JP2022548696A - 血漿カリクレインインヒビター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血漿カリクレインのインヒビターとして有用であり、インヒビターとして望ましい特性を示す化合物及び組成物を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、「血漿カリクレインインヒビター及びその使用」と題された、２０１９年９月１８日出願の米国仮特許出願第６２／９０２，３５３号に対する優先権と利益を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、「血漿カリクレインインヒビター及びその使用」と題された、２０１９年９月１８日出願の米国仮特許出願第６２／９０２，３５３号に対する優先権と利益を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）は、凝固因子ＸＩＩａによってその触媒活性型に変換され、生得的な炎症反応及び内因性の血液凝固カスケードに寄与する、血液中のセリンプロテアーゼチモーゲンである。インビボでのこの経路の活性化を導くメカニズムには、活性化血小板から放出されるポリリン酸との相互作用及びｐＫａｌの主な生理的インヒビターであるＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の欠乏が含まれる。高分子量キニノーゲンのｐＫａｌによって媒介される切断は、強力な血管拡張因子かつ炎症促進性ノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）を生成し、これがブラジキニン２受容体を活性化する。その後のカルボキシペプチダーゼによるＢＫの切断は、ｄｅｓ－Ａｒｇ９－ＢＫを生成し、これがＢ１受容体を活性化する。Ｂ１及びＢ２受容体は、血管、グリア、及び神経細胞型によって発現され、神経節細胞層ならびに内核層及び外核層において最大レベルの網膜発現が検出される。Ｂ１及びＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させる。
ｐＫａｌは、手、足、顔、腹、尿生殖路、及び喉頭を冒す有痛性の予測不可能な反復性の炎症発作によって特徴付けられる常染色体優性疾患である遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）などの多数の障害にも関連付けられる。ＨＡＥの有病率は、不確定であるが、５０，０００人当たり約１症例であると推定され、人種群間の公知の差はない。ＨＡＥは、血液中のｐＫａｌ、ブラジキニン、及び他のセリンプロテアーゼを阻害するＣ１－ＩＮＨの欠損（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）によって引き起こされる。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１－ＩＮＨを欠損しており、その結果、過剰なブラジキニンの生成を起こし、次に、このことが、有痛性、消耗性、かつ潜在的に致死性の腫脹発作を引き起こす。処置されないままだと、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％という高い死亡率をもたらし得る。
本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。従って、ｐＫａｌを標的とするため、及び／またはｐＫａｌにより媒介される疾患または障害を処置するための化合物及びその使用が本明細書において提供される。
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎの各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。ある種の実施形態では、本発明は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物の使用方法も提供する。
Ａ．定義
本発明の化合物には、一般に上記に記載されるもの、ならびに本明細書において開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によって更に例示されるものが含まれる。本明細書で使用する場合、以下の定義が、特に明記しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ´ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物には、一般に上記に記載されるもの、ならびに本明細書において開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によって更に例示されるものが含まれる。本明細書で使用する場合、以下の定義が、特に明記しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ´ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲内でのそれらの通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和であり得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有し得る、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の、置換されたもしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではない（本明細書において、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「脂環式」、または「シクロアルキル」）とも称される）、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、更なる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、「脂環式」（または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３～Ｃ７炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されたまたは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「不飽和」は、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数であり、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン基水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
用語「アリール」は、合計５～１０個の環員を有する単環系及び二環系を指し、ここで、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系の各環が３～７個の環員を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。幾つかの実施形態では、８～１０員の二環式アリール基は、任意に置換されたナフチル環である。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない、１個以上の置換基を有し得る芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲内には、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなども含まれる。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」には、芳香族複素環が、１個以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも任意に置換されている環が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１～４個の上記に定義したヘテロ原子を有する、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環部分を指す。この文脈において、環原子に関して使用される場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または＋ＮＲ（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。
複素環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは安定した構造をもたらし、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、接尾辞「－エン」は、二価の基を表現するために使用される。従って、上記の用語のいずれも、その部分の二価のバージョンを記載するために接尾辞「－エン」で修飾され得る。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」である、などである。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、明記される場合、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかに関わらず、用語「置換された」は、指定された部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用する場合、化合物であって、それらの生成、検出、ならびにある種の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書において開示される１つ以上の目的のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない当該化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒｏ；－（ＣＨ２）０～４ＯＲｏ；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－Ｏ（ＣＨ２）０～４ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲｏ）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲｏ；Ｒｏで置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒｏで置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒｏで置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒｏで置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ
２；－Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ
２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ
２；－Ｎ（Ｒｏ）Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲｏ
３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲｏ；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ
２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲｏ
２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲｏ；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲｏ；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ
２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒｏ；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ
２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；－Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ
２；－Ｎ（Ｒｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；－Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｏ
２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ；－Ｐ（Ｏ）Ｒｏ
２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒｏ
２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｏ）２；ＳｉＲｏ
３；－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒｏ）２；または－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒｏ）２であり、式中、各Ｒｏは、以下で定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒｏの２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは下記で定義されるように置換されていてもよい。
Ｒｏ上の好適な一価置換基（またはＲｏの２回の独立した出現が起こることによって、それらの間に入っている原子と共に形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ●
２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ●
３、－ＯＳｉＲ●
３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒｏの飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊
２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊）２）２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊）２）２～３Ｓ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基としては、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊）２）２～３Ｏ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－Ｎ（Ｒ●）２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ†
２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†
２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ†
２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†
２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ●
２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
ある種の実施形態では、化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生される。幾つかの実施形態では、化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質が種々の塩形態とは異なる。
特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ配置及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体が含まれることも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何（または立体配座）混合物が、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態が、本発明の範囲内である。加えて、特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールとして、プローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合しており、これにより、カルボニルを形成する、酸素を意味する。
記号「
」は、未知の立体化学または混合立体化学を示すための結合として使用される場合を除き、化学部分の、分子または化学式の残部への結合点を示す。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。一例として、「元素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１個の元素または２個以上の元素を意味する。
「投与計画」（または「最適治療計画」）は、その用語が本明細書で使用される場合、典型的に一定時間を隔てて、対象に個別に投与される単位用量（典型的に２つ以上）のセットである。幾つかの実施形態では、所与の治療薬は、１回以上の用量を必要とする、推奨される投与計画を有する。幾つかの実施形態では、投与計画は、各々がお互いに同じ長さの期間隔てられている複数の用量から構成され、幾つかの実施形態では、投与計画は、複数の用量から構成され、少なくとも２つの異なる期間で個々の用量が隔てられている。
文脈から理解されるように、「参照」試料または対象は、関連性比較を可能にするほど関心対象の特定の試料または対象と十分に類似する試料または対象である。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、特定の試料に関する情報と同時に取得される。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、病歴である。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、例えば、コンピュータ可読媒体に保存される。幾つかの実施形態では、関心対象の特定の試料の参照試料との比較は、参照物質と比較した関心対象の特定の試料との同一性、類似性、またはその相違を確立する。
本明細書で使用する場合、用語「試料」は、本明細書で記載されるように、関心対象の供給源から取得されるかまたはそれに由来する生体試料を指す。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源には、動物またはヒトなどの生物が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料には、生物組織または生体液が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料は、骨髄；血液、例えば、全血；血液細胞；腹水；組織もしくは微細針生検試料；細胞含有体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；糞便；リンパ液；婦人科体液（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；乳管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液などの洗液もしくは洗浄液；吸引液；擦過標本；骨髄標本；組織生検標本；外科標本；糞便、他の体液、分泌物、及び／または***物；及び／またはそれらに由来する細胞などであり得るか、またはそれらを含み得る。幾つかの実施形態では、生体試料は、対象から取得される細胞であるかまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、取得された細胞は、試料が取得される対象由来の細胞であるかまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって関心対象の供給源から直接に取得される「一次試料」である。例えば、幾つかの実施形態では、一次生体試料は、生検（例えば、穿刺吸引または組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液（例えば、全血）、リンパ液、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって取得される。幾つかの実施形態では、文脈から明らかであるように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）、取得される調製物を指す。例えば、半透膜を使用した濾過がある。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されたかあるいは一次試料を、例えば、ｍＲＮＡの増幅または逆転写、特定の成分の単離及び／または精製などの技術に供することによって取得された核酸またはタンパク質を含み得る。
本明細書で使用する場合、語句「治療薬」は、治療効果を有し、及び／または対象に投与された場合に、所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療上有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、処置される対象に治療効果を与える治療薬の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、幾つかの試験またはマーカーによって測定可能である）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であり得る。特に、「治療上有効量」は、所望の疾患または状態を処置、改善、または予防するのに有効な、あるいは例えば、当該疾患に関連する症状を改善すること、当該疾患の発症を予防もしくは遅延させること、及び／または当該疾患の症状の重症度もしくは頻度をも軽減することによって検出可能な治療効果または予防効果を示すのに有効な、治療薬の量を指す。治療上有効量は、一般に、複数の単位用量から構成され得る投与計画で投与される。任意の特定の治療薬について、治療上有効量（及び／または有効な投与計画内での適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組み合わせに応じて異なり得る。また、任意の特定の対象に特異的な治療上有効量（及び／または単位用量）は、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の治療薬の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；使用される特定の治療薬の投与時間、投与経路、及び／または排出もしくは代謝速度；処置期間；ならびに医学分野において公知の類似の因子を含む種々の因子に依存し得る。
本明細書で使用する場合、用語「処置」（同様に「処置する」または「処置すること」）は、特定の疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因を、部分的または完全に、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の徴候を示さない対象のもの、及び／または当該疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを示す対象のものであり得る。代替的にまたは追加的に、かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の確立された徴候を示す対象のものであり得る。幾つかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象のものであり得る。幾つかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発症リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが既知の対象のものであり得る。
Ｂ．化合物
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、ｏｘｏ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
但し、以下：
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンであることと、
（ｂ）化合物は、Ｎ－［１－［（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｎ－［１－［（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、３－クロロ－４－［［５－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アミノ］－ベンゼンプロパン酸、２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド、及びＮ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることと、
を条件とする。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ）：
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、ｏｘｏ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
但し、以下：
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンであることと、
（ｂ）化合物は、Ｎ－［１－［（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｎ－［１－［（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、３－クロロ－４－［［５－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アミノ］－ベンゼンプロパン酸、２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド、及びＮ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることと、
を条件とする。
幾つかの実施形態では、提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の構造を有し、但し、ＣｙＢは、
以外の基であることと、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンであることと、化合物は、Ｎ－［１－［（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｎ－［１－［（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、３－クロロ－４－［［５－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アミノ］－ベンゼンプロパン酸、２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド、及びＮ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることと、を条件とする。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、非置換である。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１～４個の窒素原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２～３個の窒素原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１個の窒素原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２個の窒素原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、３個の窒素原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～１個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２個の窒素原子及び１個の酸素原子を有する非置換の５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のピロールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されたピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のテトラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のオキサジアゾールジイルである。
幾つかの実施形態では、ｎが０である場合、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１０員の飽和または部分的に不飽和の非置換二環式ヘテロシクリレンである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、７～１０員の部分的に不飽和の非置換二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される２～３個のヘテロ原子を有する、８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する、８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２個の窒素原子を有する、８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、３個の窒素原子を有する、８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２個の窒素原子及び１個の酸素原子を有する、８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のピロロピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のピロロイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のピロロトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のジヒドロイミダゾオキサゾールジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、以下：
からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、各ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲＡ基上の置換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－（ＣＨ２）０～４ＯＲｏ；及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏであり、ここで、各Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、ハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４ＯＲｏで置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒｏは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏで置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒｏは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環で置換されたＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏで置換されたシクロプロピルであり、Ｒｏは、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、各ＲＡは、非置換のＣ１～６脂肪族から独立して選択される。幾つかの実施形態では、各ＲＡは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、シクロプロピル、ブチル、及びシクロペンチルから独立して選択される。幾つかの実施形態では、各ＲＡは、メチル及びエチルから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢはフェニルであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢはフェニルであり、ここで、ＣｙＢは、３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢはフェニルであり、ここで、ＣｙＢは、２個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢはフェニルであり、ここで、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、非置換のフェニルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素及び窒素から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、窒素及び硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、２～３個の窒素原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたオキサゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたチアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたオキサジアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたチアジアゾールジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１～４個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１～２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、２～３個のＲＢ基で置換されたピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、２個のＲＢ基で置換されたピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、３個のＲＢ基で置換されたピリジンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリルであり、ここで、ＣｙＢは、０～１個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個のＲＢ基で置換されたインデンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは１０員の二環式アリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～１個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたナフタレンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１～３個のＲＢ基で置換されたインドールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１～２個のＲＢ基で置換されたシクロペンタピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個のＲＢ基で置換されたベンゾチオフェンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されたベンゾイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１～２個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、３個のＲＢ基で置換されたベンゾイソオキサゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたベンゾイソチアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたチエノピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたトリアゾロピリジンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたイソキノリンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、３個のＲＢ基で置換されたナフチリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個のＲＢ基で置換されたキノリノンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＢは、０～１個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個のＲＢ基で置換されたジヒドロイミダゾキノリンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、以下：
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲＢ基上の置換基は、ハロゲン、任意にハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、及び－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）２から独立して選択され、ここで、各Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族であるか、あるいはＲｏの２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは更に置換されていてもよい。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｆである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｃｌである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｂｒである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＣＮである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＯＲであり、ここで、Ｒは水素または任意にハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）ＣＮであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは水素である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）Ｒであり、ここで、ＲはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはメチルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、ＲはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒはメチルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、ＲはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒはメチルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒの２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～１２員の飽和の環を形成する。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒの２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和の環を形成する。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）２で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒｏは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）２で置換されたＣ１脂肪族であり、ここで、Ｒｏは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒｏ）２で置換されたＣ１脂肪族であり、ここで、Ｒｏは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＣＨ２ＮＨ２である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールで置換されたＣ１～６脂肪族であり、これは更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリールで置換されたＣ１～６脂肪族であり、これは更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、イミダゾピリジンジイルで置換されたＣ１～６脂肪族であり、これは更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、イミダゾピリジンジイルで置換されたＣ１～６脂肪族であり、これはＣ１～６脂肪族で更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、イミダゾピリジンジイルで置換されたＣ１～６脂肪族であり、これはシクロプロピルで更に置換されていてもよい。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏで置換されたフェニルであり、Ｒｏは水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素及び窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、１～４個の窒素原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意にハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族で置換されたピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、Ｃ１～６脂肪族で置換されたピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンで置換されたトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意にハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族で置換されたトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたテトラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のテトラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたオキサジアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のオキサジアゾールジイルである。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンで置換されたピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたピリダジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のピリダジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたピリミジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏで置換されたピリミジンジイルであり、Ｒｏは水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のシクロプロピルである。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された７～１０員の二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された９員の二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたピラゾロピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のピラゾロピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたイミダゾピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のイミダゾピリジンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、非置換のオキサアザスピロヘプチルである。
幾つかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意にハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、及び－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＳ（Ｏ）２（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族であり、各ｍは、独立して、０、１、または２であり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族であり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはメチルであり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＨ－＃、－ＣＨ２ＮＨ－＃、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－＃、－Ｃ（ＣＦ３）ＨＮＨＣＨ２－＃、－ＮＨＣ（Ｏ）－＃、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－＃、－ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）－＃、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＃、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－＃、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＃、－Ｃ（ＣＨ３）ＨＣ（Ｏ）ＮＨ－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－＃、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－＃、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－＃、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－＃、－Ｃ（ＣＨ３）ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ－＃、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２－＃、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（ＣＨ３）Ｈ－＃、－ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２－＃、－Ｃ（ＣＨ３）ＨＮＨＳ（Ｏ）２－＃、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２－＃、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－＃、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２－＃からなる群から選択され、ここで、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳＯ２－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳＯ２－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及びメチルから独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及びメチルから独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成している。幾つかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成している。幾つかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された８員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成している。
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素、フッ素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏで置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒｏは、水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素、フッ素、－ＯＨ、及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏで置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒｏは、水素、メチルまたはエチルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－（ＣＨ２）０～４ＯＲｏ、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒｏ）２、－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）１～４Ｎ（Ｒｏ）２及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲｏであり、ここで、各Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～５員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７上の置換基は、それぞれ独立して、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｒｏ、－ＯＲｏ、－Ｎ（Ｒｏ）２、－ＣＯＯＲｏ、または－ＯＣ（Ｒｏ）２Ｃ（Ｒｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２であり、ここで、各Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員の飽和環である。幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７上の置換基は、それぞれ－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び
から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ４上の置換基は、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｒｏ、－ＯＲｏ、－Ｎ（Ｒｏ）２、－ＣＯＯＲｏ、または－ＯＣ（Ｒｏ）２Ｃ（Ｒｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２であり、ここで、各Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員の飽和環である。幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ４上の置換基は、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び
から選択される。
幾つかの実施形態では、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している。
幾つかの実施形態では、ｎは０である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ、及びｎの各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド及び２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド以外であることを条件とする。
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド及び２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド以外であることを条件とする。
特に明記しない限り、または式（ＩＩ）の前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義され、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて記載された可変部分ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ及びｎの実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式（ＩＩ）の化合物に適用されることが理解されよう。
幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｒ）２－であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは０である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｐは１である。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩＩ）：
であり、式中、
は単結合または二重結合を表し、
Ｘは、Ｃ及びＮから選択され、
各Ｗは、ＣＲＡ、ＣＨ、Ｎ、及びＯから独立して選択され、
ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする。
Ｘは、Ｃ及びＮから選択され、
各Ｗは、ＣＲＡ、ＣＨ、Ｎ、及びＯから独立して選択され、
ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＩＩ－ｄ）、式（ＩＩＩ－ｅ）、式（ＩＩＩ－ｆ）、式（ＩＩＩ－ｇ）の構造を有し、
式中、ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ４、及びＲ６の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、ｓ
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする。
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－ａ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｂ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｃ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｄ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｅ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｆ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｇ－ｉ）の構造を有し、
式中、Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ４、Ｒ６、及びＲの各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする。
ｐは、０、１、または２であり、
ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ４、Ｒ６、及びＲの各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする。
幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｒ）２－であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは０である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｐは１である。
特に明記しない限り、または式（ＩＩＩ）の前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義され、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて記載された可変部分ＲＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＩＩ－ｄ）、式（ＩＩＩ－ｅ）、式（ＩＩＩ－ｆ）、及び式（ＩＩＩ－ｇ）ならびに式（ＩＩＩ－ａ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｂ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｃ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｄ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｅ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｆ－ｉ）、及び式（ＩＩＩ－ｇ－ｉ）の化合物に適用されることが理解されよう。
幾つかの実施形態では、Ｒ１が、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、任意に置換された縮合環を形成している場合、化合物は式（ＩＶ）：
であり、式中、
は単結合または二重結合を表し、
各Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
各Ｙは、独立して、ＣＲＡ、ＣＨ、またはＮであり、
ＺはＣＨ２またはＯであり、
ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ４、及びＲ６の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
各Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
各Ｙは、独立して、ＣＲＡ、ＣＨ、またはＮであり、
ＺはＣＨ２またはＯであり、
ＲＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ４、及びＲ６の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）、式（ＩＶ－ｃ）、及び式（ＩＶ－ｄ）の構造を有し、
式中、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ４、及びＲ６の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ－ａ－ｉ）、式（ＩＶ－ｂ－ｉ）、式（ＩＶ－ｃ－ｉ）、及び式（ＩＶ－ｄ－ｉ）の構造を有し、
式中、Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
ＣｙＢ、Ｒ４、Ｒ６及びＲの各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
ｐは、０、１、または２であり、
ＣｙＢ、Ｒ４、Ｒ６及びＲの各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｒ）２－であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは１である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは０である。幾つかの実施形態では、Ｑは－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｐは１である。
特に明記しない限り、または式（ＩＶ）の前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義され、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて記載された可変部分ＲＡ、Ｌ、ＣｙＢ、Ｒ４、Ｒ６、及びＲの実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）、式（ＩＶ－ｃ）、及び式（ＩＶ－ｄ）、ならびに式（ＩＶ－ａ－ｉ）、式（ＩＶ－ｂ－ｉ）、式（ＩＶ－ｃ－ｉ）、及び式（ＩＶ－ｄ－ｉ）の化合物に適用されることが理解されよう。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、表Ｉ：
に示される化合物Ｉ－１～Ｉ－１５５のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
Ｃ．医薬組成物
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わされた式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わされた式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書において開示されるインヒビターの光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、上記のように担体部分に共有結合され得る。あるいは、医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物は、担体部分に共有結合されない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、医薬品賦形剤、例えば、活性薬剤と有害な反応を起こさない、経腸または非経口適用に好適な、薬学的、生理学的に許容される有機または無機担体物質を指す。好適な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液（例えば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、及びラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリジンが挙げられる。かかる調製物は滅菌され得、必要に応じて、補助剤、例えば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香剤などと混合され得る。
本発明の化合物は、対象へ単独で投与され得るか、または併用投与され得る。併用投与は、化合物を個別に、または組み合わせて（２つ以上の化合物）同時投与または順次投与することを含むように意図される。また調製物は、必要に応じて、（例えば代謝分解を低減するために）他の作用物質と組み合わされ得る。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような被検薬剤が、当業者に公知の方法及び提供される化合物について本明細書に記載される方法による投与のための医薬組成物に組み込まれ得る。
Ｄ．製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形に調製され得、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形で投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。従って、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤及び１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形に調製され得、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形で投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。従って、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤及び１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても機能し得る１種以上の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉末及び錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、活性成分が他の担体と共に、またはそれ無しに担体によって囲まれており、これにより担体が活性成分と会合しているカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及び舐剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及び舐剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が最初に融解され、活性成分は撹拌などによりその中に均一に分散される。次いで、融解された均一混合物は、簡便なサイズの型中に注がれて、放冷され、これにより固化される。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射剤の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤に製剤化され得る。
