JP2007502260A - 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン - Google Patents
新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007502260A JP2007502260A JP2006522998A JP2006522998A JP2007502260A JP 2007502260 A JP2007502260 A JP 2007502260A JP 2006522998 A JP2006522998 A JP 2006522998A JP 2006522998 A JP2006522998 A JP 2006522998A JP 2007502260 A JP2007502260 A JP 2007502260A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- unsubstituted
- methyl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(C(Nc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1)=NCN*)=C(*I)*=C Chemical compound *C(C(Nc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1)=NCN*)=C(*I)*=C 0.000 description 4
- JTAYQEOIFHUQQF-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(c(cccc1)c1Nc(nc(Nc1ccc(N(CC2)CCC2N(C)C)nc1C)nc1)c1Cl)(=O)=O Chemical compound CC(C)S(c(cccc1)c1Nc(nc(Nc1ccc(N(CC2)CCC2N(C)C)nc1C)nc1)c1Cl)(=O)=O JTAYQEOIFHUQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUPMRPXNPVBHT-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(c(cccc1)c1Nc(nc(Nc1ccc(N(CC2)CCC2N2CCCCC2)nc1C)nc1)c1Cl)(=O)=O Chemical compound CC(C)S(c(cccc1)c1Nc(nc(Nc1ccc(N(CC2)CCC2N2CCCCC2)nc1C)nc1)c1Cl)(=O)=O ACUPMRPXNPVBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDOTILPGFERPY-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC1)CCN1c(cc1[N+]([O-])=O)ccc1OC)=O Chemical compound CC(N(CC1)CCN1c(cc1[N+]([O-])=O)ccc1OC)=O LMDOTILPGFERPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDRAYXWDWGURS-UHFFFAOYSA-N CNC(c1ccccc1Nc(nc(nc1)Cl)c1Br)=O Chemical compound CNC(c1ccccc1Nc(nc(nc1)Cl)c1Br)=O FUDRAYXWDWGURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVAKORLRSBTNF-UHFFFAOYSA-O CNS(c1ccccc1Nc(nc(nc1)Cl)c1[NH2+]O)(OC)=O Chemical compound CNS(c1ccccc1Nc(nc(nc1)Cl)c1[NH2+]O)(OC)=O QCVAKORLRSBTNF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KPPNAPXPRQMZQU-QGZVFWFLSA-N Cc1nc(N(CC2)C[C@@H]2N(C)C)ccc1Nc(nc1)nc(Nc(cccc2)c2S(N(C)C)(=O)=O)c1Cl Chemical compound Cc1nc(N(CC2)C[C@@H]2N(C)C)ccc1Nc(nc1)nc(Nc(cccc2)c2S(N(C)C)(=O)=O)c1Cl KPPNAPXPRQMZQU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
Description
Rは、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;
R0、R1、R2、およびR3の各々は、独立して水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル(alkinyl)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル、C5−C10アリールC1−C8アルキル、ヒドロキシC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシC1−C8アルキル、アミノC1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ヒドロキシC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ、ハロC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換C5−C10アリールC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C5−C10アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−S(O)0−2NR12R13、−S(O)0−2R13、−NR12S(O)0−2R13、−C(O)NR12R13、−C(O)R13および−C(O)OR13から選択され;ここで、R12は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR13は水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択されるか;
またはR0およびR1、R1およびR2、および/またはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5または6員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R4は水素またはC1−C8アルキルであり;
Rは非置換もしくはR7、R8、R9、R10およびR'10により置換されており;
R7、R8、R9、R10、またはR'10は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル(alkinyl)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル、C5−C10アリールC1−C8アルキル、ヒドロキシC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシC1−C8アルキル、アミノC1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ヒドロキシC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ、ハロC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換アミノC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換C5−C10アリールC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C5−C10アリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−S(O)0−2NR12R13、−S(O)0−2R12、−C(O)R11、−OXR11、−NR12XR11、−NR12XNR12R13、−OXNR12R13、−OXOR12および−XR11から独立して選択される置換基であるか;
または、R上の2個の隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子非置換もしくは置換5または6員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよく;
Xは結合またはC1−6アルキレンであり;そして
R11は、独立してC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルであり;
そしてR11上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、C1−6アルキル、所望によりC1−6アルキルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキル、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−XNR12R13、−NR12XNR12R13および−NR12C(O)R13から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、Xは結合またはC1−6アルキレンであり;R12およびR13は、独立して水素およびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物およびその塩の、低分化リンパ腫キナーゼ(ALK)のチロシンキナーゼ活性と関連する疾患の処置における、または疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における使用、このようなピリミジン誘導体の該疾患の処置における使用、およびこのようなピリミジン誘導体を含む、該疾患の処置用医薬組成物に関する。
複数形が化合物、塩などについて用いられているとき、これはまた単一の化合物、塩なども意味すると取る。
本発明は、式Iの化合物の化合性のある互変体にも関する。
である。
(a)R0またはR2の各々が、独立して水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロC1−C8アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C5−C10アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノまたは1−メチル−4−ピペリジルオキシ、−S(O)0−2NR12R13、−S(O)0−2R13、−NR12S(O)0−2R13、−C(O)NR12R13、および−C(O)OR13、特に水素;
(f)R5が水素;C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノまたはニトロ;好ましくは水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ;特にクロロまたはブロモであり;
(g)R6が水素であり;
(j)R10が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、ハロC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;カルボキシ、カルバモイル、または非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、2−(1−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり;そして
(a')R0またはR2の各々が、独立して水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノまたは1−メチル−4−ピペリジルオキシ、特に水素であり;
(b')R1が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、1−メチル−4−ピペリジニルオキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、特に水素であり;
(f')R5が水素、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはニトロ;好ましくは水素、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ;特にクロロまたはブロモであり;
(g')R6が水素であり;
n'は1、2および3から選択され;
R'1はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R'1のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アルコキシ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−C(O)NR'5R'6、−S(O)0−2NR'5R'6、−S(O)0−2R'5、−C(O)R'4、−OXR'4、−NR'5XNR'5R'、−OXNR'5R'6、−OXOR'5および−XR'4から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;
ここで、X'は結合またはC1−6アルキレンであり;R'5は水素およびC1−6アルキルから選択され;R'6は水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキル−C1−4アルキルから選択され;そしてR'4は独立してC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;
そして、ここで、R'4のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、C1−6アルキル、所望によりC1−6アルキルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキル、−C(O)NR'5R'6、−XNR'5R'6、−NR'5XNR'5R'6および−NR'5C(O)R'6から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、Xは結合またはC1−6アルキレンであり;R'5およびR'6は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R'2は水素およびハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルから選択され;
R'3はハロ、−S(O)0−2NR'5R'6、−S(O)0−2R'6、−NR'5S(O)0−2R'6、−C(O)NR'5R'6、−C(O)R'6および−C(O)OR'6から選択され;ここで、R'5は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR'6は水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択される。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグを提供する(ただし、これは実施例1〜52(両端を含む)の化合物のいずれも含まない)。
n'が1および2から選択され;
R'1がC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R1のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、所望により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR'5R'6、−OX'R'4、−C(O)R'4、−NR'5X'NR'5R'6、−OX'NR'5R'6、−OX'OR'5および−X'R'4から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、X'が結合またはC1−6アルキレンであり;R'5が水素およびC1−6アルキルから選択され;R'6が水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキル−C1−4アルキルから選択され;そしてR'4が所望により、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、所望によりC1−6アルキルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキル、−C(O)NR'5R'6、−X'NR'5R'6、−NR'5X'NR'5R'6および−NR'5C(O)R'6から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキルであり;ここで、X'が結合またはC1−6アルキレンであり;R'5およびR'6が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R'2が水素およびハロから選択され;
R'3がハロ、−S(O)0−2NR'5R'6、−S(O)0−2R'6、−NR'5S(O)0−2R'6、−C(O)NR'5R'6および−C(O)OR'6から選択され;ここで、R'5が水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR'6が水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択される、
式I’の化合物である。
式I'の化合物である。
式I’の化合物である。
の化合物と、式III
の化合物を反応させ、望むならば、置換基が上記で定義の通りの意味を有する式Iの化合物を、定義された別の式Iの化合物に変換し;
そして得られた遊離形または塩としての式Iの化合物を回収し、必要であれば、得られた遊離形の式Iの化合物を所望の塩に、または得られた塩を遊離形に変換することを含む、方法を提供する。
IC50=[(ABS試験−ABS開始)/(ABS対照−ABS出発)]×100。(ABS=吸収)
これらの実験でのIC50値は、阻害剤なしの対照で得られるよりも50%少ない細胞数をもたらす、当該試験化合物の濃度として示す。式Iの化合物は、約0.01から1μMの範囲のIC50で阻害活性を示す。
(1)医薬として使用するための本発明の化合物;
(2)5−クロロ−N*2*−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンとして、例えば前記した特定の適応症のいずれかに使用するための、本発明の化合物;
