JP3053222B2 - Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、マトリックスメタロプロテナーゼまたは腫
瘍壊死ファクタ（以降、TNFと称す）の生産の抑制剤
（以降において、インヒビターとも称す）であり、マト
リックスメタロプロテナーゼ活性、エイズ、敗血症、敗
血症によって起こるショックおよびTNFの生産に関係す
るその他の疾患を特徴とする、関節炎、癌、組織の潰瘍
化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜炎およびその他
の疾患からなる群より選択される状態の治療に有効なア
リールスルホニルヒドロキサム酸誘導体に関する。
本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトの上記疾患の
治療にこのような化合物を使用する方法、および、その
ために有効な薬学的組成物に関する。
構造蛋白質の分解を行い、構造的に同族のメタロプロ
テナーゼである多数の酵素が存在する。マトリクッス分
解メタロプロテナーゼ、例えば、ゼラチナーゼ、ストロ
メリシンおよびコラゲナーゼは、組織マトリクッス分解
（例えば、コラーゲン崩壊）に関係し、異常結合組織お
よび基礎膜マトリクッス代謝を含む多くの病理学的状
態、例えば、関節炎（例：変形性関節症およびリウマチ
様関節炎）、組織潰瘍化（例：コミール（comeal）、表
皮および胃潰瘍）、異常創傷治癒（abnormal wound hea
ling）、歯周病、骨疾患［bone disease（例：パゲッツ
病および骨粗しょう症）、腫瘍転移または侵入、ならび
に、HIV感染に影響を及ぼす［J.Leuk.Biol.,52（２）:2
44−248,1992］。
腫瘍壊死ファクタは、多くの感染および自己免疫疾患
に関係することが認識されている［W.Friers,FEBS Lett
ers,1991,285,199）］。さらに、TNFは、敗血症および
敗血症ショックに見られる炎症性の応答の主媒介物であ
ることが示されている［C.E.Spooner et al.,Clinical
Immunology and Immunopathology,1992,62,S11）］。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、破線は、任意の二重結合を表し； Ｘは、炭素、酸素または硫黄であり； Ｙは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンま
たは窒素であり； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、水素；
（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、
（C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、（C6〜C
10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜
C10）アリールアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6
〜C10）アリールオキシ、（C5〜C9）ヘテロアリールア
ミノ、（C5〜C9）ヘテロアリールチオ、（C5〜C9）ヘテ
ロアリールオキシ、（C6〜C10）アリール（C6〜C10）ア
リール、（C3〜C6）シクロアルキル、ヒドロキシ（C1〜
C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル（ヒドロキシメチレ
ン）、ピペラジニル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）
アルコキシ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アル
コキシ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アシルチ
オ、（C1〜C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルキルスル
フィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1〜C
6）アルキルスルホニル、（C6〜C10）アリールスルホニ
ル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたは（（C1〜
C6）アルキルアミノ）２によって任意に置換された（C1
〜C6）アルキル；（C2〜C6）アルケニル、（C6〜C10）
アリール（C2〜C6）アルケニル、（C5〜C9）ヘテロアリ
ール（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニル、
（C6〜C10）アリール（C2〜C6）アルキニル、（C5〜
C9）ヘテロアリール（C2〜C6）アルキニル、（C1〜C6）
アルキルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）
アルコキシ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルキル
（ジフルオロメチレン）、（C1〜C3）アルキル（ジフル
オロメチレン）（C1〜C3）アルキル、（C6〜C10）アリ
ール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリー
ルアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6〜C10）アリ
ールオキシ、（C5〜C9）ヘテロアリールアミノ、（C5〜
C9）ヘテロアリールチオ、（C5〜C9）ヘテロアリールオ
キシ、（C3〜C6）シクロアルキル、（C1〜C6）アルキル
（ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（C1〜C6）アル
キルピペリジル、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）
アシルチオ、（C1〜C6）アシルオキシ、R13（C1〜C6）
アルキル｛ここで、R13は、（C1〜C6）アシルピペラジ
ノ、（C6〜C10）アリールピペラジノ、（C5〜C9）ヘテ
ロアリールピペラジノ、（C1〜C6）アルキルピペラジ
ノ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6,）アルキルピペラジ
ノ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルピペ
ラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピ
ロリジノ、ピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジ
ル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘテ
ロアリールピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジル
（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールピペリジル
（C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリ
ジル（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アシルピペリ
ジルである。｝か； または、式： ｛式中、ｎは、０〜６であり； Ｚは、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルコキシまたはNR14
R15（ここで、R14およびR15は、各々、独立に、水素；
（C1〜C6）アルキルピペリジル、（C6〜C10）アリール
ピペリジル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリジル、
（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C
6〜C10）アリール（C6〜C10）アリールまたは（C3〜
C6）シクロアルキルによって任意に置換された（C1〜
C6）アルキル；ピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリ
ジル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘ
テロアリールピペリジル、（C1〜C6）アシルピペリジ
ル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリー
ル、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリール
（C6〜C10）アリール、（C3〜C6）シクロアルキル、R16
（C2〜C6）アルキル、（C1〜C5）アルキル（CHR16）（C
1〜C6）アルキル（ここで、R16は、ヒドロキシ、（C1〜
C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルコキシ、ピペラジ
ノ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アルキルチ
オ、（C6〜C10）アリールチオ、（C1〜C6）アルキルス
ルフィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1
〜C6）アルキルスルホキシル、（C6〜C10）アリールス
ルホキシル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、
（（C1〜C6）アルキル）２アミノ、（C1〜C6）アシルピ
ペラジノ、（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C6〜
C10）アリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C5〜C
9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジ
ノである。）;R17（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
キル、（C1〜C5）アルキル（CHR17）（C1〜C6）アルキ
ル（ここで、R17は、ピペリジルまたは（C1〜C6）アル
キルピペリジルである。）；および,CH（R18）COR
19（ここで、R18は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C6
〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）ヘテ
ロアリール（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルチ
オ（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールチオ（C1
〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルスルフィニル（C1
〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールスルフィニル（C
1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルスルホニル（C1
〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールスルホニル（C1
〜C6）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C6）アルキル、アミ
ノ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルアミノ（C1
〜C6）アルキル、（（C1〜C6）アルキルアミノ）２（C1
〜C6）アルキルである。）;R20R21NCO（C1〜C6）アルキ
ルまたはR20OCO（C1〜C6）アルキル（ここで、R20およ
びR21は、各々、独立に、水素、（C1〜C6）アルキル、
（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルおよび（C5〜C
9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルからなる群より
選択される。）であり;R19は、R22OまたはR22R23N（こ
こで、R22およびR23は、各々、独立に、水素、（C1〜
C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキ
ルおよび（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキル
からなる群より選択される。）である。｝で表される基
からな群より選択されるか； または、R14およびR15、もしくは、R20およびR21、ま
たは、R22およびR23は、合わさって、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インド
リニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、
テトラヒドロイソキノリニル、（C1〜C6）アシルピペラ
ジニル、（C1〜C6）アルキルピペラジニル（C6〜C10）
アリールピペラジニル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペ
ラジニル、または、基： ｛式中、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり； ｐは、０または１であり； Ｑは、水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C6）アシル
