JP2016185975A - 複素環式化合物またはその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】変異体選択的な上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ活性を調節する複素環式ピリミジン化合物を開示する。様々な変異体EGFRの阻害における選択性を開示する。ピリミジン誘導体を含有する薬学的組成物、およびピリミジン誘導体またはピリミジン誘導体を含有する薬学的組成物を投与するステップを含む、EGFRキナーゼ活性に関連する疾患を処置する方法を記載する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、1つまたは複数のEGFR変異に関連するがんの処置に有用である。
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年11月1日に出願された米国仮特許出願第61/409,080号、2010年11月9日に出願された米国仮特許出願第61/411,829号、2010年11月10日に出願された米国仮特許出願第61/412,330号、および2011年9月13日に出願された米国仮特許出願第61/534,323号の優先権を主張する。これらの各米国仮特許出願の全体が、参考として本明細書に援用される。
本発明は、変異体選択的な上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
タンパク質チロシンキナーゼは、ATPまたはGTPからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクタを活性化することによって、細胞の外側から内側にシグナルを伝達するように作用する。増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長および細胞生存を含む様々な細胞過程が、これらのシグナルによって促進される。
ここで、本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、変異体選択的なEGFRキナーゼ阻害剤として有効であることが見出された。かかる化合物は、一般式I
1.本発明の化合物の概要
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、mおよびnは、同時に0であることはなく、
Wは、−O−または−NH−であり、
R1は、−ORであり、
各Rは、独立に、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり、
R2は、−CF3、ClまたはBrであり、
Gは、−O−、−NR3−、−S(O)2−または−CH(OR4)−であり、
R3は、−C(O)−R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−SO2−R、−SO2NH2、−C(O)−C1〜4アルキレン−OHまたは−SO2−C1〜4アルキレン−OHであり、
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり、
R5は、水素または−C(O)ORである。
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、mおよびnは、同時に0であることはなく、
Wは、−O−または−NH−であり、
R1は、−ORであり、
各Rは、独立に、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり、
R2は、−CF3、ClまたはBrであり、
Gは、−O−、−NR3−または−CH(OR4)−であり、
R3は、−C(O)−R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−SO2−R、−SO2NH2、−C(O)−C1〜4アルキレン−OHまたは−SO2−C1〜4アルキレン−
OHであり、
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルである。
(a)Wが、−O−または−NH−である、および
(b)R2が、−CF3またはClである
という特徴の少なくとも1つまたは両方が適用される、式I、I−aまたはIIの化合物を提供する。
(a)Wが、−O−である、および
(b)R2が、−CF3またはClである
という特徴の少なくとも1つまたは両方が適用される、式I、I−aまたはIIの化合物を提供する。
(a)Wが、−NH−である、および
(b)R2が、−CF3またはClである
という特徴の少なくとも1つまたは両方が適用される、式I、I−aまたはIIの化合物を提供する。
対応する第二級アミンまたはアルキル置換されているその誘導体と比較して、プロトン受容体としての作用を受け入れないことが理解される。
(a)Wが、−O−または−NH−である、
(b)R2が、−CF3またはClである、および
(c)R3が、−C(O)CH3または−SO2CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
(a)Wが、−NH−である、
(b)R2が、−CF3またはClである、および
(c)R3が、−C(O)CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
(a)Wが、−NH−である、
(b)R2が、−CF3またはClである、および
(c)R3が、−SO2CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
(a)Wが、−O−である、
(b)R2が、−CF3またはClである、および
(c)R3が、−C(O)CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
(a)Wが、−O−である、
(b)R2が、Clである、および
(c)R3が、−C(O)CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
(a)Wが、−O−である、
(b)R2が、−CF3またはClである、および
(c)R3が、−SO2CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
(a)Wが、−O−である、
(b)R2が、Clである、および
(c)R3が、−SO2CH3である
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つすべてが適用される、式IIIまたはIII−aの化合物を提供する。
させて使用するのに適しており、妥当な受益性/危険性割合に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、参考として本明細書に援用されるJ. Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1〜19頁において、薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸、有機酸、無機塩基、および有機塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
本明細書で以下に詳説する通り、提供される化合物は、EGFRの少なくとも1つの変異の選択的阻害剤である。驚くべきことには、提供される化合物は、野生型(「WT」)EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異の選択的阻害剤であることが見出された。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、活性化変異である。特定の実施形態では、提供される化合物は、WT EGFRと比較して、少なくとも1つの耐性変異および少なくとも1つの活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、少なくとも1つの欠失変異および/または少なくとも1つの点変異を選択的に阻害し、WT EGFR阻害に関して節約的(sparing)である。
1つの耐性変異、または少なくとも1つの欠失変異と少なくとも1つの点変異との組合せ)を阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、WT EGFRの阻害と比較して使用される用語「選択的に阻害する」とは、提供される化合物が、本明細書に定義され、記載されている通り、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異の阻害剤として少なくとも50倍強力であり、少なくとも45倍、少なくとも40倍、少なくとも35倍、少なくとも30倍、少なくとも25倍、または少なくとも20倍強力であることを意味する。
