DE60126658T2 - Pyrazolverbindungen als proteinkinasehemmer - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindunger enthalten, und Verfahren zu deren Verwendung. Spezieller gesagt, bezieht sich diese Erfindung auf Verbindungen, die Inhibitoren der Aurora-2-Proteinkinase sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die mit Proteinkinasen verbunden sind, besonders Krankheiten, die mit Aurora-2 verbunden sind, wie zum Beispiel Krebs.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen hat durch ein besseres Verständnis für die Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit den Zielkrankheiten verknüpft sind, in den letzten Jahren sehr viel Auftrieb erhalten. Eine wichtige Klasse von Enzymen, die Gegenstand umfangreicher Untersuchungen gewesen sind, sind die Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen vermitteln die intrazelluläre Signalübertragung. Sie tun dies durch das Hervorrufen einer Phosphorylübertragung von einem Nucleosidtriphosphat auf einen Proteinakzeptor, der am Signalweg beteiligt ist. Es gibt eine Reihe von Kinasen und Stoffwechselwegen, durch die extrazelluläre und andere Stimuli bewirken, dass eine Reihe von zellulären Reaktionen innerhalb der Zelle auftreten. Zu Beispielen für solche Stimuli zählen umweltbedingte und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (z.B. Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Stimulus kann eine oder mehrere zelluläre Reaktionen bewirken, die Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Sekretion von Hormonen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glucosestoffwechsel, Steuerung der Proteinsynthese und die Regulation des Zellzyklus betreffen.
  • Viele Krankheiten sind mit anomalen zellulären Reaktionen verknüpft, die durch Proteinkinase-vermittelte Ereignisse ausgelöst werden. Zu diesen Krankheiten zählen Autoimmunkrankheiten, entzündliche Krankheiten, neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, Herz-Kreislauf-Krankheiten, Allergien und Asthma, Alzheimer-Krankheit oder hormonbedingte Krankheiten. Dementsprechend hat es beträchtliche Anstrengungen in der medizinischen Chemie gegeben, Proteinkinaseinhibitoren zu finden, die als therapeutische Wirkstoffe wirksam sind.
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die mit menschlichem Krebs, wie zum Beispiel Darm-, Brust- und anderen soliden Tumoren, in Verbindung gebracht wurde. Man glaubt, dass diese Kinase an Proteinphosphorylierungsereignissen beteiligt ist, die den Zellzyklus regulieren. Speziell kann Aurora-2 eine Rolle bei der Steuerung der genauen Aufspaltung der Chromosomen während der Mitose spielen. Die Fehkegulation des Zellzyklus kann zu zellulärer Proliferation und anderen Anomalien führen. In menschlichem Darmkrebsgewebe ist festgestellt worden, dass Aurora-2-Protein überexprimiert wird. Siehe Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
  • Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus α- und β-Isoformen besteht, die jeweils durch verschiedene Gene codiert werden [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 ist in Verbindung mit verschiedenen Krankheiten gebracht worden, einschließlich Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Störungen des ZNS, wie zum Beispiel manisch-depressive Störung und neurovegetative Krankheiten, und Kardiomycetenhypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell Biol., (2000) 151, 117]. Diese Krankheiten können durch die anomale Arbeit bestimmter Zellsignalwege verursacht werden oder zu diesen führen, bei denen GSK-3 eine Rolle spielt. Es wurde festgestellt, dass GSK-3 einer Reihe von regulatorischen Proteinen phosphoryliert und deren Aktivität moduliert. Diese Proteine umfassen Glycogensynthase, die das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym ist, das für die Glycogensynthese notwendig ist, das mikrotubulus-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, Translationsinitiationsfaktor e1F2B sowie die ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese verschiedenen Proteinziele sind mit GSK-3 in vielen Hinsichten des Zellstoffwechsels, Proliferation, Differenzierung und Entwicklung in Verbindung gebracht worden.
  • In einem GSK-3-vermittelten Stoffwechselweg, der für die Behandlung von Typ II-Diabetes relevant ist, fährt die insulininduzierte Signalisierung zu zellulärer Glucoseaufnahme und Glycogensynthese. Auf diesem Stoffwechselweg ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals. Das Vorhandensein von Insulin verursacht normalerweise die Hemmung der GSK-3-vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glycogensynthase. Die Hemmung von GSK-3 fährt zur verstärkten Glycogensynthese und Glucoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem. J., 299, 123-128 (1994)].
  • Bei einem diabetischen Patienten, bei dem die Insulinreaktion beeinträchtigt ist, erhöhen sich jedoch die Glycogensynthese und Glucoseaufnahme trotz des Vorhandenseins von relativ hohen Blutinsulinspiegeln nicht. Dies fährt zu anomal hohen Blutglucosespiegeln mit akuten und Langzeiteffekten, die schließlich zu Herz-Kreislauf-Krankheiten, Nierenversagen und Blindheit führen können. Bei solchen Patienten tritt die normale insulininduzierte Hemmung von GSK-3 nicht auf. Es ist auch berichtet worden, dass bei Patienten mit Typ II-Diabetes GSK-3 überexprimiert wird [WO 00/38675]. Therapeutische GSK-3 Inhibitoren sind deshalb möglicherweise für das Behandeln diabetischer Patienten nützlich, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
  • GSK-3-Aktivität ist auch in Verbindung mit der Alzheimer-Krankheit gebracht worden. Diese Krankheit ist durch das wohlbekannte β-Amyloidpeptid und der Bildung intrazellulärer neurofibrillärer Knäuel gekennzeichnet. Die neurofibrillären Knäuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an anomalen Stellen phosphoryliert ist. Es ist in Zell- und Tiermodellen gezeigt worden, dass GSK-3 diese anomalen Stellen phosphoryliert. Ferner ist gezeigt worden, dass die Hemmung von GSK-3 die Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Daher glaubt man, dass GSK-3-Aktivität die Erzeugung der neurofibrillären Knäuel und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Es ist über reduzierte Pegel von β-Catenin in schizophrenen Patienten berichtet worden, und diese sind auch in Verbindung mit anderen Krankheiten gebracht worden, die mit einer Zunahme des neuronalen Zelltodes zusammenhängen [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
  • Als Folge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht gegenwärtig Interesse an therapeutisch effektiven GSK-3-Inhibitoren. Kürzlich wurde über kleine Moleküle, die GSK-3 hemmen, berichtet [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
  • Für viele der vorher genannten Krankheiten, die mit einer anomalen GSK-3-Aktivität verbunden sind, sind auch andere Proteinkinasen ins Visier für die Behandlung derselben Krankheiten genommen worden. Die verschiedenen Proteinkinasen wirken jedoch oft durch verschiedene biologische Stoffwechselwege. Es ist zum Beispiel kürzlich über bestimmte Chinazolinderivate als Inhibitoren der p38-Kinase berichtet worden (WO 00/12497 an Scios). Die Verbindungen sind den Berichten nach zufolge für die Behandlung von Zuständen nützlich, die durch verstärkte p38-α-Aktivität und/oder verstärkte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet sind. Während die p38-Aktivität in Verbindung mit einer großen Vielzahl von Krankheiten gebracht wurde, einschließlich Diabetes, wird von der p38-Kinase nicht berichtet, dass sie ein Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges ist, der die Glycogensynthese oder die Glucoseaufnahme reguliert. Anders als bei GSK-3, würde also die p38-Hemmung den Erwartungen nach nicht zur Verstärkung der Glycogensynthese und/oder Glucoseaufnahme führen.