または（C1〜C6）アルコキシカルバモイルである。｝ からなる群より選択される架橋ジアザビシクロアルキル
環を形成するか； または、R1およびR2、もしくは、R3およびR4、また
は、R5およびR6は、合わさって、カルボニルを形成する
か； または、R1およびR2、もしくは、R3およびR4、また
は、R5およびR6、あるいは、R7およびR8は、合わさっ
て、（C3〜C6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシ
ル、チオシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリ
ニル環、または、式： ｛式中、R24は、水素、（C1〜C6）アシル、（C1〜
C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキ
ル、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルまた
は（C1〜C6）アルキルスルホニルである。｝ で表される基を形成し； Arは、（C6〜C10）アリールまたは（C5〜C9）ヘテロ
アリールであり、その各々は、（C1〜C6）アルキル、１
個または２個の（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）ア
リールオキシまたは（C5〜C9）ヘテロアリールオキシに
よって任意に置換されていてもよいが； ただし、R7は、R8が水素以外である時のみ、水素以外
であり； ただし、R6は、R5が水素以外である時のみ、水素以外
であり； ただし、R3は、R4が水素以外である時のみ、水素以外
であり； ただし、R2は、R1が水素以外である時のみ、水素以外
であり； ただし、R1、R2およびR9がヘテロ原子を含む置換基で
ある時、このヘテロ原子は、直接、２位または６位に結
合することができず； ただし、Ｘが窒素である時、R4は、存在せず； ただし、Ｘが、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン
または窒素であり、R1、R2、R5およびR6からなる群の１
つ以上がヘテロ原子を含む置換基である時、このヘテロ
原子は、直接、４位または６位に結合することができ
ず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンま
たは窒素であり、R3、R4、R7およびR8からなる群の１つ
以上が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基である時、こ
のヘテロ原子は、直接、３位または５位に結合すること
ができず； ただし、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホ
ンである時、R3およびR4は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、R4は存在せず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホ
ンである時、R5およびR6は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、R6は、存在せず； ただし、破線が二重結合を表す時、R4およびR6は、存
在せず； ただし、R3およびR5が、独立に、ヘテロ原子を含む置
換基であり、破線が二重結合を表す時、このヘテロ原子
は、直接、Ｘ位およびＹ位に結合することはできず； ただし、ＸまたはＹ位が酸素、硫黄、スルホキシド、
スルホンまたは窒素である時、ＸまたはＹの他方は炭素
であり； ただし、ＸまたはＹがヘテロ原子によって定義される
時、破線は、二重結合を表さず； ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が
全て水素または（C1〜C6）アルキルによって定義される
時、ＸまたはＹは、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホ
ンまたは窒素であるか、または、破線は、二重結合を表
す。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩に係る。
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特に
断らない限り、直鎖、分岐鎖もしくは環式部分またはそ
の組み合わせを有する飽和１価炭化水素を含む。
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、
“アルキル”が上記定義したＯ−アルキルを含む。
本明細書で使用する“アリール”という用語は、１個
の水素を取ることによって芳香族炭化水素より誘導され
る有機基を含み、例えば、フッ素、塩素、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6
〜C10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフ
ルオロメトキシおよび（C1〜C6）アルキルからなる群よ
り独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置
換されたフェニルまたはナフチルを含む。
本明細書で使用する“ヘテロアリール”という用語
は、特に断らない限り、１個の水素を取ることによって
芳香族ヘテロ環化合物より誘導される有機基を含み、例
えば、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）
アルコキシ、（C6〜C10）アリールオキシ、トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび（C1〜C6）アル
キルからなる群より独立に選択される１〜２個の置換基
によって任意に置換された、ピリジル、フリル、ピロイ
ル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズ
イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、
イソインドリル プリニル、カルバゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル
またはベンズオキサゾリルを含む。
本明細書で使用する“アシル”という用語は、特に断
らない限り、Ｒがアルキル、アルコキシ、アリール、ア
リールアルキルまたはアリールアルキルオキシであり、
“アルキル”または“アリール”という用語が上記定義
した通りである、一般式RCOを有する基を含む。
本明細書で使用する“アシルオキシ”という用語は、
“アシル”が上記定義した通りである、Ｏ−アシルであ
る。
本明細書で使用する環の位置は、以下のように、定義
される。
式Ｉで表される化合物の好ましいコンフォメーション
は、２位にアキシャルに配置されたヒドロキサム酸を含
む。
式Ｉで表される化合物は、キラル中心を有してもよ
く、したがって、種々のエナンチオマー形で存在する。
本発明は、式Ｉで表される化合物の全ての光学異性体お
よび立体異性体ならびにそれらの混合物に係る。
式Ｉで表される好ましい化合物としては、Ｙが酸素、
窒素または硫黄である化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるその他の好ましい化合物としては、Ar
が４−メトキシフェニルまたは４−フェノキシフェニル
である化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるその他の好ましい化合物としては、R8
が（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、
（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）
ヘテロアリール（C1〜C6）アルキル、カルボン酸または
カルボン酸（C1〜C6）アルキルである化合物が挙げられ
る。
式Ｉで表されるその他の好ましい化合物としてはは、
R2、R3、R6、R7およびR9が水素である化合物が挙げられ
る。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
炭素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R8が（C6〜C10）アリールアル
キニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリールアルキニルであ
る化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
酸素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R8が（C6〜C10）アリールアル
キニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリールアルキニルであ
る化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
炭素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R8がカルボン酸またはカルボン
酸（C1〜C6）アルキルである化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
酸素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R8がカルボン酸またはカルボン
酸（C1〜C6）アルキルである化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
炭素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R5が（C6〜C10）アリールアル
キニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリールアルキニルであ
る化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
酸素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R5が（C6〜C10）アリールアル
キニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリールアルキニルであ
る化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
炭素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R5がカルボン酸またはカルボン
酸（C1〜C6）アルキルである化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
酸素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R5がカルボン酸またはカルボン
酸（C1〜C6）アルキルである化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
炭素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R5が（C1〜C6）アルキルアミノ
である化合物が挙げられる。
式Ｉで表されるさらに好ましい化合物としては、Ｙが
酸素であり、Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
ノキシフェニルであり、R8が（C1〜C6）アルキルアミノ
である化合物が挙げられる。
式Ｉで表される特に好ましい化合物としては、以下の
ものが挙げられる： （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−３−エチニル−１−（４
−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カ
ルボキサミド； （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−３−（５−メトキシチオフェン−２
−イル−エチニル）−ピペリジン−２−カルボキサミ
ド； （2R,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−３−（３−ピリジン−３−イルプロ
ピ−２−イニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−２−ピリジン−３−イル−モルホリ
ン−３−カルボキサミド； （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモ
イル−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モル
ホリン−３−カルボキサミド； （2R,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモ
イル−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペ
リジン−２−カルボキサミド； （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−３−（４−フェニルピリジン−２−
イル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−２−（４−フェニルピリジン−２−
イル）−モルホリン−２−カルボキサミド； （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−
フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド；および、 （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−
フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）−ピペリジン−３−カルボキサミド。
本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の、（ａ）マト
リックスメタロプロテナーゼ活性、エイズ、敗血症、敗
血症によって起こるショックおよび腫瘍壊死ファクタ
（TNF）の生産に関係するその他の疾患を特徴とする、
関節炎、癌、組織の潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱
症、強膜炎およびその他の疾患からなる群より選択され
る状態を治療または（ｂ）マトリックスメタロプロテナ
ーゼもしくは腫瘍壊死ファクタ（TNF）生産の抑制のた
めの薬学的組成物であって、そのような治療または抑制
に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはそ
の薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と
を含む組成物に係る。
本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の、（ａ）マト
リックスメタロプロテナーゼまたは（ｂ）腫瘍壊死ファ
クタ（TNF）の生産を抑制するための方法であって、前
記哺乳動物に、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合
物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含
む方法に係る。
本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物の、マトリック
スメタロプロテナーゼ活性、エイズ、敗血症、敗血症に
よって起こるショックおよび腫瘍壊死ファクタ（TNF）
の生産に関係するその他の疾患を特徴とする、関節炎、
癌、組織の潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、強膜
炎およびその他の疾患からなる群より選択される状態を
治療するための方法であって、前記哺乳動物に、そのよ
うな状態を治療するのに有効量の請求の範囲第１項に記
載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する
ことを含む方法に係る。
発明の詳細な説明 以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を示
す。特に断らない限り、反応スキームおよび以下の考察
のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、ｎおよびAr
は、上記定義した通りである。
製造１の反応１において、式XVIで表される化合物
は、まず、トリエチルアミンおよび非プロトン性の溶
剤、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
ジオキンの存在、温度約20℃〜約30℃、好ましくは、室
温で、化合物XVIをアリールスルホニルハライドと反応
させることによって、式VIで表される対応するヒドロキ
シエステル化合物に転化される。こうして形成された化
合物は、さらに、式： ［式中、R25は、カルボベンジルオキシ、（C1〜C6）
アルキル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルであ
る。］ で表される化合物と、ナトリウムヘキサメチルジシラザ
ンおよびテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド溶
剤混合物の存在で、約−20℃〜約20℃の温度、好ましく
は、約０℃の温度で反応させられて式VIで表されるヒド
ロキシエステル化合物を形成する。
製造２の反応１において、R25が上記定義した通りで
ある式XVIIIで表されるアミン化合物は、（１）トリエ
チルアミンおよび非プロトン性の溶剤、例えば、塩化メ
チレン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの存在、
約20℃〜約30℃の温度、好ましくは、室温で、化合物XV
IIIをアリールスルホニルハライドと反応させ、（２）
かくして形成された化合物を式： で表される化合物と、ナトリウムヘキサメチルジシラザ
ンおよびテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミドの
存在、約−20℃〜約20℃の温度、好ましくは、約０℃の
温度で、反応させ、（３）さらに、かくして形成された
化合物を、塩化メチレン−メタノール溶液中、約−90℃
〜約−70℃の温度、好ましくは、約−78℃の温度で、オ
ゾンと反応させることによって、式XVIIで表される対応
するアリールスルホニルアミン化合物に転化される。つ
いで、かくして形成された不安定なオゾニド化合物は、
トリフェニルホスフィンと反応させて、式XVIIで表され
るアリールスルホニルアミン化合物を形成する。製造２
の反応２において、式XVIIで表されるアリールスルホニ
ルアミン化合物は、化合物XVIIを式： ［式中、Ｗは、リチウム、マグネシウム、銅またはク
ロムである。］ で表される化合物と反応させることによって、式VIで表
される対応するヒドロキシエステル化合物に転化され
る。
スキーム１の反応において、R25保護基がカルボベン
ジルオキシ、（C1〜C6）アルキル、ベンジル、アリルま
たはｔ−ブトキシである式VIで表される化合物は、式VI
で表される化合物のラクトン化（lactonization）およ
び続くクライゼン転位によって、式Ｖで表される対応す
るモルホリン化合物に転化される。反応は、式VIで表さ
れる化合物よりのR26保護基の除去によって促進され、
使用される個々のR25保護基に対して適当な条件下で行
われる。このような条件としては、（ａ）R25がカルボ
ベンジルオキシである場合、水素および水素化触媒、例
えば、10％パラジウム担持炭素による処理、（ｂ）R25
が低級アルキルである場合、鹸化、（ｃ）R25がベンジ
ルである場合、水添分解、（ｄ）R25がｔ−ブチルであ
る場合、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸に
よる処理、または、（ｅ）R25がアリルである場合、触
媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロライドの存在でのトリブチル錫ハイドライドおよび酢
酸による処理が挙げられる。
スキーム１の反応２において、式Ｖで表されるモルホ
リノン化合物は、非プロトン性溶剤、例えば、テトラヒ
ドロフラン中、約−90℃〜約−70℃の温度、好ましく
は、約−78℃の温度で、化合物Ｖをリチウムヘキサメチ
ルジシラザンと反応させることによって、式IVで表され
るカルボン酸化合物に転化される。ついで、反応混合物
にトリメチルシリルクロライドを加え、溶剤テトラヒド
ロフランを減圧で除去し、トルエンで置換する。得られ
る反応混合物は、約100℃〜約120℃の温度、好ましく
は、約110℃に加熱し、塩酸で処理して、式IVで表され
るカルボン酸化合物を形成する。
スキーム１の反応３において、式IVで表されるカルボ
ン酸化合物は、極性溶剤、例えば、ジメチルホルムアミ
ド中、化合物IVを１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベン
ズトリアゾールで処理し、続いて、約15分〜約１時間
後、好ましくは、約30分後、反応混合物にヒドロキシル
アミンを添加することによって、式IIIで表される対応
するヒドロキサム酸に転化される。ヒドロキシルアミン
は、好ましくは、塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン
の存在で、塩形、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩よ
り、in situで発生させられる。これとは別に、ヒドロ
キシル基がｔ−ブチル、ベンジル、またはアリルエーテ
ルで保護されている場合、ヒドロキシルアミンの保護さ
れた誘導体またはその塩形は、（ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート、および、塩基、例え
ば、Ｎ−メチルモルホリンの存在で使用することができ
る。ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベンジル保護
基については水添分解により、ｔ−ブチル保護基につい
ては強酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理で行わ
れる。アリル保護基は、触媒ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）クロライドの存在で、トリブチ
ル錫ハイドライドおよび酢酸での処理によって除去する
ことができる。N,O−ビス（４−メトキシベンジル）ヒ
ドロキシルアミンは、また、メタンスルホン酸およびト
リフルオロ酢酸の混合物を使用して、脱保護が達成され
る場合、保護されたヒドロキシルアミン誘導体として使
用することもできる。
スキーム１の反応４において、式IIIで表されるヒド
ロキサム酸化合物は、所望とあらば、化合物IIIを水素
および水素化触媒、例えば、10％パラジウム担持炭素で
処理することによって、式IIで表される対応するピペリ
ジン化合物に転化される。
スキーム２の反応１において、R26がカルボベンジル
オキシ、ベンジルまたはカルボ−ｔ−ブチルオキシであ
る式IXで表されるアリールスルホニルピペラジン化合物
は、化合物IXを、式： R27ONH2・HC1 ［式中、R27は、ｔ−ブチル、ベンジルまたはアリル
である。］ で表されるヒドロキシルアミンの保護された誘導体と、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリ
ジンおよび非プロトン性の溶剤、例えば、塩化メチレン
の存在で反応させることによって、式VIIIで表される化
合物に転化される。R26保護基は、R27保護基の存在で、
R27保護基を失うことなく、選択的にそれが除去される
ように選択され、したがって、R26は、R27と同一である
ことはできない。式IXで表される化合物よりのR26の保
護基の除去は、使用される個々のR26保護基について適
当な条件下で行われる。このような条件としては、
（ａ）R26はカルボベンジルオキシである場合、水素お
よび水素化触媒、例えば、10％パラジウム担持炭素によ
る処理、（ｂ）R26がベンジルである場合、水添分解、
または、（ｃ）R26がカルボｔ−ブチルオキシである場
合、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸による
処理が挙げられる。
スキーム２の反応２において、式VIIIで表される化合
物は、所望とあらば、R5が（C1〜C6）アルキルである
時、化合物VIIIをアルキルハライドと反応させることに
よって、R5が水素または（C1〜C6）アルキルである式VI
Iで表される対応するヒドロキサム酸化合物VIIに転化さ
れる。続くR27ヒドロキシルアミン保護基の除去は、ベ
ンジル保護基についての水添分解またはｔ−ブチル保護
基についての強酸、例えば、トリフルオロ酢酸での処理
によって行われる。アリル保護基は、触媒ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライドの存在
でのトリブチル錫ハイドライドおよび酢酸での処理によ
って除去することができる。
スキーム３の反応１において、R25が上記定義した通
りである式XIIで表されるアリールスルホニルアミン化
合物は、化合物XIIをカルボジイミドおよび塩基、例え
ば、トリエチルアミンと反応させることによって、式XI
で表される対応するピペリジン化合物に転化される。式
XIで表される化合物は、さらに、スキーム１の反応３に
おいて上記した方法に従い反応させると、式Ｘで表され
るヒドロキサム酸化合物を与える。
スキーム４の反応１において、式XXIで表される対応
するイミンを与えるための、Ｙが酸素、硫黄または炭素
である式XXIIで表される化合物のR28保護の除去、およ
び、続く、還元アミノ化は、使用される個々のR28につ
いて適当な条件下で行われる。このような条件として
は、スキーム２の反応１におけるR26保護基の除去につ
いて上記使用した条件が挙げられる。
スキーム４の反応２において、式XXIで表されるイミ
ン化合物は、化合物XXIを式:R2M［式中、Ｍは、リチウ
ム、マグネシウムハライドまたはセリウムハライドであ
る。］で表される求核剤と反応させることによって、式
XXで表される対応するピペリジン化合物に転化される。
反応は、エーテル溶剤、例えば、ジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中、約−78℃〜約０℃の温度、好
ましくは、約−70℃の温度で行われる。
スキーム４の反応３において、式XXで表されるピペリ
ジン化合物をスルホン化して、式XIXで表される対応す
るアリールスルホニルピペリジン化合物を与えること
は、トリエチルアミンおよび非プロトン性溶剤、例え
ば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンの存在、約20℃〜約30℃の温度、好ましくは、室温
で、化合物XXをアリールスルホニルハライドと反応させ
ることによって行われる。
スキーム４の反応４において、式XIXで表されるアリ
ールスルホニルピペリジン化合物は、スキーム１の反応
３に上記した方法に従い、式XIXで表されるヒドロキサ
ム酸化合物に転化される。
スキーム５の反応１において、R29保護基およびR31保
