ‎7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎Ve‏ ‎N-(4-chloro-3-(2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy) phenylamino)-5-oxo-7, 8-‏ ‎dihydropyrido [4, 3-d]pyrimidin-6-yl) phenyl)-3-(trifluoromethyl) benzamide‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. : تشتمل أمثلة أخرى واردة على المركبات التي يشتمل عليها الاختراع الحالي على المركبات الواردة في جدول ‎.١‏ يمثل العمود الأخير رقم المثال المستخدم لتحضير كل مركب يظهر في الجدول التالي . جدول ‎١‏ ‏الصيغة البنائية البيانات الفيزيائية اسم ‎IUPAC‏ ‎ARIK‏

— YY = ‏ب ااا ا ا ا ا ا كشت لم‎ 1 [MS ‏و/أو‎ '"HNMR] | 1 'H NMR (300 MHz.

N-(4-Methvi-3-{5- | CDCl;) 6 9.4-9.1 (brs, 1H), 8.95-8.85 (m, 2H), 8.2-8.0 ‏يض‎ ‏-2)-4أ-2-‎ 0 | 0 F. 0x0-2-[4~(2 (m, 2H), 7.8-7.7 (im, 1H), - A JL F pyrrolidin-1-y]- 7.7-7.5 (m, 5H), 7.2-7.1 (d, 0 Hof 1 ©

IH), 6.9-6.8 (d, 2H), 4.4-4.3 | HN" N° 7 ethoxy) (t, 2H), 4.05-3.7 (m, 4H), = 7 ¢ | phenylamino}-7.8- | 3.5(t, 2H), 3.2-3.1 (mm, 2H), Ne

Gon 3.05-2.9 (m, 2H), 2.2-2.0 a dihydro-3H (m. 4H). 1.95 (s. 3H) i . CNN pyrido[4.3 MS: m/z 631.2 (M+1), NJ dlpyrimidin-6-yl} - pheny!)-3- trifluoromethyl- benzamide "H NMR (300 MHz,

N-(4-Methyl-3-{2- | CDCL) 5 12.5-12.2 (br ©. yon TH), 11.9 (s, TH), 8.16-8.12 [4-2-pyrrolidin-1- ١ 4 °C "111. 8.1-8.04 (m, 1H), ‏واه‎ ‎yl-ethoxy)- 8.0-7.96 (br s, 1H), 7.86-7.8 CT) RF "-Y | phenylamino]-7.8- (m, 1H). 7.76-7.72 (br 5 NC WEY pheny ©" | 1H), 7.7-7.58 (m, 2H). ENE LA dihydro-5H- 7.24-7.22 (br = pyrido[4.3- Ls q d]pyrimidin-6-yl}- 28 pheny!)-3- 8, 1H), 7.16-7.1 (m, 1H), NY : ٍ 6.9-6.86 (m, 2H), 4.4-4.3 (1, trifl thyl- ‏ال سن‎ 2H), 4.1 (s, 2H), 4.0-3.7 (m, benzamide 2H), 3.55 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.1-2.9 (im, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.1 (m, 4H)

MS m/z 617.2 (M+1), 'H NMR (300 MHz,

N-{3-[2-(4- CDCly) 6 8.22 (s, IH), 8.13 ] (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84- No :

Chioro 7.78 (m, 1H), 7.7577 (brs, | ‏يهم‎ TOL Xf phenylamino)-7.8- | 1H), 7.68-7.6 (m, 3H), oS " ‏ل ا‎ ' ‏ا‎ 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24- 90 ١ | dihydro-5H 7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, Ve pyrido[4,3- 1H), 4.06 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), | © d]pyrimidin-6-yl] 2.3 (s. 3H) 4- - 1 - methyl-phenyl}- ١ ‏وير‎ mz 538.1 (M+ 1), 3-trifluoromethyl- benzamide

‎YY‏ ا اا اا ‎dA‏ ‎"HNMR (300 MHz. | |‏ ‎I |‏ ‎N-(4-Methyl-3-{2- | 0150-00 & 10.4 (s, 1H). | |‏ ‎(s. 1H), 8.36 (s. 1H), |‏ 9.8 | ] ب 8.0-7.76 ‎[4-(4-methyl 8.32-8.24 (m, 2H),‏ ‎piperazine-1- (m, 1H), 7.9-7.74 (m. 3H), PR I JL 9 A AF‏ ع اح أ ال اك ال اال -7.52 ‎carbonyl)- 7.66-7.62 (m, 1H),‏ حب ‎y 7.44 (m, 1H), 7.38-7.3 (m. | HNN‏ ‎Y | phenylamino]-7.8- | 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 2 VY‏ ‎2H). 3.6-3.49 (m, op‏ ,5( 4.05 . ‎-SH-‏ 7 ا | | -3.0 ‎dihydro-3H OH), 33-31 (m. 2H),‏ ‎pyrido[4.3- 2.9 (m, 2H), 2.7527 (m. 19 |‏ ‎a 2H), 2.6-2.55 (m, 2H), ha‏ ‎-O-V 1 -‏ ‎(s. |‏ 23 راس دمب د 1 ‎dlpyrimidin-6-yIi-‏ ‎phenyl)-3- 3H), 1.9 (s, 3H)‏ ‎trifluoromethyl- MS m/z 630.2 (M+1). |‏ ‎benzamide‏ ‎"H NMR (300 MHz,‏ ‎N-{3-[2-(6- CDCly) § 8.38 (d, 1H), 8.25‏ ‎s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.94 PN‏ ‎Methoxy-pyridin- oh i 788 0 1 7.82 rr‏ ارا " رط ‎3-ylamino)-7,8- (d, 1H), 7.7-7.6 (m. 2H),‏

‎(m, 3H), 6.76 (d,‏ 7.26-7.1 ا

‎Y | dihydro-5H TH), 4.05 (s. 2H), 3.93 (s. <<

‎pyrido[4,3- 3H), 3.28 (1, 2H), 3.021, |" 49 2 Oo. + | dipyrimidin-g-y1}- | 21D» 2:32 (53H) :

‎4-methyl-phenyl}- | MS MZ 5352 (M+),

‎3-trifluoromethyl-

‎benzamide

‎'H NMR (300 MHz,

‎N-(4-Methyl-3-{2- | CDCl;) 8 11.76 (s, IH), 8.3-

‎(brs, 1H), 8.164 “AN oo -‏ 8.18 ا نه سا لض َم 7.73 ‎[4-(4-methy] (m, 3H), 7.82 (d, 1H),‏ ‎piperazin-1-yl)- (s, 1H), 7.7-7.56 (m, 3H), BN 1 Hol JF‏

‎y | phenylamino]-7.8- | 224-714 (m. 1H), 7.16- 59! va pheny 8 7.02 (m. 1H), 6.94 (d, 2H). 0 dihydro-5H- 4.07 (s, 2H), 3.76-3.56 (m, 2

‎: ] 4H), 3.4-3.02 (m, 8H), 2.92 | N. pyrido[4.3 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) 0 dJpyrimidin-6-yl}- ١

‎Pl MS m/z 602.2 (M+1), phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz,

‎N-(3-{2-[3-Fluoro- | CD;0D) 6 8.3-8.16 (m,

‎3H), 7.93-7.86 (m, 1H),‏ ] ا ‎4-(4-methyl 7.82-7.7 (m, 2H), 7.68-7.62‏ ‎piperazin-1-yl)- (m, 1H), 7.38-7.2 (m, 3H),‏

‎7.05 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 77.٠

— Ys _ \ phenylamino]-7.8- | 3 O33 Ty gfe) gy ) Pa A ‏اللا كا ايض‎ Le dihydro-SH- (m, 8H). 2.34 (s, 3H) | N 1 i N Tr 17 690 2 10 HN™ NT = pyrido[4.3- MS m/z 620.2 (M+1). ‏ض‎ " i" dJpyrimidin-6-yl}- | A ; 4-methyl-phenyl)- | ™ 3-trifluoromethyl- | ow benzamide 'H NMR (300 MHz,

N-(4-Methyl-3-{2- | CD,OD) & 8.84 (s, 1H), 8.3- - 8.14 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 0 So 1 [4-(4-methy] 7.83-7.61 (mn, 4H), 7.61- i. AEE piperazin-1-yl)- 7.52 (dd, 1H), 7.35 (d, TH), BN 10 Hol Ff ¢ | phenylamino]-5- 7.04 (d, 2H), 4.18-3.98 (m, |" ١ preny ١ 2H), 3.95-3.25 (m, 3H), 0 oxo-7.8-dihydro- ١ 3.7-3.55 ‏بس‎ 2H), 3.28-3.01 | 7 ¢o a (m, 5H), 2.98 (s, 3H). 2.28 N

SH-pyrido[4.3 (s. 3H) (J dlpyrimidin-6-yl}- ١ ‏ويم كبر‎ 616.2 147 phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide - ‏ير‎ NMR (300 MHz, : N-(3-{2-[3-Fluoro- | CDCl;) & 8.18 (s, 1H), 7.8- a ] 7.59 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, ‏و اه‎ : 4-(4-methyl 2H), 7.2569 (m, SH), 408 | ‏جيم‎ Den Pe piperazin-1-yl)- (s, 2H), 3.35-3.0 (m, 8H), NUS H F henylamino]-7.8- 2.92.72 (brs, 4H), 2.6, | ™ ١ pheny 8 | 3H), 2.5 (s, 3H), 2.34 (s, OS ١ | dihydro-5H- 3H) SF £4

N.. pyrido[4,3- MS m/z 634.2 (M+1), : J dJpyrimidin-6-y1}- 1 4-methyl-phenyl)- 2-methyl-3- trifluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz,

N-(3-{2-[3-Fluoro- | CDCI) & 8.15 (d, 2H), 7.95 4-(4-methyl- (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.7- o fo

J 7.6 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), ‏وحص‎ Ws piperazin-1-yl)- 7.25-7.1 (m, 3H), 7.03-6.9 Ah " ‏]ا‎ LF henylamino]-7.8- (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.5 HNN pheny 7 | (s, 1H), 3.3 (t, 2H), 3.35- ١٠ | dihydro-5H- 3.25 (m, 6H), 2.7-2.56 (mm, F ty ] 7H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, N pyrido{4,3 3H) (J dlpyrimidin-6-ylj- | rq ‏ولو‎ 633.9 (M+ 1), 4-methyl-phenyl)- 7.٠

‎Yo _‏ اه ‎4-m ethyl-3 - rT TT]‏ ‎trifluoromethyl- | |‏ ‎benzamide |‏ ‎ee |‏ ‎'H NMR (300 MHz. | | |‏ ‎N-(3-{2-[3-Fluoro-4- | DMSO-Dg) § 10.6 (s, 1H). |‏ ‎(4-methyl-piperazin- | 10.32 (s, 1H), 9.9-9.7 (brs, 0 FE Q Fo |‏ ‎on | 1H), 8.35 (s, 1H), 8.3-8.2 oA Am‏ ‎(m, SHY, ١ LT! NT EN |‏ 4 جوم رم ‎y | DyDphenviaminol ١‏ ‎5-oxo-7.8-dihydro- | 752-74 (m, 2H), 7.2-7.06 | MN ’ |‏ ‎SH-pyrido[4.3- (m. 2H), 4.04 (t, 2H), 3.58- 0] 7‏ ‎Co 13.45(m, 4H), 3.28-3.02(m. | YF‏ ‎dlpyrimidin-6-yI}- ١ 411 3052.96 (m. 2H), A‏ ‎phenyl)-3- 2.88 (s, 3H) Ly |‏ ‎trifluoromethyl- MS m/z 620.1 (M+1),‏ ‎benzamide |‏ ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎N-(4-Methyl-3-{2- | CD,0OD) 6 8.36-8.2 (mn, |‏ ‎[3-(4-methyl- 3H), 7.98-7.66 (mm, SH), 0 0 Roe‏ ‎Co 7.45-7.35 (m, 2H), 7.28- NESS ys‏ ع 7 ‎piperazin-I- "_ ١ N‏ ‎(m, 2H), 4.12 (s, 4H). NS pe‏ 7.12 ‎١ ylmethyD)- 3.54-3.46 (im, 4H), 3.41- Is ‘4‏ ‎phenylamino}-7.8- 3.36 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, [ ~~‏ ‎4H), 3.1-3.02 (m, 2H), 2.95 | _n.‏ . ‎dihydro-3H- (s, 3H), 2.36 (s. 3H) CJ‏ ‎pyridof4.3- i‏ * ‎MS m/z 616.2 (M+1),‏ ‎d]pyrimidin-6-yl}-‏ ‎phenyl)-3-‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎"H NMR (300 MHz,‏ ‎N-(4-Chloro-3-{2- | CD;0D) § 8.9 (s, 1H), 8.3-‏ ‎oo‏ لاعن ‎AA 8.2 (m, 2H), 8.0-7.9 (im,‏ } ‎[3-fluoro-4-(4 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), TL 8 Aer‏ ‎methyl-piperazin- | 7.62-7.58 (m, 1H), 7.42- Tr NT TF‏ ‎(m, 1H), 7.1-7.0 (m, HNT ON‏ 7.36 وال | ‎v‏ ‎TH), 4.1-3.9 (m, 4H), 3.2- |‏ ’ ‎phenylamino]-5- 3.0 (m, 4), 2.8-2.6 (m, 4H). ZF‏ ‎o0x0-7,8-dihydro- 2.4 (s, 3H) 5‏ ‎SH-pyrido[4.3- MS m/z 653.9 (M+1), N‏ ‎d]pyrimidin-6-y1}-‏ ‎phenyl)-3-‏ ‎trifluoromethy!-‏ ‎benzamide‏ ‎NMR (300 MHz,‏ برا ‎N-{3-[2-(4- DMSO-Dg) § 10.4 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.4-8.2 (m‏ 9.84 ‎Methyl - » 11) ’‏ ‎(Methylamino 3H), 8.02-7.7 (m, 6H),7.63‏ ‎carbonyl)- (s, 1H), 7.52-7.44 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 4.05 (s,‏ 7.25-7.16 y | phenylamino)-7.8- | 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.0 (s, | TT 9 ‏امع‎ a . ] ihvdro-5H- 2H). 2.76 (s. 3H). 2.3 )8. NT ‏اا ير ص ير ص‎ dihydro-SH 3H), 1.88 (s. 1H) ed RTT pyrido[4,3- MS m/z 561.0 (M- 1). 5 dlpyrimidin-6-yl]- ‏ا‎ ‎4-methyl-phenyl}- 0 NT 3-trifluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz, ‏ل‎ ‎4-Methyl-N-(4- CD;0D) 6 8.85 (s, 1H), 9 > ‏و‎ For methyl-3-{2-[4-(4- | 537 65. 11. 8.1(d. 1H). re 7.8-7.7(m, 1H), 72-754 | ‏خط‎ “A methyl-piperazin- | (m, 4H), 7.38 (d, IH), 7.04 ‏ب‎ ‎| gh. (d, 1H), 4.18-4.02 (m. 1H), ® ‏د‎ ‎y 3.95-3.82 ‏ب‎ 1H), 3.3-32 | ¢ phenylamino}-5- (m, 4H), 3.2-3.1 (m, 2H). ‏حلام‎ ‎eo | 2.82-2.7(m, 4H), 2.6 (5, ‏نب‎ ‎oxo-7.8-dihydro- | 515 48 (s. 31023) 5H-pyrido[4,3- 3H) dlpyrimidin-6-yl}- | MS m/z 630.1 (M+1). phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide ‏يرا‎ NMR (300 MHz, 2-Methyl-N-(4- CD;0D) 6 8.82 (s, 1H),

Cotas. | 7-85-7.42 (m, TH), 7.4-7.28 0 AN ‏و‎ ‎methyl-3-2-4-(4- ١ ‏بوي‎ 1111 7.02 (d. 2H), 4.1- py JT LAF v | methyl-piperazin- | 3.95 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, ‏الل‎ Ho ‏ل‎ © ‏ب‎ 3H), 3.7-3.5 (m, 2H),33- | HNN 7 2.9 (m, 9H), 2.5 (s, 3H), 2.2 phenylamino}-5- (s, 3H) ‏يا‎ ‎ox0-7,8-dihydro- | MS m/z 630.2 (M+1) MN) 5H-pyrido[4,3- N d]pyrimidin-6-yi}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide ‎NMR (300 MHz,‏ بز ‎N-(4-Methyl-3-{2- | CD,0OD) 6 8.35-8.12 (m,‏ ‎Aa 3H), 7.96-7.83 (m, 1H), o . [3-methyl-4-(4 7.78-7.61 (m, 2H), 7.58- J F methyl-piperazin- | 7.42 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1 8 F ‎1H), 7.26-7.19 (m, 1H), HA” ON‏ لاا ام ‎y 7.14-7.04 (m, 1H), 4.07 (s, 0 ol phenylamino}-7,8- | 2H), 3.6-3.55 (m, 2H), 3.4 ‏“ا ‎(t, 2H), 3.12-2.95 (m, 8H),‏ ا ‎dihydro-5H 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 6H) LJ‏ ‎0143 ‎pyrido[4,3 MS m/z 616.2 (M+1),

‎١‏ ل ‎d]pyrimidin eel TT TT ‎phenyl)-3- ‎trifluoromethyl- ‎benzamide ‎'H NMR (300 MHz, ‎N-(4-Methyl-3-{2- | CD4OD) 8 8.3-8.15 (m. ‎a = 3H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.75- SAN ‏و‎ . [3-(4-methy] 7.65 (1, 1H), 7.6 (s, 1H), F piperazin-1-yl)- 7.45 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, ‏ل " ل الل‎ ‎henylamino].7.8- 101 725-7.1 ‏ب‎ 3H), 6.7- | ANT <7 5 ‎١ | phen 7 | 6.55 (m, 1H), 4.1-4.05 (s, 5 ‏ل‎ ‎dihydro-5H- 2H), 3.35-3.2 (m, 6H), SAN : 3.05-2.95 (m, 2H), 2.7-2.6 LN pyrido[4.3 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, dlpyrimidin-6-y1}- | 3H) phenyl)-3- MS m/z 601.9 (M+1), triffluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz, CD,0D) 3-Bromo-N-(4- 5 8.82 (s, 1H), 8.12-8.08 (1, ‎oda. ١ TH). 7.94-7.86 (m, 1H), 7.78-‏ من ‎methyl-3-{2-14-3- | 7 68 (m. 2H), 7.64-7.54 (m. 1 TI 9 8‏ ا - ‎1H), 7.38-7.3 bl‏ بس 7.5-7.4 ‎methyl-piperazin-1- | 3H),‏ ‎] | (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), HN SN # ‎y | YDphenylaminoS- ly ey 6 (m, 1H), 3.8-3.7 (m. q oA oxo0-7.8-dihydro-5H- | IH), 3.25-3.15 (m, 4H), 3.05-~ |] = yrido[4,3- 2.95 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, i py ’ 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) N d]pyrimidin-6-y1}- MS m/z 625.8 (M1) 1 J] phenyl)-benzamide "H NMR (300 MHz, 3-Bromo-N-(4- CDCl;) 6 8.13 (s, 1H), 8.06- methyl-3-{2-[4-4- | 7.98 (brs, 1H), 7.92-7.78 Yo

PI (m, 2H), 7.72-7.48 (m, 4H), _ AM Br methyl-piperazin-1- 7.44-7.32 (m, 2H), 7.24- IS Nol J v yD-phenylamino]- | 7.06 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, HNC ON 7,8-dihydro-5H- 2H), 4.02 (s, 2H), 3.36-3.16 | |] . ‎(m, 6H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2 Te‏ 3م ‎pyrido[4,3- 2.76-2.62 (m, 4H), 2.5-2.25 | No‏ نا ‎dlpyrimidin-6-yl}- ١ (d, 7H)‏ ‎phenyl)-benzamide | MS m/z 612.1 (M+1), |‏ ‎111 NMR (300 MHz,

N-(4-Methyl-3-{2- | cD30D) § 8.38 (m, 3H), [4-(4-methyl- 7.94-7.62 (m, 5H), 7.42-7.3 0 FE iperazine1- (m, 2H), 7.28-7.2 (m, 1H), > J Ff ‎\ 7.14-7.05 (m, 1H),4.05 (d. 0 1 : ylmethyl)- 4H), 3.2-3.0 (m, 7H), 2.9(s, | 0 ne phenylaminol-7,8- | 3H), 2.34 (s, 3H) >

SZ dihydro-5H- MS m/z 616.2 (M+1), pyridof4,3- LUN d]pyrimidin-6-yl}-

— YA — ph ny 1 3-0 TT TTT trifluoromethyl- benzamide '"H NMR (300 MHz, DMSO-

N-(3-{2-]2- Dg) 810.2 (s, IH), 8.4-8.18 (m, FY ‏م‎ Fog

Methoxy-4-(4- 4H), 8.04-7.74 (m, SH), 7.68- NAS SX 2 7.42 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, ‏ل ا " لي‎ methyl-piperazin-1- 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 6.54- Lo vl)-phenylamino]- 6.44 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 1 0 ‏ل‎ 3.82 (s, SH). 3.22-3.1 (m, 8H), 2 ‏سب‎ ‎7.8-dihydro-5H- 2.94-2.84 (m. 3H), 2.32-2.22 nN pyridof4.3- (m. 9H) (J d)pyrimidin-6-yl 3 4- MS m/z 632.0 (M+ 1 ). methyl-pheny!)-3- trifluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz, CD;0D)

N-(4-Methyl-3-{2- 58.76 (s, 1H). 8.23-8.06 (m, oh ‏و‎ F [3-methyl-4-(4- 3H), 7.84-7.59 (m, 3H), 7.56~ NF DYN oe 7 741).30.7372 ‏زلا ل | اس‎ H OC F methyl-piperazin-1- | 6.98 (d, 1H), 4.04-3.92 (m. " N . v ‏لعزم‎ ١ 1H),3.8:3.7 (m, 1H), 3.11- ~ ne yh-phenylaminol-5- |» or oR). 2.64 (s. 3H). LL oxo-7,8-dihydro-5H- | 2.26 (5, 3H), 2.18 (5. 3H) NL . pyridof4.3- MS m/z 629.8 (M+1). Ww dlpyrimidin-6-y1}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide "H NMR (300 MHz, 3.,4-Dichloro-N-(4- | DMSO-D) 6 10.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.3-8.2 (m, = 0 2-3-1! ‏-4)-ك4]-ل‎ ‎methyl-3-{2-[4-(4- | 511) 80-8) JT cl methyl-piperazin- | 7.65-7.4 (m, 4H), 7.18 (d, 11 8 ! 1 IH), 6.88 (d, 2H), 3.98 (s, [HY N 0 x 3 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), ١ | phenylamino]-7,8- | 3.14-3.06 (m, 4H), 2.94- dihydro-5H- po (m, 3H), 2.38-2.22 (m, ® rido[4,3 7 ‏-1100]4,3ا0‎ MS m/z 602.1 (M+1), d]pyrimidin-6-yl}- phenyl)-benzamide 'H NMR (300 MHz,

N-{3-[2-(4-(3- DMSO-Dg) 6 10.46 (s, 1H),

Pyrrolidin-1 -yl- 9.9 (s, 1 H), 8.5-8.2 (m, 3H), . 8.05-7.7 (m, 5H), 7.68-7.42 0 propylaminocarbony (m, 2H), 7.25-7.15 (d, 1H), 1)-phenylamino)-7,8- | 4.05-4.0 (br s, 2H), 3.35- “vy dihydro-5H- 3.15 (m, 4H), 3.05-2.95 (br s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.0-1.6 pyrido[4,3- (m, 13H) 77 ٠ d|pyrimidin-6-yi|-4- > ‏وريم مع‎ LF oo Ror ‏ل"‎ ‎EEE MS m7 658.2 (M+ 1), lm methyl-phenyl}-3- | wd A iT F ! HN ONT ‏ا 7 اح‎ trifluoromethyl- 1 ! b 3 | 5 enzamide | I 7 ‏ل‎ ‎NA4Methyl3-5- ‏بر‎ NMR (300 MHz 0X0-2-(4- DMSO-Dy) 6 10.5 (d, 2H),

Methylaminocarbon | 8.4-8.2 (m, 3H), 8.0-7.6 (m, 0 bg 9 Foe yh-phenylamino-7.8- OH), 7.4-7.2 (d, 1H), 4.1-3.9 NTN ‏ام‎ ‎Yi-pheny ‏ا‎ (m. 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), ‏ل " لي‎ dihydro-5H- 3.2-3.1 (m, 1H), 28-27 (m. | I “9 pyrido[4,3- 4H), 2.2-2.1 (s. 3H) i d)pyrimidin-6-y})- MS m/z 575.1 (M+1), x phenyl}-3- trifluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz, :

N-(4-Fluoro-3-{2-[4- | CDCI;) 6 9.2-8.8 (d, 2H), 0 TI 3_5 (4-methyl-piperazin- | 8.3-7.9 (im, 2H), 7.9-7.3 (in, Ty N re 1-yl)-phenylamino]- | 71> 7:2:6.8 (m. 3H). 4.1- ANS Z yU-pheny 3.8 (t, 2H), 3.4-3.2 (m, 4H), 0 2 - 5-ox0-7.8-dihydro- | 32.3.0 ) 2H), 2.9-2.6 (m, - 5SH-pyrido[4.3- 4H), 2.4 (s, 3H) © dlpyrimidin-6-y}- | MS m/z 620.1 (M+1), 0 { phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide 'H NMR (300 MHz, 4~(6-{2-Methyl-5- | CD;0D) & 8.9 (s, 1H), 8.25- (3-G- 8.4 (m, 2H), 7.7-7.9 (m, o o 9H), 7.54-7.65 (d, 2H), 7.3- 7 J trifluoromethyl- 7.4 (d, 1H), 3.8-4.2 (m, ‏ون‎ | H : 2H), 3.45 (s, 2H), 2.3 (s, ¢ | phenyl)-ureido}- H) Foals 0 th 2 rr > phenyl}-3-oxo- MS m/z 672.1 (M+1), A Vi 5,6,7,8-tetrahydro- 0 ‏ب لا‎ pyrido[4,3- d]pyrimidin-2- ylamino)-N-(3- pyrrolidin-1-yl- propyhbenzamide t

H NMR (300 MHz,

N-(-Methyl-3-02- | 0300889 (5, 1H), [4-(4-methyl- 8.25-8.4 (m, 2H), 7.82-7.9 piperazine-1- (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.25-7.35 (dd, 3H), 4.05-

_ 7 ٠ —

Cv carbonyl)- C145 (m, 2H), 3.6-3.92 m | 2X18 0 0 ‏ل‎ 611(, 2.5 (m. 4H), 2.2- NE NT <> phenylamino]-5- | 2 4(m. 6H) BR | ] H | _ | Vo 0x0-7,8-dihydro- HN ? 7 MS m/z 644.1 (M+1), 2 F——F

SH-pyrido[4,3- ‏ل‎ F

Loi dlpyrimidin-6-yl} | o ‏حصن‎ ‎phenyl)-3- | | NUR trifluoromethylben zamide ‏يز‎ NMR (300 MHz.