  • WO 00/39101 betrifft die Verwendung und Herstellung von Pyrimidinderivaten, die eine Zellzyklus hemmende Aktivität besitzen, um einen Antikrebseffekt in einem warmblütigen Tier zu erzeugen.
  • WO 00/21955 betrifft die Verwendung und Herstellung von Chinazolinderivaten, die antiangiogene und/oder vaskuläre Permeabilität reduzierende Wirkungen in warmblütigen Tieren erzeugen.
  • WO 00/78757 betrifft Verbindungen, die die Produktion von IL-12 Cytokinen inhibieren, einschließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Erfindung enthalten, für das Inhibieren der IL-12 Produktion oder Behandeln von IL-12 vermittelten Krankheiten.
  • Es gibt einen anhaltenden Bedarf, neue therapeutische Mittel zu finden, um menschliche Krankheiten zu behandeln. Die Proteinkinasen Aurora-2 bzw. GSK-3 sind auf Grund ihrer wesentlichen Rolle bei Krebs bzw. Diabetes besonders attraktive Ziele für die Entdeckung neuer Therapeutika.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen derselben als Proteinkinaseinhibitoren wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2. Diese Verbindungen bestehen aus der allgemeinen Formel I und werden in den Ansprüchen einschränkender definiert.
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei
    Z1 bis Z4 so wie unten beschrieben sind;
    Ring A aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00060001
    ausgewählt wird;
    RX T-R3 oder L-Z-R3 ist;
    Ry Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt wird, oder Ry und R8 werden zusammenfasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    Q aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt wird;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt wird, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- ersetzt ist;
    Z eine C1-4-Alkylidenkette ist;
    L -O-, -S-, SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6), -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R5)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    R2 und R2' sind unabhängig ausgewählt aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der durch R2 und R2' gebildet wird, gegebenenfalls unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert wird und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der durch R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3 aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    R3' wird aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen, ausgewählt wird.
    jedes R wird unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt wird;
    jedes R4 wird unabhängig aus der Gruppe -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 wird unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -c(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe ausgewählt, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt.
  • Wie hierin verwendet, gelten die folgenden Definitionen, wenn nicht anders angegeben. Die Phrase „gegebenenfalls substituiert" wird austauschbar mit der Phrase „substituiert oder unsubstituiert" oder mit dem Begriff „(un)substituiert" verwendet. Wenn nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe haben, und jede Substitution ist unabhängig von der anderen.
  • Der Begriff „aliphatisch", wie hierin verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder zyklische C1-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, die aber nicht aromatisch sind. Zum Beispiel zählen zu geeigneten aliphatischen Gruppen substituierte oder unsubstituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybride davon, wie zum Beispiel (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und Alkynyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfassen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Cycloalkyl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, umfasst cyclische C3-C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", Halogenalkenyl" und „Halogenalkoxy" bedeuten je nachdem Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jeglichem basischem Stickstoff. Der Begriff „Stickstoff" umfasst auch einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings. Als Beispiel kann bei einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo", oder „carbocyclisch", wie hierin verwendet, bedeuten ein aliphatisches Ringsystem, mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnen Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe "Carbocyclus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" beinhalten auch aliphatische Ringe, die zu einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert sind, wie zum Beispiel in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wobei das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem aliphatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Aryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", bezeichnet aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie zum Beispiel Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-anthracyl. Der Begriff „Aryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. „Aryl" umfasst auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in denen ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren Ringen kondensiert ist. Zu Beispielen zählen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl and 2-Anthracyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Aryl", wie hierin verwendet, beinhaltet auch eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring mit einem oder mehreren nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder Verbindungsstelle auf dem aromatischen Ring liegt.
  • Der Begriff „Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, beinhaltet nichtaromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Gliedern, vorzugsweise fünf bis zehn, in denen ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis vier, jeweils durch ein Heteroatom, wie z.B. N, O oder S substituiert sind. Zu Beispielen für heterocyclische Ringe zählen 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substituiertes) -2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl; 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3- Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in der ein nichtaromatischer, Heteroatom enthaltender Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wie zum Beispiel in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem nicht-aromatischen Heteroatom-enthaltenden Ring liegt. Der Begriff "Heterocyclus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", allein oder als Teil einer größeren Einheit verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezeichnet heteroaromatische Ringgruppen, mit fünf bis vierzehn Gliedern. Zu Beispielen für Heteroarylringe zählen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Der Geltungsbereich des Begriffs „Heteroaryl", wie hierin verwendet, umfasst auch eine Gruppe, in der ein heteroaromatischer Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nichtaromatischen Ringen kondensiert ist, wo das Radikal oder die Verbindungsstelle auf dem heteroaromatischen Ring liegt. Beispiele sind Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „Heteroaromat" verwendet werden.
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl-, Aralkoxy-, Aryloxyalkyl- und dergleichen) oder Heteroaryl- (einschließlich Heteroaralkyl- und Heteroarylalkoxy- und dergleichen) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiel für geeignete Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe umfassen ein Halogen, -Ro, -ORo, -SRo, 1,2-Methylendioxy, -1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie zum Beispiel Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(Ro)2, -NRoC(O)Ro, -NRoC(O)N(Ro)2, -NRoCO2Ro, -NRoNRoC(O)Ro, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, -(CH2)yNHC(O)Ro, -(CH2)yNHC(O)CH(V-Ro)(Ro); wobei Ro Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe, ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), oder substituiertes -CH2(Ph) ist; y ist 0-6; und V ist eine Verbindungsgruppe. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von Ro umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring können einen oder mehrere Substituenten enthalten.