(3)本発明の化合物を活性成分として、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば前記の適応症のいずれかに使用するための、医薬組成物;
(4)有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における前記の特定の適応症のいずれかを処置するための方法;
(5)FAKおよび/またはALKおよび/またはZAP−70および/またはIGF−I、好ましくはALK活性化が役割を演ずるまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用;
(6)治療的有効量の本発明の化合物と、1個またはそれ以上のさらなる医薬物質(このさらなる医薬物質は、前記の特的の適応症のいずれかに有用である)を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、(4)で定義した方法;
(8)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用;
(9)処置すべき疾患がリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および神経芽腫から選択される、(8)記載の使用;
(10)化合物が2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドまたは5−クロロ−N*2*−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩、または下記実施例に記載の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩かである、(8)または(9)記載の使用;
(11)有効量の本発明の化合物、とりわけ2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミドまたは5−クロロ−N*2*−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽腫瘍および神経芽腫から選択される疾患を処置する方法。
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、
N2−(4−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル−2−メトキシ−フェニル)−5−クロロ−N4−[2−(プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−{2−[5−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−ブロモ−2−(2,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−メタンスルホンアミド、
5−ブロモ−N−4−(4−フルオロ−フェニル)−N*2*−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
2−[5−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、and
2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N*2*−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン
である。
略語
AcOH=酢酸、ALK=未分化リンパ腫キナーゼ、ATP=アデノシン5'−トリホスフェート、塩水=飽和塩化ナトリウム溶液、BSA=ウシ血清アルブミン、DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DIPCDI=N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DTT=1,4−ジチオ−D,L−スレイトール、EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸、Et=エチル、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Eu−PT66=LANCETMユーロピウム−W1024−標識抗ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer)、FAK=焦点接着キナーゼ、FRET=蛍光共鳴エネルギー移動、HEPES=N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸、HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、Me=メチル、RT−PCR=逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、SA−(SL)APC=SuperLightTMアロフィコシアニン(Perkin Elmer)に結合したストレプトアビジン、subst.=置換、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、THF=テトラヒドロフラン。
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリミジン(1.94g、10mmol)および2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(1.86g、10mmol)をCHCl3(30mL)に溶解する。反応混合物を61℃で2時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄して表題生成物を得る。
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(684mg、3.0mmol)および2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(559mg、3.0mmol)の炭酸カリウム(830mg、6.0mmol)含有N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、室温で23時間撹拌する。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物をわずかに黄色がかった固体として得る。
下記2−[5−ブロモ−2−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例2の方法に従い製造する:
これらの化合物は実施例2に準じて、2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンを使用して製造し、化合物番号3−1から3−31について実施例3で列記した通りの置換基Rxを有し、化合物番号4−1から4−31を得る。
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(90μL、0.70mmol)および2−アミノ−N−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.47mmol)溶液に、水素化ナトリウム(54.2mg、0.56mmol)のDMSO(1.0mL)溶液を添加し、得られた溶液を、80℃で3.0時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、表題化合物をわずかに黄色がかった固体として得る。
Rf(ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.64。
これらの化合物は実施例2に準じて、2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンを使用して製造し、化合物番号3−1から3−31について実施例3で列記した通りの置換基Rxを有し、化合物番号5−1から5−31を得る。
2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン(386mg、1.79mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(333mg、1.79mmol)および1,8−ジアザ[5.4.0]ビシクロ−7−ウンデセン(280μL、1.88mmol)を環境温度で連続して添加する。15時間、室温で撹拌後、ジクロロメタン(30mL)を混合物に添加し、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
1H-NMR:(CDCl3)4.83(bs, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.86(s, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.28(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.88(s, 1H)。
7−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンの合成法
N−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン。室温で、メチル2−ブロモメチル−6−ニトロベンゾエート(1.26g、4.63mmol)のTHF(13mL)溶液を、THF(14mL)中のメチルアミンの2M溶液で処理し、5時間撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(15mL)および塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(30gのシリカゲル;CH2Cl2/EtOAc 1:1)により、N−メチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(0.561g、2.92mmol)を63%収率で得る。黄色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1)0.46。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)3.21(s), 4.44(s), 7.63 -7.69(m, 2 H), 7.70 -7.75(m, 1 H)。
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸(5.5g、12.1mmol)の100mLのTHF中の懸濁液に、Et3N(2.06mL、14.8mmol)およびイソブチルクロロホルメート(1.7mL、12.8mmol)を−5℃で添加する。同じ温度で30分撹拌後、反応混合物をさらに室温で1時間撹拌し、次いでH2Oを反応混合物に添加する。得られた沈殿を濾過により回収し、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体(4.80g)(10.96mmol、91%)を黄色固体として得る。
カラム:YMC CombiScreen ODS-A(5um, 12nm), 50×4.6 mm I.D.
流速:2.0ml/分
溶離剤:A)TFA/水(0.1/100)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100)
勾配:5−100%B(0−5分)
検出:215nmでUV
36−1 2−アミノ−N−メチル−ベンズアミドの製造
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンズアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−エチル−ベンズアミド
2−(5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
2−(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
2−(2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造:
(2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−[2−(プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−アミンの製造
市販されていない置換アミンの合成:
3−アミノ−4'−メトキシ−4−メチルビフェニルの製造
4−メトキシフェニル−ボロン酸(500mg、3.29mmol)のトルエン(5.2mL)およびエタノール(1.3mL)溶液に、炭酸カリウム(910mg、6.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(228.1mg、0.099mmol)および4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(711mg、3.29mmol)を添加し、100℃で7時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、4'−メトキシ−4−メチル−3−ニトロビフェニルを黄色固体として得る。
4−メチル−3−ニトロ−安息香酸(300mg、2.76mmol)、N−ブトキシカルボニル−ピペラジン(340mg、1.83mmol)のDMF(3.0mL)溶液に、トリエチルアミン(300μL、3.59mmol)、TBTU(800mg、2.49mmol)およびHOAt(270.5mg、1.99mmol)を添加し、室温で24時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、4−(4−メチル−3−ニトロベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体として得る。
4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(225mg、1.04mmol)、モルホリン(125μL、1.25mmol)、および炭酸セシウム(474.4mg、1.46mmol)のトルエン溶液に、パラジウム二酢酸塩(31.2mg、0.139mmol)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(125mg、0.403mmol)を添加し、100℃で5時間撹拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除く。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、4−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−モルホリンを黄色固体として得る。
37−1
1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オールの製造
1−[4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンの製造
1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−オンの製造
1−[1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4−メチル−ピペラジンの製造
4'−メトキシ−4−メチル−3−ニトロ−ビフェニルの製造
4−(2−エトキシ−エトキシ)−1−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジンの製造
2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン4−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピペリジン
2−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン
3−メトキシ−4−ニトロ−フェノール
反応混合物を室温に冷却し、ゆっくり1N HCl水性で0℃でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、次いで有機層を連続して塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を94%収率で得る(15.9g)。
2H),
2−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン
酢酸4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステル
4−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
4−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−モルホリンの製造
2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−安息香酸の製造
2−アミノ−4−クロロ−5−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドの製造
2−アミノ−5−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホン酸(3.0g、1.35mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、塩化スルフリル(4.4mL、3.83mmol)を添加し、60℃で撹拌する。1時間後、塩化チオニル(1.3mL)を添加し、混合物をさらに100℃で7.0時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで3回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させる。1H-NMR(δ, ppm):2.35(s, 3H), 6.68(s, 1H), 7.75(s, 1H)。
2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N、N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
クロロスルホニルイソシアネート(1.2mL、13.5mmol)のニトロエタン(10mL)溶液に、4−フルオロアニリン(1.0g、8.97mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を30分撹拌する。溶液に、塩化アルミニウム(1.3g、9.87mmol)を0℃で添加し、混合物を100℃で1時間撹拌する。室温に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、わずかに灰色の固体を得る(803.9mg、41%)。