N-[4-Methyl-3-(2- | CDCl5) 6 9.1 (d, 2H), 8.1- 8.3 (m, 2H), 7.5-7.9 (m, ‏و‎ FN ‏و‎ ‎4-12-)4- -

H2-methyl- gy 70-75 (m, SH). 33- SL > piperazin-1-yD)-2- | 4.2 (m, 6H), 3.0-3.3 (d, ‏لمن‎ H 02 ‏ل‎ 2H), 2.1-2.45 (m, TH), 1.7- " ‏ملح‎ - § | oxo-ethyl] 1.8 (s. 4H). | © il + 75 1 . _<_ ‏صو رح‎ phenylamino}-5 MS m/z 658.0 (M= 1). | | ‏ل‎ ‎ox0-7,8-dihydro- | 1 5H-pyrido4.3- dlpyrimidin-6-yi)- phenyl]-3- trifluoromethylben zamide -{3- 0 = 0

NG MS m/z 672.1 (M+1), IH ASE A pyrrolidinylpropyl | NMR (300 MHz, CD30D) ‏ري‎ 8 12 F amino-1- 6 8.92 (s, 1H), 8.36-8.12 A (m, 2H), 8.05-7.66 (m, 9H), i) v | carbonyl)- 7.66-7.50 (m, 1H), 7.45- 1 vy henylamino]-5- | 222 0 TH). 4.14.0 ‏به)‎ © > pheny 3H), 3.6-3.4 (br 8, 3H), 2.4- 0x0-7,8-dihydro- | 2.2 (s, 4H). 2.2-1.8 (m, 0

SH-pyrido[4.3- 11H) d]pyrimidin-6-yi}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide 77.٠ vy ‏ا —— — ب‎ — 111 NMR (300 MHz, Co 3-Bromo-N-(4- CD30D) 6 9.02-8.70 (brs. | 0 TT 0 1 ‏ا‎ 1a IH), 8.26-8.02 (m, 1H). NTN TNT g | methyl-3-15-0x0- ‏عضو و‎ (mm, 8H). 708. | ‏رآ لمكم‎ 2-[4-(2-pyrrolidin- | 6.80 ‏بص‎ 2H), 4.4-4.2 (brs. | 0 YA

L-yl-ethoxy)- 2H), 4.1-4.0 (br s, 2H), I yi-ethoxy 3.62-3.42 (brs, 3H), 2.25 o. phenylamino]-7.8- | (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 9H) | ‏سر‎ ‎dihydro-5H- MS m/z 642.9 (M+2)MS / pyrido[4,3- m/z d]pyrimidin-6-yl}- phenyl)-benzamide 1H NMR (300 MHz, iN 3-Fluoro-N-(4- CD30D) 5 8.95-8.65 (br s. Pi 1 ‏أ‎ Fr - 1H), 8.2-7.9 (m, 2H), 7.8- NTN TNT TY 1-3-42-[4-(4- | 8 methyl-3-{2-{4-(4- ١ (m, 5H), 7.45-7.25 (d, ino (J va yv | methyl-piperazin- 1H), 7.15-6.90 (d, 2H), 4.2- 0) F

L-y)- 3.8 (m, 2H), 3.3-3.1 (im, ‏ب‎ ‎’ 6H), 2.75-2.6 (m, 4H), 2.4 A phenylamino]-5- (s, 3H), 2.2 (s, 3H) Sy ox0-7,8-dihydro- | MS m/z 634.1 (M+1) 5H-pyrido[4,3- "| dlpyrimidin-6-y1}- phenyl)-5- trifluoromethyl- benzamide 1H NMR (300 MHz, 4-Chloro-N-(4- CDCI3) § 9.28 (s, 1H), 9.0 9 Tu oR. tan | (5 TH), 8.25 )6 1H), 8.15- YY ‏كح‎ ‎0617-3-12 14-64-١2 ‏لم 7.65-745 صر وو‎ wor ‏مانا‎ As v | methyl-piperazin- | 4H), 7.45-7.36 (m, 2H), > 11) 7.1-6.9 (m, 3H), 4.00-3.82 - y (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), N phenylamino]-5- 3.4-3.0 (m, 6H), 2.7-2.5 (m, 0 0x0-7.8~dihydro- 4H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)

SHpyridofd3- 1 ‏ورم وي‎ 650.1 (M+) dlpyrimidin-6-yl}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide

‎YY _‏ ا ا يتس ‎IH NMR (300 MHz, | Co | 0‏ ‎4-Chloro-N-(4- CDCI3) 6 9.30-8.82 (m. | TE EY: |‏ ‎aoe 2H). 8.2 (s, 1H), 8.10-7.88 NT TON TNT |‏ ‎It Lh‏ -3-15-070- مخض ‎methyl-3-43-ox0- IH), 7.7-7.3 (m. 6H), | HN‏ ‎2-[4-(2-pyrrolidin- | 7.08-6.74 (m, 3H). 4.25- | > AN‏ | ¢ ب ‎OL 3.99 (im, 2H), 3.99-3.52 (m.‏ = ‎I-yl-ethoxy) 2H), 3.3-2.8 (m, 4H), 2.80- 0.‏ ‎phenylamino]-7.8- | 2.52 (brs, 3H), 1.85-1.7 (m, oN‏ ‎dihydro-5H- 8H) =‏ ‎pyrido[4.3- MS m/z 664.9 (M+1)‏ ‎d]pyrimidin-6-vyI} -‏ ‎phenyl)-3-‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎IH NMR (300 MHz,‏ ‎2-Chloro-N-(4- CDCI3) § 8.85 (s, 1H), 8.6- 1 11 9 Ror‏ ‎methyl-3-{2-[4-(4- 8.4 (m, 1 H), 8.0 (s, | H), Ky HY‏ حصن ‎methyl-piperazin.1. | 778-748 (m, 4H), 7.38- HNN‏ ‎v yl-pip 7.18 (m, 4H), 7.18-6.88 (m, | AY‏ يأ ‎yD-phenylaminol-5- | 2H), 4.08-3.90 (m, IH),‏ حم -3.35 ‎0x0-7,8-dihydro-5H- | 3.86-3.70 (m, 1H),‏ ‎(m, 6H), 2.72-2.52 (m, Ld‏ 3.05 زمه ‎Pyndols.s- 4H), 2.36 (s, 3H), 2.12 )»‏ | . ‎d}pyrimidin-6-y1}- 3H)‏ ‎phenyl)-5- MS m/z 650.1 (M+1)‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎NMR (300 MHz,‏ 111 ‎3-{6-[2-Methyl-5-G3- | cDCI3) 8 8.72 (s, 1H), TOO Rk‏ ‎AA‏ - : ‎trifluoromethyl- 8.48-8.32 (m, 1H), 8.3-8.02 MU OT‏ ‎benzoylamino)- (m, 3H), 8.0-7.54 (m, SH), HNN 7 AY‏ ‎(s. 4H), 4.1 (s, -‏ 7.4-7.05 ا ‎(m, 20), Lon‏ 01 3033 674-0200 اط ل ‎tetrahydro- 3.18-2.95 (m, SH), 2.32 (s, oy‏ ‎pyrido[4,3- 3H)‏ ‎dipyrimidin-2- MS m/z 562.1 (M+1)‏ ‎ylamino}-pyridine-‏ ‎2-carboxylic acid‏ ‎methylamide‏

_ يض ا للا ”ئن شاط ااال ‎rT TT‏ ]””لل ]:ؤ (,ط ‎CT‏ - ‎NMR (300 MHz, Co |‏ 111 ‎Rk |‏ ؟ 11 7 | ‎N-(4-Methyl-3-{2- | CDCI3) 58 10.00-9.65 (brs.‏ + ل ‎nN 1H), 9.25-8.85 (brs, IH), | YOUN‏ » ‎[4-(4-methy] 8.7-8.3 (brs, 2H), 8.1-7.8 | HNN Le AV‏ ‎v | piperazin-1-yl)- (brs, 1H), 7.7-7.3 (m, 5H), i F‏ ‎henylaminols. | 712-645 (m. 3H), 4.0-3.4 SF‏ « م ‎phenylz (m, 2H), 3.4-3.0 (m, 6H),‏ ‎ox0-7,8-dihydro- 2.8-2.6 (m, 4H), 2.4 (s, 3H). NT |‏ ‎ee 1.5 (s. 3H)‏ ‎5H-pyridol4,3- i‏ ‎dlpyrimidin-6-yl}- MS 10/2 684.1 (M+) |‏ ‎phenyl)-3,5-bis- |‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎1H NMR (300 MHz. on‏ ‎3-Bromo-4-fluoro- | DMSO) § 8.75 (s, 1H). YY ©‏ ‎N-(d-methyl-3-{2. | 549-42 (m. 1H), 8.19-7.82 i Ae‏ ‎y (m, 1H), 7.81-7.4 (m, SH), NS LA‏ ‎[4-(4-methyl- 7.4-7.19 (m, 1H), 7.1-6.8 A‏ | سم ‎SST (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 1H). po‏ ‎piperazin-1-yl) 3.86-3.70 (m. 1H), 3.35- 3 Ad‏ ‎phenylamino]-5- | 3.05 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, C J‏ ‎N‏ 2 3 ‎oxo-7.8-dihydro- | 4H)» 236 (5. 3H), 2.17 Gs.‏ ‎3H)‏ . ‎oH-pyrido[4,3- MS m/z 646.0 (M+3)‏ ‎d]pyrimidin-6-yl}-‏ ‎phenyl)-benzamide‏ ‎NMR (300 MHz,‏ 111 ‎CD30D) 5 8.4-7.56 (m, 1 1 7 Ree‏ ‎(m 2H), 4.0 YY CY‏ 1007471 | وجموسقم- ‎(s, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H), HNN 7‏ ’ ‎v | dihydro-5H- 2.8-2.5 (m, SH), 2.3 (s, 3H), 0 qv‏ ‎(m, 3H), 1.9-1.6 (m, 2‏ 2.2-2.0 ] ‎pyrido[4,3 2H), 1.5-1.1 (m, 4H) Por‏ ‎d]pyrimidin-6-yi)- ,‏ ‎MS m/z 644.0 (M+1)‏ ‎4-methyl-N- N‏ ‎phenyl-benzamide‏

—- ‏د يآ‎

Ee ‏ال ا ا‎ TTT ١

IH NMR (300 MHz, oo 4-Fluoro-N-(4- DMSO) 8 10.5 (s, 1H), 9.98 | ‏؟‎ 9 fs > (s, LH), 8.75 (s, IH), 8.5- NENTS ‏اي‎ ‏-أ/‎ 1-7 - - i methyl-3-{2-[4-(4 8.25 (m, 2H), 7.8-7.5 (m. | NEN J H ti 1 y | methyl-piperazin- ١ 5H), 7.32 (d, 1H), 6.9 (d. | A qy

Lh 2H), 4.10-3.82 (m, TH), LJ y 3.8-3.6 (m, 1H). 3.15-2.98 | I phenylamino]-5- (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 4H), | َ ] 2.3 NT ox0-7.8-dihydro- | 235 (5: 3H). 2.2 (s. 3H) / 3

SH-pyrido[4.3- MS m/z 634.0 (M+1) d]pyrimidin-6-y1}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide 111 NMR (300 MHz, ‏ب‎ ‎N-(2-Aminol-3- CD30D) 6 8.4-8.08 (m, TQ For 24 3H), 8.0-7.66 (m. 6H), 7.5- ‏ا بحص‎ ers

Yt 7.06 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), HN SN ‏ىأ‎ ‎(hydroxyphenyl | 3.7 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.3- oN

Ce oo | 3.2(t 2H), 3.12-2.9 (m. YY amino] -5-0x0-7,8 2H), 2.32 (s. 3H) ‏ون‎ aA 1 - - ! + | dihydro-SH MS m/z 591.1 (M+1), > pyrido[4,3- OH dlpyrimidin-6-y1}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide

N-(4-Methyl-3-2- ١ 1 AMR (300 MHz, [4-(pyrrolidine-1- ١ CDCI3) 5 8.5 (s, 1H), 8.4- TL ‏؟‎ Ro carbonyl)- 7.00 (m, 13H), 3.9 (s, 2H), Uy 60 y 3.7-3.4 (brs, 4H), 3.4-2.9 HE phenylamino]-7,8- | (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0-1.8 ¢ dihydro-SH- (brs, 4H) ‏مطح‎ 99 pyrido[4,3- MS m/z 601.1 (M+1) d]pyrimidin-6-yl}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide

— Yo rein ow 5-£6-[2-Methy!-5 TH NMR (300 MHz, | un nl APN (3-trifluoromethyl- | CDCI3) 8 8.7 (d, 1H), 8.42- | AM " ‏را‎ F benzoylamino)- 8.3 (m, 1H). 8.3-8.02 (m, iy " yy 4H). 8.00-7.76 (m, 3H), i) ‏؟‎ | phenyl]-5.6.7.8- 7.74-7.54 (m, 2H), 7.40- i a 7.02 (m, 4H). 4.1 (s, 2H), 0” NH tetrahydro 2.4-3.2 (m, 2H). 3.15-3.00 A pyrido[4,3- (m, 2H), 3.0-2.9 (im, 1H),

Co 2.35 (s. 3H), 0.9-0.8 (m, dJpyrimidin-2 2H), 0.7-0.6 (m, 2H) / 1101- ylaminoj MS miz 588.0 (M+1), pyridine-2- carboxylic acid cyclopropylamide

IH NMR (300 MHz, ‏تن‎ ‎5-{6-[2-Methyl-5- | DMSO-D6) 8 10.42 (s, 1H), 12 7 Fk ‏,ة) 10.15 | ل‎ TH), 9.0 (s, TH), NTN NTN (3-trifluoromethyl- | ‏ووو‎ (im. 4H), §.20- ‏رضن‎ H lL ١١

Y | benzoylamino)- 7.61 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), A ] | 7.60-7.32 (m, 2H), 7.2 (d. ‏با‎ ‎phenyl]-3.6.7.8 IH), 4.05 (s. 2H), 3.08-2.93 tetrahydro- (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H). | © MN © pyrido[4.3- 2.28 (s, 3H) d]pyrimidin-2- MS m/z 548.1 (M+1). ylamino}- pyridine-2- carboxylic acid amide 1H NMR (300 MHz, 3-Chloro-N-(4- CDCI3) § 9.39 (s, 1H), 2 1 ok. methyl-3-(2-[4-(4- | 2:11-9:00 (m, 1H). 8.13 (d. ¥ NTN TY , 2H), 7.7 (s, 1H), 7.65-7.30 HNN 7 v | methyl-piperazin- | (m, 5H), 7.1-6.86 (m, 3H), oN 9 ‏ل(‎ 4.10-3.52 (m, 2H), 3.40- + 1 2.88 (m, 6H), 2.8-2.5 (m, LN ١١٠ phenylamino]-5- 4H), 2.38 (s, 3H), 1.9 (s, NA 3 ox0-78-dihydro- | 1

SH-pyrido[4.3- MS m/z 650.1 (M+1), d]pyrimidin-6-yl}- phenyl)-5- trifluoromethyl- benzamide

Veo

‎١ -‏ ل ض : 17 ل ‎4d A-Trifluoro-3- 1 NMR (300 MHz,‏ ‎methyl-N-(4- CDCI3) § 8.12 (s.

IH), NN \ |‏ ‎(m, 2H), 7.32- 9S H‏ 7.56-7.46 ,. -4)-4]-17-- ‎methyl-3-42-[4-(4- | 7775 (m, 3H), 7.06-6.89 m, | ™ N |‏ ‎١ | methyl-piperazin- | 4H), 4.0 (s, 2H), 3.3-3.1 (m.

O‏ ‎on 6H), 3.05-2.90 (m, 3H), \‏ ‎(m, 1H), 2.65- N YY‏ 2.85-2.70 رادا ‎phenylamino]-7.8- | 2.60 (m, 4H), 2.4 (s. 3H). ]‏ ‎a 2.3 (s, 3H), 1.3 (s, 3H) MS N‏ : ‎dihydro-5H m/z 568.2 (M+1),‏ ‎pyrido[4,3-‏ ‎dlpyrimidin-6-yl}-‏ ‎phenyl)-‏ ‎butyramide‏ ‏ب ‎IH NMR (300 MHz,‏ ‎N-(4-Methyl-3-{2- | CD30D) 8 8.88 (s, 1H), OY 9 Rg‏ بلحب يضح رت -7.92 ‎3-(d-methyl- 8.38-8.08 (m, 3H),‏ ‎y 7.80 (m, 1H), 7.80-7.50 (m, HNN 7 ARR‏ 3 ‎piperazin-1- 6H), 7.43-7.20 (m, 2H), 0‏ ‎Imethyl)- 7.15-6.95 (d, 1H), 4.3-3.7 NF‏ ‎y > (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.0-2.6 5‏ ‎phenylamino]-5- (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.25 2‏ ‎oxo-7.8-dihydro- | (53H) |‏ ا ‎SH-pyridof4.3- MS m/z 630.0 (M+1),‏ ‎d]pyrimidin-6-yl}-‏ ‎phenyl)-3-‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎IH NMR (300 MHz,‏ ‎N-(4-Methyl-3-{2- | CDCI3) § 8.85-8.64 (m, To " FR;‏ ‎1H), 8.40-7.96 (m, SH), © َ 6‏ ا را " ‎[6-(4-methy] 7.90-7.50 (m, 4H), 7.48- nS‏ ‎Y | piperazine-1- 7.00 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), YY‏ ‎carbonyl) pyridin. | 3:94-3:60 (m. 4H), 3.4-3.1 LON‏ ‎(m, 2H), 3.1-2.9 (m, 2H), I.‏ ا 0 ‎3-ylamino]-7.8- 2.60-2.15 (m, 10H)‏ ‎dihydro-5H- MS m/z 631.2 (M+1),‏ ‎pyrido{4,3-‏ ‎d]pyrimidin-6-yl}-‏ ‎phenyl)-3-‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏

_ 7 ل ‎a‏ _ ‎TH NMR (300 MHz. | oo |‏ ع و اذ ‎N-{4-Methyl-3-[2- | CDCI3) 8 9.05 (s.

IH). | oO‏ ليصا ‎(brs, 1H), 8.2 (s.

NTT NTE‏ 8.85-8.75 | ] ‎Hol‏ ورين ‎(mm. | H),‏ 05 ةكرع ريز ‎v | (d-morpholin-d-yl-‏ ‎phenylamino)-5- 7.7-7.5 (m, 5H), 7.45-7.35 -‏ ‎ditvdro. | (M2H), 72-70 (m, 1H), ١‏ 07 ‎(m. 2H). 405385 | ve‏ وي 5 | ‎ox0-7.8-dihydro-‏ ‎SH-pyrido[4.,3- (m, SH), 3.80-3.65 (m. 1H). |" |‏ أ 2 05 370.3 ‎dJpyrimidin-6-y1]- 3.20 3.05 (m, 6H), 2.15 (s, 0 |‏ ‎3H)‏ ‏ا ‎J‏ ‎phenyl}-3 MS m/z 602.9 (M1), | |‏ ‎trifluoromethyl- |‏ ‎benzamide i‏ ‎IH NMR (300 MHz.‏ ‎(mm,‏ 8.36-8.2 ة ‎'H NMR (300 | CD30D)‏ و حي ‎3H), 7.98-7.66 (m, SH).‏ ‎MHz, CD;0D) & Ty 9‏ ‎CDOD) 8 | 50s 735 (m, 2H), 7.28- SS‏ .2 لها 5 ‎١ | 8.36-8.2(m, 3H), | 7.12 (m., 2H), 4.12 (s, 2H), ws‏ ‎(m, 2H), 3.41- IR‏ 3.54-3.46 ] ‎(m.

SH). | 3536 (m. 5H). 3,313.21 (m, 0 | TY‏ 7:98-7.66 ‎(m, 2H), | 4H), 3.1-3.02 (m, 2H). 2.95 1‏ 7.45-7.35 ‎(m, 2H), | (83H). 2.36 (s, 3H) [J‏ 7.28-7.12 . | / ‎(s, 2H), 3.54- MS m/z 616.2 (M+1)‏ 4.12 ‎(m, 2H),‏ 3.46 ‎(m, 5H), |‏ 3.41-3.36 ‎(m, 4H), |‏ 3.31-3.21 ‎(m, 2H),‏ 3.1-3.02 ‎(s, 3H), 2.36‏ 2.95 ‎(s, 3H)‏ ‎MS m/z 616.2‏ ‎(M+1)‏ ‎IH NMR (300 MHz,‏ ‎N-( N-(3- CD30D) § 8.92 (s, 1H), 1 Tu 1 Ar‏ 7ج 1 -8.05 ‎Pyrrolidin-1-yl- | 5:36-8.12 (m, 2H),‏ ‎(m, 7TH), 7.66-7.50 (m, HNN‏ 7.66 ‎propyl) -1- 1H), 7.45-7.22 (m, 1H), 2‏ | م ‎Y‏ رجا ‎carbonyl). 4.1-4.0 (m, 3H), 3.6-3.4 (br‏ ‎٠‏ يض -2.2 ‎3H), 2.4-2.2 (s, 4H),‏ ,5 لا ‎phenylamino}-5- 1.8 (m, 11H) 7‏ ‎oxo-7,8-dihydro- | MS m/z 672.1 (M+1) 0‏ ‎5H-pyrido}4,3-‏ ‎dlpyrimidin-6-y1}-‏ ‎phenyl)-3-‏ ‎trifluoromethyl-‏ ‎benzamide‏ ‎7١ ١‏

— YA _— 111 NMR (300 MHz, 5"

N-(4-Methyl-3-{2- | CD30D) 6 8.94 (s, 1H), . 1 SFr ! [4-(4-methyl- 8.40-8. 1 5 (s, 2H), 8.0- 0 I 7 N I a F 0» 7.8 (m, 3H), 7.80-7.58 HEN ¢ | piperazine-- (m, 3H), 7.58-7.18 (m, | [ Ver carbonyl)- 3H), 4.18-3.98 (m, 2H). a. phenylamino]-5- 3.98-3.55 (m, 6H), Lon ‏رمو وجوه‎ | 2:60-2:42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) pyrido[4.3- MS m/z 644.1 (M+1) d]pyrimidin-6-yl1}- phenyl)-3- trifluoromethyl- benzamide 111 NMR (300 MHz,

N-[4-Methyl-3-2- | CDCI3) 6 9.08 (d, 2H), OY oR. {4-[2-(4-methyl- 8.38-7.92 (m, 2H), 7.9- [SO ‏بحب يجح‎ ‏ا‎ 7.5 (m, 5H), 7.49-6.92 | ‏يك كس‎ ¢ | pwerazin-lyD-2- SH), 4.23-3.33 (m, 0 oxo-ethyl]- 7H), 3.3-2.9 (m, 2H), 7 . yes phenylamino}-5- 2.6-2.1 (m, TH), 2.02- 0 ~ 0x0-7,8-dihydro-5H- 1.75 (m, 4H) (J

MS m/z 658.0 (M+1) pyrido[4,3- d]pyrimidin-6-yl)- phenyl]-3- trifluoromethyl- benzamide 1H NMR (300 MHz,

CDCI3) 89.15 (s, 1H) oA ‏م و‎

N-(4-Methyl-3-{2- > 1), | F ‏اه‎ 9 02 (5, 1H), 8.45-8.37 Aes [6-(4-methyl- (brs, 1H), 8.23-8.08 i ¥ | piperazin-1-yl)- (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 0 pyridin-3-ylamino]- 7.74 (d, 1H), 7.66-7.52 ‏ل‎ V¢o 5-ox0-7,8-dihydro- | (M> 2H), 7.40-7.30 (m, CJ 2H), 7.06 (d, 1H), 6.72