  • Beispiele geeigneter Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoffatom einer aliphatischen Gruppe oder eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen diejenigen, die oben für den ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl- oder Heteroarylgruppe aufgelistet sind, sowie die folgenden: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, -NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Geeignete Substituenten auf dem Stickstoff eines nichtaromatischen heterocyclischen Rings umfassen -R+, -N(R)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R)2, -C(=S)N(R)2, -C(=NH)-N(R)2 und -NRSO2R+; wobei R+ Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph) oder ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring umfassen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
  • Der Begriff „Verbindungsgruppe" oder „Verbinder" bedeutet einen organischen Anteil, der zwei Teile einer Verbindung verbindet. Verbinder (Linker) bestehen normalerweise aus einem Atom, wie zum Beispiel Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder eine Kette von Atomen, wie zum Beispiel eine Alkylidenkette. Das Molekulargewicht eines Linkers liegt normalerweise im Bereich von etwa 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96 bei einer Länge von bis zu sechs Atomen. Beispiele für Linker umfassen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls substituiert ist, und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffatome der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2- ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkylidenkette" bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung haben kann. Die wahlweisen Substituenten sind wie oben für eine aliphatische Gruppe beschrieben.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung führt. Eine stabile Verbindung oder chemisch machbare Verbindung ist eine, bei der die chemische Struktur nicht wesentlich geändert wird, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in der Abwesenheit von Feuchtigkeit oder unter anderen chemisch reaktiven Bedingungen für mindestens eine Woche gehalten wird.
  • Wenn nicht anders angegeben, sollen alle Strukturen, die hierin abgebildet sind, auch alle stereochemischen Formen der Struktur beinhalten, d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Daher liegen die einzelnen stereochemischen Isomere sowie die enantiomeren und diastereomeren Mischungen der vorliegenden Verbindungen ebenfalls innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sollen Strukturen, die hierin abgebildet werden, auch Verbindungen enthalten, die sich nur in der Anwesenheit von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, außer dass ein Wasserstoff durch ein Deuterium oder Tritium ersetzt ist oder ein Kohlenstoffatom durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom ersetzt ist, ebenfalls im Geltungsbereich dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I oder Salze davon können in Zusammensetzungen formuliert sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinaseinhibitors auf, der bei der Hemmung einer Proteinkinase, insbesondere Aurora-2, in einer biologischen Probe oder in einem Patienten wirksam ist. In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die eine Menge des Proteinkinaseinhibitors, der bei der Behandlung oder Verhütung eines Aurora-2-vermittelten Zustandes wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Vehikel aufweisen, zur Verabreichung an einem Patienten formuliert werden.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder einen anderen schädlichen Zustand, bei dem Aurora-2 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Krankheit" bedeutet auch diejenigen Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Krebs. Der Begriff „Krebs" beinhaltet, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden Krebsarten: Darm, Brust, Magen und Eierstöcke.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei dieses Verfahren das in Kontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor nach Formel I oder einer Zusammensetzung davon aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Der Begriff „GSK-3-vermittelter Zustand" oder „Krankheit", wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder jeglichen anderen schädlichen Zustand oder Status, bei welchen GSK-3 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (AML), multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomycetenhypertrophie, Reperfusion/Ischämie und Calvities.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Verbesserung der Glycogensynthese und/oder Senkung des Blutglucosespiegels bei einem Patienten, der es benötigt. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetespatienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die beim Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit einem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung nach Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der GSK-3-Aktivität in einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch annehmbarer Träger, Adjuvans oder Vehikel" bezeichnet einen nicht toxischen Träger, Adjuvans oder Vehikel, das an einen Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann und das die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstört.
  • Der Begriff „Patient" umfasst menschliche und tierärztliche Lebewesen.
  • Der Begriff „biologische Probe", wie hierin verwendet, umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Zellkulturen oder Extrakte davon, Zubereitungen eines Enzyms, das sich für einen in vitro-Test eignet, biopsiertes Material, das von einem Säugetier erhalten wurde, oder Extrakte davon, und Blut, Speichel, Urin, Stuhl, Sperma, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon.
  • Die Menge, die bei der Hemmung der Proteinkinase, zum Beispiel Aurora-2 und GSK-3, wirksam ist, ist eine, die die Kinaseaktivität messbar hemmt, wenn sie mit der Aktivität des Enzyms bei Fehlen eines Inhibitors verglichen wird. Es kann jedes Verfahren verwendet werden, um die Hemmung zu bestimmen, wie zum Beispiel die Biologischen Testbeispiele, die unten beschrieben sind.
  • Zu pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie zum Beispiel humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie zum Beispiel Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Silica, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Zellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylene-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, örtlich, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", wie hierin verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, instrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionsverfahren. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können gemäß den Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotone Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile Fettöle konventionell als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde Fettöl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren Mitteln nützlich, wie auch natürliche, pharmazeutisch annehmbare Öle, wie zum Beispiel Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispergierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispergierungsmittel, die häufig in der Formulierung von pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere häufig verwendete oberflächenaktive Stoffe, wie zum Beispiel Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die häufig bei der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren festen, flüssigen oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Zwecke der Formulierung eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in jeder oral annehmbaren Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung beinhalten die Träger, die häufig verwendet werden, Laktose und Maisstärke. Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, werden normalerweise ebenfalls hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in Kapselform umfassen anwendbare Verdünnungsmittel Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung gefordert werden, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Farbstoffe hinzugefügt werden.
  • Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten hergestellt werden, welcher bei Raumtemperatur fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um den Arzneistoff freizusetzen. Zu solchen Materialien zählen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, besonders wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die durch topische Anwendung leicht erreichbar sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Verdauungstraktes. Geeignete topische Formulierungen sind leicht für jeden dieser Bereiche oder Organe herzustellen.
  • Die topische Anwendung für den unteren Verdauungstrakt kann mit einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten Klistierformulierung bewirkt werden, topisch transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den Wirkstoff, der in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder aufgelöst ist, enthält. Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, flüssiges Vaselin, weißes Vaselin, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die Wirkstoffe, die in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst sind, enthält. Zu geeigneten Trägern zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für die ophthalmische Verwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotoner, pH-eingestellter steriler Salzlösung, mit oder ohne einem Konservierungsmittel, wie zum Beispiel Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmische Anwendungen in einer Salbe, wie zum Beispiel Vaselin, formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch durch Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß den Verfahren hergestellt, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt sind, und können als Lösungen in Salzlösung hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsstoffe, Absorptionsverstärker zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffe und/oder andere konventionelle Lösungsvermittler- oder Dispergiermittel eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung in Zusammensetzungen zum Behandeln oder verhindern der oben angegebenen Krankheiten oder Störungen eingesetzt werden.
  • Ein „pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz einer Verbindung dieser Erfindung, das bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt, eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven-Metaboliten oder einen Rest davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen an einen Patienten verabreicht werden (z.B. dadurch, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut aufgenommen werden kann) oder die die Abgabe der Stammverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Gehirn oder das lymphatische System) relativ zu den Ausgangsarten verstärkt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten, ohne Einschränkung, Metallsalze.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen, die aus pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Zu Beispielen geeigneter saurer Salze zählen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalenesulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pahnoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte bei der Gewinnung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nützlich sind.
  • Zu Salzen, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, zählen Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-), Ammonium- und N+(C1-4-Alkyl)4-Salze. Diese Erfindung betrachtet auch die Quaternisierung von jeglichen basischen stickstoffhaltigen Gruppen der Verbindung, die hierin offenbart werden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Menge des Proteinkinaseinhibitors, der mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erhalten, hängt vom Patienten, der behandelt wird, und dem Verabreichungsweg ab. Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg Inhibitor/kg Körpergewicht pro Tag an einen Patienten verabreicht werden kann, der diese Zusammensetzungen erhält.