7−フルオロ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−1−λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン(5.19g、24.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、水素化ナトリウム(1.04g、26.0mmol)およびヨードメタン(1.5mL、24.0mmol)を連続して添加し、混合物を1時間、70℃で撹拌する。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、水およびヘキサンで連続して洗浄し、わずかに灰色の固体を得る(5.38g、94%)。
6.79gの7−フルオロ−2−メチル−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン(29.5mmol)を20%水性水酸化ナトリウムに溶解し、得られた溶液を100℃で13.5時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水に注ぐ。78mLの5M HCl水性を添加し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄して、わずかに紫色の固体を得る(3.96g、65%)。
ピリミジンと2−アミノ−5−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドの反応を、実施例Bの記載と同様の方法で行う。
置換アニリンの導入を、実施例Aの記載と同様の方法で行う。
ZAP−70キナーゼアッセイを、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)に基づいて行う。80nM ZAP−70を80nM Lck(リンパ性T細胞タンパク質チロシンキナーゼ)および4μM ATPと、ZAP−70キナーゼ緩衝液(20mM Tris、pH7.5、10μM Na3VO4、1mM DTT、1mM MnCl2、0.01%BSA、0.05%Tween−20)中、1時間、室温でシリコン処理したポリプロピレン試験管中でインキュベートする。次いで、選択的Lck阻害剤PP2(1−tert−ブチル−3−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン;Alexis Biochemicals)を添加し(最終濃度1.2μM)、さらに10分インキュベートする。10μLのこの溶液を、基質としての10μL ビオチニル化ペプチドLAT−11(1μM)および20μLの阻害剤の連続希釈と混合し、4時間、室温でインキュベートする。キナーゼ反応を、検出緩衝液(20mM Tris、pH7.5、0.01%BSA、0.05%Tween−20)中の10μLの10mM EDTA溶液の添加により終了させる。50μL ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体(Eu−PT66;最終濃度0.125nM);および50μL ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(SA−APC;最終濃度40nM)の検出緩衝液を添加する。1時間、室温でインキュベーション後、蛍光をVictor2 Multilabel Counter(Wallac)で665nmで測定する。背景値(低コントロール)を試験サンプルおよびATPの非存在下で得て、すべての値から減算する。試験サンプルの非存在下で得られた値を、100%(高コントロール)と取る。試験化合物の存在下で得られた阻害を、高コントロールの阻害割合として計算する。50%阻害(IC50)をもたらす化合物の濃度を、用量−応答曲線から計算する。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、10nMから2μM、好ましくは10nMから100nMの範囲のIC50値を得る。
組み換えHisタグZAP−70は、PanVera LLC, Madison, Wisconsin, USAからも入手可能である。
マウス乳癌4T1細胞(5×103)を、96ウェルUltra low Attachmentプレート(#3474, Corning Inc.)に、100μLの10%FBS含有ダルベッコ改変イーグル培地中に播種する。細胞を2時間培養し、阻害剤を、0.1%DMSOの最終濃度で種々の濃度で添加する。48時間後、細胞増殖を、水溶液テトラゾリウム塩WST8を使用する細胞計数キット8(Wako Pure Chemical)でアッセイする。20μLの試薬を各ウェルに添加し、細胞をさらに2時間培養する。光学密度を450nmで測定する。増殖の50%阻害をもたらす化合物の濃度を測定する。
雌または雄BALB/cヌードマウス(5−8週例、日本チャ−ルス・リバー株式会社、横浜、日本)を滅菌条件下に自由に摂取できる水および餌と共に置く。腫瘍を、マウスの左または右脇腹に、腫瘍細胞(ヒト上皮細胞系MIA PaCa−2;European Collection of Cell Cultures(ECACC), Salisbury, Wiltshire, UK, Catalogue Number 85062806;65歳白人男性からの細胞系;未分化ヒト膵臓癌細胞系)を、Forene(登録商標)麻酔(アボットジャパン、東京、日本)下に皮下注射することにより誘導する。試験化合物での処置を、平均腫瘍容量が約100mm3に達したときに開始する。腫瘍増殖を1週間2回、および、最後の処置1日後、2垂直軸の長さを測定することにより測定する(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982参照)。抗腫瘍効果を、処置した動物の平均腫瘍容量増加を、非処置動物(コントロール)の平均腫瘍容量増加で割り、100倍した後、デルタT/C[%]として示す。腫瘍回復は、処置動物の腫瘍容積増加の平均の変化を、処置開始時の平均腫瘍容積で割り、100倍した後、回復[%]として示す。試験化合物を、休薬日ありまたはなしで毎日経口で投与する。
−4T1 乳癌細胞系(ATCC Number CRL-2539;Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000もまた参照)を、雌BALB/cマウス(***脂肪体に注射)。
Claims (22)
- 低分化リンパ腫キナーゼ(ALK)のチロシンキナーゼ活性と関連する疾患の処置のための、式I
RはC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;
R0、R1、R2およびR3の各々は、独立して水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル(alkinyl)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル、C5−C10アリールC1−C8アルキル、ヒドロキシC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシC1−C8アルキル、アミノC1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ヒドロキシC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ、ハロC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換C5−C10アリールC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C5−C10アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−S(O)0−2NR12R13、−S(O)0−2R13、−NR12S(O)0−2R13、−C(O)NR12R13、−C(O)R13および−C(O)OR13であり;ここで、R12は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR13は水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択されるか;
またはR0とR1、R1とR2、および/またはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含む5または6員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R4は水素またはC1−C8アルキルであり;
R5およびR6の各々は、独立して水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシC1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、シアノ、またはニトロであり;
Rは非置換もしくはR7、R8、R9、R10およびR'10により置換されており;
R7、R8、R9、R10、またはR'10は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル(alkinyl)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル、C5−C10アリールC1−C8アルキル、ヒドロキシC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシC1−C8アルキル、アミノC1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ヒドロキシC1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシC1−C8アルコキシ、ハロC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換アミノC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換C5−C10アリールC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換アミノ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C5−C10アリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、シアノ、ニトロ、−S(O)0−2NR12R13、−S(O)0−2R12、−C(O)R11、−OXR11、−NR12XR11、−NR12XNR12R13、−OXNR12R13、−OXOR12および−XR11から独立して選択される置換基であるか;
または、R上の2個の隣接置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子非置換もしくは置換5または6員炭素環式またはヘテロ環式環を形成してよく;
Xは合またはC1−6アルキレンであり;そして
R11はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
そしてR11上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、C1−6アルキル、所望によりC1−6アルキルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキル、−C(O)R12、−C(O)NR12R13、−XNR12R13、−NR12XNR12R13および−NR12C(O)R13から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、Xは結合またはC1−6アルキレンであり;R12およびR13は、独立して水素およびC1−6アルキルから選択される。〕
の化合物、およびその塩。 - R0またはR2が独立して水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロC1−C8アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C5−C10アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノまたは1−メチル−4−ピペリジルオキシ、−S(O)0−2NR12R13、−S(O)0−2R13、−NR12S(O)0−2R13、−C(O)NR12R13、および−C(O)OR13、特に水素であり;
R1が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロC1−C8アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C5−C10アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、1−メチル−4−ピペリジニルオキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、特に水素であり;
R3が水素、C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えば2−ピロリドニルまたはS,S−ジオキソイソチアゾリジニル、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、プロピル−スルホニル、シクロヘキシル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、C5−C10アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチル−アミノ−カルボニルまたはジメチルカルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、2,2,2−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニルジメチル−スルファモイル、エチル−スルファモイル、1−エチル−プロピル−スルファモイル、シクロペンチル−スルファモイル、シクロブチル−スルファモイル;好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり;
隣接置換基R0とR1、またはR1とR2、またはR2とR3の各ペアが、−CH2−NH−CO−、−CH2−CH2−NH−CO−、−CH2−CO−NH−、−CH2−CH2−CO−NH−、−CH2−NH−SO2−、−CH2−CH2−NH−SO2−、−CH2−SO2−NH−、−CH2−CH2−SO2−NH−、−CH2−CH2−SO2−、−CH2−CH2−CH2−SO2−、−O−CH2−O−または−O−CF2−O−、およびNHの水素がC1−C8アルキルで置換されているこのようなペアであり;好ましくは隣接置換基R0とR1、またはR1とR2のペアが−O−CH2−O−であり、そして隣接置換基R2とR3のペアが−CH2−NH−CO−または−CH2−NH−SO2−;
R4が水素またはC1−C8アルキル、例えばメチル;好ましくは水素であり;
R5が水素;C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノまたはニトロ;好ましくは水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ;特にクロロまたはブロモであり;
R6が水素であり;
R7およびR9の各々が、独立して水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、C1−C8アルキルカルボニル、例えばメチルカルボニル、アミノアルコキシ、例えばジエチルアミノエトキシ、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロC1−C8アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C5−C10アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、例えばピペラジニルスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、例えばメチルピペラジニルカルボニル、シアノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、2−(1−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり;
R8が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、ヘテロシクリルアルキル、例えばメチルピペラジノエチル、ヘテロシクリルカルボニル、例えばピペラジノカルボニル、ヘテロシクリルC1−C8アルキルアミノ、例えばピリジルエチル(メチル)アミノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロC1−C8アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C5−C10アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、C1−C8アルキルアミノ−C1−C8アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ−プロピルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、シアノ、またはニトロ;好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、1−メチル−4−ピペリジルオキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−(N−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり;
R10が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシC1−C8アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールオキシ、ハロC1−C8アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;カルボキシ、カルバモイル、または非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、2−(1−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり;そして