護基が、各々、独立に、カルボベンジルオキシ、ベンジ
ルおよびカルボ−ｔ−ブチルオキシからなる群より選択
され、R30がカルボベンジルオキシ、（C1〜C6）アルキ
ル、ベンジル、アリルまたはｔ−ブチルである式XXVIで
表される化合物は、R29保護基の除去および続く式XXVI
で表される化合物の還元アミノ化によって、式XXVで表
される対応するイミン化合物に転化される。R29保護基
は、R31保護基の存在で、R31が失われることなく、それ
が選択的に除去されるように選択される。式XXVIで表さ
れる化合物よりのR29保護基の除去は、使用される個々
の保護基について、R31保護基に影響を及ぼすことのな
い適当な条件下で行われる。このような条件としては、
（ａ）R29がカルボベンジルオキシであり、R31がｔ−ブ
チルである場合、水素および水素化触媒、例えば、10％
パラジウム担持炭素での処理、（ｂ）R29が（C1〜C6）
アルキルであり、R31がｔ−ブチルである場合、鹸化、
（ｃ）R29がベンジルであり、R31が（C1〜C6）アルキル
またはｔ−ブチルである場合、水添分解、（ｄ）R29が
ｔ−ブチルであり、R31が（C1〜C6）アルキル、ベンジ
ルまたはアリルである場合、強酸、例えば、トリフルオ
ロ酢酸または塩酸による処理、または、（ｅ）R29がア
リルであり、R31が（C1〜C6）アルキル、ベンジルまた
はｔ−ブチルである場合、触媒ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（II）クロライドの存在でのトリブ
チル錫ハイドライドおよび酢酸での処理が挙げられる。
R30保護基は、R29保護基と同一の反応工程でそれが除去
されるように選択することができる。
スキーム５の反応２において、式XXVで表されるイミ
ン化合物は、化合物XXVを式:R2M［式中、Ｍは、リチウ
ム、マグネシウムハライドまたはカルシウムハライドで
ある。］で表される求核剤と反応させることによって、
式XXIVで表される対応する化合物に転化される。反応
は、エーテル溶剤、例えば、ジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフラン中、約−78℃〜約０℃の温度、好まし
くは、約−70℃の温度で行われる。
スキーム５の反応３において、式XXIVで表されるピペ
リジン化合物をスルホン化して、式IIIで表される対応
するアリールスルホニルピペリジン化合物を与えること
は、スキーム４の反応３に上記した方法に従い行われ
る。
スキーム５の反応４において、式XXIIIで表されるア
リールスルホニルピペリジン化合物は、（１）必要とあ
らば、化合物XXIIIよりのR30保護基の除去、および、R
31保護基の除去、続く、スキーム１の反応３に上記した
方法に従い化合物XXIIIを反応させることによって、式X
IVで表されるヒドロキサム酸化合物を転化される。式XX
IIIで表される化合物よりのR30およびR31保護基の除去
は、使用される個々のR30およびR31保護基について適当
な条件下で行われる。このような条件としては、スキー
ム１の反応１におけるR25保護基の除去について上記し
た条件が挙げられる。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容可能な塩類は、塩
基類で形成される塩類、すなわち、カチオン性塩類、例
えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、具体的に
は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、ならびに、アンモニウム塩類、
具体的には、アンモニウム塩、トリメチル−アンモニウ
ム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス−（ヒドロ
キシメチル）−メチルアンモニウム塩類である。
同様に、無機酸類、有機カルボン酸類および有機スル
ホン酸類、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン
酸の塩類のような酸付加塩類も、また、塩基性基、例え
ば、ピリジルが構造の一部を構成する限り、可能であ
る。
式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容可
能な塩類（以降、本発明の化合物とも称す）のマトリッ
クスメタロプロテナーゼまたは腫瘍壊死ファクタ（TN
F）を抑制し、したがって、マトリックスメタロプロテ
ナーゼまたは腫瘍壊死ファクタの生産を特徴とする疾患
を治療するためのそれらの効果を示す能力を以下のイン
ビトロ検定試験によって示す。
生物検定 ヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の抑制 以下の比：コラゲナーゼ100μｇ当たりトリプシン10
μｇを使用し、ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンで
活性化する。トリプシンおよびコラゲナーゼを室温で10
分間インキュベートし、ついで、５倍過剰（50μg/10μ
ｇトリプシン）の大豆トリプシンインヒビターを加え
る。
インヒビターの10mMストック溶液をジメチルスルホキ
シドで調製し、ついで、以下のスキーム： 10mM→120μＭ→12μＭ→1.2μＭ→0.12μＭ を使用し、希釈する。
ついで、各濃度の25マイクロリットルを96穴マイクロ
フルオルプレートの適当な穴の３つに加える。インヒビ
ターの最終濃度は、酵素および基質の添加後、1:4希釈
である。陽性の対照（酵素、インヒビターなし）を穴D1
〜D6に残し、ブランク（酵素なし、インヒビターなし）
を穴D7〜D12に残す。
コラゲナーゼを400ng/mlに希釈し、ついで、25μｌを
マイクロフルオルプレートの適当な穴に加える。検定に
おけるコラゲナーゼの最終濃度は、100ng/mlである。
基質（DNP−Pro−Cha−Gly−Cys（Me）−His−Ala−L
ys（NMA）−NH2）をジメチルスルホキシドで5mMストッ
クとし、ついで、検定バッファーにおいて、20μＭに希
釈する。検定は、マイクロフルオルプレートの穴当たり
50μｌの基質の添加によって開始され、最終濃度10μＭ
を与える。
蛍光の読み（360nM励起、460nm発光）は、時間０、お
よび、ついで、20分間間隔で取る。検定は、室温で、典
型的な検定時間３時間で行う。
ついで、蛍光対時間をブランクおよびコラゲナーゼ含
有試料についてプロットする（３つの測定よりのデータ
を平均する。）。良好なシグナル（ブランク）を与え、
かつ、曲線の直線部分（通常、120分前後）である時点
をIC50値を測定するために選択する。ゼロ時間は、各濃
度における各化合物のブランクとして使用し、これらの
値は、120分データより差し引く。データは、インヒビ
ター濃度対％対照（インヒビター蛍光÷コラゲナーゼの
みの蛍光×100）としてプロットする。IC50は、対照の5
0％であるシグナルを与えるインヒビターの濃度より測
定される。
IC50が＜0.03μＭであると報告される場合、ついで、
インヒビターは、濃度0.3μＭ、0.03μＭ、0.03μＭお
よび0.003μＭで検定される。
ゼラチナーゼ（MMP−２）の抑制 ゼラチナーゼ活性の抑制は、ヒトコラゲナーゼ（MMP
−１）の抑制に使用するのと同一の条件下Dnp−Pro−Ch
a−Gly−Cys（Me）−His−Ala−Lys（NMA）−NH2基質
（10μＭ）を使用して検定する。
72kDゼラチナーゼは、1mMのAPMA（ｐ−アミノフェニ
ル水銀酢酸）で15時間、４℃で活性化し、希釈すると、
100mg/mlの検定で最終濃度を与える。インヒビターをヒ
トコラゲナーゼ（MMP−１）の抑制に対するように希釈
すると、30μＭ、３μＭ、0.3μＭおよび0.03μＭの最
終濃度を与える。各濃度は、三重に行う。
蛍光読み（360nm励起、460nm発光）は、時間ゼロおよ
び、ついで、20分間隔で４時間取る。
IC50は、ヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の抑制当たり
測定する。IC50が0.03μＭ未満であると報告されている
場合、インヒビターは、最終濃度0.3μＭ、0.03μＭ、
0.003μＭおよび0.003μＭで検定される。
ストロメリシン活性（MMP−３）の抑制 ストロメリシン活性の抑制は、Weingarten and Feder
（Weingarten,H.and Feder,J.,Spectrophotometric Ass
ay for Vertebrate Collagenase,Anal.Biochem.147−43
7−440（1985）によって記載された改良分光検定法に基
づく。チオペプチド基質［Ac−Pro−Leu−Gly−SCH［CH
2CH（CH3）２］CO−Leu−GLy−OC2H5］の加水分解は、
エールマン（Ellman）の試薬の存在でモニターすること
のできるメルカプタンフラグメントを生成する。
ヒト組換えプロストロメリシンは、26μｇのストメリ
シン当たり10mg/mlトリプシンストック１μｌの比を使
用し、トリプシンで活性化される。トリプシンおよびス
トメリシンは、37℃で15分間インキュベートし、続い
て、10mg/mlの大豆トリプシンインヒビター10μｌによ
り37℃で10分間インキュベートして、トリプシン活性を
クエンチする。
検定は、総体積250μｌの検定バッファー（200mM塩化
ナトリウム、50mMのMESおよび10mMの塩化カルシウム、p
H6.0）で、96穴のマイクロリッットルプレート中で行わ
れる。活性化されたストメリシンは、検定バッファーで
25μg/mlに希釈される。エールマンの試薬（３−カルボ
キシ−４−ニトロフェニルジイスルフィド）は、ジメチ
ルホルムアミドで1Mのストックとして調製され、検定バ
ッファー中で5mMに希釈され、穴当たり50μｌで1mMの最
終濃度を生成する。
インヒビターの10mMストック溶液は、ジメチルスルホ
キシドで調製され、適当な穴への50μｌの添加が最終濃
度３μＭ、0.3μＭ、0.003μＭおよび0.00034μＭを生
ずるように、検定バッファーで連続して希釈する。全て
の条件は、三重で完了する。
ペプチド基質の300mMジメチルスルホキシドストック
溶液は、検定バッファーで15mMに希釈され、各穴への50
μｌの添加によって、検定は、開始され、最終濃度3mM
基質を与える。ブランクは、酵素を含まないペプチド基
質およびエールマンの試薬からなる。生成物の形成は、
Molecular Device UVmaxプレートリーダーで405nmでモ
ニターした。
IC50値は、コラゲナーゼに対すると同様に測定した。
MMP−13の抑制 ヒト組換えMMP−13を2mMのAPMA（ｐ−アミノフェニル
水銀アセテート）で、37℃、1.5時間活性化させ、検定
バッファー（50mMのTris,pH7.5、200mMの塩化ナトリウ
ム、5mMの塩化カルシウム、20μＭの塩化亜鉛、0.02％b
rij）中で400mg/mlに希釈する。25マイクロリットルの
希釈酵素を96穴フルオルプレートの穴当たりにつき加え
る。ついで、インヒビターおよび基質の添加によって検
定において1:4比に酵素を希釈して、検定における最終
濃度100mg/mlを与える。
インヒビターの10mMストック溶液をジメチルスルホキ
シド中で調製し、ついで、ヒトコラゲナーゼ（MMP−
１）の抑制についてのインヒビター希釈スキーム当たり
として検定バッファーで希釈する。各濃度の25マイクロ
リットルをフルオルプレートに３重に加える。検定にお
ける最終濃度は、30μＭ、３μＭ、0.3μＭおよび0.03
μＭである。
基質（Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys（Me）−His−Ala−L
ys（NMA）−NH2）をヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の抑
制のためと同様に調製し、50μｌを各穴に加えて、最終
検定濃度10μＭを与える。蛍光読み（360nm励起;450発
光）は、時間０および５分毎に１時間取る。
陽性の対照は、酵素および基質からなり、インヒビタ
ーを含まず、ブランクは、基質のみからなる。
IC50は、ヒトコラゲナーゼ（MMP−１）の抑制当たり
として測定される。IC50が0.03μＭ未満であると報告さ
れている場合、インヒビターは、その時、最終濃度0.3
μＭ、0.03μＭ、0.003μＭおよび0.0003μＭで検定す
る。
TNF生産の抑制 本化合物またはその薬学的に許容可能な塩類のTNFの
生産を抑制し、したがって、TNFの生産に関係する疾患
を治療するためのそれらの効果を示す能力は、以下のイ
ンビトロ検定によって示される。
１段階のフィコル−ハイパーク（Ficoll−hypaque）
分離技術を使用して、抗凝結ヒト血液よりヒト単核細胞
を単離した。（２）２価のカチオンを含むハンクス平衡
塩溶液［Hanks balanced salt solution（HBBS）］で単
核細胞を３回洗浄し、１％BSAを含有する２×106/mlの
密度に懸濁させた。Abbott Cell Dyn3500分析器を使用
し測定される差の数（Diffewrential counts）は、単核
細胞がこれら試料の総細胞の17〜24％の範囲であること
を示した。
180μの細胞懸濁液を平底96穴プレート（Costar）に
アリコートした。化合物およびLPS（100ng/ml最終濃
度）を添加すると、最終体積200μｌを与えた。全ての
条件は、三重に行った。湿潤CO2インキュベータ中37℃
での４時間のインキュベーション後、プレートを取り出
し、（ほぼ250×ｇで10分間）遠心分離し、上澄み取
り、Ｒ＆Ｄ ELISA KITを使用して、TNFαについて検
定した。
マトリックスメタロプロテナーゼまたは腫瘍壊死ファ
クタ（TNF）の生産の抑制のためヒトに投与するために
は、多種多様な従来のルート、例えば、経口、非経口お
よび局所投与を使用することができる。概して、活性化
合物は、１日当たり治療を受ける対象の体重当たり約0.