特定の実施形態では、提供される化合物は、以下のステップおよび中間体の1つまたは複数を使用して合成される。
形態では、ステップ1は、n−ブタノール中で実施される。
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、WT EGFRと比較して、生物学的試料または患者においてタンパク質キナーゼを測定可能な程度に阻害し、特にEGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、EGFRの欠失変異である。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、L858Rおよび/またはT790Mである。
は、本発明の組成物は、かかる組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
本明細書に記載の化合物および組成物は、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するのに一般に有用である。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、EGFRの欠失変異、EGFRの活性化変異、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、L858Rおよび/またはT790Mである。
て特定の実施形態では、本発明は、変異体EGFR媒介性の障害を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要としている患者に本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む。
ター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
る剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または調剤(dispensing)することによって生成され得る。皮膚を介する化合物のフラックスを増大するために、吸収強化剤を使用することもできる。速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御され得る。
阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の(a)少なくとも1つの活性化変異、および(b)T790Mを不可逆的に阻害するための方法を提供し、この方法は(c)WTに関して節約的である。いくつかの実施形態では、不可逆的に阻害される少なくとも1つの活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、不可逆的に阻害される少なくとも1つの活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がdelE746−A750である、患者のEGFRの少なくとも1つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がL858Rである、患者のEGFRの少なくとも1つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、活性化変異がG719Sである、患者のEGFRの少なくとも1つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供する。
マブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6−MP、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM−26、テストラクトン、チオグアニン、6−TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸の任意の1つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
発明に従って、治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。例えば本発明の化合物は、別の治療剤と共に、別個の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒にして、同時にまたは逐次的に投与され得る。したがって本発明は、提供される化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
中間体1
磁気撹拌機Thermo pocketおよびCaCl2安全管を既に備えた25mLの三つ口RBFに、N−Boc−1,3−ジアミノベンゼン(0.96g)およびn−ブタノール(9.00mL)を入れた。反応混合物を0℃に冷却した。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(1.0g)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加した。DIPEA(0.96mL)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を0℃〜5℃で1時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCによって、反応の完了をモニタした。沈殿した固体を濾別し、1−ブタノール(2mL)で洗浄した。固体を、40℃において減圧下で1時間乾燥した。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.48 (S, 9 H), 7.02 (m, 1 H),
7.26 (m, 2 H), 7.58 (S, 1 H), 8.57 (S, 1 H), 9.48 (S, 1 H), 9.55 (S, 1 H)。
DCM(25mL)中の先の粗製物(3.1g)に、TFA(12.4mL)をゆっくり0℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、さらに10分間、室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。
濃縮した粗製物を、DIPEA(2.0mL)およびDCM(25mL)に溶解させ、次に−30℃に冷却した。反応混合物に、塩化アクリロイル(0.76g)を−30℃でゆっくり添加した。反応物の塊を、室温に温め、室温で1.0時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を移動相として使用するTLCによって、反応をモニタした。反応は1時間後に完了した。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 5.76 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.94 (S, 1 H), 8.59 (S, 1 H), 9.60 (S, 1 H), 10.26 (S, 1 H)。
化合物I−2:N−(3−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.4 (S, 1 H), 9.72 (br, 1 H), 9.18 (br, 1 H), 8.49 (br, 1
H), 7.83 (S, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz,
1 H), 7.31−7.48 (m,2 H), 7.41 (t, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.12 (br, 1 H), 6.67 (S, 1
H), 6.49 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.7−3.9 (m, 7 H), 3.1 (br, 4 H);C25H25F3N6O3の質量の計算値:514.2、実測値:515.5(M+H+)。
化合物I−4:N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
= 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (be, 1 H), 6.60 (S, 1 H), 6.42 (dd, J = 11.4, 16.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.76 (S, 3 H), 3.04 (br, 4 H), 2.04 (S, 3 H);C27H28F3N7O3の質量の