  • Es versteht sich, dass eine spezielle Dosierung und ein Behandlungsplan für einen speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen Verbindung, die eingesetzt wird, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Medikamentenkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes und der Schwere der speziellen Krankheit, die behandelt wird. Die Menge an Inhibitor hängt ebenfalls von der speziellen Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • Je nach dem speziellen proteinkinasevermittelten Zustand, der zu behandeln oder zu verhindern ist, können zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise zur Behandlung oder Verhinderung dieses Zustandes verabreicht werden, zusammen mit den Inhibitoren dieser Erfindung verabreicht werden. Bei der Behandlung von Krebs zum Beispiel können andere Chemotherapeutika oder andere antiproliferative Mittel mit den Aurora-2-Inhibitoren dieser Erfindung zur Behandlung von Krebs kombiniert werden. Diese Mittel beinhalten, ohne Einschränkung, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Takol, Interferone und Platinderivate.
  • Andere Beispiele für Mittel, die mit den Inhibitoren dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, umfassen, ohne Einschränkung, Mittel zur Behandlung von Diabetes, wie zum Beispiel Insulin oder Insulinanaloga, in injizierbarer oder Inhalationsform, Glitazone, Alpha-Glucosidaseinhibitoren, Biguanide, Insulinsensitizer und Sulfonylharnstoffe; entzündungshemmende Mittel, wie zum Beispiel Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunmodulatorische und immunsuppressive Mittel, wie zum Beispiel Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat, Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophe Faktoren, wie zum Beispiel Acetylcholinesteraseinhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Antiparkinsonmittel; Mittel zum Behandeln von Herz-Kreislaufkrankheiten, wie zum Beispiel Betablocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Stative; Mittel zum Behandeln von Leberkrankheiten, wie zum Beispiel Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und Antivirenmittel; Mittel zum Behandeln von Bluterkrankungen wie zum Beispiel Corticosteroide, Antileukämiemittel und Wachstumsfaktoren; und Mittel zum Behandeln von Immundefizienzstörungen, wie zum Beispiel Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Mittel können getrennt von der Proteinkinaseinhibitor enthaltenden Zusammensetzung als Teil eines Mehrfachdosierungsplanes verabreicht werden.
  • Alternativ können diese Mittel Teil einer Einzeldosierungsform sein, vermischt mit dem Proteinkinaseinhibitor dieser Erfindung in einer einzigen Zusammensetzung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den Tautomeren i und ii, die unten gezeigt werden. Wenn nicht anders angegeben, soll die Darstellung jedes Tautomers das andere einschließen.
  • Figure 00210001
  • Zu bevorzugten Rx-Gruppen, falls vorhanden, zählen Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, oder eine C1-4-Aliphatgruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Isopropyl.
  • Zu bevorzugten Ry-Gruppen, falls vorhanden, zählen Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus einer aliphatischen C1-6-Gruppe, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl oder einem 5-6 gliedrigen Heteroaryl ausgewählt sind, wobei Z ein Methylen ist und R3' -N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die aus einer aliphatischen C1-6-Gruppe, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewäht ist. Bevorzugte Ry-Gruppen umfassen 5-6 gliedrige Heteroaryl- oder Heterocyclylringe, wie zum Beispiel 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl; aliphatische C1-6-Gruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl; Alkoxyalkylamino, wie zum Beispiel Methoxyethylamino, Alkoxyalkyl, wie zum Beispiel Methoxymethyl oder Methoxyethyl; Alkyl- oder Dialkylamino, wie zum Beispiel Ethylamino oder Dimethylamino; Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, wie zum Beispiel Dimethylaminopropyloxy; Acetamido und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie zum Beispiel Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl.
  • R2 oder R2' können zusammenfasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe beinhalten Benzo, Pyrido, Pyrimido und einen teilweise ungesättigten 6 gliedrigen Carbocycloring, wobei dieser kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert ist. Diese werden beispielhaft in den folgenden Verbindungen der Formel I dargestellt, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem haben:
    Figure 00220001
  • Zu bevorzugten Substituenten auf dem kondensierten R2/R2'-Ring zählen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-3-Alkyl, -C1-3-Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-3-Alkyl), -CO2(C1-3- Alkyl), -CN, -SO2(C1-3-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3-Alkyl), -NHC(O)(C1-3-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3-Alkyl), wobei das (C1-3-Alkyl) am meisten bevorzugt Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazolringsystem monocyclisch ist, zählen zu bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff, C1-4-Aliphat, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl)carbonyl. Beispiele für solche bevorzugten R2-Substituenten schließen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-tolyl), -CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl) ein. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Bevorzugte Q-Gruppen der Formel I schließen -S-, -NH- und -CH2- ein. Zu noch mehr bevorzugten Q-Gruppen der Formel I zählen -S- und -NH-.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindungen von Formel II:
    Figure 00230001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder CR8;
    Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist, oder Ry und R8 werden zusammengefasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind.
    Q aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt ist;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei dieser Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2-substituiert ist.
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, Ring mit 0-3 Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, durch R4 substituiert ist;
    R3' ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt, ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; vorausgesetzt, dass Q -NH- ist und Ry und R8 zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann R1 kein Pyrazol-3-yl-Ring oder kein Pyrazol-3-yl enthaltendes bicyclisches Ringsystem ist.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    Q ist aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- ersetzt.
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff des besagten kondensierten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagen Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert wird;
    R3' ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)-NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoff werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Bevorzugte Ry Gruppen der Formel IIa umfassen Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl, wobei Z ein Methylen ist und R3' N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5-10 Ringatomen.
  • Beispiele von bevorzugten RY Gruppen umfassen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, wie Methoxyethylamino, Alkoxyalkyl, wie Methoxymethyl oder Methoxyethyl, Alkyl- oder Dialkylamino, wie Ethylamino oder Dimethylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, wie Dimethylaminopropyloxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl.
  • Die R2 oder R2'-Gruppen der Formel IIa können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazolring enthält. Zu bevorzugten kondensierten Ringen zählen Benzo, Pyrido, Pyrimido und ein teilweise ungesättigter 6 gliedriger Carbocycloring. Diese werden beispielhaft in den folgenden Verbindungen der Formel IIa dargestellt, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem haben:
    Figure 00290001
  • Zu bevorzugten Substituenten auf dem kondensierten R2/R2'-Ring der Formel IIa zählen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2, und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppe ist. Die (C1-4-Alkyl)-Gruppe ist vorzugsweise Methyl.
  • Wenn das Pyrazolringsystem der Formel IIa monocyclisch ist, zählen zu den bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für solche bevorzugten R2-Gruppen beinhalten H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn Ring D der Formel IIa monocyclisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Ring D der Formel IIa bicyclisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isochinolinyl.