SH-pyrido[4,3- (d, 1H), 4.00-3.88 (m, dJpyrimidin-6-yl}- ١ 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), phenyl)-3- 3.55 (t, 4H), 3.15-3.05 trifluoromethyl- (m, 2H), 2.55 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.75 )5, benzamide 3H)

MS m/z 617.1 (M+1)

Y v va

‏ل"‎ 1H NMR (300 MHz, | oo 0" 1 | 00013(69.9 )6. IH). | Le Rl. 4-rifluoromethyl- 8.83 (d, 1H), 8.56 (s. 1 of . Ea 0 NOT pyridine-2- 1H), 8.15 (s, 1H), 7.8- hy No 7 carboxylic acid 7.7 (m, 2H), 7.50 (d, ‏ل‎ ‏ل‎ 2H), 7.0-6.9 (m, SH), nw Fa (4-methyl-3-{2- | 4.08 (s, 2H), 3.37-2.98 | [ J (m, 8H), 2.65-2.58 (m, ! [4-(-methyl- 1 411) 2 36 (5. 3H). 2.32 piperazin-1-yl)- | (s, 3H) : MS m/z 603.1 (M+1) phenylamino]- 7,8-dihydro-5H- pyrido[4.3- d]pyrimidin-6- yl} -phenyl)- amide 1H NMR (300 MHz,

CDCI3) 6 8.75 (s, 1H), “Nok -16-12- . ps F

S-(6-{2-Methyl- | gi m000 BS rrr ile 5-(3- 7.90-7.50 (m, 4H), x 1

Yo. 7.40-7.10 (m, 3H), Zl trifluoromethyl | 4 12.3.90 (m. 3H). ne ١ benzoylamino)- 3.35-3.25 (m, 2H), ‏ث3‎ ‎3.15-3.00 (m, 2H), ~ phenyl]-5.6,7.8- | 5 90.276 2 ‏ل‎ ' tetrahydro- 2.40-1.95 (m, 12H) pyrido[4,3- MS m/z 645.2 (M+1) d]pyrimidin-2- ylamino}- pyridine-2- carboxylic acid (1-methyl- piperidin-4-yl)- amide

ا | 0 | ‎HNMR (400 MHz,‏ ا ص ‎CDCI3)§ 8.11 (s, 1H), | To‏ ‎oy‏ الاي صوصن ‎1-Cyclopentyl-3- | 7.50 (d, 2H), 7.23 (d,‏ ‎(4-methyl-3-{2- | 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98- | wv wv‏ ضح ‎(m, 3H), 6.82 (dd.‏ 6.88 ° ب | 4.73 ‎(s, 1H),‏ و دير ‎[4-(2-pyrrolidin-‏ ‎l-yl-ethoxy)- (d, 1H), 4.20-4.10 (m, 0 yoy‏ بار | ‎henylaminol- 2H), 3.99 (s,2H),3.24‏ ا ‎pheny (t. 2H), 2.98 (t, 2H),‏ ‎7.8-dihydro-5H- | 2.75-2.67 (br s, 4H),‏ ‎rido[4.3- 2.29 (s, 3H), 2.06-1.95‏ ‎py 3 (m, 2H), 1.90-1.80 (m,‏ ‎d}pyrimidin-6- 4H),‏ ‎y1}-phenyl)-urea 1.8-1.5(m, 10H)‏ ‎4-{6-[2-Methyl- | TH NMR (300‏ ‎MHz, DMSO-D6) 1 ok.‏ امن مك 1 ‎ririyorome yli-‏ ‎benzoylamino)- 6 10.4 (s, 1H), NSN OT‏ ‎phenyl]-5,6,7.8- 9.84 (s, 1 H), 8.42- ne‏ ‎tetrahydro- 8.24 (m, 3H),‏ ‎pyrido[4,3- 8.02-7.72 (m, 5H),‏ ‎dlpyrimidin-2- 7.62 (s, 1H), 7.52- Vos‏ ‎lol, 744 mI), 0| a‏ ‎(m, 4H),‏ 7.28-7.10 ‎(s, 2H), 3.3-3.2‏ 4.0 ‎(t,2H), 3.05-2.95‏ ‎(t, 2H), 2.4 (s, 3H)‏ ‎MS m/z 547.1‏ ‎(M+1)‏ ‎4.4.4-Trifluoro- | 111 NMR (300‏ ‎ato MHz, CDCI3) §‏ ‎@-pyrrolidine1. | 8:13 (5, 1H), 7.52-‏ ‎yl-ethoxy)- 7.46 (m, 3H),‏ ‎phenylamino]- 7.20-7.12 (m, 2H), Tu 0‏ لل محص ‎7.8-dihydro-5H- | 7.04-6.86 (m, 4H),‏ ‎Gs, 1 Ho FF‏ 211(4.0,) 4.12 0 لامي ‎en 20327620 | MT‏ ‎butyramide 3.05-2.89 (m, 4H), \oo‏ ‎(m, 3H),‏ 2.7-2.6 ‎(m, 4H), 5‏ 2.32-2.28 ‎١ 1.85-1.80 (m, 3H), 1‏ ‎(m, 6H).‏ 1.3-1.2 ‎MS m/z 583.2‏ ‎(M+1)‏ ‎FY.‏

١ 2-Fluoro-N-(4- ١ TH NMR (300 ‏أ ذا را سا‎ 7. methyl-3-{2-[4- MHz, DMSO0-D6) methyl ‏ا‎ (s, 1H), 10.0 piperazin-1-yl)- phenylamino}-5- | (8, 1H), 8.70 (s, ox0-7,8-dihydro- | 1H), 8.00 (s, 2H), 0 Tu 0 Roe

SH-pyrido[4.3- | 8.04 (s, 1H), 7.82 De BOR dlpyrimidin-6- | (¢ 2H), 7.72-7.55 | |, A " yl} -phenyl)-5- (m, 2H), 7.3 (d trifluoromethyl- > > > 2 benvamias | 1H), 6.92 (d, 21). 0 0 4.05-3.90 (m, 1H), \ 3.80-3.69 (m, 1H), ١ [) 3.3-3.0 (m, 6H), ! 1 2.5-2.4 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)

N-{3-[2-(4- 1H NMR (400

Methanesulfonyl | pH» DMSO-D6) -phenylamino)- ’ 7.8-dihydro-sh- | © 10:43 (s, 1H), pyrido[4,3- 10.2 (s, 1 H), 8.42 d]pyrimidin-6- (s, 1H), 8.32-8.24 TL 0 8 yll-4-methyl- | (m, 2H), 8.06-7.94 ‏محص‎ PE phenyl} 3- op. | (m. 3H), 7.82-7.76 Be H F ririuoromethyi- ‏سي‎ (m. 3H), 7.66-7.62 \ (m, 1H), 7.48 (dd,

IH), 721d, IH), | Y, 4.05 (s, 2H), 3.26 2 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), ١5 2.27 (s, 3H)

IH NMR (400 MHz, 4,4,4-Trifluoro- | CD30D) 6 8.16 (s, 1H), 0 3-methyl-N-[4- | 7.58-7.52 (m, 2H). 7.46 ~ Tl ‏إل‎ ‎N N N methyl-3-2-{4- | (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 7 H Tr [2-(4-methyl- 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), HN piperazin-1-yl)- | 4.15 (t, 2H), 4.00 (s, 0 ١ ١ ethoxy]- 2H), 3.29 (t, 2H), 2.96 5 ٠ phenylamino} - (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 1 7,8-dihydro-5H- | 2.72 (dd, 2H), 2.7- ‏ا‎ ‎pyrido[4,3- 2.5(m,8H),2.45-2.35 (m, > dlpyrimidin-6- ١ 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 yl)-phenyl]- (s, 3H), 1.2 (d, 3H) butyramide

) IH NMR (300 MHz. | TT 3-Bromo-5- ٍِ 0 DMSO-D6)0 10.45 | 0 XJ 0 uoro-N-(4- HA ~ F (s, 1H), 10.0 (s, 1H), | NTN “N N methyl-3-{2-[4- Me Po H 3 | HN (4-methy- 8.77 (s. 1H), 8.32 (s, | I piperazin-1-yl)- | 2H), 8.04 (s. 1H), 0 ‏آ‎ | phenylaminol- | 7.82 ) 2H), 7.72- N 3-0%0-7.8- 7.55 (m, 3H), 7.3 (d, (J VI dihydro-SH- 1H), 6.92 (d, 2H), pyrido[4,3- d]pyrimidin-6- 4.05-3.92 (m, 1H), yl}-phenyl)- 3.80-3.69 (m, 1H), benzamide 3.3-3.0 (m, 6H), 2.5- 2.4 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)

MS m/z 644.0 (M+1) . 111 NMR (300 MHz,

PO DMSO-D6) § 10.7 Bel ‏كد‎ ٍ ‏"م‎ , 1H), 10.09 (s, NSN ‏اصح ص‎ methyl- 5 ) (s Bee 0 J " piperazin-1-yl)- 1H), 8.76 (s, 1H), 0 phenylamino]- 8.34-8.24 (m, 2H), >5

N

5-ox0-7.8- 8.04-7.93 (m, 2H), 0 ١ : N dihydro-SH- | 7 86-776 (m, 2H), pyrido[4,3- oo 7.66-7.56 (m, 3H), d]pyrimidin-6- y1}-phenyl)-3- 6.92 (d, 2H), 4.00- trifluoromethyl- 3.78 (m, 2H), 3.15- benzamide 3.00 (m, 6H), 2.5- 2.4 (m. 4H), 2.2 (s, 3H)

MS m/z 635.7 (M+1)

ARIE

- ‏ا‎ ‎~ [IHNMR@OO | ‏اا‎ i

N-{3-[2-(4- MHz, DMSO- 0 1 0 Fo ,

Methanesulfony D6) 510.75 Gs. EN NN 1 ٍ l-phenylamino)- ‏عمسن‎ H 5-0x0-7.8- 1H), 10.55 (s, ٍِ dihydro-SH- 1H), 8.92 (s, 1H), 0 £ | pyrido[4.3- 8.35-8.25 (m, 57° yy d]pyrimidin-6- 2H), 81 (d, 2H), 0 yl}-4-methyl- 8.05-7.63 (m phenyl} -3- A ’ trifluoromethyt- 6H), 7.35 (d, benzamide 1 H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.88- 3.76 (m, 1H), 3.2-3.1(m, 5H), 2.2 (s, 3H)

MS m/z 596.0 (M+1) 1H NMR (300

N-{3-[2-(4- MHz, CDCI3) 6 8.25 (s, 1H), 8.15 ° Rp

Cyclopropylsulf ’ ’ (s, 1H), 8.1 (d, ry OY amoy!- 1H), 7.95-7.80 HNN \ phenylamino)- (m, 7H), 7.75- 7,8-dihydro-5H- | 7.60 (m, 2H), . ~ 7.45 (s, 1H), 20 rid 4, - 7 7 ١ 1 2 ‏1م‎ 7.28-7.12 (m, "No d]pyrimidin-6- 2H), 4.88 (s, 1 H), ZN yl]-4-methyl- 4.1 (s,2H), 3.3 phenyl} -3- (t, 2H), 3.08 (t, trifluoromethyl- 2H), 2.32 (s, 3H), 0.70-0.55 (m, benzamide 4H)

MS m/z 623.1 (M+1)

4- 111 NMR (300

Trifluoromethyl- | MHz, CDCI3) 6 pyridine-2- 9-1(s, IH). oo 9(s.1H).8.45-8.35 | 0 Tu 6 Ror v | carboxylic acid (s, 1H), 8.2 (s, YY Xn DR (4-methyl-3-12- | TH), 8.15-8.05 (d, | ‏حملي‎ N= [4-(4-methyl- 1H), 7.9-7.5 (m, piperazin-1-yl)- 4H), 7.45-7.25 (m, 2H), 7.15-7.0 N phenylamino]-5- | (4 1H), 6.75-6.65 C J oxo-7,8-dihydro- | (d, 1H), 4.1-3.85 N ١

SH-pyrido[4.3- (m, 1 H), 3.8-3.65

CL , 1H), 3.15-3 d]pyrimidin-6- 2 on 26-25 yl} -phenyl)- (t, 4H), 2.35 (s, amide 3H),1.75(s,3H).

MS m/z 4 (M+1) 1H NMR (300 4 MHz, CDCI3) 9.9 (s, 1H), 8.82

Trifl thyl- ? ’

ROTOmEN 1d, TH), 8.55 (s. pyridine-2- 1H), 8.22 (s, 1H), xX 0 RF carboxylicacid | 7.81 (s, 1H), 7.75- NN CY (4-methyl-3-{2- | 7.68 (m, 3H), SOO " [4-(4-methyl- 7.46-7.38 (m, } 2H), 7.32-7.20 piperazine-1- (m, 3H), 4.11 (s, carbony!)- 2H), 3.85-3.50 0-7 v phenylamino]- (m, 4H), 3.34 (t, NER 78-dihydro-sH. | 2H), 3.06 (¢, 2H), 2.52-2.20 (m, pyrido[4,3- 1 OH) d]pyrimidin-6- MS m/z 631.3 yy yl} -phenyl)- (M+1) amide

‎IH NMR (300 MHz, TT‏ ف ‎5-{6-[2-Methyl-5- | DMSO-D6) 6 10.7 (s, 0 | |‏ ‎IH), 10.58 (s, 1H), 9.06 | |‏ 0 ‎trifluoromethyl- (d, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.6 |‏ ‎F‏ و ‎d. 1H), 8.42 (dd, 1H), oN‏ , ‎b )- ( ; ’ ‏امبر‎ | 8.15 (d, 2H), 8.04-7.9 ‏حححح‎ prem oe (m, 3H), 7.79-7.75 (m, ‏ا " عل‎ ‎S678 teuahvdro- | 1) 7.54 (dd, 1H), 7.32 ‎pyrido[4.3- (d, 1H), 4.11-3.98 (m, CN ‎0 ‏حا‎ ‎dlpyrimidin-2- IH), 3.85-3.72 (m, 1H), | ‏ا‎ ylamino}- 3.22-3.10 (m, 1H), 2.95- A v pyridine-2- 2.82 (m, 1 H), 2.18 (s, ‎carboxylic acid 3H), 0.25-0.10 (m, 5H) ‎cyclopropylamide MS m/z 602.2 (M+1 )

N-(3-{2-[4-(1- 111 NMR (400 MHz,

Ethyl-1H-pyrazol- | CD30D) 6 8.9 (s, 1H), 4-y)- 8.30-8.20 (m, 2H), 7.99 phenylamino]-5- (s, 1H), 7.91 (d, 1 H), 7 Tu 1 RUF ‎oxo-78-dihydro- | 7-84-7.72 (m, 5H), 7.62 ry : rs‏ | ؟ ‎SHeovri (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), HNN‏ ‎-pyridof4.3-‏ ‎(d, 1H), 4.23 (q.‏ 7.36 0101010101-6-1 ‎(m, 1H),‏ 4.15-4.05 رويد ‎Ioyrimidin-e-yli- ١‏ ‎4-methyl-phenyl)- | 3 93.3.85 (m, 1H), 3.23- A‏ ‎3-trifluoromethyl- 3.13 (m, 2H), 2.30 (s, N-N‏ ‎benzamide 3H), 1.50 (t, 3H) /‏ اي ‎4-Trifluoromethyl- 1H NMR (300 MHz, ‎pyridine-2-carboxylic CDCI3) § 9.99 6 ‎acid (4-methyl-3-{2- ’ 0 1 ok. [4-(4-methyl- 1H), 9.07 (s, 1H), 8.82 ‏ب مح‎ NY ‎piperazine. I- (d, 1H), 8.52 ) TH), | mo? " ‏ا‎ ‎carbonyl)- 7.84 (d, 1H), 7.79- ‎¢ | phenylamino]-5-oxo- ‎7.8-dihydro-SH- 7.70 (m, 3H), 7.64- PN ‎pyrido[4,3- 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, LUN ‎d]pyrimidin-6-yl}- 2H) 7.34 (d 1 H)

0 Assman. | CTT 3.90-3.80 (m. SH). | vol 3.35-3.10 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 10H)

MS m/z 645.2 (M+1)

N-(4-Chloro-3- | 1H NMR (300 MHz. {2-[3-methyl-4- | CDCI3) 6 9.65 (s, (4-methyl- 1H), 9.08 (s, 1H), piperazin-1-yl)- | 8.26-8.10 (m, 2H), 9 oR; phenylamino]-5- | 7.9-7.7 (im, 2H), 7.65- Eee OY 0x0-7,8- 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, dihydro-5H- 1H), 7.1 (d, 1H). 4.0- 0 pyrido[4.3- 3.8 (m, 2H), 3.40-3.05 5 ¥ d]pyrimidin-6- (m, 10H), 2.9 (s, 3H), 1 yl}-phenyl)-3- 2.34 (s, 3H) trifluoromethyl- | MS m/z 650.3 (M+1 ٠١١ benzamide

TH NMR (300

N-(4-Chloro-3-{2- | MHz, CDCI3) § 9.7 [4-(4-methy!- (s, TH), 9.1 (s, 1H),

Piperazin yh ¢ 26-8.10 (m, 2H), 9 oO Rf phenylamino}-5- NSN 1 oxo7 8dihydro- | 7.9-7.7 ‏به‎ 3H), OY rr

SHepyrido[43- | 7.65-7.45 (m, 3H), 2 + F dlpyrimidin-6- | 7.23 (d, 1H), 7.1 J ‏ف‎ ‎phen |g 1) 4038, | [) fluoro-5- N ‏امون‎ | 2H) 3:40-3:05 (m. benramide 10H), 2.34 (s, 3H) v MS m/z 655.2 (M+1)

— ‏7خ‎ ‎| | HNMRGRO ١0 Cl

N-(4-Mcthyl- MHz, CDCI3) ¢ 3-{2-[6-(4- 10.1 (s, 1H), 9.5(s, methyl- 1H), 8.9 (d, 1H), Lr EY piperazine-1- | 8.52 (s, 1H). 7.84 ‏خا‎ Hot F carbonyl)- (d, 1H). 7.79-7.70 0 pyridin-3- (m, 3H), 7.64-7.54 ylamino]-5- | (m, 2H), 7.45 (d, © 1 ¢ | ox0-7.8- 2H), 7.34 (d, 1H), dihydro-5H- 4.15-4.04 (m, 1H), pyrido[4,3- 3.90-3.80 (m, SH), Y VY d]pyrimidin-6- | 3.35-3.10 (m, 2H), yl}-phenyl)-3- | 2.50-2.25 (m, 10H) trifluoromethyl -benzamide 111 NMR (300

N-(4-Chloro- MHz, CD30D) 3-{2-[4-(4- 8.3-8.18 (m, 3H), methyl- 8.0-7.88 (d, 1H), TL oF piperazin-[- 7.8-7.7 (m, 2H), og CT yl)- 7.6-7.4 (m, 4H), yh phenylamino}- | 7.1-6.9 (m, 2H), 0 7.8-dihydro- | 4.18 (s, 2H), 3.5- 0

SH-pyrido[4,3- | 3.4 (t, 2H), 3.2- ١ d]pyrimidin-6- | 3.14 (t, 4H), 3.05- ١ | yl}-phenyl)-3- | 2.95 (t, 2H),2,7- ‏ا‎ ‎trifluoromethy | 2.6(t,4H),2.38(s,3H l-benzamide ).

MS m/z 623.2 (M+1)

‎0.١ |‏ ا ا ا ‎N-[3-(2-{4-[4- MHz, DMSO-D6) |‏ ‎(2-Hydroxy- | 88.75 (s. 1H), | |‏ 0 = 0 نبا ‎(m, I‏ 8.34-8.24 | -[الإطاة ‎H |‏ خلس ‎piperazin-1- 2H),8.0 (d, 1H),‏ ‎(m, SH), 0‏ 7.83-7.56 -[ألا ‎phenylamino}- | 7.32 (d. 1H), 6.92 5‏ ‎5-0x0-7.8- (d, 2H), 4.45 (1, 0‏ عد ‎dihydro-5H- | 2H), 4.05-3.92 (m. om‏ | آ ‎pyrido[4,3- 1H), 3.8-3.7 (m,‏ ‎d]pyrimidin-6- | 1H), 3.53 (q, 2H),‏ ‎yl)-4-methyl- | 3.12-3.04 (m,‏ ‎phenyl]-3- 6H),2.5-2.4(m,4H),‏ ‎trifluoromethy | 2.2 (s, 3H)‏ ‎I-benzamide MS m/z 646.1‏ | _ ‎(M+1) |‏ ‎NMR (300 MHz,‏ 111 ‎N-{4-Chloro-3- CD30D) 6 8.4-8.18‏ ‎(m, 3H), 7.94-7.7‏ -4(-2[ ‎methylcarbamoyl- | (1, 7H), 7.5.7.4 (m, 9. OR,‏ كي 0ل ‎(s. 2H),‏ 4.22 مرو ‎Phenyiamine:‏ ‎7,8-dihydro-SH- HNN‏ ‎oyrido[d.3- 3.5 (t, 2H),3.12-3.04 J‏ ‎dlpyrimidin-6-y1]- | (t, 2H), 2.92 (s, 3H)‏ ‎phenyl}- -5- MS m/z 581.2 (M+1 | 9‏ ‎Y | trifluoro methyl- 171‏ ‎benzamide‏

~ $3 _ 0 THN weak Co

N-{4-Chloro-3- CD30D 6 [2-(4- 10.6(s,1H).9.9(s, 1H). 8.4 methylcarbamoyl- | (s, 1H), 8.3-7.94 (m, ‏وم ده‎ ‏م احص‎ F phenylamino)- | 4H), 7.9-7.7 (m. 5H). EN ‏حب رم‎ ‏ا‎ H 7,8-dihydro-5H- ١ 7.6-7.4 (m, 2H )4.22 (s, ow ¥

Le F pyrido[4,3- 2H), 3.4 (1. 2H).3.0 (1, 1 i d}pyrimidin-6-yl]- | 2H), 2.8-2.7 (d, 3H) 1 07 "NH phenyl} -3-fluoro- | MS m/z 599.1 (M+1) !

S-trifluoromethyl-

Y ? VVY benzamide 1H NMR (300 MHz,

N-{4-Methyi-3-[5-

CDCI3) 69.15 (s, 0Xx0-2-(4-

Ce [H), 9.04 (s, 1H), piperazin-1-yl- ‏2ه 52510 | رمرم‎ 0 Tl 9 ‏ةع‎ ‎phenylamino)-7,8- ‎7.73 (d, 1H), 7.65- NCO N . dihydro-5H- a 7.50 (m, 4H), 7.42- pyridof4,3- ] 7.33 (m, 2H), 7.0 d]pyrimidin-6-yl]- (dd, 3H), 4.00-3.87 phenyl}-3- N (m, 1H), 3.80-3.67 ( ) trifluoromethyl- N

Y } (m, 1H), 3.2-3.0 (m, H benzamide 11H), 1.75 (s, 3H)

MS m/z 602.2 (M+1) YA 1H NMR (300 MHz, po DMSO0-D6) 6 11.0 (s, 4-Trifluoromethyl- IH), 8.9 (s. 1H), 9.05 pyridine-2- (d, tH), 8.42-8.36 . . (m, 2H), 8.25 (d, carboxylicacid 1 111)" 15-8.10 (m, cl 9 x {4-chloro-3-[2-(4- | 1H), 7.98 (d, 1H), x Tu F methylcarbamoyl- | 120-732 (m, 2H), D6 No F y YI 1 7,807.72 (m, 3H), HN ON ‏.ا‎ ‎phenylamino)-7.8- | 7.48 (d, 1H), 4.17 (s, ١ : ‏ا‎ 2H), 3.04-2.96 (m, v4 dihydro-5H 2H), 2.76 (d, 3H), 2.5 pyrido[4,3- (s, 3H) 0” NH dlovrimidin-6.vll-

Ipyrimidin-6-yll- | ‏ويم وير‎ 582.0 (M+ 1) phenyl} -amide

TY

ل دزي "م 000000 | ا ‎N-[4-Methyl-3- | CDCI3) § 9.13-9.00 | |‏ ‎(m, 2H), 8.22-8.10 © |‏ -4(-3[-2-14( ْ بطل ‎methyl- (m, 2H), 7.75 (d. 1H), oh JL‏ ‎TS‏ يننا لل عي ‎piperazin-l-yly-‏ ‎propoxy]- 742735 (m, 2H), ||‏ ‎phenylaminol-5- | 7.08 (d. 1H). 6.94 (d. "L‏ |" ا ‎oxo0-7.8-dihydro- | 2H), 4.04 (1, 3H),‏ ‎SH-pyrido[4.3- | 3.80-3.68 (m, 1H), 7‏ ‎d}pyrimidin-6- 3.16-3.10 (im, 2H),‏ ‎yl)-phenyl]-3- 2.6-2.4 (m, 10H), 3 YAS‏ ‎trifluoromethyl- | (s, 3H). 2.05-1.92 (m,‏ ‎benzamide 2H),1.8(s,3H).‏ ‎MS m/z 674.3 (M+1)‏ ‎NMR (400 MHz,‏ 111 ‎N-(4-Chloro-3- | CD30D) § 8.9 (s,‏ |" ‎{5-0x0-2-[4-(2- | 1H), 8.30-8.20 (m,‏ ‎pyrrolidin-1-yl- | 2H), 8.05-7.95 (d.