計算値:555.2、実測値:556.2(M+H+)。
中間体2
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ1に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.48 (S, 9 H), 7.16 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.70 (S, 1 H), 8.37 (S, 1 H), 9.47 (S, 1 H), 9.55 (S,
1 H)。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ2に従って実施した。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ3に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 5.76 (dd, J = 1.6,
10.8, Hz 1 H), 6.25 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1 H), 6.46 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (S, 1 H), 8.38 (S, 1 H), 9.60 (S, 1 H), 10.23 (S, 1 H)。
中間体3
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ1に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.47 (S, 9 H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.45 (S, 1 H), 8.89 (S, 1 H), 9.64 (S, 1 H)。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ2に従って実施した。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ3に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 6.45 (m, 1 H). 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.73 (S, 1 H), 8.98 (S, 1
H), 10.40 (S, 1 H)。
中間体4
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ1に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.50 (S, 9 H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 8.44 (S, 1 H), 9.32 (S, 1 H), 9.47 (S, 1 H)。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ2に従って実施した。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ3に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 5.76 (dd, J = 1.6,
10.0 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (S, 1 H),
8.38 (S, 1 H), 9.36 (S, 1 H), 10.23 (S,
1 H)。
中間体5
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ1に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.47 (S, 9 H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.50 (S, 1 H), 9.05 (S, 1 H), 9.65 (S, 1 H)。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ2に従って実施した。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ3に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1 H), 6.46 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H) 7.25 (S, 1 H), 9.44 (S, 1 H), 10.02 (S, 1 H)。
中間体6
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ1に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.47 (S, 9 H), 6.60 (S, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (m, 1 H),
7.50 (S, 1 H), 8.40 (S, 1 H)。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ2に従って実施した。
標題ステップを、実施例1のスキーム1のステップ3に従って実施した。1H−NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) δ 5.78 (dd, J = 2.0,
10.0 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.71 (S, 1 H), 8.40 (S, 1
H), 10.35 (S, 1 H)。
化合物I−5:N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
(クロロホルム−d, 400 MHz) δ 8.23 (S, 1 H), 7.6−7.8 (br, 2 H), 7.4−7.5 (m, 3 H), 7.00 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1 H), 6.41 (m, 2 H), 6.23 (m, 2 H), 5.77 (dd, J = 1.4, 10.1 Hz, 1 H), 3.84 (m, 4 H), 3.81 (S, 3 H), 3.04 (m, 4 H);C24H24ClN5O4の質量の計算値:481.2、実測値:482.2(M+H+)。
化合物I−6:N−(3−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
)ピペラジニル)アニリンおよび実施例1の中間体1を使用して、標題化合物I−6を実施例2に記載の通り調製した。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (S, 1 H), 8.08 (br, 1 H), 7.86 (br,
1 H), 7.60 (br, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 6.89 (S, 1 H), 6.22−6.55 (m, 3 H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz), 4.24 (S, 2 H), 3.90 (S, 2 H), 3.85 (S, 2 H), 3.64 (S, 1 H), 3.45
(S, 2 H), 3.13 (S, 3 H);C27H28F3N7O4の質量の計算値:571.2、実測値:572.4(M+H+)。
化合物I−7:N−(3−(2−(4−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
= 8.2 Hz, 1 H), 7.27 (br, 2 H), 7.1 (br, 1 H), 6.42 (dd, J = 11.0, 16.5 Hz, 1 H), 6.30 (br, 1 H), 6.24 (d, J = 16.5 Hz,
1 H), 5.9 (br, 1 H), 5.74 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.3−3.7 (m, 4 H), 1.7−1.95 (m,
5 H);C28H30F3N7O3の質量の計算値:569.2、実測値:570.2(M+H+)。
化合物I−10:N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
J = 2.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 6.98 (m, 1 H), 6.61
(d, J = 2.3, 1 H), 6.42 (m, 2 H), 6.25 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 1.8, 10.1 Hz, 1 H), 3.7−4.0 (m, 4 H), 3.77 (S, 3 H), 3.1 (m, 4 H), 1.99 (S, 3 H);C27H27F3N6O4の質量の計算値:556.2、実測値:557.1(M+H+)。
化合物I−9:N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.41 (d, J =
1.4, 17.0 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 10.1,
16.5 Hz, 1 H), 5.75 (d, J = 1.4, 10.1 Hz, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.85 (S, 3 H), 3.82 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 2.19 (S, 3 H);C26H27ClN6O4の質量の計算値:52
2.2、実測値:523.2(M+H+)。
化合物I−3:N−(3−(5−クロロ−2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
7.49 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 1.4, 16.9 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J = 1.4, 10.1 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.82 (S, 3 H), 3.80 (S, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.06 (m, 4 H);C26H27ClN6O5の質量の計算値:538.2、実測値:539.1(M+H+)。
化合物I−8:N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−クロロピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
δ 10.2 (S, 1 H), 8.86 (S, 1 H), 8.07 (S,
1 H), 7.94 (br, 1 H), 7.70 (S, 1 H), 7.68 (S, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.31 (br, 1 H), 6.29 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz,
1 H), 5.76 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H),
3.79 (S, 3 H), 3.56 (m, 4 H), 3.0−3.2 (m, 4 H), 2.04 (S, 3 H);C26H28ClN7O3の質量の計算値:521.2、実測値:522.4(M+H+)。
化合物I−12:N−(3−(5−クロロ−2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.79 (S, 3 H), 3.61 (br, 2 H), 3.48 (br, 2 H), 3.05 (m, 4 H), 2.04 (S, 3 H);C26H28ClN7O4の質量の計算値:537.2、実測値:538.4(M+H+)。
化合物I−11:N−(3−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
(S, 1 H), 8.84 (S, 1 H), 8.56 (br, 1 H), 7.63 (S, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.96 (br, 1 H), 6.57 (br, 1 H), 6.45 (br, 1 H), 6.44 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1 H), 5.79 (dd,
J = 1.6, 10.0 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.73 (S, 3 H), 3.60 (br, 2 H), 3.47 (br, 2 H), 3.08 (br, 4 H);C27H27F3N6O5の質量の計算値:572.2、実測値:573.6(M+H+)。
化合物I−27:N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(4−スルファモイルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
8.54 (br, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.52 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.43 (dd, J = 11.4, 17.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.19 (m, 4 H), 3.06 (m, 4 H);C25H26F3N7O5Sの質量の計算値:593.2、実測値:594.2(M+H+)。
化合物I−28:(4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド)
化合物I−29:(メチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
化合物I−17:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
(br, 1 H), 8.72 (br, 1 H), 8.37 (br, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz,
1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (br, 1 H), 6.62
(s, 1 H), 6.43 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 6.22 (br, 1 H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.21 (m, 4 H), 3.18 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H);C26H28F3N7O4Sの質量の計算値:591.2、実測値:592.2(M+H+)。
化合物I−19:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
9.1 (br, 1 H), 8.6 (br, 1 H), 8.3 (br, 1 H), 7.75 (br, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 6.42 (dd, J = 10.1, 17.0 Hz, 1 H), 6.34 (m, 1 H), 6.23 (d, J =17.0 Hz, 1 H), 5.74
(dd, J = 1.8, 10.1 Hz,1 H), 3.3−3.8 (m,
8 H), 1.88 (m, 2 H);C28H27F6N7O3の質量の計算値:623.2、実測値:624.2(M+H+)。
化合物I−20:(メチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
6.93 (m, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.40 (dd,