  • Auf Ring D der Formel IIa zählen zu den bevorzugten T-R5- oder V-Z-R5-Substituenten -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COOH2CH2N(R4)2 und -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, wobei R aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl oder einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring oder einem 5-6 gliedrigen Heterocyclylring ausgewählt ist. Zu noch mehr bevorzugten R5-Substituenten zählen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyclopropyl), -NHCO(isobutyl), -NHCOCH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCO2(t-butyl), -NH(C1-4-Aliphat), wie zum Beispiel -NHMe, -N(C1-4-Aliphat)2, wie zum Beispiel -NMe2, OH, -O(C1-4-Aliphat), wie zum Beispiel -OMe, C1-4-Aliphat, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cycloprapyl, Isopropyl oder t-Butyl, und -CO2(C1-4-Aliphat).
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIa haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl, wobei Z ein Methylen ist und R3'-N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist;
    • (c) Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und
    • (d) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  • Noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIa haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Ry ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Q -S-, -NH-, oder -CH2- ist;
    • (c) Ring D ist ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und
    • (d) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5-6 gliedrigen heterocyclischen Ring.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIa haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Ry ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl;
    • (b) R1 ist T- (Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6 gliedriger Aryl oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituiertem C1-6 Aliphat, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COOH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, und Q -S- oder -NH- ist; und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6 Aliphat, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel IIa sind in Tabelle 1 unten gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00320001
  • In einer anderen Ausführungsform bietet diese Erfindung eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel IIa und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2 Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIa oder eine Zusammensetzung, die besagte Verbindung aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der Aurora-2 Aktivität in einem Patienten.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3 Inhibitor.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIa oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, für die Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder Senken der Blutglukosespiegel in einem Patienten.
  • Dieser Aspekt ist besonders für diabetische Patienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft das Inhibieren der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau Protein, welches beim Anhalten oder Verlangsamen des Fortschrittes der Alzheimer Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft das Inhibieren der Phosphorylierung von β-Catenin, welches für das Behandeln von Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIa oder eine Zusammensetzung, die besagte Verbindung aufweist, für die Verwendung zum Inhibieren der GSK-3 Aktivität in einem Patienten.
  • Ein anderes Verfahren betrifft das Inhibieren der Aurora-2 oder GSK-3 Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2 oder GSK-3 Inhibitor der Formel IIa oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon in einer Menge aufweist, die wirksam ist, die Aurora-2 oder GSK-3 zu inhibieren.
  • Jeder der zuvor genannten Aspekte, die auf die Inhibierung der Aurora-2 oder GSK-3, oder die Behandlung einer Krankheit, die dadurch gelindert wird, gerichtet ist, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel IIa, wie oben beschrieben, durchgeführt.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IIb:
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist, oder Ry und R8 werden zusammengefasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden;
    Q ist aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt;
    R1 ist T-(Ring D);
    Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei dieser Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- substituiert ist.
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette;
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen liegender Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am kondensierten Ring, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff dieses Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3' ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)-2SOa-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoff werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; vorausgesetzt, dass wenn Q -NH- ist und Ry und R8 zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann ist R1 kein Pyrazol-3-yl-Ring oder kein Pyrazol-3-yl enthaltendes bicyclisches Ringsystem.
  • Bevorzugte Ry Gruppen der Formel IIb umfassen Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl, wobei Z ein Methylen ist und R3' N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5-10 Ringatomen.
  • Beispiele von bevorzugten RY Gruppen umfassen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, wie Methoxyethylamino, Alkoxyalkyl, wie Methoxymethyl oder Methoxyethyl, Alkyl- oder Dialkylamino, wie Ethylamino oder Dimethylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, wie Dimethylaminopropyloxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl.
  • Die R2 und R2'-Gruppen der Formel IIb können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazolring enthält. Zu bevorzugten kondensierten Ringen zählen Benzo, Pyrido, Pyrimido und ein teilweise ungesättigter 6 gliedriger Carbocycloring. Diese werden beispielhaft in den folgenden Verbindungen der Formel IIb dargestellt, die ein pyrazolhaltiges bicyclisches Ringsystem haben:
    Figure 00370001
  • Zu bevorzugten Substituenten auf dem kondensierten R2/R2'-Ring nach Formel IIb zählen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2, und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkyl-Gruppe ist. Die (C1-4-Alkyl)-Gruppe ist vorzugsweise Methyl.
  • Wenn das Pyrazolringsystem der Formel IIb monocyclisch ist, zählen zu den bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für solche bevorzugten R2-Gruppen beinhalten H, Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, i-propyl, Cyclopentyl, Hydroxypropyl, Methoxypropyl und Benzyloxypropyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn Ring D der Formel IIb monocyclisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
  • Wenn Ring D der Formel IIb bicyclisch ist, dann zählen zu den bevorzugten Ring D-Gruppen Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzo[b]furyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl, 1,8-Naphthyridinyl und Isochinolinyl.
  • Auf Ring D der Formel IIb zählen zu den bevorzugten T-R5- oder V-Z-R5-Substituenten -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4)2, -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, N(R6)COCH2N(R4)2, -N(R6)COOH2CH2N(R4)2 und -N(R6)COOH2CH2CH2N(R4)2, wobei R aus Wasserstoff, C1-6-Aliphat, Phenyl einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring oder einem 5-6 gliedrigen Heterocyclylring ausgewählt ist. Zu mehr bevorzugten R5-Substituenten zählen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propyl), -NHSO2(isopropyl), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(cyclopropyl), -NHCO(isobutyl), -NHCOCH2(morpholin-4-yl), -NHCOOH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCOCH2CH2CH2(morpholin-4-yl), -NHCO2(t-butyl), -N (C1-4-Aliphat), wie zum Beispiel -NHMe, -N(C1-4-Aliphat)2, wie zum Beispiel -NMe2, OH, -O(C1-4-Aliphat), wie zum Beispiel -OMe, C1-4-Aliphat, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl, und -CO2(C1-4-Aliphat).
  • Wenn Ry und R8 zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann umfassen bevorzugte durch Ry und R8 gebildete Ringe 5-6 gliedrige ungesättigte oder teilweise ungesättigte Ringe mit 0-2 Heteroatomen. Mehr bevorzugte kondensierte Ringe, die durch Ry und R8 gebildet sind, umfassen Benzo, Cyclohexo und Pyrido.
  • Zu bevorzugten R8 Gruppen der Formel IIb, wenn vorhanden, zählen R, OR und N(R4)2. Beispiele von bevorzugten R8 umfassen Methyl, Ethyl, NH2, NH2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2NH, N(CH3)2CH2CH2O, (Piperidin-1-yl)CH2CH2O, und NH2CH2CH2O.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIb haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl, wobei Z ein Methylen ist und R3' -N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist;
    • (c) Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und
    • (d) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIb haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Ry ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Q ist -S-, -NH-, oder -CH2-
    • (c) Ring D ist ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und
    • (d) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5-6 gliedrigen heterocyclischen Ring.