A 2 SB‏ ‎ethoxy)- 2H), 7.95-7.9 (m, a |‏ رآ ‎phenylamino]- 1H), 7.8-7.65 (m,‏ ‎7.8-dihydro-5H- | 4H), 7.65-7.55 (m, Le‏ ب 7.1-7.00 ‎pyrido[4,3- 1H),‏ ‎djpyrimidin-6- | (m,2H),4.35(t,2H).4. 1 YAY‏ ‎yl} -phenyl)-3- -3.9(s,2H),3.7-‏ ‎trifluoromethyl- | 3.6(t,2H),3.5-‏ ‎benzamide 3.4(bs,4H),3.3-‏ ‎3.1(m,2H),2.2-‏ ‎2.1(m,4H).‏

— yy

I ‏اس‎ MHz. | 0

N-(4-Methyl-3- | p13) ‏-91ق‎ 0 12-14-G- (m. 2H), 8.3-8.10 (m, morpholin-4-yl- ١ ‏وبر‎ 775 (4 11) “til Ie s ‏ل اصرحة 2 56 ل ل‎ > T 27 F propoxy)- 7.65-7.50 (m. 4H), HNN > phenylamino]-5- 1 5 45.7 35 m. 21), ‏آ‎ ١ oxo-7.8-dihydro- | 7 gg d, 1H). 694d. | 5 ‘AT

SH-pyridol4.3- | 514) 4.04 (1, 3H). ES ea. LJ dlpyrimidin-6- | 3 0.3 68 (m, 1H), © yli-phenyl)-3- | 3 16.3 10 (m, 2H), trifluoromethyl- 2.6-2.4 (m, 6H), 2.3 benzamide (s. 3H), 2.05-1.92 (m. 2H)

MS m/z 661.2 (M+1)

HNMR: [CDCI3, 0 0

N-(4-chloro-3- | 400 MHz] 59.64 YY 6 (s. 1H), 9.2-9.0(s, HS YAY (2-(4- 1H), 8.3-8.04(m, 2H), 0 (cyclopropylcarb | 7.96-7.84(bs, 1H), 0 7.84-7.7(d, 1H), 7.7- 1 y HNO amoylmethoxy) 7.5(m, 3H), 7.5- A phenylamino)-5- 7.38(m, 2H), 7.28- 7.2(d, 1H), 7.04- 0x0-7, 8- 6.88(d, 2H), 6.74- dihydropyrido 6.6(bs, 1H) 4.5(s, 2H), 4-3.75(m, 2H), 4, 3- 3.35-3(m, 2H), 2.9- d]pyrimidin-6- 2.7(m, 1H), 0.95- 0.8(m, 2H), 0.7- yD phenyD-3- | 550m. 2m). (trifluoromethyl) | Mass: Calculated:

C32H26CIF3N604 = benzamide 650.17

Observed: 651.00 = [M+1] + ‏وفقًا للاختراع الحالي؛ يتم إنتاج الأملاح المقبولة صيدلانيًا من مركبات حمضية عضوية أو غير‎ ‏عضوية؛ أو مركبات قلوية عضوية أو غير عضوية. كما تم استخدامه في هذه الوثيقة؛ تشير عبارة‎ ‏مام‎

— ev ‏"ملح مقبول صيدلانيًا” إلى ملح يحتفظ بالفعالية الحيوية للأحماض والقواعد الحرة لمركب محدد كما‎ ‏أنه يكون مفضلاً من الناحية البيولوجية أو غيرها.‎ ‏يمكن تحضير ملح مفضل من خلال أية طريقة مناسبة معروفة في المجال؛ بما في ذلك معالجة‎ hydrochloric acid. hydrobromic acid, sulphuric Jie ‏القاعدة الحرة بحمض غير عضوي؛‎ : ‏وما شابه؛ أو بحمض عضوي مثل‎ acid, nitric acid, phosphoric acid 8 formic acid, acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid; a pyranosidy! acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid; an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid; an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid; an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid; a sulfonic acid, such as methanesulfonic Ye acid, p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid ‏أو ما شابه.‎ ‏عام؛ من خلال تفاعل القاعدة الحرة مع كميات متكافئة أو مع كمية‎ dng ‏يتم تحضير الأملاح؛‎ ‏زائدة من الملح المطلوب لتكوين حمض عضوي أو غير عضوي في مذيب مناسب أو توليفات‎ ‏يمكن إذابة القاعدة الحرة في محلول مائي مخلوط مكون‎ JB ‏متعددة من المذيبات. على سبيل‎ - 5 ‏من خلال تبخير‎ JB ‏من الحمض المناسب والملاح المستخلص بالتقنيات القياسية؛. على سبيل‎ ether 5 ‏ألكانول صغرى‎ Jie ‏عضوي‎ Cade ‏المحلول. على نحو بديل؛ يمكن تعبئة القاعدة الحرة في‎ ‏أو‎ alkyl ethers ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏ات متناسقة أو غير متناسقة تحتوي على ما يتراوح من ؟ إلى‎ ‏خلائط منهاء وما شابه؛ ثم معالجتها بالحمض المناسب لتكوين الملح المناظر. يتم استخلاص الملح‎ ‏ترشيح الملح المطلوب من الخليط؛ أو يمكن ترسيبها بإضافة‎ Je ‏_بتقنيات الاستخلاص القياسية؛‎ ٠ ‏المذيب الذي يكون الملح غير قابل للذوبان فيه ثم استخلاصه منه.‎

“همه تشتمل الأمثلة الواردة حول المذيبات العضوية وغير العضوية المناسبة لإجراء التفاعلات المتعددة على أي مذيب عضوي أو غير عضوي لا يؤثر بالسلب على مواد التفاعل أو المنتج؛ بما في ذلك المذيبات المهلجنة ‎methylene chloride Jie‏ و ‎chloroform‏ ومذيبات ‎ether‏ مثل ‎diethyl ether‏ وغيرها من المذيبات الأخرى ‎tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, cyclooctane, benzene Jie‏ ‎or toluene, heptane, cyclohexane ©‏ ومذيبات هيدروكربون عطري وأليفاتي حلقي وكذلك أليفاتي وماء ومحاليل مائية حمضية ومحاليل عضوية وغير عضوية مخلوطة 5 ‎ethyl acetate‏ و ‎propyl‏ ‎acetate‏ وخلائط منها. يشتمل الاختراع الحالي كذلك على أملاح متكونة من عقاقير أولية حمضية؛ ‎phosphate Jie‏ ؛ ومركبات قلوية عضوية أو غير عضوية. تتمثل الكاتيونات غير العضوية المفضلة المتضمنة في ‎١ ٠‏ لأملاح في ‎lithium, sodium, potassium, rubidium, ammonium, calcium, magnesium, zinc‏ ‎Land manganese‏ لقد تم وصف طريقة إنتاج أملاح ‎phosphate‏ في ‎Anti-‏ .له ‎G.R.

Pettit et‏ ‎«Cancer Drug Design 16 (2001) 185-193‏ على سبيل المثال. تشتمل أملاح الاختراع الحالي أيضنًا على تلك المتكونة من عقاقير أولية حمضية وامينات عضوية ‎٠»‏ بما في ذلك على غير سبيل الحصر ‎morpholine 5 imidazole‏ . يمكن ‎ad‏ استخدام أملاح ‎YO‏ الحمض الاميني القلوية ‎Alkaline amino acid‏ . يشير مصطلح "الأحماض ‎dey)‏ وفقًا ‎glad‏ على وجه التحديد إلى أحماض ([ألفا]- ‎amine‏ ية الحادثة في الطبيعة» ولكنه يشتمل كذلك على نظائرها وأيزومراتها ومشتقاتها. يمكن ذكر المتشاكلات ‎JB‏ على الأيزومرات. ويمكن أن تكون المشتقات؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن أحماض امينية مزودة بمجموعات حماية. يتمثل الحمض الاميني القلوي المفضل في :

ما ‎arginine, ornithine, diaminobutyric acid, lysine or hydroxy lysine and especially‏ ‎arginine, L-lysine or L-hydroxy lysine; an alkaline dipeptide‏ مقبول صيدلانيًا. تحتوي مركبات الاختراع الحالي على مركز كيرالي واحد على الأقل وبالتالي يمكن أن توجد في © صور متشاكلة مختلفة. وعلى الرغم من أن المركبات المفضلة تكون نقية من الناحية التشاكلية؛ فيقصد من مجال الاختراع أن يغطي ‎DS‏ من المتشاكلات وكذلك خلائط منها بأية نسبة؛ ‎Jie‏ ‏الخلائط الراسمية. يمكن الحصول على مركبات الاختراع الحالي النقية من الناحية التشاكلية من الراسمات الخاصة بها من خلال بلورةٍ أملاح الإضافة الخاصة بها بأحماض كيرالية ) ‎D.L.

Minor ef al.

J.

Med.

Chem.‏ ‎٠‏ 43174328 (1994) 37؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4749497)؛ أو على نحو بديل؛ يمكن عزلها من خلال ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام الأطوار الكيرالية المتوفرة تجاريًا. تتمتل المسارات الأخرى للحصول على المتشاكلات النقية لمركبات الاختراع الحالي في استخدام التخليق غير المتناسق ) ‎M.J.

Munchhof et al.

J.

Org.

Chem. 60(1995) 7086-7087: R.P.

Polniaszek er‏ ‎«(al Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-4514‏ أو من خلال هدرجة ‎amines‏ الوسيطة (11) ‎١٠‏ أو أملاح الإيمينيوم ‎(II)‏ بالنقل غير المتناسق ) 118 ‎N.

Uematsu er al.

J.

Am.

Chem.

Soc.‏ ‎G.

Meuzelaar et al.

Eur.

J.

Org.

Chem. 1999, 2315-2321‏ :4916-4917 )1996(( أو من خلال تحليل مشتقاتها الكيرالية مزدوجة التجاسم؛ كما هو معروف لأصحاب المهارة في المجال. يشتمل الاختراع الحالي كذلك على تعديلات كيميائية على المركبات الأصلية وذلك لإطالة فترات دورانها. لقد تم وصف أمثلة على مشتقات ‎poly(ethylene glycol)‏ المناسبة والتي تتمتع بهذه ‎Yeu‏

NEKTAR ( ٠٠١197177 ‏الخاصية؛ على سبيل المثال» في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ (THERAPEUTICS AL CORP) or US 6,713,454 (NOBEX CORP

ض يوفر الاختراع الحالي كذلك تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع الحالي وسواغ ‎excipient‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ أو ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيًا.

8 تتم صياغة التركيبة الصيدلانية الواردة في الاختراع بحيث تكون متوافقة مع طريقة الإعطاء المنشودة؛ والتي يفضل أن تكون عن طريق الفم. على سبيل ‎JO‏ يمكن صياغة التركيبات الصيدلانية الواردة في الاختراع لإعطائها بواسطة الاستنشاق» ‎Jie‏ الأيروسولات أو المساحيق الجافة؛ وللإعطاء في الفم؛ ‎Jie‏ صياغتها في صورة أفرارص أو كبسولات أو جل أو أشربة أو معلقات أو محاليل أو مساحيق أو حبيبات؛ وللإعطاء في المستقيم أو في المهبل؛ مثل التحاميل؛

‎٠‏ أو للحقن عن غير طريق المعدة والأمعاء (بما في ذلك الحقن في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل أو في الأوعية أو بالتسريب) ‎Jie‏ صياغتها في صورة محلول أو معلق أو مستحلب معقم. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي وأملاحها المقبولة صيدلانيًا؛ متى كان ذلك ملائمّاء في صورة تركيبة صيدلانية يتم فيها الجمع بين هذه المركبات وسواغ ‎excipient‏ أو مادة ‎els‏ ‏:80716 أو مادة مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياء وذلك لعلاج أي اضطرابات مستحثة ب

‎٠‏ 817273. وبالنسبة للسواغات أو المواد الحاملة أو المواد المخففة المناسبة» يمكن الإشارة إلى

‎chapter 25.2 of Vol. 5 of "Comprehensive Medicinal Jie ‏المراجع القياسية التي تصفهاء‎

‎Chemistry", Pergamon Press 1990, and to "Lexikon der Hilfsstoffe fir Pharmazie,

‎Kosmetik und angrenzende Gebiete", by H.P.

Fiedler, Editio Cantor, 2002 (in German) 7,٠

يمكن تعبئة مركبات الاختراع الحالي ‎Lid‏ في كبسولات دقيقة يتم تحضيرهاء على سبيل ‎JE‏ ‏من خلال تقنيات فصل المواد الغروية عن الماء أو من خلال البلمرة البينية؛. ‎Jie‏ الكبسولات الدقيقة المكونة من ‎hydroxymethylcellulose‏ أو كبسولات دقيقة جيلاتينية أو كبسولات دقيقة من ‎poly-‏ ‎(methylmethacylate)‏ على التوالي؛ في أنظمة توصيل عقار غرواني ‎Jie)‏ الجسيمات الدهنية © والكريات الدقيقة الزلالية والمستحلبات الدقيقة والجسيمات ذات حجم النانو والكبسولات ذات حجم النانو) أو في مستحلبات دقيقة. لقد ‏ تم الكشف .عن تلك التقنيات في | ‎Remington's‏ ‎Ed. )1980(‏ .4 /ه:0 ‎-Pharmaceutical Sciences 16th edition,‏ يمكن تحضير مستحضرات ممتدة الإطلاق. تشتمل الأمثلة المناسبة الواردة حول المستحضرات ممتدة الإطلاق على المصفوفات شبه المنفذة المكونة من بوليمرات صلبة غير أليفة للماء ومحتوية ‎٠‏ على مركبات الاختراع الحالي؛ وتكون هذه المصفوفات في صورة جسيمات ‎Jie AREA‏ الطبقات الرقيقة أو الكبسولات الدقيقة. تشتمل الأمثلة الواردة حول المصفوفات ممتدة الإطلاق على البولي إسترات ‎dally‏ المائي ‎poly(vinylalcohol)), si poly(2-hydroxyethyl-methacrylate) Jie)‏ ‎polylactides‏ (براءة الاختراع الأمريكية رقم 79777919) وبوليمرات مشتركة مكونة من ‎L-‏ ‎glutamic acid and [gamma] ethyl-L-glutamate‏ غير قابلة للتحلل وبوليمرات مشتركة من ‎lactic acids glycolic acid ٠‏ قابلة للتحلل ‎LUPRON DEPOT(TM) Jie‏ (كريات دقيقة قابلة للحقن مؤلفة من بوليمر مشترك مكون من ‎leuprolide acetate 5 lactic acid 5 glycolic acid‏ ( ‎٠ poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid 5‏ ستشتمل التركيبات الصيدلانية الواردة في الاختراع على ما يتراوح من ‎0.00٠‏ إلى ‎٠‏ 78 بالوزن من مركب الاختراع الحالي.

ستتنوع الجرعة اليومية المأخوذة من مركبات الاختراع الحالي بناءً على العائل الذي يتم علاجه؛ وطريقة الإعطاء المحددة ومدى ‎Ess Sas‏ المرض الذي يثم علاجه. ‎cA fs,‏ يمكن تحديد الجرعة المثلى من قبل الممارس العام الذي يقوم بعلاج أي مريض. يمكن تضمين التركيبات الصيدلانية في حاوية أو عبوة أو جهاز توزيع مع إرفاق تعليمات الإعطاء

Je © ستتسم مركبات الاختراع الحالي بميزة غير متوقعة حيث تقوم بأي من الآتي: تثبيط إعاقة ‎STATS‏ الفعالة عقب تقيط ‎JAK2 5 c-Src‏ ؛

Western preferably ‏بواسطة تبقيع ويسترن‎ 51813 inhibition phosphorylation ‏فسفرة‎ Jays في الخلايا والذي يفضل أن يكون له 1050 أقل من أو تساوي ‎9٠٠0‏ نانو مولار والأكثر تفضيلاً أن ‎٠‏ تكون أقل من أو تساوي ‎©٠0٠١‏ نانو ‎se‏ بل والأكثر تفضيلاً أن تكون أقل من أو تساوي ‎٠٠0‏ نانو مولار ¢ في نماذج الرقعة الخارجية باستخدام ‎A349 5 A431‏ (سلالات خلية موجبة ‎«(STAT3‏ سيتحقق تثبيط لنمو (أكبر من 110( الأورام عند جرعة أقل من ‎MTD‏ مع تحقيق استجابة واضحة للجرعة (تقترب أعلى جرعة من ‎(MTD‏ وتثبيط فسفرة ‎inhibition phosphorylation‏ 91873 في الأورام. ‎VO‏ تمثل مركبات الاختراع مركبات تحقق تسوية جيدة وغير متوقعة بين المعايير ‎ADEN‏ المذكورة. ‎Jia‏ مركبات الاختراع المفضلة في المركبات التي تحقق ‎Blane‏ واحدًا على الأقل ويفضل معيارين ‏على الأقل ‎Jilly‏ أن تحقق المعايير الثلاثة المذكورة أعلاه. ‏ما

18163 ‏ميزة أخرى لمركبات الاختراع الحالي في انتقائيتها المنخفضة وتثبيطها المنخفض ل‎ Jia 810 ‏مرة من تثبيط‎ ٠٠١ ‏أقل بمعدل‎ TYK2 ‏و/أو 177/>2. ويفضل أن يكون تثبيط 8163ل و/أو‎

JAK ‏تكاهل و/أر‎ Sif تشتمل عائلة »5 لإنزيمات ‎('SFKs') kinase‏ على العديد من الركائز التي تودي إلى تأثيرات © بيولوجية متنوعة بما في ذلك التغييرات في التكاثر والحركة والغزو والبقاء وتوليد الأوعية. لقد اتضح دور 5865 التي تلعبه في بدء و/أو تقدم السرطان في سرطان القولون ‎colon cancer‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ وسطران الثدي وسرطان الرئة غير صغير ‎non-small cell WAN‏ ‎dung cancer (NSCLC)‏ والورم السرطاني لخلية حرشفية في الرأس والعنق ‎head and neck‏ ‎squamous cell carcinoma (HNSCCQ)‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وغيرها من الأورام al ‏وسرطان‎ liver cancer ‏الصلبة والعديد من الحالات الخبيثة التي تصيب الدم وسرطان الكبد‎ ٠

Talamonti et al., J. Clin. . lymphomas ‏لخلية 8 معينة والأورام الليمفاوية‎ leukaemias

Invest., 91, 53 (1993); Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen et ‏ملق‎

J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki et al., Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi et al., Adv. Cancer Res., ‏يمكن استخدام الطرق والتركيبات‎ .76, 61 (1999); and Lynch et al., Leukemia, 7, 1416 (1993) © ‏الموضحة في هذه الوثيقة في أي واحد أو أكثر من السرطانات أو الاضطرابات السرطانية‎ . carcinoma disorders يعني ‎tyrosine kinase"‏ ” إنزيمًا ينقل مجموعة ‎phosphate‏ من ‎ATP‏ إلى وحدة ‎tyrosine‏ بنائية في بروتين. إن إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ عبارة عن مجموعة فرعية لفئة أكبر من إنزيمات ‎kinase‏ ‎Ye‏ البروتين. وبشكل أساسي؛ ‎kinase Jia‏ البروتين إنزيمًا ‎Ugg Joa‏ من خلال الإضافة الكيميائية

لمجموعات ‎phosphate‏ إلى مجموعة ‎hydroxyl‏ أو فينولية وظيفية ‎phenolic functional‏ . يؤدي هذا التعديل» في الغالب» إلى حدوث تغير وظيفي في البروتين المستهدف أو الركيزة المستهدفة من خلال تغيير بنية الإنزيم أو نشاطه أو موقعه الخلوي أو ارتباطه ببروتينات أخرى. ومن الناحية الكيميائية؛ فإن الإنزيم يُزيل مجموعة ‎ATP (phosphate‏ ويربطها تساهميًا بأحد © الأحماض الامينية الثلاثة ‎(serine, threonine or tyrosine)‏ التي تشتمل على مجموعة ‎hydroxyl‏ ‏حرة. تؤثر العديد من إنزيمات ‎kinase‏ على ‎JS‏ من السيرين والثريونين؛ ويؤثر ‎Gam‏ منها على ‎tyrosine‏ . كما أن هناك عدد من إنزيمات ‎kinase‏ التي تؤثر على الأحماض الامينية الثلاثة يتم تقيسيم إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ إلى مجموعتين: بروتينات ‎cytoplasmic‏ وانزيمات ‎kinase‏ ‎٠‏ لمستقبل عبر الأغشية. وفي البشرء هناك ‎TY‏ إنزيم ‎tyrosine kinase‏ البروتين سيتوبلازمي ‎EA‏ ‏إنزيم ‎tyrosine kinase‏ _لبروتين مرتبط بالمستقبل. تلعب إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ » بوجهٍ ‎cole‏ أدورًا مهمة في إرسال الإشارات بين الخلايا. وبشكل أساسي؛ يؤدي تنشيط مستقبلات سطح الخلية ‎Jia)‏ مستقبل عامل نمو البشرة ‎((EGF)‏ بواسطة المركبات الترابطية خارج الخلية إلى تنتشيط إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ . وبعد ذلك» يؤدي ‎tyrosine‏ ‎kinase ٠5‏ إلى توليد وحدات ‎phosphotyrosine‏ بنائية في الخلية. تعمل وحدة ‎phosphotyrosine!‏ ‏البنائية في صورة ‎Alay’‏ جذب" تجذب بروتينات إرسال الإشارة إلى المستقبل عبر نطاقات ‎SH‏ ‏وبالتالي؛ فإن أحد الجوانب المهمة لآلية إرسال الإشارات ‎tyrosine kinased‏ يتمثتل في إدراك ‎phosphotyrosine‏ بواسطة نطاقات 5112 (المشار إليها في هذه الوثيقة ‎La)‏ باسم نطاق ؟ للتناظر ‎Src‏ أو تناظر ‎(Y-Src‏

إن إنزيمات ‎kinase‏ ؛ بوجه عام؛ عبارة عن إنزيمات معروفة بقدرتها على تنظيم معظم المسارات الخلوية؛ ولا سيما المسارات التي تشارك في الانتقال العرضي للإشارات أو إرسال الإشارات داخل الخلايا. ونظرًا لأن إنزيمات ‎kinase‏ البروتين لها تأثير عميق على الخلاياء فيتم تنظيم نشاط ‎kinase‏ بشكل كبير. ويمكن تشغيل أو إيقاف إنزيمات ‎kinase‏ بالفسفرة (أحياثًا بواسطة ‎kinase‏ ‎(itself -cis- phosphorylation/autophosphorylation ~~ ©‏ ومن خلال الربط ببروتينات منشطة أو بروتينات ‎Andie‏ أو جزيئات صغيرة. إن نشاط ‎Kinase‏ غير المنتظم يعتبر سببًا ‎Balle‏ من أسباب الإصابة بالأمراض؛ وتحديدًا السرطان حيث تُنظّم إنزيمات ‎kinase‏ العديد من الجوانب التي تتحكم في نمو الخلايا وحركتها وموتها. على سبيل المثال.؛ يساهم التحول المولد للأورام المتسم بالعديد من العيوب الوراثية مثل انتقال الموقع ‎٠‏ والطفرات داخل مكونات الأورام في تطوير سرطان الدم ‎Jeukaemias‏ . لقد تم تحديد العديد من هذه العيوب الوراثية بكونها المكونات الرئيسية لمسارات إرسال الإشارات المسئولة عن التكاثر والتمايز. تتم أيضنًا الإشارة إلى عائلة ‎Sre‏ لإنزيمات ‎kinase‏ ؛ "581659" بأنها الجين المحول (الذي يحث الإصابة بال ‎(sarcoma‏ لفيروس سركومة ‎.Rous‏ إن 57165 عبارة عن بروتينات ‎cytoplasmic‏ ‏بنشاط ‎kinase‏ بروتين نوعي لذ ‎tyrosine‏ يرتبط بالسطح ‎cytoplasm‏ ي للغشاء البلازمي. ‎Silverman L., Sigal C. 1. Resh M.

D., Binding of pp|[delta]Ov-src to Membranes: ©‏ ‎Evidence for Multiple Membrane Interactions, Biochem Cell Biol 1992 70(10-‏ 11):1187-92. هناك 9 إنزيمات ‎Src kinase‏ في الجينوم البشري هي: ‎Fyns c-Srcy v-Sre‏ و ‎Blks Lek Hcks Lyns Fgrs Yes‏ . ترتبط هذه البروتينات عن كثب ببعضهما البعض وتشترك في نفس الآلية التتظيمية. ‎Brickell, P.

M, The p60c-src Family of Protein-Tyrosine‏ ‎Structure, Regulation, and Function, Crit Rev Oncog. 1992:3(4):401-46 ٠٠‏ :16108565. وعلى

د أ — ‎as‏ التحديد» فإن إنزيمات ‎Sre kinase‏ عبارة عن بروتينات بكتلة تتراوح من 27 إلى ‎١7‏ كيلو دالثون وبها ‎an‏ نطاقات وظيفية ممبزة هي : ‎SH4‏ (تناظر ‎(src Je‏ ونطاق فريد ‎SH3‏ و5112 و ‎SHI‏ والمنطقة التنظيمية عند الطرف ‎Brown, M.

T., Cooper, J.

A., Regulations, .C‏ ‎-Substrates, and Functions of Src, Biochim.

Biophys.