1〜25mg/kgの投薬量、好ましくは、約0.3〜5mg/kgの投
薬量で経口または非経口投与される。しかし、投薬量に
おける若干の変動は、治療を受ける対象の状態に応じて
必ずや生ずる。投与の責任者が、とにかく、個々の対象
についての適当な用量を決定する。
本発明の化合物は、多種多様な異なる剤形で投与する
ことができ、概して、本発明の治療学的に有効な化合物
は、約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レベルにお
いてこのような剤形で存在する。
経口投与については、種々の賦形剤、例えば、微結晶
質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤は、
種々の崩壊剤、例えば、澱粉（および、好ましくは、コ
ーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸および
ある種の錯体シリケートとともに、ポリビニルピロリド
ン、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆
粒結合剤と合わせて使用することができる。また、滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウムおよびタルクが錠剤化目的用に非常に有効で
あることが多い。類似のタイプの固体組成物も、また、
ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することが
でき、これに関して好ましい物質としては、また、ラク
トースもしくは乳糖および高分子量ポリエチレングリコ
ール類が挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキ
シルが経口投与用に所望される時、活性成分は、種々の
甘味剤または芳香剤、着色物質または染料と合わせるこ
とができ、所望される場合には、乳化剤および／または
懸濁剤が、水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよびそれらの種々の類似組み合わせのような
希釈剤と合わせられる。
非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使
用）については、活性成分の滅菌注射可能な溶液が通常
調製される。ゴマもしくはピーナツ油中または水性ポリ
エチレングリコール中の本発明の治療学的化合物の溶液
が使用可能である。水性溶液は、適当に調整する必要が
あり、必要とされる場合には、好ましくは、pH8より大
にバッファーし、液体希釈剤を先ず等張とする。これら
水性溶液は、静脈内注射目的に適している。オイル状の
溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的用に適して
いる。滅菌条件下でのこれら溶液全ての溶液の調製は、
当業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。
また、例えば、皮膚の炎症状態を治療する時、本発明
の化合物を局所投与することが可能であり、これは、標
準薬学実施に従い、クリーム、ジェリー、ゲル、ペース
トおよび軟膏によって行うことができる。
以下、実施例によって本発明を例示するが、これは、
本発明をその詳細に限定するものではない。
実施例 １ （±）（2R★,3R★）−（Ｎ−ヒドロキシ）−１−（４
−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド （ａ）（Ｅ）−１−アミノ−３−ペンテン−２−オール
（2.0グラム,10.0mmol）の塩化メチレン（50ml）溶液
に、トリエチルアミン（160μl,11.0mmol）を加え、続
いて、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（2.
07グラム、10.0mmol）を加える。混合物を室温で12時間
撹拌し、酢酸エチルで希釈する。混合物を水、10％クエ
ン酸で洗浄し、（硫酸ナトリウム）で乾燥し、過し、
濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（2:1酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によって精製
すると、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−ペンテ−３−ニル）
−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを与える。
（ｂ）（±）−（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ペンテ
−３−ニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
（1.2グラム、4.42mmol）のテトラヒドロフラン−ジメ
チルホルミアミド（10ml、約3:1）の０℃溶液に、ナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（4.9ml、1.0M
テトラヒドロフラン溶液）を加える。10分後、ｔ−ブチ
ルブロモアセテート（786ml、4.83mmol）を加える。混
合物を室温まで暖め、１時間撹拌して、塩化ナトリウム
飽和溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出
し、合わせた抽出物を（硫酸ナトリウム）で乾燥し、
過し、濃縮した。粗製の生成物は、シリカゲルクロマト
グラフィー（1:1酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によっ
て精製すると、［（２−ヒドロキシ−ペンテ−３−ニ
ル）−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ］
−酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。
（ｃ）（±）−（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ペンテ
−３−ニル）−４−（メトキシベンゼンスルホニル）−
アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（900mg、2.43mmo
l）のベンゼン（10ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（56
μｌ、0.73mmol）を加える。溶液を80℃に３時間加熱
し、室温まで冷却し、濃縮すると、（±）−（Ｅ）−４
−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−６−プロペニ
ルモルホリン−２−オンを与え、これは、さらに精製す
ることなく使用する。
（ｄ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（2.67
mmol、1.0Mテトラヒドロフラン溶液）のテトラヒドロフ
ラン（5.0ml）−78℃溶液に、先の工程よりの粗製の
（±）−（Ｅ）−４−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−６−プロペニルモルホリン−２−オンの溶液を加
える。15分後、トリメチルシリルクロライド（1.53ml、
12.15mmol）を加え、混合物を室温まで暖める。溶剤を
減圧で除去し、トルエン（10ml）で置換する。得られる
混合物を110℃に３時間加熱し、室温まで冷却し、1Nの
塩酸溶液で処理した。10分間撹拌後、混合物は、酢酸エ
チルで抽出し、合わせた抽出物は、（硫酸ナトリウム）
で乾燥し、過し、濃縮した。粗製の生成物は、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（１％酢酸を含む、2:1酢酸エ
チル−ヘキサンで溶離）によって精製すると、（±）−
（2R★,3R★）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホ
ニル）−３−メチル−1,2,3,6−テロラヒドロピリジン
−２−カルボン酸を与える。
（ｅ）（±）−（2R★,3R★）−１−（４−メトキシ−
ベンゼンスルホニル）−３−メチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−２−カルボン酸（100mg、0.36mmol）
のジメチルホルミアミド（5ml）溶液に、ヒドロキシベ
ンズトリアゾール（53mg、0.39mmol）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（75mg、0.39mmol）を加える。１時間後、ヒドロ
キシルミン塩酸塩（75mg、1.08mmol）を加え、続いて、
トリエチルアミン（150μＬ、1.08mmol）を加える。一
晩撹拌後、混合物は、水で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。合わせた抽出物は、乾燥、過および濃縮する。粗
製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢
酸を含む、2:1酢酸エチル−ヘキサンによる溶離）によ
って精製すると、白色固体として、（±）（2R★,3R
★）−（Ｎ−ヒドロキシ）−１−（４−ベンゼンスルホ
ニル）−３−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２−カルボキサミドを与える。融点173℃（分解）。
マススペクトル（サーモスプレー）:m/Z326（ｍ−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）OH,100％，（m,7％）、（ｍ＋H,30
％），（ｍ＋NH4,10％）。1HNMR（CDCl3,250MHz,pp
m）：δ7.72（d,J＝8.9Hz,2H）,7.03（d,J＝8.9Hz,2
H）,5.66（dq,J＝13.0,2.7Hz,1H）,5.45（dd,13.0,1.9H
z）,4.37（d,7.0Hz,1H）,4.06−3.82（m,2H）,3.82（s,
3H）,3.43−3.30（m,1H）,2.62−2.31（m,1H）,0.97
（d,7.5Hz,3H）。
実施例 ２ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−３−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２−カルボキサミド （ａ）グリシンｔ−ブチルエステル（5.0グラム、29.82
mmol）の塩化メチレン（50ml）溶液に、トリエチルアミ
ン（6.65ml、62.63mmol）を加え、続いて、４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロライド（29.82mmol、6.2グラ
ム）を加える。溶液を24時間撹拌し、水で希釈し、酢酸
エチル抽出する。合わせた抽出物を（硫酸ナトリウム
で）乾燥し、過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリ
カゲルクロマトグラフィー（6:1ヘキサン−酢酸エチル
で溶離）によって精製すると、（４−メトキシベンゼン
スルホニルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。
（ｂ）（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）酢酸
ｔ−ブチルエステル（3.0グラム、10mmol）のテトラヒ
ドロフラン−ジメチルホルムアミド（ml,約3:1）の０℃
溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（10.0ml、1.0Mのテトラヒドロフラン溶液）を加える。
10分後、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（1.27μ
ｌ、11.0mmol）を加える。混合物を室温まで暖め、１時
間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチする。
混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を（硫酸
ナトリウムで）乾燥し、過し、濃縮する。粗製の生成
物は、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル
−ヘキサンで溶離）によって精製すると、［（４−メト
キシベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブテ−２−
ニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを与える、 （ｃ）［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（３−
メチル−ブテ−２−ニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチル
エステル（2.0グラム、5.4mmol）の塩化メチレン−メタ
ノール（50ml、約1:1）溶液に、青色が持続するまで−7
8℃でオゾンを通す。トリフェニルホスフィン（4.24グ
ラム、16.2mmol）を加え、得られる溶液を室温で３時間
撹拌する。濃縮すると、粗製の生成物を与え、これは、
シリカゲルクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル−ヘキ
サンで溶離）によって精製すると、［（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−（２−オキソ−エチル）−アミ
ノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。
（ｄ）クロム（II）クロライド（1.3グラム、10.49mmo
l）のジメチルホルムアミド（20ml）スラリーに、ニッ
ケル（II）クロライド（0.026mmol、1mg）のジメチルホ
ルムアミド（1ml）懸濁液を加え、続いて、（trans）−
β−ヨードスチレン（1.20グラム、5.24mmol）および
［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（２−オキソ
−エチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（900m
g、2.62mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）混合物を
加える。得られる溶液は、３時間撹拌し、水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物は、ブラインで
洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し、濃縮す
る。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー
（3:2ヘキサン−酢酸エチルで溶離）によって精製する
と、（±）−（Ｅ）−［（２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−ブテ−３−ニル）−（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを与える。
（ｅ）（±）−（Ｅ）−［（２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−ブテ−３−ニル）−（４−メトキシベンゼンスル
ホニル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを実施例
1cに記載した条件に賦す。粗製の生成物は、クロロホル
ムより再結晶すると、（±）−（Ｅ）−４−（４−メト
キシベンゼンスルホニル）−６−スチリル−モルホリン
−２−オンを与える。
（ｆ）（±）−（Ｅ）−４−（４−メトキシベンゼンス
ルホニル）−６−スチリル−モルホリン−２−オンを実
施例1dに記載した条件を賦す。粗製の生成物は、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（１％酢酸を含む、2:1ヘキサ
ン−酢酸エチルで溶離）によって精製すると、（±）−
（2R★,3R★）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−３−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
−２−カルボン酸を与える。
（ｇ）（±）−（2R★,3R★）−１−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−３−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−２−カルボン酸を実施例1eに記載した
条件に賦す。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラ
フィー（１％酢酸を含む、1:1ヘキサン−酢酸エチル）
によって精製すると、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−
１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−フェニ
ル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサ
ミドを与える。
融点:151〜154℃（分解）。マススペクトル［PBMS w/C.
I.（NH3）］:m/Z388（ｍ＋NH4,100％）。1HNMR（CD3O
D）δ:7.75（d,J＝8.5Hz,2H）,7.38−7.12（m,5H）,7.0
4（d,J＝8.5Hz,2H）,5.91（d,J＝8.9Hz,1H）,5.28（d,J
＝9.9Hz,1H）,4.89（s,H2O）,4.57（d,6.8Hz,1H）,4.07
（ABq,JAB＝18.0Hz,ΔνAB＝39.1Hz,2H）,3.85（o,3
H）,3.39（bs,CD3OD）。
実施例 ３ （±）−（2R★,3R★）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−３−フェニル−ピペリ
ジン−２−カルボキサミド （ａ）（±）−（2R★,3R★）−１−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−３−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−２−カルボン酸（65mg、0.17mmol）
（実施例20より）の溶液に、ベンジルヒドロキシアミン
塩酸塩（32mg、0.20mmol）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（41mg、0.20mmol）およびジメチルアミノピリジ
ン（27mg、0.22mmol）を加える。得られる混合物を一晩
撹拌し、酢酸エチルで希釈し、CeliteTMを介して過
し、蒸発させる。粗製の生成物は、クロマトグラフィー
にかけ、1:1ヘキサン−酢酸エチルで溶離することによ
り精製すると、（±）−（2R★,3R★）−Ｎ−ベンジル
オキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３
−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２−カ
ルボキサミドを与える。
（ｂ）（±）−（2R★,3R★）−Ｎ−ベンジルオキシ−
１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−フェニ
ル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサ
ミド（35mg、0.073mmol）のエタノール（5ml）溶液に、
10％パラジウム担持炭素（10mg、5mol）を加える。フラ
スコを空にし、水素を充填し戻す（繰り返し２回）。つ
いで、反応混合物を１時間撹拌し、その時点で、Celite
TMを介して、それを過し、濃縮する。生成物（±）−
（2R★,3R★）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ
ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−ピペリジン−２
−カルボキサミドを白色固体として収集した。融点:163
℃（分解）。マススペクトル［PBMS w/C.I.（NH3）］:m
/Z390（ｍ＋H2），（ｍ＋NH4）。1HNMR（CD3OD）δ:7.7
3（d,J＝8.9Hz,2H）,7.31−7.37（m,5H）,7.04（d,8.9H
z,2H2O）,4.89（s,H2O）,4.34（d,J＝5.4Hz,1H）,3.86
（s,3H）,3.74−3.63（m,2H）,3.31（bs,CD3OD）,2.99
−2.90（m,1H）,2.58−2.52（m,1H）,1.94−1.89（m,1
H）,1.67−1.60（m,2H）。
実施例 ４ （±）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼン
スルホニル）−２−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩 （ａ）（±）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ピ
ペラジンカルボン酸（1.90グラム、7.2mmol）のジオキ
サン−水（10ml、約1:1）溶液に、1Nの水酸化ナトリウ
ム溶液（15ml、15mmol）を加え、続いて、４−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロライドを加える。溶液は、１時
間撹拌し、1Nの塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。合わせた抽出物は、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、
過し、濃縮する。粗製の生成物は、シリカゲルクロマ
トグラフィー（１％酢酸を含む、2:1の酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離）により精製すると、（±）−１−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ピペラジンカルボン酸を与える。
（ｂ）（±）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペラジン
カルボン酸（100mg、0.23mmol）の塩化メチレン（5ml）
溶液に、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（35
mg、0.28mmol）、ジメチルアミノピリジン（37mg,0.30m
mol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（57mg、
0.28mmol）を加える。一晩撹拌後、反応物をヘキサンで
希釈し、沈殿した固体を去する。溶液は、濃縮し、粗
製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％の
酢酸を含む、2:1の酢酸エチル−ヘキサンで溶離）によ
り精製すると、（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−１
−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（ベンジ
ルオキシカルボニル−２−ピペラジンカルボキサミドを
与える。
（ｃ）（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−１−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ
カルボニル−２−ピペラジンカルボキサミド（68mg、0.
134mmol）のメタノール（6ml）溶液に、10％パラジウム
担持炭素（7mg）を加える。フラスコを空にし、水素を
充填し戻す（繰り返し２回）。反応混合物は、ついで、
１時間撹拌し、その時点で、それは、CeliteTMを介して
過し、濃縮する。生成物（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシ）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２
−ピペラジンカルボキサミドは、さらに精製することな
く使用する。
（ｄ）（±）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−１−（４−
メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピペラジンカルボ
キサミド（30mg）のジクロロエタン溶液に、エタノール
（１滴）を加える。溶液を−10℃に冷却し、塩化水素ガ
スを５分間通してバブルさせる。ついで、反応をシール
し、24時間撹拌し、その時点で、蒸発によって体積を1/
3に減らし、沈殿した固体を過し、（減圧で）乾燥す
ると、白色の固体として（±）−Ｎ−ヒドロキシ−１−
（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−ピペラジン
カルボキサミド塩酸塩を与える。融点:167℃（分解）。
マススペクトル（サーモスプレー）:m/Z343（ｍ＋1,100
％）。1HNMR（CD3OD,250MHz,ppm）：δ7.76（d,J＝8.9H
z,2H）,7.07（d,J＝8.9Hz,2H）,3.87（bs,H2O）,4.19
（d,J＝3.3Hz,1H）,3.87（s,3H）,3.58（bd,J＝6.2Hz,1
H）,3.42（bd,J＝6.1Hz,1H）,3.30（bs,CD3OD）,3.16
（d,J＝13.5Hz,1H）,2.87（bd,J＝13.3Hz,1H）,2.69（d
d,J＝13.3,3.0Hz,1H）,2.51（dt,J＝12.5,3.8Hz,1H）。
実施例 ５ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボキサミド （ａ）（±）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート（2.8グ
ラム、7.9mmol）の塩化メチレン（25ml）の０℃溶液
に、ジオキサン（25ml）に溶解した塩化水素（ｇ）の溶
液を加える。溶液を０℃で４時間撹拌し、ついで、濃縮
する。粗製の生成物３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
は、さらに精製することなく使用する。
（ｂ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミ
ノ−プロピオン酸メチルエステルを実施例1aに記載した
条件に賦す。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラ
フィー（1:1ヘキサン−酢酸エチルで溶離）により精製
すると、（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−プ
ロピオン酸メチルエステルを与える。
（ｃ）（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−プロ
ピオン酸メチルエステルを実施例１に記載した条件に賦
す。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー
（3:2酢酸エチル−ヘキサンで溶離）により精製する
と、（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエ
ステルを与える。
（ｄ）（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（４−メトキシ
ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸メチル
エステルを実施例4cに記載した条件に賦す。生成物３−
アミノ−２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（４−
メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］−プロピオ
ン酸メチルエステルは、さらに精製することなく使用す
る。
（ｅ）３−アミノ−２−［ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル−（４−メトキシベンゼン−スルホニル）−アミノ］
−プロピオン酸メチルエステル（2.46グラム、6.1mmo
l）の塩化メチレン（20ml）０℃溶液に、トリフルオロ
酢酸（5ml）を加える。溶液は、０℃で12時間撹拌し、
ついで、濃縮する。粗製の生成物３−アミノ−２−［カ
ルボキシメチル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）
−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ
酢酸塩は、さらに精製することなく使用する。
（ｆ）３−アミノ−２−［カルボキシメチル−（４−メ
トキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸
メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（2.11グラム、6.1m
mol）の塩化メチレン（5ml）溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（1.76グラム、9.2mmol）およびトリエチルアミン（3.4
ml、24.4mmol）を加える。得られた混合物は、一晩撹拌
し、酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で洗浄する。有機層を
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し、濃縮する。粗製
の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ルで溶離）により精製すると、１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸メチルエステルを与える。
（ｇ）１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−
オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
（200mg、0.61mmol）のメタノール−テトラヒドロフラ
ン−水（5ml、約6:2:1）０℃溶液に、水酸化リチウム
（64mg、1.53mmol）を加える。得られた混合物は、30分
間撹拌し、1Nの塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。合わせた抽出物は、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、
過し、濃縮する。粗製の生成物１−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸は、さらに精製することなく使用する。
（ｈ）１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−
オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（166mg、0.53mmo
l）の塩化メチレン（5ml）溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（255mg、1.6mmol）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（153mg、0.8mmol）およびトリエチルアミン（370
μｌ、2.65mmol）を加える。得られた混合物は、一晩撹
拌し、酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸で洗浄する。有機
層は、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、過し、濃縮す
る。粗製の生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー
（５％メタノール−塩化メチレンで溶離）により精製す
ると、Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボキサミドを与える。
（ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシベ
ンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボキサミドを実施例4cに記載した条件に賦すと、白色
の固体としてＮ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
ゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボキサミドを与える。マススペクトル（サーモスプレ
ー）:m/Z343（ｍ＋H,60％），（ｍ＋NH4,17％）。1HNMR
（CD3OD,250MHz,ppm）δ:7.79（d,J＝8.9Hz,2H）,4.90
（s,H2O）,4.47（dd,J＝5.0,3.2Hz,1H）,4.03（s,2H）,
3.88（s,3H）,3.47（dd,J＝13.4,3.2Hz,1H）,3.35−3.3
0（m,1H）,3.30（s,CD3OD）。
実施例 ６ Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−モルホリン−２−カルボキサミド （ａ）モルホリン−２−カルボン酸を実施例4aに記載し
た条件に賦すと、１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−モルホリン−２−カルボン酸を与える。
（ｂ）１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モル
ホリン−２−カルボン酸を実施例5hに記載した条件に賦
すと、Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシベンゼ
ンスルホニル）−モルホリン−２−カルボキサミドを与
える。
（ｃ）Ｎ−ベンジルオキシ−１−（４−メトキシベンゼ
ンスルホニル）−モルホリン−２−カルボキサミドを実
施例4cに記載した条件に賦すと、白色の発泡体としてＮ
−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニ
ル）−モルホリン−２−カルボキサミドを与える。マス
スペクトル（サーモスプレー）:m/Z343（ｍ＋H,100
％）。［α］D:＋57゜（ｃ＝0.60,CHCl3）。1HNMR（CDC
l3,250MHz,ppm）δ:7.78（bd,J＝8.0Hz,2H）,7.38（bs,
1H）,7.01（bd,J＝8.0Hz,2H）,4.34（bs,J＝2H）,3.87
（s,3H）,3.85−3.30（m,3H）,3.30−3.15（m,2H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 37/04 37/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 265/30 265/30 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、破線は、任意の二重結合を表し； Ｘは、炭素、酸素または硫黄であり； Ｙは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまた
    は窒素であり； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、水素；
    （C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、
    （C1〜C6）アルコキシ、トリフルオロメチル、（C6〜C
    10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜
    C10）アリールアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6
    〜C10）アリールオキシ、（C5〜C9）ヘテロアリールア
    ミノ、（C5〜C9）ヘテロアリールチオ、（C6〜C9）ヘテ
    ロアリールオキシ、（C6〜C10）アリール（C6〜C10）ア
    リール、（C3〜C6）シクロアルキル、ヒドロキシ（C1〜
    C6）アルキル、（C1〜C6）アルキル（ヒドロキシメチレ
    ン）、ピペラジニル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）
    アルコキシ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アル
    コキシ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アシルチ
    オ、（C1〜C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルキルスル
    フィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1〜C
    6）アルキルスルホニル、（C6〜C10）アリールスルホニ
    ル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノまたは（（C1〜
    C6）アルキルアミノ）２によって任意に置換された（C1
    〜C6）アルキル；（C2〜C6）アルケニル、（C6〜C10）
    アリール（C2〜C6）アルケニル、（C5〜C9）ヘテロアリ
    ール（C2〜C6）アルケニル、（C2〜C6）アルキニル、
    （C6〜C10）アリール（C2〜C6）アルキニル、（C5〜
    C9）ヘテロアリール（C2〜C6）アルキニル、（C1〜C6）
    アルキルアミノ、（C1〜C6）アルキルチオ、（C1〜C6）
    アルコキシ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）アルキル
    （ジフルオロメチレン）、（C1〜C3）アルキル（ジフル
    オロメチレン）（C1〜C3）アルキル、（C6〜C10）アリ
    ール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリー
    ルアミノ、（C6〜C10）アリールチオ、（C6〜C10）アリ
    ールオキシ、（C5〜C9）ヘテロアリールアミノ、（C5〜
    C9）ヘテロアリールチオ、（C5〜C9）ヘテロアリールオ
    キシ、（C3〜C6）シクロアルキル、（C1〜C6）アルキル
    （ヒドロキシメチレン）、ピペリジル、（C1〜C6）アル
    キルピペリジル、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）
    アシルチオ、（C1〜C6）アシルオキシ、R13（C1〜C6）
    アルキル｛ここで、R13は、（C1〜C6）アシルピペラジ
    ノ、（C6〜C10）アリールピペラジノ、（C5〜C9）ヘテ
    ロアリールピペラジノ、（C1〜C6）アルキルピペラジ
    ノ、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルピペラジ
    ノ、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルピペ
    ラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピ
    ロリジノ、ピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジ
    ル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘテ
    ロアリールピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリジル
    （C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールピペリジル
    （C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリ
    ジル（C1〜C6）アルキルまたは（C1〜C6）アシルピペリ
    ジルである。｝か；または、式： ｛式中、ｎは、０〜６であり； Ｚは、ヒドロキシ、（C1〜C6）アルコキシまたはNR14R
    15（ここで、R14およびR15は、各々、独立に、水素；
    （C1〜C6）アルキルピペリジル、（C6〜C10）アリール
    ピペリジル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペリジル、
    （C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C
    6〜C10）アリール（C6〜C10）アリールまたは（C3〜
    C6）シクロアルキルによって任意に置換された（C1〜
    C6）アルキル；ピペリジル、（C1〜C6）アルキルピペリ
    ジル、（C6〜C10）アリールピペリジル、（C5〜C9）ヘ
    テロアリールピペリジル、（C1〜C6）アシルピペリジ
    ル、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）ヘテロアリー
    ル、（C5〜C9）ヘテロアリール、（C6〜C10）アリール
    （C6〜C10）アリール、（C3〜C6）シクロアルキル、R16
    （C2〜C6）アルキル、（C1〜C5）アルキル（CHR16）（C
    1〜C6）アルキル（ここで、R16は、ヒドロキシ、（C1〜
    C6）アシルオキシ、（C1〜C6）アルコキシ、ピペラジ
    ノ、（C1〜C6）アシルアミノ、（C1〜C6）アルキルチ
    オ、（C6〜C10）アリールチオ、（C1〜C6）アルキルス
    ルフィニル、（C6〜C10）アリールスルフィニル、（C1
    〜C6）アルキルスルホキシル、（C6〜C10）アリールス
    ルホキシル、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、
    （（C1〜C6）アルキル）２、アミノ、（C1〜C6）アシル
    ピペラジノ、（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C6〜C
    10）アリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、（C5〜
    C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルピペラジノ、モ
    ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピロリジ
    ノである。）;R17（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アル
    キル、（C1〜C5）アルキル（CHR17）（C1〜C6）アルキ
    ル（ここで、R17は、ピペリジルまたは（C1〜C6）アル
    キルピペリジルである。）；および、CH（R18）COR
    19（ここで、R18は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C6
    〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、（C5〜C9）ヘテ
    ロアリール（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルチ
    オ（C1〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールチオ（C1
    〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルスルフィニル（C1
    〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールスルフィニル（C
    1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルスルホニル（C1
    〜C6）アルキル、（C6〜C10）アリールスルホニル（C1
    〜C6）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C6）アルキル、アミ
    ノ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルキルアミノ（C1
    〜C6）アルキル、（（C1〜C6）アルキルアミノ）２（C1
    〜C6）アルキルである。）;R20R21NCO（C1〜C6）アルキ
    ルまたはR20OCO（C1〜C6）アルキル（ここで、R20およ
    びR21は、各々、独立に、水素、（C1〜C6）アルキル、
    （C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキルおよび（C5〜C
    9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルからなる群より
    選択される。）であり;R19は、R22OまたはR22R23N（こ
    こで、R22およびR23は、各々、独立に、水素、（C1〜
    C6）アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキ
    ルおよび（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキル
    からなる群より選択される。）である。｝で表される基
    からなる群より選択されるか； または、R14およびR15、もしくは、R20およびR21、また
    は、R22およびR23は、合わさって、アゼチジニル、ピロ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリ
    ニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テ
    トラヒドロイソキノリニル、（C1〜C6）アシルピペラジ
    ニル、（C1〜C6）アルキルピペラジニル、（C6〜C10）
    アリールピペラジニル、（C5〜C9）ヘテロアリールピペ
    ラジニル、または、基： ｛式中、ｒは、１、２または３であり； ｍは、１または２であり； ｐは、０または１であり； Ｑは、水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜C6）アシルま
    たは（C1〜C6）アルコキシカルバモイルである。｝ からなる群より選択される架橋ジアザビシクロアルキル
    環を形成するか； または、R1およびR2、もしくは、R3およびR4、または、
    R5およびR6は、合わさって、カルボニルを形成するか； または、R1およびR2、もしくは、R3およびR4、または、
    R5およびR6、あるいは、R7およびR8は、合わさって、
    （C3〜C6）シクロアルキル、オキサシクロヘキシル、チ
    オシクロヘキシル、インダニルもしくはテトラリニル
    環、または、式： ｛式中、R24は、水素、（C1〜C6）アシル、（C1〜C6）
    アルキル、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アルキル、
    （C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキルまたは
    （C1〜C6）アルキルスルホニルである。｝ で表される基を形成し； Arは、（C6〜C10）アリールまたは（C5〜C9）ヘテロア
    ールであり、その各々は、（C1〜C6）アルキル、１個ま
    たは２個の（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）アリー
    ルオキシまたは（C5〜C9）ヘテロアリールオキシによっ
    て任意に置換されていてもよいが； ただし、R7は、R8が水素以外である時のみ、水素以外で
    あり； ただし、R6は、R5が水素以外である時のみ、水素以外で
    あり； ただし、R3は、R4が水素以外である時のみ、水素以外で
    あり； ただし、R2は、R1が水素以外である時のみ、水素以外で
    あり； ただし、R1、R2およびR9がヘテロ原子を含む置換基であ
    る時、このヘテロ原子は、直接、２位または６位に結合
    することができず； ただし、Ｘが窒素である時、R4は、存在せす； ただし、Ｘが、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンま
    たは窒素であり、R1、R2、R5およびR6からなる群の１つ
    以上がヘテロ原子を含む置換基である時、このヘテロ原
    子は、直接、４位または６位に結合することができず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンまた
    は窒素であり、R3、R4、R7およびR8からなる群の１つ以
    上が、独立に、ヘテロ原子を含む置換基である時、この
    ヘテロ原子は、直接、３位または５位に結合することが
    できず；ただし、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシドまたは
    スルホンである時、R3およびR4は、存在せず； ただし、Ｙが酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホン
    である時、R5およびR6は、存在せず； ただし、Ｙが窒素である時、R6は、存在せず； ただし、破線が二重結合を表す時、R4およびR6は、存在
    せず； ただし、R3およびR5が、独立に、ヘテロ原子を含む置換
    基であり、破線が二重結合を表す時、このヘテロ原子
    は、直接、Ｘ位およびＹ位に結合することができず； ただし、ＸまたはＹ位が酸素、硫黄、スルホキシド、ス
    ルホンまたは窒素である時、ＸまたはＹの他方は炭素で
    あり； ただし、ＸまたはＹがヘテロ原子によって定義される
    時、破線は、二重結合を表さず； ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が全
    て水素または（C1〜C6）アルキルによって定義される
    時、ＸまたはＹは、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホ
    ンまたは窒素であるか、または、破線は、二重結合を表
    す。］で表される化合物またはその薬学的に許容可能な
    塩。
  2. 【請求項２】Ｙが酸素、窒素または硫黄である、請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Arが４−メトキシフェニルまたは４−フェ
    ノキシフェニルである、請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R8が、（C6〜C10）アリール、（C5〜C9）
    ヘテロアリール、（C6〜C10）アリール（C1〜C6）アル
    キル、（C5〜C9）ヘテロアリール（C1〜C6）アルキル、
    カルボン酸またはカルボン酸（C1〜C6）アルキルであ
    る、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2、R3、R6、R7およびR9が水素である、請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｙが炭素であり、Arが４−メトキシフェニ
    ルまたは４−フェノキシフェニルであり、R8が（C6〜C
    10）アリールアルキニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリー
    ルアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｙが酸素であり、Arが４−メトキシフェニ
    ルまたは４−フェノキシフェニルであり、R8が（C6〜C
    10）アリールアルキニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリー
    ルアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｙが炭素であり、Arが４−メトキシフェニ
    ルまたは４−フェノキシフェニルであり、R8がカルボン
    酸またはカルボン酸（C1〜C6）アルキルである、請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｙが酸素であり、Arが４−メトキシフェニ
    ルまたは４−フェノキシフェニルであり、R8がカルボン
    酸またはカルボン酸（C1〜C6）アルキルである、請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｙが炭素であり、Arが４−メトキシフェ
    ニルまたは４−フェノキシフェニルであり、R5が（C6〜
    C10）アリールアルキニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリ
    ールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｙが酸素であり、Arが４−メトキシフェ
    ニルまたは４−フェノキシフェニルであり、R5が（C6〜
    C10）アリールアルキニルまたは（C5〜C9）ヘテロアリ
    ールアルキニルである、請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｙが炭素であり、Arが４−メトキシフェ
    ニルまたは４−フェノキシフェニルであり、R5がカルボ
    ン酸またはカルボン酸（C1〜C6）アルキルである、請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｙが酸素であり、Arが４−メトキシフェ
    ニルまたは４−フェノキシフェニルであり、R5がカルボ
    ン酸またはカルボン酸（C1〜C6）アルキルである、請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｙが炭素であり、Arが４−メトキシフェ
    ニルまたは４−フェノキシフェニルであり、R5が（C1〜
    C6）アルキルアミノである、請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】Ｙが酸素であり、Arが４−メトキシフェ
    ニルまたは４−フェノキシフェニルであり、R8が（C1〜
    C6）アルキルアミノである、請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】前記化合物が、 （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−３−エチニル−１−（４
    −メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カ
    ルボキサミド； （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
    ゼンスルホニル）−３−（５−メトキシチオフェン−２
    −イル−エチニル）−ピペリジン−２−カルボキサミ
    ド； （2R,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
    ゼンスルホニル）−３−（３−ピリジン−３−イルプロ
    ピ−２−イニル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベン
    ゼンスルホニル）−２−ピリジン−３−イル−モルホリ
    ン−３−カルボキサミド； （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモ
    イル−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−モル
    ホリン−３−カルボキサミド； （2R,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモ
    イル−４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペ
    リジン−２−カルボキサミド； （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
    ゼンスルホニル）−３−（４−フェニルピリジン−２−
    イル）−ピペリジン−２−カルボキサミド； （2S,3R）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベン
    ゼンスルホニル）−２−（４−フェニルピリジン−２−
    イル）−モルホリン−２−カルボキサミド； および （2R,3S）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−
    フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスル
    ホニル）−ピペリジン−２−カルボキサミドからなる群
    より選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
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