  • Sogar noch mehr bevorzugte Verbindungen der Formel IIb haben eines oder mehrere und vorzugsweise alle der Merkmale, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
    • (a) Ry ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl, oder Ry und R8 sind zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-2 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel zu bilden;
    • (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6 gliedriger Aryl oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COOH2CH2CH2N(R4)2,und Q -S- oder -NH- ist; und
    • (c) R2 ist Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6 Aliphat, und List -O-, -S-, oder -NH-.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel IIb sind in Tabelle 2 unten gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00410001
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel IIb und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIb oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Krankheit mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel Ib oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIb oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer GSK-3-vermittelten Krankheit mit einem GSK-3-Inhibitor.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIb oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder zum Senken der Blutglucosespiegel in einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetes-Patienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, die beim Anhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, die zum Behandeln der Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IIb oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmung der GSK-3-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiteres Verfahren betrifft die Hemmung von Aurora-2- oder GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das Inkontaktbringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2- oder GSK-3-Inhibitor der Formel IIB, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, in einer Menge, die wirksam ist, um die Aurora-2 oder GSK-3 zu inhibieren, aufweist.
  • Jeder der vorgenannten Aspekte, die auf die Hemmung von Aurora-2 oder GSK-3 oder die Behandlung einer Krankheit, die dadurch gemildert wird, ausgerichtet ist, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel IIB, wie oben beschrieben, ausgeführt.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel III:
    Figure 00430001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    Z1 ist Stickstoff oder CR8, Z2 ist Stickstoff oder CH, und Z3 ist Stickstoff oder CRx, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z3 Stickstoff ist;
    Rx ist T-R3 oder L-Z-R3;
    Q ist aus -N(R4)-, -O-, -S- oder -CH(R6)- ausgewählt;
    R1 T-(Ring D) ist;
    Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1-4 Ring-Heteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff von Ring D unabhängig durch Oxo oder T-R5 oder V-Z-R5 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff von Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann ist eine Methyleneinheit der besagten C1-4-Alkylidenkette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- oder -NHCO2- substituiert;
    Z ist eine C1-4-Alkylidenkette.
    L ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)-2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)-2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagen kondensierten Ring, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder substituierbare Ringstickstoff des besagten Rings, der von R2 und R2' gebildet wird, unabhängig durch R4 substituiert ist;
    R3 ist unabhängig aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituierter C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst um einen 5-6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoff werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    R8 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(gegebenenfalls substituiert C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    Dementsprechend sind die Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb, IIIc und IIId bereitgestellt, wie unten gezeigt:
    Figure 00460001
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können im allgemeinen durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet analoger Verbindungen bekannt sind, wie durch die allgemeinen Schemata I-VII illustriert wird. Schema I
    Figure 00470001
  • Schema I oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb. Das Dichlor-Intermediat 1 (hergestellt unter Verwendung von Verfahren ähnlich denen, über die in J. Indian. Chem. Soc., 61, 690-693 (1984) oder in J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994), berichtet wurde), wird nacheinander mit zwei Nucleophilen reagiert: R1-QH, um das Chlorid an Position 4 zu verdrängen, um so Intermediat 2 zu erhalten; und dann wird 2 mit einem Aminopyrazol (oder Aminoindazol) behandelt, um das Chlorid an Position 2 zu verdrängen, wobei Verfahren ähnlich denen verwendet wurden, die in J. Med. Chem., 38, 14, 2763-2773, (1995) beschrieben wurden, um die Verbindungen der Formel IIb zu ergeben. Schema II
    Figure 00470002
  • Schema II oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, wobei Q ein N-, O- oder S-Linker ist und Ry eine Gruppe ist, die an den Pyrimidinkern über ein Heteroatom gebunden ist. Das Ausgangsmaterial 4,6-Dihydroxy-2-Methylsulfanylpyrimidin (4) wird unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die jenen in J. Med. Chem, 27, 12, 1621-1629 (1984) angeführten ähnlich sind. Die Chlorierung von 4 mit POCl3 ergibt das Dichlor-Intermediat 5. Die zwei Chloride von 5 werden nacheinander mit dem entsprechenden R1-QH verdrängt, um Verbindung 6 zu ergeben, und dann mit Ry-H (Amin, Alkohol oder Thiol), um Verbindung 7 unter Verwendung von Verfahren ähnlich jenen, die im US-Patent 2.585.906 angeführt sind, zu ergeben. Alternativ kann die Reihenfolge der Verdrängung umgekehrt werden, indem zuerst mit RY-H und dann mit R1-QH verdrängt wird. Die Methylsulfanylgruppe von Verbindung 7 wird dann oxidiert (zum Beispiel mit Oxon), um Verbindung 8 zu erhalten, und das resultierende Methylsulfonyl wird zum Schluss mit dem Aminoanteil von Aminopyrazol (oder Aminoindazol) mittels Verfahren verdrängt, die den oben für Schema 1 Schritt (b) beschriebenen ähnlich sind, um die Verbindungen der Formel IIb zu erhalten. Schema III
    Figure 00480001
  • Schema III oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa. Die drei Chloride von Ausgangsmaterial 8 werden nacheinander mit (a) dem Aminoanteil von Aminopyrazol (oder Aminoindazol) verdrängt, um Verbindung 9 zu liefern, (b) der R1-QH-Gruppe, um Verbindung 10 zu liefern, und (c) Ry-H (Amin, Alkohol oder Thiol) unter Verwendung von Verfahren verdrängt, die den im J. Indian Chem. Soc., 53, 207-208, (1976) angeführten ähnlich sind, um Verbindungen der Formel IIa zu liefern. Diese drei Schritte können auch in anderer Reihenfolge ausgeführt werden, um Verbindungen der Formel IIa zu liefern. Schema IV
    Figure 00480002
  • Schema IV oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa. Die Behandlung von 11 mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol), um 12 bereitzustellen, kann in einer Weise ausgeführt werden, die der in Heterocycles, 51, 5, 1999, 1035-1054, beschriebenen ähnlich ist. Das Intermediat 13 wird durch Verdrängung mit R1-QH auf ähnliche Weise zu jener erhalten, die in Farmaco. Ed. Sci., 27, 1972, 591-600 beschrieben ist. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, bei denen Rx Wasserstoff ist, kann das Chlor durch Reduktion entfernt werden. Alternativ kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa, bei denen Rx kein Wasserstoff ist, das Chlor mit Verfahren verdrängt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, um Verbindungen mit einer Reihe von Rx-Substituenten zu liefern. Schema V
    Figure 00490001
  • Schema V oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb.