非経口適用が必要とされるか、または望ましい場合、本発明の化合物に特に好適な混合物は、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、及び懸濁液、エマルション、または坐剤が含まれる挿入物である。特に、非経口適用のための担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは、簡便な単位用量である。また本発明の化合物は、リポソームに組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明に使用するのに好適な医薬混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものが挙げられ、これらの両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望される場合、好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性成分を粘性材料、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより作製され得る。
使用する直前に経口投与用の液体調製物に変換されることを意図する固体調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、調製物は、活性成分を適切な量で含有する単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装品は個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくは舐剤それのみであり得、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態であり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、当該活性成分の特定の用途及び効力に応じて０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より一般的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も一般的には１０ｍｇ～５００ｍｇに変更または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療薬も含有し得る。
幾つかの化合物は、水への制限された溶解度を有し得、従って、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。かかる共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。
製剤を分配する際の変動性を低下させるため、製剤である懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、及び／またはその他の点で製剤を改善するために、単純な水溶液よりも大きな粘度が望ましい場合がある。かかる粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述のものの組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。
本発明の組成物は、徐放性及び／または快適性を与える成分を追加的に含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に説明されている。これらの特許の全ての内容は、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
Ｅ．有効な投与量
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療上有効量、すなわちその使用目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えばＨＡＥを処置する方法において投与される場合、かかる組成物は、望ましい結果（例えば、対象においてｐＫａｌを阻害すること、及び／またはブラジキニンの量を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療上有効量、すなわちその使用目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えばＨＡＥを処置する方法において投与される場合、かかる組成物は、望ましい結果（例えば、対象においてｐＫａｌを阻害すること、及び／またはブラジキニンの量を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。
投与される化合物の投与量及び頻度（単回用量または複数回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事；処置される疾患（例えば、ｐＫａｌ阻害に応答する疾患）の症状の性質及び程度；他の疾患または他の健康に関連する問題の存在；併用処置の種類；ならびに任意の疾患または処置計画による合併症を含む種々の因子に応じて異なり得る。他の治療計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物と共に使用され得る。
任意の提供される化合物または被検薬剤について、治療上有効量は、まず最初に細胞培養アッセイにより決定され得る。標的濃度は、例えば、記載される方法を使用して測定されるように、ｐＫａｌ酵素活性を減少させることができる活性化合物（複数可）の濃度である。
ヒトにおいて使用される治療上有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト用の用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトでの投与量は、上述のように、ｐＫａｌ阻害をモニタリングし、投与量を上方または下方に調整することにより、調整され得る。
投与量は、患者の要求及び用いられる化合物に応じて異なり得る。本発明との関係において、患者に投与される用量は、時間の経過と共に患者における有益な治療応答をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。一般に、処置は、化合物の最適用量よりも少ない、より低い投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。幾つかの実施形態において、用量範囲は０．００１～１０ｗ／ｖ％である。幾つかの実施形態において、用量範囲は０．１～５ｗ／ｖ％である。
投与量及び間隔は、投与される化合物の、処置される特定の臨床的適応症に有効なレベルを提供するように、個別に調整され得る。これにより、個々の疾患状態の重症度に見合う治療計画が提供される。
Ｆ．処置方法
本開示は、医薬品に使用するための化合物を提供する。本開示は、ｐＫａｌにより媒介される疾患及び状態の処置に有益である、ｐＫａｌの活性を阻害するための本明細書に記載の任意の化合物の使用を更に提供する。ｐＫａｌにより媒介される例示的な障害としては、浮腫が挙げられ、これは、小血管が漏れやすくなり、周辺組織に体液を放出した際の炎症または傷害に起因する、対象の全身またはその一部における腫脹を指す。幾つかの実施例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、眼（例えば、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））で発生する。本開示は、ｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれかを試料、例えば、生体試料中のｐＫａｌ分子と接触させることによるインビトロでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量を好適な経路により送達することによるインビボでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。
本開示は、医薬品に使用するための化合物を提供する。本開示は、ｐＫａｌにより媒介される疾患及び状態の処置に有益である、ｐＫａｌの活性を阻害するための本明細書に記載の任意の化合物の使用を更に提供する。ｐＫａｌにより媒介される例示的な障害としては、浮腫が挙げられ、これは、小血管が漏れやすくなり、周辺組織に体液を放出した際の炎症または傷害に起因する、対象の全身またはその一部における腫脹を指す。幾つかの実施例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、眼（例えば、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））で発生する。本開示は、ｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれかを試料、例えば、生体試料中のｐＫａｌ分子と接触させることによるインビトロでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量を好適な経路により送達することによるインビボでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。
ある種の実施形態では、上記方法は、投与する必要がある対象（例えば、浮腫を有するヒト患者などの対象）に、本明細書に記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある種の実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより処置される対象は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたは糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有すると疑われるか、またはそのリスクがあるヒト患者である。浮腫を有する対象は、定型的な医学的検査、例えば、臨床検査により同定され得る。浮腫を有することが疑われる対象は、疾患／障害の１つ以上の症状を示し得る。浮腫のリスクがある対象は、疾患に関連するリスク因子のうちの１つ以上、例えば、ＨＡＥについてＣ１－ＩＮＨの欠乏を有する対象であり得る。
ある種の実施形態では、ＨＡＥ発作に罹患しているヒト患者におけるＨＡＥの１つ以上の症状を軽減する方法が本明細書において提供される。かかる患者は、定型的な医学的手順により同定され得る。提供される化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
他の実施形態では、鎮静期にあるヒトＨＡＥ患者のＨＡＥ発作のリスクを低減する方法が本明細書において提供される。かかる患者は、ＨＡＥ発作の病歴を含む様々な因子に基づいて同定され得る。本発明の化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
更なる他の実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上を用いたＨＡＥ発作のリスクを有するヒト患者におけるＨＡＥの予防処置が、本明細書において提供される。かかる予防処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作の病歴を有するヒト対象（例えば、１ヵ月当たり２回超の発作を経験しているヒト対象）であり得る。あるいは、予防処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作歴を有さないが、ＨＡＥの１つ以上のリスク因子（例えば、家族歴、Ｃ１－ＩＮＨ遺伝子の遺伝的欠陥など）を有するヒト対象であり得る。かかる予防処置は、本明細書に記載の化合物を唯一の活性薬剤として必要とし得るか、または追加の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを必要とし得る。
ある種の実施形態では、対象（例えば、ヒト患者）の眼における浮腫を予防または低減するための方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施例では、ヒト患者は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有する疑いがあるか、またはそのリスクがある糖尿病患者である。ＤＭＥは、黄斑内の血管からの体液の漏出に起因する、糖尿病における網膜層の腫脹、新血管新生、血管漏出、及び網膜肥厚によって特徴付けられる増殖型の糖尿病網膜症である。この方法を実施するために、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上またはその薬学的に許容される塩の有効量が、処置が必要とされる対象の眼に送達され得る。例えば、本発明の化合物は、眼内注射剤または硝子体内注射によって送達され得る。対象は、本明細書に記載される化合物を、唯一の活性薬剤として、またはＤＭＥの別の処置法と組み合わせてのいずれかで用いて処置され得る。ＤＭＥの処置法の非限定的な例としては、レーザー光凝固術、ステロイド、ＶＥＧＦ経路を標的とする薬剤（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト））、及び／または抗ＰＤＧＦ薬剤が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書において開示される方法は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそれらの組成物の有効量を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、有効量は、治療上有効量である。幾つかの実施形態では、有効量は、予防上有効量である。
ある種の実施形態では、処置される対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、どの発達段階であってもよい。ある種の実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある種の実施形態では、処置される対象は、ヒトである。ある種の実施形態では、対象は、家畜化された動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、伴侶動物、例えば、イヌまたはネコである。ある種の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、研究動物、例えば、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。ある種の実施形態では、動物は、遺伝子操作された動物である。ある種の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。
本明細書において記載されるある種の方法は、１種以上の追加の医薬品（複数可）を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することを含み得る。追加の医薬品（複数可）は、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物と異なる時間に投与され得る。例えば、式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物及び任意の追加の医薬品（複数可）は、同一の投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであり得る。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物の全てのまたは一部の用量は、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の前に、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の後に、追加の医薬品の投与スケジュール内で、またはそれらの組み合わせで投与され得る。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物及び追加の医薬品の投与タイミングは、追加の医薬品によって異なり得る。
ある種の実施形態では、追加の医薬品は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたはＤＭＥの処置において有用な薬剤を含む。かかる薬剤の例は、本明細書において提供される。
Ｖ．例示的実施形態
本開示は、とりわけ、以下の番号を付した実施形態を企図する。
本開示は、とりわけ、以下の番号を付した実施形態を企図する。
１．式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、ｏｘｏ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
但し、以下：
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンであることと、
（ｂ）前記化合物は、Ｎ－［１－［（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｎ－［１－［（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、３－クロロ－４－［［５－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アミノ］－ベンゼンプロパン酸、２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド、及びＮ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることと、
を条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、ｏｘｏ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
但し、以下：
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンであることと、
（ｂ）前記化合物は、Ｎ－［１－［（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｎ－［１－［（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、３－クロロ－４－［［５－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アミノ］－ベンゼンプロパン酸、２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド、及びＮ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることと、
を条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
２．ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン、ならびに酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物。
３．ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物。
４．ＣｙＡは、酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物。
５．ＣｙＡは、以下：
からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、実施形態１に記載の化合物。
６．Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７は水素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７．前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
は単結合または二重結合を表し、
Ｘは、Ｃ及びＮから選択され、
各Ｗは、ＣＲＡ、ＣＨ、Ｎ、及びＯから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、実施形態１に記載の化合物。
式中：
Ｘは、Ｃ及びＮから選択され、
各Ｗは、ＣＲＡ、ＣＨ、Ｎ、及びＯから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、実施形態１に記載の化合物。
８．Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成している、実施形態１に記載の化合物。
９．前記化合物は、式（ＩＶ）：であり、
式中、
は単結合または二重結合を表し、
各Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
各Ｙは、独立して、ＣＲＡ、ＣＨ、またはＮであり、
ＺはＣＨ２またはＯであり、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、実施形態１または８に記載の化合物。
各Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
各Ｙは、独立して、ＣＲＡ、ＣＨ、またはＮであり、
ＺはＣＨ２またはＯであり、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、実施形態１または８に記載の化合物。
１０．前記化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＩＩ－ｄ）、式（ＩＩＩ－ｅ）、式（ＩＩＩ－ｆ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｇ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、実施形態１または７に記載の化合物。
式中：
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、実施形態１または７に記載の化合物。
１１．前記化合物は、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）、式（ＩＶ－ｃ）、もしくは式（ＩＶ－ｄ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、実施形態１または９に記載の化合物。
式中：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、実施形態１または９に記載の化合物。
１２．Ｌは、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、及び－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＳ（Ｏ）２（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、各ｍは、独立して、０、１または２であり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１３．Ｌは、－ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃から選択され、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１４．Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳＯ２－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１５．Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１６．前記化合物は、式（ＩＩ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド及び２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド以外であることを条件とする、実施形態１に記載の化合物。
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド及び２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド以外であることを条件とする、実施形態１に記載の化合物。
１７．ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン、ならびに酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、実施形態１６に記載の化合物。
１８．ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、実施形態１６に記載の化合物。
１９．ＣｙＡは、酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、実施形態１６に記載の化合物。
２０．ＣｙＡは、以下：
からなる群から選択され、式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、実施形態１６に記載の化合物。
２１．前記化合物は、式（ＩＩＩ－ａ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｂ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｃ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｄ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｅ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｆ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｇ－ｉ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、実施形態１に記載の化合物。
式中：
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、実施形態１に記載の化合物。
２２．前記化合物は、式（ＩＶ－ａ－ｉ）、式（ＩＶ－ｂ－ｉ）、式（ＩＶ－ｃ－ｉ）、式（ＩＶ－ｄ－ｉ）、式（ＩＶ－ｅ－ｉ）、式（ＩＶ－ｆ－ｉ）、式（ＩＶ－ｇ－ｉ）：
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、実施形態８に記載の化合物。
式中：
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、実施形態８に記載の化合物。
２３．Ｑは－Ｃ（Ｒ）２－であり、ｐは１である、実施形態１６～２２のいずれか１項に記載の化合物。
２４．Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは１である、実施形態１６～２２のいずれか１項に記載の化合物。
２５．Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは０である、実施形態１６～２２のいずれか１項に記載の化合物。
２６．Ｑは－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｐは１である、実施形態１６～２２のいずれか１項に記載の化合物。
２７．ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２８．ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたフェニルである、実施形態２７に記載の化合物。
２９．ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている、実施形態２７に記載の化合物。
３０．ＣｙＢは、１～２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている、実施形態２７に記載の化合物。
３１．ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている、実施形態２７に記載の化合物。
３２．ＣｙＢは、以下：
からなる群から選択される、実施形態２７に記載の化合物。
３３．ＣｙＢは、
以外の基である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３４．Ｒ６はＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３５．Ｒ６はＣ１～６シクロアルキルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３６．Ｒ６はシクロプロピルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３７．前記化合物は、表Ｉに示される化合物Ｉ－１～Ｉ－１３７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３８．前記化合物は、表Ｉに示される化合物Ｉ－１～Ｉ－１２５及びＩ－１２８～Ｉ－１３７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３９．先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、医薬組成物。
４０．先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物または組成物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
４１．遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。
実施例１
アミド合成の一般的手順Ａ：
スキーム１
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．７５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３．８ｇ、９７．４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １３５．２。
アミド合成の一般的手順Ａ：
スキーム１
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４０９ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５ ℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０７．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９０６ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．３２ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．５ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１１．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４６４ｍｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。大部分のＴＨＦを除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによってｐＨを４～５に調整した。得られた沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（１．０ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８３．２。
アミドカップリングの一般的手順Ａ。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アミン（０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
以下の化合物は、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び必要とされるアミンから開始して合成した：Ｎ－（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３４）、Ｎ－（（７－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）、Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）、Ｎ－（（７－クロロイソキノリン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）、Ｎ－（２－（３－クロロフェノキシ）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２９）、Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２８）、Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２７）、Ｎ－（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２６）、Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２５）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２４）、Ｎ－（（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２３）、Ｎ－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２２）、Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２１）、Ｎ－（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３７）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２０）、Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１９）、及びＮ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１６）。
実施例２
Ｎ－（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３４）
スキーム２
Ｎ－（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び６－（アミノメチル）－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１７ｍｇ、収率：２６．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３４）
スキーム２
実施例３
Ｎ－（（７－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）
スキーム３
Ｎ－（（７－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び６－（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（６ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５００．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（７－ブロモナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）
スキーム３
実施例４
Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）
スキーム４
Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）の合成。Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び２－（３－ブロモフェニル）エタン－１－アミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３５ｍｇ、収率：４２．７％）を淡紅色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）
スキーム４
実施例５
Ｎ－（（７－クロロイソキノリン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）
スキーム５
Ｎ－（（７－クロロイソキノリン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイソキノリン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（７－クロロイソキノリン－１－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１２ｍｇ、収率：１２．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（７－クロロイソキノリン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）
スキーム５
実施例６
Ｎ－（２－（３－クロロフェノキシ）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２９）
スキーム６
Ｎ－（２－（３－クロロフェノキシ）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（２－（３－クロロフェノキシ）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び２－（３－クロロフェノキシ）エタン－１－アミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３８ｍｇ、収率：２５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（２－（３－クロロフェノキシ）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２９）
スキーム６
実施例７
Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２８）
スキーム７
Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、生成物（１８．８ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８８（ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２８）
スキーム７
実施例８
Ｎ－（（７－クロロナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３０）
スキーム８
Ｎ－（（７－クロロナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチル溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（７－クロロナフタレン－１－イル）メタンアミン（１１００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：２４．８％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５６．２。純度： ９６．２ （２１４ｎｍ）、９７．０ （２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（７－クロロナフタレン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３０）
スキーム８
実施例９
Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２７）
スキーム９
Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１０ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６－８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－ ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２７）
スキーム９
実施例１０
Ｎ－（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２６）
スキーム１０
Ｎ－（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン臭化水素酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１５ｍｇ、収率：１６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６－８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２６）
スキーム１０
実施例１１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
スキーム１１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１３４．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（２２５．８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：１５．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （Ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
スキーム１１
実施例１２
Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２５）
スキーム１２
Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１０ｍｇ、収率：２１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２５）
スキーム１２
実施例１３
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２４）
スキーム１３
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２５ｍｇ、収率：２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２４）
スキーム１３
実施例１４
Ｎ－（（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２３）
スキーム１４
Ｎ－（（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１５ｍｇ、収率：８．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－０１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２３）
スキーム１４
実施例１５
Ｎ－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２２）
スキーム１５
Ｎ－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び４－（アミノメチル）－６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（１７．６ｍｇ、収率：１６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２２）
スキーム１５
実施例１６
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２１）
スキーム１６
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５５ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２１）
スキーム１６
実施例１７
Ｎ－（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３７）
スキーム１７
Ｎ－（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（２０ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３７）
スキーム１７
実施例１８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２０）
スキーム１８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び４－（アミノメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７－１．８８（ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２０）
スキーム１８
実施例１９
Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１９）
スキーム１９
Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルから開始して合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３．２ｍｇ、収率：０．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１９）
スキーム１９
実施例２０
Ｎ－（５－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１７）
スキーム２０
Ｎ－（５－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２０９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン（２２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（５－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、収率：１１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４７４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（５－クロロ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１７）
スキーム２０
実施例２１
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１６）
スキーム２１
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ａに従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１４．５ｍｇ、収率：１３．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９１．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＨＤＭＳＯ） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７－８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８８ （ｍ， Ｊ ＝ １３．５， ８．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１６）
スキーム２１
実施例２２
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１４）
スキーム２２
Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（６－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３６２ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０２．２。
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１４）
スキーム２２
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５ｍｍｏｌ、１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２２．９ｍｇ、収率：４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２０．９。純度： ９８．０ （２１４ ｎｍ）、９８．１ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ － ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ４Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３
Ｎ－（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０３）
スキーム２３
Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０．０ｍｇの粗製物）、４－（アミノメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４２５．１。
Ｎ－（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０３）
スキーム２３
Ｎ－（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ガス）を０℃で１時間通気した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に再溶解し、ＮＨ４ＨＣＯ３（２２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｃ１８、１２ｇ）により、０．１％のギ酸を含有する水中アセトニトリル勾配（１０カラム容量で０～２５％）で溶出して精製し、Ｎ－（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｐｐｍ） δ １１．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｂｓ， ０．７Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １．６２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９ －１．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ －０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ －０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４
Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１８）
スキーム２４
２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリルの合成。２－アミノ－５－ブロモニコチノニトリル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．７８ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＳ－Ｐｈｏｓ（２０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４／１）により精製して、２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリル（５７０ｍｇ、収率：７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６０．１。
Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１８）
スキーム２４
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリルの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリル（５７０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．３７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３２．１。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３３１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４３３ｇ、収率：６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３６．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４６４ｍｇ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。大部分のＴＨＦを減圧下で除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによって、混合物をｐＨ４～５に調整した。得られた沈殿物を集め、乾燥して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（３００ｇ、８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０８．２。
Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮後、２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加し、続いてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、Ｎ－（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、収率：５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５
アミド合成の一般的手順Ｂ－１：
スキーム２５
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（１００ｇ、５８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０ｇ、７０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（６．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３７２ｇ、１．７５５ｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ／０．１２Ｌ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １３５．１。
アミド合成の一般的手順Ｂ－１：
スキーム２５
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、４５５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１７２ｇ、１３６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中混合物を、９５℃で１３時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって残留物のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０７．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１８．８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１４．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１７．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（３．３ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。３時間後に黄色固体が沈殿し、混合物を濾過した。ケーキを乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２９ｇ、収率：５７％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１２．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２９ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（６．７ｇ、２７９．６ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＨ２Ｏ中溶液）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。２ＮのＨＣｌにより残留物のｐＨを４に調整すると、淡紅色固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケーキは乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｇ、７７％）を淡紅色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８４．１。
アミド化合物の一般的合成（手順Ｂ－１）。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アミン（０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
以下の化合物は、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び必要とされるアミンから開始して合成した：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０６）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０５）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１００）、Ｎ－（６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３５）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９６）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９５）、Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－Ｘ）、２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（Ｉ－８７）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８６）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８３）、Ｎ－（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７９）、Ｎ－（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７８）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３６）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７６）、５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチル（Ｉ－７５）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７３）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７０）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６７）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６６）、Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６５）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６３）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５２）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４９）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３１）、Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６）、Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）、Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９）、Ｎ－（（２－アミノチアゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８）、及びＮ－（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１）。
実施例２６
アミド合成の一般的手順Ｂ－２：
スキーム２６
アミド化合物の一般的合成（手順Ｂ－２）。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アミン（１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
アミド合成の一般的手順Ｂ－２：
スキーム２６
以下の化合物は、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び必要とするアミンから開始して合成した：４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）アミノ）－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－１１５）、Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０２）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０１）、Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８４）、７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－８２）、Ｎ－（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８０）、Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７７）、Ｎ－（（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７２）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６４）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６２）、Ｎ－ベンジル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６０）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５８）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５１）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４８）、Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３）、Ｎ－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド （Ｉ－２１）、Ｎ－（１－アミノ－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６）、Ｎ－（（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７）、及びＮ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３）。
実施例２７
４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）アミノ）－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－１１５）
スキーム２７
Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び４－（アミノメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリル塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、生成物（１００ｍｇ、収率：４４．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４２６．１。
４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）アミノ）－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－１１５）
スキーム２７
Ｎ－（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を４時間通気した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（１８２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４３．０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０６）
スキーム２８
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（４０ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９３．１。純度： ９９．３２ （２１４ ｎｍ）、１００．００ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０６）
スキーム２８
実施例２９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０５）
スキーム２９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３／１）により精製して、生成物（１４．３ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０５）
スキーム２９
実施例３０
Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０２）
スキーム３０
Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物（３９０ｍｇ、収率：８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４９９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６８ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０２）
