JP5957003B2 - 変異体選択的egfr阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年11月10日に出願された米国仮特許出願第61/412,388号、および2011年9月13日に出願された米国仮特許出願第61/534,330号の優先権を主張する。これらの各米国仮特許出願の全体が、参考として本明細書に援用される。
本発明は、変異体選択的な上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
タンパク質チロシンキナーゼは、ATPまたはGTPからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクタを活性化することによって、細胞の外側から内側にシグナルを伝達するように作用する。増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長および細胞生存を含む様々な細胞過程が、これらのシグナルによって促進される。
ここで、本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、変異体選択的なEGFRキナーゼ阻害剤として有効であることが見出された。かかる化合物は、本明細書中で詳説されるものを含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
R 1 は、−CF 3 または−Clであり、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 2 は、−Rまたは
であり、
R 3 は、−R、−C(O)Rまたは−C(O)ORであり、
各Rは、独立に、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 1 が、−CF 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、−Clである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が、
である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
式IIの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
R 3 は、−R、−C(O)Rまたは−C(O)ORであり、
各Rは、独立に、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
から選択される項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
項目1から6のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
(項目8)
追加の治療剤と組み合わされる、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、項目8に記載の組成物。
(項目10)
生物学的試料または患者において、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するための方法であって、前記生物学的試料を、項目1から6のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物と接触させるか、または前記患者に、項目1から6のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目11)
WT EGFRに関して節約的である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、活性化変異体である、項目10に記載の方法。
(項目15)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、点変異である、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記化合物が、少なくとも1つの活性化変異体およびT790Mを選択的に阻害する、項目10に記載の方法。
(項目21)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、点変異である、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、項目14から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
項目8に記載の組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の変異体EGFR媒介性の障害または状態を処置するための方法。
(項目28)
前記障害または状態が、がんである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記癌が、非小細胞肺癌である、項目28に記載の方法。
1.本発明の化合物の概要
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物
R1は、−CF3または−Clであり、
Wは、−O−または−NH−であり、
R2は、−Rまたは
R3は、−R、−C(O)Rまたは−C(O)ORであり、
各Rは、独立に、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルである。
R3は、−R、−C(O)Rまたは−C(O)ORであり、
各Rは、独立に、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルである。
本明細書で以下に詳説する通り、提供される化合物は、EGFRの少なくとも1つの変異の選択的阻害剤である。驚くべきことには、提供される化合物は、野生型(「WT」)EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異の選択的阻害剤であることが見出された。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、活性化変異である。特定の実施形態では、提供される化合物は、WT EGFRと比較して、少なくとも1つの欠失/耐性変異および少なくとも1つの活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、少なくとも1つの欠失および/または少なくとも1つの点変異を選択的に阻害し、WT EGFR阻害に関して節約的(sparing)である。
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、WT EGFRと比較して、生物学的試料または患者においてタンパク質キナーゼを測定可能な程度に阻害し、特にEGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、EGFRの欠失変異である。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、L858Rおよび/またはT790Mである。
本明細書に記載の化合物および組成物は、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するのに一般に有用である。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、EGFRの欠失変異、EGFRの活性化変異、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、L858Rおよび/またはT790Mである。
化合物I−1:N−(3−(2−(4−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド
磁気撹拌機、Thermo pocketおよびCaCl2安全管を既に備えた25mLの三つ口RBFに、N−Boc−1,3−ジアミノベンゼン(0.96g)および1−ブタノール(9.0mL)を入れた。反応混合物を0℃に冷却した。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(1.0g)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加した。DIPEA(0.96mL)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を0℃〜5℃で1時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCによって、反応の完了をモニターした。沈殿した固体を濾別し、1−ブタノール(2mL)で洗浄した。固体を、40℃において減圧下で1時間乾燥した。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 1.48(S, 9H), 7.02(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.58(S, 1H), 8.57(S, 1H), 9.48(S, 1H), 9.55(S, 1H)。
DCM(25mL)中の先の粗製物(3.1g)に、TFA(12.4mL)をゆっくり0℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、さらに10分間、室温で撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮した。
濃縮した粗混合物を、DCM(25mL)に溶解させ、−30℃に冷却した。反応混合物に、塩化アクリロイル(0.76g)を−30℃でゆっくり添加した。反応物塊を、室温で1.0時間撹拌しながら室温に温めた。反応物を、ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を移動相として使用するTLCでモニターした。反応は1時間後に完了した。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 5.76(dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 6.24(dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 6.48(m, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.94(S, 1H), 8.59(S, 1H), 9.60(S, 1H), 10.26(S, 1H)。
実施例1を得るために、ジオキサン(1.0mL)中のスキーム2の中間体1(16mg)およびスキーム1の中間体2(N1−(1−(2−フルオロエチル)アゼチジン−3−イル)−3−メトキシベンゼン−1,4−ジアミン、20mg)の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、50℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、標題化合物(10mg)をTFA塩として得た。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 10.13(s, 1H), 8.53(br, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.74(br, 1H), 7.24(m, 3H), 6.45(dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 6.26(dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.92(br, 1H), 5.76(dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 4.48(t, J=4.8Hz, 1H), 4.36(t, J=4.8Hz, 1H), 3.93(br, 1H), 3.69(s, 3H), 2.6−2.9(m, 4H);C26H27F4N7O2の質量の計算値:545.2、実測値:546.2(M+H+)。
化合物I−2:N−(3−(2−(4−(1−アセチルアゼチジン−3−イルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−35:tert−ブチル3−(4−(4−(3−アクリルアミドフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート)
化合物I−39:N−(3−(5−クロロ−2−(4−(イソプロピルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
磁気撹拌機、Thermo pocketおよびCaCl2安全管を既に備えた25mLの三つ口RBFに、N−Boc−3−アミノフェノール(0.96g)および1−ブタノール(9.0mL)を入れた。反応混合物を0℃に冷却した。2,4,5−トリクロロピリミジン(1.0g)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加した。DIPEA(0.96mL)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCによって、反応の完了をモニターした。沈殿した固体を濾別し、1−ブタノール(2mL)で洗浄した。固体を、40℃において減圧下で1時間乾燥した。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 1.47(S, 9H), 6.60(S, 1H), 6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(t, J=7.6Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 7.50(S, 1H), 8.40(S, 1H)。
DCM(25mL)中の先の粗製物(3.1g)に、TFA(12.4mL)をゆっくり0℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、さらに10分間、室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。
濃縮した粗製物を、DCM(25mL)に溶解させ、−30℃に冷却した。反応混合物に、塩化アクリロイル(0.76g)を−30℃でゆっくり添加した。反応物の塊を、室温に温め、室温で1.0時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を移動相として使用するTLCによって、反応をモニターした。反応は1時間後に完了した。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 5.78(dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 6.25(dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 6.40(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.71(S, 1H), 8.40(S, 1H), 10.35(S, 1H)。
標題化合物を得るために、ジオキサン(1.0mL)中のスキーム3の中間体1(16mg)およびN1−イソプロピル−3−メトキシベンゼン−1,4−ジアミン(15mg、WO2006/021548から調製した)の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、100℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、標題化合物(6mg)をTFA塩として得た。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 10.32(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(t, J=8.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 6.43(dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 6.27(dd, J=1.6, 16.8Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.87(m, 1H), 5.78(dd, J=1.6, 10.0Hz, 1H), 5.20(d, J=8.0Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 6H);C23H24ClN5O3の質量の計算値:453.2、実測値:454.0(M+H+)。