  • Die Verdrängung des Bromids mit R1-QH zur Bereitstellung von Verbindung 15 kann in einer Weise ausgeführt werden, die der in Heterocycles, 51, 5, 1999, 1035-1050, beschriebenen ähnlich ist. Die Verdrängung der Chlore kann nacheinander wie oben beschrieben ausgeführt werden. Schema VI
    Figure 00500001
  • Schema VI oben zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IIIc und IIId. Die Verdrängung mit Aminopyrazol (oder Aminoindazol), gefolgt von der Verdrängung mit R1-QH, kann in einer Weise ausgeführt werden, die der in Indian J. Chem. Sect B, 29, 5, 1990, 435-439, beschriebenen ähnlich ist.
  • Damit die Erfindung, die hierin beschrieben wird, besser verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Es versteht sich, dass diese Beispiele nur erläuternden Zwecken dienen und nicht als Einschränkung für diese Erfindung in irgendeiner Weise ausgelegt werden dürfen.
  • BIOLOGISCHE PRÜFUNG
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinaseinhibitoren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie getestet werden. In vitro-Tests umfassen Tests, mit denen die Hemmung entweder der Phosphorylierungsaktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmt wird. Aufeinanderfolgende in vitro-Tests quantifizieren die Fähigkeit des Inhibitors, die Proteinkinase zu binden. Die Inhibitorbindung kann durch radioaktive Markierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolieren des Inhibitor-Proteinkinase-Komplexes und Bestimmen der Menge der gebundenen radioaktiven Markierung, gemessen werden. Alternativ kann die Inhibitorbindung durch Ausführen eines Kompetitionsexperiments bestimmt werden, bei dem neue Inhibitoren mit der Proteinkinase, die an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden.
  • BIOLOGISCHES PRÜFBEISPIEL 1
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON GSK-3
  • Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, GSK-3β (AA 1-420)-Aktivität zu hemmen, unter Verwendung eines Standardsystems von gekoppelten Enzymen (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) durchsucht. Die Reaktionen werden in einer Lösung ausgeführt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM mg MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthält. Die Substratendkonzentrationen in der Untersuchung sind 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen werden bei 30°C und 20 nM GSK-3β ausgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems sind 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Testpufferstammlösung wird hergestellt, die alle Reagenzien enthält, die oben angeführt sind, mit Ausnahme von ATP und der Testverbindung von Interesse. Die Testpufferstammlösung (175 μm) wird in einer 96er Kammerplatte mit 5 μl der Testverbindung von Interesse bei 30°C 10 min bei Endkonzentrationen inkubiert, die den Bereich von 0,002 μM bis 30 μM überspannen. Normalerweise wird eine 12-Punkt-Titration durch Herstellen serieller Verdünnungen (aus 10 mM Verbindungsstammlösung) mit DMSO der Testverbindungen in Tochterplatten vorgenommen. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 20 μM) initiiert. Reaktionsraten werden unter Verwendung eines Spectramax Plate Reader von Molecular Devices (Sunnyvale, CA) über 10 min bei 30°C erhalten. Die Ki-Werte werden aus den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • BIOLOGISCHES PRÜFBEISPIEL 2
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON AURORA-2
  • Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu hemmen, unter Verwendung eines Standardsystems von gekoppelten Enzymen (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249) durchsucht.
  • Zu einer Testpufferstammlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthalt, wird eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird 10 Minuten bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl Aurora-2-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 70 nM in der Probe zu ergeben. Die Reaktionsraten werden durch Überwachen der Extinktion bei 340 nm über eine 5minütige Ablesungszeit bei 30°C unter Verwendung eines BioRad-Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte werden aus den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel II:
    Figure 00530001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: Z1 Stickstoff oder CR8 ist; Ry Z-R3' oder eine Gruppe ausgewählt aus Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, oder Methoxymethyl; oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ist, oder Ry und R8 sind zusammengefasst, um einen kondensierten, gegebenenfalls substituierten 5-7 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel zu bilden; Q ausgewählt ist aus -N(R4)-, -O-, -S-, oder -CH(R6)-; R1 T-(Ring D) ist; Ring D ein 5-7 gliedriger monocyclischer Ring oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Ring ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ist, wobei besagter Heteroaryl oder Heterocyclylring 1-4 Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am Ring D unabhängig durch Oxo, T-R5, oder V-Z-R5 substituiert ist, und jeder substituierbare Ringstickstoff am Ring D unabhängig durch -R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette ist, wobei wenn Q -CH(R6)- ist, dann eine Methyleneinheit der besagten C1-4 Alkyliden-Kette gegebenenfalls durch -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, oder -NHCO2- ersetzt ist; Z eine C1-4 Alkyliden-Kette ist; L -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5-8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-3 Ringheteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel zu bilden, wobei jeder substituierbare Ringkohlenstoff am besagten durch R2 und R2' gebildeten kondensierten Ring unabhängig durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7, oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Ring-Stickstoff am besagten durch R2 und R2' gebildeten Ring unabhängig durch R4 substituiert ist; R3' ausgewählt ist aus -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen; jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7; jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus- R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6) -, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist; jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5-6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5-8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und R8 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2; vorausgesetzt dass wenn Q -NH- ist und Ry und R8 zusammengefasst sind, dann R1 nicht ein Pyrazol-3-yl oder ein Pyrazol-3-yl-enthaltendes bicyclisches Ringsystem ist; und wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl und Alkyliden-Ketten-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind; und vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht
    Figure 00560001
    ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z1 Stickstoff ist und besagte Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (e) Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl, wobei Z ein Methylen ist und R3'-N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen; (f) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (g) Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und (h) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: (e) Ry Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl ist, wobei Z ein Methylen ist und R3' -N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen; (f) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (g) Ring D ein 5-7 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring ist; und (h) R2 -R oder -T-W-R6 ist und R2' Wasserstoff ist, oder R2 und R2' zusammengefasst sind, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei besagte Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (e) Ry ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl; (f) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Q -S-, -NH-, oder -CH2- ist; (g) Ring D ist ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und (h) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5-6 gliedrigen heterocyclischen Ring.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: (e) Ry eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl ist; (f) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Q -S-, -NH-, oder -CH2- ist; (g) Ring D ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring ist; und (h) R2 -R ist und R2' Wasserstoff ist, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5-6 gliedrigen heterocyclischen Ring.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei besagte Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (d) Ry ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl; (e) R1 ist T- (Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6 gliedriger Aryl oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituiertem C1-6 Aliphat, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COOH2CH2CH2N(R4)2, und Q -S- oder -NH- ist; und (f) R2 ist Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6 Aliphat, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei: (a) Ry ausgewählt ist aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl; (b) R1 T- (Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6 gliedriger Aryl oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituiertem C1-6 Aliphat, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COOH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COOH2CH2CH2N(R4)2, und Q -S- oder -NH- ist; und (c) R2 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6 Aliphat ist, und L -O-, -S-, oder -NH- ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z1 CR8 ist und besagte Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Ry ist Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl, wobei Z ein Methylen ist und R3' -N(R4)2, -OR, oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ist; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (c) Ring D ist ein 5-7 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und (d) R2 ist -R oder -T-W-R6 und R2' ist Wasserstoff, oder R2 und R2' sind zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei: (a) Ry Z-R3' oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl ist, wobei Z ein Methylen ist und R3' -N(R4)2, -OR, oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5-10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5-10 Ringatomen ist; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung oder eine Methyleneinheit ist; (c) Ring D ein 5-7 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring ist; und (d) R2 -R oder -T-W-R6 ist und R2' Wasserstoff ist, oder R2 und R2' zusammengefasst sind, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring zu bilden.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei besagte Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Ry ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist, und Q -S-, -NH-, oder -CH2- ist; (c) Ring D ist ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring; und (d) R2 ist -R und R2' ist Wasserstoff, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5-6 gliedrigen heterocyclischen Ring.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei: (a) Ry eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die ausgewählt ist aus C1-6 Aliphat, 5-6 gliedrigem Heterocyclyl, Phenyl, oder 5-6 gliedrigem Heteroaryl; (b) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist, und Q -S-, -NH-, oder -CH2- ist; (c) Ring D ein 5-6 gliedriger monocyclischer oder ein 8-10 gliedriger bicyclischer Aryl oder Heteroarylring ist; und (d) R2 -R ist und R2' Wasserstoff ist, wobei R ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6 Aliphat, Phenyl, einem 5-6 gliedrigen Heteroarylring, oder einem 5-6 gliedrigen heterocyclischen Ring.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei besagte Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (a) Ry ist ausgewählt aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl, oder Ry und R8 sind zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-2 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel zu bilden; (b) R1 ist T-(Ring D), wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6 gliedriger Aryl oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COOH2CH2CH2N(R4)2,und Q -S- oder -NH- ist; und (c) R2 ist Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6 Aliphat, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei: (d) Ry ausgewählt ist aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkoxyalkylamino, Alkoxyalkyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Alkyl- oder Dialkylaminoalkoxy, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder Methoxymethyl, oder Ry und R8 sind zusammengefasst, um einen 5-6 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0-2 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel zu bilden; (e) R1 T-(Ring D) ist, wobei T eine Valenzbindung ist und Ring D ein 5-6 gliedriger Aryl oder Heteroarylring ist, wobei Ring D gegebenenfalls mit einer bis zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus -Halogen, -CN,-NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R6)COOH2CH2N(R4)2, oder -N(R6)COCH2CH2CH2N(R4)2, und Q -S- oder -NH- ist; und (f) R2 Wasserstoff oder ein substituierter oder unsubstituierter C1-6 Aliphat ist, und L ist -O-, -S-, oder -NH-.
  14. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 6-Benzyl-N-(1H-indazol-6-yl)-N'-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-[1,3,5]-triazin-2,4-diamin; 6-Methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-pyridin-3-ylmethyl-[1,3,5]-triazin-2,4-diamin; N-(4-{4-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-[1,3,5]-triazin-2-ylamino}-phenyl)-methansulfonamid; N-{4-[4-(2-Methoxyethylamino)-6-(5-methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-[1,3,5]-triazin-2-ylsulfanyl]-phenyl}-acetamid; [ 4-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-(thiophen-2-ylmethylsulfanyl)-[1,3,5]-triazin-2-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; [4-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-6-phenylsulfanyl-[1,3,5]-triazin-2-yl]-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; N-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-(1H-indazol-6-yl)-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-[1,3,5]-triazin-2,4-diamin; (4-{4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(pyridine-3-ylmethyl)-amino]-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-phenyl)-acetonitril; (4-Benzyl-6-methyl-[1,3,5]-triazin-2-yl)-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; N-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N'-(2-methoxyethyl)-6-(thiophen-2-ylmethylsulfanyl)-[1,3,5]-triazin-2,4-diamin; [4-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-6-(3-dimethylamino-propoxy)-[1,3,5]-triazin-2-yl]-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; N-{4-[4-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-[1,3,5]-triazin-2-yl-sulfanyl]-phenyl}-acetamid; {4-[4-Benzyl-6-(1H-indazol-3-ylamino)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-phenyl}-acetonitril; (4-Benzyloxy-6-methyl-[1,3,5]-triazine-2-yl)-(1H-indazol-3-yl)-amine; 6-Benzyl-N4-(1H-indazol-6-yl)-N2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyrimidine-2,4-diamin; 6-Methyl-N2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)N4-pyridin-3-ylmethyl-pyrimidin-2,4-diamin; N-(4-{2-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-pyrimidin-4-ylamino}-phenyl)-methansulfonamid; N2-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N4-(2-methoxy-ethyl)-6-(thiophen-2-ylmethylsulfanyl)-pyrimidin-2,4-diamin; [4-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-6-(3-dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-2-yl]-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; N-(4-[2-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-pyrimidin-4-ylsulfanyl]-phenyl}-acetamid; N-{4-[2-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-chinazolin-4-ylsulfanyl]-phenyl}-acetamid; [4-(Benzothiazol-6-ylsulfanyl)-chinazolin-2-yl-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin; {4-[2-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-chinazolin-4-yloxy]-phenyl}-acetonitril; (5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-methoxy-benzyl)-chinazolin-2-yl]-amin; N2-(1H-Indazol-6-yl)-N4-pyridin-3-ylmethyl-chinazolin-2,4-diamin; und (4-(Benzyloxy-chinazolin-2-yl-(1H-indazol-3-yl)-amin.
  15. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, welche weiters einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  17. Verfahren zum Inhibieren der Aurora-2 oder GSK-3 Aktivität in einer biologischen Probe, welches den Schritt des in Kontakt bringens der besagten biologischen Probe mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 aufweist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Inhibieren der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Behandeln einer Aurora-2-vermittelten Krankheit.
  20. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 19, wobei die besagte Krankheit ausgewählt ist aus Kolon-, Brust-, Magen- und Eierstockkrebs.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei besagtes Verfahren weiters das Verabreichen eines zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffes aufweist.
  22. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 21, wobei besagter zusätzlicher therapeutischer Wirkstoff ein chemotherapeutischer Wirkstoff ist.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Inhibieren einer GSK-3 Aktivität in einem Patienten.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Behandeln einer GSK-3-vermittelten Krankheit.
  25. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 24, wobei die besagte GSK-3-vermittelte Krankheit ausgewählt ist aus Diabetes, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit, Parkinson Krankheit, AIDS-assoziierte Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (AML), multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyceten-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie, oder Calvities.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese oder zum Senken der Blutglukosespiegel in einem Patienten.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Inhibieren der Herstellung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein in einem Patienten.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16 zur Verwendung zum Inhibieren der Phosphorylierung von β-Catenin in einem Patienten.
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