スキーム３０
実施例３１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４）
スキーム３１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２６．１ｍｇ、収率：３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４８７．１。純度： ９９．５１％ （２１４ ｎｍ）、１００．００％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４）
スキーム３１
実施例３２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９７）
スキーム３２
２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチルの合成。Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、ＣＯ下、９０℃で７２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチル（３５ｍｇ、収率：３６．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７９．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９７）
スキーム３２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（ヒドラジンカルボニル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシ安息香酸メチル（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン水和物（純度：８０％）（０．２５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（ヒドラジンカルボニル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７９．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（ヒドラジンカルボニル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（０．２５ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２．９ｍｇ、収率：２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３３
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０１）
スキーム３３
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（７ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４９８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０１）
スキーム３３
実施例３４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１００）
スキーム３４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２ｍｇ、収率：７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１００）
スキーム３４
実施例３５
Ｎ－（６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３５）
スキーム３５
Ｎ－（６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－アミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１８．３ｍｇ、収率：１９．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ － ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３５）
スキーム３５
実施例３６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）
スキーム３６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物（７０ｍｇ、収率：３３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ５４３．２０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）
スキーム３６
実施例３７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９６）
スキーム３７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物（４６ｍｇ、収率：２８．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．９， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９６）
スキーム３７
実施例３８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９５）
スキーム３８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物（３３ｍｇ、収率：３９．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９５）
スキーム３８
実施例３９
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９０）
スキーム３９
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を白色固体として得た（７２ｍｇ、収率：２４．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９０）
スキーム３９
実施例４０
２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（Ｉ－８７）
スキーム４０
２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルの合成。２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び２´－（アミノメチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２７．７ｍｇ、収率：３５．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９２－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（Ｉ－８７）
スキーム４０
実施例４１
２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸（Ｉ－８８）
スキーム４１
２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸の合成。２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸（７．６ｍｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５４１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ，，３Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
２´－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸（Ｉ－８８）
スキーム４１
実施例４２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８６）
スキーム４２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２１ｍｇ、収率：３２．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３１ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８６）
スキーム４２
実施例４３
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８４）
スキーム４３
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及びベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（４０ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８４）
スキーム４３
実施例４４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８３）
スキーム４４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（１１４ｍｇ、収率：６５．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．４， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８３）
スキーム４４
実施例４５
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－８２）
スキーム４５
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミドの合成。Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イルメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及びベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イルメタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（２０ｍｇ、収率：２６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－８２）
スキーム４５
実施例４６
Ｎ－（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８０）
スキーム４６
Ｎ－（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物を得た（３５ｍｇ、収率：２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．８９（ｍ， １ Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８０）
スキーム４６
実施例４７
Ｎ－（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７９）
スキーム４７
Ｎ－（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（８０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７９）
スキーム４７
実施例４８
Ｎ－（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７８）
スキーム４８
Ｎ－（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（２３．４ｍｇ、収率：１３．６９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ｄ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７８）
スキーム４８
実施例４９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３６）
スキーム４９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、生成物（６ｍｇ、収率：８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４１３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．８７ （ｍ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３６）
スキーム４９
実施例５０
Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７７）
スキーム５０
Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、生成物（１５ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６２．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７７）
スキーム５０
実施例５１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７６）
スキーム５１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、生成物（２５ｍｇ、１４％）を淡紅色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６３ － ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７６）
スキーム５１
実施例５２
５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチル（Ｉ－７５）
スキーム５２
５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチルの合成。５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチルは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチルから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（８０ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ），１．９２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチル（Ｉ－７５）
スキーム５２
実施例５３
５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－７４）
スキーム５３
５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸の合成。５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸（１２ｍｇ、収率：２２％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５４３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
５－（２－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－７４）
スキーム５３
実施例５４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７３）
スキーム５４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（３７．６ｍｇ、収率：３７％、２ステップ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７３）
スキーム５４
実施例５５
Ｎ－（（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７２）
スキーム５５
Ｎ－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物をＭｅＯＨによる再結晶化により精製して、生成物（１６０ｍｇ、収率：７６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５００．１。
Ｎ－（（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７２）
スキーム５５
Ｎ－（（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、マイクロ波を用いて、１１０℃で５０分撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、Ｎ－（（５－シアノ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５５．４ｍｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７０）
スキーム５６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（８０ｍｇ、２ステップで４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７０）
スキーム５６
実施例５７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６７）
スキーム５７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２．５ｍｇ、収率：２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７２ － ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６０ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６７）
スキーム５７
実施例５８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６６）
スキーム５８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６６）
スキーム５８
実施例５９
Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６５）
スキーム５９
Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２０ｍｇ、収率：２５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４５．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ），７．２１（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１Ｈ） ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ － ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６５）
スキーム５９
実施例６０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６４）
スキーム６０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～４％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（９０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６４）
スキーム６０
実施例６１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６３）
スキーム６１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２．０ｍｇ、１２．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１－ ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６３）
スキーム６１
実施例６２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６２）
スキーム６２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（２９．１ｍｇ、収率：６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６２）
スキーム６２
実施例６３
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６１）
スキーム６３
（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（２４５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰＥＮＴ－Ｃｌ－（ｏ－ピコリン）、（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、４７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５０．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６１）
スキーム６３
（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩の合成。（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５０．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物（１２０ｍｇ、収率：４４％、２ステップ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１５．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－ヒドラジニル－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ／４．０ｍＬ）中混合物を、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（９０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５１．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－ヒドラジニル－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（９０ｍｇ、粗製物）のホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７．３ｍｇ、収率：２ステップで７．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．１。純度： ９５．８％ （２１４ ｎｍ）、９５．５％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６４
Ｎ－ベンジル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６０）
スキーム６４
Ｎ－ベンジル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－ベンジル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及びベンジルアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（１２０ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－ベンジル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６０）
スキーム６４
実施例６５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５８）
スキーム６５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３００ｍｇ、４９．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６７．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５８）
スキーム６５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、３－クロロ過安息香酸（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルフィニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１９．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８３．１。純度： ９１．７７ （２１４ｎｍ）、９１．３９ （２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．４ Ｈｚ １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５３）
スキーム６６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、３－クロロ過安息香酸（７２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９８．８。純度： ９９．７９ （２１４ ｎｍ）、９９．１６ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５３）
スキーム６６
実施例６７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）
スキーム６７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（６－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）
スキーム６７
実施例６８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５２）
スキーム６８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２７．８ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１（ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５２）
スキーム６８
実施例６９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５１）
スキーム６９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、収率：８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｓ， １Ｈ），７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５１）
スキーム６９
実施例７０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４９）
スキーム７０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３．１ｍｇ、収率：２ステップで３．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４９）
スキーム７０
実施例７１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４８）
スキーム７１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、収率：１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８－８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４８）
スキーム７１
実施例７２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３１）
スキーム７２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１８／１）により精製して、生成物（１７．４ｍｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ５０３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３１）
スキーム７２
実施例７３
Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６）
スキーム７３
Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（アミノメチル）－４，６－ジメチルピリジン－２－アミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（５０ｍｇ、収率：３５％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４１７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６）
スキーム７３
実施例７４
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３）
スキーム７４
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４１５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３）
スキーム７４
実施例７５
Ｎ－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１）
スキーム７５
Ｎ－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）の合成。Ｎ－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（アミノメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００／１００ｍＬ）と共にトリチュレートすることにより精製して、生成物（１００ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３７９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１）
スキーム７５
実施例７６
Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）
スキーム７６
Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（アミノメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン塩酸塩から開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（４０ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）
スキーム７６
実施例７７
Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９）
スキーム７７
Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（２９ｍｇ、収率：３６．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ －０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９）
スキーム７７
実施例７８
Ｎ－（（２－アミノチアゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８）
スキーム７８
Ｎ－（（２－アミノチアゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（２－アミノチアゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（アミノメチル）チアゾール－２－アミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（６．０ｍｇ、収率：７．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９４ （ｔ， Ｊ＝６．０， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝９．４， １Ｈ）， ７．０１－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝４．９， ２Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝６．０， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（２－アミノチアゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８）
スキーム７８
実施例７９
Ｎ－（１－アミノ－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６）
スキーム７９
Ｎ－（１－アミノ－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（１－アミノ－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（８ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６８（ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（１－アミノ－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６）
スキーム７９
実施例８０
Ｎ－（（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１）
スキーム８０
Ｎ－（（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（９．２ｍｇ、収率：２．６％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）．， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１）
スキーム８０
実施例８１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７）
スキーム８１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物（５５ｍｇ、５８．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ４２２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８０ － ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７）
スキーム８１
実施例８２
Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３）
スキーム８２
Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－２に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、生成物（５０ｍｇ、収率：４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３）
スキーム８２
実施例８３
Ｎ－（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１）
スキーム８３
Ｎ－（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドは、一般的手順Ｂ－１に従って、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンから開始して合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、収率：２９．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１）
スキーム８３
実施例８４
３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１１３）
スキーム８４
３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１０．００ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－２，５－ピロリジンジオン（１６ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１５．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１３．０。
３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１１３）
スキーム８４
３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）アクリル酸エチルの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（７．００ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．７４ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（６ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）アクリル酸エチル（４ｇ、収率：５２．４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３３．１。
３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）アクリル酸エチル（５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濾過し、濃縮して、３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（５．４ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．１。
３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（５．４ｇ、粗製物）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１１．７ｇ、９２．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～６０％ＰＥ中ＥｔＯＡｃ）で精製して、３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（２．２ｇ、収率：３１．１％）を赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０７．１。
３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（２．２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４１６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、粗製物）を赤色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１４．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸ベンジル（０．９８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２０２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（０．１６３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、粗製物）を赤色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８４．１。
３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１９．０１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３４．８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（５９．９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（９５．４ｍｇ、収率：６１．６８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８５
３－（２－（（４－（（３－クロロ－６－シアナミド－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１１０）及び３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１０９）
スキーム８５
３－（２－（（４－（（３－クロロ－６－シアナミド－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸及び３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸の合成。３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）を添加することによって混合物のｐＨを３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（３－クロロ－６－シアナミド－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１１０、３２．４ｍｇ、収率：４４．７％）を白色固体として、かつ、３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１０９、５．４ｍｇ、収率：７．１％）を白色固体として得た。Ｉ－１１０：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ｄ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。Ｉ－１０９：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ｄ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（３－クロロ－６－シアナミド－２－フルオロベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１１０）及び３－（２－（（４－（（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１０９）
スキーム８５
実施例８６
３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１０８）
スキーム８６
３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）中に再溶解し、２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（２０ｍｇ、収率：７％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５４６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１０８）
スキーム８６
実施例８７
３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１０７）
スキーム８７
３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸の合成。３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（５５ｍｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）中混合物を、８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（５ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（６－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１０７）
スキーム８７
実施例８８
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－８９）及び３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－９２）
スキーム８８
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルを白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５８９．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－８９）及び３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－９２）
スキーム８８
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸の合成。３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）を添加することによって混合物のｐＨを５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸を白色固体として得た（２８ｍｇ、収率：３６．８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８９
２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（Ｉ－１１２）及び２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（Ｉ－１１１）
スキーム８９
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（３ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５．５ｇ、４３．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して残留物をｐＨ９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルを得た（２．５ｇ、収率：６１．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７９．２。
２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（Ｉ－１１２）及び２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（Ｉ－１１１）
スキーム８９
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（０．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルを褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（２．６ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８６．２。
２－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（前のステップの２．６ｇの粗製物）及びプロピオル酸ベンジル（１．５８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルを得た（１．５ｇ、２ステップで３８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４６．２。
２－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。２－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、１－（（６－シクロプロピル－８－（エトキシカルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：５３．８％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５６．２。
２－（（４－（（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（エトキシカルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４－（アミノメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリル塩酸塩（２１５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（（４－（（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、５９．８％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９８．２
２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。２－（（４－（（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を３時間通気した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（４４２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、４８．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸の合成。２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（４－カルバムイミドイル－２，６－ジメチルベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（２０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９０
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９９）
スキーム９０
５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．７６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０６ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０．１４ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物をＮ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、収率：１００％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １５３．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９９）
スキーム９０
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５．５ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２５．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６２５ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、減圧下で乾燥して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．７５ｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．７５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（８９１ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（３６２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（７５０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１．０ｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨを５～６に酸性化すると、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５０７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９１
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９３）
スキーム９１
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．１４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、収率：４３％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７５．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９３）
スキーム９１
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４１３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇの粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（４２０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、収率：６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ２～３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２４．８ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９２
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９１）
スキーム９２
３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３５ｍＬ、ヘキサン中の２．４Ｍ溶液、８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。５分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキセタン－３－オン（１７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２．８ｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９１）
スキーム９２
３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２．１ｇ、７３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．８５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（１．２ｇ、４４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（４２０ｍｇ、収率：８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８６．１。
１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（１５８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８３．２。
１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５６．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６１．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を窒素下、－７８℃で添加した。混合物を－２０℃で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７８－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３－５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９３
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（Ｉ－８５）
スキーム９３
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２０ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６５７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１．６３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ｔ－ＢｕＯＨを除去して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃと共にトリチュレートし、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、収率：５９％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７０．１。
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（Ｉ－８５）
スキーム９３
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２９ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、収率：８６％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８８．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。イソ酪酸エチル（８０８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（３．７ｍＬ、２Ｍ、７．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、－４０℃で滴加した。１時間後、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、上記の反応物に－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を－７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２４ｇ、収率：５７％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｎ）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．３ｇ、収率：１００％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１２．２。
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１６７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（９１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ×２、５／１）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ×１）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチルを淡白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ６１７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ － １．０３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９４
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－８１）
スキーム９４
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成。３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）上に注いだ。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して、ｐＨ４～５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４０ｍＬ×２、５／１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－８１）
スキーム９４
実施例９５
１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２）
スキーム９５
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５２ｍｇ、粗製物）、（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６２ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（６０ｍＬ×２、５／１）で抽出した。合わせた有機成分を水（１２０ｍＬ×３）及びブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（３２０ｍｇ、収率：６６％、２ステップ）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５６７．２。
１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２）
スキーム９５
３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成。３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（３２０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを減圧下で除去し、混合物を水（４０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）を使用して、水層をｐＨ＝５～６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２７０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５３９．２。
１－（（８－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（２７０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２６６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を水（１２０ｍＬ×３）及びブライン（１２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２４０ｍｇ、収率：８９％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５３８．２。
１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨ９～１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５２０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９６
１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７１）
スキーム９６
２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、５０℃で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．１ｇ、粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９２．０。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７１）
スキーム９６
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．１ｇ、前のステップの粗製物）及びプロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２ステップで３４％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１７．７。
１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５５．２。
１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。反応混合物の溶媒を蒸発させて、粗生成物（２３０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１３．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ５５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＨＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ － ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９７