隣接置換基R7とR8、またはR8とR9またはR9とR10の各ペアが、−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−O−、−CH2C(CH3)2O−、−CH=C(CH3)O−、−OCH2CH2O−、−(モルホリノプロピル)N−CH=CH−、−CH=CH−O−、−O−CH2−O−、または−O−CF2−O−;好ましくは隣接置換基R7とR8またはR8とR9のペアが−O−CH2−O−であるか、または隣接置換基R9およびR10のペアが−NH−CH=CH−、−CH=N−NH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−または−O−CF2−O−である、
請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - R7、R8、R9、R10およびR'10がエトキシ、エチル、プロピル、メチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ニトリル、シクロブチルオキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メトキシ、イソブチルオキシ、t−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル−アミノ−カルボニル、シクロプロピル−メトキシ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メトキシ−エトキシ、−XR11、−C(O)R11および−OXR11であり;ここで、Xが結合、メチレンまたはエチレンであり;R11がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼパニルおよび1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イルから選択され;ここで、R11が所望により、メチル、イソプロピル、アセチル、アセチル−メチル−アミノ、3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ、エチル−メチル−アミノ−エトキシ、ジエチル−アミノ−エトキシ、アミノ−カルボニル、エチル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、所望によりメチルもしくはエチルで置換されているピペリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノおよびエチル−アミノから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されている、
請求項1または2記載の式Iの化合物の使用。 - R0またはR2が独立して水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノまたは1−メチル−4−ピペリジルオキシ、特に水素であり;
R1が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;好ましくは水素、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、1−メチル−4−ピペリジニルオキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、特に水素であり;
R3が水素、C1−C8アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えば2−ピロリドニルまたはS,S−ジオキソイソチアゾリジニル、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、C1−C8アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、C5−C10アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換もしくは非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、2,2,2−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニル;好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり;
隣接置換基R0とR1、またはR1とR2、またはR2とR3の各ペアが−CH2−NH−CO−、−CH2−NH−SO2−、−CH2−CH2−SO2−、−O−CH2−O−、または−O−CF2−O−、およびNHの水素がC1−C8アルキルで置換されているこのようなペア;好ましくは隣接置換基R0とR1、またはR1とR2のペアが−O−CH2−O−であり、そして隣接置換基R2とR3のペアが−CH2−NH−CO−または−CH2−NH−SO2−であり;
R4が水素であり;
R5が水素、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはニトロ;好ましくは水素、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ;特にクロロまたはブロモであり;
R6が水素であり;
R7およびR9の各々が、独立して水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換もしくは置換C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル;好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、2−(1−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり;
R8が水素、C1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、C5−C10アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換5または6員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはN−メチルピペラジノ、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロC1−C8アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、C5−C10アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、例えば1−メチル−4−ピペリジルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、3−モルホリノプロポキシまたは2−モルホリノエトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換もしくは置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、またはニトロ;好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、1−メチル−4−ピペリジルオキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−(N−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり;
R10がC1−C8アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ハロC1−C8アルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C8アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルC1−C8アルコキシ、例えば2−(1−イミダゾリル)エトキシ、非置換もしくは置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、2−(1−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり;そして
隣接置換基R7とR8、またはR8とR9またはR9とR10の各ペアが−NH−CH=CH−、−CH=CH−NH−、−NH−N=CH−、−CH=N−NH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−O−CH2−O−、または−O−CF2−O−;好ましくは隣接置換基R7とR8またはR8とR9のペアが−O−CH2−O−であるか、または隣接置換基R9およびR10のペアが−NH−CH=CH−、−CH=N−NH−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−または−O−CF2−O−である、
請求項記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が実施例1〜53から選択されるものである、式Iの化合物の使用。
- 式I'
n'は1、2および3から選択され;
R'1はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R'1のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アルコキシ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−C(O)NR'5R'6、−S(O)0−2NR'5R'6、−S(O)0−2R'5、−C(O)R'4、−OXR'4、−NR'5XNR'5R'、−OXNR'5R'6、−OXOR'5および−XR'4から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;
ここで、X'は結合またはC1−6アルキレンであり;R'5は水素およびC1−6アルキルから選択され;R'6は水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキル−C1−4アルキルから選択され;およびR'4はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
そして、ここで、R'4のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望により、C1−6アルキル、所望によりC1−6アルキルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキル、−C(O)NR'5R'6、−XNR'5R'6、−NR'5XNR'5R'6および−NR'5C(O)R'6から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、Xは結合またはC1−6アルキレンであり;R'5およびR'6は独立して水素およびC1−6アルキルであり;
R'2は水素およびハロ、シアノ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルから選択され;
R'3はハロ、−S(O)0−2NR'5R'6、−S(O)0−2R'6、−NR'5S(O)0−2R'6、−C(O)NR'5R'6、−C(O)R'6および−C(O)OR'6から選択され;ここで、R'5は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR'6は水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択される〕
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ(ただし、これは実施例1〜52(両端を含む)の化合物のいずれも含まない)。 - n'が1および2から選択され;
R'1がC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R1のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR'5R'6、−OX'R'4、−C(O)R'4、−NR'5X'NR'5R'6、−OX'NR'5R'6、−OX'OR'5および−X'R'4所望により、から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、Xが結合またはC1−6アルキレンであり;R'5が水素およびC1−6アルキルから選択され;R'6が水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキル−C1−4アルキルから選択され;そしてR'4が所望により、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、所望によりC1−6アルキルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキル、−C(O)NR'5R'6、−X'NR'5R'6、−NR'5X'NR'5R'6および−NR'5C(O)R'6から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されているC3−10ヘテロシクロアルキルであり;ここで、X'が結合またはC1−6アルキレンであり;R'5およびR'6が独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R'2が水素およびハロから選択され;
R'3がハロ、−S(O)0−2NR'5R'6、−S(O)0−2R'6、−NR'5S(O)0−2R'6、−C(O)NR'5R'6および−C(O)OR'6から選択され;ここで、R'5が水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR'6が水素、C1−6アルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択される、
請求項6記載の式I’の化合物。 - R'1がフェニル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルから選択され;ここで、R'1のアリールまたはヘテロアリールのいずれも、所望により、エトキシ、エチル、プロピル、メチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ニトリル、シクロブチルオキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メトキシ、イソブチルオキシ、t−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、メチル−アミノ−カルボニル、シクロプロピル−メトキシ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メトキシ−エトキシ、−X'R'4、−C(O)R'4および−OX'R'4から独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、X'が結合、メチレンまたはエチレンであり;R'4がピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、アゼパニルおよび1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イルから選択され;ここで、R'4が所望により、メチル、イソプロピル、アセチル、アセチル−メチル−アミノ、3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピルアミノ、エチル−メチル−アミノ−エトキシ、ジエチル−アミノ−エトキシ、アミノ−カルボニル、エチル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、所望によりメチルもしくはエチルで置換されているピペリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−プロピル−アミノ、メチル−アミノおよびエチル−アミノから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されている、
請求項6または7記載の式I’の化合物。 - R'2が水素およびハロから選択され;そしてR'3がハロ、ジメチル−スルファモイル、イソブチル−スルファモイル、メチル−スルファモイル、エチル−スルファモイル、プロピル−スルホニル、エチル−アミノ−カルボニル、1−エチル−プロピル−スルファモイル、シクロペンチル−スルファモイル、イソプロピル−スルファモイル、シクロヘキシル−スルホニル、シクロプロピル−メチル−スルファモイル、シクロブチル−スルファモイル、イソプロピル−スルホニルから選択される、
請求項6、7または8記載の式I’の化合物。 - 化合物が実施例53の化合物である、請求項6から9のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 請求項1から9のいずれかに記載の化合物を活性成分として、1個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 新生物疾患および免疫系障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 治療的有効量の請求項1から9のいずれかに記載の化合物、および1個またはそれ以上のさらなる医薬物質を含み、該さらなる医薬物質が新生物疾患または免疫系障害の処置に有用であるものである、組み合わせ。
- 有効量の請求項1から9のいずれかに記載の化合物、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする対象における新生物疾患および免疫系障害を処置する方法。
- FAKおよび/またはALKおよび/またはZAP−70および/またはIGF−IRの阻害に応答する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 処置すべき疾患が、増殖性疾患から選択される、請求項15記載の使用。
- 処置すべき増殖性疾患が、***、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および胃腸腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫から選択される、請求項16記載の使用。
- 処置すべき疾患が免疫疾患である、請求項15記載の使用。
- 炎症性および/または免疫障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項1から9の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性および/または免疫障害が、移植拒絶反応、アレルギーならびにTリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞および好酸球を含む免疫細胞が介在する自己免疫障害から選択される、請求項19記載の使用。
- 化合物が2−[5−ブロモ−2−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドまたは5−クロロ−N*2*−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項14から19のいずれかに記載の使用。