化合物I−5:N−(3−(2−(4−(イソプロピルアミノ)−2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
以下に、WT EGFR(および他のタンパク質キナーゼ)と比較して、変異体EGFRの選択的阻害剤として提供される化合物の生物学的活性を測定するために使用したアッセイを記載する。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する効力を評価するためのOmniaアッセイプロトコル
以下に、EGFR−WTおよびEGFR−T790M/L858Rを使用する生化学アッセイプロトコルを記載する。
細胞培養および抗体
A431ヒト類表皮癌腫、H1975ヒトNSCLCおよびHCC827ヒトNSCLC腺癌細胞を、American Type Culture Center(Manassas、VA)から得た。A431細胞を、10%FBS(HyClone、South Logan、UT)および1%ペニシリン−ストレプトマイシン(P/S、Lonza、Walkersville、MD)を補充したDMEM(Invitrogen、Carlsbad、CA)で増殖させた。H1975およびHCC827細胞を、10%FBSおよび1%P/Sを補充した完全RPMI 1640(Invitrogen)で増殖させた。すべての細胞を、加湿した5%CO2インキュベーター内で37℃にて単層培養物として維持し、繁殖させた。
細胞を、12−ウェルプレート(Corning、Coring、NY)で90%コンフルエンスまで増殖させ、次に低血清(0.1%FBS)培地で16〜18時間インキュベートした。次に細胞を、低血清(0.1%FBS)培地中、5、1.25、0.31、0.078、0.020または0.005μMの試験化合物で1時間処理した。次に、A431細胞を50ng/mlのEGF(Peprotech、Rocky Hill、NJ)で15分間刺激した。処理後、細胞単層を、冷却したPBS(Invitrogen)で洗浄し、完全プロテアーゼ阻害剤(Roche、Indianapolis、IN)およびPhosphoSTOP(Roche)ホスファターゼ阻害剤を補充した、冷却した細胞抽出バッファ(Invitrogen)60μLに廃棄(scrapping)することによってすぐに溶解させた。
細胞増殖
細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Corning)中、1ウェル当たり3,000個の細胞密度で、5%FBSおよび1%P/Sを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を4時間かけて定着させ、次に5、1.25、0.31、0.078、0.020または0.005μMの試験化合物で72時間処理した。細胞生存率をCellTiter Glo(Promega、Madison、WI)によって決定し、その結果を、標準曲線を使用して細胞数に変換した。増殖阻害(GI50)値を、Graph Pad Prismによって決定した。
EGFR欠失/T790M変異を含有するH1975細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞を、12ウェルの組織培養プレート中、1ウェル当たり2.0×105個の細胞密度で、10%FBSおよび1%P/Sを補充した増殖培地に蒔く。細胞を4時間かけて定着させ、次に低血清(0.1%FBS)培地にて終夜維持する。
変異体EGFRの質量分析
無傷EGFR T790M/L858R(BPS Bioscience San Diego,CA)を、10倍過剰の試験化合物と共に37℃において60分間インキュベートする。一定分量3μLの試料を、15μLの0.2%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル(50:50)中10mg/ml)を脱着マトリックスとして使用して、MALDI標的プレート上にC4 Ziptipを用いて直接処理する。
H1975腫瘍のインビボ研究
雌性nu/nuマウスに、側腹部に50%マトリゲルを皮下注入し(注入量0.2ml)、1×107個のH1975腫瘍細胞を移植した。腫瘍の測定を週に3回記録した。腫瘍を、平均サイズが100〜150mgに達したとき、ペアマッチングした。群サイズは、マウス10匹であった。試験化合物を、1日1回25mg/kgまたは50mg/kgで21日間、腹腔内投与した。腫瘍阻害率(%)を15日目および18日目に決定した。腫瘍が1500mm3になるかまたは60日に達するまで、腫瘍体積を追跡調査した。I−1の腫瘍阻害値は、15日目および18日目の両方で25mg/kgの場合に>80%であり、15日目および18日目の両方で50mg/kgの場合に>90%であった。
Claims (24)
- R1が、−CF3である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−Clである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
- 追加の治療剤と組み合わされる、請求項7に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項8に記載の組成物。
- WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するための組成物であって、請求項1から6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、請求項10に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、請求項10に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、請求項11に記載の組成物。
- 前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、活性化変異体である、請求項10に記載の組成物。
- 前記化合物がさらに、少なくとも1つの活性化変異体を選択的に阻害する、請求項12に記載の組成物。
- 前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、点変異である、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、請求項16に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、請求項17に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、請求項17に記載の組成物。
- 前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、請求項14から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 変異体EGFR媒介性の障害または状態を処置するための組成物であって、請求項1から6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 前記障害または状態が、がんである、請求項22に記載の組成物。
- 前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項23に記載の組成物。
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