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６８）
スキーム９７
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を７０℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（８５０ｍｇ、９７．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６８）
スキーム９７
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（９００ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６０．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリフェニル－ｌ４－ホスファニル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの９００ｍｇの粗製物）及びＰＰｈ３（７２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリフェニル－ｌ４－ホスファニル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１．６２ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８６．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリフェニル－ｌ４－ホスファニル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの１ｇ粗製物）、オキセタン－３－オン（３６９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（３４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、油中６０重量％）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６５℃で１４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（４５０ｍｇ、３ステップで４７．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８０．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濾過し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（１８０ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（９０ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、１２．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９８
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２７）
スキーム９８
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、ヘキサン中の２．４Ｍ溶液、８．４ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。得られた混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、オキセタン－３－カルバルデヒド（７１４ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中溶液を－６０℃でゆっくりと添加し、更に３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６／１）により精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールを黄色油として得た（３１０ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２１．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２７）
スキーム９８
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（３１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５３３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して反応混合物をｐＨ８に調整し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールを黄色油として得た（２１０ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９３．２。
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製残留物（２８０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３００．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（２１０ｍｇ、７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌを使用して反応混合物をｐＨ５に調整し、フリーズドライして、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７５．２。純度： ９８．３９％ （２１４ ｎｍ）、１００％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５６ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．８０ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７５．２。純度： ９８．３９％ （２１４ ｎｍ）、１００％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５６ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．８０ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９９
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５）
スキーム９９
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノールの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（７．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物に、ＬＡＨ（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で撹拌した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、残留物を得た。これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２～１／０）を用いて精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（５ｇ、収率：８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６５．２。
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５）
スキーム９９
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８までクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）により精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（４．７ｇ、収率：６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３７．１。
（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．８２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）により精製して、（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２．１ｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２０ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６５７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１．６３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ｔ－ＢｕＯＨを除去して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃと共にトリチュレートし、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、収率：５９％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３７０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＴＦＡ（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１４．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／１０）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率：６２．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１９．２。
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／１０）により精製して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（９０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３７．１。
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のアンモニア（ｉ－ＰｒＯＨ中の２Ｍ溶液、２０ｍＬ）中溶液を、密閉したチューブ内で、７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／１０）により精製して、１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１８．２。純度： ９９．８８ （２１４ ｎｍ）、１００ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１００
１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７）
スキーム１００
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（７９８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：５１．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３０．１。
１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７）
スキーム１００
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１３．２ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３５．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率：７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６１．２。
１－（（８－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（３６．９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（８－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率：６４．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６６６．２。
１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５．８ｍｇ、収率：６．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ －２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０１
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４）
スキーム１０１
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝３／２）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（７０ｍｇ、収率：６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３９．２。
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４）
スキーム１０１
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸エチル（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗生成物を得た。ＰＥ／ＥＡ（１０ｍＬ／１ｍＬ）を添加し、２５℃で５分間撹拌し、固体を濾過し、ＰＥで洗浄して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、収率：９６％）を黄色固体とし得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３７．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで混合物のｐＨを５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、収率：８０％）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０９．２。
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２－５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０２
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３）
スキーム１０２
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１００．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６４．１。
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３）
スキーム１０２
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（４２．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１９．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ，１Ｈ）， ０．９４ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０３
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）
スキーム１０３
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン（３３．９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７４．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０１．３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）により精製して、Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４０．１。
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）
スキーム１０３
Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル））－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１４．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（６．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－アミノ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）－１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３ｍｇ、収率：１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１０４
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８）
スキーム１０４
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）により精製して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、収率：８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８８．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８）
スキーム１０４
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（８２．７ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１６０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を濃縮して、粗生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０～５０％）を精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を淡黄色固体として得た（９９ｍｇ、８４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８５．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（３７．８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６．９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７．０６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１４ｍｇ、１４．３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５４０．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１０５
スキーム１０５
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．７５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３．８ｇ、９７．４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １３５．２。
スキーム１０５
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４０９ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０７．２。
スキーム１０６
スルホンアミド合成の一般的手順Ｆ－１。アミン（４．２ｍｍｏｌ）２のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（１、２３２．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応するスルホンアミドを得た。
スルホンアミド（０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
以下の化合物は、一般的手順Ｆ－１に従って、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、必要とするアミン、及び２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから合成した：Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４７）、Ｎ－（３－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４４）、Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４２）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３６）、及びＮ－（４－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３５）。
スキーム１０７
スルホンアミド合成の一般的合成手順Ｆ－２。アミン（４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた反応物を０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応するスルホンアミドを得た。
スルホンアミド（０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
以下の化合物は、一般的手順Ｆ－２に従って、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、必要とするアミン、及び２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから合成した：Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４６）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４５）、Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４３）、Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３８）、及びＮ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３４）。
実施例１０６
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４７）
スキーム１０８
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－１に従って、（３－クロロフェニル）メタンアミンを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３０ｍｇ、収率：１５％）を白色固体として得た。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７２．７ 生成物： ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４７）
スキーム１０８
実施例１０７
Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４６）
スキーム１０９
（Ｎ－Ｂｏｃ）２－Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。（Ｎ－Ｂｏｃ）２－Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－２に従って、２－［５－（アミノメチル）－４，６－ジメチル－２－ピリジニル］－イミノジカルボン酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを用いて合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物（８０ｍｇ、２０％）を得た。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８２．２。生成物：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６５２．２。
Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４６）
スキーム１０９
Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ（Ｂｏｃ）２－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（６－アミノ－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドを白色固体として得た（１５ｍｇ、２７．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５２．１。純度： １００ ％ （２１４ ｎｍ）、１００ ％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４５）
スキーム１１０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－２に従って、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１６ｍｇ、８．２％）を白色固体として得た。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５４．２。Ｉ－４５：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２４．２。純度：９８．９５％（２１４ ｎｍ）、９９．０３％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４５）
スキーム１１０
実施例１０９
Ｎ－（３－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４４）
スキーム１１１
Ｎ－（３－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（３－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－１に従って、２－（３－クロロフェニル）エタン－１－アミンを用いて合成した。粗生成物５を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、８．３％）。スルホンアミド中間体： ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８６．１。Ｉ－４４：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４４）
スキーム１１１
実施例１１０
Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４３）
スキーム１１２
Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－２に従って、４－（アミノメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリルを用いて合成した。粗生成物５を分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、５８％）。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９１．１。Ｉ－４３： ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４３）
スキーム１１２
実施例１１１
Ｎ－（４－（アミノメチル）－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４１）。
スキーム１１３
Ｎ－（４－（アミノメチル）－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／１）により精製して、Ｎ－（４－（アミノメチル）－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドを白色固体として得た（１０ｍｇ、８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（４－（アミノメチル）－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４１）。
スキーム１１３
実施例１１２
４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）－３，５－ジメチルベンズイミドアミド（Ｉ－３９）
スキーム１１４
４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）－３，５－ジメチルベンズイミドアミドの合成。Ｎ－（４－シアノ－２，６－ジメチルベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を３時間通気した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（２０５．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製物（１００ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）－３，５－ジメチルベンズイミドアミド（１２ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．３， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）－３，５－ジメチルベンズイミドアミド（Ｉ－３９）
スキーム１１４
実施例１１３
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４２）
スキーム１１５
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－１に従って、（４－クロロフェニル）メタンアミンを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（３０ｍｇ、収率：２６．１％）を白色固体として得た。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７２．０。Ｉ－４２： ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４２．１。純度：９９．４７（２１４ｎｍ）、９９．６１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４２）
スキーム１１５
実施例１１４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４０）
スキーム１１６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミドの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド（５４０ｍｇの粗製物）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミドを白色固体として得た（２３ｍｇ、１３．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４０）
スキーム１１６
実施例１１５
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３８）
スキーム１１７
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－２に従って、１－（３－クロロフェニル）エタン－１－アミンを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（２２．６ｍｇ、収率：１４％）。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８６．１。Ｉ－３８：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（１－（３－クロロフェニル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３８）
スキーム１１７
実施例１１６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３６）
スキーム１１８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－１に従って、２－フェノキシエタン－１－アミンを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（８５ｍｇ、１６．７％）。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６８．１。Ｉ－３６：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３６）
スキーム１１８
実施例１１７
Ｎ－（４－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３５）
スキーム１１９
Ｎ－（４－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（４－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－１に従って、２－（４－クロロフェニル）エタン－１－アミンを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（５９．４ｍｇ、収率：１２．９％）を白色固体として得た。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ２８６．１。Ｉ－３５：ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋Ｈ］＋ ４５６．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．１５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（４－クロロフェネチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３５）
スキーム１１９
実施例１１８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３４）
スキーム１２０
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドは、一般的手順Ｆ－２に従って、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルを用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１５０ｍｇ、収率：３７．３％）を白色固体として得た。スルホンアミド中間体：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６３．１。Ｉ－３４： ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３４）
スキーム１２０
実施例１１９
Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３３）
スキーム１２１
Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成。Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（２０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（１．１ｍｇ、収率：２．７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３７．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．９３－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３３）
スキーム１２１
実施例１２０
４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）ベンズイミドアミド（Ｉ－３２）
スキーム１２２
４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）ベンズイミドアミドの合成。Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ガス）を３時間通気した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（１８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）ベンズイミドアミド（３９ｍｇ、収率：３７．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， １．７， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
４－（（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール）－４－スルホンアミド）メチル）ベンズイミドアミド（Ｉ－３２）
スキーム１２２
実施例１２１
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３０）
スキーム１２３
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミドの合成。（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド（３７０ｍｇ、４０ｗ／ｗ％、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（１８ｍｇ、７．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－３０）
スキーム１２３
実施例１２２
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－９４）
スキーム１２４
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ／７０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（３７．４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１２．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８４．４ｇ、８７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、９５℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３８ｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １３５．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－９４）
スキーム１２４
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチルの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（３０ｇ、２２３．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１１０ｇ、６７１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨ値を８に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（４０ｇ、純粋でない）を黒色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４５．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（４０ｇ、純粋でない）及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（１７．１ｇ、収率：２ステップで３１．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３１．１。
２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（１７ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（１５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（１７ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３１．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（１７ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（１１．８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８．２ｇ、収率：５１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１３．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウムの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（８．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）混合溶媒中溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下、２０℃で除去し、残ったＨ２Ｏ相を凍結乾燥して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（７．４ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８５．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、１０／１ｖ／ｖ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１３．３ｍｇ、収率：１３．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ － ９．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．９０ （ｍ，， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２３
２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－６９）
スキーム１２５
５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．７６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０６ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０．１４ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物をＮ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、収率：１００％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １５３．２。
２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－６９）
スキーム１２５
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５．５ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２５．１。
２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（５５７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．８２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５５℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ（３Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（６０ｍｇ、収率：１０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０３．１。
２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドの合成。２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、次いで、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により再精製して、２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（９ｍｇ、収率：１１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０８．１。純度：１００％ （２１４ ｎｍ）、９５．６５％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－５９）
スキーム１２６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４５ｍｇ、収率：１４．５％）を白色固体として、かつ、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、収率：１３％）を白色固体として得た。３：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１１．２。４：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１１．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－５９）
スキーム１２６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（４５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで、ｐＨ３に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸を白色固体として得（４１ｍｇ、粗製物、収率：１００％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８３．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成。粗製の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（４１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド（３０．７ｍｇ、収率：２ステップで４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５５）
スキーム１２７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで、ｐＨ３に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を白色固体として得（５２ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８３．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５５）
スキーム１２７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、粗製物）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（８．９ｍｇ、収率：２ステップで１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２６
７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５６）
スキーム１２８
４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドの合成。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３５．４ｇ、２５０．８８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ、１００ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、４－クロロ－３－フルオロピリジン（３０．０ｇ、２２８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（１７．５ｇ、２３９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた反応混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、収率：７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６０．１。
７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５６）
スキーム１２８
Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、混合物、１６３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９６．０ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９．８ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた混合物にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた混合物を氷水浴により０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５．５ｇ、４０９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで慎重にクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のＮ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４３．３ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６５．１。
（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（約１６２．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸の酢酸エチル中溶液（３Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、７８％、混合物）を淡紅色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、混合物、１２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１００ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８９．１。
７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物、約１２６．８９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、三塩化ホスホリル（１８ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を還流させながら３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１２．０ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７１．１。
７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０～５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（７．４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を再結晶化（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．２ｇ、収率：４７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８１．１。
７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸の合成。ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ２ＰＯ４（３６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ２（２７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１５．０。
７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（４６ｍｇ、１３％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ），０．８７ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ － ０．７６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－５４）
スキーム１２９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（７２ｍｇ、収率：２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９６．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－５４）
スキーム１２９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をｐＨ３に調整し、濃縮して、粗製の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（９０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８２．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、粗製物）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（９．７ｍｇ、収率：２ステップで１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２８
１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）メタンアミン（Ｉ－２９）
スキーム１３０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６７．３ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（７．５ｇ、収率：８２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７０．１。
１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）メタンアミン（Ｉ－２９）
スキーム１３０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（９６３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２２０ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２６８．１。
１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）メタンアミン（３２．８ｍｇ、３０．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２９
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－２８）
スキーム１３１
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチルを白色固体として得た（７０ｍｇ、２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１３．２。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－２８）
スキーム１３１
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（３Ｍ、水溶液）を添加することによって反応混合物をｐＨ＝１に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８５．１。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドの合成。粗製の２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、４０℃で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た（３１．２ｍｇ、５７％、２ステップ）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３０
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５）
スキーム１３２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率：９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋、３３９．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５）
スキーム１３２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液を、７０℃で８時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを使用して混合物をｐＨ３に調整し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋、３１１．３。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、１４．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋、５１６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３１
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２４）
スキーム１３３
２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１１９．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１０１．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、収率：９８％）を黒色固体として得、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４１９．１。
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２４）
スキーム１３３
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチルの合成。２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、収率：５５．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２３．１。
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸の合成。５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３１．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いて混合物をｐＨ５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸（６５ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得、これを更に精製することなくその後の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０９．１。
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドの合成。５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（６０．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドを白色固体として得た（３２ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．２。純度：９９．０４％ （２１４ ｎｍ）、９９．４４％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３２
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－２２）
スキーム１３４
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成。５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、粗製物）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－２２）
スキーム１３４
実施例１３３
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－９）
スキーム１３５
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリルの合成。６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ２（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（２．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（４．０ｇ、粗製物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８６．１。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－９）
スキーム１３５
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（３．４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ、４Ｍ）中溶液を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸メチル（２．２ｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４７．１。
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオールの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸メチル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＢＨ４（１７９ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（７５０ｍｇ、収率：８３．８％）を黄色油として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１９．１。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１９．１。
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成。１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４６８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（６２８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（７００ｍｇ、収率：６１％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３３．２。
２－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成。２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（４６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（７２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（９００ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８６．１