- 化合物が2−[5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−N−メチル−ベンズアミド、N2−(4−[1,4']ビピペリジニル−1'−イル−2−メトキシ−フェニル)−5−クロロ−N4−[2−(プロパン−1−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンおよび2−{5−クロロ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、または5−クロロ−N*2*−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−N*4*−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項14から19のいずれかに記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0319227A GB0319227D0 (en) | 2003-08-15 | 2003-08-15 | Organic compounds |
GB0322370A GB0322370D0 (en) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Organic compounds |
PCT/EP2004/009099 WO2005016894A1 (en) | 2003-08-15 | 2004-08-13 | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010162177A Division JP2010241830A (ja) | 2003-08-15 | 2010-07-16 | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007502260A true JP2007502260A (ja) | 2007-02-08 |
JP4607879B2 JP4607879B2 (ja) | 2011-01-05 |
Family
ID=34196260
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006522998A Active JP4607879B2 (ja) | 2003-08-15 | 2004-08-13 | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
JP2010162177A Pending JP2010241830A (ja) | 2003-08-15 | 2010-07-16 | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010162177A Pending JP2010241830A (ja) | 2003-08-15 | 2010-07-16 | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7893074B2 (ja) |
EP (2) | EP1660458B1 (ja) |
JP (2) | JP4607879B2 (ja) |
KR (1) | KR100904570B1 (ja) |
AR (1) | AR045458A1 (ja) |
AT (1) | ATE542801T1 (ja) |
AU (2) | AU2004264382A1 (ja) |
BR (2) | BRPI0413616B8 (ja) |
CA (1) | CA2533320A1 (ja) |
CO (1) | CO5680434A2 (ja) |
CY (2) | CY1112571T1 (ja) |
DK (2) | DK2287156T3 (ja) |
EC (1) | ECSP066371A (ja) |
ES (2) | ES2380206T3 (ja) |
HK (1) | HK1091813A1 (ja) |
HR (2) | HRP20120335T1 (ja) |
IL (1) | IL173129A0 (ja) |
IS (1) | IS2873B (ja) |
MA (1) | MA27994A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06001759A (ja) |
MY (1) | MY147449A (ja) |
NO (1) | NO333306B1 (ja) |
NZ (1) | NZ585188A (ja) |
PL (2) | PL1660458T3 (ja) |
PT (2) | PT2287156E (ja) |
RU (1) | RU2395500C2 (ja) |
SG (1) | SG145749A1 (ja) |
SI (2) | SI1660458T1 (ja) |
TN (1) | TNSN06052A1 (ja) |
TW (1) | TWI378923B (ja) |
WO (1) | WO2005016894A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200600464B (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010538004A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 |
JP2011512413A (ja) * | 2008-02-19 | 2011-04-21 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fakの阻害剤としてのアニリノピリジン |
JP2011516555A (ja) * | 2008-04-07 | 2011-05-26 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2011523646A (ja) * | 2008-05-21 | 2011-08-18 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのリン誘導体 |
JP2011524411A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリジン化合物 |
JP2012529522A (ja) * | 2009-06-10 | 2012-11-22 | アボット・ラボラトリーズ | キナーゼ阻害剤としての2−(1h−ピラゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン |
JP2015535266A (ja) * | 2012-11-06 | 2015-12-10 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Alkキナーゼ阻害剤 |
JP2016525509A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-08-25 | ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 |
JP2016185975A (ja) * | 2010-11-01 | 2016-10-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物またはその使用 |
JP2018532759A (ja) * | 2015-11-05 | 2018-11-08 | 湖北生物医薬産業技術研究院有限公司Hubei Bio−Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. | ピリミジン誘導体及びその使用 |
JP2020523360A (ja) * | 2017-06-13 | 2020-08-06 | コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー | N2,n4−ジフェニルピリミジン−2,4−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物 |
JP2021506937A (ja) * | 2017-12-21 | 2021-02-22 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. | キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド |
JP7390487B2 (ja) | 2019-12-03 | 2023-12-01 | サムジン ファーマシューティカル カンパニー,リミテッド | 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体 |
Families Citing this family (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
GB0206215D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ537752A (en) | 2002-07-29 | 2006-12-22 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases |
US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
GB0305929D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2004313181A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-11 | Canon Inc | 感染症起炎菌検出用プローブ及びプローブセット、ならびに担体及び遺伝子検査方法 |
ES2421139T3 (es) | 2003-07-30 | 2013-08-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias |
WO2005016894A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
US8131475B2 (en) * | 2003-09-03 | 2012-03-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas |
AU2005231507B2 (en) | 2004-04-08 | 2012-03-01 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
US7521457B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
CA2578283A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Targegen, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
GB0419161D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2337496T3 (es) | 2005-01-19 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos. |
JP5225079B2 (ja) | 2005-06-08 | 2013-07-03 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
PE20070362A1 (es) * | 2005-07-15 | 2007-04-23 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS DERIVADOS DE INDAZOL-4-IL-2,4-PIRIMIDINDIAMINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA (QUINASA Syk) |
WO2007028445A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives |
GB0517329D0 (en) * | 2005-08-25 | 2005-10-05 | Merck Sharp & Dohme | Stimulation of neurogenesis |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
AU2006309013B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-06-28 | Impact Biomedicines, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
TW200736232A (en) * | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
WO2007085540A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Glaxo Group Limited | 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives |
WO2007120980A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-25 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
US8168383B2 (en) | 2006-04-14 | 2012-05-01 | Cell Signaling Technology, Inc. | Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors |
PL2450437T3 (pl) | 2006-04-14 | 2017-12-29 | Cell Signaling Technology Inc | Defekty genu i zmutowana kinaza ALK w ludzkich guzach litych |
EP1914240B1 (en) | 2006-10-11 | 2009-12-02 | Astellas Pharma Inc. | EML4-ALK fusion gene |
CA2598893C (en) | 2006-10-11 | 2012-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Eml4-alk fusion gene |
WO2008051547A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
NZ577197A (en) * | 2006-12-08 | 2011-02-25 | Irm Llc | Pyrimidine compounds especially 4-phenylamino-2-arylamino-pyrimidine derivatives and compositions as protein kinase inhibitors |
DK2091918T3 (en) * | 2006-12-08 | 2014-12-01 | Irm Llc | Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors |
AU2007337088A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Pyrimidine kinase inhibitors |
AR065015A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer |
CA2684447C (en) | 2007-04-18 | 2012-01-24 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
TWI389893B (zh) | 2007-07-06 | 2013-03-21 | Astellas Pharma Inc | 二(芳胺基)芳基化合物 |
BRPI0814821A2 (pt) * | 2007-07-16 | 2015-02-03 | Astrazeneca Ab | Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
US7981903B2 (en) | 2007-08-08 | 2011-07-19 | Glaxosmithkline Llc | 2-[2-{phenylamino}-1H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-4-yl)amino] benzamide derivatives as IGF-1R inhibitors for the treatment of cancer |
WO2009032694A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
US8063058B2 (en) | 2008-04-16 | 2011-11-22 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk and JAK protein kinases |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
KR20100132550A (ko) | 2008-04-16 | 2010-12-17 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | syk 또는 JAK 키나제 억제제로서의 2,6-디아미노-피리미딘-5-일-카르복스아미드 |
NZ588830A (en) | 2008-04-22 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | Inhibitors of protein kinases |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
US8445505B2 (en) | 2008-06-25 | 2013-05-21 | Irm Llc | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
PE20100087A1 (es) | 2008-06-25 | 2010-02-08 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa |
CA2986640C (en) | 2008-06-27 | 2019-03-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
JO3067B1 (ar) * | 2008-10-27 | 2017-03-15 | Glaxosmithkline Llc | بيرميدينات بيرازولو امينو كمثبطات ل fak |
TW201024281A (en) | 2008-11-24 | 2010-07-01 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds |
AR074210A1 (es) | 2008-11-24 | 2010-12-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa |
EP2376491B1 (en) | 2008-12-19 | 2015-03-04 | Cephalon, Inc. | Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors |
EP2389372B1 (en) | 2009-01-23 | 2015-09-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2010112210A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Cellzome Ag | Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins |
WO2010118986A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
CA2760794C (en) | 2009-05-05 | 2017-07-25 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
TW201100441A (en) * | 2009-06-01 | 2011-01-01 | Osi Pharm Inc | Amino pyrimidine anticancer compounds |
EP2440534A2 (en) * | 2009-06-10 | 2012-04-18 | Cellzome Limited | Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors |
JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
WO2010146132A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Cellzome Limited | Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors |
WO2010146133A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Cellzome Limited | Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors |
WO2011029807A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
US20130137709A1 (en) * | 2010-05-05 | 2013-05-30 | Nathanael S. Gray | Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
MX2012013274A (es) | 2010-05-21 | 2013-05-28 | Chemilia Ab | Novedosos derivados de la pirimidina. |
WO2012019132A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Cell Signaling Technology, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase in kidney cancer |
KR20130099040A (ko) | 2010-08-10 | 2013-09-05 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Btk 억제제의 베실레이트 염 |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012061428A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
US20130317029A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-11-28 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Oxypyrimidines as syk modulators |
TW201238938A (en) | 2010-11-01 | 2012-10-01 | Portola Pharm Inc | Benzamides and nicotinamides as Syk modulators |
EP2635285B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
JP6000273B2 (ja) | 2010-11-29 | 2016-09-28 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 大環状キナーゼ阻害剤 |
LT3121171T (lt) * | 2010-12-17 | 2018-11-12 | Novartis Ag | Kristalinės 5-chlor-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamino formos |
UY33817A (es) | 2010-12-21 | 2012-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | ?nuevas oxindolpirimidinas bencílicas?. |
JP2012153674A (ja) | 2011-01-28 | 2012-08-16 | Astellas Pharma Inc | ジ(アリールアミノ)アリール化合物の製造方法及びその合成中間体 |
AU2012212142B2 (en) * | 2011-02-02 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Methods of using ALK inhibitors |
EP2675794B1 (en) | 2011-02-17 | 2019-02-13 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
CA2827171C (en) | 2011-02-17 | 2019-04-09 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
US9006241B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-04-14 | Noviga Research Ab | Pyrimidine derivatives |
US9249124B2 (en) | 2011-03-30 | 2016-02-02 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof |
KR102055532B1 (ko) | 2011-04-22 | 2019-12-12 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 치환된 디아미노카르복스아미드 및 디아미노카르보니트릴 피리미딘, 그의 조성물, 및 그를 사용하는 치료 방법 |
BR112013027734A2 (pt) | 2011-05-04 | 2017-08-08 | Ariad Pharma Inc | compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica |
CA2853498A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
US9382239B2 (en) | 2011-11-17 | 2016-07-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
KR102019530B1 (ko) | 2011-11-23 | 2019-09-06 | 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 피라진 키나아제 저해제 |
HUE027976T2 (en) | 2012-03-06 | 2016-11-28 | Cephalon Inc | Condensed ring bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivative as dual ALK and FAK inhibitor |
RS57901B1 (sr) | 2012-03-15 | 2019-01-31 | Celgene Car Llc | Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta |
EP2825041B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-21 | Celgene CAR LLC | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
KR101582852B1 (ko) | 2012-05-24 | 2016-01-07 | 서울대학교 산학협력단 | 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제 |
KR101446742B1 (ko) * | 2012-08-10 | 2014-10-01 | 한국화학연구원 | N2,n4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP2903970A4 (en) | 2012-10-08 | 2016-11-30 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
WO2014071419A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
CN103804299A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 韩冰 | 一类具有神经保护作用的化合物及其用途 |
EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
EP2945652B1 (en) | 2013-01-18 | 2021-07-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
PE20151274A1 (es) | 2013-02-08 | 2015-09-12 | Celgene Avilomics Res Inc | Inhibidores de erk y sus usos |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
MX2015016332A (es) | 2013-05-29 | 2016-07-20 | Cephalon Inc | Inhibidores de alk biciclicos fusionados. |
JP2016522247A (ja) | 2013-06-18 | 2016-07-28 | ノバルティス アーゲー | 組合せ医薬 |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
WO2015038868A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
RU2550346C2 (ru) | 2013-09-26 | 2015-05-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии" ООО"ФармТех" | Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний |
US10047070B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-08-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CA2927917C (en) | 2013-10-18 | 2022-08-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
CN106232831B (zh) | 2013-11-06 | 2021-02-26 | 美国卫生和人力服务部 | 通过表达谱分析对淋巴瘤类型进行亚型分类的方法 |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
NZ715903A (en) | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015164604A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
ES2741785T3 (es) | 2014-08-13 | 2020-02-12 | Celgene Car Llc | Formas y composiciones de un inhibidor de ERK |
WO2016029002A2 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Clovis Oncology, Inc. | Growth factor receptor inhibitors |
UA119794C2 (uk) | 2014-10-21 | 2019-08-12 | Аріад Фармасьютикалз, Інк. | Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну |
ES2882954T3 (es) | 2014-12-16 | 2021-12-03 | Signal Pharm Llc | Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel |
US9796685B2 (en) | 2014-12-16 | 2017-10-24 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
US10870651B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
EP3250557A4 (en) | 2015-01-29 | 2018-06-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
AU2016243529B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
WO2016167511A2 (ko) * | 2015-04-14 | 2016-10-20 | 한국화학연구원 | N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3307728A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS |
MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
WO2017019487A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Celgene Corporation | Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein |
WO2017044858A2 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
CN106883213B (zh) * | 2015-12-15 | 2021-04-20 | 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 | 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂 |
EP3476848A4 (en) * | 2016-06-27 | 2020-01-15 | Hangzhou Rex Pharmaceutical Co., Ltd | BENZOFURANE-PYRAZOLE-AMINE PROTEIN KINASE INHIBITOR |
SG11201901251SA (en) | 2016-08-29 | 2019-03-28 | Univ Michigan Regents | Aminopyrimidines as alk inhibitors |
KR101876514B1 (ko) * | 2016-11-08 | 2018-07-10 | 한국화학연구원 | 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
MX2019009841A (es) | 2017-02-16 | 2020-01-30 | Arena Pharm Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. |
WO2018155947A1 (ko) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN111344017A (zh) | 2017-09-07 | 2020-06-26 | 锐新医药公司 | 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法 |
KR101992621B1 (ko) | 2017-12-07 | 2019-09-27 | 주식회사 온코빅스 | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2019117813A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | National University Of Singapore | Focal adhesion kinase targeted therapeutics for the treatment of glaucoma and fibrosis |