Acta. 1996, 1287(2-3): 121-49‏ © يتم إبعاد "إنزيمات ‎"Src kinase‏ (المشار ‎Le‏ أيضًا في هذه الوثيقة باسم: ‎Sre Able’‏ لإنزيمات ‎kinase‏ و"بروتينات ‎"Src‏ و68165”) بطبيعة الحال من خلال التفاعل التثبيطي الذاتي الذي يتم بين وحدة ربط ‎phosphotyrosine‏ (5112) الموجودة داخل البروتين قبل نطاق ‎kinase‏ الحفزي؛ ‎phosphotyrosine s‏ الموجود عند الطرف © الخاص به )527 ‎(Tyr‏ ‏ومن بين العديد من مسارات ‎STAT‏ تم تحديد 57813 بكونه عامل مساهم في تكاثر الخلايا. لا ‎٠‏ يؤدي تثبيط ‎SFKs‏ إلى تثبيط ‎STATS‏ بصورة دائمة. فبينما يمكن أن يؤدي مثبط 5716 إلى التثبيط المبدئي ل ‎STATS‏ في غضون فترة زمنية قصيرة؛ فإن ‎STATS‏ ينشط مجدذا ويتم التعبير عنه ‎Libs‏ ‎Johnson, F.M., Saigal, B, Talpaz, M. and Donate, N.J., Dasatin[iota]b (BMS- 354825)‏ ‎Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion and Induces Cell Cycle Arrest and‏ ‎Apoptosis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Non-Small Cell Lung Yo‏ ‎Cancer Cells, Clin.

Cancer Res. 11:6924-6932,2005‏ إن بروتينات ‎STAT‏ (محولات الإشارات ومنشطات النسخ) عبارة عن عوامل نسخ يتم تنشيطها بشكل خاص لتنظيم نسخ الجينات عندما تواجه ‎cytokines WAN‏ وعوامل نمو. تعمل بروتينات 7 في صورة محولات إشارات في ‎cytoplasm‏ ومنشطات نسخ في النواة. ‎Kisseleva T.,‏

Bhattacharya S., Braunstein J.. Schindler C. W., Signaling Through the JAKJSTAT ala -Pathway, Recent Advances and Future Challenges, Gene 285: 1-24 (2002)

Quadros, M. R., Peruzzi, F., ‏العديد من جوانب نمو الخلايا وبقائها وتمايزهاء‎ STAT ‏بروتينات‎ ‎Kari, C, and Rodeck, U., Complex Regulation of Signal Transducers and Activators of

Transcription 3 Activation in Normal and Malignant Keratinocytes, Cancer Res, 64: ©

STAT2 5 STATI ‏الثديية:‎ STAT ‏يلي عرض للأعضاء السبعة لعائلة‎ Lads 23934-3939, 2004 - STAT6 5 STATSby STATSay STAT4s STAT3 tyrosine ‏وانزيمات‎ + cytokine ‏بواسطة مستقبلات عامل النمو؛ ومستقبلات‎ STATS ‏يمكن تنشيط‎ 57/813 ‏وكما وردء فيتم تنشيط‎ (JAK ‏أو‎ Src ‏عائلة‎ kinase ‏غير المستقبلة (إنزيمات‎ kinase

JAK2 ‏أو‎ c-Src ‏و8 11-6 عبر‎ EPO-R 5 EGFR ‏بواسطة‎ ٠ tyrosine phosphatases ‏بشكل سلبي على عدة مستويات. يزيل إنزيم‎ JAK-STAT ‏يتم تنظيم مسار‎

Hebenstreit D. et al. ) ‏وكذلك 51815 المنشطة‎ cytokine ‏من مستقبلات‎ phosphate ‏البروتين‎ ‏وحديثًا؛ تثبط عوامل الكبت‎ .((2005) Drug News Perspect. Vol. 18 (4), pages 243-249 ‏أو‎ JAKs ‏من خلال ربط وتثبيط‎ STAT ‏فسفرة‎ (SOCS) cytokine ‏المحددة لإرسال إشارت‎ cytokine ‏الموجودة على مستقبلات‎ phosphotyrosine! ‏على مواقع ارتباط‎ STATs ‏التنافس مع‎ ١ ‏بشكل‎ STATS ‏يتم أيضنًا تنظيم‎ Krebs, L. et al. (2001) Stem Cells Vol. 19, pages 378-387 ٠ ‏والتي تعمل في النواة عبر العديد من‎ (PIAS) ‏المنشطة‎ STATS ‏سلبي بواسطة مثبطات البروتين ل‎ ‏أ5ماط‎ hit ‏على سبيل المثال؛‎ .Shuai, K. (2006) Vol. 16 (2), pages 196-202 ‏الآليات.‎ ‏و51813 على التوالي من خلال الارتباط واعاقة‎ STATI ‏و1853 التنشيط التسخي بواسطة‎ ‎٠‏ -_ الوصول إلى متواليات ‎DNA‏ التي تدركها.

يشارك مسار إرسال إشارات ‎JAK-STAT‏ في تنظيم الاستجابات الخلوية لذ ‎cytokines‏ وعوامل النمو. باستخدام إنزيمات ‎(JAKS) Janus kinase‏ ومحولات الإشارات ومنشطات النسخ ‎(STATS)‏ ‏يقوم المسار بتحويل الإشارة التي تحملها البولي ببتيدات الموجودة خارج الخلية إلى نواة الخلية؛ حيث تعدل بروتينات ‎STAT‏ المنشطة من التعبير الورااثي عن الجين. على الرغم من اكتشاف أن ‎STATs ©‏ عبارة عن أهداف لإنزيمات ‎Janus kinase‏ فقد تم الكشف الآن عن أن هناك محفزات معينة تنشطها بشكل مستقل عن ‎JAKs‏ لم ‎W Leaman, 5 Pisharody, 1 W Flickinger, M‏ م ‎Commane, J Schlessinger, I M Kerr, D E Levy. and G R Stark Roles of JAKs in‏ ‎Activation of STATs and Stimulation of c-fos Gene Expression by Epidermal Growth‏ ‎(Factor, Mol Cell Biol. 1996 16(1): 369-375‏ يلعب هذا المسار دورًا مركزيًا في قرارات تحديد ‏مصير الخلية؛ مما ينظم من عمليات تكاثر وتمايز وموت الخلية.‎ ٠ ‏ودون التقيد بنظرية معينة؛ فقد تم اكتشاف أن مركبات الاختراع الحالي تعيق مسار إرسال إشارات‎ ‏و1162 المشاركة في تنشيط 578713 من‎ ¢-SRC ‏من خلال تثبيط المنشطات القبلية‎ 3 ‏من 518713. كما وجد أيضًا أن مركبات الاختراع‎ 7٠١5 tyrosine ‏خلال ضفرة الوحدة البنائية‎ ‏فعالة.‎ JAK ‏الحالي تكون متبطات‎

‎Say 5‏ توفر الاختراع الحالي مركبات تثبط بشكل متزامن ‎JAK2 5 ¢-SRC‏ و ‎JAKT‏ . إن مركبات الاختراع الحالي عبارة عن مثبطات متعددة الأهداف لكلٍ من 5880© 5 ‎JAK2‏ و1كلهلء والأكثر تفضيلاً تكون مثبطات مزدوجة لكل من ‎¢-SRC‏ و 18162 . من المقترح أن مسار 51873 له دورًا مهمًا في الحث الانتقائي والحفاظ على البيئة الميكروبية الالتهابية المعززة للأورام السرطانية؛ عند بدء التحول الخبيث وأثناء تقدم السرطان. يساهم التنشيط

= 1 — الدائم ل ‎STATS‏ في انتشار الالتهاب المعزز للأورام وزيادة تكاثر الخلايا الورمية؛ وبقائها وغزوها أثناء كبت المناعة المضادة للأورام ) ‎Hua Yu et al.; Nature Reviews, Cancer, Volume 9. Nov.‏ 8 ,2009( تشتمل هذه الوثيقة على مركبات الاختراع لاستخدامها في العلاج. ويفضل استخدام مركباتالاختراع © في طريقة لعلاج الأمراض التي يصاحبها تنشيط قوي لمسار ‎(STATS‏ عبر التثبيط متعدد الأهداف ‎JS)‏ من ‎JAK2 5 ¢-SRC‏ واكاهلء والأكثر تفضيلاً عبر التثبيط متعدد الأهداف لكل من 880 و2كاهل . ‎Jia‏ هدف آخر للاختراع في استخدام مركب الاختراع أو التركيبة الصيدلانية الواردة في الاختراع في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الأمراض التي يصاحبها تنشيط قوي لمسار 578173؛ عبر ‎Ve‏ التثبيط متعدد الأهداف لكلٍ من ‎SRC‏ و18162 و 1كلهل؛ والأكثر تفضيلاً عبر التثبيط متعدد الأهداف لكل من 8ت 5 ‎JAK2‏ . يوفر الاختراع الحالي كذلك طريقة لعلاج الأمراض التي يصاحبها تنشيط قوي لمسار ‎STAT3‏ ‏عبر التثبيط متعدد الأهداف لكلٍ من ‎e-SRC‏ و 14162‏ و161/لء والأكثر تفضيلاً عبر التثبيط متعدد الأهداف لكل من ‎JAK2 5 ¢-SRC‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الحالة المرضية التي ‎VO‏ تكون في حاجة لذلك كمية فعالة من الناحية العلاجية من مركب الاختراع و/أو التركيبة الصيدلانية الواردة في الاختراع. يفضل أن يكون الإعطاء عن طريق الفم أو عبر الأدمة أو عن غير طريق المعدة والأمعاء. يفضل أن تكون الأمراض التي يصاحبها تنتشيط قوي لمسار 57873 هي السرطان وأمراض المناعة الذاتية ‎auto-immune diseases‏ والدم والعظام.

إن السرطان يتعلق إما بأورام الدم أو الأورام الصلبة. تتمثل أورام الدم في الورم النخاعي المتعدد وسرطان ‎leukaemias pall‏ (المعتمد على 1111.77-1» وسرطان الدم ‎leukaemias‏ الإحمراري؛ وسرطان الدم النقوي الحاد ‎myelogenous leukaemia (AML)‏ وسرطان_الدم النقوي المزمن ‎chronic myelogenous leukaemia (CML)‏ وسرطان دم الخلايا الليمفاوية الحبيبية الكبيرة ‎large‏ ‎ cgranular lymphocyte leukaemia (LGL) °‏ وحالات_النمو الحديث التكاثري النقوي ‎myeloproliferative neoplasms‏ والأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ (المتعلقة ب ‎«Burkitt's [EBV‏ والفطار الفطراني» والأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ في الخلية 7 الجلدية؛ والأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ غير ‎non-Hodgkins lymphoma (NHL)‏ والأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ كبير الخلية المرقع ‎(ALCL)‏ وتتمثل الأورام الصلبة في سرطان الثدي ‎breast cancer‏ وسرطان الرأس ‎٠‏ والعنق ‎head and neck cancer‏ والورم الميلانيني ‎melanoma‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ وسرطان القولون ‎colon‏ ‎cancer‏ وسرطان الرحم ‎uterine cancer‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ وسرطان الكلى ‎renal‏ ‎cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ وسرطان الكبد ‎liver cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ . ‎٠‏ على نحو بديلء يصاحب الأمراض تنشيط ل ‎¢-SRC‏ و/أو تتشيط قوي ل ‎JAK‏ و/أو ‎JAK2‏ ‎Gs,‏ لتموذج محدد آخر للاختراع الحالي؛ فعندما يكون السرطان ‎Ble‏ عن سرطان الثدي ‎breast‏ ‎cancer‏ وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ والورم الميلانيني ‎melanoma‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ وسرطان القولون ‎colon cancer‏ وسرطان الرحم ‎uterine cancer‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ‎٠٠‏ وسرطان ‎renal cancer JS‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ وسرطان الكيد ‎liver cancer‏ ‎FY.‏

وسرطان البروستاتا ‎«prostate cancer‏ يتم اختيار المركب المفضل المستخدم في طريقة علاج هذه الأمراض من المجموعة المشتملة على: ‎N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-ox0-7,8-‏ ‎dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide‏ ‎5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl}-5,6.7.8-tetrahydro- ©‏ ‎pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide‏ ‎A-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4-methylcarbamoyl-‏ ‎phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide‏ ‏أو ملح مقبول صبدلانيًا منه. ‎Ga, ٠‏ لنموذج محدد للاختراع الحالي؛ فعندما يكون السرطان عبارة عن الورم النخاعي المتعدد وسرطان الدم ‎leukaemias‏ وحالات النمو الحديث التكاثري النقوي ‎myeloproliferative‏ ‎neoplasms‏ والأورام الليمفاوية 70865 » يتم اختيار المركب المفضل المستخدم في طريقة علاج هذه الأمراض من المجموعة المشتملة على: ‎N-(4-Chloro-3-{2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}-5-oxo-‏ ‎7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-trifluoromethyl- Vo‏ ‎benzamide‏ ‎N-(4-chloro-3-(2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy) phenylamino)-5-oxo-7, 8-‏ ‎dihydropyrido [4, 3-d]pyrimidin-6-yl) phenyl)-3-(trifluoromethyl) benzamide‏

7+ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎die‏ يكون له حجم توزيع شديد الانخفاض ‎aps)‏ حجم معبر ‎de‏ ‏بمل/كجم) وبالتالي يكون مناسبًا لعلاج أورام الدم ‎La‏ أن هذه المركبات لا تخترق الأعضاء والأنسجة أو تخترقها بشكل ضعيف. يشير مصطلح "علاج” أو 'معالجة” إلى ‎JS‏ من المعالجة العلاجية والمعايير الوقائية أو ‎Anibal‏ ‏© يشتمل هؤلاء المحتاجون إلى هذا العلاج على أولئك المصابين بالاضطراب بالفعال وكذلك أولئك المراد وقايتهم من الاضطراب. وبالتالي؛ يمكن أن تكون الحالة المرضية المراد علاجها عبارة عن حالة تم تشخيص إصابتها بالاضطراب أو يمكن أن تكون معرضة للإصابة بهذا الاضطراب.كما تم استخدامه في هذه ‎Asi‏ فإن مصطلحات "حالة مرضية” أو ‎"Gand‏ من المصطلحات المعروفة جيدًا في المجال؛ وبالتالي فهي تستخدم بشكل متبادل في هذه الوثيقة لتشير إلى كائن تديي؛ بما في ‎٠‏ ذلك كلب وقطة ‎Hay‏ وفأر وقرد وبقرة وحصان ومعزة وخروف وخنزير وجمل والأكثر تفضيلاً أن يكون الإنسان. في بعض النماذج؛ تكون الحالة المرضية ‎ple‏ عن حالة في حالة للعلاج أو حالة مصابة بالمرض أو الاضطراب. ومع ذلك؛ ففي نماذج ‎coal‏ يمكن أن تكون الحالة المرضية عبارة عن حالة عادية أو حالة تمر بالفعل بعلاج قياسي للسرطان؛ ‎Be‏ العلاج الكيماوي القياسي أو العلاج ‎Ve‏ الإشعاعي القياسي القياسي أو العلاج المستهدف أو الجراحة. لا يشير المصطلح إلى عمر أو جنس معين. وبالتالي؛ فيندرج تحت المصطلح ‎JS‏ من الحالات المرضية البالغة وحديثة الولادة وسواء أكانت ذكرًا أم أنثى. يشير مصطلح "كمية فعالة من الناحية العلاجية" إلى كمية من عقار تكون فعالة في علاج مرض أو اضطراب في ‎Alla‏ مرضية. وفي حالة السرطان؛ يمكن أن تقلل الكمية الفعالة من الناحية ‎٠‏ العلاجية المأخوذة من العقار من عدد الخلايا السرطانية؛ و/أو تقلل من حجم الورم؛ و/أو تثبط (أي ‎FY.‏

‎AA =‏ — تبطئ إلى حدٍ ما ويفضل توقف) ارتشاح الخلايا السرطانية في الأعضاء المحيطية؛ و/أو تثبط (أي تبطئ إلى حدٍ ما ويفضل توقف) انتشار الورم؛ و/أو تثبط؛ إلى حدٍ ماء نمو الورم؛ و/أو تثبطء إلى ‎as‏ ماء تولد الأوعية الورمية؛ و/أو تثبطء إلى حدٍ ماء في حالة ورم العضو الظهاري (الأورام السرطانية) انتقال الخلايا الظهارية إلى اللحمة المتوسطة؛ و/أو تثبطء إلى حدٍ ماء نمو الخلايا © الجذعية السرطانية؛ و/أو ‎enh‏ إلى حدٍ ماء الاستجابة المناعية ضد الورم؛ و/أو تخفف إلى حد ما من واحد أو أكثر من الأعراض المصاحبة للسرطان. والى الحد الذي يمكن للعقار فيه أن يمنع نمو و/أو يقتل ‎WAN‏ السرطانية الموجودة؛ فيمكن وصفه بأنه مثبت للخلايا و/أو مسمم للخلايا. تُستخدم عبارة 'كمية فعالة من الناحية العلاجية” في هذه الوثيقة لكي تعني كمية كافية لمنع أو يفضل تقليل التغير الكبير سريريًا في النمو أو التقدم أو النشاط التفتلي للكتلة الخلوية المستهدفة أو ‎٠‏ مجموعة الخلايا أو الأورام السرطانية أو غيرها من السمات الأخرى للمرض بنسبة حوالي ‎3٠‏ في المائة على الأقل ويفضل بنسبة 00 في المائة على الأقل ويفضل بنسبة ‎Ve‏ في المائة على الأقل ويفضل بنسبة 80 في المائة على الأقل ويفضل بنسبة 90 في المائة على الأقل. بشكل اختياري؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي ضد أمراض تكاثر الخلايا بالاشتراك مع علاجات تقليدية ‎Jie‏ الإشعاع و/أو واحد أو أكثر من عوامل العلاج الكيماوي؛ مثل : ‎Actinomycin, Altretamine, Bleomycin, Busulphan, Capecitabine, Carboplatin, Yo‏ ‎Carmustine, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Crisantaspase, Cyclophosphamid,‏ ‎Cytarabine, Dacarbazine, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Etoposide,‏ ‎Fludarabine, Fluorouracil, Gemcitabine, Idarubicin, Ifosfamide, Irinotecan, Lomustine,‏ ‎Melphalan, Mercaptopurine, Methotrexate, Mitomycin, Mitoxantrone, Oxaliplatin,‏ ‎Pentostatin, Procarbazine, Streptozocin, Taxol, Temozolomide, Thiotepa, Yo‏

Tioguanine/Thioguanine, Topotecan, Treosulfan, Vinblastine, Vincristine, Vindesine or

Vinorelbine. ‏يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي؛ بشكل اختياري» ضد أمراض تكاثر الخلايا بالاشتراك مع‎ ‏لأخرى.‎ | kinase ‏علاجات أخرى مستهدفة بما في ذلك مثبطات‎ ‏نِْ كما يشتمل | لاختراع على جميع الخطوات والسمات والتركيبات والمركبات المشار إليها في هذه‎ ‏المواصفة؛ بشكل مفرد أو جمعي؛ وأي وجميع التوليفات أو أي اثنين أو أكثر من هذه الخطوات أو‎ ‏السمات. وبالتالي؛ فإن الكشف الحالي قد تم توضيحه بجميع جوانبه دون أن يكون مقيدًاء وأنه قد‎ ‏تمت الإشارة إلى مجال الاختراع في عناصر الحماية الملحقة؛ وأن جميع التغييرات التي تطرأ على‎

Ala] ‏تندرج‎ Halsall ‏المعنى ومدى‎ ‏ثم تضمين جميع النشرات وطلبات براءات | لاختراع وبراءات | لاختراع وغيرها من المراجع‎ asl ٠١ ‏الأخرى المذكورة في هذه الوثيقة كمراجع في مجملها. لقد تم عرض النشرات والطلبات التي تمت‎ ‏مناقشتها في هذه الوثيقة لمجرد الكشف عنها قبل تاريخ إيداع الطلب الحالي. ولا يجب تفسير أي‎ ‏مما هو مذكور في هذه الوثيقة بأنه اعتراف بأن الاختراع الحالي ليس مؤهلاً لتأريخ هذه النشرات‎ ‏فإن المواد والطرق والأمثلة ما هي إلا‎ cell ‏بتاريخ سابق بموجب الاختراع السابق. بالإضافة إلى‎ ‏توضيحية ولا يقصد بها الحد.‎ ‏سيتم إدراك الوصف السابق بصورة أفضل بالإشارة إلى الأمثلة التالية. إن هذه الأمثلة هي أمثلة‎ ‏توضيحية لطرق تنفيذ الاختراع الحالي ولا يقصد بها الحد من مجال الاختراع.‎ ‏الأمثلة‎ ‏ما‎

د ‎VV.‏ — سيتم توضيح الاختراع الحالي بالأمثلة ‎AE‏ دون أن يقتصر ‎ele‏ تلك الأمثلة التي توضح تحضير المركبات ‎Ey‏ للاختراع. تعمل المركبات التالية بكونها كتل بنائية عامة للمخططات التخليقية العامة: ‎)١‏ : ‎3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-phenyl) piperidin-4-one [4] 9‏ لي ‎o‏ - : 0 فب ‎Len 5‏ ‎Br © 7 N IY‏ ْ ‎N 2 1096 280/7115 2 DMA.DMF “0‏ 2 ‎NO, BINAP,Pd(OAc), NO, 60°C, 6 hrs NO, ux 12hrs NO,‏ : ‎Cs,CO3, Toluene 2 3 4‏ 1 تم تقليب خليط مكون من ‎o¢,Yo) 2,2°-Bis(diphenylphosphino)1,1’-binaphthyl [BINAP]‏ ‎١008 cane‏ ملي مول) و [:(00)080] ‎(ane 1,90) Palladium(IDacetate‏ 074 ملي مول) في ‎toluene‏ جاف (؟ ‎(Je‏ بقوة وتم إحداث فقاقيعم من ‎nitrogen‏ عبر المعلق لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. ‎Ne‏ والى هذا الخليطء تمت إضافة ‎٠٠١( 14-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]-decane‏ مجمء 159 ملي مول) 5 ‎YAY, Y 4) 2-Bromo-1-methyl-4-nitro- benzene‏ مجي ‎AVS‏ ,+ ملي مول) و ‎Cesium‏ ‎Carbonate‏ جافة ‎٠,٠59 cane TAY,0)‏ ملي مول). تم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Ye‏ ‎dad‏ أخرى؛ وتم ترك الخليط للإرجاع طوال الليل. تم تبريد الخليط» وتخفيفه باستخدام ‎ethyl‏ ‏686 » وتمت إضافة الماء ثم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة الماثية باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate Vo‏ ثم ثم 3 تجميع ناتجي | لاستخلاص العضويين . ثم غسل المواد العضوية باستخدام محلول ملحي ثم تجفيفها ‎o sodium sulfate)‏ وترشيحها وتركيزها. نتج عن التنقية بكروماتوجراف على ‎YY‏

إلا ‎silica gel‏ باستخدام ‎hexane / ethyl acetate ١٠١ =o‏ في صورة المصفي التتابعي الحصول على ]2[ ‎A 8-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane‏ صورة مادة صلبة لها لون أصفر [الناتج: - 7 ‎cane‏ 787,1 ]. إلى محلول من ‎Methyl-5-nitro-phenyl)-‏ ‎o.] 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane‏ مجم؛ 4 ؛ ملي مول] في ‎١( THF‏ مل)؛ تمث © إضافة؛ ‎١‏ مل من ‎7٠0‏ ,1.50 (مائي). تم تسخين خليط التفاعل عند ٠6م‏ لمدة 7 ساعات؛ ثم تمت تجزئته بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تم استخلاص الطبقة المائية مرتين أخريين باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ 25 غسل الأجزاء العضوية المجمعة بالماء» ومحلول ملحي ثم تجفيفها ‎sodium sulfate)‏ ‎of‏ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المركب المطلوب أي : ‎A1-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-piperidin-4-one [3]‏ صورة ‎Plu‏ لزج بني. [الناتج ‎YV,or‏ ‎٠‏ مجمء 784,7 ]. تم استخدام المركب الناتج في الخطوة التالية دون تنقية أخرى. : تم تسخين محلول من ‎٠٠١[ 1-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-piperidin-4-one‏ مجمء ‎١4771‏ ملي مول] في ‎NN-Dimethylformamide dimethyl acetal(DMA.DMF)‏ [١مل]‏ حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام ذي اللون البني الغامق الذي تم الحصول عليه بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف على ‎silica gel‏ باستخدام ‎hexane / ethyl acetate 7560 -7٠‏ في صورة المصفي التتابعي للحصول على المنتج النقي المطلوب أي : ‎3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-piperidin-4-one [4]‏ في صورة مادة صلبة برتقالية [الناتج: 77,7 ‎came‏ 7207.07 ] ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3): § 7.9 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s,1H), 7.3(s,1H), 4.2(s,‏ ‎2H), 3.2 (t, 2H), 3.1 (s, 6H), 2.6 (1, 2H), 2.4 (s,3H) Ye‏

؟ 7‏ ‎3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-piperidine-2.4-dione.[9] (¥‏ ‎Br 1 1 0 1 oH‏ ‎aq.

LiOH TY‏ ~ ا ْ 2 ‎HoN oo”‏ ‎Berra MeOH/H,OTHF‏ ‎NO, 652003, Toluene NO, NO,‏ ° 5 1 ‎A 0‏ اا ور لا ‎N 0‏ ‎“ry EtOAc No DMADME | Ao‏ 0 ك2 ‎DMAP Reflux‏ © مه ما ‎Ee‏ ‎0°C to RT NO, NO;‏ 9 8 7 تم تقليب خليط مكون من ‎©¢,Yo) 2.2°-Bis(diphenylphosphino)1,1’-binaphthyl [BINAP]‏ مجم ‎AO‏ 0 ملي مول) و ‎Palladium(Il)acetate [Pd(OAc),]‏ )° 1,4 مجم؛ ‎YA‏ م ملي مول) © في ‎toluene‏ جاف (؟ ‎(Je‏ بقوة وتم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ عبر المعلق لمدة ‎Te‏ دقيقة. والى هذا الخليط» تمت إضافة ‎.٠١( 3-Amino-propionic acid methyl ester‏ مجي 1595 ملي ‎YAY, Y4) 2-Bromo-I-methyl-4-nitrobenzene «(Js‏ مجم 871 ملي مول) و ‎Cesium‏ ‎Carbonate‏ جافة ‎cane TAY,0)‏ 7,097 ملي مول). تم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة أخرى؛ وتم ترك الخليط للإرجاع طوال الليل. تم تبريد الخليط» وتخفيفه باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ ¢ وتمت إضافة الماء ثم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ثم تم تجميع ناتجي الاستخلاص العضويين. تم غسل المواد العضوية باستخدام محلول ملحي ثم تجفيفها ‎sodium sulfate)‏ )ء وترشيحها وتركيزها. نتج عن التنقية بكروماتوجراف على ‎silica gel‏ باستخدام ‎hexane / ethyl acetate Ly. =o‏ في صورة المصفي التتابعي الحصول على ‎3-(2-Methyl-5-nitro-phenylamino)propionic acid methyl ester[5]‏ في صورة مادة ‎٠‏ صلبة لها لون أصفر ]169,00 ‎LEVEY cane‏ ‎١ ١‏

‎YY _‏ — تمت معالجة محلول من : ‎٠ ) 3-(2-Methyl-5-nitro-phenylamino) propionic acid methyl ester‏ مجم 519 ملي ‎[Use‏ في ؟ مل من مذيب مخلوط ‎methanol/el/ THF: 2: ١ر7 :١[‏ [ باستخدام ‎lithium‏ ‎hydroxide‏ [0 15,0 مجمء 174 ملي مول]. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 © ساعات»؛ وتركيزه وتحويله إلى حمض [11م-؟] باستخدام ؟ مولار من ‎CHET‏ تم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه؛ وغسله بالماء وتجفيفه عند ضغط منخفض. وتم غسل المادة الخام باستخدام ‎ether‏ » وتجفيفه بالهواء طوال الليل للحصول على المنتج المطلوب أي : ‎3-(2-Methyl-5-nitro-phenyl amino)-propionic acid [6]‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون. وعلى أساس استخلاص الكتلة (91,7 مجم) فمن المفترض أن يكون الناتج كميًا. ‎٠‏ إلى محلول من ‎١١,١ (ane ¥,92] 3-(2-Methyl-5-nitro-phenylamino)-propionic acid‏ ملي مول] ‎eae Yo A) Meldrum ass) 22-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione‏ 5,؛١ملي‏ ‎«(Use‏ و ‎VIA aaa Yt Y] 4-dimethylaminopyridine (DMAP)‏ ملي مول) في ‎dichloromethane‏ لا مائي ‎(Jo V4)‏ عند ‎a‏ تمت إضافة ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-‏ ‎ethylcarboiimide hydrochloride (EDC.HCI)‏ [؛ ‎YOM ane 7,٠‏ ملي مول)؛ وتم تقليب ‎Vo‏ المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم ‎Jue‏ خليط التفاعل ‎x Jeo)‏ ؛) باستخدام حم ‎potassium bisulfate‏ (مائي). تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulfate‏ لا مائية؛ وترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض؛ مما أدى إلى الحصول على : ‎2,2-Dimethyl-5-[3-(2-methyl-5-nitro-phenylamino)propionyl]-[ 1,3 ]dioxane-4,6-dione‏ )7( الخام (7)؛ الذي تمت إذابته في 60 مل من ‎ethyl acetate‏ وارجاعه لمدة ؛ ساعات؛ وتم

— 4ل تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتركيزه عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ (المصفي التتابعي؛ ‎methanol ZY‏ في ‎chloroform‏ ) للحصول على المنتج المطلوب أي : ‎1-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-piperidine-2,4-dione [8]‏ في صورة مادة ‎cha ala‏ ‎cana), 4) ill] ©‏ 758,7 ] تم تسخين محلول من ‎cans ٠٠١[ 1-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-piperidine-2.,4-dione‏ 07 ملي مول] في ‎[Je ١[ NN-Dimethylformamide dimethyl acetal(DMA.DMF)‏ حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة ؟ ساعات. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض ‎٠.‏ ثمت تنقية المنتج الخام الذي ثم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف على ‎silica‏ ‎gel ٠‏ باستخدام ‎hexane / ethyl acetate £1: =F.‏ في صورة المصفي التتابعي للحصول على المنتج النقي المطلوب أي : ‎3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-piperidine-2.,4-dione [9]‏ في صورة مادة صلبة لونها أحمر غامق ‎VA, Vill]‏ مجمء 718,07 ]. ‎(m, 3H), 7.5-7.34 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.7-‏ 8.2-7.9 6 (رصطفيرص ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎(m,1H), 3.35(s, 3H), 3.2(s, 3H), 2.85-2.65(m, 2H), 2.35 (s, 3H) Yo‏ 3.5 ‎3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-methyl-benzoic acid [12]‏

‎١‏ / ‎HI 0. _0‏ 7 - 0 ‎Br SD N N‏ ‎N LiOH‏ ‎oH‏ و | ‎fo‏ ‎BINAP,Pd(OAC), © MeOH/THF/H,0‏ © ‎Cs,COg, Toluene‏ ‎Reflux 41 © 12 ©‏ © 10 تم تقليب خليط مكون من ‎o¢,¥e) 2,2°-Bis(diphenylphosphino)1,1’-binaphthyl[BINAP]‏ مجم ‎+e AS‏ ملي مول) و [:(00)080] 16ها01010)11(26هال06 )7,92 مجم 074 ملي مول) في ‎toluene‏ جاف (7 مل) بقوة وتم إحداث ‎ald‏ من ‎nitrogen‏ عبر المعلق لمدة ‎Ve‏ دقيقة. 5 والى هذا الخليط؛ تمت إضافة ‎٠ ) 1, 4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] - decane‏ مجم 1531 ملي مول) ‎١57,1( 3-Bromo-4-methyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم 879 ملي ‎(Use‏ ‎Cesium Carbonate‏ جافة )0 ‎7,٠١5 cane 1 AY,‏ ملي مول). تم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ ‏لمدة 90 دقيقة أخرى؛ وتم ترك الخليط للإرجاع طوال الليل. تم تبريد الخليط» وتخفيفه باستخدام ‎«ethyl acetate‏ وتمت إضافة الماء ثم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate ٠‏ ( ثم تم تجميع ناتجي الاستخلاص العضويين. تم غسل المواد العضوية باستخدام محلول ملحي؛ ثم تجفيفها ‎(sodium sulfate)‏ وترشيحها وتركيزها. نتج عن التتقية بكروماتوجراف على ‎silica gel‏ باستخدام ‎hexane / ethyl acetate ye =o‏ في صورة المصفي التتابعي الحصول على : ‎3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-methyl-benzoic acid methyl ester[11]‏ ‎V0‏ في صورة مادة صلبة لها لون أصفر ]0,0 ‎cane V0‏ 771,7 ] تمت معالجة محلول من : ‎١ ٠‏

3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-y1)-4-methyl-benzoic acid methyl ester 0 o Te, v . ١ ] ‏ملي مول] في أ مل من مذيب مخلوط‎ 0 ُ $ i 6 ‏و وأ مجم‎ ‏ملي مول]. تم‎ ١514 ‏مجمء‎ VY,Y2) lithium hydroxide ‏/ماء/ لمصقط1016 [ باستخدام‎ 111 ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات؛ وتركيزه وتحويله إلى حمض [11م-؛]‎ ‏باستخدام ¥ مولار من 1101. ثم ترشيح ناتج الترسيب الذي ثم الحصول عليه؛ وغسله بالماء وتجفيفه‎ © ‏؛ وتجفيفها بالهواء طوال الليل للحصول‎ ether ‏عند ضغط منخفض .وتم غسل المادة الخام باستخدام‎ : ‏على المنتج المطلوب أي‎ dla ‏صورة مادة‎ A 3-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-methyl-benzoic acid[12] ‏مجم) فمن المفترض أن يكون الناتج كميًا.‎ 3, Y) ‏صفراء اللون. وعلى أساس استخلاص الكتلة‎ 'H NMR (300 MHz, ‏(و14150-0‎ 8 12.8 (s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.3-7.24 (m, 111(, 3.9200 0٠ (s, 4H), 2.96-2.86 (t, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 2H), ‏تم تحضير المركبات المذكورة في الاختراع الحالي بواسطة الطرق التخليقية العامة الموضحة في‎ ‏كل مركب رقم مثال يناظر الطريقة التخليقية المحددة‎ Jeng) ‏في جدول‎ .٠١ ‏إلى‎ ١ ‏الأمثلة من‎ ‏التي ثم تحضيره بها.‎ ١ ‏مثال‎ ١

N-{3-[2-(4-Chloro-phenylamino)-7.8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-4- methyl-phenyl}-3-trifluoromethyl benzamide [13]

_ VY ‏الا‎ 10

CY aw We

NTs NaOAc EtOH HN SN Hy, Pd/C

Tl. Reflux, 12 hrs MeOH, THF

NO, Cl 11 12 5541 4 10 : TL ‏نامع‎ or COOH 0

JL

N TY NH, ~~ NWN 2g N

NS HATU,DIPEA NS 0 12 3hrs, RT. 0 13 CF,

Ci Cl : ‏إلى محلول من‎ cone ٠ 1) 3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-piperidin-4-one : ‏مل)؛ تمت إضافة‎ YOu) ethanol ‏في‎ ]١ ‏[مثلما تم تحضيره في المرجع‎ (Use ‏ملي‎ €3,Y 77,77( sodium acetate 5 ‏مول)‎ AVY ‏مجم‎ YA, YY) N-(4-Chloro-phenyl)-guanidine ~~ © ‏ساعة. وبعد التبريد‎ ١١ ‏ملي مول) وتم تسخين المحلول عند درجة حرارة الإرجاع لمدة‎ TYE ‏مجم؛‎ ‎ethyl ‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء؛ واستخلاصه باستخدام‎ Addl ‏إلى درجة حرارة‎ ‏وتركيزها‎ ] sodium sulfate] ‏الطبقة المائية باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها‎ Jue ‏تم‎ acetate ‏في صورة المصفي التتابعي للحصول‎ Methanol/Chloroform IY. =o ‏باستخدام‎ silica gel 0 : ‏أي‎ ]١١[ ‏على المنتج المطلوب الخام‎

— VA = (4-Chloro-phenyl)-[6-(2-methy!-5-nitro-phenyl)-5.6.78-tetrahydro-pyrido [4,3- d]pyrimidin-2-yl}-amine

في صورة مادة صلبة صفراء . (الناتج بي ‎Yo,¥ Cas‏ 7( إلى محلول من : ‎(4-Chloro-phenyl)-[6-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-5,6.7,8-tetrahydro-pyrido[4.3- ©‏ ‎d]pyrimidin-2-yl] amine‏ ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎١75‏ ملي مول) في المذيب المخلوط المكون من ‎methanol 5 (Je ©) THF‏ )3 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎7٠١‏ ©/00؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة تحت بالون هيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض ‎٠‏ للحصول على : ‎[6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-y1]-(4-‏ ‎chloro-phenyl)amine[12}‏ ‏في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة [الناتج: 0 ‎ane AY,‏ 488,7]. إلى محلول من : ‎[6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-(4- Yo‏ ‎chloro-phenyl)amine‏

‎28,AY)‏ مجمء ‎١٠5‏ ملي مول)؛ و ‎Trifluoromethylbenzoic acid‏ (21؟ مجمء ‎et, V2‏ مول)؛ و ‎VA) Diisipropylethylamine(DIPEA)‏ ميكرولتر؛ 82 ‎er‏ مول) في ‎DMF‏ (د,لا مل) تمت إضافة : ‎2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎(HATU) 8‏ ‎١,15 cpa 04)‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام 758 محلول ‎sodium bisulphate‏ المائية؛ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ المائية المشبعة ومحلول ملحي. ثم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulphate‏ وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام الذي ثم ‎٠‏ الحصول عليه بواسطة عمود كروماتوجراف ‎(SiO)‏ ؟- ‎ZY:‏ اممعطاء .في ‎chloroform‏ ‏للحصول على : ‎N-{3-[2-(4-chlorophenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-4-methyl-‏ ‎phenyl} -3-trifluoromethylbenzamide [13]‏ في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. [الناتج :10,1 مجمء 7973,7]. ‎(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, Vo‏ 8.22 6 (بل0وط ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎1H), 7.75-7.7 (br s, 1H), 7.68-7.6 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.15-‏ ‎(m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)‏ 7.08 ‎MS: m/z 538.1 (M+1)"‏ ‎٠‏ 7

مثال ؟ ‎N-{4-Methyl-3-[2-(pyrimidin-5-vlamino)-7,8-dihydro-5SH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-‏ ‎phenyl} -3-trifluoromethylbenzamide [17]‏ o °N Br of 0 ~

N + NaOAc, EtOH NZ N NO NN ‏ارط‎ NH, ——————= Yr 2 ‏هي‎ ‎CO# Reflux, 12 hrs HNN Xanthphos, Pd,(dba),

NO. ‏,وناو‎ 1,4-dioxane 2 14 Reflux, 12 hrs 4

TL TL F1C COOH ‏صم‎ N NO, H., Pd/C N= N NH, ry ‏مك و‎ eee ‏ا صر‎

HN” ‏يا‎ MeOH, THF | HN" °N HATU,DIPEA : A 15 12h RT. A 16 3hrs, RT

NaN NaN

JOULE ‏ض‎ ‎0 ‏م‎ SN : A CF, 17 : ‏إلى محلول من‎ ‏مجم‎ ٠7,١ ( 3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-piperidin-4-one ‏تمت إضافة‎ (Ja Yoo) ethanol ‏في‎ ]١ ‏تم تحضيرهِ في المرجع‎ Wl] ‏ملي مول)‎ £V,V ١7١ ‏مجم‎ YV, £4) sodium acetate 5 ‏ملي مول)‎ ١١١ ‏مجم‎ ٠١١7( guanidine carbonate ‏ساعة. وبعد التبريد إلى‎ ١١ ‏ملي مول). تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة الإرجاع لمدة‎ . ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ celal) ‏درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ٠

‎AY =‏ — تم غسل الطبقة المائية باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها ‎sodium sulfate]‏ ] وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام الذي ثم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ باسة ستخدام "- ‎Je‏ ‎Methanol/Chloroform‏ في صورة المصفي التتابعي للحصول على المنتج المطلوب النقي أي : ‎6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-5.6,7,8-tetrahydro pyrido [4,3-d]pyrimidin-2-ylamine‏ 2 ]¢ 1 في صورة مادة ‎alo‏ صفراء. (الناتج ‎[SE‏ أ مجم؛ 2,7 أ 7( تم تقليب خليط مكون من : ‎A) 45 Bis(diphenyl- phosphino)-9,9-dimethylxanthene [xanthopos]‏ مجي ‎YEAA‏ م مجم ملي مول) و ‎Tris(dibenzylideneacetone)di- palladium(0)[Pdz(dba);]‏ ) 1,1 مجم؛ 84 ملي مول) في 1,4-010*806 جاف (© ‎(Je‏ بقوة وتم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ عبر ‎٠‏ المعلق لمدة ‎Te‏ دقيقة. تمت إضافة © ‎bromine‏ وى ‎١.17 97 (ane V4,V) pyrimidine‏ ملي ‎(Use‏ : ‎6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamine‏ ‎Yo,0V)‏ مجمء ‎١17 EY‏ ملي ‎Cesium Carbonate 5 (Use‏ جافة ‎٠٠١(‏ مجمء ‎١7١‏ ملي مول). تم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة أخرى؛ وتم ترك الخليط للإرجاع طوال الليل. تم ‎Ve‏ تبريد الخليط»ء وتخفيفه باستخدام ‎«ethyl acetate‏ وتمت إضافة الماء ثم تم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم تم تجميع ناتجي الاستخلاص العضويين. تم غسل المواد العضوية باستخدام محلول ‎als‏ ثم تجفيفها ‎sodium sulfate)‏ )» وترشيحها وتركيزها ‎١ ١‏

‎AY —‏ — عند ضغط متخفض. نتج عن التنقية بكروماتوجراف على ‎silica gel‏ باستخدام 2=— ‎ethyl 71٠‏ ‎hexane / acetate‏ 4 صورة المصفي التتابعي الحصول على : ‎[6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-5.6.7.8-tetrahydro-pyrido{4.,3-d]pyrimidin-2-yl}-‏ ‎pyrimidin-5-yl-amine‏ ‎o] 2‏ 1 في صورة مادة صلبة لها لون أصفر [الناتج: ‎YA Ty, PES q,ve‏ إلى محلول من : ‎[6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d] pyrimidin-2-yl]-‏ ‎pyrimidin-5-yl-amine‏ ‎٠٠١(‏ مجمء ‎١,775‏ ملي مول] في المذيب المخلوط المكون من ‎methanol 5 (Je ¥) THF‏ )¥ ‎(Je ٠‏ تمت إضافة ‎PA/C 7٠0‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎VY sad‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة تحت بالون هيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض للحصول على : ‎[6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-‏ ‎pyrimidin-5-yl-amine‏ ‎[V1] Vo‏ (الناتج: ‎ALY‏ مجم 797,7) في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. إلى محلول من ‎[6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-‏ ‎yl]-pyrimidin-5-yl-amine‏ )+,+© مجم ‎٠.٠5‏ ملي مول) و ‎3-Trifluoromethylbenzoic acid‏ ‎(ada YA, 0)‏ دا ملي مول)ء ‎VA) DIPEA‏ ميكرولتر؛ 80, ٠ملي‏ مول) في ‎(DMF‏ تمت

ام إضافة ‎oq ) HATU‏ مجم دأ ملي مول)؛ وتم تقليب خلبط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام 75 من محلول ‎sodium bisulphate‏ _المائية؛ ومحلول ‎bicarbonate‏ 500107 _المائية المشبعة ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulphate‏ وتركيزها عند ضغط متخفض. ‏ تمت تنقية © المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة عمود كروماتوجراف ‎methanol ل١١ ¢Si0;)‏ في ‎chloroform‏ ) للحصول على 59,78 مجم )12,1 %( من : ‎N-{4-Methyl-3-[2-(pyrimidin-5-ylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-‏ ‎phenyl}-3-trifluoromethyl benzamide [17]‏ في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أصفر باهت. ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.2-9.0 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 8.3-8 (m, 2H), 7.95-7.5 (m, Ye‏ ‎4H), 7.3- 77 (m, 4H), 4.1 (s, 2H), 3.4-3.2 (t, 2H), 3.15-2.95 (t, 2H), 2.3 (s, 3H).‏ ‎MS: m/z 506.4 (M+1)'‏ مثال ؟ ‎N-(4-Methyl-3-{2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-phenylamino]-5-o0x0-7,8-‏ ‎dihydro-5SH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide.[20] Vo‏

— كم - ل ‎ToL‏ 0 ان د ا 0 ‎NaOAc EtoH HN “N H,.Pd/C‏ 0 7لا ‎Tu ™ Reflux, 12058 7 | MeOH.

THF‏ ‎NO, N > 12 hrs,R.T.‏ ‎N ) 18‏ ( | 9 : ‎N‏ ‏ ‎LC 0‏ ‎FiC COOH‏ ‎CLOT TOT er‏ ‎NS — = HN Ay‏ ‎HATU, DIPEA CFs‏ ‎hrs, RT.‏ 3 : ‎N 19 N 20‏ ‎oo 5‏ إلى محلول من : ‎ARI ) 3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-5-nitro-pheny!)-piperidine-2.,4-dione[ 9],‏ مجم » ‎ey,‏ ملي مول) [متلما ثم تحضيره في المرجع ‎[Y‏ في ‎(Je You ) ethanol‏ تمت إضافة ‎١١١ pas 7,1( N-[3-Methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-guanidine ~~ ©‏ ملي ‎(Use‏ ‎YV, YA) sodium acetate‏ مجم؛ 774 ملي مول) وتم تسخين المحلول عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎VY‏ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة ‎Ad yall‏ ثم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎oe Lal‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم ‎Jue‏ الطبقة المائية بمحلول ملحي وتجفيفها بواسطة ‎sodium sulfate‏ وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام الذي ثم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف ‎٠‏ على ‎silica gel‏ باستخدام *- ‎Methanol/Chloroform 7٠‏ في صورة المصفي التتابعي للحصول على المنتج المطلوب النقي أي : ‎YY.‏

—_ ‏م/م‎ ‎2-|3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl}-phenylamino]-6-(2-mecthyl-5-nitro-phenyl)-7,8- ‎dihydro-6H -pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-one | 18] في صورة مادة صلبة. (الناتج: 9 » د مجم؛ ‎V¢ A‏ 7( إلى محلول من : ‎2-[3-Methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}-6-(2-methyl-5-nitro-phenyl)- 2‏ ‎7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-one‏ ‎Vee)‏ مجمء ‎١.1948‏ ملي مول) في المذيب المخلوط المكون من ‎methanol 5 (Je ©) THF‏ )2 ‎oa‏ تمت إضافة ‎7٠0‏ من ‎(PAC‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎VY sad‏ ساعة عند درجة جرارة الغرفة تحت بالون هيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض : ‏للحصول على‎ ٠ 6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-2-{3-methyi-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}- 7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-one [19] (الناتج: ‎AY, VY‏ مجمء 8 ‎(FAT,‏ في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أبيض ‎Ble‏ إلى الصفرة. : ‏إلى محلول من‎ 6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-7, | ٠ 8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-one ‏مجم 10+ ملي‎ YA, 0) 3-Trifluoro- methylbenzoic acid ‏و‎ «(Js ‏ملي‎ ١19 ‏مجمء‎ YY, 4) ‏مجم؛‎ ©) HATU ‏تمت إضافة‎ (DMF ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ١.45 ‏ميكرولتر»‎ YA) DIPEA ‏و‎ (se

YY.

‎١5‏ ملي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم تخفيف ‎lads‏ التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام 5 من محلول ‎sodium bisulphate‏ المائية. ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ المائية المشبعة ومحلول ملحي . ثم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulphate‏ وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول © عليه بواسطة عمود كروماتوجراف (,0ن5» ¥= ‎chloroform 2 methanol 71١‏ ) للحصول على ‎VV‏ مجم (71/5,7) من : ‎N-(3-{2-[4-(2-Methoxy-4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}-5-oxo0-7,8-dihydro-5H-‏ ‎pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-4-methyl-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide[20]‏ ‏في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أصفر باهت. ‎(s, 1H), 8.25-8.04 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.6 ٠‏ 8-76 ة ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 3H), 7.56-7.4 (m, 3H), 7.2-7.35 (d, 1H), 7.05-6.92 (d, 1H), 4.1-3.92 (m, 1H), 3.1-2.9‏ ‎(m, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.25(s,3H), 2.15(s,3H)‏ ‎MS: m/z 630.5 (M+1),‏ مثال ¢ ‎N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazine-1-carbonyl)-phenylamino]-5-0x0-7,8- Yo‏ ‎dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl1} -phenyl)-3-trifluoromethylbenzamide.[24]‏

- الام إ ‎A‏ ض ‎o N >‏ = ‎No‏ حص 0 > ‎No.

I NaOAc, EtOH rhe UN‏ : —— | | 0 سيب ‎HN” NH,‏ ‎Reflux,12 hrs > Xanthphos, Pd,(db.‏ ِ ‎HNN CT a):‏ "005 ‎NO; 21 Reflux, 12 hrs‏ 4 ‎o 1 0 TL FC COOH‏ ‎N NH Ur‏ "م 2 ‎NO, MH, pac YI 2‏ ا ‎HNN MeOH THF ~~ HN" °N HATU,DIPEA‏ : ‎12hrs.RT. . 23 hrs, RT.‏ 22 0 ‎(No NTO‏ ‎BON 0‏ 0 ‎NS‏ ‎CF,‏ ‏24 ‎No‏ ‎NS‏ : إلى محلول من : ‎3-Dimethylaminomethylene-1-(2-methyl-3-nitro-phenyl)-piperidine-2,4-dione‏ ‎4٠١7 cae VY)‏ ملي مول) إمثلما تم تحضيره في المرجع ؟] في ‎You) ethanol‏ مل)؛ تمت © إضافة ‎YTV cana 0١ Y) guanidine carbonate‏ ملي مول) ‎YV, 84) sodium acetate s‏ مجم؛ ‎FTE‏ ملي مول) وتم تسخين المحلول عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء» واستخلاصه باستخدام ‎٠ ethyl acetate‏ تم غسل الطبقة المائية باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها ‎sodium sulfate]‏ ] وتبخيرها. تمت تنقية د ‎١‏

— AA — المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ باستخدام ‎=X‏ 25 : ‏في صورة المصفي التتابعي للحصول على المنتج المطلوب النقي أي‎ Methanol/Chloroform 2-Amino-6-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-7,8-dihydro-6H-pyrido[ 4,3 -d]pyrimidin-5-one

[21] 0 في صورة مادة صلبة. [الناتج ‎ZY cane YY‏ ثم تقليب خليط مكون من ‎4.5-Bis(diphenylphos- phino)-9.9-dimethylxanthene(xanthopos)‏ ‎AT )‏ مجي كام ملي مول) ب ‎Tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0)[Pda(dba);]‏ ‎TAN )‏ مجمء ‎١00١74‏ ملي مول) في ‎1,4-dioxane‏ جاف )© ‎(Je‏ بقوة وتم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ عبر المعلق لمدة ‎7١٠‏ دقيقة. تمت إضافة ‎(4-lodo-phenyl)-(4-methyl-piperazin-1-‏ ‎١ ( yl)-methanone Ve‏ مجم 47 ‎١١7‏ ملي ‎2-Amino-6-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-¢(Jse‏ ‎YV,T) 7,8-dihydro-6H-pyrido[4.3-d]pyrimidin-5-one‏ مجم ‎YY‏ ,+ ملي مول) و ‎Cesium‏ ‎Carbonate‏ جافة ‎7١ cane ٠٠١(‏ ملي مول). تم إحداث فقاقيع من ‎nitrogen‏ _لمدة ‎٠١‏ دقيقة أخرى؛ وتم ترك الخليط للإرجاع طوال الليل. تم تبريد الخليط» وتخفيفه باستخدام ‎cthyl acetate‏ « وتمت إضافة الماء ثم تم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ai ethyl acetate‏ تجفيفها ‎o sodium sulfate)‏ وترشيحها وتركيزها. نتج عن كروماتوجراف على اعع 511168 باستخدام ‎hexane / ethyl acetate 21٠٠ -5‏ في صورة المصفي التتابعي الحصول على : ‎-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazine- 1 -carbonyl)phenylamino]-7,8-‏ ‎dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one[22]‏

‎AS =‏ — في صورة مادة صلبة لها لون أصفر [الناتج: ‎١١,3‏ مجمء ‎LEVY‏ ‏إلى محلول من : ‎6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazine-1 -carbonyl)phenylamino]-7.8-‏ ‎dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one‏ ‎٠ e‏ مجمء 1995 ملي مول) في المذيب المخلوط المكون من ‎methanol 5 (Je 7) THF‏ )¥ ‎of Ue‏ تمت إضافة ‎7٠١‏ من ‎PA/C‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎VY sad‏ ساعة عند درجة حرارة } من وتم ‎sh‏ ِ رجه حرارة الغرفة تحت بالون هيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض للحصول على ‎6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazine-| -carbonyl)-phenylamino]-‏ ‎7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one [23] Ve‏ في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة [الناتج:47,0 ‎cana‏ 7457]. إلى محلول من ‎6-(5-Am ino-2-methyl-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazine-1 -carbonyl)phenylamino]-7,8-‏ ‎dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one‏ ‎١١9 (ana ٠ VY) Vo‏ ملي مول)؛ و ‎YA,0) 3-Trifluoromethyl benzoic acid‏ مجم؛ ‎١٠59‏ ملي ‎VA) DIPEA 5 (Use‏ ميكرولترء؛ 80 ‎(Use tet,‏ في ‎(DMF‏ تمت إضافة ‎HATU‏ )99 مجم؛ ‎Yo‏ ,. ملى مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎FF‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام 75 من محلول ‎sodium bisulphate‏

المائية؛ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ المائية المشبعة ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulphate‏ وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة عمود كروماتوجراف ‎٠١ -" S107)‏ [0صوط7161 .في ‎(chloroform‏ للحصول على 18 مجم ‎(AVY,Y)‏ من : ‎N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazine- 1 -carbonyl)phenylam inoJ-5-o0x0-7,8- ©‏ ‎dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-y1} -phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide [24]‏ في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 6 8.9 (s, 1H), 8.25-8.4 (m, 2H), 8.06 (d, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.25-7.35 (dd, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.6-3.92 (m,‏ 7.82-7.9 ‎6H), 2.5 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 6H). Vo‏ ‎MS: m/z 644.30 (M+1)",‏ مثال © ‎1-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylam ino|-5-o0x0-7,8-dihydro-5H-‏ ‎pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-(3-trifluoromethyl phenyl) urea [46]‏

- ١3ل‏ بض لاص الض خض ‎TTT‏ ا ‎NH . |‏ 0 ‎nn, _ TL |‏ كير © ب بض = = يا 8/7 رم ‎EtOH 260/0‏ .2086ل ب 0 كله ‎J Reflux, 12hrs MeOH, THF |‏ 1 > ‎NO, N | 44 12 hrs, RT. |‏ » ‎CLE CL‏ 2 20 ‎CF,‏ رحن تا ‎“NH,‏ تا ‎Sy Or iS‏ ‎N 45 3hrs, RT.

N 46‏ 0 0 أ إلى محلول من : ‎VY,7) 3-Dimethylaminomethylene-1 -(2-methyl-5-nitro-phenyl)-piperidine-2,4-dione‏ مجمء ‎4٠,7‏ ملي مول) [مثلما تم تحضيره في المرجع ‎[Y‏ في ‎(Je You) ethanol‏ تمت إضافة ‎VY cane VA, 3) N-[4-(4-Methyl-piperazin-1 -yD)-phenyl]-guanidine ~~ ©‏ ملي مول) و ‎sodium‏ ‎YY¢ cane YY, YA) acetate‏ ملي مول) وثم تسخين المحلول عند درجة حرارة الإرجا 2 لمدة ‎VY‏ ‏ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء؛ واستخلاصه باستخدام ‎a . ethyl acetate‏ غسل الطبقة المائية بمحلول ملحي وتجفيفها بواسطة ‎sodium sulfate‏ وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف على ‎silica gel‏ ‎Ve‏ باستخدام ‎Methanol/Chloroform 7٠١ =o‏ في صورة المصفي التتابعي للحصول على المنتج المطلوب النقي أي :

؟ 3‏ ‎6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-2-[4-(4-methyl-pipcrazin- | -yl)-phenylamino]-7.8-dihydro-‏ ‎6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one [44]‏ في صورة مادة صلبة. (الناتج:0٠‏ £7 مجم» 271:5). إلى محلول من : ‎6-(2-Methyl-S-nitro-phenyl)-2-{4-(4-methyl-piperazin- 1-y])-phenylam ino]-7,8-dihydro- ©‏ ‎6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one‏ ‎٠٠١‏ مجمء ‎١71١‏ ملي مول) في المذيب المخلوط المكون من ‎methanol 5 (Je ©) THF‏ )© مل)؛ تمت إضافة ‎7٠١‏ من ‎PAC‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة تحت بالون هيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض ‎٠‏ للحصول على : :1 ‎6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin- | -yl)-phenylamino]-7.,8-‏ ‎dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one [45]‏ (الناتج: £0 ‎AT,‏ مجم؛ 797,7) في صورة مادة صلبة بيضاء. إلى محلول ‎iba‏ خاضع للتقليب مكون من : ‎6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-phenylamino]-7,8- Ye‏ ‎dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one‏ ‎V0)‏ مجمء ‎١169‏ ملي مول) في ‎(Je 1,0) THF‏ تمت إضافة : ‎l-Isocyanato-3-trifluoro- methyl-benzene‏ (؛ ‎YE‏ مجمء ‎(Use (der VAT‏ مرة واحدة؛ وتم ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ؟ ساعات؛ تم تخفيف ‎٠‏ خليط التفاعل باستخدام الماء؛ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطبقة العضوية

AS ‏وتركيزها حتى الجفاف للحصول على‎ sodium sulphate ‏بمحلول ملحي؛ وتجفيفها بواسطة‎ : ‏للحصول على 856,7 مجم من‎ hexane Ju ‏لزجة تم غسلها‎ 1-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino}-5-oxo-7,8-dihydro-5H- pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urea ‏[الناتج 757,7 ] في صورة مادة صلبة لونها بني فاتح.‎ oo '"H NMR (300 MHz, ‏(منلعط‎ § 9.0 (s, 1H), 77-6 (m, 11H), 8.2-7.7 (m, 3H), 4.2-3.7 (im, 2H), 3.5-2.8 (m. 10H), 2.2-1.9 (m, 6H)

MS m/z 631.2 (M+1) ‏مثال + - البيانات الدوائية‎ :Jak ‏و2‎ c-Src kinase ‏اختبارات‎ Ve ‏تم‎ . c-Srcy JAK2 kinase ‏للكشف عن تثبيط‎ TR-FRET lial ‏تم فحص المركبات في‎ ‏و0-536. بتركيز‎ JAK2 ‏في صورة ركيزة لكل من‎ (Perkin Elmer) ‏فائق الضوء‎ GT ‏استخدام بولي‎ ‏جسم مضاد ل‎ Ala) ‏ميكرومولار و١5 ميكرومولار؛ على التوالي. تمت‎ Ve ‏قدره‎ ATP ‏قياس انبعاث الوميض عند‎ ais ‏نانومولار‎ ١ ‏عند‎ (Perkin Elmer) Eu ‏مرقم ب‎ phosphotyrosine ‏تانومتر. تتناسب النسبة‎ 4٠ ‏نانومتر و1165 نانومتر باستخدام طول موجي للاستثارة قدره‎ 11# Vo ‏وتم ملء منحنى الاستجابة إلى‎ . kinase ‏من 165 إلى 115 نانومتر مع فسفرة الركيزة ونشاط‎ -GraphPad Prism ‏الجرعة باستخدام برنامج‎ :(ICW) pStat3 ‏اختبار بقعة ويسترن في الخلايا ل‎ ‏في طبق دقيق به 176 عيئًا. وبعد حرمان الخلايا من المصل طوال الليل؛‎ 8431 WIA ‏تمت زراعة‎ ‏ثمت حضانة الخلايا بمركبات لمدة ساعتين. تم تثبيت الخلايا باستخدام ؛ 7 من بارا فورمالدهيد في‎ Ye ‏تمت إعاقة الخلايا‎ (PBST) PBS ‏في‎ ٠٠١- Triton X ‏ثم تم إنفاذها باستخدام 750.1 من‎ 5

باستخدام 5 من ‎BSA‏ في ‎PBST‏ لمدة ساعتين؛ وأعقب ذلك الحضانة طوال الليل باستخدام جسم مضاد ل ‎Stat3‏ فسفوري . تم غسل ‎WAY‏ وحضانتها مع جسم مضاد ثانوي مضاد لأرنب ومرقم ب 1 لمدة ساعتين. وبعد الغسل؛ تمت إضافة محلول تعزيز إلى العيون. وتمت قراءة الطبق الدقيق على أداة ‎Victor‏ عند إعداد ‎europium‏ . تم استخدام قراءات ‎Hoechst‏ لتسوية ‎axe‏ الخلايا. © وتم حساب قيم ‎ICs)‏ بقيم ‎europium‏ الذي تمت تسويته باستخدام ‎+Graphpad Prism‏ اختبار قدرة الخلايا على البقاء (اختبار ‎HXTT‏ ‏تمت زراعة خلايا ‎Mda-Mb-231‏ أو 8549 على طبق دقيق به 976 ‎ie‏ وفي اليوم التالي؛ تمت إضافة المركبات إلى الخلايا وحضانتها لمدة ‎VY‏ ساعقز وتمت معالجة المركبات في ثلاث نسخ. وبعد مرور ‎VY‏ ساعة؛ تم شفط وسائط مزرعة الخلايا من العيون واضافة محلول معالجة 1611 ثم ‎٠‏ حضانة الأطباق لمدة تتراوح من ساعتين إلى © ساعات. وتم قياس امتصاص العينات باستخدام فوتومتر طيفي عند طول موجي قدره 466 نانومتر. وتم حساب ‎ad‏ 80.0 باستخدام ‎Graphpad‏ ‎i Prism‏ ثم الحصول على سلالات الخلايا الورمية المستخدمة في أمثلة الاختراع الحالي من ‎ATCC‏ ‏ويعرض الجدول التالي لوصف سلالات الخلايا: ‎Vo‏ ‏الاختصارات:

Cadel ‏فى‎ Pp ‏في ء البريدوني‎ ‏في الوريد‎ : Iv ob ‏متسط جيم‎ |TV ] ss NS ‏:تم قله‎ 54 ‏ا دبك‎ ee ‏حجم‎ ‎gm ‎Hydroxypropylcyclodextrine | HPC phosphate ‏محلول ملحي منظم ب‎ | - ‏مجم لكل كجم من وزن الجسم‎ | + MP dd ‏جوعة يمكن‎ i | > 7 ‏ا اط‎ ‏الديناميكية الدوائية‎ | PP meen we : ‏النتائج‎ ‎kinase ‏يوضح الجدولان ؟ و؛ أن مركبات الاختراع الحالي تُظهر نشاط تثبيط مزدوج ضد إنزيمات‎ ‏اكاهل ) وبالتالي فهي تتوافق مع متطلبات الاختراع الحالي. يعرض‎ JAK2) JAK ¢-SRC ‏و4549‎ A431 ‏أيضنًا نشاط تثبيط نمو الخلايا في المعمل في سلالات الخلايا السرطانية‎ ١ ‏جدول‎ ‏في سلالة الخلية السرطانية 8431. يوضح‎ STATS ‏وكذلك نشاط تثبيط لفسفرة‎ MDA-MB-231, © ‏عالي الانتقائية). يمكن‎ JAK2 ‏(مثبط‎ TG101348 5 (c-SRC ‏(مثبط‎ Dasatinib ‏نشاط‎ ¥ Jaa ‏أن نخلص إلى أن هذه المركبات ليست مثبطات مزدوجة. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن النشاط المثبط‎ ‏يكون أقل فعالية بهذه المركبات مقارنة بمركبات الاختراع الحالي.‎ STATS ‏لفسفرة‎

—~ 3431 _ ‏جدول ؟‎ vee | ave oo Tove [oe v a we fare Te Te TT Tw ov [ev eer ‏أن‎ TT ven ‏يا‎ TT Tw wwe | Lee TT Tw TT Te

EEE EN EE EE ES rele Le ee Tw ve pew [Ten Ty Te ow [we a

Lc ‏لا ا تتا‎ Te ‏ا‎ Taw ‏ادال‎ ‏حا‎ [eel vw Ta | ‏ا‎ [ew er refer [eel on Tw Te ow | Tw el ‏ةا‎ Te Ta Te

LT Te Te Te Iw ‏ا ل‎ el Tw TT ‏اس‎ ‎EEE EY EE ‏اا‎ ‎EERE ‏ها ااه‎ EE EE el Tew Ts ‏ا‎ ‎le TTT Te [a wm De ve = ‏اتا لا ا‎ ae | [ww ve ce TT Tw ‏اا‎ ‎EEE ER I ER ET ev ‏ا‎ [Te a ar [ee [ar | © [ve

LL Is ‏عا‎ Te Tv vw wl ww Tw [er [ww ow

LT ‏اا‎ ve ew ‏ا‎ ‎on | = Tee Ton ew ve ow [ww ow

Ls ‏ل ا‎ Tw Tw Ts [ww ow] on] TT ‏هع‎ Te ae Tw | owe] oT ‏ات اع‎ TNs wm Tw ‏الاق‎ ce Ten [Tw Te [ww ow) oe mT De ve Tw Ty Tw [nw oT eT ew Tw [we [ww ow

De Jo De ‏لتقا ال | د‎ | Tw ‏اا‎

_ — ‏ا‎ i ‏ا‎ vot ‏عم‎ | vy ov ar Ae YAY ev ae we ‏اه أنه | أ‎ ge

Cee ee eT

RET I wv var ‏نه‎ 7 le

Se ee ce ee TT

EC Cc RL RE ‏ان لقن ها انها الس‎ Te Te ‏اسن‎ ‏اا لاا‎ ee ‏جدول ؟‎ ‏تثبيط‎ A431 | A549 | MDA-MB- | ¢-SRC ¢-SRC JAK?2 JAK2 pSTAT 231 ‏المركب‎ ‎3 ‏(نانو (ميكرومولار) | (ميكرو | (ميكرو (نانو‎ ١ You ‏(نانو‎ ١ Yoo ‏مولار) مولار)‎ | (Ye ‏نانو مولار) نانو ميكرو مولار)‎ ‏مولار مولار مولار‎ ١٠١ ‏لا‎ ٠١ > EE: co Dasatin ib < 1 ‏ل‎ vy 7 106101 348

Yann ‏جدول ؛‎ ‏كلذل‎ JAK1 * ‏رثم المركب‎

‎SA =‏ - ب" | ‎oo IGs0 seman‏ ‎١ | sl Ye |‏ ميكرو مولار | ِ (نانو مولار) مولار ‎oo Co‏ ‎VY | ١74 |‏ لمم مه ا ‎IEC‏ ‏اكع ‏لاك كل ااا > العا اتكا قن ‎EL‏ ا + لكالا ا النشاط المضاد للأورام في نموذج انتشار وبقاء 316110:

تم الحقن في الوريد ل ‎١ ٠١ Xe)‏ من خلايا ورمية في الوريد الذيلي ل 60 ذكر من فثران 6. وتم تقسيم الفئران بصورة عشوائية في أحد الأيام بعد حقن الخلايا الورمية إلى ؛ مجموعات تحوي كل منها ‎Vo‏ فأرًا. وتم قتل 6 فئران من أصل ‎١5‏ فأرًا في اليوم الرابع عشر وذلك لعد البؤر المنتشرة على الرئات. وتم إعطاء ‎hal‏ التسعة المتبقية جرعة بشكل متواصل حتى © مرضها/وفاتها لتسجيل معدل بقائها. الصيغة: ‎77٠0‏ من ‎(HPC‏ 77 من محلول ‎ethanol‏ في ‎PBS‏ لمركب رقم £0 محلول ملحي عادي ‎Taxol® J‏ طريقة إعطاء الجرعة: عن طريق الفم للمركب رقم £0 وفي الغشاء البريتوني بالنسبة ل ‎Taxol®‏ ‏حجم الجرعة ‎Yoo:‏ مجم/كجم من وزن الجسم ‎٠‏ جدول الجرعات: مرة في اليوم لمدة ‎VE‏ يوم منتالية (مرة في اليوم ‎(VE X‏ لدراسة الانتشار ومرة في اليوم بشكل متواصل حتى المرض/الوفاة لدراسة البقاء. الجرعة : المجموعة ‎:١‏ عينة مقارنة بالمادة الناقلة - صفر مل/كجم من المركب رقم £0 المجموعة ؟: © مجم/كجم من ©1801 ‎١‏ المجموعة ‎9٠١‏ مجم/كجم من المركب رقم م المجموعة ‎Yoo st‏ مجم/كجم من المركب رقم ‎to‏

— Va ‏تسجيل وزن جسم الحيوانات كل يوم‎ ‏ملاحظة العلامات السريرية؛ والمرض ومعدل الوفاة - مرثين كل يوم‎ ‏ساعة) في يوم إعطاء آخر جرعة‎ ٠ Vo) Tmax ‏إنهاء حياة الفئران عند‎ ‏تم عد البور الانتشارية على الرئات.‎ ‏الرئة‎ Jie ‏الملاحظات أثناء التشريح: تمت ملاحظة مسببات أمراض كثيرة في الأعضاء الداخلية‎ © ‏والكبد والكلى والطحال والأمعاء؛ وتمت ملاحظة وجود مسببات أمراض في أنسجة هذه الأعضاء.‎ ‏لتحديد‎ PBMCs ‏وتم تجميع البلازما لتقدير تركيز العقار وتم تجميع عينات من الدم بأكمله لعزل‎

PD ‏من خلال عد الخلايا المتدفقة كقراءة ل‎ pStat3 ‏تثبيط‎ ‎AVA ١١١77 ‏تم إجراء دراسة مماثلة بالمركبات أرقام‎ : ‏النتائج‎ Ve paclitaxel) Taxol® ‏و ¥ نشاط تثبيط أفضل لمركبات الاختراع الحالي مقارنةً ب‎ ١ ‏يوضح الشكلان‎ ‏لا يتمتع بنشاط‎ paclitaxel ‏؛ عقار قياسي مستخدم في نموذج 8160)). على الرغم من أن‎ ‏من خلال فقدان‎ STATS Lalas Ja paclitaxel ‏فإن‎ JAK ‏أو‎ c-SRC kinase ‏تثبيط لإنزيمات‎ ‏من تفاعل 51813 مع صتلدتان).‎ paclitaxel ‏(يعيق‎ STATS ‏فسفرة‎ ‎١٠ ‎:8549 ‏نشاط مضاد للأورام في نموذج الرقعة الخارجية‎ ‏ماي‎

— ١4

١ ‏التجربة‎

تم الحقن تحت الجلد ل 0 ‎1٠١ x‏ من الخلايا الورمية 8549 على الخاصرة اليسرى ‎EA‏ أنثى من

فئران منزوعة الشعر وفاقدة للانفعال. وتم تقسيم الفئران بصورة عشوائية بعد ‎lag ١4‏ من حقن

الخلايا الورمية إلى © مجموعات تحوي كل منها ‎A‏ فثران يبلغ متوسط حجم الورم في كل منها ‎Jas 0 +340 ©‏

الصيغة: ‎77١‏ من ‎(HPC‏ 77 من محلول ‎ethanol‏ في ‎PBS‏ لمركبات أرقام 520 ‎AVA SII‏

محلول ملحي ‎sale‏ ل ‎Erlotinib®‏

طريقة إعطاء الجرعة: عن طريق الفم للمركبات أرقام £0 و١١١1‏ و74١١‏ و ‎Erlotinib®‏ 03

حجم الجرعة: ‎٠١‏ مل/كجم من وزن الجسم ‎Ve‏ جدول الجرعات: مرة في اليوم لمدة ‎١6‏ يوم متتالية (مرة في اليوم ‎(VE xX‏

الجرعة:

المجموعة ‎:١‏ عينة مقارنة بالمادة الناقلة

المجموعة ‎٠٠١ - Erlotinib® :Y‏ مل/كجم

‎de pend‏ “: المركب رقم £0 = ‎٠١‏ مل/كجم ‎٠‏ المجموعة ؛: المركب رقم £0 - ‎Yo‏ مل/كجم

‏المجموعة 10 المركب رقم ‎٠٠١ = ١١١7‏ مل/كجم

‏ما

١١ ‏مل/كجم‎ Yo - ١١١7 ‏المجموعة +: المركب رقم‎ ‏مل/كجم‎ ٠٠١ - ١١١7 ‏المجموعة 7: المركب رقم‎ ‏مل/كجم‎ ٠١ = ١١74 ‏المركب رقم‎ iA ‏المجموعة‎ ‏مل/كجم‎ 7١0 - IVA ‏المجموعة 4: المركب رقم‎ ‏تسجيل وزن جسم الحيوانات كل يوم‎ © ‏تم تسجيل أحجام الورم ثلاث مرات كل أسبوع.‎ ‏ملاحظة العلامات السريرية؛ والمرض ومعدل الوفاة - مرتين كل يوم‎ ‏ساعة) في يوم إعطاء آخر جرعة‎ ٠,75( Tyg ‏إنهاء حياة الفثران عند‎ ‏الرئة‎ Jie ‏الملاحظات أثناء التشريح: تمت ملاحظة مسببات أمراض كثيرة في الأعضاء الداخلية‎ ‏والكبد والكلى والطحال والأمعاء» وتمت ملاحظة وجود مسببات أمراض في أنسجة هذه الأعضاء.‎ ٠ ‏لتحديد‎ PBMCs ‏وتم تجميع البلازما لتقدير تركيز العقار وتم تجميع عينات من الدم بأكمله لعزل‎ 11050 ‏تم تجميد الأورام بشكل سريع في‎ PD ‏من خلال عد الخلايا المتدفقة كقراءة ل‎ pStat3 ‏تثبيط‎ ‎PD ‏المتدفقة كقراءة ل‎ LAY ‏من خلال عد‎ pStat3 ‏م لتقدير‎ Ae - ‏جين سائل وتخزينها عند‎ ‏التجربة ؟‎ Ve ‏ما‎

Chey ‏أنثى من‎ VED ‏من الخلايا الورمية 8.549 على الخاصرة اليسرى‎ 1٠١ x 5 ‏تم الحقن تحت الجاد ل‎ 0

فئران منزوعة الشعر وفاقدة للانفعال. وتم تقسيم الفئران بصورة عشوائية بعد ‎Lam VE‏ من حقن الخلايا الورمية إلى ؟ مجموعات تحوي كل منها ‎A‏ فئران يبلغ متوسط حجم الورم في كل منها ‎EVO‏ ‎Jas ١‏

© الصيغة: ‎77١0‏ من ‎(HPC‏ 77 من محلول ‎ethanol‏ في 735 لمركب رقم £0 محلول ملحي عادي ل ‎Erlotinib®‏ ‏طريقة إعطاء الجرعة: عن طريق الفم للمركبات أرقام 45 و197١‏ و1794 و ‎Erlotinib®‏ ‏حجم الجرعة: ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم

ض جدول الجرعات: مرة في اليوم لمدة ‎VE‏ يوم متتالية (مرة في اليوم ‎(VEX‏ '

‎٠‏ الجرعة: المجموعة ‎:١‏ عينة مقارنة بالمادة الناقلة المجموعة ‎٠٠١ - Erlotinib® :Y‏ مجم/كجم : المجموعة “: المركب رقم £0 = ‎٠١‏ مجم/كجم المجموعة ‎tf‏ المركب رقم £0 - ‎Vo‏ مجم/كجم

‎YO‏ المجموعة 10 المركب رقم ‎٠٠١ = ١١١7‏ مجم/كجم المجموعة +: المركب رقم ‎To = ١١١7‏ مجم/كجم المجموعة 7: المركب رقم ‎٠٠١ - ١١١7‏ مجم/كجم المجموعة ‎A‏ المركب رقم ‎٠١ = ١74‏ مجم/كجم المجموعة 4: المركب رقم ‎Yo - 1١74‏ مجم/كجم

‎٠‏ تسجيل وزن جسم الحيوانات كل يوم تم تسجيل أحجام الورم ثلاث مرات كل أسبوع.

‎YY.

٠١0

ملاحظة العلامات السريرية؛ والمرض ومعدل الوفاة - مرتين كل يوم إنهاء حياة الفئران عند ‎VO) Tou‏ + ساعة) في يوم إعطاء آخر جرعة

الملاحظات أثناء التشريح: تمت ملاحظة مسببات أمراض كثيرة في الأعضاء الداخلية ‎Jie‏ الرئة

والكبد والكلى والطحال والأمعاء» وتمت ملاحظة وجود مسببات أمراض في أنسجة هذه الأعضاء. © وتم تجميع البلازما لتقدير تركيز العقار وتم تجميع عينات من الدم بأكمله لعزل ‎PBMCs‏ لتحديد

تثبيط 5013م من خلال عد الخلايا المتدفقة كقراءة ل ‎PD‏ تم تجميد الأورام بشكل سريع في ‎Nitro‏

جين سائل وتخزينها عند -60م لتقدير 5183م من خلال عد الخلايا المتدفقة كقراءة ل ‎PD‏

النتائج:

يوضح شكل 7 أن مركبات الاختراع الحالي تتمتع بنشاط تثبيط مساوٍ أو أفضل مقارنة ب ‎Erlotinib‏ ‎Ve‏ ¢ مثبط ‎kinase‏ تيروسي ‎EGFR‏ نوعيء مما يفيد بأن الجمع بين المركبات ومثبط ‎kinase‏

‎EGFR tyrosine‏ قوي قد يؤدي إلى تأثيرات تآزرية من خلال التثبيط المجمع لمسارات 51813 و

‎.EGFR

‏نشاط مضاد للأورام في نموذج الرقعة الخارجية 4431:

‏تم الحقن تحت الجلد ل 0 ‎7٠١ X‏ من الخلايا الورمية 8431 على الخاصرة اليسرى ل ؛ 7 أنثى من ‎٠‏ كئران منزوعة الشعر وفاقدة للانفعال. وتم تقسيم الفئران بصورة عشوائية بعد ‎lan VE‏ من حقن

‏الخلايا الورمية إلى ‎١‏ مجموعات تحوي كل منها ‎A‏ فئران يبلغ متوسط حجم الورم في كل منها ‎+9٠6‏

‎Jas)

‏الصيغة: ‎77١‏ من ‎(HPC‏ 77 من محلول ‎ethanol‏ في ‎PBS‏ لمركب رقم £0

‎Gefitinib® ‏ل‎ gale ‏محلول ملحي‎ Yo ‏مام‎

ه٠١‏ طريقة إعطاء الجرعة: عن طريق الفم للمركب رقم £0 و ‎Gefitinib®‏ ‏حجم الجرعة: ‎٠١‏ مجم / كجم_ من وزن الجسم جدول الجرعات: مرة في اليوم لمدة ‎VE‏ يوم متتالية (مرة في اليوم ‎(VEX‏ ‏تجربة 016-00 في نموذج 431م: © .تم ترك الأورام ‎ail‏ حتى حجم ‎YOu‏ مم". وتم إعطاء جرعة من المركبات مرة واحدة ثم تم تجميع ‎PBMCs‏ والأورام عند ‎Tmax‏ لتقدير 05183. وتم أيضنًا تجميع البلازما لتقييم تركيز العقار. تجربة الفعالية في نموذج 8431: الجرعة: ا المجموعة ‎:١‏ عينة مقارنة بالمادة الناقلة ‎٠‏ المجموعة ؟: المركب رقم £0 - ‎١50١‏ مجم /كجم المجموعة ¥: ‎٠٠١ - Gefitinib®‏ مجم /كجم تسجيل وزن جسم الحيوانات كل يوم تم تسجيل أحجام الورم ثلاث مرات كل أسبوع. ملاحظة العلامات السريرية؛ والمرض ومعدل الوفاة - مرتين كل يوم ‎Vo‏ إنهاء حياة ‎hill‏ عند ‎٠,75( Typ‏ ساعة) في يوم إعطاء آخر جرعة

— ١ ١ ‏الرئة‎ Jie ‏الملاحظات أثناء التشريح: تمت ملاحظة مسببات أمراض كثيرة في الأعضاء الداخلية‎ ‏والكبد والكلى والطحال والأمعاء» وتمت ملاحظة وجود مسببات أمراض في أنسجة هذه الأعضاء.‎ 0 ‏(الخلايا‎ PBMCs ‏وتم تجميع البلازما لتقدير تركيز العقار وتم تجميع عينات من الدم بأكمله لعزل‎ ‏من خلال عد الخلايا المتدفقة كقراءة ل‎ pStat3 ‏أحادية النواة في الدم المحيطي) لتحديد تثبيط‎ ‏من‎ pStat3 ‏تم تجميد أ لأورام بشكل سريع في 0100 جين سائل وتخزينها عند 5م م لتقدير‎ .017 ©

PD ‏خلال عد الخلايا المتدفقة كقراءة ل‎ ‏تحديد تركيز العقار في البلازما:‎ ‏تمت معالجة عينات البلازما بأسيتونيتريل ثم طردها مركزيًا. تم تبخير المادة الطافية حتى الجفاف‎ ‎٠‏ نمط ‎MRM‏ تمت مجانسة عينات الورم ثم إخضاعها لنفس الإجراء الذي خضعت له عينات البلازما. تم استخدام مجموعة من مقاييس المعايرة وعينات مقارنة الجودة لكلٍ من عينات البلازما والورم. تحديد كمية 057/873 في ‎PBMCS‏ وا لأورام : تجميع الدم والمعالجة بالمركبات: ‏5 تتم تجميع الدم الوريدي عبر الوريد المداري الخلفي في أنابيب اختبار ‎BD vacutainer‏ (محلول منظم من سيترات ‎0.٠١4 Na‏ مولار» 77,7) ‎BD Franklin‏ )#8019827( ونقلها إلى طبق به 1 عيون ‎.(Costar#3516)‏ تم تحفيز فسفرة 51883 بإضافة 11.6 ‎٠١(‏ ميكروجرام/مل) لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند لم ثم تثبيت الدم بفورمالد هيد ‎aa)‏ نهائي قدره ‎Lx‏ حجم/حجم) لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ام ‏ما

١١

PBMCs ‏حالات فصل‎ + ‏؟؛ 7,5 مل من الدم‎ :١ ‏بنسبة‎ (Sigma 81# 10771) ‏دافئ‎ Histopaque ‏تم وضع الدم على‎ ze (rotor A-4-62 «eppendorf#5810R) ‏مل من 8006م111910). تم طرد العينات مركزيًا‎ V,° ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة (بدون تباطؤ). تم فصل الغلالة‎ Te ‏دورة في الدقيقة لمدة‎ ١٠ - PBS ‏من خلال طبقة شفط شفافة باستخدام ماصة ثم غسلها مرتين باستخدام‎ (PBMCs) ‏الشهباء‎ ©

XN

‏النفاذية‎ ‏تم تدويمها بلطف (بحجم‎ Lain ‏مبردٍ بالثلج؛‎ methanol ‏المبردة من قبل بإضافة‎ PBMC ‏تم إنفاذ‎ ‏دقيقة على تلج.‎ Ve ‏حجم/حجم) وحضانتها لمدة‎ MeOH 749٠5 ‏نهائي قدره‎ ‏.تتم التبقيع باستخدام أجسام مضادة ثانوية مترافقة وأولية غير مرقمة.‎ ٠ ‏حتى ؟‎ PBMCs ‏تعليق‎ sale) ‏مرة واحدة. وتمت‎ PBS ‏التي تم إنفاذها باستخدام‎ PBMCs ‏تم غسل‎

Sha ‏دقائق عند درجة‎ ٠١ ‏خلايا في 700 ميكرولتر من محلول منظم للحضانة لمدة‎ ١٠١ x £0 ‏وحضانته لمدة‎ )٠٠١ :١ ‏الغرفة. تمت إضافة الجسم المضاد الأولي (بنسبة تخفيف قدرها‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم غسلها مثلما تم من قبل (مرتين) وإعادة تعليقها في جسم مضاد‎ ‏وحضانتها عند درجة حرارة الغرفة في‎ (900 :١ ‏ثانوي مترافق بملون تألقي (بنسبة تخفيف قدرها‎ ٠

PBS ‏ميكرولتر من‎ ©0٠٠0 ‏دقيقة. وتم غسلها واعادة تعليقها في‎ ٠ sad ‏الظلام‎ ‎FACS ‏بواسطة‎ pStat3 ‏تحليل‎

— VDA —

تم قياس 0518013 باستخدام آل المعايرة ‎(BD) FACS‏ وتم استخدام ‎PBMCs‏ غير مبقعة لإعدادات

عد الخلايا.

تمت معالجة ‎PBMCs‏ المبقعة بالجسم المضاد الأولي (النسيلة المتعددة من أرنب ل ‎—pSTAT3‏

فوسفور ‎(Abcam # 2030646 —Y705‏ وجسم مضاد ثانوي (81-6111 ‎1gG-Zymed‏ مأخوذ من

© ماعز ومضاد لأرنب) [معالجة كعينة مقارنة (قمة 141)]؛ والخلايا المحفزة ب 11-6 فقط كعينة مقارنة

إيجابية [إزاحات القمة نحو الجانب الأيمن (042)].

قمة المركب/المثبط بالإضافة إلى الخلايا المعالجة ب 11.6 [إزاحات نحو الجانب الأيسر]. تم

تخطيط مخططات توزيع التواتر (عدد الخلايا ‎(FLI-H s/V‏ وتم حساب النسبة المئوية للخلايا

التي تمت فسفرتها بتحفيز 116 (المجموعة 142)؛ وتثبيط الفسفرة بواسطة ‎Lidl‏ (انخفاض في ‎٠‏ المجموعة ‎(M2‏ على مخطط توزيع التواتر بالقمم المعلمة؛ ‎M2 5 MI‏ لأورام :

تم فصل الورم وتم تحطيم ‎٠٠١‏ مجم من الورم )£0 مجم لكل ‎(de‏ باستخدام ‎VIKA‏ عند السرعة

؛؛ لمدة ‎٠١‏ ثوان . ثم ‎Jas‏ مستخلص الورم عبر ‎Yeo‏ ميكرو ¢ وطرد ° مركزيًا عند 9550 في عجلة

الجاذبية الأرضية لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إعادة تعليق الخلايا بصورة موجزة فيما يتراوح من ‎٠,5‏ ‎VO‏ إلى ‎١‏ مل من 085. ثم تمت إضافة ‎formaldehyde‏ حتى تركيز نهائي يتراوح من ؟ إلى ؛ 7 من

‎formaldehyde‏ . وتم الثبات على ذلك ‎٠١ sad‏ دقائق عند ‎TY‏ م. تم تجميد الأنايبب على تلج

‏لمدة دقيقة.

‏النفاذية

‎YY.

٠١ ‏المبرد بالثلج ببطء إلى الخلايا المبردة من قبل؛ مع‎ methanol ‏من‎ 7٠٠١ ‏الخلايا بإضافة‎ Sl) ‏تم‎ ‏وعلى نحو بديل؛ لإزالة التثبيت قبل‎ . methanol ‏تدويمها بلطف؛ حتى تركيز نهائي قدره 748 من‎ . methanol ‏النفاذية؛ تم عمل حبيبات من الخلايا بالطرد المركزي ثم إعادة تعليقها في .14 من‎ - ‏دقيقة على الثلج. وتمت مواصلة عملية التبقيع أو تخزين الخلايا عند‎ Te sad ‏وتمت الحضانة‎ ‏في كل أنبوب‎ 7 ٠١7١ = 0 ‏وتم وضع أجزاء من الخلايا بقيمة‎ . methanol ‏70م في 290 من‎ ‏اختبار (بالحجم). وتمت إضافة ما يتراوح من ؟ إلى ؟ مل من محلول منظم للحضانة إلى كل‎ ‏المركزي. وتم تكرار العملية مرة أخرى. ثم تمت إعادة تعليق الخلايا في‎ Hall ‏أنبوب ثم شطفه‎

Jie ‏ميكرولتر من محلول منظم للحضانة لكل أنبوب اختبار. وتم التحليل لعد الخلايا المتدفقة‎ ٠

PBMCs

NU

° ‏جدول‎

‎١٠١‏ ل ‎١ ١0 ١‏ مل ‎TGI |‏ "م (تثبيط ‎١‏ 7 لتثبيط | 7 لتثبيط ‎pStat3 5‏ : تتبيط : نمو : 3 فى ٍ: 3 في في ا" المركب ‎pBMCs | (5 | peMes راشتنالا esd‏ | الاورام 175 غير محدد | غير محدد ‎٠‏ مجم/كجم . 258,11 7 1 ‎٠٠‏ مجم/كجم ‎TIDY 7a Ivy‏ 7 £0 كاي ٠مجم/كجم‏ اح ‎TY,0) 8 1 IVY‏ ا غير محدد غير محدد ‎٠‏ ١مجم/كجم‏ ¢ حل ‎A‏ + ا غير | ‎Le‏ ‏1 . . - . غير مطبق. ‎Taxo‏ مجم /كجم ‎JAR‏ حر مطبق مطبق غير 5 ‎١ Erlotinib‏ ١٠٠مجم/كجم‏ | مطبق ‎o‏ 1 ب ‎Vinorelbi‏ غير 0 ‎ne‏ المجم/كجم مطبق 9 لل 7 ‎Le ee‏ ‎Gein‏ | .. مجاعم | ‎sr sr | 212 TTT oe‏ ‎ci‏ القع الخاجة 4431 ‎١ pStat3 Jay‏ 7 لتثبيط ‎pStat3‏ في المركب الجرعة 160617 في ‎PBMCs‏ الأورام

: . 0| : ‏اا‎ ‏مجم/كجم غير محدد غير محدد غير محدد‎ ٠ ‏إٍْ‎ ‏غير محدد غير محدد غير محدد‎ ١ ‏مجم/كجم‎ i” ‏(وصل حتى أ مجم/كجم) في الفئران الفاقدة‎ du ‏أظهر المركب رقم 2 معدل تحمل‎ = ‏للانفعال.‎ ‏يتسبب المركب رقم 5؛ في إحداث تأثيرات سمية واضحة على الأعضاء الرئيسية عند‎ AY ‏باستثناء‎ Lig VE ‏استخدامه في علاج الفثران الفاقدة للانفعال بمعدل مرة في اليوم ولمدة‎ ‏الانحرافات الطفيفة في القناة الهضمية.‎ © ‏في نموذج انتشار 816810 أظهر المركب رقم 45 نشاطًا جيدًا مضادًا للأورام. وقد‎ --" ‏مجم/كجم في حدوث انخفاض بنسبة دا‎ Yeo ‏تسبب المركب رقم © عند إعطائه بجرعة قدرها‎ ‏يومًا.‎ VE ‏في عدد البؤر المنتشرة على الرئة عند إعطائه مرة في اليوم لمدة‎ ‏؛- - أدى النشاط المضاد للأورام الذي يتمتع به المركب رقم £0 في نموذج بقاء 31610 إلى‎ ‏تحقيق ميزة البقاء على قيد الحياة بنسبة 777,5 وهو ما كان مهمًا نموذج الورم سريع النمو الحالي‎ Ve (Gos V £ ‏(الجرعة: مرة في اليوم لمدة‎ ‏إعطائه بجرعة .أ‎ die £0 ‏أظهر المركب رقم‎ «A549 ‏في نموذج الرقعة الخارجية‎ 0 ‏وقد أدت الجرعة‎ AE ‏معدل تثبيط لنمو الأورام قدره‎ (gy VE ‏مجم/كجم (مرة في اليوم لمدة‎ ‏مجم/كجم إلى تثبيط نمو الورم بنسبة ؛5 على الرغم من كونها نسبة غير‎ Vou ‏العالية البالغة‎ ‏مجم/كجم.‎ ٠٠١ ‏كبيرة إحصائيًا مقارنة بالنتيجة التي حققتها الجرعة المقدرة ب‎ VO ‏راي‎

‎YY -‏ — ‎ST‏ لم تتم ملاحظة أي تأثيرات كبيرة للمركب رقم £0 فيما يتعلق بالسمية عند إعطائه بجرعة قدرها ‎Vo‏ مجم/كجم أثناء دراسة فعالية 549/. يعرض جدول + وشكل ؛ لنتائج أخرى؛ تم الحصول عليها بالمركبات رقم ‎AVA SV‏ جدول 1 ) | ض (مجم/كجم) / لتثبيط ‎pSTAT3‏ في ‎PBMCs‏ 64 عند ‎JAY ٠٠١‏ عند ‎٠٠١‏ 5 2 عند ‎٠١‏ ‏(دراسة أقصى جرعة يمكن تحملها) مجم/كجم مجم/كجم مجم/كجم الفعالية - 3161710 ٍ عند ‎٠٠١‏ مجم/كجم 4 أيام :0 ب" ‎AL‏ بر الام ميرهة البجاء ‎Lev 7x1‏ 7 لتثبيط الانتشار الفعالية - ‎A549‏ ‏عند ‎٠٠١‏ مجم/كجم 64 عند ‎fon ٠٠١‏ عند ‎٠٠١‏ 4 عند ‎٠١‏ مجم/كجم تثبيط نمو الورم "م ‎i‏ | مجم/كجم مجم/كجم 4 عند ‎Te‏ مجم/كجم م لتثبيط 0517/4173 (الورم) 7 عند ‎[EY ٠٠١‏ عند ‎٠٠١‏ ‏مجم/كجم مجم/كجم الفعالية - 8431 عند ‎٠٠١‏ مجم/كجم ‎AY lot 1 EA‏ تثبيط نمو الورم ل :7 ‎ex‏ ‏/ لتتبيط 0578713 (الورم) 2 توزيع الحجم: يشير حجم التوزيع العالي لأحد المركبات إلى أن هذا المركب يخترق الأعضاء والأنسجة؛ وبالتالي فهو مناسب لعلاج الأورام الصلبة؛ بينما يشير حجم التوزيع المنخفض إلى أن هذا المركب له قدرة منخفضة على ‎Glial‏ الأعضاء والأنسجة وبالتالي فيظل داخل الدورة الدموية. وبالتالي» فإن

‎١١٠١ -‏ — المركبات التي لها حجم توزيع ضعيف ‎Jie‏ المركب رقم ‎IY‏ هي الأكثر مناسبًا لعلاج أورام الدم. يعرض جدول ‎A‏ بعض قيم توزيع الحجم الخاصة بمركبات الاختراع الحالي. جدول ‎A‏ ‏رقم المركب توزيع الحجم ض (مجم/كجم) ما

Claims (1)

1. ‎١١4 -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة (1) وله الصيغة البنائية التالية ‎R 2 ~ ol Te‏ ‎TT) 0‏ ‎x hel‏ ‎N° RS‏ ا ‎NT‏ حب ‎NT‏ ‏' 7 ض اص اص ‎HN‏ ‏81 ‏0 ‏احيث ‏+ ل عبارة عن ‎phenyl‏ بها استبدال أو ‎pyridine‏ بها استبدال؛ م * عبارة عن ‎C=0 SCH‏ + 82 عبارة عن 1ا.لا© ‎Cl ١‏ أو ‎F‏ ‎Vv‏ يثم اختيار ‎R3‏ من | لمجمو ‎ic‏ التي تتكون من ‎I ) = C F, A‏ ~ لل[ ‎Fs \ 1 7‏ ٍ و ‎le phenyl 1‏ استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال من المجموعة التي تشتمل على 7:01 ؛

   ‎.CH;sBr ٠‏ ‎١١‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. ‎١‏ ؟- المركب ‎Gy,‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يتم اختيار ‎RE‏ من المجموعة التي تتكون من:

   — \ 3 oo ‏د‎ ‏را ا‎ x UN ‏لبح‎ ' : 5 0 N 57 HN" ‏ل‎ ‏ا‎ Jor kt Nw A > by © ZN ¢ ~ Tv ‏رجا‎ x . ‏لب‎ ‎0 PN N 1 “v0 N >< lo Noo ‏د‎ ‏؛ و‎ ‏يتم اختيار 183 من المجموعة التي تتكون من:‎ 0 CF, | NG Br x CFs

   ® . . Nz ) 1 ‏يلل(‎ CF, ~ N ’ | 7 ٍ , H ‏يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من:‎ Sua oY ‏أو‎ ١ ‏لأي من عنصر الحماية‎ Gay ‏المركب‎ = ١ N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazine- 1-carbonyl)-phenylamino}-7,8- Y dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide v N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-oxo0-7,8-dihydro- ¢ 5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide ° YY eo

   - ١١١ - 5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl}-5.6,7,8-tetrahydro- 1 pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamino} -pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide v N-{3-[2-(4-Cyclopropylsulfamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3- A d]pyrimidin-6-yl}-4-methyl-phenyl}-3-trifluoromethyl-benzamide A N-(4-Chloro-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-phenylamino}-5-ox0-7,8-dihydro- Ve 5H-pyrido[4.3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide ١ 4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4-methylcarbamoyl- WY phenylamino)-7,8-dihydro-5SH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide ‏ند‎ ‎4,4,4-Trifluoro-3-methyl-N-[4-methyl-3-(2-{4-[2-(4-methyl-piperazin- ‏ا -(1ب-1‎ ethoxy]-phenylamino}-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]- ‏ب‎ ‎butyramide 1 1-Cyclopentyl-3-(4-methyl-3- {2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]-7,8- WY dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-urea YA N-(4-Methyl-3-{5-0x0-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamino]-7,8-dihydro- 14 5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide ¥ N-{4-Chloro-3-[2-(4-cyclopropylcarbamoylmethoxy-phenylamino)-5-0x0-7,8- 7 dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl} -3-trifluoromethyl-benzamide vy N-(4-Chloro-3-{2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-oxo- YY 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-y1} -phenyl)-3-trifluoromethyl- ve benzamide vo 3-Bromo-N-(4-methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-phenylamino]-5-oxo- 971 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-y1}-phenyl)-benzamide 9

   77.٠

   - ١١9 - N-(4-Chloro-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamino]-5-0x0-7,8- YA dihydro-5H-pyrido[4,3-d|pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide v4 N-(4-chloro-3-(2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy) phenylamino)-5-0xo0-7, 8- ve dihydropyrido [4, 3-d]pyrimidin-6-yl) phenyl)-3-(trifluoromethyl) benzamide 1

   ‎TY‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.

   ‎١‏ — المركب ‎Gy‏ لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من:

   ‎N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-oxo-7,8-dihydro- Y 5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide v 5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- ¢ pyrido[4.3 -d]pyrimidin-2-ylamino } -pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide ° 4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4-methylcarbamoyl- 1 phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide 7 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ A

   ‎١‏ #- المركب ‎Gy‏ لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من:

   ‎N-(4-Chloro-3-{2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-5-oxo- y 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl- 1 benzamide ¢ N-(4-chloro-3-(2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy) phenylamino)-5-ox0-7, 8- ° dihydropyrido [4, 3-d]pyrimidin-6-yl) phenyl)-3-(trifluoromethyl) benzamide 1 ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ١

   ‎YYA -‏ - ‎١‏ +- المركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎co‏ لاستخدامه في العلاج. ‎١‏ 7#- تركيبة صيدلائية تشتمل على المركب ‎Uy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © وسواغ ‎excipient ¥‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ أو ‎sale‏ مخففة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانيًا واحدة على الأقل. ‎=A ١‏ المركب ‎Gy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 لاستخدامه في طريقة لعلاج الأمراض التي " يصاحبها تنشيط قوي لمسار ‎«STATS‏ عبر التثبيط متعدد الأهداف لكل من ‎¢-SRC‏ و 14162 . ‎١‏ 4- المركب ‎Wig‏ لعنصر الحماية ‎A‏ حيث يكون المرض عبارة عن السرطان ‎cancer‏ والعظام ¥ وأمراض الدم. ‎١‏ ‎-٠١ ١‏ المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 4 ‎Cua‏ يكون السرطان عبارة عن سرطان الثدي ‎breast cancer‏ " وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ والورم الميلانيني ‎melanoma‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer Y‏ وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ وسرطان ؛ القولون ‎colon cancer‏ وسرطان الرحم ‎uterine cancer‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ وسرطان ده الكلى ‎renal cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ وسرطان الكبد ‎liver cancer‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وحيث يكون المركب أي مركب وفقًا لعنصر الحماية ؟. ‎-١١ ١‏ المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 4 حيث يكون السرطان عبارة عن ورم نخاعي متعدد ‎multiple‏ ‎myeloma Y‏ وسرطان الدم ‎leukaemias‏ وحالات النمو الحديث التكاثري النقوي ‎myeloproliferative‏

   - ١١ ‏لعنصر الحماية‎ Wy ‏وحيث يكون المركب أي مركب‎ © lymphomas ‏لأورام الليمفاوية‎ ls neoplasms ‏؟‎ ‎ot