２－ブロモ－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルの合成。２－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（８５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－ブロモ－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、２ステップで１２％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７２．０。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボニトリルの合成。２－ブロモ－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、収率：４８％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９２．１。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボン酸メチルの合成。３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４Ｍ）中混合物を、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２５．１。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボン酸の合成。３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、約０．１ｍｍｏｌ、粗製物）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／０．５ｍＬ）中混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用いて混合物をｐＨ４に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１１．１。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボキサミドの合成。３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、約０．１ｍｍｏｌ、粗製物）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾール－６－カルボキサミド（５ｍｇ、収率：３ステップで１０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３４
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－６）
スキーム１３６
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミドの合成。５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、粗製物）、（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、２７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．６０ （ｔ， Ｊ＝５．８， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝５．５， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝９．３， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－６．９５ （ｍ １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０， １Ｈ）， ４．５８－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ，２Ｈ）， ０．６７－０．６３（ｍ， ２Ｈ）。
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－６）
スキーム１３６
実施例１３５
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－５）
スキーム１３７
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成。５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸（５５ｍｇ、前のステップの粗製物）、（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（７ｍｇ、２ステップで収率：１２．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４７．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， Ｊ ＝ １６．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－５）
スキーム１３７
実施例１３６
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－４）
スキーム１３８
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（スルホオキシ）ブタン酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（８．６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。１，３，２－ジオキサチオラン２，２－ジオキシド（２．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を室温に暖め、５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（スルホオキシ）ブタン酸エチル（３．５ｇ、粗製物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６９．１。
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－４）
スキーム１３８
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（スルホオキシ）ブタン酸エチル（３．５ｇ、粗製物）のＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ、２０％の溶液）及びトルエン中混合物を、Ｎ２下、１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを約７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１．２５ｇ、２ステップで収率３６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４３．１。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシブタンヒドラジドの合成。３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシブタンヒドラジド（１．４ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７５．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ’－（４－メトキシベンジリデン）ブタンヒドラジドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシブタンヒドラジド（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンズアルデヒド（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ´－（４－メトキシベンジリデン）ブタンヒドラジド（２．０ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９３．２
（Ｅ）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１－（（４－メトキシベンジリデン）アミノ）ピロリジン－２－オンの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ´－（４－メトキシベンジリデン）ブタンヒドラジド（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（０．９３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１－（（４－メトキシベンジリデン）アミノ）ピロリジン－２－オン（０．３２ｇ、３７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７５．２
１－アミノ－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オンの合成。ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ）及び３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１－（（４－メトキシベンジリデン）アミノ）ピロリジン－２－オン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１－アミノ－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、９７．６％収率）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５７．１。
２－（（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－１－イル）アミノ）－２－イミノ酢酸エチルの合成。１－アミノ－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（１１８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、２－（（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－１－イル）アミノ）－２－イミノ酢酸エチル（２５０ｍｇ、粗製物）を無色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５６．２
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成。２－（（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－オキソピロリジン－１－イル）アミノ）－２－イミノ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル（９０ｍｇ、４７．６％収率）を黒色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３８．２
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸の合成。７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル（４５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を用いて反応混合物のｐＨ値を５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸（６０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１０．１。
７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミドの合成。７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝７％）により精製して、７－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、２１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１５．２。純度：９７．５０ ％ （２１４ ｎｍ）、９７．６８ ％ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３７
４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－２）
スキーム１３９
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ジアゾエタン－１－オンの合成。６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＦを滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＨ２Ｎ２（５．９４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、粗製の１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ジアゾエタン－１－オン（３．０ｇ、１３．２６ｍｏｌ）を黒色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２７．１。
４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－２）
スキーム１３９
５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成。１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ジアゾエタン－１－オン（３．０ｇ、１３．２６ｍｏｌ）及びプロピオル酸エチル（１．４６ｇ、１４．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、９．３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２５．１。
５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成。５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（５６０ｍｇ、１．７３ｍｏｌ）及び２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（１．１５ｇ、３．４４ｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）中混合物を、１４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、４３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８１．２。
５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成。５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（１１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、５９．６％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８３．２
５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成。５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（０．４７ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、６０％収率、約４０％純度）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５５．２。
４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸エチルの合成。５－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１４８ｍｇ、０．５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（１１３ｍｇ、０．５６ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸エチル（２５ｍｇ、２７％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３７．２。
４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸の合成。４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸エチル（２５．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を使用して混合物をｐＨ５に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０９．１。
４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミドの合成。４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝７％）により精製して、４－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、２６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３８
（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４０
２－クロロ－２－オキソエタンチオ酸Ｓ－４－クロロフェニルの合成。４－クロロベンゼンチオール（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（７．０６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、２－クロロ－２－オキソエタンチオ酸Ｓ－４－クロロフェニル（５ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．２。
（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４０
５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２，３－ジオンの合成。２－クロロ－２－オキソエタンチオ酸Ｓ－４－クロロフェニル（５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（１８．５ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－２－オキソエタンチオ酸Ｓ－４－クロロフェニル（３ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９９．２。
５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボキサミドの合成。５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２，３－ジオン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（６８７ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率：１４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１３．３。
５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボン酸の合成。５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、０．７ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応物を１００℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって混合物をｐＨ３に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１４．２。
５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボン酸メチルの合成。５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（５５４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１３．２。
（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタノールの合成。５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、収率：３３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９９．２。
５－クロロ－３－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成。（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５－クロロ－３－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１８．１。
（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタンアミンの合成。５－クロロ－３－（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３０ｍｇ、粗製物）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（５－クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル）メタンアミン（３０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９９．２。
実施例１３９
４－（アミノメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
スキーム１４１
４－（アミノメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。４－（ブロモメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（１０ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中の２Ｍ溶液）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４－（アミノメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（黄色固体、７０ｍｇ、収率：９５％）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７５．０。
４－（アミノメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
スキーム１４１
実施例１４０
２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルの合成。
スキーム１４２
（６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．４４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３時間加熱し、次いで、水（６０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、収率：５２．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ － ５５ ］＋： ２３４．１；［Ｍ ＋ ２３］＋： ３１２．１。
２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルの合成。
スキーム１４２
２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリルの合成。（６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６５０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１．３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びジアリルジクロロジパラジウム（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、密閉したチューブ内で、１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゾニトリル（５８２ｍｇ、収率：５８．５％）を褐色がかった黒色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８１．１。
実施例１４１
（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１４３
５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。４－クロロ－２－メチルベンゾニトリル（１１．６６ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（５ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６．１７ｇ、１１５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、１１０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３×２００ｍＬ、５／１ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（９．５ｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： １９５．１。
（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１４３
５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１－トリチル－１Ｈ－テトラゾールの合成。５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（４．０ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）、ＴｒＣｌ（６．３ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３×２００ｍＬ、５／１ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（４００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール（６．５ｇ、収率：７２．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： 質量なし。
５－（２－（ブロモメチル）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール（３．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．７１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＢＰＯ（９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中混合物を、還流させながらで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、５－（２－（ブロモメチル）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（７９０ｍｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７３．０。
５－（２－（アジドメチル）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。５－（２－（ブロモメチル）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（７９０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２２５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（２－（アジドメチル）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（５００ｍｇ、収率：７３．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２３６．１。
（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミンの合成。５－（２－（アジドメチル）－４－クロロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥して、（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン（２２２ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２１０．１。
実施例１４２
（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１４４
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸の合成。２－アミノ－５－クロロ安息香酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のトリエトキシメタン（３ｍＬ）中混合物に、Ｐ２Ｏ５（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１／３、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭによる再結晶化により精製して、５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸（５５ｍｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２５．１。
（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１４４
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアミドの合成。５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１／３、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、収率：７４．５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２４．０。
５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成。５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（１６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、収率：８１．１％）を油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０６．１。
（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、７Ｍ）中溶液に、ラネー－Ｎｉ（３０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過し、濃縮して、（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２１ｍｇ、収率：６６．８％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１０．１。
実施例１４３
（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１４５
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成。４－クロロ－３－フルオロアニリン（３．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６．５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ＰＥ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機成分を、１０％のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４．８ｇ、収率：９８．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４１．１。
（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１４５
６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成。Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．６ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、－５０℃まで暖め、ＤＭＦ（０．９６ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－４０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（７００．０ｍｇ、収率：９７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７４．１。
（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノールの合成。６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４６５．３ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（５５０．０ｍｇ、収率：７８．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７６．０。
（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（５５０．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（８０６．１ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１．３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）中溶液に、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を、０℃でゆっくりと添加した。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４５０ｍｇ、収率：６３．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２９．０。
１－（４－クロロ－２－（クロロメチル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（５．０ｍＬ）を０℃で１０分間かけて添加した。反応混合物を室温に暖め、一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（４－クロロ－２－（クロロメチル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（３００．０ｍｇ、収率：６９．４％）を白色固体として得、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４６．９。
（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（４－クロロ－２－（クロロメチル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（３００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２５．０ｍＬ）中のＮＨ３中溶液を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（３－クロロ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１２０．０ｍｇ、収率：４３．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２８．１。
実施例１４４
６－（アミノメチル）－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン塩酸塩の合成
スキーム１４６
４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリルの合成。４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、３０ｍｍｏｌ）を、－７８℃で滴加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５／１）で精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（３ｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１４．１。
６－（アミノメチル）－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン塩酸塩の合成
スキーム１４６
４－ブロモ－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリルの合成。４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチルベンゾニトリル（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１０．５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２１ｍｍｏｌ）を、－７８℃で滴加した。得られた反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（３．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温に暖め、更に２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（２ｇ、収率：６２．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２８．１。
４－シアノ－３－フルオロ－２，６－ジメチル安息香酸メチルの合成。４－ブロモ－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、ＣＯ雰囲気下、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、４－シアノ－３－フルオロ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（１．６ｇ、収率：８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０８．２。
２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリルの合成。４－シアノ－３－フルオロ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（１．６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．４７ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１．２ｇ、収率：８７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８０．２。
４－（クロロメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリルの合成。２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、４－（クロロメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１．３ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９８．２。
４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリルの合成。４－（クロロメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１．３ｇ、前のステップの粗製物）のＮＨ３（５０ｍＬ、ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）中の混合物を、密閉したチューブ内で、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１．２ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７９．２。
（４－シアノ－３－フルオロ－２，６－ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。４－（アミノメチル）－２－フルオロ－３，５－ジメチルベンゾニトリル（１．２ｇ、前のステップの粗製物）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、（４－シアノ－３－フルオロ－２，６－ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３ステップで収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７９．１。
（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（４３０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６４２ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（４－シアノ－３－フルオロ－２，６－ジメチルベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。７０℃で１４時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、収率：６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９２．２。
６－（アミノメチル）－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン塩酸塩の合成。（（３－アミノ－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３０ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、６－（アミノメチル）－５，７－ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－アミン塩酸塩（３５０ｍｇ、収率：９１％）を得、これを更に精製することなくその後のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９２．２。
実施例１４５
（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４７
７－ブロモ－１－ナフトエ酸メチルの合成。７－ブロモ－１－ナフトエ酸（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（６００ｍｇ、５．０４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を５０℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、７－ブロモ－１－ナフトエ酸メチル（２３０ｍｇ、粗製物）を無色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６５．０。
（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４７
（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタノールの合成。７－ブロモ－１－ナフトエ酸（２１ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４ｍｇ、０．１０２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（６０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタノール（１８ｍｇ、収率：９５．９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３７．０。
７－ブロモ－１－（クロロメチル）ナフタレンの合成。７－ブロモ－１－（クロロメチル）ナフタレン（１８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、７－ブロモ－１－（クロロメチル）ナフタレン（２０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５５．０。
（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタンアミンの合成。７－ブロモ－１－（クロロメチル）ナフタレン（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、（７－ブロモナフタレン－１－イル）メタンアミン（１７ｍｇ、収率：９４％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３６．０。
実施例１４６
（７－クロロイソキノリン－１－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４８
７－クロロイソキノリン２－オキシドの合成。７－クロロイソキノリン（１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．１２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、７－クロロイソキノリン２－オキシド（１．１ｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８０．０。
（７－クロロイソキノリン－１－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４８
７－クロロイソキノリン－１－カルボニトリルの合成。７－クロロイソキノリン２－オキシド（１．１ｇ、前のステップの粗製物）及びＤＢＵ（２．３３ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（９１１ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）を用いて精製して、７－クロロイソキノリン－１－カルボニトリル（４００ｍｇ、収率：２ステップで３４．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８９．０。
（７－クロロイソキノリン－１－イル）メタンアミンの合成。７－クロロイソキノリン－１－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（３０ｍｇ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（７－クロロイソキノリン－１－イル）メタンアミン（８０ｍｇ、５２．６％、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９３．１。
実施例１４７
（７－クロロナフタレン－１－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４９
７－クロロ－１－ナフトエ酸メチルの合成。７－クロロ－１－ナフトエ酸（２００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を５０℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、７－クロロ－１－ナフトエ酸メチル（２３０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２１．１。
（７－クロロナフタレン－１－イル）メタンアミンの合成
スキーム１４９
（７－クロロナフタレン－１－イル）メタノールの合成。７－クロロ－１－ナフトエ酸メチル（２００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４２ｍｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、（７－クロロナフタレン－１－イル）メタノール（１６６ｍｇ、収率：９５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９３．０。
７－クロロ－１－（クロロメチル）ナフタレンの合成。（７－クロロナフタレン－１－イル）メタノール（１６６ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、７－クロロ－１－（クロロメチル）ナフタレン（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１１．０。
（７－クロロナフタレン－１－イル）メタンアミンの合成。７－クロロ－１－（クロロメチル）ナフタレン（２００ｍｇ、粗製物）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（７－クロロナフタレン－１－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、収率：２ステップで６２％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９２．１。
実施例１４８
（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミンの合成。
スキーム１５０
２－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成。３－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（３２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の２－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１５ｍｇ、１８％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ３５０．０。
（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミンの合成。
スキーム１５０
（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミンの合成。２－（（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、（５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メタンアミン（３０ｍｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ － ＮＨ３］＋： １８１．１。
実施例１４９
（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンの合成
スキーム１５１
Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。２，６－ジメチルアニリン（４０ｇ、０．３３ｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（６９ｇ、０．３６ｍｏｌ）及びピリジン（３９ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（８０ｇ、収率：８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７６．１。
（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンの合成
スキーム１５１
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（４０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＮＯ３（２５０ｍＬ／２５０ｍＬ／５０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮＯ２（２０ｇ、０．２９０ｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ約８に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、Ｎ－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（２８ｇ、収率：６０％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２１．１。
２，６－ジメチル－４－ニトロアニリンの合成。Ｎ－（２，６－ジメチル－４－ニトロフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（５５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、２，６－ジメチル－４－ニトロアニリン（２０ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １６７．１。
２，６－ジメチル－４－ニトロベンゾニトリルの合成。２，６－ジメチル－４－ニトロアニリン（９．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（６．３ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＮＯ（１６．８ｇ、１６２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、２，６－ジメチル－４－ニトロベンゾニトリル（３．２ｇ、３３．５％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７７．１
４－アミノ－２，６－ジメチルベンゾニトリルの合成。２，６－ジメチル－４－ニトロベンゾニトリル（５．２ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８．８ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６．７ｇ、３１２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、４－アミノ－２，６－ジメチルベンゾニトリル（２．３ｇ、５３．５％収率）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １４７．１。
４－アミノ－３－（２－クロロアセチル）－２，６－ジメチルベンゾニトリルの合成。４－アミノ－２，６－ジメチルベンゾニトリル（４．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びＣｌＣＨ２ＣＮ（３．４７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、ＢＣｌ３（４０．４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（５．３７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、４－アミノ－３－（２－クロロアセチル）－２，６－ジメチルベンゾニトリル（３．０ｇ、収率：４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２３．１。
４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリルの合成。４－アミノ－３－（２－クロロアセチル）－２，６－ジメチルベンゾニトリル（２．１ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２５９ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（４２０ｍｇ、収率：２６．２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７１．１
（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンの合成。４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６７２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（１．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ３Ｃｌ／ｉ－ＰｒＯＨ（３／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、収率：４４．８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７５．１。
実施例１５０
（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンの合成
スキーム１５２
（４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮＣＳ（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（７７ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０９．１。
（３－クロロ－４，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミンの合成
スキーム１５２
実施例１５１
４－（アミノメチル）－６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
スキーム１５３
Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－オキソブタンアミドの合成。４－ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波下、１６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を沸騰しているシクロヘキサン（２５ｍＬ）中に分散させ、濾過して、Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－オキソブタンアミド（１．０２ｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５６．１。
４－（アミノメチル）－６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
スキーム１５３
４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－オキソブタンアミドの合成。Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－オキソブタンアミド（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトリブロミド（３３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－オキソブタンアミド（１６４ｍｇ、収率：４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ － ＮＨ３］＋： ３３４．０。
６－ブロモ－４－（ブロモメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－オキソブタンアミド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間撹拌した。氷（１０ｇ）を添加し、混合物を更に０．５時間撹拌した。混合物を濾過して、６－ブロモ－４－（ブロモメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１３４ｍｇ、収率：１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１５．９。
４－（アミノメチル）－６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。６－ブロモ－４－（ブロモメチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２Ｍ）中混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４－（アミノメチル）－６－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン（１０６ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５３．１。
実施例１５２
（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン臭化水素酸塩の合成
スキーム１５４
（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ベンジルの合成。５－クロロ－２－ヒドラジニルピリジン（１）（７２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、２４時間加熱して還流させた。溶媒を除去した後、酢酸（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：２～０：１）により精製して、（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（２）（８００ｍｇ、収率：５１％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１７．１。
（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン臭化水素酸塩の合成
スキーム１５４
（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン（ＳＳ－０３３－０１２）の合成。（（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（２）（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１Ｍ、１０ｍＬ）中臭化水素酸を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（６－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン臭化水素酸塩（６６０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ－ＮＨ２］＋： １８２．２， ９９．１％ 純度。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｑ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１５３
（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１５５
５－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミドの合成。５－クロロ－３－フルオロピコリン酸（１、３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．４６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎの塩化リチウム（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、５－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（２、３．４ｇ、収率：９１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１９．１。
（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１５５
５－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドの合成。５－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（２、３．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８．４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を－７８℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、５－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（３、２．８ｇ、収率：９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６１．１。
Ｎ－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。５－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（３、２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（１７．８ｇ、７８．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応が完了した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４、２．０ｇ、収率：４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５４．１。
（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４、２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中塩酸塩（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（５、１．７ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６１．０。