US11013741B1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
WO2020076723A1 (en) | 2018-10-08 | 2020-04-16 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer |
CN112771032B (zh) * | 2018-10-29 | 2023-01-03 | 江苏先声药业有限公司 | 作为***egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物 |
US20220064196A1 (en) * | 2019-01-17 | 2022-03-03 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | EGFR Inhibitors, Compositions and Methods Thereof |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
KR20220109407A (ko) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
PE20221278A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
CR20220200A (es) | 2019-11-08 | 2022-07-28 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos |
CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
US20230158157A1 (en) * | 2020-02-25 | 2023-05-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Potent and selective degraders of alk |
EP4168002A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
US11690915B2 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-04 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2022140427A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4320153A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AU2022270116A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN117616031A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-27 | 锐新医药公司 | 用于治疗癌症的ras抑制剂 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Citations (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3432493A (en) * | 1966-06-27 | 1969-03-11 | Abbott Lab | Substituted sulfanilamides |
JPS5490121A (en) * | 1977-11-28 | 1979-07-17 | Boettcher Barry | Neutral copper bonded body and antiinflaming agent |
WO1997019065A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO1999031073A1 (fr) * | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
JP2001055378A (ja) * | 1999-06-09 | 2001-02-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体 |
WO2001060816A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2001064656A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents |
WO2001064655A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | 2, 4-di(hetero-)arylamino (-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents |
WO2001064654A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
JP2002509920A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hivを阻害するピリミジン誘導体 |
JP2002523497A (ja) * | 1998-08-29 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリミジン化合物 |
JP2002533446A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリミジン化合物 |
WO2003002544A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
WO2003018021A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Amgen Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents |
WO2003030909A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
WO2003037877A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3β INHIBITORS |
WO2003063794A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2003066601A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
WO2004002964A1 (ja) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体 |
JP2005527529A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 2,4−ジアミノピリミジン誘導体 |
JP2006514989A (ja) * | 2002-07-29 | 2006-05-18 | ライジェル ファーマシューティカルズ | 2,4−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療および予防方法 |
JP2006515298A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-05-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体 |
JP2006516591A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv感染の予防のためのピリミジン誘導体 |
JP2006518386A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピリミジン化合物 |
JP2006520354A (ja) * | 2003-03-14 | 2006-09-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新生物疾患、炎症および免疫系障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
JP2007501793A (ja) * | 2003-08-07 | 2007-02-01 | リゲル ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 抗増殖剤としての2,4−ピリミジンジアミン化合物および使用 |
JP2007505858A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
JP2007505856A (ja) * | 2003-09-16 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 |
JP2007526894A (ja) * | 2003-07-16 | 2007-09-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
JP2009514782A (ja) * | 2003-07-16 | 2009-04-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害剤としてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL129020C (ja) | 1964-12-15 | |||
US3367149A (en) * | 1966-12-15 | 1968-02-06 | Minnesota Mining & Mfg | Radiant white light source |
JPS5964558A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-04-12 | 三菱電機株式会社 | 耐熱軟質複合体の製造法 |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
PT1184376E (pt) * | 1999-06-09 | 2005-04-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Novos derivados heterociclicos de carboxamida |
EP1218360B1 (en) | 1999-10-07 | 2008-05-28 | Amgen Inc., | Triazine kinase inhibitors |
US6376770B1 (en) * | 2000-02-28 | 2002-04-23 | Douglas Hyde | Quick connecting universal electrical box and wiring system |
US20020132823A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-09-19 | Jiahuai Han | Assay method |
AU2003231231A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
WO2005016894A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
US7557207B2 (en) | 2004-11-24 | 2009-07-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
-
2004
- 2004-08-13 WO PCT/EP2004/009099 patent/WO2005016894A1/en active Application Filing
- 2004-08-13 ES ES04764093T patent/ES2380206T3/es active Active
- 2004-08-13 BR BRPI0413616A patent/BRPI0413616B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-13 TW TW093124290A patent/TWI378923B/zh active
- 2004-08-13 AU AU2004264382A patent/AU2004264382A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-13 KR KR1020067003056A patent/KR100904570B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-08-13 RU RU2006107785/04A patent/RU2395500C2/ru active
- 2004-08-13 DK DK10010291.2T patent/DK2287156T3/da active
- 2004-08-13 CA CA002533320A patent/CA2533320A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-13 JP JP2006522998A patent/JP4607879B2/ja active Active
- 2004-08-13 PT PT100102912T patent/PT2287156E/pt unknown
- 2004-08-13 AT AT04764093T patent/ATE542801T1/de active
- 2004-08-13 NZ NZ585188A patent/NZ585188A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 BR BR122019017579A patent/BR122019017579B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-13 MX MXPA06001759A patent/MXPA06001759A/es active IP Right Grant
- 2004-08-13 ES ES10010291T patent/ES2424881T3/es active Active
- 2004-08-13 DK DK04764093.3T patent/DK1660458T3/da active
- 2004-08-13 SI SI200431849T patent/SI1660458T1/sl unknown
- 2004-08-13 EP EP04764093A patent/EP1660458B1/en active Active
- 2004-08-13 PL PL04764093T patent/PL1660458T3/pl unknown
- 2004-08-13 PT PT04764093T patent/PT1660458E/pt unknown
- 2004-08-13 SI SI200432067T patent/SI2287156T1/sl unknown
- 2004-08-13 MY MYPI20043301A patent/MY147449A/en unknown
- 2004-08-13 PL PL10010291T patent/PL2287156T3/pl unknown
- 2004-08-13 SG SG200806063-4A patent/SG145749A1/en unknown
- 2004-08-13 US US10/568,367 patent/US7893074B2/en active Active
- 2004-08-13 EP EP10010291.2A patent/EP2287156B1/en active Active
- 2004-08-17 AR ARP040102945A patent/AR045458A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-12 IL IL173129A patent/IL173129A0/en unknown
- 2006-01-17 ZA ZA2006/00464A patent/ZA200600464B/en unknown
- 2006-02-14 TN TNP2006000052A patent/TNSN06052A1/en unknown
- 2006-02-15 EC EC2006006371A patent/ECSP066371A/es unknown
- 2006-02-17 MA MA28815A patent/MA27994A1/fr unknown
- 2006-02-20 CO CO06016492A patent/CO5680434A2/es active IP Right Grant
- 2006-03-13 IS IS8349A patent/IS2873B/is unknown
- 2006-03-15 NO NO20061214A patent/NO333306B1/no unknown
- 2006-11-07 HK HK06112236.3A patent/HK1091813A1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-29 AU AU2008229685A patent/AU2008229685B2/en active Active
-
2010
- 2010-07-16 JP JP2010162177A patent/JP2010241830A/ja active Pending
-
2011
- 2011-01-04 US US12/984,519 patent/US20110098280A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-22 CY CY20121100300T patent/CY1112571T1/el unknown
- 2012-04-16 HR HRP20120335TT patent/HRP20120335T1/hr unknown
-
2013
- 2013-08-01 HR HRP20130724TT patent/HRP20130724T1/hr unknown
- 2013-08-13 CY CY20131100696T patent/CY1117015T1/el unknown