J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.49 (m, 4 H), 3.05 (m, 4 H);C27H27F3N6O5の質量の計算値:572.2、実測値:573.2(M+H+)。
化合物I−21:(4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド)
濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製した。中間体をジクロロメタン(1.0mL)に溶解させ、TFA(0.3mL)で処理した。10分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、N,N−ジエチルイソプロピルアミン(20μL)、ジクロロメタン(1.0mL)およびN−メチル−N−ヒドロキシスクシニルカルバメート(50mg)を0℃で添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。C27H28F3N7O4の質量の計算値:571.2、実測値:572.2(M+H+)。
化合物I−22:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−23:(N−(3−(5−クロロ−2−(4−(4−(3,3−ジメチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
H), 8.35 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7
Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.42 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 6.18
(m, 1 H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.68 (m, 4 H), 2.99 (m, 4 H), 2.26 (s, 2 H), 0.99 (s, 9 H);C30H35ClN6O4の質量の計算値:578.2、実測値:579.2(M+H+)。
化合物I−24:(N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、100℃で20分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製した。中間体をジクロロメタン(1.0mL)に溶解させ、TFA(0.3mL)で処理した。10分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、N,N−ジエチルイソプロピルアミン(20μL)、ジクロロメタン(1.0mL)およびトリフルオロ酢酸無水物(10μL)を0℃で添加した。反応混合物を、0℃で10分間撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.32 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1 H), 6.19 (m, 1 H), 5.76 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H),
3.68 (m, 4 H), 3.13 (m, 4 H);C26H24ClF3N6O4の質量の計算値:576.2、実測値:577.0(M+H+)。
化合物I−25:(4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)−N−tert−ブチルピペラジン−1−カルボキサミド)
H), 8.37 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.2
Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.43 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz
, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.26 (d, J = 16.8
Hz, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.41 (s, 4 H), 3.04 (s, 4 H), 1.26 (s, 9 H);C29H34ClN7O4の質量の計算値:579.2、実測値:580.2(M+H+)。
化合物I−26:(N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−18:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−エトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、100℃で20分間、マイクロ波処理した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。C30H35ClN6O5の質量の計算値:594.2、実測値:595.5(M+H+)。
化合物I−30:(N−(3−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
= 5.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.61 (br, 2 H), 3.49 (br, 2 H), 3.11
(br, 4 H);C27H25F6N7O4の質量の計算値:625.2、実測値:625.8(M+H+)。
化合物I−31:(N−(3−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−1:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
(br, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.27 (dd, J =
1.7, 16.8 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 1.7, 10.4 Hz, 1 H), 3.72 (br, 7 H), 3.04 (br,
4 H);C25H24F3N5O4の質量の計算値:515.2、実測値:516.7(M+H+)。
化合物I−13:(N−(3−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
H), 8.55 (br, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51
(br, 1 H), 7.40 (br, 1 H), 7.19 (d, J =
9.2 Hz, 1 H), 6.96 (br, 1 H), 6.65 (br,
1 H), 6.43 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.79
(dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.73 (t, J
= 4.4 Hz, 1 H), 3.06 (m, 4 H);C25H22F5N5O4の質量の計算値:551.2、実測値:551.7(M+H+)。
化合物I−14:(N−(3−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−4−モルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
H), 8.28 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.91 (m,1 H), 6.67 (m, 2 H),
6.44 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.25
(d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.05 (br, 4 H);C25H23F5N6O3の質量の計算値:550.2、実測値:550.9(M+H+)。
化合物I−15:(N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
1 H), 6.26 (m, 2 H), 5.76 (dd, J = 2.0,
10.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.73 (m, 4 H), 3.03 (m, 4 H);C24H25ClN6O3の質量の計算値:480.2、実測値:481.4(M+H+)。
化合物I−32:(N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 9.59 (m, 1 H), 6.44 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1 H),
5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.57 (s, 4 H), 3.10 (s, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.05 (s, 3 H);C27H26F5N7O3の質量の計算値:591.2、実測値:591.8(M+H+)。
化合物I−33:(N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、N,N−ジエチルイソプロピルアミン(20μL)、ジクロロメタン(1.0mL)および酢酸無水物(30μL)を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.15 (s, 1 H), 9.00 (s,
1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.75 (br, 1 H), 6.45 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.26 (d, J =
16.8 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.57 (br, 4 H), 3.13 (br, 2 H), 3.06
(br, 2 H), 2.05 (s, 3 H);C27H25F6N7O3の質量の計算値:609.2、実測値:610.0(M+H+)。
化合物I−34:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(4−ピバロイルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−35:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−36:(N−(3−(5−クロロ−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
8.71 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1
H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d,
J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 64.8, 66.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.59 (br, 1 H), 6.44 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J =
2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.72 (m, 4 H), 3.03 (m, 4
H);C24H22ClF2N5O4の質量の計算値:517.1、実測値:517.7(M+H+)。
化合物I−37:(N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−38:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)フェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−39:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート)
化合物I−40:(N−(3−(2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−ブロモピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
H), 7.89 (br, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.47
(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J
= 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.56 (m, 4 H), 3.06 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H);C26H28BrN7O3の質量の計算値:565.1、実測値:566.3(M+H+)。
化合物I−41:(N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 10.0, 16.8
Hz, 1 H), 6.32 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.30 (m, 4 H), 3.25 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.93 (s, 3 H);C25H28ClN7O4Sの質量の計算値:557.2、実測値:558.4(M+H+)。
化合物I−42:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、50℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。C30H33F3N6O5の質量の計算値:614.3、実測値:615.2(M+H+)。
化合物I−43:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート)
化合物I−44:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート)
化合物I−45:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルア
ミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
化合物I−46:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
化合物I−47:(tert−ブチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェノキシ)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
化合物I−48:((S)−メチル1−アセチル−4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−2−カルボキシレート)
化合物I−49:(N−(3−(2−(2−メトキシ−4,4−ジオキソ−4−チオモルホリノフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
(br, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.77 (br, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (br, 1 H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1 H), 6.31 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.79
(s, 3 H), 3.70 (m, 4 H), 3.12 (m, 4 H);C25H25F3N6OSSの質量の計算値:562.2、実測値:562.8(M+H+)。
化合物I−50:((S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1,2−ジカルボキシレート)
以下に、WT EGFR(および他のタンパク質キナーゼ)と比較して、変異体EGFRの選択的阻害剤として提供される化合物の生物学的活性を測定するために使用したアッセイを記載する。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する効力を評価するためのOmniaアッセイプロトコル
以下に、EGFR−WTおよびEGFR−T790M/L858Rを使用する生化学アッセイプロトコルを記載する。
細胞培養および抗体
A431ヒト類表皮癌腫、H1975ヒトNSCLCおよびHCC827ヒトNSCLC腺癌細胞を、American Type Culture Center(Manassas、VA)から得た。A431細胞を、10%FBS(HyClone、South Logan、UT)および1%ペニシリン−ストレプトマイシン(P/S、Lonza、Walkersville、MD)を補充したDMEM(Invitrogen、Carlsbad、CA)で増殖させた。H1975およびHCC827細胞を、10%FBSおよび1%P/Sを補充した完全RPMI 1640(Invitrogen)で増殖させた。すべての細胞を、加湿した5%CO2インキュベーター内で37℃にて単層培養物として維持し、繁殖させた。
細胞を、12−ウェルプレート(Corning、Coring、NY)で90%コンフルエンスまで増殖させ、次に低血清(0.1%FBS)培地で16〜18時間インキュベートした。次に細胞を、低血清(0.1%FBS)培地中、5、1.25、0.31、0.078、0.020または0.005μMの試験化合物で1時間処理した。次に、A431細胞を50ng/mlのEGF(Peprotech、Rocky Hill、NJ)で15分間刺激した。処理後、細胞単層を、冷却したPBS(Invitrogen)で洗浄し、完全プロテアーゼ阻害剤(Roche、Indianapolis、IN)およびPhosphoSTOP(Roche)ホスファターゼ阻害剤を補充した、冷却した細胞抽出バッファ(Invitrogen)60μLに廃棄(scrapping)することによってすぐに溶解させた。
)によって決定し、各溶菌液50μgを4〜12%勾配のSDS−PAGE(Invitrogen)によって分離し、ニトロセルロース膜(Biorad、Hercules、CA)に移し、特異的な抗体でプローブした。りんタンパク質シグナルを、Odyssey Infrared Imaging(Li−Cor Biosciences)を使用して定量化した。
細胞増殖
細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Corning)中、1ウェル当たり3,000個の細胞密度で、5%FBSおよび1%P/Sを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を4時間かけて定着させ、次に5、1.25、0.31、0.078、0.020または0.005μMの試験化合物で72時間処理した。細胞生存率をCellTiter Glo(Promega、Madison、WI)によって決定し、その結果を、標準曲線を使用して細胞数に変換した。増殖阻害(GI50)値を、Graph Pad Prismによって決定した。
EGFR欠失/T790M変異を含有するH1975細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞を、12ウェルの組織培養プレート中、1ウェル当たり2.0×105個の細胞密度で、10%FBSおよび1%P/Sを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を4時間かけて定着させ、次に低血清(0.1%FBS)培地にて終夜維持した。
は、化合物を除去した後、少なくとも8時間にわたって60〜90%阻害されたままであったが、活性は、新しいタンパク質合成によって24時間目に40〜60%まで修復された。
変異体EGFRの質量分析
化合物I−4は、総タンパク質MS分析によって確認される通り、単独で完全にEGFR T790M/L858Rを修飾する。無傷のEGFR T790M/L858R(BPS、40350)を、タンパク質に対して10倍過剰の化合物I−4と共に60分間インキュベートした。一定分量5μLの試料を、15μLの0.2%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル(50:50)中10mg/ml)を脱着マトリックスとして使用して、MALDI標的上にマイクロC4 Ziptipを用いて直接処理した。パネルAは、無傷のEGFR T790M/L858Rタンパク質の質量スペクトルトレースを示す(m/z=88,389Da)。パネルBは、化合物I−4(mw=555.56)で30分間インキュベートしたEGFR T790M/L858Rの質量スペクトルトレースを示す。質量中心(m/z=88,820Da)は、431Da(78%)の質量シフトを示し、このことは、化合物I−4によってEGFR T790M/L858Rが完全に修飾されたことを示す。
H1975腫瘍のインビボ研究
雌性nu/nuマウスに、側腹部に50%マトリゲルを皮下注入し(注入量0.2ml)、1×107個のH1975腫瘍細胞を移植した。腫瘍の測定を週に3回記録した。腫瘍を、平均サイズが100〜150mgに達したとき、ペアマッチングした。群サイズは、マウス10匹であった。試験化合物を、1日1回25mg/kgで21日間、腹腔内投与した。腫瘍阻害値(%)を15日目に決定し、その時点で対照群は最大の腫瘍体積に達した。腫瘍が1500mm3になるかまたは60日に達するまで、腫瘍体積を追跡調査した。
(項目1)
式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、mおよびnは、同時に0であることはなく、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 1 は、−ORであり、
各Rは、独立に、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルであり、
R 2 は、−CF 3 、ClまたはBrであり、
Gは、−O−、−NR 3 −、−S(O) 2 −または−CH(OR 4 )−であり、
R 3 は、−C(O)−R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−SO 2 −R、−SO 2 NH 2 、−C(O)−C 1〜4 アルキレン−OHまたは−SO 2 −C 1〜4 アルキレン−OHであり、
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルであり、
R 5 は、水素または−C(O)ORである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式I−aの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、
nは、0、1または2であり、
mは、0、1または2であり、mおよびnは、同時に0であることはなく、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 1 は、−ORであり、
各Rは、独立に、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルであり、
R 2 は、−CF 3 、ClまたはBrであり、
Gは、−O−、−NR 3 −または−CH(OR 4 )−であり、
R 3 は、−C(O)−R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−SO 2 −R、−SO 2 NH 2 、−C(O)−C 1〜4 アルキレン−OHまたは−SO 2 −C 1〜4 アルキレン−OHであり、
R 4 は、水素、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
Wが−NH−である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が−CF 3 である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
式IIの化合物である、項目1または2に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
Wが−NH−である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が−CF 3 である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
(a)Wが、−O−または−NH−である、および
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである
という定義(a)および(b)の少なくとも1つが適用される、項目5に記載の化合物。
(項目9)
(a)Wが、−O−または−NH−であり、かつ
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、
項目8に記載の化合物。
(項目10)
(a)Wが、−O−である、および
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである
という定義(a)および(b)の少なくとも1つが適用される、項目5に記載の化合物。
(項目11)
(a)Wが、−O−であり、かつ
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、
項目10に記載の化合物。
(項目12)
(a)Wが、−NH−である、および
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである
という定義(a)および(b)の少なくとも1つが適用される、項目5に記載の化合物。
(項目13)
(a)Wが、−O−であり、かつ
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、
項目5に記載の化合物。
(項目14)
式IIIの化合物である、項目1に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
式III−aの化合物である、項目1に記載の化合物
または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
Wが−NH−である、項目14または15に記載の化合物。
(項目17)
R 2 が−CF 3 である、項目14または15に記載の化合物。
(項目18)
(a)Wが、−O−または−NH−である、
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、および
(c)R 3 が、−C(O)CH 3 または−SO 2 CH 3 である
という定義(a)、(b)および(c)の少なくとも1つが適用される、項目14または15に記載の化合物。
(項目19)
定義(a)、(b)および(c)の少なくとも2つが適用される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
定義(a)、(b)および(c)の3つすべてが適用される、項目18に記載の化合物。
(項目21)
(a)Wが、−NH−である、
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、および
(c)R 3 が、−C(O)CH 3 である
という定義(a)、(b)および(c)の少なくとも1つが適用される、項目14または15に記載の化合物。
(項目22)
定義(a)、(b)および(c)の少なくとも2つが適用される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
定義(a)、(b)および(c)の3つすべてが適用される、項目22に記載の化合物。
(項目24)
(a)Wが、−NH−である、
(b)R 5 が、−CF 3 またはClである、および
(c)R 6 が、−SO 2 CH 3 である
という定義(a)、(b)および(c)の少なくとも1つが適用される、項目14または15に記載の化合物。
(項目25)
定義(a)、(b)および(c)の少なくとも2つが適用される、項目24に記載の化合物。
(項目26)
定義(a)、(b)および(c)の3つすべてが適用される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
(a)Wが、−O−である、
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、および
(c)R 3 が、−C(O)CH 3 である
という定義(a)、(b)および(c)の少なくとも1つが適用される、項目14または15に記載の化合物。
(項目28)
定義(a)、(b)および(c)の少なくとも2つが適用される、項目27に記載の化合物。
(項目29)
定義(a)、(b)および(c)の3つすべてが適用される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
(a)Wが、−O−である、
(b)R 2 が、−CF 3 またはClである、および
(c)R 3 が、−SO 2 CH 3 である
という定義(a)、(b)および(c)の少なくとも1つが適用される、項目14または15に記載の化合物。
(項目31)
定義(a)、(b)および(c)の少なくとも2つが適用される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
定義(a)、(b)および(c)の3つすべてが適用される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
から選択される項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目34)
項目1から29のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
(項目35)
追加の治療剤と組み合わされる、項目34に記載の組成物。
(項目36)
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、項目35に記載の組成物。
(項目37)
生物学的試料または患者において、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するための方法であって、前記生物学的試料を項目1から33のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物と接触させるか、または前記患者に項目1から33のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目38)
WT EGFRに関して節約的である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、活性化変異体である、項目37に記載の方法。
(項目42)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、点変異である、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、項目43に記載の方法。
(項目47)
前記化合物が、少なくとも1つの活性化変異体およびT790Mを選択的に阻害する、項目37に記載の方法。
(項目48)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、点変異である、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、項目41から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
項目34に記載の組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の変異体EGFR媒介性の障害または状態を処置するための方法。
(項目55)
前記障害または状態が、がんである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記がんが、非小細胞肺癌である、項目55に記載の方法。
(項目57)
次式の化合物であって、
式中、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 2 は、−CF 3 、ClまたはBrである、
化合物。
(項目58)
から選択される、項目57に記載の化合物。
(項目59)
次式の化合物であって、
式中、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 2 は、−CF 3 、ClまたはBrである、
化合物。
(項目60)
から選択される、項目59に記載の化合物。
(項目61)
次式の化合物であって、
式中、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 2 は、−CF 3 、ClまたはBrである、
化合物。
(項目62)
から選択される、項目61に記載の化合物。
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- 明細書または図面に記載の発明。
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