（２－（（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（６７３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及び（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（５，７５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎの塩化リチウム（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、（２－（（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６，６００ｇ、収率：４９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１８．１。
（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－（（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６，６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７、２１０ｍｇ、収率：３７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４３ （ｓ，１Ｈ）， ７．５６ （ ｓ， ２Ｈ），６．９４ （ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．５６ （ｄ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）。
（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（ＳＳ－０３３－０１４）の合成。（（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７，４３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中塩酸塩（１０ｍＬ、３Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して、（６－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（ＳＳ－０３３－０１４、２８０ｍｇ、収率：９１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２００．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３ （ｂｒ， ３ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １１．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
実施例１５４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。
スキーム１５６
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミドの合成。３－フルオロ－４－メトキシアニリン（１０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２２．５ｇ、２１２．７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中混合物に、２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（１９．４ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＰＥ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を氷水（１００ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（１０ｇ、収率：５９．５％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３８．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。
スキーム１５６
６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドの合成。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（７．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、１７．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．８５ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を－４０℃に暖め、更に１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、収率：２１％）を黒色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７０．１。
（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノールの合成。６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（２０２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（２４０ｍｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（１４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（２６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）中混合物に、ＮａＮ３（１６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で更に１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝３：１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（５０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２５．１。
１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（５０ｍｇ、収率：９３％）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４３．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３のＩＰＡ（３ｍＬ）中混合物を、密閉したチューブ内で、５０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４０ｍｇ、収率：９３％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２４．２。
実施例１５５
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１５７
６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸の合成。６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（２．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）を添加することによって残留物をｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（２．３ｇ、収率：９２％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２４９．０。
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１５７
６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（イソブチル炭酸）無水物の合成。６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、クロリド炭酸イソブチル（１．５ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（１．６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾過して、生成した塩を全て除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（イソブチル炭酸）無水物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｎａ］＋： ３７１．０。
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノールの合成。粗製の６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸（イソブチル炭酸）無水物（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（１．６ｇ、収率：９４％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ － ＯＨ］＋： ２１７．０。
１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゼンの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゼンを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシベンゼン（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中のＮＨ３中溶液を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６：１）により精製して、（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（２１８ｍｇ、収率：５４．８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２３４．０。
実施例１５６
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。
スキーム１５８
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（２．６１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＳ－Ｐｈｏｓ（８６．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタノール（２０ｍｇ、収率：８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３４．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。
スキーム１５８
４－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリジンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタノール（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、室温で６４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の４－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリジンを得、これを更に精製することなく次の反応に供した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。粗製の４－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリジン（２１．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のＮＨ３中溶液を、密閉したチューブ内で、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリジン－４－イル）フェニル）メタンアミンを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３３．１。
実施例１５７
（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１５９
（Ｅ）－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドオキシムの合成。重炭酸ナトリウム（２．７３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ添加した。得られた溶液を、２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌したエタノール（４５ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除去し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、風乾させて、２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドオキシム（４．６９ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７０．２
（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１５９
（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドオキシム（４．６９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（４ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５６．２。
実施例１５８
（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６０
（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３８ｇ、０．０ｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．１９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９６．２。
（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６０
（３－フルオロ－２－ホルミル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１５．５ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、－５０℃まで暖め、１時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、次いで、ＤＭＦ（４．６７ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、－４０℃まで２時間暖めた。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、（３－フルオロ－２－ホルミル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４ｇ、収率：８６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２４．２。
（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（２３５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５０ｍｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２６．２。
（６－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールの合成。（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（６－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（７６０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２６．１。
（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（７３０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１．０３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）中混合物に、ＮａＮ３（６３２ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してｐＨ８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（２４０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７９．１。
１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してｐＨ値を８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール（２３０ｍｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９７．６。
（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンの合成。１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（２０ｍＬ）中ＮＨ３の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（１５０ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７８．１。
実施例１５９
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６１
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ´－ホルミルホルモヒドラジド（７７２ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＭＳＣｌ（４．７３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄することにより精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタノールを白色固体として得た（３００ｍｇ、収率：４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２４．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６１
４－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の４－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールを黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（８０ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。４－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、密閉したチューブ内で、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンを黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（７５ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２３．１。
実施例１６０
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６２
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物を、大気雰囲気下、１３０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、収率：６９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２２．２。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６２
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２２．２。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２２．２。
実施例１６１
（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６３
６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ安息香酸の合成。２－アミノ－６－フルオロ安息香酸（５ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（５．７ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを乾燥して、６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ安息香酸を黄色固体として得た（７ｇ、収率：９２．８％）。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．１。
（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６３
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．１。
（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノールの合成。６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（７ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）のＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、１００ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノールを白色固体として得た（５．４ｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２０．１。
（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（３６２．９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）中混合物に、ＮａＮ３（２２２．３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（９ｍＬ）を反応物に添加し、それを５０℃で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して、ｐＨ８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（２００ｍｇ、６４．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７３．０。
１－（４－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮して、１－（４－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールを褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１５０ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９０．２。
（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（４－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（１５０ｍｇ、粗製物）及びＩＰＡ（６ｍＬ）中のＮＨ３の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－ブロモ－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンを黄色油として得（８０ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７２．１。
実施例１６２
２´－（アミノメチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルの合成
スキーム１６４
（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（３８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３４．２。
２´－（アミノメチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルの合成
スキーム１６４
２´－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、８５．６％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９０．１。
２´－（アミノメチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルの合成。２´－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の２´－（アミノメチル）－３´－フルオロ－４´－メトキシ－［１，１´－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９０．２。
実施例１６３
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６５
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、３１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３４．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６５
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピリダジン－４－イル）フェニル）メタンアミン（３０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９０．１。
実施例１６４
（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６６
（６－アミノ－３－エチル－２－フルオロフェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、エチルボロン酸（５０４ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（９３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．８９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、（６－アミノ－３－エチル－２－フルオロフェニル）メタノール（１２０ｍｇ、収率：１５．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７０．２。
（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６６
（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－エチル－２－フルオロフェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（２２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）中混合物に、ＮａＮ３（１３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してｐＨ８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールを白色固体として得た（８０ｍｇ、５０．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２３．１。
１－（２－（クロロメチル）－４－エチル－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（２－（クロロメチル）－４－エチル－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（８０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４１．２。
（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（２－（クロロメチル）－４－エチル－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（８０ｍｇ、粗製物）及びＩＰＡ（６ｍＬ）中のＮＨ３の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－エチル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンを黄色油として得（８０ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２２．１。
実施例１６５
ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イルメタンアミンの合成
スキーム１６７
ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－カルボニトリルの合成。６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（５５１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製して、ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、８０％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １６０．０。
ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イルメタンアミンの合成
スキーム１６７
ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イルメタンアミンの合成。ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２．８３ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イルメタンアミン（２００ｍｇ、６５％収率）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １６４．１
実施例１６６
（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６８
２－ブロモ－４－クロロ－３－メチルアニリンの合成。２－ブロモ－３－メチルアニリン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（３．７８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、２－ブロモ－４－クロロ－３－メチルアニリン（５．０６ｇ、収率：８６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２０．１。
（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６８
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２０．１。
Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロ－３－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成。２－ブロモ－４－クロロ－３－メチルアニリン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（３．１６ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロ－３－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４．５８ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１６．１。
６－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドの合成。Ｎ－（２－ブロモ－４－クロロ－３－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（４．５８ｇ、前のステップの粗製物）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（１２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．４Ｍ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．９８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を室温に暖め、更に１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）に続いてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、６－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（２．４５ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７０．１。
（６－アミノ－３－クロロ－２－メチルフェニル）メタノールの合成。６－アミノ－３－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（２．４５ｇ、粗製物）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．５５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残留物を得た。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（６－アミノ－３－クロロ－２－メチルフェニル）メタノール（７６５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７２．１。
（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－クロロ－２－メチルフェニル）メタノール（７６５ｍｇ、前のステップの粗製物）、トリメトキシメタン（２．８ｇ、２８．８２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（８７２ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で、更に５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、４ステップで収率：１６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２５．１。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２５．１。
１－（４－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１０．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（４－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（５１０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４３．１。
（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（４－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（５１０ｍｇ、粗製物）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中のＮＨ３中混合物を、密閉したチューブ内で、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－クロロ－２－メチル－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（４６０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２４．１。
実施例１６７
（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６９
（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノールの合成。４－クロロ－３－フルオロ安息香酸（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（５７ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗製の（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノール（４ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １６１．３
（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１６９
４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒドの合成。（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノール（４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（３３ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（３．７ｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５９．２
１－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンの合成。４－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（３．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（７．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の１－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（３ｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １８１．２。
３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒドの合成。１－クロロ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（６．２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（９１３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で更に２０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２．２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）でクエンチした。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４ステップかけて１６．７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０９．２。
（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールの合成。３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１０９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール（２８０ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１１．３。
１－クロロ－３－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンの合成。（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール（２８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１－クロロ－３－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（２８０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３０．１。
（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタンアミンの合成。１－クロロ－３－（クロロメチル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（２８０ｍｇ、粗製物）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中のＮＨ３中混合物を、密閉したチューブ内で、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタンアミン（２５０ｍｇの粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１０．１。
実施例１６８
（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７０
（６－アミノ－３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルボロン酸（５８５ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）及びＳ－Ｐｈｏｓ（１８６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～４０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、（６－アミノ－３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）メタノール（１７０ｍｇ、収率：２０．６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １８２．０
（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７０
（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－３－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（１７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）中混合物に、ＮａＮ３（１０７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して８に調整し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．０。
１－（２－（クロロメチル）－４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、粗製物）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（２－（クロロメチル）－４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（８０ｍｇ、粗製物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５３．１。
（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（８０ｍｇ、粗製物）及びＩＰＡ（６ｍＬ）中のＮＨ３の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３４．１。
実施例１６９
Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。
スキーム１７１
６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドの合成。６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ（２５％、１０ｍＬ）のＴＨＦ中溶液を、密閉したチューブ内で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共にトリチュレートして、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドを褐色固体（１００ｍｇ、収率：５７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１２．１。
Ｎ－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。
スキーム１７１
（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタンアミンの合成。６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）、１０％のＮａＯＨ（０．１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）によりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタンアミンを褐色固体（４０ｍｇ、粗製物）として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９８．１。
実施例１７０
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７２
６－アジド－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチルの合成。６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（６５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（５６６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を、０℃で１５分間撹拌した。ＴＭＳＮ３（５５８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、６－アジド－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチルを黄色固体として得た（２１０ｍｇ、２９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２６．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７２
２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）安息香酸メチルの合成。６－アジド－２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４．５７ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）安息香酸メチルを黄色固体として得た（２２０ｍｇ、７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２４．１
２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）安息香酸メチルの合成。２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）安息香酸メチル（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）安息香酸メチルを白色固体として得た（１００ｍｇ、５８．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５２．２
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（１３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、５５℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタノール（１１０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２４．２。
１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタノール（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製の１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１２０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中のＮＨ３中混合物を、密閉したチューブ内で、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１２０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２３．２
実施例１７１
５－（２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２ －カルボン酸メチルの合成
スキーム１７３
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４´，４´，５，５，５´，５´－オクタメチル－２，２´－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７９％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８２．１。
５－（２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２ －カルボン酸メチルの合成
スキーム１７３
５－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸の合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸メチル（２１２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、４０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７８．１。
５－（２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２ －カルボン酸メチルの合成。５－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２／ＤＣＭ（０．１ｍＬ／５．０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９２．２。
実施例１７２
（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１７４
（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、５７％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５０．１。
（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１７４
（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５０．１。
実施例１７３
（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンの合成
スキーム１７５
５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシイソニコチン酸エチルの合成。５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン（１．６２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。次いで、クロリド炭酸エチル（１．０６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に暖め、更に２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシイソニコチン酸エチルを無色の油として得た（１．７５ｇ、８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７７．９。
（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンの合成
スキーム１７５
（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタノールの合成。５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシイソニコチン酸エチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１３．５ｍＬ、１Ｍ／Ｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタノール（１．１４ｇ、収率：９０％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３６．０。
５－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－フルオロ－２－メトキシピリジンの合成。（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタノール（１．１４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－フルオロ－２－メトキシピリジンを油として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５３．９。
２－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成粗製の５－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－フルオロ－２－メトキシピリジン及び１，３－ジオキソイソインドリン－２－イドカリウム（１．０７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．７６ｇ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６４．９。
（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンの合成。２－（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．７６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製の（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．０。
（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。粗製の（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミン、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、収率：４ステップで６８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３５．１。
（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンの合成。（（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタンアミンを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．０。
実施例１７４
（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７６
（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）中溶液に、２－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１３７．２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９０．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、５０．０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７２．１
（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７６
（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシフェニル）メタンアミン（１３５．００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７２．１。
実施例１７５
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７７
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６５．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、還流させながら１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、７８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１７７
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）メタンアミン（６０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２２．１。
実施例１７６
１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
スキーム１７８
１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２Ｍｅ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３８．２。
１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
スキーム１７８
実施例１７７
（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１７９
（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを橙色の油として得た（４９８ｍｇ、収率：９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ２４７．１。
（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１７９
（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（（１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（２４３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５３ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ２８１．２。
（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。（（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．７８３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル）メタンアミン塩酸塩（３３９ｍｇ、９７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１７．１。
実施例１７８
（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８０
２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンズアミドの合成。２，６－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（１．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（２５％、１０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンズアミド（１ｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０６ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８０
（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（０．８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、還流させながら１５時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、更に３０分間還流させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、（２，６－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（９５ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７４．１。
実施例１７９
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８１
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）中溶液に、２－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５５．０４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（６０．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｓ－ｐｈｏｓ（８０．００ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（１６５．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＭＷ（マイクロ波）下、５０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、収率：１５．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８１
（２－フルオロ－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）フェニル）メタンアミン（８．０ｍｇ、収率：３６．９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７２．１。
実施例１８０
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８２
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（１８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下、１５０℃で６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、収率：８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ４１２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８２
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（２３ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ： ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９０．１。
実施例１８１
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８３
２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）安息香酸メチルの合成。２，６－ジフルオロ－３－メトキシ安息香酸メチル（２ｇ、粗製物）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＳＮａ（１．４８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１～３：１）により精製して、２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）安息香酸メチル（１ｇ、収率：４１％、２ステップ）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ２５３．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１８３
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタノールの合成。２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタノール（２５０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ －ＯＨ］＋： １８５．０。
（２－（アジドメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）（メチル）スルファンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタノール（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（４１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、ＤＢＵ（４１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、濃縮して、（２－（アジドメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）（メチル）スルファン（２９０ｍｇ、粗製物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ －Ｎ３］＋： １８５．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタンアミンの合成。（２－（アジドメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）（メチル）スルファン（２９０ｍｇ、粗製物）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（５７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の水（１ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。３度目の水滴（１ｍＬ）を添加し、混合物を更に１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）上に注ぎ、１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水相をＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ８に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（メチルチオ）フェニル）メタンアミン（２４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０２．０。
実施例１８２
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１８４
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。３－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、２３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９１．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１８４
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９１．１。
実施例１８３
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１８５
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（９８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ （２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７１．２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５２．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩の合成
スキーム１８５
（６－エチニル－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製して、（６－エチニル－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８０．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（６－エチニル－２－フルオロ－３－メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、２５％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２３．１。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミンの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（５１．６ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２３．１。
実施例１８４
１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミンの合成
スキーム１８６
２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアルデヒドの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＰＣＣ（１．２７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３：１）により精製して、２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２２３．１。
１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミンの合成
スキーム１８６
１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オールの合成。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（ジオキサン中３Ｍ、０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１８：１）により精製して、１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オール（３４ｍｇ、収率：３２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２３９．２。
１－（２－（１－クロロエチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－オール（３４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の１－（２－（１－クロロエチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾールを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２５７．１。
１－（２－（１－アジドエチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾールの合成。１－（２－（１－クロロエチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（前のステップの粗製物）（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の１－（２－（１－アジドエチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（５０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２６４．１。
１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミンの合成。１－（２－（１－アジドエチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（前のステップの粗製物）及びＰｄ／Ｃ触媒のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、Ｈ２下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、１－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）エタン－１－アミン（２０ｍｇ、３ステップかけて収率５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２３８．２。
実施例１８５
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミンの合成
スキーム１８７
（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イソニコチン酸メチルの合成。３－ブロモイソニコチン酸メチル（２１ｇ、９７．６７ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（８４．０ｇ、９７．６７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．１８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．１２ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４９．３ｇ、４８８．３５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２１０ｍＬ）中混合物を、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、濾過した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を水（５００ｍＬ×３）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）により精製して、（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イソニコチン酸メチルを黄色固体として得た。（１２．３ｇ、収率：５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２２．１。
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミンの合成
スキーム１８７
３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）イソニコチン酸メチルの合成。（Ｅ）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イソニコチン酸メチル（１２．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（１．２６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（バルーン）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）により精製して、３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）イソニコチン酸メチルを無色の油として得た（７．５ｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２４．１。
５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルの合成。３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）イソニコチン酸メチル（５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３．８７ｇ、６０％のパラフィン油中懸濁液、１００．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（９ｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９２．１。
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オンの合成。５－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（９ｇ、前のステップの粗製物）に、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／４）により精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オンを黄色固体として得た（２．３ｇ、２ステップで７７．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １３４．２。
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オールの合成。６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オン（２．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．９５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オールを黄色固体として得た（２ｇ、８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １３６．２。
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成。６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オール（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（４．４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（３．４３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た。（５ｇ、Ｐｈ３ＰＯとの混合物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６５．２。
５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン２－オキシドの合成。２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、前のステップのＰｈ３ＰＯとの混合物）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．８３ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（６．３ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８１．１。
２－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成。５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン２－オキシド（６．３ｇの粗製物）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．９ｇ、２９．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、７９．０３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒＯＰ（１５．８ｇ、３３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、２－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．３２ｇ、３ステップで３６．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３０．１。
Ｎ１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミンの合成。２－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．３２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中８０％）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン（１．１４ｇ、７０．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３００．１。
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン塩酸塩の合成。Ｎ１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン（１．１４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中混合物を、７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と共にトリチュレートし、濾過して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン塩酸塩を淡紅色固体として得た（５５０ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５０．１。
実施例１８６
３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン塩酸塩の合成
スキーム１８８
２，５－ジクロロイソニコチン酸メチルの合成。２，５－ジクロロイソニコチン酸メチル（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１８．５ｇ、１５６．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２，５－ジクロロイソニコチン酸（１０．５ｇ、収率：９８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０７．３。
３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン塩酸塩の合成
スキーム１８８
５－クロロ－２－メチルイソニコチン酸メチルの合成。２，５－ジクロロイソニコチン酸メチル（２．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＭｅ３Ａｌ（１．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、７０℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／１０）により精製して、５－クロロ－２－メチルイソニコチン酸メチル（１．６ｇ、収率：７７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １８６．１。
（Ｅ）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチルイソニコチン酸メチルの合成。５－クロロ－２－メチルイソニコチン酸メチル（９００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｙ２ＮＭｅ（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（６０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（６．２ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製して、（Ｅ）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチルイソニコチン酸メチル（２００ｍｇ、収率：１８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３６．１。
５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルイソニコチン酸メチルの合成。（Ｅ）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－２－メチルイソニコチン酸メチル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルイソニコチン酸メチル（１８０ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３８．１。
３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オンの合成。５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－メチルイソニコチン酸メチル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７５６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、６０％）及びＭｅＯＨ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を残留物にゆっくりと添加した。次いで、混合物を１１５℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オン（４２０ｍｇ、収率：６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １４８．１。
３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オールの合成。３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オン（４２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３２６ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オール（３８０ｍｇ、収率：９０％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５０．１。
２－（３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成。３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－オール（３８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、フタルイミド（４２８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７６２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（５８８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製して、２－（３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７９．１。
５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン２－オキシドの合成。２－（３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８７７ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン２－オキシド（２００ｍｇ、収率：２ステップで２６．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９５．１。
２－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成。５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン２－オキシド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（２８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、収率：８６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４４．１。
Ｎ１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミンの合成。２－（１－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．０６７ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＮ１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン（８０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１４．１。
３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミンの合成。Ｎ１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の３－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－１，５－ジアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、１００％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １６４．１。
実施例１８７
（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
スキーム１８９
４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成。４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（３．８ｍＬ、２Ｍ）を、Ｎ２下、－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５６０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．２ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９８．１。
（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
スキーム１８９
（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、９０％収率）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２００．０。
メタンスルホン酸（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチルの合成。（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製のメタンスルホン酸（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチルを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１００ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７８．０。
（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成。メタンスルホン酸（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中のＮＨ３中混合物を、Ｎ２下、密閉したチューブ内で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタンアミンを黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１５０ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９９．１
実施例１８８
（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
スキーム１９０
３－フルオロ－４－メトキシピリジン１－オキシドの合成。３－フルオロ－４－メトキシピリジン（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．３６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、５時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２０ｍＬ）を使用して、混合物をｐＨ８～９に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１、８０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の３－フルオロ－４－メトキシピリジン１－オキシド（５００ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， １４４．２。
（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
スキーム１９０
３－フルオロ－４－メトキシピコリノニトリルの合成。３－フルオロ－４－メトキシピリジン１－オキシド（５００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミン酸クロリド（５３９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＮ（４９９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、１００℃に加熱し、１００℃で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３－フルオロ－４－メトキシピコリノニトリル（１３０ｍｇ、２４．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋，１５３．２。
（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミンの合成。３－フルオロ－４－メトキシピコリノニトリル（１３０ｍｇ、０．８５５ｍｏｌ）及びＢＨ３のＴＨＦ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中混合物を、０℃で５時間撹拌した。反応物を０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（４５ｍｇ、３３．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， １５７．１。
実施例１８９
（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１９１
２－アジド－５－クロロベンゾニトリルの合成。２－アミノ－５－クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（４９１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（４３９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３０）により精製して、２－アジド－５－クロロベンゾニトリル（５７０ｍｇ、収率：９７％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７９．１。
（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１９１
５－クロロ－２－（４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成。２－アジド－５－クロロベンゾニトリル（５７０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（エチニル）スタンナン（１．２１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を、還流させながら１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２０）により精製して、５－クロロ－２－（４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、収率：７０％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９５．１。
５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成。５－クロロ－２－（４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（５９６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製して、５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、収率：８４．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２３９．１。
（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミンの合成。５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２ＯのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２１４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン（１７０ｍｇ、収率：３７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２４３．０。
実施例１９０
（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１９２
（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノールの合成。（６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（２．１４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（８９２ｍｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３１５．６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１０７．５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７４ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物を、９５℃で１２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（３７５ｍｇ、収率：２４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７２．２。
（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成
スキーム１９２
（６－アジド－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノールの合成。（６－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（４３．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、生成物（５０ｍｇ、収率：８７．５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９８．２。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタノールの合成。（６－アジド－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（エチニル）スタンナン（７２７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４００ｍｇ、収率：５２．１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．２。
（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノールの合成。（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）メタノール（４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（４６８．５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（６ｍＬ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（２００ｍｇ、収率：８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５８．２。
４－クロロ－１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成。（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタノール（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（９１６ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、４０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製の４－クロロ－１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４２８ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７６．２。
（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミンの合成。４－クロロ－１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びｉ－ＰｒＯＨ（１８ｍＬ）中のＮＨ３の混合物を、密閉したチューブ内で、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（６－（４－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）メタンアミン（１２０ｍｇ、収率：４３％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５７．２。
実施例１９１
（±）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－アミン塩酸塩の合成
スキーム１９３
３－（２，４－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成。２，４－ジクロロ－３－ヨードピリジン（２０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（３４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２３．５ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中に懸濁した。窒素で激しく通気することにより、混合物を１５分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（８３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素下、１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に懸濁し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルカラム（２１５ｇ）の上部に添加し、１０％のヘプタン中酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３－（２，４－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（１３．０ｇ、７０％）を橙色の油として得た。ＴＬＣ ヘプタン－酢酸エチル ８：２ Ｒｆ ０．３３。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（±）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－アミン塩酸塩の合成
スキーム１９３
３－（４－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２，４－ジクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（１２．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中に溶解し、窒素で激しく通気することにより、１５分間脱気した。シアン化亜鉛（３．４０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素下、１４０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルカラム（２４０ｇ）の上部に添加し、２０％のヘプタン中酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３－（４－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（７．５０ｇ、６２％）を橙色の油として得た。ＴＬＣ ヘプタン－酢酸エチル ８：２ Ｒｆ ０．１９。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－（２－（アミノメチル）－４－クロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成。ラネーニッケルの水性スラリー（１．５０ｇの湿重量）をエタノールで３回洗浄して、水を除去し、次いで、ステンレススチール製オートクレーブ内で、３－（４－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び氷酢酸（５０ｍＬ）中溶液に添加した。オートクレーブに水素（２気圧）を入れ、周囲温度で２４時間撹拌した。ラネーニッケルをＤｉｃａｌｉｔｅを通して濾過して取り除き、減圧下で溶媒を除去した。残留物をギ酸と共沸させて、３－（２－（アミノメチル）－４－クロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチルギ酸塩を紫色の油として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３。
３－（４－クロロ－２－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２－（アミノメチル）－４－クロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３０．８ｍｍｏｌ）をギ酸（１００ｍＬ）中に懸濁し、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、３－（４－クロロ－２－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸エチルをオフホワイト固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７１及び［Ｍ－ＣＨＯ＋Ｈ］＋ ２４３。
３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（４－クロロ－２－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３０．８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（７．００ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物を、窒素下、８５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルと共沸させた。残留物をジクロロメタン中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７０ｍＬ）をゆっくりと添加した。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で層を分離し、水溶液を抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルカラム（１８０ｇ）の上部に添加し、酢酸エチル（４．５Ｌ）で溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（５．３５ｇ、３ステップで６９％）を褐色油として得た。ＴＬＣ 酢酸エチル Ｒｆ ０．１７。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸リチウムの合成。３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１．００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、水（４０ｍＬ）及び水酸化リチウム（３７１ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸リチウムを淡褐色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＴＬＣ 酢酸エチル Ｒｆ ０．０９。
３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパノイルクロリド塩酸塩の合成。３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸リチウム（３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５滴）を添加した。反応混合物を、４０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン及び１，２－ジクロロエタンと共沸させ、高真空下で３時間乾燥して、３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパノイルクロリド塩酸塩を明るい黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３９。
６－クロロ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－オンの合成。３－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）プロパノイルクロリド塩酸塩（３．９６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）中懸濁液に、塩化アルミニウムを添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、反応混合物をクエンチした。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で層を分離し、水層を抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、６－クロロ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－オン（６３０ｍｇ、３ステップで７７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０７、純度 ８２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｅ－及びＺ－（±）－Ｎ－（６－クロロ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。６－クロロ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－オン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び（±）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に懸濁した。±チタン（ＩＶ）エトキシド（１．５２ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、８０℃で一晩加熱した。追加の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（４００μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で層を分離し、水溶液を抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を最小限の酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルカラム（２５ｇ）の上部に添加して、１０％の酢酸エチル中メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｅ－及びＺ－（±）－Ｎ－（６－クロロ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６４ｍｇ、４９％）ジアステレオ異性体の混合物を２：１で明るい黄色固体として得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、可能であればジアステレオ異性体をメジャーまたはマイナーとして割り当てたが、それらの立体化学は割り当てていない。ＴＬＣ 酢酸エチル－メタノールｌ ９：１ Ｒｆ ０．２２。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１０，純度 ９８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈマイナー）， ８．１２ （ｓ １Ｈメジャー）， ７．８４－７．８０ （ｍ， ２Ｈメジャー＋マイナー）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ６．４ Ｈｚ， １Ｈマイナー）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， １Ｈメジャー）， ３．６９－３．６１ （ｍ， ２Ｈメジャーまたはマイナー）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈメジャーまたはマイナー）， ３．２４－３．０４ （ｍ， ５Ｈメジャーまたはマイナー）， １．３４－１．３０ （ｍ， １８Ｈメジャー＋マイナー）。
（ＲＳ）－Ｎ－（（ＲＳ）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、Ｅ－及びＺ－（±）－Ｎ－（６－クロロ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で層を分離し、水層を抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮して、（ＲＳ）－Ｎ－（（ＲＳ）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９８ｍｇ、８７％）ジアステレオ異性体の混合物を２：１で薄橙色の泡として得、これを更に精製することなく使用した。以下に示す１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、可能であればジアステレオ異性体をメジャーまたはマイナーとして割り当てたが、それらの立体化学は割り当てていない。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈマイナー）， ７．９６ （ｓ， １Ｈメジャー）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈメジャー＋マイナー）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈメジャー＋マイナー）， ４．９０－４．８７ （ｄｔ， Ｊ ４．５， １０ Ｈｚ， １Ｈメジャー）， ４．８３－４．７９ （ｄｔ， Ｊ １７， １０ Ｈｚ， １Ｈマイナー）， ３．７２ （ｓ， １Ｈメジャー）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ， １Ｈマイナー）， ２．９９－２．９０ （ｍ， ４Ｈメジャー＋マイナー）， ２．３９－２．３４ （ｍ， ２Ｈマイナー）， ２．２５ （ｍ， ２Ｈメジャー）， １．２３ （ｓ， ９Ｈマイナー）， １．２１ （ｓ， ９Ｈメジャー）。
（±）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－アミン塩酸塩の合成。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を、（ＲＳ）－Ｎ－（（ＲＳ）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄して、（±）－６－クロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－９－アミン塩酸塩（１２６ｍｇ、８２％）を薄橙色の固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ［Ｍ－ＮＨ２］＋ １９１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＳＯＣＤ３， ｐｐｍ） δ ８．５６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９２
２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
スキーム１９４
３－フルオロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドの合成。１－フルオロ－２－メトキシベンゼン（６．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）及び塩化スルホン酸（１３．８ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中溶液を、０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２５．２。
２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
スキーム１９４
３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成。３－フルオロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９１５ｍｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、収率：９６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３４．２
３－フルオロ－２－ホルミル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成。３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下、－７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１２５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。３時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－２－ホルミル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、収率：４５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６２．２
２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成。３－フルオロ－２－ホルミル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（３６９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）で精製して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６７．２。
２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成。２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．３３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（アミノメチル）－３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６３．２。
実施例１９３
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１９５
４－（（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）スルホニル）モルホリンの合成。３－フルオロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．０２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、４－（（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）スルホニル）モルホリン（７００ｍｇ、収率：８１．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７６．２
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）フェニル）メタンアミンの合成
スキーム１９５
２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）エチルベンズアルデヒドの合成。４－（（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）スルホニル）モルホリン（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．３７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２３９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）エチルベンズアルデヒド（２００ｍｇ、収率：４０％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０４．２。
Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（４５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製して、Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、収率：７４．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０９．２。
（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）フェニル）メタンアミンの合成。Ｎ－エチル（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）ベンジル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．７３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（モルホリノスルホニル）フェニル）メタンアミン（１７５ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０５．１。
実施例１９４
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３８）
スキーム１９６
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することにより、ｐＨ＝９～１０に調整した。得られた沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２．０ｇ、収率：８２％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７６．０。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３８）
スキーム１９６
１－（（６－シクロプロピル－８－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１０．０ｍＬ／１．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中混合物に、ＢＨ３のＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中溶液を、Ｎ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、２．５ＭのＮａＯＨ（０．４８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応物を６０℃で更に２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の生成物（５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（２３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５８．１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（８－アミノ－２，４－ジメチル－１，７－ナフチリジン－３－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、収率：４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６６．１。
４－メチルベンゼンスルホン酸２－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２３．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴｓＣｌ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、４－メチルベンゼンスルホン酸２－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）エチルの生成物（３０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６２０．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。４－メチルベンゼンスルホン酸２－（６－シクロプロピル－２－（（４－（（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）エチル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．０ｍＬ）中混合物を、密閉したチューブ内で、７０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの生成物（１０．０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９３．１。純度： ９３ ％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９２ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９５
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３９）
スキーム１９７
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（４６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中混合物に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（６２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、収率：３２％、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０５．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３９）
スキーム１９７
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（２５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、収率：２５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率：１４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３ｍｇ、収率：２３％、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、粗製物）、（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メタンアミン（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２０．２。純度：９７．３９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４０）
スキーム１９８
２－ブロモ－３，５－ジヨードピリジン－４－オールの合成。２－ブロモピリジン－４－オール（３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（７．８０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－ブロモ－３，５－ジヨードピリジン－４－オールを褐色－黄色固体（６．４ｇ、収率：８７％）として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４２５．８。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４０）
スキーム１９８
２－ブロモ－５－ヨードピリジン－４－オールの合成。２－ブロモ－３，５－ジヨードピリジン－４－オール（３．９５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、－７８℃でゆっくりと添加した。得られた反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を－２０℃に暖め、更に５時間撹拌した。３ＮのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ６に調整し、次いで、３０分間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することにより、ｐＨ８に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）により精製して、黒色油の固体（２．２ｇ、収率：７９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９９．９。
２－ブロモ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－４－オールの合成。２－ブロモ－５－ヨードピリジン－４－オール（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、エチニルトリメチルシラン（７２２ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．０３ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：４）により精製して、白色固体（４１０ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７０．０。
６－ブロモフロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成。２－ブロモ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－４－オール（４１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、ＫＦ（１．７６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、白色固体（２３０ｍｇ、収率：７７％）を得、これを更に精製することなく持ち越した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９８．０。
フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリルの合成。６－ブロモフロ［３，２－ｃ］ピリジン（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（７７２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、マイクロ波放射下、１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、白色固体（８０ｍｇ、収率：５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １４５．１。
フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメタンアミンの合成。フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメタンアミンを白色固体（２０ｍｇ、収率：９７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １４９．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメタンアミン（２０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１６．０７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（６ｍｇ、収率：２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ＝ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝２．３， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．４， １Ｈ）， ７．１２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， １Ｈ）， １．０１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４１）
スキーム１９９
（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメタンアミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体を得た（３２ｍｇ、収率６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４９．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４１）
スキーム１９９
（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（フロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）溶液と合わせて、混合物を形成し、これを、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（３２ｍｇ、収率９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５１．２。
（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミンの合成。（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミンを白色固体として得、これを更に精製することなく持ち越した（１８ｍｇ、収率９２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １５１．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９１．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、収率４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６４（ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９８
Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４２）
スキーム２００
Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。４－クロロピコリンアルデヒド（９９５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（６．０２ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（８０１ｍｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７２０ｍｇ、収率：４１％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４７．１。
Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４２）
スキーム２００
（４－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、（４－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（４７０ｍｇ、収率：１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １４３．２。
Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、（４－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分を水（６０ｍＬ×３）及びブライン（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０８．１。純度：９７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４３）
スキーム２０１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６１．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１６．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、７－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、収率：６９．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ），６．７９－ ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４３）
スキーム２０１
実施例２００
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４４）
スキーム２０２
２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロピリジンの合成。４－メチル－５－ニトロピリジン－２－オール（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＢｒ３（２．８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロピリジンを黄色固体として得た（１ｇ、７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１７．１。
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４４）
スキーム２０２
４－メチル－５－ニトロピコリノニトリルの合成。２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロピリジン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、９５℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、４－メチル－５－ニトロピコリノニトリルを黄色固体として得た（４５０ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６４．１。
（Ｅ）－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－５－ニトロピコリノニトリルの合成。４－メチル－５－ニトロピコリノニトリル（４５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４２７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－５－ニトロピコリノニトリルの粗生成物を黒色固体として得（６５０ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１９．１。
（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの合成。（Ｅ）－４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－５－ニトロピコリノニトリル（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を水酸化アンモニウムで中和し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝８０：１９：１）により精製して、（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンを黄色固体として得た（２３０ｍｇ、５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １４８．２。
Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２５ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１３．３。純度：１００ （２１４ ｎｍ） １００ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０１
Ｎ－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４５）
スキーム２０３
Ｎ－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（４－クロロピリミジン－２－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２．０ｍｇ、７％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０９．１。純度：９３．３４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（４－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４５）
スキーム２０３
実施例２０２
Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４６）
スキーム２０４
５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの合成。（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンの粗生成物（６０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６７．１。
Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４６）
スキーム２０４
（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの合成。５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（１０ｍＬ）中ＮＨ３の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの粗生成物（５０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １４８．１。
５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２２２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル（ＰＥ）／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油として得た（６５ｍｇ、５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４８．２。
５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（Ｚ）－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（２７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの生成物を無色の油として得た（５０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８２．２。
（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの合成。５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの粗生成物を黄色固体として得（２４ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８２．２。
Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、Ｎ－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（１５ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４４７．１。純度：９９．３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０３
（５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン（Ｉ－１４７）
スキーム２０５
５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３１１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを赤色固体として得た（６０ｍｇ、３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４８．１。
（５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン（Ｉ－１４７）
スキーム２０５
５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、９３％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５０．２。
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの合成。５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミンの粗生成物を黄色固体として得（２４ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １５０．１。
（５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノンの合成。（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン（１８ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１５．２。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２０４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４８）
スキーム２０６
５－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル（２８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、５－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの生成物を白色固体として得た（２７４ｍｇ、５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４４．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４８）
スキーム２０６
５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。５－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、７Ｍ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色の油として得た（３０ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５０．２。
５－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。５－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、５－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（３０ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１４．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。５－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（９ｍｇ、３７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１５．２。純度：９７．５１ （２１４ ｎｍ） ９７．６９ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４９）
スキーム２０７
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－オールの合成。５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリジン（２ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ－ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－オール（４００ｍｇ、２１．５％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０７．９。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４９）
スキーム２０７
１－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）－３－クロロベンゼンの合成。５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－オール（１．６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（３．０４ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８８ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．３０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５１．２。
７－クロロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（７６８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＰｈＭｅ（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、７－クロロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７１．２。
７－シアノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。７－クロロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２８．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、７－シアノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、収率：６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６２．２。
７－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。７－シアノ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５０％のラネーＮｉ（１００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、濃縮して、７－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、収率：１００％）を灰色の油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６６．２。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－クロロピリダジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。７－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１７．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０９．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、７－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、収率：５９．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３１．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。７－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）メチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９６－８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成（Ｉ－１５０）
スキーム２０８
５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリジンの合成。２－クロロ－４－メトキシピリジン（１０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（１３．７ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～３０：１）により精製して、５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリジン（６．５ｇ、収率：４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２２．０。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成（Ｉ－１５０）
スキーム２０８
６－クロロ－４－メトキシニコチンアルデヒドの合成。５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシピリジン（３ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、６．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を、－６０℃で滴加した。反応混合物を－６０℃で５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．９８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴加した。反応混合物を－６０℃で更に１０分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（水溶液、１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、６－クロロ－４－メトキシニコチンアルデヒド（１．５ｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７２．０。
（Ｅ）－３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸メチルの合成。６－クロロ－４－メトキシニコチンアルデヒド（１．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、（Ｅ）－３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸メチル（７２０ｍｇ、収率：３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２８．１。
３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸メチルの合成。（Ｅ）－３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）アクリル酸メチル（７２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（３６２ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸メチル（６００ｍｇ、収率：８３％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３０．１。
３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オールの合成。３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）プロパン酸メチル（６００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２９９ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物に、水（２９９ｍｇ）、１５％のＮａＯＨ（水溶液、２９９ｍｇ）、及び水（８９７ｍｇ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２５０ｍｇ、収率：４７％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０２．２。
２－クロロ－５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－４－オールの合成。３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＰｙ－ＨＣｌ（２．８７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を１４５℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製して、２－クロロ－５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－４－オール（１３０ｍｇ、収率：５６％）を油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １８８．１。
７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジンの合成。２－クロロ－５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－４－オール（１３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １７０．１。
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボニトリルの合成。７－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１３０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボニトリル（７０ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６１．２。
（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メタンアミンの合成。３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ラネーＮｉ（１ｇ）を添加した。混合物をＨ２下、４５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、収率：９７％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６５．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、収率：４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０７
Ｎ－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５１）
スキーム２０９
２－ジアゾニウムクロリド－４－クロロ安息香酸の合成。濃ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、及びＭＴＢＥ（５．０ｍＬ／２５．０ｍＬ／２５．０ｍＬ）混合物中の２－アミノ－４－クロロ安息香酸（５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）混合物に、亜硝酸イソアミル（５．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、２－ジアゾニウムクロリド－４－クロロ安息香酸（４．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１８．２。
Ｎ－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５１）
スキーム２０９
４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボン酸エチルの合成。２－ジアゾニウムクロリド－４－クロロ安息香酸（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、プロピレンオキシド（１．０６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、及びアクリル酸エチル（１．８３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、アクリル酸エチル（１．２ｇ、収率：３１％）を、淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１１．１。
４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキサミドの合成。４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキサミド（７００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８２．２。
４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－アミンの合成。４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び（ＣＦ３ＣＯ２）２ＰｈＩ（１．０７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエン－７－アミン（１００．０ｍｇ、３９％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５４．１。
Ｎ－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－アミン（４１．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４６．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（４－クロロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１７．６ｍｇ、収率：２３％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１９．１。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２３ － ９．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５２ （ｍ， Ｊ ＝ １４．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０８
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５２）
スキーム２１０
４－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１．３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３５．２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、滴加した。反応混合物をＮ２下、６５℃で１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％）により精製して、４－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得た（４ｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１９．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５２）
スキーム２１０
４－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。４－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．２ｍＬ、２５．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）により精製して、４－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得た（２．３ｇ、収率：５９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９１．２。
４－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。４－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２４０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色固体として得（１ｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９８．２。
４－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。４－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１１１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１５３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、４－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２４．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。４－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。Ｈ２ＳＯ４及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ／１０．０ｍＬ）混合物中の１－（（６－シクロプロピル－８－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（３８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（３４８．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、８．６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することにより、反応混合物のｐＨを４に調整した。反応混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（３０．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５７．４ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２．１ｍｇ、収率：３．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１。純度：９９．３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１８ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０９
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５３）
スキーム２１１
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（１５．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を混合物内に添加し、更に８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３５ｍｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．２。純度：９２．５８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５３）
スキーム２１１
実施例２１０
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５４）
スキーム２１２
５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルの合成。ＮａＨ（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に少しずつ添加した。混合物を１０分間撹拌し、０℃に冷却し、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液で滴下処理した。２０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（２１．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルを黄色油として得た（２１．７ｇ、８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７１．１。
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５４）
スキーム２１２
４－ヨード－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルの合成。５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（２１．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（９１２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２１．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、４－ヨード－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルを無色の油として得た（１６．６ｇ、５２％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９７．２。
（Ｅ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルの合成。４－ヨード－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１６．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（６．３ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルジシクロヘキシルアミン（１２．２ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物をＮ２で１０分間パージし、次いで、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３］２（９８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ、水溶液）及びブライン（５０ｍＬ）の１Ｍの溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、（Ｅ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルを黄色油として得た（１３．５ｇ、９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５５．２。
４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルの合成。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１３．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２．２５ｇ）を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルを無色の油として得た（１５ｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５７．１。
３－メチル－６－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸メチルの合成。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（４０．７ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）で処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を、氷冷下、激しく撹拌しながら、Ｈ３ＰＯ４（２００ｍＬ、水溶液）の１Ｍの溶液中に注ぎ込んだ。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、３－メチル－６－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸メチルを黄色油として得た（２．８ｇ、２０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２５．２。
３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６（２Ｈ）－オンの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１ｍＬ）中の３－メチル－６－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６（２Ｈ）－オンを無色の油として得た（１．３ｇ、５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６７．１。
（Ｓ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－オールの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（９９０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＨ（６７６ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６（２Ｈ）－オン（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で１０分間脱気した後、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）及びＮ－メチルジシクロヘキシルアミン（１５６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を激しく撹拌しながら、１ＭのＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、水溶液）で処理した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、（Ｓ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－オールを黄色油として得た（７４０ｍｇ、５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６９．１。
（Ｒ）－６－アジド－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾールの合成。Ｎ２下、ＤＢＵ（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－オール（７００ｍｇ、３９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＰＰＡ（７１５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＡｌ２Ｏ３でクロマトグラフ処理（ＤＣＭ）して、（Ｒ）－６－アジド－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾールを無色の油として得た（５００ｍｇ、６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９４．１。
（Ｒ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－アミンの合成。（Ｒ）－６－アジド－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｒ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－アミンを無色の油として得た（４５０ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６８．１。
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（１５０ｍｇ、７６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３３．２。
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３でｐＨを７～８に調整し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、４４．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０３．２。純度：９９．１７ （２１４ ｎｍ） ９８．５３ （２５４ ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１１
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５５）
スキーム２１３
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－アミン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを黄色油として得た（５６ｍｇ、５９％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３２．３。
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５５）
スキーム２１３
（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。氷水（２０ｍＬ）を残留物に添加し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）飽和溶液を添加することにより、混合物のｐＨを約１０に調整した。反応混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－メチル－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、５２％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４０２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１２
例示的な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性。例示的な化合物を、ヒト活性型カリクレイン酵素の阻害について、発蛍光性ペプチド基質を用いる２つのアッセイフォーマットで評価した。一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５００ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１０分間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。もう一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１８時間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。
例示的な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性。例示的な化合物を、ヒト活性型カリクレイン酵素の阻害について、発蛍光性ペプチド基質を用いる２つのアッセイフォーマットで評価した。一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５００ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１０分間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。もう一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１８時間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。
表ＩＩは、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるフォーマットでのアッセイの結果を提供する。表ＩＩに列挙される化合物について、ＥＣ５０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦１．０ｎＭ；１．０ｎＭ＜Ｂ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｃ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｄ≦２０００ｎＭ；２０００ｎＭ＜Ｅ≦７１００ｎＭ；Ｆ＞７１００ｎＭ。
実施例２１３
様々な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性の比較。表ＩＩＩは、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるアッセイフォーマット（前述の実施例に詳細に記載される）での血漿カリクレイン阻害効力の比較を提供する。表ＩＩＩに列挙される化合物について、ＥＣ５０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦１．０ｎＭ；１．０ｎＭ＜Ｂ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｃ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｄ≦２０００ｎＭ；２０００ｎＭ＜Ｅ≦７１００ｎＭ；Ｆ＞７１００ｎＭ。
様々な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性の比較。表ＩＩＩは、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるアッセイフォーマット（前述の実施例に詳細に記載される）での血漿カリクレイン阻害効力の比較を提供する。表ＩＩＩに列挙される化合物について、ＥＣ５０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦１．０ｎＭ；１．０ｎＭ＜Ｂ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｃ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｄ≦２０００ｎＭ；２０００ｎＭ＜Ｅ≦７１００ｎＭ；Ｆ＞７１００ｎＭ。
本発明の数多くの実施形態を説明してきたが、我々の基本例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてもよいことは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例として提示されている具体的な実施形態ではなく、添付した特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
Claims (41)
- 式（Ｉ）：
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、ｏｘｏ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
但し、以下：
（ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンであることと、
（ｂ）前記化合物は、Ｎ－［１－［（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｎ－［１－［（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－ピリジンカルボキサミド、３－クロロ－４－［［５－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アミノ］－ベンゼンプロパン酸、２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド、及びＮ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることと、
を条件とする、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 - ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン、ならびに酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- ＣｙＡは、酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- ＣｙＡは、以下：
- Ｒ３、Ｒ５、及びＲ７は水素である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
式中：
Ｘは、Ｃ及びＮから選択され、
各Ｗは、ＣＲＡ、ＣＨ、Ｎ、及びＯから独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成している、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物は、式（ＩＶ）：であり、
各Ｘは、独立して、ＮまたはＣであり、
各Ｙは、独立して、ＣＲＡ、ＣＨ、またはＮであり、
ＺはＣＨ２またはＯであり、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＩＩ－ｄ）、式（ＩＩＩ－ｅ）、式（ＩＩＩ－ｆ）、もしくは式（ＩＩＩ－ｇ）：
式中：
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物は、式（ＩＶ－ａ）、式（ＩＶ－ｂ）、式（ＩＶ－ｃ）、もしくは式（ＩＶ－ｄ）：
式中：
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。 - Ｌは、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃、及び－（Ｃ（Ｒ）２）ｍＮＲＳ（Ｏ）２（Ｃ（Ｒ）２）ｍ－＃から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、各ｍは、独立して、０、１または２であり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｌは、－ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－ＯＣ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳ（Ｏ）２－＃から選択され、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｒ）２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＳＯ２－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｌは、－ＮＲＣ（Ｏ）－＃及び－Ｃ（Ｒ）２ＮＲＣ（Ｏ）－＃から選択され、ここで、各Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物は、式（ＩＩ）：
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレン、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）ＣＮ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ））Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員のスピロ環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）２、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ１は、単環式ＣｙＡと共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し得、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド及び２－［（６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－Ｎ－フェニル－５－チアゾールカルボキサミド以外であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。 - ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレン、ならびに酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
- ＣｙＡは、酸素及び窒素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
- ＣｙＡは、酸素及び窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する８員の部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
- ＣｙＡは、以下：
- 前記化合物は、式（ＩＩＩ－ａ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｂ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｃ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｄ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｅ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｆ－ｉ）、式（ＩＩＩ－ｇ－ｉ）：
式中：
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
但し、前記化合物は、Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ，３，５－トリメチル－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド以外であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物は、式（ＩＶ－ａ－ｉ）、式（ＩＶ－ｂ－ｉ）、式（ＩＶ－ｃ－ｉ）、式（ＩＶ－ｄ－ｉ）、式（ＩＶ－ｅ－ｉ）、式（ＩＶ－ｆ－ｉ）、式（ＩＶ－ｇ－ｉ）：
式中：
Ｑは、－Ｃ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１～６脂肪族またはハロゲンから選択される、請求項８に記載の化合物。 - Ｑは－Ｃ（Ｒ）２－であり、ｐは１である、請求項１６に記載の化合物。
- Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは１である、請求項１６に記載の化合物。
- Ｑは－Ｃ（Ｏ）－であり、ｐは０である、請求項１６に記載の化合物。
- Ｑは－Ｓ（Ｏ）２－であり、ｐは１である、請求項１６に記載の化合物。
- ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、７～１０員の部分的に不飽和の二環式カルボシクリル、１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する１２員の三環式ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
- ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～２個のＲＢ基で置換されている、請求項２７に記載の化合物。
- ＣｙＢは、１～２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている、請求項２７に記載の化合物。
- ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個のＲＢ基で置換されている、請求項２７に記載の化合物。
- ＣｙＢは、以下：
- ＣｙＢは、
- Ｒ６はＣ１～６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６はＣ１～６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６はシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物は、表Ｉに示される化合物Ｉ－１～Ｉ－１５５のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物は、表Ｉに示される化合物Ｉ－１～Ｉ－１２５及びＩ－１２８～Ｉ－１５５のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、医薬組成物。
- 請求項３９に記載の組成物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
- 遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。
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