Patent Citations (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3432493A (en) * | 1966-06-27 | 1969-03-11 | Abbott Lab | Substituted sulfanilamides |
JPS5490121A (en) * | 1977-11-28 | 1979-07-17 | Boettcher Barry | Neutral copper bonded body and antiinflaming agent |
WO1997019065A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO1999031073A1 (fr) * | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
JP2002509920A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hivを阻害するピリミジン誘導体 |
JP2002523497A (ja) * | 1998-08-29 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリミジン化合物 |
JP2002533446A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリミジン化合物 |
JP2001055378A (ja) * | 1999-06-09 | 2001-02-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体 |
WO2001060816A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2001064656A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents |
WO2001064655A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | 2, 4-di(hetero-)arylamino (-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents |
WO2001064654A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds |
WO2003002544A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression |
WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
WO2003018021A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Amgen Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidinyl derivatives for use as anticancer agents |
WO2003030909A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
WO2003037877A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3β INHIBITORS |
WO2003063794A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2003066601A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
JP2005527529A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 2,4−ジアミノピリミジン誘導体 |
WO2004002964A1 (ja) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体 |
JP2006514989A (ja) * | 2002-07-29 | 2006-05-18 | ライジェル ファーマシューティカルズ | 2,4−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療および予防方法 |
JP2006515298A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-05-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体 |
JP2006516591A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-06 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv感染の予防のためのピリミジン誘導体 |
JP2006518386A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピリミジン化合物 |
JP2006520354A (ja) * | 2003-03-14 | 2006-09-07 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新生物疾患、炎症および免疫系障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
JP2007526894A (ja) * | 2003-07-16 | 2007-09-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
JP2009514782A (ja) * | 2003-07-16 | 2009-04-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害剤としてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
JP2007501793A (ja) * | 2003-08-07 | 2007-02-01 | リゲル ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 抗増殖剤としての2,4−ピリミジンジアミン化合物および使用 |
JP2007505856A (ja) * | 2003-09-16 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Zap−70および/またはsyk阻害剤としての2,4−ジ(ヘテロ)−アリールアミノピリミジン誘導体 |
JP2007505858A (ja) * | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
Non-Patent Citations (11)
Title |
---|
ABOU,O.A. ET AL: "Preparation of some methylpyrimidines expected to be antimetabolites", EGYPTIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 14, no. 2, JPN6009059663, 1973, pages 189 - 95, ISSN: 0001465792 * |
ANGELO,M.M. ET AL: "N2-1H-Benzimidazol-2-yl-N4-phenyl-2,4-pyrimidinediamines and N2-1H-benzimidazol-2-yl-5,6,7,8-tetrahy", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 26, no. 9, JPN6009059675, 1983, pages 1311 - 16, XP009068050, ISSN: 0001465797, DOI: 10.1021/jm00363a017 * |
DE SUTO-NAGY, G. ET AL: "Pyrimidines. CLXXV. (p-Sulfamylphenylamino)pyrimidines", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 63, JPN7009005000, 1941, pages 3234 - 5, ISSN: 0001465794 * |
EL-KERDAWY,M.M. ET AL: "Synthesis of certain esters of pteroylglutamic acid analogs structurally related to antimetabolite a", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES OF THE UNITED ARAB REPUBLIC, vol. 9, JPN6009059646, 1968, pages 1 - 6, ISSN: 0001465787 * |
GHONEIM,K.M. ET AL: "Synthesis of some Mannich bases of 2- and 4-amino- and 2,4-diamino-6-methylpyrimidines as potential", EGYPTIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. Volume Date 1987, Vol.30, No.6, JPN6009059667, 1989, pages 295 - 304, ISSN: 0001465793 * |
GHOSH,D. ET AL: "2,4-Bis(arylamino)-5-methylpyrimidines as antimicrobial agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 10, no. 5, JPN7009005002, 1967, pages 974 - 5, XP002390053, ISSN: 0001465796, DOI: 10.1021/jm00317a062 * |
GHOSH,D.: "2,4-Bis(arylamino)-6-methylpyrimidines as antimicrobial agents", JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 58, no. 5, JPN6009059660, 1981, pages 512 - 13, ISSN: 0001465791 * |
GHOSH,D.: "2,4-Bis(arylamino)pyrimidines as antimicrobial agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 3, JPN7009005001, 1966, pages 423 - 4, XP002324806, ISSN: 0001465795, DOI: 10.1021/jm00321a043 * |
GRIGOR'EVA,A.S. ET AL: "Catalytic activity of complexes of copper(II) with carboxyphenylaminopyrimidines (antiinflammatory d", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 12, no. 4, JPN6009059650, 1978, pages 7 - 18, XP008092091, ISSN: 0001465788 * |
GRIGOR'EVA,A.S. ET AL: "Study of the reaction of ceruloplasmin with nonsteroidal antiinflammatory preparations - anthranilic", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 13, no. 3, JPN6009059654, 1979, pages 5 - 10, ISSN: 0001465789 * |
KARP,V.K. ET AL: "Synthesis and antiinflammatory properties of o-carboxyphenylaminopyrimidines", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 17, no. 11, JPN6009059657, 1983, pages 1304 - 7, XP009031557, ISSN: 0001465790 * |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010538004A (ja) * | 2007-08-28 | 2010-12-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 |
JP2011512413A (ja) * | 2008-02-19 | 2011-04-21 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Fakの阻害剤としてのアニリノピリジン |
JP2011516555A (ja) * | 2008-04-07 | 2011-05-26 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
JP2011523646A (ja) * | 2008-05-21 | 2011-08-18 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのリン誘導体 |
JP2011524411A (ja) * | 2008-06-17 | 2011-09-01 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリジン化合物 |
JP2012529522A (ja) * | 2009-06-10 | 2012-11-22 | アボット・ラボラトリーズ | キナーゼ阻害剤としての2−(1h−ピラゾール−4−イルアミノ)−ピリミジン |
JP2016185975A (ja) * | 2010-11-01 | 2016-10-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物またはその使用 |
JP2015535266A (ja) * | 2012-11-06 | 2015-12-10 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Alkキナーゼ阻害剤 |
JP2018119003A (ja) * | 2012-11-06 | 2018-08-02 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Alkキナーゼ阻害剤 |
JP2016525509A (ja) * | 2013-07-11 | 2016-08-25 | ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 |
JP2018532759A (ja) * | 2015-11-05 | 2018-11-08 | 湖北生物医薬産業技術研究院有限公司Hubei Bio−Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. | ピリミジン誘導体及びその使用 |
US10695347B2 (en) | 2015-11-05 | 2020-06-30 | Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute, Inc. | Pyrimidine derivative and use thereof |
JP2020523360A (ja) * | 2017-06-13 | 2020-08-06 | コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー | N2,n4−ジフェニルピリミジン−2,4−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物 |
JP2021506937A (ja) * | 2017-12-21 | 2021-02-22 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. | キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド |
JP7085242B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-06-16 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド |
JP7390487B2 (ja) | 2019-12-03 | 2023-12-01 | サムジン ファーマシューティカル カンパニー,リミテッド | 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4607879B2 (ja) | 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な2,4−ピリミジンジアミン | |
JP4796487B2 (ja) | 新生物疾患、炎症および免疫系障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン | |
KR100894349B1 (ko) | 피리미딘 유도체 | |
AU2005276582B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
EP2311807B1 (en) | Compounds and composition as protein kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100217 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100716 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100910 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100928 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4607879 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131015 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |